BioPharma Media

Рубрика: SPECIAL

  • Лечение болезни Паркинсона: ставка на альфа-синуклеин

    Лечение болезни Паркинсона: ставка на альфа-синуклеин

    ЧТО ПРОИЗОШЛО

    Фармакологические усилия борьбы с болезнью Паркинсона путем избавления от нейротоксичного альфа-синуклеина выглядят не особо впечатляющими с точки зрения терапевтической эффективности — тем не менее игроки фармотрасли не сдаются.

     

    СУТЬ ВОПРОСА

    Болезнью Паркинсона, вторым после болезни Альцгеймера самым распространенным нейродегенеративным возрастным заболеванием, страдают свыше 10 млн человек в мире. К 2040 году число больных, как ожидается, достигнет 17 млн человек, приобретя форму пандемии [1] . Несмотря на многочисленные исследовательские усилия, болезнь Паркинсона по-прежнему остается неизлечимой [2].

    Отличительными патологическими особенностями болезни Паркинсона являются дегенерация дофаминергических нейронов и отложения телец Леви, состоящих в основном из нерастворимых агрегатов, образованных неправильно свернутым альфа-синуклеином (синуклеопатия) — небольшим белком, состоящий из 140 аминокислот.

    В последние годы гипотеза агрегации альфа-синуклеина привлекает большое внимание. Она постулирует, что в патологических условиях альфа-синуклеин подвергается мисфолдингу (неправильному сворачиванию), что приводит к его конформационным изменениям, вызывающим аномальную агрегацию. В ходе этого процесса образуются различные виды агрегатов альфа-синуклеина, включая олигомеры, протофибриллы и фибриллы, все из которых цитотоксичны для нейронов и способствуют их гибели. Особенно губительны промежуточные олигомеры и протофибриллы, причем растворимые протофибриллы обладают большей нейротоксичностью, чем нерастворимые зрелые фибриллы [3] [4].

    Токсичные промежуточные продукты ответственны за запуск каскада событий, включая дисфункцию митохондрий, нейровоспаление, деформацию нейронов и ферроптоз, которые тесно связаны с патогенезом болезни Паркинсона. Они нарушают синаптическую передачу, функции органелл и целостность цитоскелета, структуру мембран и гематоэнцефалического барьера (ГЭБ) [5] [6].

    Если говорить о митохондриях, которые являются основным источником реактивных форм кислорода (ROS) в клетках, то они особенно уязвимы для агрегатов альфа-синуклеина. Последние задействуют механизмы связывания с комплексами митохондриальной дыхательной цепи, взаимодействия с митохондриальными порами переходной проницаемости, вмешательства в импорт митохондриальных белков, нарушения контроля качества митохондрий [7].

    Агрегация альфа-синуклеина нарушает работу аутофагического лизосомального пути (ALP) и убиквитин-протеасомной системы (UPS) — двух основных механизмов деградации неправильно свернутых и агрегированных белков, — что отражается изменениями внутриклеточного транспорта и снижением скорости клиренса поврежденных белков [8] [9].

    В физиологических условиях микроглия и астроциты функционируют как соответственно ключевые иммунные и опорные клетки центральной нервной системы (ЦНС). Однако в присутствии патологического альфа-синуклеина пролиферация микроглии стимулируется такими механизмами, как активация толл-подобных рецепторов (TLR) и сигнальных путей p38/ATF2 и ядерного фактора κB (NF-κB). Всё это результирует выработкой различных факторов воспаления и ROS, способствуя дисфункции и гибели дофаминергических нейронов [10]. Альфа-синуклеиновые агрегаты активируют микроглию, которая дифференцируется в провоспалительный фенотип (фенотип M1) и вырабатывает провоспалительные факторы, хемокины и нейротоксические факторы, которые побуждают астроциты трансформироваться в нейротоксический фенотип (фенотип A1) [11], еще больше усиливающий активацию микроглии [12].

    Альфа-синуклеиновые агрегаты распространяются по организму в первую очередь «прионоподобным» образом. Они также могут распространяться через туннелирующие нанотрубки (нанотуннели между клетками) [13], экзосомы [14] и посредством иных механизмов, что приводит к повсеместному отложению этих патологических белков по всему головному мозгу, особенно в неокортексе, гиппокампе, стриатуме, таламусе и мозжечке [6]. Аномальная агрегация альфа-синуклеина не ограничивается мозгом: она наблюдается в спинном мозге и периферической нервной системе, включая симпатические ганглии, блуждающий нерв, сердечные нервы и желудочно-кишечную систему [15].

    Согласно гипотезе «кишечник — мозг», при болезни Паркинсона патологические процессы зарождаются в кишечнике и впоследствии распространяться на головной мозг [16]. Альфа-синуклеин вызывает изменения в составе микробиоты кишечника и кишечное воспаление, что приводит к дисфункции иммунной системы кишечника, энтеральной нервной системы и кишечного барьера. Активация глиальных клеток кишечника, повышенная кишечная проницаемость и окислительный стресс повышают уровень экспрессии альфа-синуклеина в кишечнике, что отражается мисфолдингом и аномальной агрегацией этого белка. Хроническое периферическое воспаление нарушает целостность ГЭБ, способствуя переносу альфа-синуклеина из кишечника в ЦНС [17] [18].

    Эффект «Оземпика». Лечение болезни Паркинсона препаратами от диабета и ожирения

    GLP1R-агонисты вроде ликсисенатида, эксенатида или семаглутида сдерживают прогрессирование моторных нарушений при болезни Паркинсона.

     

    ПРАСИНЕЗУМАБ: PROTHENA / ROCHE

    Ирландская «Проутина» (Prothena) совместно с «Рош» (Roche) доводит до ума гуманизированное моноклональное антитело прасинезумаб (prasinezumab, RG7935, PRX002, NEOD002) против агрегированного альфа-синуклеина. Но результаты пока не впечатляют.

    Прасинезумаб, оригинатором которого является, «Неотоуп байосайенсиз» (Neotope Biosciences), связывается с человеческим агрегированным альфа-синуклеином с высоким сродством и авидностью. На мышиных моделях болезни Паркинсона и деменции с тельцами Леви прасинезумаб снижал уровень C-концевой усеченной формы альфа-синуклеина, которая считается нейротоксичной, а также сдерживал распространение альфа-синуклеина от клетки к клетке [1] [2] [3].

    Клиническое исследование PASADENA (NCT03100149) фазы II, организованное среди пациентов (n=316) с недавно диагностированной болезнью Паркинсона (длительность заболевания не дольше 2 лет) и не придерживающихся заместительной дофаминой терапии, не смогло обеспечить выход к первичной конечной точке, заявленной улучшением общего балла по унифицированной рейтинговой шкале оценки болезни Паркинсона Международного общества изучения двигательных расстройств (MDS-UPDRS), которая оценивает тяжесть и прогрессирование этого заболевания [4] [5].

    Однако затем выяснилось, что улучшения всё же есть, и они связаны с моторными функциями: годичный курс терапии из ежемесячных вливаний прасинезумаба привел к 35-процентному относительно плацебо сдерживанию прогрессирования моторных нарушений, такие как замедленность движений (брадикинезия), тремор, ригидность, нестабильность походки — согласно изменению балла части III шкалы MDS-UPDRS [6] [7]. При этом благотворный эффект замедления ухудшений, оказавшийся справедливым главным образом среди лиц с быстрым прогрессированием болезни Паркинсона, продолжал усиливаться в ходе продолжения лечения сроком максимум 4 года [8].

    В мае 2021 года было запущено клиническое исследование PADOVA (NCT04777331) фазы IIb, проверяющее, насколько хорошо прасинезумаб сдерживает процесс ухудшения моторных функций у пациентов (n=586) с болезнью Паркинсона в более запущенной, чем в PASADENA, форме. Результаты будут раскрыты к концу 2024 года.

    • В середине декабря 2024 года стало известно о провале PADOVA: прасинезумаб не смог статистически значимым образом опередить плацебо, хотя численно (номинально) превзошел, на 16% отсрочив время до подтвержденного прогрессирования ухудшения двигательных функций — отношение риска (hazard ratio, HR) 0,84 (95% ДИ [здесь и далее]: 0,69–1,01; p=0,0657). В популяции пациентов, получавших терапию леводопой (75% испытуемых), эффект был более выраженным: HR 0,79 (0,63–0,99; p=0,0431). Отмечены устойчивые положительные тенденции по множеству вторичных и эксплоративных конечных точек [9] [10].

    Согласно анализу данных, скорректированных по ряду ковариат (включая возраст, пол, стадию по Хён и Яру, применение фоновых медикаментов), терапевтический эффект прасинезумаба оказался номинально значимым: соответственно HR 0,81 (0,67–0,98; p=0,0334) и HR 0,76 (0,61–0,95; p=0,0175).

     

    МИНЗАСОЛМИН И UCB7853: UCB / NOVARTIS

    В декабре 2021 года бельгийская «ЮСиБи» (UCB) договорились с «Новартис» (Novartis) о совместной разработке и коммерциализации двух лекарственных активов, предназначенных для лечения болезни Паркинсона [1].

    По условиям соглашения,«ЮСиБи» получит от «Новартис» авансом $150 млн и последующие выплаты на сумму до $1,5 млрд долларов по мере прохождения определенных этапов развития экспериментальных проектов. В случае коммерциализации готовых лекарств доходы будут делиться территориально: «ЮСиБи» займется их реализацией в Европе и Японии, «Новартис» — в США и других странах.

    Партнерство касается двух препаратов-кандидатов, нацеленных на альфа-синуклеин.

    Минзасолмин (minzasolmin, UCB0599,NPT200-11, DLX-313), который «ЮСиБи» в 2014 году лицензировала у «Ньюропор терапис» (Neuropore Therapies), ингибирует внутриклеточную агрегацию альфа-синуклеина. Низкомолекулярный минзасолмин, будучи циклической пептидомиметической молекулой, является соединением второго поколения, оптимизированным для пероральной биодоступности и прохождения через гематоэнцефалический барьер.

    Минзасолмин, который взаимодействует с C-концевым доменом альфа-синуклеина и предотвращает его связывание с мембранами с дальнейшей олигомеризацией в них, in vitro сдерживает агрегацию альфа-синуклеина, а на трансгенных мышиных моделях нормализует нейронные и воспалительные маркеры, устраняет моторный дефицит, ослабляет кортикальную альфа-синуклеиновую патологию и астроглиоз, нормализует уровень стриарного дофаминового транспортера [2] [3].

    В декабре 2020 года «ЮСиБи» приступила к 18-месячному клиническому исследованию ORCHESTRA (NCT04658186) фазы IIa (рандомизированному, двойному слепому, плацебо-контролируемому, многоцентровому, международному), проверяющему терапевтическую эффективность минзасолмина среди пациентов (n=496) с болезнью Паркинсона на ранней стадии (стадия паркинсонизма ≤ 2,5 по Хён и Яру, длительность заболевания не дольше 2 лет). Результаты должны быть собраны ближе к концу 2024 года.

    • В середине декабря 2024 года стало известно о провале ORCHESTRA: минзасолмин не смог обеспечить выход ни к первичной конечной точке эффективности лечения болезни Паркинсона (изменение суммарного балла частей I–III шкалы MDS-UPDRS), ни к вторичным (изменения баллов отдельных частей этой шкалы) — экспериментальное лечение не замедлило прогрессирование заболевания [4].

    Продолжается клиническое испытание NCT05543252 фазы II, изучающее долгосрочные безопасность, переносимость и эффективность минзасолмина при впервые поставленном диагнозе болезни Паркинсона пациентам (n=428) из других исследований этого экспериментального препарата. Оно завершится в 2027 году.

    • Отсутствие доказательств клинической пользы минзасолмина привело к прекращению NCT05543252.

    UCB7853 — моноклональное антитело против альфа-синуклеина, подавляющее его внеклеточное распространение.

    В декабре 2020 года было запущено клиническое исследование NCT04651153 фазы I, оценивающее различные внутривенные дозы UCB7853 с позиций безопасности, переносимости и фармакокинетики — среди здоровых добровольцев и пациентов с болезнью Паркинсона на легко-умеренной стадии. Испытание завершено, дальнейших шагов по развитию проекта пока не предпринималось.

    • В середине декабря 2024 года, после клинической неудачи минзасолмина, «ЮСиБи» подтвердила свою приверженность продолжению разработки UCB7853 [4].

    В свое время утверждалось, что UCB0599 и UCB7853 органично дополняют друг друга в задаче замедления прогрессирования болезни Паркинсона: первый препарат показан на ранних ее стадиях, второй подходит при более запущенных состояниях.

    Тавападон: новое лечение болезни Паркинсона

    Дофаминомиметик тавападон предназначен для улучшения моторных функций при паркинсонизме без обременяющих побочных эффектов.

     

    ЭКСИДАВНЕМАБ: BIOARCTIC / ABBVIE

    В руках «ЭббВи» (AbbVie) было гуманизированное моноклональное антитело эксидавнемаб (exidavnemab, ABBV-0805, BAN0805), в декабре 2018 года лицензированное у шведской «Байоарктик» (BioArctic) и связывающее олигомерные и протофибриллярные формы альфа-синуклеина различных конформаций с пикомолярной аффинностью [1] [2].

    Эксидавнемаб характеризуется очень высокой (100 тыс. раз) селективностью связывания агрегированного альфа-синуклеина относительно его мономерных форм. Для сравнения: сродство прасинезумаба (prasinezumab, RG7935, PRX002) и цинпанемаба (cinpanemab, BIIB054), за которыми стоят «Рош» (Roche) / «Проутина» (Prothena) и «Байоджен» (Biogen) / «Ньюримьюн» (Neurimmune), к агрегированному альфа-синуклеину соответственно в 400 и 800 раз выше, чем к мономерному.

    Учитывая высокий уровень физиологических мономеров альфа-синуклеина в крови, важно минимизировать его связывание, во-первых, во избежание периферической секвестрации антитела в плазме, чтобы его большее количество достигло своих мишеней в головном мозге, и, во-вторых, для улучшенного профиля безопасности и сниженной терапевтической дозы.

    Согласно клинической проверке среди здоровых добровольцев (n=95), эксидавнемаб, назначаемый однократно внутривенно по 300–6000 мг или подкожно по 300 мг, сохраняет свою активность продолжительное время: период полувыведения составляет приблизительно 30 дней. Установлено дозозависимое снижение плазматической концентрации свободного альфа-синуклеина. Каких-либо проблем с безопасностью не выявлено [3].

    Будущее эксидавнемаба казалось туманным, поскольку в июле 2020 года «ЭббВи» по стратегическим причинам остановила соответствующее клиническое испытание NCT04127695 фазы I. Впоследствии компания вышла из партнерства с «Байоарктик», которая стала самостоятельно развивать этот препарат-кандидат [4].

    В ноябре 2024 года было организовано клиническое исследование EXIST (NCT06671938) фазы IIa среди пациентов (n=24) с легко-умеренной болезнью Паркинсона, следующих стабильным курсом симптоматической терапии. Завершение запланировано на 2026 год. По результатам «Байоарктик» примет окончательное решение, что делать с эксидавнемабом: сворачивать проект либо продолжать им заниматься в целях лечения болезни Паркинсона, деменции болезни Паркинсона, деменции с тельцами Леви или множественной системной атрофии.

     

    PD01A: AC IMMUNE

    Несмотря на скудные успехи игроков «Большой фармы», швейцарская «ЭйСи имьюн» (AC Immune) верит в разумность гипотезы альфа-синуклеина: для этого в июле 2021 года у австрийской «Аффирис» (AFFiRiS) была куплена PD01A — активная вакцина против альфа-синуклеина [1].

    Иммуноген в составе PD01A представляет собой пептид из восьми аминокислот (PD01), который имитирует эпитоп в C-концевой области человеческого альфа-синуклеина, но с другой аминокислотной последовательностью. Пептид конъюгирован с белком-носителем гемоцианином лимфы улитки (KLH) и адсорбирован на адъювантном гидроксиде алюминия. Вакцина PD01A разработана таким образом, чтобы стимулировать В-клеточный антительный ответ, но обходить аутореактивную мобилизацию Т-клеток, которая может вызвать ненужные нейровоспалительные реакции.

    Активная иммунизация при помощи PD01A генерирует антитела, которые избирательно распознают агрегаты альфа-синуклеина с гораздо меньшим сродством к его мономерным формам и без реактивности к бета-синуклеину. Белок-носитель обеспечивает необходимые эпитопы Т-хелперов для индукции длительного и усиленного ответа антител, тогда как антигенный компонент (PD01) действует исключительно как В-клеточный эпитоп и отвечает за специфичность гуморального иммунного ответа [2].

    В июле 2023 года «ЭйСи» запустила клиническое испытание VacSYn (NCT06015841) фазы II, которое изучает экспериментальную вакцину ACI-7104.056, представляющую собой PD01 в оптимизированной рецептуре, среди пациентов (n=150) с болезнью Паркинсона на начальной стадии. К концу 2024 года будет предоставлен первый промежуточный отчет о безопасности и иммуногенности вакцины. Срок окончания исследования — начало 2028 года.

    Бемданепроцел: клеточная терапия болезни Паркинсона

    Однократная имплантация предшественников дофаминергических нейронов в головной мозг облегчит симптомы нейродегенеративного заболевания.

     

    ЦИНПАНЕМАБ: NEURIMMUNE / BIOGEN

    Ничего не получилось у «Байоджен» (Biogen) с моноклональным антителом цинпанемаб (cinpanemab, BIIB054), лицензированным у швейцарской «Ньюримьюн» (Neurimmune) и таргетированным против агрегатов альфа-синуклеина. Хотя в отрасли считалось, что этот препарат наиболее совершенный с технической точки зрения. В клиническом испытании SPARK (NCT03318523) фазы II цинпанемаб не обеспечил каких-либо значимых улучшений по шкале MDS-UPDRS. В феврале 2021 года дальнейшая разработка цинпанемаба была прекращена [1].

     

    ABL301: ABL BIO / SANOFI

    В середине января 2022 года «Санофи» (Sanofi) приобрела у корейской «Эй-би-эл байо» (ABL Bio) мировую лицензию на экспериментальный препарат ABL301 (SAR446159), предназначенный для лечения болезни Паркинсона [1].

    Сделка предполагает выплату $75 млн авансом и последующей суммы до $985 млн по мере развития проекта, а также роялти от продаж готового лекарства.

    ABL301 представляет собой биспецифическое моноклональное антитело, таргетированное на альфа-синуклеин и рецептор инсулиноподобного фактора роста 1 (IGF1R) [2] [3].

    ABL301 с высокой аффинностью распознаёт патологические агрегаты альфа-синуклеина, обходя стороной его мономерные формы. Нацеливание на IGF1R, сделанное в рамках технологической платформы Grabody-B, позволяет ABL301 без проблем миновать гематоэнцефалический барьер (ГЭБ). Поскольку IGF1R высоко и относительно специфично экспрессирует на эндотелиальных клетках головного мозга, ABL301 проникает в мозг посредством рецептор-опосредованного трансцитоза (RMT).

    Как утверждает «Эй-би-эл», ее ABL301 характеризуется рядом выгодных преимуществ перед другими моноклональными антителами, которые разрабатывают игроки фармотрасли. Во-первых, биологические лекарственные препараты конкурентов весьма плохо проникают через ГЭБ: в головном мозге обнаруживается приблизительно 0,1–0,2% таких антител.

    Во-вторых, биопрепараты соперников фактически без особого разбора связывают агрегированные и мономерные формы альфа-синуклеина, хотя именно первые вовлечены в патофизиологические каскады при болезни Паркинсона.

    В-третьих, ABL301 располагает двойным механизмом действия: содействие фагоцитозу внеклеточного альфа-синуклеина микроглиальными клетками и подавление прионоподобного распространения альфа-синуклеина от клетки к клетке. Антитела конкурентов в основном осуществляют только второе.

    Продолжается клиническое испытание NCT05756920 фазы I среди здоровых добровольцев (n=86). Его завершение намечено к началу 2025 года.

     

    БУНТАНЕТАП: ANNOVIS BIO

    Интересным видится подход «Анновис байо» (Annovis Bio): ее низкомолекулярный препарат-кандидат бунтанетап (buntanetap, ANVS401), также известный как посифен (posiphen), нацелен сразу на три нейротоксичных белка — бета-амилоид, альфа-синуклеин и тау-белок. Все они нарушают аксональный транспорт нейромедиаторов и нейротрофических факторов и замедляют синаптическую передачу, тем самым ухудшая нервную деятельность в целом. Подобные нарушения приводят к активации иммунной системы, которая атакует нервные клетки, что приводит к нейровоспалению, дегенерации и смерти нервных клеток. Итогом становится ухудшение когнитивной и моторной деятельности.

    Бунтанетап: прорыв в лечении болезни Альцгеймера и болезни Паркинсона

    Бунтанетап действует сразу на три нейротоксичных белка, ответственных за нейродегенеративные нарушения, — бета-амилоид, альфа-синуклеин и тау-белок.

     

    ЭМРУСОЛМИН: MODAG / TEVA

    Немецкая «Модаг» (Modag) обкатывает низкомолекулярный эмрусолмин (emrusolmin, anle138b, TEV-56286), связывающий олигомерный альфа-синуклеин.

    Клиническое исследование NCT04208152 фазы I протестировано эмрусолмин среди взрослых добровольцев (n=68), установив его приемлемые безопасность и переносимость [1].

    Клиническое испытание NCT04685265 фазы Ib проверило назначение различных доз эмрусолмина пациентам с легко-умеренной болезнью Паркинсона. Исследование, завершившееся в конце 2022 года, результатов так и не предоставило.

    В конце октября 2021 года к проекту эмрусолмина подключилась «Тева фармасьютикал индастриз» (Teva Pharmaceutical Industries), пожелавшая обзавестись мировыми правами на этот препарат-кандидат [2]. Партнерство также касается sery433 — пролекарства эмрусолмина, разработанного с прицелом повышения его биодоступности [3].

    «Тева» осуществляет 56-недельное клиническое испытание TOPAS-MSA (NCT06568237) фазы II, изучающее эмрусолмин в лечении множественной системной атрофии. Результаты будут собраны к середине 2027 года.

    Пероральный низкомолекулярный эмрусолмин, эффективно преодолевающий гематоэнцефалический барьер (ГЭБ), специфически и с наномолярной аффинностью связывает токсичные олигомерные структуры внутриклеточного альфа-синуклеина, что приводит к их растворению и предотвращению образования новых олигомеров.

    Поскольку эмрусолмин разрушает преамилоидные олигомеры и нарушает рост фибрилл, это приводит, в сочетании с механизмами клеточного клиренса, к уменьшению количества отложенных амилоидных фибрилл. Эмрусолмин не является разрушителем фибрилл, что важно, так как их фрагментация усиливает прионоподобное распространение токсичных белков и прогрессирование болезни за счет образования большего количества частиц, способных привлекать мономеры путем неправильного фолдинга.

    Эмрусолмин, будучи дифенилпиразольным соединением, подавляет образование олигомеров альфа-синуклеина и прионного белка. На различных мышиных моделях синуклеопатий и болезни Паркинсона эмрусолмин препятствовал накоплению олигомеров и дегенерации нейронов [4], улучшил функцию дофаминовых нейронов и моторные функции [5], сдержал прогрессирование заболевания, причем даже после клинической манифестации болезни Паркинсона [6].

    Утверждается также, что поскольку патологические олигомеры при нейродегенеративных заболеваниях имеют общие структурные особенности, хотя основной белковый компонент специфичен для каждой болезни, а эмрусолмин модулирует образование олигомеров путем воздействия на структурно-зависимые эпитопы, эта молекула, не исключено, может найти себя в лечении различных патологий, связанных с агрегацией белков [4].

    На мышиных моделях множественной системной атрофии эмрусолмин снизил количество олигомеров альфа-синуклеина, сохранил дофаминергические нейроны и улучшил ходьбу [7], сдержал нейродегенерацию в черном веществе и уменьшил микроглиальную активацию [8]. На модели, имитирующей более тяжелой форму этого заболевания, эмрусолмин несколько улучшил двигательные навыки, но существенно не повлиял на нейродегенерацию или накопление альфа-синуклеина [9].

    На мышиных моделях тау-патологии эмрусолмин уменьшил потерю нейронов, улучшил когнитивные способности и продлил выживаемость [10], причем даже у старых мышей он смог обратить вспять нарушения конечного метаболизма глюкозы в головном мозге [11].

    На мышиной модели болезни Альцгеймера эмрусолмин восстановил синаптическую пластичность гиппокампа и память [12].

     

    АМБРОКСОЛ

    Амброксол (ambroxol) —муколитическое лекарственное средство и основной ингредиент ряда безрецептурных противокашлевых препаратов. В США и Канаде амброксол не зарегистрирован.

    Интерес к изучению амброксола в лечении болезни Паркинсона обусловлен его активностью в качестве молекулярного шаперона для лизосомального фермента бета-глюкоцереброзидазы (GCase): мутации с потерей функции в гене GCase (GBA1) ассоциированы с повышенным в 20–30 раз риском развития болезни Паркинсона, причем с более ранним началом и ускоренными когнитивными и моторными ухудшениями [1] [2].

    Активность бета-глюкоцереброзидазы и альфа-синуклеина связаны между собой: дефицит GCase вызывает патологическое накопление альфа-синуклеина в клеточных культурах [3], а сверхэкспрессия GCase в головном мозге ослабляет патологию и дефицит памяти в мышиной модели синуклеинопатии [4]. Активность GCase снижена при идиопатической болезни Паркинсона без мутаций GBA1 [5], снижение активности GCase коррелирует с более ранним началом заболевания и ухудшением когнитивных и немоторных симптомов [6]. Мутации GBA1 были первоначально идентифицированы [7] как причина [8] паркинсонизма при болезни Гоше — лизосомальном заболевании, характеризующемся накоплением сфинголипидов и в некоторых случаях патологией альфа-синуклеина.

    В клетках, полученных от пациентов с болезнью Гоше или болезнью Паркинсона, амброксол стабилизировал мутантную GCase [9] и способствовал ее перемещению из эндоплазматического ретикулума (ER) в лизосомы [10], повышая уровень белка, активность фермента и функцию лизосом. У мух с мутациями GCH1 амброксол усиливал активность GCase, снижал стресс ER и защищал двигательную функцию [11].

    У мышей дикого типа и мышей с мутацией GCH1 амброксол индуцировал активность GCase в головном мозге, а у мышей, сверхэкспрессирующих человеческий альфа-синуклеин, снижал общее количество и уровень фосфорилированного альфа-синуклеина [12]. В мышиной модели бокового амиотрофического склероза амброксол улучшал двигательную функцию и продлевал выживаемость [13].

    У здоровых нечеловекообразных приматов ежедневный прием амброксола усиливал активность GCase в головном мозге [14].

    Клиническое испытание AiM-PD (NCT02941822) фазы II, проведенное Университетским колледжем Лондона (University College London, UCL, Лондон, Великобритания), продемонстрировало, что ежедневные 1260 мг амброксола (многократно увеличенная доза, применяемая при кашле), назначаемые в течение пяти месяцев, способствовали улучшению показателей по шкале MDS-UPDRS (в особенности моторных функций) у пациентов с болезнью Паркинсона умеренной тяжести [15].

    Лоусоновский научно-исследовательский институт здоровья (Lawson Health Research Institute, London, Онтарио, Канада) осуществляет клиническую проверку NCT02914366 фазы II на предмет того, сможет ли амброксол улучшить когнитивные и моторные симптомы при деменции на фоне болезни Паркинсона. Сроки завершения установлены на конец 2025 года [16].

    Анализ реальных данных пациентов с болезнь Гоше, в том числе страдающих болезнью Паркинсона на ее фоне, которые принимали амброксол, подтвердил оказываемые им благотворные эффекты, проявляющиеся стабилизацией или улучшением неврологического статуса, увеличением физической активности, снижением утомляемости [17].

     

    ВЕКТОРИЗИРОВАННЫЕ АНТИТЕЛА: VOYAGER THERAPEUTICS

    Интересную идею продвигает «Вояджер терапьютикс» (Voyager Therapeutics), придумавшая решение проблемы доставки в головной мозг необходимого количества антител, связывающих патологические белки, в том числе альфа-синуклеин. «Вояджер» занялась вопросом обхождения гематоэнцефалического барьера (ГЭБ), препятствующего проникновению крупных лекарственных молекул. Да, можно осуществлять частые системные инъекции антител, но это не выход, поскольку высока вероятность побочных реакций.

    Принцип так называемых векторизированных антител следующий: конструируется аденоассоциированный вирусный вектор (AAV), который несет определенные генетические инструкции, кодирующие нужное моноклональное антитело, синтез которого осуществляется самим организмом прямиком в головном мозге. Заявлено, что однократной внутривенной инъекции AAV-препарата окажется достаточно для оказания должного терапевтического эффекта очень продолжительное время — возможно, пожизненно. Объясняется это тем, что клетками-мишенями в центральной нервной системы в данном случае являются нейроны, долгоживущие и неделящиеся [1].

    Всё бы ничего, но в августе 2020 года «ЭббВи» (AbbVie) разорвала с «Вояджер» мощное партнерское соглашение по векторизированным антителам против нейродегенеративных заболеваний.

     

    ПРИРОДНЫЕ ВЕЩЕСТВА

    Природные вещества (ПВ) — это соединения, полученные из природных источников, таких как растения, животные и микроорганизмы. С развитием современной химии и фармакологии выделение и характеристика ПВ становятся всё более сложными, открывая новые возможности для поиска лекарств. Многие ПВ обладают значительной биологической активностью и проявляют многообещающие терапевтические эффекты при широком спектре заболеваний.

    Определенные природные вещества обладают способностью подавлять агрегацию альфа-синуклеина [1], однако клинических исследований, которые бы безговорочно подтвердили это чрезвычайно мало. Поэтому приходится полагаться либо на теоретические изыскания, либо на ограниченные данные применения ПВ при болезни Паркинсона.

    Большую группу среди таких противопаркинсонических ПВ занимают полифенольные соединения: куркумин (curcumin) и его аналоги и производные, ресвератрол (resveratrol), пицеатаннол (piceatannol), катехины зеленого чая, гесперетин (hesperetin) и гесперидин (hesperidin), дигидромирицетин (dihydromyricetin, DHM) и сальвианоловая кислота B (salvianolic acid B, Sal B), рутин (rutin), текторигенин (tectorigenin), байкалеин (baicalein).

    Способностью противодействовать нейротоксичным альфа-синуклеиновым агрегатам обладают следующие природные вещества: нафтохиноны (шиконин [shikonin], витамин K), таншиноны, экстракты грибов Ganoderma spp. («Линчжи», «Рейши», «Гриб бессмертия»), экстракты центеллы азиатской (Centella asiatica), производные коричной кислоты (cinnamic acid), экстракты гравилата городского (Geum urbanum), (+)-десдиметилпинорезинол [(+)-desdimethylpinoresinol], алкалоиды (хинолины и индолы, никотин, кофеин, скваламин [squalamine], тродускумин [trodusquemine]), а также пирролохинолинхинон (pyrroloquinoline quinone).

  • Генная терапия влажной возрастной макулярной дегенерации

    Генная терапия влажной возрастной макулярной дегенерации

    ЧТО ПРОИЗОШЛО

    Продолжается разработка генно-терапевтического лечения влажной формы возрастной макулярной дегенерации (ВМД).

     

    ОСНОВНЫЕ ФАКТЫ

    Нынешний стандарт лечения влажной (неоваскулярной) ВМД предполагает хроническое назначение внутриглазных инъекций ингибиторов фактора роста эндотелия сосудов (VEGF).

    Фармацевтическая отрасль предложила избавить пациентов от подобных обременительных процедур путем однократной генной терапии.

    Продолжительные наблюдения за пациентами, прошедшими экспериментальное генно-терапевтическое лечение влажной ВМД, подтвердили состоятельность подхода. Нельзя сказать, что результаты впечатляют (эффективность сравнима с VEGF-ингибиторами), но весьма примечательно, что резко снизилось бремя необходимости постоянного применения анти-VEGF-препаратов.

    «Ридженексбайо» (Regenxbio) совместно с «ЭббВи» (AbbVie), «4D Молекьюлар терапьютикс» (4D Molecular Therapeutics, 4DMT), «Адверум байотекнолоджис» (Adverum Biotechnologies) — вот три ведущих разработчика, пожелавших вывести на рынок генную терапию влажной возрастной макулярной дегенерации.

    Первое такое лечение появится, судя по ожиданиям, в 2027 году.

    «Беову» (Beovu, бролуцизумаб).
    «Беову»: новое лекарство против возрастной макулодистрофии

    Бролуцизумаб удобнее и эффективнее, чем «Эйлеа».

     

    СУТЬ ВОПРОСА

    Возрастная макулярная дегенерация, или дистрофия, (ВМД) — дегенеративное заболевание фоторецепторов центральной части сетчатки (макулы) и поддерживающего ее пигментного эпителия [1] [2] [3].

    ВМД — наиболее распространенная причина серьезной потери центрального зрения и гражданской (частичной, неполной) слепоты среди взрослых в западном мире [4].

    Распространенность ВМД в мире оценивается в 8–9%, от нее страдают приблизительно 190 млн человек [5] [6] [7] [8].

    В клинических целях ВМД классифицируется на сухую и влажную, причем более распространенной формой является первая (приблизительно 75% случаев), также известная как атрофическая или неэкссудативная. Реже встречается влажная форма ВМД, также известная как неоваскулярная или экссудативная.

    Большинству пациентов с влажной возрастной макулярной дегенерацией рекомендовано начинать лечение ингибиторами фактора роста эндотелия сосудов (VEGF), который играет ключевую роль в развитии заболевания.

    VEGF-ингибиторы произвели революцию в лечении влажной ВМД благодаря своей способности ограничивать прогрессирование заболевания и стабилизировать или обращать вспять потерю зрения [3] [9].

    Лечение VEGF-ингибиторами должно быть начато сразу же после постановки диагноза влажной ВМД.

    Пациенты, которым назначали VEGF-ингибиторы, в более чем 4 раза чаще демонстрировали улучшение остроты зрения через год — по сравнению с теми, кто не получал эти препараты [9].

    eye
    «Эйлеа HD»: успешное лечение влажной возрастной макулодистрофии, диабетического макулярного отека и диабетической ретинопатии

    Афлиберцепт можно назначать существенно реже: один раз в три или четыре месяца.

    Однако не всё так благостно. Согласно ретроспективному анализу реальной клинической практики применения VEGF-ингибиторов для лечения влажной ВМД, пациенты всё равно продолжают сталкиваться с непрерывным ухудшением остроты зрения на фоне получения терапии. После одного года, трех и пяти лет лечения, когда было проведено в среднем 8, 20 и 32 инъекций этих препаратов, изменение остроты зрения составило +3,1, −0,2 и −2,2 буквы. Установлена прямая корреляция: чем чаще проводится назначение VEGF-ингибиторов, тем лучше сдерживается падение остроты зрения, обусловленное главным образом макулярной атрофией [10].

    VEGF-ингибиторы представлены следующими лекарственными препаратами:

    • «Эйлеа» (Eylea, афлиберцепт) и «Эйлеа HD» (Eylea HD, афлиберцепт), продвигаемые «Ридженерон фармасьютикалс» (Regeneron Pharmaceuticals) и «Байер» (Bayer);
    • «Луцентис» (Lucentis, ранибизумаб) разработки «Рош» (Roche);
    • «Беову» / «Визкью» (Beovu / Vizkyu, бролуцизумаб), предложенный «Новартис» (Novartis);
    • «Вабисмо» (Vabysmo, фарицимаб), созданный «Рош».

    Кроме того, вне инструкции (офф-лейбл) применяют противоопухолевый «Авастин» (Avastin, бевацизумаб) всё той же «Рош».

    Доступен также «Сасвимо» (Susvimo) — внутриглазной имплантат авторства «Рош», который однократно устанавливается в глаз хирургическим путем в амбулаторных условиях и затем пополняется ранибизумабом каждые 6 месяцев.

    VEGF-ингибиторы должны применяться регулярно. Вначале лечения влажной ВМД препарат назначается ежемесячно (например, в течение первых 3–4 месяцев), затем частота снижается (например, до одной дозы раз в 2–4 месяца).

    В целом оптимальная частота применения VEGF-ингибиторов неизвестна: после первоначальной стабилизации заболевания осуществляется корректировка интервалов между последующими дозами — в зависимости от клинической картины.

    Как бы то ни было, с учетом того, что VEGF-ингибиторы вводятся интравитреально (в полость стекловидного тела), такой путь их назначения в любом случае оказывает травмирующее действие на органы зрения. Соответственно пациенты, невольно стремящиеся к менее частым внутриглазным инъекциям, без особой охоты придерживаются должного курса лечения ВМД. Это оказывает неблагоприятный эффект на сдерживание прогрессирования заболевания.

    После того как пациенты приступили к анти-VEGF-терапии, в последующие 2 года ей продолжают следовать не более 60%, а в течение 5 лет от нее отказываются до 57% больных. Среди основных причин прекращения лечения влажной ВМД: удаленное расположение медицинского учреждения, субъективная неудовлетворенность результатами терапии, обременительность частых визитов для оценки течения болезни [11] [12].

    «Сасвимо»: новаторский имплантат для лечения влажной возрастной макулодистрофии

    Roche предложила удобную замену традиционному «Луцентису».

     

    ГЕННАЯ ТЕРАПИЯ

    Кардинальным подходом к решению вопроса лечения влажной формы возрастной макулярной дегенерации (ВМД) является генная терапия, предполагающая однократное применение препарата, содержащего аденоассоциированные вирусные (AAV) векторы, которые несут трансгены с закодированными лекарственными соединениями.

    Генно-терапевтическое лечение влажной ВМД обеспечивает, во-первых, резкое снижение бремени внутриглазных инъекций стандартных ингибиторов фактора роста эндотелия сосудов (VEGF) — за счет существенного сокращения их числа. Подобный поддерживающий режим после проведения генной терапии обязательным не является, но по клиническим показаниям или при запущенном заболевании всё же необходим.

    Во-вторых, можно надеяться на долгосрочную стабилизацию остроты зрения — ну или хотя бы явное замедление процесса его ухудшения.

    В-третьих, благодаря стабильности фармакокинетических параметров генно-терапевтического лечения, избавленных от резких всплесков или падений, отсутствуют выраженные колебания центральной толщины сетчатки, наличие которых, нередко наблюдаемое при стандартной анти-VEGF-терапии, ассоциировано с более сильным ухудшением зрения и повышенным риском развития фиброза и географической атрофии [1] [2].

    Открытым остается вопрос с конечной стоимостью генной терапии влажной ВМД. Очевидно, она окажется изрядно дорогостоящим лечением.

    «Лукстурна» (Luxturna, воретиген непарвовек).
    «Лукстурна»: первая настоящая генотерапия

    Соединенные Штаты открыли новую страницу развития отрасли фармации и биотехнологий.

    Продолжающиеся клинические испытания экспериментального генно-терапевтического лечения влажной ВМД уже продемонстрировали впечатляющую эффективность наряду с весьма приемлемым профилем безопасности — на протяжении нескольких лет.

    Так, генная терапия влажной ВМД отметилась стабилизацией (или улучшением) таких клинически важных показателей, как острота зрения с максимальной коррекцией (BCVA), согласно шкале Группы по изучению эффективности раннего лечения диабетической ретинопатии (ETDRS), и центральная толщина сетчатки (в фовеальной зоне — центральной ямке желтого пятна). После однократного применения генной терапии решительно снизилась потребность в продолжении анти-VEGF-терапии стандартными препаратами, притом что внушительная часть пациентов вовсе перестала к ней прибегать.

    Глазное воспаление, которое может развиться с легко-умеренной степенью выраженности в ответ на генную терапию, успешно купируется (или предупреждается) коротким курсом кортикостероидов.

    Внутриглазные способы введения генно-терапевтических препаратов разнятся.

    Три способа внутриглазного введения генно-терапевтических препаратов для лечения влажной возрастной макулодистрофии (ВМД). Изображение: Int J Mol Sci. 2024 Feb 17;25(4):2386. Адаптировано: BioPharma Media.

    Одни разработчики обратились к интравитреальному введению препарата — в стекловидное тело. Это хорошо изученный и доступный в амбулаторных условиях способ, но пришлось решать проблему эффективной трансдукции клеток сетчатки, которой мешает в том числе внутренняя пограничная мембрана между стекловидным телом и сетчаткой. На помощь пришла оптимизация AAV-векторов с прицелом на повышение ретинотропности, что было реализовано в том числе путем ослабления связывания векторов с гепарансульфатом как основного компонента этой мембраны и усиления их связывания с сиаловой кислотой на клетках-мишенях сетчатки.

    Другие взяли на вооружение субретинальное введение препарата — в область сетчатки между слоями пигментного эпителия и фоторецепторов. Это сложная и высоко инвазивная хирургическая процедура, требующая привлечения квалифицированного персонала в операционных условиях стационара, но зато гарантирующая точную целевую доставку и отсутствие иммунных реакций.

    Наконец, было опробовано введение препарата в супрахориоидальное пространство — между сосудистой оболочкой и склерой. Амбулаторная процедура, будучи относительно новой, позволяет трансдуцировать множество типов клеток сетчатки в обширной области без инвазивной витреоретинальной хирургии.

    «Вабисмо»: новое лекарство против влажной возрастной макулодистрофии и диабетического макулярного отека

    Фарицимаб авторства Roche — сильный конкурент бестселлеру «Эйлеа».

     

    REGENXBIO / ABBVIE

    «Ридженексбайо» (Regenxbio) совместно с «ЭббВи» (AbbVie) разрабатывает генно-терапевтический препарат ABBV-RGX-314, кодирующий растворимый фрагмент аналогичного ранибизумабу (ranibizumab) антитела против фактора роста эндотелия сосудов (VEGF), трансген которого доставляется аденоассоциированным вирусным вектором (AAV8) [1] [2].

    ABBV-RGX-314 должен предупредить VEGF-опосредованное образование новых протекающих кровеносных сосудов и накопление жидкости в сетчатке за счет наделения клеток глазных структур способностью к самостоятельной выработке фрагмента антитела против VEGF.

    ABBV-RGX-314, помимо влажной формы возрастной макулярной дегенерации (ВМД), изучается в лечении диабетического макулярного отека вследствие диабетической ретинопатии.

    Тестируются два способа внутриглазного введения ABBV-RGX-314: субретинальный и супрахориоидальный. Оба характеризуются широкой трансдукцией клеток сетчатки, компартментализованной AAV-доставкой, минимальным воздействием на стекловидное тело и передний сегмент, низкими рисками иммунного ответа и воспаления [3] [4] [5].

    Согласно промежуточным результатам продолжающегося долгосрочного наблюдения в рамках клинического исследования NCT03999801 фазы I/IIa, однократное субретинальное введение ABBV-RGX-314 для лечения влажной ВМД обеспечило длительный и стойкий терапевтический эффект на фоне не вызывающей опасения переносимости [6] [7].

    Так, в дозовых когортах #3 (низкая доза) и #4 (высокая доза) по прошествии 4 и 3 лет наблюдений усредненное изменение остроты зрения с максимальной коррекцией (BCVA), согласно шкале Группы по изучению эффективности раннего лечения диабетической ретинопатии (ETDRS), составило +12 и −5 букв.

    Прилично снизилась необходимость в поддерживающих интравитреальных инъекциях VEGF-ингибиторов. Если ранее таковых требовалось 6,8 и 10,2 в год, то после генно-терапевтического лечения их количество снизилось до 2,4 и 4,4 в год — снижение на 67% и 58% в пересчете на год.

    В фармакодинамическом клиническом исследовании NCT04832724 фазы II, которое сравнило клиническую (одна когорта) и коммерческую (две когорты с высокой и низкой дозой) рецептуры ABBV-RGX-314 для однократного субретинального введения в ходе лечения влажной ВМД, изменение остроты зрения составило +3,2, +8,6 и +2,9 буквы — после 6 месяцев. Центральная толщина сетчатки изменилась на −6,7, −12,6 и −5,5 мкм.

    Поддерживающие интравитреальные инъекции VEGF-ингибиторов не потребовались 73%, 60% и 73% испытуемых. Такие пациенты отметились улучшенными клиническими показателями: острота зрения прибавила 4,7, 9,7 и 6,3 буквы, а центральная толщина сетчатки уменьшилась на 8,5, 7,2 и 8,1 мкм.

    Продолжается клиническое исследование AAVIATE (NCT04514653) фазы II (рандомизированное, открытое, с активным препаратом сравнения, многоцентровое), изучающее однократное супрахориоидальное введение ABBV-RGX-314 для лечения влажной ВМД.

    Согласно промежуточным данным, собранным по истечении 6 месяцев после лечения, острота зрения изменилась на −2,8, −1,0 и −2,2 буквы — соответственно в дозовых когортах #1 (низкая доза), #2 (промежуточная доза) и #3 (высокая доза). В контрольной группе, регулярно получающей ранибизумаб, она изменилась на +4,0 буквы [8].

    Центральная толщина сетчатки изменилась на −2,5, −12,0 и +6,5 мкм — против −12,3 мкм.

    Частота поддерживающих интравитреальных инъекций VEGF-ингибиторов снизилась на впечатляющих 76%, 68% и 80% в пересчете на год.

    Если анализировать данные только тех участников, которые ввиду менее тяжелого течения заболевания не нуждались в дополнительном назначении VEGF-ингибиторов (пропорция таковых составила 29%, 35% и 50%), изменение остроты зрения оказалось более благоприятным: +1,3, +1,7 и +1,0 буквы.

    Серьезных вопросов к безопасности ABBV-RGX-314 не возникло.

    Продолжается набор пациентов (n=540 и n=660, в возрасте 50 лет и старше) с влажной ВМД в два опорных клинических испытания, ATMOSPHERE (NCT04704921) и ASCENT (NCT05407636), фазы III (рандомизированные, с активным контролем, многоцентровые). Изучаются две разных дозы ABBV-RGX-314, вводимые субретинально. Генно-терапевтическое лечение сравнивается с группами контроля, получающими ранибизумаб раз в месяц или афлиберцепт (aflibercept) раз в два месяца. Как ожидается, регистрационое досье будет отправлено в адрес регуляторов в первой половине 2026 года.

     

    4D MOLECULAR THERAPEUTICS

    «4D Молекьюлар терапьютикс» (4D Molecular Therapeutics, 4DMT) занимается генно-терапевтическим препаратом 4D-150, фирменный аденоассоциированный вирусный вектор (R100) которого несет сразу два трансгена: один кодирует афлиберцепт (aflibercept), выступающий рецептором-ловушкой для факторов роста эндотелия сосудов A и B (VEGF-A и VEGF-B) и плацентарного фактора роста (PGF), второй кодирует микроРНК фактора роста эндотелия сосудов C (VEGF-C), которая путем РНК-интерференции нарушает процесс синтеза последнего [1].

    Подобное мультинаправленное таргетирование позволяет, в теории, максимально и всесторонне подавить сигнальный путь VEGF, отвечающий за патологический ангиогенез, — посредством организации постоянной выработки анти-VEGF-молекул клетками сетчатки.

    Необходимость дополнительного ингибирования VEGF-C объясняется следующим образом.

    Применение стандартных VEGF-ингибиторов, например бевацизумаба (bevacizumab) или ранибизумаба (ranibizumab), приводит к должному подавлению VEGF-A, притом что резко вырастает экспрессия VEGF-C [2] [3] [4], который, стимулируя пролиферацию и миграцию эндотелиальных клеток, а также проницаемость сосудов [5] [6] [7] [8], широко представлен в хориоидальных неоваскулярных мембранах как характерного патологического признака влажной возрастной макулярной дегенерации (ВМД) [9]. Компенсационный рост экспрессии VEGF-C в ответ на ингибирование VEGF-A, возможно, отвечает за механизм резистентности к назначению анти-VEGF-препаратов при влажной ВМД [10].

    4D-150, помимо влажной формы возрастной макулярной дегенерации, изучается в лечении диабетического макулярного отека вследствие диабетической ретинопатии.

    Продолжается клиническое исследование PRISM (NCT05197270) фазы I/II, оценивающее однократное интравитреальное введение 4D-150 для лечения влажной ВМД.

    Согласно промежуточным данным, собранным по истечении 36 недель наблюдений после применения 4D-150, усредненное изменение остроты зрения с максимальной коррекцией (BCVA), согласно шкале Группы по изучению эффективности раннего лечения диабетической ретинопатии (ETDRS), составило +2,0 и +0,7 буквы — в дозовых когортах #1 (высокая доза) и #2 (объединенные когорты низкой и промежуточной дозы). Центральная толщина сетчатки изменилась на −74 и +6 мкм [11].

    Необходимость в поддерживающих интравитреальных инъекциях VEGF-ингибиторов сократилась на 100% и 71%, притом что до генно-терапевтического лечения таковых требовалось 11 и 9 в пересчете на год.

    Три пациента, за которыми наблюдали на протяжении 80, 100 и 104 недель соответственно, полностью избавились от бремени дополнительной анти-VEGF-терапии.

    Назначение 4D-150 не сопровождалось какими-либо серьезными нежелательными явлениями.

    Генная терапия успешно справилась с лечением влажной ВМД с тяжелым ее течением, подтвержденным такими характеристиками, как центральная толщина сетчатки ≥ 325 мкм, наличие жидкости в субретинальном и интраретинальном пространствах, необходимость в частых инъекциях стандартных VEGF-ингибиторов (≥ 6 процедур за год). Среди исходных показателей испытуемых: усредненная центральная толщина сетчатки 442 мкм (295–816), усредненное число анти-VEGF-инъекций 9,6 в год (7–14).

    Промежуточный анализ данных, снятых по прошествии 20–24 недель после назначения 4D-150, продемонстрировал, что усредненное изменение остроты зрения составило −1,8 и +1,8 буквы — в дозовых когортах #1 (высокая доза) и #2 (низкая доза) относительно применения афлиберцепта в контрольной группе. Центральная толщина сетчатки изменилась на относительных −8,3 и +29,9 мкм [12].

    Внушительно ослабло бремя поддерживающих интравитреальных инъекций VEGF-ингибиторов: если ранее таковых требовалось 10,0 и 9,9 в пересчете на год, то после генно-терапевтического лечения их число сократилось на 89% и 85% — до 1,1 и 1,4. Необходимость в дополнительной анти-VEGF-терапии полностью исчезла у 63% и 50% пациентов.

    Профиль безопасности 4D-150 каких-либо серьезных претензий не вызвал.

    52-недельные наблюдения за участниками PRISM установили следующие результаты, разбитые сообразно популяционной специфики участников — все пациенты (n=30), с тяжелой ВМД (n=24), с ранее нелеченной ВМД (n=15) [12]:

    • Устойчивый анатомический контроль над центральной толщиной сетчатки с минимальными ее флуктуациями.
    • Изменение остроты зрения на уровне, сравнимом с афлиберцептом, назначаемым каждые 2 месяца.
    • Снижение бремени внутриглазных инъекций VEGF-ингибиторов: на 89%, 83% и 98% в пересчете на год.
    • Необходимость в одной поддерживающей инъекции VEGF-ингибиторов в год или отсутствие такой нужды: 80% испытуемых, 52% и 100%.
    • Полное избавление от анти-VEGF-терапии: 70% человек, 44% и 87%.

    Вся популяция пациентов:

    Пациенты с тяжелым заболеванием:

    Прежде нелечившиеся пациенты:

    С внутриглазным воспалением столкнулись 2,8% больных, что сравнимо с частотой данного нежелательного явления при назначении стандартных VEGF-ингибиторов. При этом 97% участников впоследствии не нуждались в кортикостероидах. Случаев гипотонии, эндофтальмита, васкулита, хориоидального выпота или окклюзии артерий сетчатки не зарегистрировано.

    Опорная клиническая программа 4FRONT фазы III намечена к запуску в первом квартале 2025 года. Она охватит 500 человек с прежде нелеченной влажной возрастной макулярной дистрофией. Сравнение будет осуществляться с афлиберцептом.

     

    ADVERUM BIOTECHNOLOGIES

    «Адверум байотекнолоджис» (Adverum Biotechnologies) пробует силы с генно-терапевтическим препаратом иксобероген соропарвовек (ixoberogene soroparvovec, ADVM-022), кодирующим эндогенную выработку афлиберцепта (aflibercept), который является рецептором-ловушкой для факторов роста эндотелия сосудов A и B (VEGF-A и VEGF-B) и плацентарного фактора роста (PGF) [1] [2].

    Трансген кодирует афлиберцепт в виде рекомбинантного химерного белка, включающего VEGF-A-связывающие части внеклеточных доменов рецепторов 1 и 2 VEGF-A человека и кристаллизующийся фрагмент (Fc) иммуноглобулина G1 (IgG1). Трансген переносится фирменным аденоассоциированным вирусным вектором AAV2.7m8, полученным из AAV2 путем направленной эволюции у грызунов, собак и нечеловекообразных приматов. Он включает 10-аминокислотную вставку в петлю IV структурных шиповидных белков аденовируса в целях облегчения транзита через внутреннюю пограничную мембрану.

    Иксобероген соропарвовек, помимо влажной формы возрастной макулярной дегенерации (ВМД), ранее изучался в лечении диабетического макулярного отека вследствие диабетической ретинопатии. Однако в июле 2021 года эта программа была свернута по причине дозолимитирующей токсичности: как утверждалось, сахарный диабет налагает слишком весомое бремя из множества сопутствующих заболеваний, которые ставят под угрозу безопасность генной терапии [3].

    Продолжающееся клиническое исследование OPTIC-EXT (NCT04645212), которое оценивает долгосрочные эффективность и безопасность однократного интравитреального введения иксоберогена соропарвовека для лечения влажной ВМД среди пациентов из OPTIC (NCT03748784) фазы I, зафиксировало устойчивую экспрессию афлиберцепта на терапевтически активном уровне в период наблюдений вплоть до 4,5 лет. Это отразилось стабилизацией остроты зрения и толщины сетчатки [4].

    Согласно данным, снятым по прошествии 3 лет после генно-терапевтического лечения, усредненное изменение остроты зрения с максимальной коррекцией (BCVA), согласно шкале Группы по изучению эффективности раннего лечения диабетической ретинопатии (ETDRS), составило −2,4 и −1,6 буквы — в дозовых когортах #1 (высокая доза) и #2 (низкая доза). Центральная толщина сетчатки изменилась на −64,9 и −89,7 мкм.

    Бремя поддерживающих интравитреальных инъекций VEGF-ингибиторов ослабло на 98% и 84%: с изначальных 9,8 и 10,0 инъекций в пересчете на год — до 0,2 и 1,6. Дополнительное назначение VEGF-ингибиторов вообще не потребовалось 73% и 53% пациентов.

    «Адверум» особо подчеркнула важность колебаний в изменении как объема ретинальной жидкости, так и центральной толщины сетчатки: чем больше эти колебания в ходе стандартной анти-VEGF-терапии, тем сильнее ухудшается острота зрения и чаще развиваются фиброз и макулярная атрофия — несмотря на приемлемую частоту назначения VEGF-ингибиторов [5] [6] [7] [8].

    В качестве примера были приведены истории болезни двух пациентов: 90-летней женщины и 81-летнего мужчины, результативность исходов лечения которых даже после должного периодического назначения интравитреальных инъекций VEGF-ингибиторов назвать приемлемыми было нельзя. Стабильность экспрессии афлиберцепта снимает эти вопросы.

    Применение иксоберогена соропарвовека не сопровождалось какими-либо серьезными нежелательными явлениями. Отмечена приемлемая переносимость. Даже если фиксировался воспалительный процесс, он не влиял на зрение и отвечал на назначение местных кортикостероидов. У 93% пациентов (n=14/15) вообще не было воспаления в первый год после генно-терапевтического лечения, у 100% — во второй год.

    Согласно промежуточным данным продолжающегося клинического исследования LUNA (NCT05536973) фазы II, собранным по прошествии 26 недель после однократного интравитреального назначения иксоберогена соропарвовека для лечения влажной ВМД, усредненное изменение остроты зрения составило −1,7 и +0,5 буквы — в дозовых когортах #1 (высокая доза) и #2 (низкая доза). Центральная толщина сетчатки изменилась на −16,4 и −7,9 мкм [9].

    Зафиксировано резкое ослабление бремени поддерживающих интравитреальных инъекций VEGF-ингибиторов на 94% и 90%: с прежних 10,2 и 10,1 инъекций в пересчете на год — до 0,6 и 1,0. Дополнительная анти-VEGF-терапия вообще не потребовалось 85% и 68% пациентов; такие испытуемые отметились улучшенными показателями изменения остроты зрения (−1,2 и +2,7 буквы).

    Генно-терапевтическое лечение справилось с тяжелыми пациентами. Так, если исходная центральная толщина сетчатки превышала 300 мкм (в реальности среднее значение составляло 417 мкм), то после назначения иксоберогена соропарвовека она уменьшилась на 24,9 мкм. Если ранее требовалось не менее чем 9 инъекций VEGF-ингибиторов в год, эта зависимость сократилась на 93%, притом что 75% испытуемых не нуждались в поддерживающей анти-VEGF-терапии.

    Каких-либо серьезных проблем с безопасностью иксоберогена соропарвовека не возникло. Переносимость была приемлемой. Все связанные с лечением нежелательные явления (НЯ) носили легко-умеренную степень выраженность. Среди наиболее распространенных НЯ со стороны передней камеры глаза: дозозависимое воспаление, отвечавшее на местные кортикостероиды, и пигментные изменения, не влияющие на зрение. Подтверждена необходимость усиленной профилактики воспалительного процесса. Не зарегистрировано эписклерита, васкулита, ретинита, хориоидита, окклюзии сосудов, гипотонии.

    Запуск опорного клинического испытания фазы III должен состояться в первой половине 2025 года.

     

    ЭКСПЕРТНЫЕ КОММЕНТАРИИ

    Согласно сравнительным данным «Адверум байотекнолоджис» (Adverum Biotechnologies), ее генно-терапевтический иксобероген соропарвовек (ixoberogene soroparvovec) опережает конкурентов в задаче избавления от хронических инъекций VEGF-ингибиторов. Так, по прошествии 6 месяцев и 3 лет после однократного введения препарата это бремя снизилось на соответствующих 86–95% и 84%. В случае применения 4D-150, разрабатываемого «4D Молекьюлар терапьютикс» (4D Molecular Therapeutics, 4DMT), бремя ослабло на 85–89% и 81%. При использовании ABBV-RGX-314, за которым стоят «Ридженексбайо» (Regenxbio) и «ЭббВи» (AbbVie), необходимость в поддерживающей анти-VEGF-терапии сократилась на 68–80% в 6-месячный период наблюдений после лечения.

    Иксобероген соропарвовек, если отталкиваться от 6-месячных наблюдений, облегчил участь 73–83% пациентов, полностью устранив нужду в применении VEGF-ингибиторов, тогда как соперничающие генно-терапевтические препараты сделали это для 50–63% и 29–37% человек.

     

    КТО ЕЩЕ

    «Экседженесис байо» (Exegenesis Bio), за плечами которой стоит китайская «Ханчжоу Цзяинь байотек» (Hangzhou Jiayin Biotech), трудится над EXG102-031 — субретинальной генной терапией на базе аденоассоциированного вирусного вектора, экспрессирующего слитый белок, составленный из домена ангиопоэтина-2 (ANGPT2) и рецепторной ловушкой для всех представителей семейства факторов роста эндотелия сосудов (VEGF). Клиническое исследование NCT06183814 фазы I/IIa среди пациентов с влажной ВМД должно завершиться к началу 2026 года [1].

    Китайская «Фронтера терапьютикс» (Frontera Therapeutics) развивает FT-003 — субретинальное генно-терапевтическое лечение влажной ВМД: мишени, правда, не уточняются [2]. Продолжаются клинические испытания NCT05611424 фазы I и NCT06492863 фазы I/II.

    Китайская «Чэнду Ориджен байотекнолоджи» (Chengdu Origen Biotechnology) разработала субретинальный аденоассоциированный вирусный вектор KH631, для эндогенной выработки слитого белка, составленного из домена 2 рецептора 1 и доменов 3 и 4 рецептора 2 фактора роста эндотелия сосудов (VEGFR1 и VEGFR2), к которым добавлен кристаллизующийся фрагмент иммуноглобулина G1 (IgG1). Как утверждается, KH631 эффективно связывает VEGF-A, VEGF-B и PlGF [3]. Результаты клинической проверки NCT05657301 фазы I лечения влажной формы возрастной макулодистрофии ожидаются к готовности в 2027 году.

    Корейская «Оликс фармасьютикалс» (OliX Pharmaceuticals) придумала интравитреальный OLX301A (OLX10212) — проникающую в клетки ассиметричную малую интерферирующую РНК (cp-asiRNA), которая действует на воспалительные сигнальные пути, расположенные выше VEGF, путем подавления гена миелоидной дифференцировки первичного ответа 88 (MyD88) [4]. К концу 2024 года завершится клиническое испытание NCT05643118 фазы I.

    «Янссен» (Janssen) в составе «Джонсон энд Джонсон» (Johnson & Johnson) занимается интравитреальным JNJ-1887 (JNJ-81201887, HMR59), лицензированным у «Хемера байосайенсиз» (Hemera Biosciences) [5], — генной терапией влажной формы ВМД, реализованной для сдерживания системы комплемента и представленной аденоассоциированным вирусным вектором, предназначенный для усиления эндогенной экспрессии растворимой формы протектина (CD59), который ингибирует образование мембраноатакующего комплекса (MAC) [6] [7].

  • PARP-ингибиторы: бесконечное продление жизни человека

    PARP-ингибиторы: бесконечное продление жизни человека

    ЧТО ПРОИЗОШЛО

    Придуман лекарственно-профилактический препарат, способный кардинальным образом продлить жизнь человека.

     

    ОСНОВНЫЕ ФАКТЫ

    Группа американских ученых из Института передовых биомедицинских исследований Эверетта (Everett Institute for Advanced Biomedical Research, EIABR, Бостон, шт. Массачусетс, США) и Центра геронтологических исследований Редвуда при Западном университете (Redwood Center for Gerontological Studies at Western University, RCGS WU, Сан-Диего, шт. Калифорния, США) при поддержке немецких коллег из Европейского института молекулярной биотехнологии (European Institute for Molecular Biotechnology, EIMB, Гейдельберг, Германия) объявила о революционном прорыве в исследовании механизмов старения и реализации потенциальных способов его замедления.

    Результаты многолетнего исследования на модельных организмах, опубликованные сегодня в престижном научном журнале Nature, убедительно засвидетельствовали, что ингибиторы ферментов поли(АДФ-рибоза)-полимераз (PARP) являются ключом к существенному увеличению продолжительности жизни.

    Согласно собранным данным, PARP-ингибиторы благотворно влияют на процессы старения на клеточном уровне, обеспечивая повышенную устойчивость клеток к окислительному стрессу и улучшение функции митохондрий.

    Исследование, профинансированное частными инвесторами, пожелавшими сохранить анонимность, и проводившееся на протяжении семи лет, включало серию многочисленных экспериментов in vivo на различных модельных организмах, от дрожжей и насекомых до грызунов и человекообразных приматов. Ключевым открытием стало то, что ингибирование PARP не только улучшило репарацию ДНК, но и оказало комплексное положительное воздействие на клеточный метаболизм. Теория старения, основанная на накоплении повреждений ДНК, нашла дополнительное подтверждение: поскольку PARP играют основополагающую роль в этом процессе, их ингибирование — мастер-ключ к замедлению старения.

    «Полученные результаты представляют собой огромный скачок вперед в понимании биологических механизмов старения: PARP-ингибиторы продемонстрировали удивительную эффективность в сдерживании возрастных изменений на клеточном уровне».

    Джонатан Брайт (Jonathan Bright), руководитель исследовательской группы, биохимик из EIABR.

    Исследователи идентифицировали несколько ключевых механизмов действия PARP-ингибиторов в контексте продления жизни на клеточном уровне, как то:

    • увеличение доступности NAD+, что приводит к активации сиртуина 1 (SIRT1) и последующему деацетилированию гистонов;
    • усиление митофагии посредством активации пути PINK1/Parkin;
    • стимулирование биогенеза митохондрий через PPAR-γ коактиватор 1-альфа (PGC-1α);
    • снижение уровня провоспалительных цитокинов, секретируемых при старении (SASP).

    Эти механизмы способствуют улучшению клеточного гомеостаза, влияют на процессы старения, имеют значение в патогенезе рака и нейродегенеративных заболеваний.

    Ингибирование PARP привело к смещению эпигенетического ландшафта клеток в сторону их ревитализации.

    «Мы наблюдали значительное изменение паттернов метилирования ДНК и модификаций гистонов под воздействием наших экспериментальных PARP-ингибиторов. Особенно примечательно, что эти изменения соответствуют эпигенетическому профилю более молодых клеток».

    Лаура Хендерсон (Laura Henderson), соавтор исследования, медицинский генетик из RCGS WU.

    Весомым значением обладают результаты, полученные на органоидах человеческого мозга.

    «Используя технологию 3D-культивирования клеток, мы создали миниатюрные и упрощенные модели человеческого мозга и подвергли их воздействию PARP-ингибиторов. Мы наблюдали улучшение синаптической пластичности и увеличение нейрогенеза на 37% по сравнению с контрольной группой. Это открывает потрясающие перспективы для борьбы с нейродегенеративными заболеваниями».

    Майкл Донован (Michael Donovan), соавтор исследования, нейробиолог и биомедицинский инженер из RCGS WU.

    Эффективность экспериментальных PARP-ингибиторов нашла подтверждение в существенном увеличении продолжительности жизни модельных организмов. К примеру, нематоды Caenorhabditis elegans жили на 43–57% дольше, дрозофилы Drosophila melanogaster — на 63–68%, мыши Mus musculus (линия C57BL/6) — на 135–155%. Шимпанзе Pan troglodytes продемонстрировали выраженное улучшение множества показателей биологического возраста на 75–82%.

    Особенность исследовательской работы заключена в использовании мультиомиксного подхода, который включал транскриптомный анализ, протеомное профилирование, метаболомный анализ, а также полногеномное секвенирование для оценки эпигенетических модификаций — всего было охвачено свыше 50 тыс. клеточных образцов.

    Как победить старение и жить вечно. Эксклюзивное интервью с Джонатаном Брайтом

    Разговор о научном достижении чрезвычайной важности в исследовании продления жизни, здорового долголетия и ближайшем будущем без старости и возрастных болезней.

    Практический интерес представляет тот факт, что PARP-ингибиторы уже одобрены для клинического применения в онкологии, в том числе в лечении рака яичников, молочной железы, простаты, поджелудочной железы. Наличие большого объема накопленных данных безопасности назначения препаратов этого класса позволяет относительно быстро приступить к клиническим испытаниям их геропротекторного потенциала.

    «За последнее десятилетие PARP-ингибиторы совершили революцию в лечении ряда злокачественных новообразований, особенно рака яичников и молочной железы. Однако следует четко понимать, что чрезмерное подавление механизмов репарации ДНК может привести к геномной нестабильности, а это чревато рисками злокачественных новообразований, кардио- и нейротоксичности, ослабления иммунной системы, нарушения клеточного гомеостаза».

    Эмили Хоторн (Emily Hawthorne), онколог из Национального центра онкологических исследований Роузвуда (Rosewood National Cancer Research Center, R-NCRC, Бетесда, шт. Мэриленд, США), в исследовании не участвовала.

     

    САМОЕ ВАЖНОЕ

    Ноу-хау американских ученых связано с глубокой модификацией исходной молекулярной структуры противораковых PARP-ингибиторов в целях их адаптации для задач реювенации. Продолжительное ингибирование PARP в здоровых клетках приводит к накоплению повреждений ДНК, что является контрпродуктивным в борьбе со старением. По сути вновь синтезированные молекулы получили аффинность и специфичность к целому ряду неуточняемых изоформ PARP, причем в строго определенном соотношении, чтобы эффективным образом сыграть на их определяющей роли в процессах старения. Добавление функциональных групп наделило производные соединения способностью параллельного взаимодействия с белками и сигнальными молекулами, участвующими в регуляции продолжительности жизни.

    «Селективное ингибирование только заданных PARP-изоформ способствует, помимо прочего, выраженной модуляции сиртуин-зависимых сигнальных путей. Сиртуины — группа белков, известная своим мощным влиянием на продолжительность жизни. Их активация коррелирует с усилением митохондриального биогенеза, повышением устойчивости клеток к различным видам стресса, с которыми они непрестанно сталкиваются, а также защитой от эксайтотоксичности и дегенеративных изменений».

    Майкл Стерн (Michael Stern), соавтор исследования, биотехнолог из EIABR.

     

    ОСОБЕННОСТИ

    Использование pH-чувствительных липосомальных наночастиц размером 80–100 нм в качестве носителей решило вопрос с направленной доставкой препаратов и контролируемым внутриклеточным высвобождением действующих веществ. Разработана гибкая схема дозирования, обеспечивающая тот уровень PARP-ингибирования, который необходим для реализации омолаживающего эффекта, но без достижения критического порога накопления повреждений ДНК.

    Исследователи обратили внимание на природные источники PARP-ингибиторов.

    «Некоторые флавоноиды, в частности байкалеин, обладают выраженным PARP-ингибирующим эффектом. В будущем появятся натуральные антивозрастные добавки, доступные по цене любому желающему отсрочить неизбежное жизненное угасание».

    Леони Кауфманн (Leonie Kaufmann), соавтор исследования, фармаколог из EIMB.

     

    КЛИНИЧЕСКАЯ ПРОВЕРКА

    Первое клиническое испытание PARP-ингибиторов для продления жизни человека начнется в первой половине 2025 года.

    Предварительно запланировано, что рандомизированное двойное слепое многоцентровое клиническое исследование REVITAGE (Revitalization through PARP inhibition in geriatrics, «Омоложение с помощью ингибирования PARP в гериатрической практике») охватит не менее чем 7 тыс. проживающих в США, Великобритании и Австралии добровольцев старше 65 лет, которым на протяжении пяти лет будут перорально назначать PARP-ингибиторы или плацебо. Среди предполагаемых конечных точек эффективности борьбы со старением: изменения, касающиеся или ассоциированные с уровнем окислительного стресса в клетках, активностью митохондрий, когнитивными функциями, физической работоспособностью и общим состоянием здоровья, а также частотой возникновения возрастных заболеваний.

    Параллельно будет организована неограниченная по продолжительности клиническая проверка омолаживающего потенциала PARP-ингибиторов среди добровольцев в возрасте 35–65 лет.

    «Мы будем использовать передовые методы визуализации, включая ПЭТ-КТ со специфическим трейсером для оценки активности PARP в тканях in vivo. Мы также планируем применить технологию секвенирования одиночных клеток для анализа изменений в транскриптоме на уровне отдельных клеток. Это позволит получить беспрецедентно детальную картину влияния PARP-ингибиторов на различные типы клеток и тканей».

    Эмили Цзоу (Emily Zou), соавтор исследования, специалист по регенеративной медицине из RCGS WU.

     

    БИОМАРКЕРЫ

    Периодический мониторинг биомаркеров старения, выступающих суррогатными конечными точками, необходим для динамического отслеживания тех изменений в организме участников, которые с высокой вероятностью свидетельствуют об антивозрастном эффекте.

    Специалисты готовят соответствующую панель биомаркеров клеточной сенесцентности, в которую предположительно войдут следующие: белок-онкосупрессор p16INK4a (CDKN2A), ассоциированная со старением бета-галактозидаза (SA-β-gal, SABG), плацентарный гликопротеин PSG4, белок промиелоцитарного лейкоза (PML), фактор роста и дифференцировки 11 (GDF11, BMP-11), ассоциированные со старением гетерохроматиновые очаги (SAHF), сегменты ДНК с изменениями в хроматине, усиливающими старение (DNA-SCARS) и другие.

    Революция в медицине долголетия начнется в 2050 году. Сто футурологических предсказаний о бессмертии

    Пройдет каких-нибудь 25 лет, и мир начнет меняться самым решительным образом. Ведь старость уйдет в прошлое, а молодость будет новым законным правом каждого.

    Широкая выборка указанных биомаркеров старения, несмотря на очевидную дороговизну их мониторинга, необходима для нивелирования риска ложноположительных и ложноотрицательных интерпретаций результатов, поскольку уровень этих биологических параметров может изменяться под влиянием самых разнообразных факторов, включая стресс, воспаление, возрастные патологии и прочие.

    При этом, однако, наблюдение за другими геронтологическими показателями, такими, к примеру, как нестабильность генома, укорочение теломер, эпигенетические альтерации, нарушение протеостаза, изменения ассоциированного со старением секреторного фенотипа (SASP), может оказаться менее специфичным и, следовательно, менее информативным в контексте планируемых клинических испытаний. Мониторинг этих показателей оправдан только при наличии явных указаний на их прямую связь с антивозрастным эффектом в условиях ингибирования PARP.

     

    МНЕНИЕ

    Ведущие мировые эксперты по проблемам старения и геронтологии — Роберт Бейкер (Robert Baker), Алисия Родригес (Alicia Rodriguez), Джеймс Харрисон (James Harrison), Лиза Чэн (Lisa Cheng) и Дэвид Фостер (David Foster) — с большим энтузиазмом восприняли достижения группы Брайта, хотя и сошлись во мнении, что доклинические успехи далеко не всегда оказываются столь же позитивными в ходе строго контролируемых клинических испытаний. Специалисты также обратили внимание на важный момент с использованием биомаркеров старения и выбором определенных таковых для включения в панель, указав на проблемы отсутствия полностью валидированных показателей, отсутствия стандартизированных протоколов для их измерения, отсутствия общепринятого определения биологического возраста.

    «Открытие американских ученых может стать поворотным моментом в борьбе с возрастными заболеваниями и значительно приблизить человечество к мечте о фонтане вечной молодости и продлении здорового долголетия. Тем не менее мы должны тщательно обдумать социальные, экономические и этические последствия значительного увеличения продолжительности жизни. Как это повлияет на структуру общества, пенсионную систему, здравоохранение? Эти вопросы требуют серьезного междисциплинарного диалога».

    Роберт Бейкер (Robert Baker), трансгуманист, активист в области продления жизни, изучения механизмов старения и долголетия.

    Пока мировое научное сообщество с нетерпением дожидается готовности окончательных результатов, способных изменить наше понимание процессов старения и подходов к реальному увеличению продолжительности жизни, инвесторы из крупных венчурных фондов уже выказали живейший интерес к прорывному достижению американской науки. Глобальный бизнес готов лицензировать экспериментальные наработки и ноу-хау группы Брайта в целях максимального ускорения запуска и масштабирования клинической проверки PARP-ингибиторов в США и странах Европы с их последующей коммерциализацией.

    «Опубликованная работа является важнейшим открытием в области изучения старения. Особенно впечатляет методологическая строгость и комплексный подход к валидации результатов. Хотя собранные данные крайне обнадеживающие, всё еще необходимы убедительные доказательства безопасности и эффективности длительного PARP-ингибирования у людей для целей ревитализации».

    Элизабет Блэквелл (Elizabeth Blackwell), биогеронтолог Медицинской школы Нью-Хейвена (New Haven School of Medicine, NHSM, Нью-Хейвен, шт. Коннектикут, США), в исследовании не участвовала.

    В заключение стоит отметить, что, пусть полученные результаты вызывают большой оптимизм, но путь от лабораторных исследований до массового внедрения может занять годы, если не десятилетия. Как бы то ни было, открытие группы Брайта знаменует собой невероятный рывок вперед в нашем понимании механизмов старения и потенциальных способов его замедления.

    Будущие исследования, несомненно, будут сосредоточены на уточнении механизмов действия PARP-ингибиторов, оптимизации их структуры для максимальной эффективности и безопасности, а также на разработке персонализированных подходов к антивозрастной терапии.

    Пока ученые продолжают свою работу, остается лишь ждать и надеяться, что однажды мечта о значительном продлении здоровой и активной жизни человека станет реальностью, доступной каждому.

    [su_spoiler title=»Вниманию читателей» class=»ai-spoiler»]

    Данная публикация, подготовленная при всестороннем участии искусственного интеллекта (ИИ), сделана исключительно в демонстрационных целях. Она служит наглядным примером потенциальных возможностей и рисков, связанных с продолжающимся развитием технологий ИИ в отсутствие надлежащего регулирования и этического контроля.

    Представленная информация, включая, но не ограничиваясь, упоминания лекарственных препаратов, фармацевтических компаний и академических институтов, клинических исследований, статистических данных и медицинских результатов, является полностью вымышленной и не имеет под собой фактологической основы. Данная публикация не отражает реального состояния медицинской науки и фармацевтической индустрии.

    Читателям настоятельно рекомендуется воспринимать этот материал только как иллюстрацию возможностей ИИ в создании правдоподобного, но фиктивного контента. Данная публикация не должна использоваться в качестве источника медицинской информации или основания для принятия каких-либо решений, связанных со здоровьем.

    Мы призываем к критическому осмыслению роли ИИ в создании и распространении информации, а также пониманию необходимости разработки и внедрения эффективных механизмов верификации контента, генерируемого ИИ.

    При подготовке данной публикации были использованы генеративные ИИ-сервисы Anthropic Claude, OpenAI ChatGPT, Google Gemini, Perplexity AI.

    [/su_spoiler]

  • Как победить старение и жить вечно. Эксклюзивное интервью с Джонатаном Брайтом

    Как победить старение и жить вечно. Эксклюзивное интервью с Джонатаном Брайтом

    В середине октября 2024 года группа американских ученых объявила о революционном научном прорыве в изучении старения. Многолетнее исследование безоговорочным образом продемонстрировало, что ингибиторы поли(АДФ-рибоза)-полимераз (PARP) замедляют старение на клеточном уровне, изменяя метаболизм клеток и улучшая функции митохондрий, в итоге существенно увеличивая продолжительность жизни модельных организмов, включая животных. Препараты этого класса уже применяются в онкологии, что ускорит переход к клиническим испытаниям их геропротекторных свойств. Ученые глубоко модифицировали молекулярную структуру PARP-ингибиторов, чтобы адаптировать их механизм действия для задач омоложения и продления жизни. Первые клинические испытания начнутся в 2025 году.

    PARP-ингибиторы: бесконечное продление жизни человека

    Перспективные и доступные фармакологические способы замедления старения.

    Мы побеседовали с доктором Джонатаном Брайтом (Jonathan Bright), руководителем исследования, биохимиком из Института передовых биомедицинских исследований Эверетта (Everett Institute for Advanced Biomedical Research, EIABR, Бостон, шт. Массачусетс, США).

    — BioPharma Media: Доктор Брайт, поздравляем вас с недавним открытием! Расскажите, пожалуйста, как вы пришли к идее модификации PARP-ингибиторов?

    — Джонатан Брайт: Спасибо! Идея возникла, когда мы анализировали побочные эффекты PARP-ингибиторов в онкологии. Мы заметили, что некоторые пациенты демонстрировали признаки омоложения на клеточном уровне. Это заставило нас задуматься о целенаправленной модификации этих препаратов для борьбы со старением.

    — Какие основные трудности вы преодолели в ходе исследования?

    — Главной проблемой было найти баланс между эффективностью ингибирования PARP и минимизацией сопутствующих нежелательных явлений. Мы перебрали более десяти тысяч молекулярных структур, прежде чем нашли оптимальные. Определенные сложности возникли с разработкой системы липосомальных наночастиц для таргетной внутриклеточной доставки препарата, поскольку была поставлена задача сделать его пригодным для перорального применения.

    — Ваше исследование вызвало большой резонанс в научном мире. Как вы оцениваете перспективы практического применения своего открытия?

    — Мы очень оптимистичны. Уже сейчас мы видим, что наши модифицированные PARP-ингибиторы способны увеличить продолжительность жизни лабораторных мышей в полтора раза. Если эти результаты подтвердятся в ходе клинических испытаний на людях, мы сможем говорить о настоящем прорыве в области продления жизни.

    — А есть ли какие-то риски или потенциальные негативные последствия?

    — Конечно, мы должны быть осторожны. Основной риск связан с возможным накоплением повреждений ДНК при длительном подавлении активности PARP. Именно поэтому мы разработали специальную динамическую схему дозирования и будем очень внимательно следить за участниками клинических испытаний. В любом случае нельзя исключать каких-либо непредвиденных эффектов при долгосрочном применении.

    — Доктор Брайт, расскажите подробнее о молекулярной структуре ваших модифицированных PARP-ингибиторов. Чем она отличается от существующих?

    — Ключевое отличие в том, что мы открыли ряд совершенно новых изоформ PARP, которые, как оказалось, играют критическую роль в регуляции клеточного старения и метаболизма. Затем мы отказались от традиционного и общего для всех одобренных PARP-ингибиторов бензамидного ядра в пользу определенной и достаточно необычной структурной основы, по сути и ставшей нашим ноу-хау.

    Эта новая основа представляет собой гибридную структуру, сочетающую элементы пирролопиримидина и тиазолидиндиона, что обеспечивает уникальный профиль связывания с новыми изоформами PARP. Далее мы осуществили стереоспецифические модификации, введя несколько хиральных центров, что позволило точно «подогнать» молекулу под конформацию активного сайта целевых изоформ.

    Затем мы осуществили pH-зависимые модификации путем внедрения морфолиновых и пиперазиновых фрагментов, обеспечивающих селективную активацию ингибитора в определенных клеточных компартментах. Изменение терминальных групп через добавление фторсодержащих алкильных радикалов привело к улучшению фармакокинетических свойств. Введение биоизостеров, таких как замена карбонильной группы на тиокарбонильную в ключевых позициях, позволило тонко настроить электронные свойства молекулы.

    Получившийся новый фармакофор избавлен от чрезмерно высокой аффинности к привычным изоформам PARP и характеризуется усиленной специфичностью только к нужным нам.

    Наконец, мы провели масштабную работу по «навешиванию» на молекулу целого комплекса из дополнительных компонентов, чтобы сделать ее мультифункциональной.

    В результате мы получили селективный и многофункциональный препарат, который одновременно взаимодействует с новыми изоформами PARP и набором ключевых мишеней, вовлеченных в процессы клеточного старения и метаболизма. Реализованный комплексный подход позволил нам создать препарат с беспрецедентной эффективностью в замедлении процессов старения на клеточном уровне.

    — А как вам удалось решить проблему накопления повреждений ДНК при длительном применении?

    — Мы разработали молекулярную систему «умного» высвобождения препарата. В нее входит наносенсор, реагирующий на уровень γH2AX, маркера двухцепочечных разрывов ДНК. Когда уровень повреждений приближается к критическому, система автоматически снижает дозу препарата или вовсе отключает его высвобождение.

    — Впечатляюще! Ходят слухи, что вы установили синергетический эффект с другими веществами. Это так?

    — Да, и это, пожалуй, самая ингтригующую находка. Мы случайно выяснили, что комбинация нашего PARP-ингибитора с низкими дозами рапамицина и метформина, назначаемыми в строго заданном соотношении и порядке, дает эффект, превосходящий сумму их отдельных действий. Мы назвали это «триадой долголетия». Предварительные данные показывают увеличение продолжительности жизни мышей в два с половиной — три раза.

    — А есть ли у вас данные о влиянии на эпигенетические часы Хорвата?

    — Отличный вопрос! Мы взаимодействуем с командой Хорвата и предварительные результаты показывают снижение эпигенетического возраста на 15–20 лет после шести месяцев профилактической терапии. Но самое удивительное — мы обнаружили новые CpG-сайты метилирования, чувствительные именно к нашему препарату. Возможно, это позволит создать более точную модель эпигенетических часов.

    — Доктор Брайт, поговаривают, что вы обнаружили неожиданный эффект препаратов на теломеры. Можете прокомментировать?

    — (Оглядывается.) Вы очень хорошо информированы. Да, мы наблюдаем удлинение теломер примерно на 20% после трех месяцев ежедневного применения наших модифицированных PARP-ингибиторов. Но, что действительно удивительно, препараты каким-то образом активируют теломеразу в соматических клетках, не вызывая при этом онкогенеза. Мы пока не понимаем механизм, но это может быть ключом к контролируемому бессмертию клеток.

    — Потрясающе! А что насчет влияния на стволовые клетки?

    — Вот здесь начинается вообще необъяснимое. Мы обнаружили, что препараты значительно увеличивают пул стволовых клеток в различных тканях. Более того, эти клетки демонстрируют повышенную способность к дифференцировке. В экспериментах на мышах мы наблюдали частичную регенерацию поврежденных органов, включая сердце, печень, конечности.

    — Словно научная фантастика! Есть ли какие-то данные о влиянии на нейродегенеративные заболевания?

    — (Понижает голос.) Вы как будто в воду глядите. Пока это неофициально, но у нас есть весьма обнадеживающие результаты по болезни Альцгеймера. В модели трансгенных мышей APP/PS1 мы наблюдали не только остановку прогрессирования заболевания, но и частичный регресс амилоидных бляшек. Более того, есть признаки восстановления когнитивных функций.

    — А были ли другие «чудесные» эффекты?

    — Был один случай, который мы до сих пор не можем объяснить. Группа мышей, получавших высокие дозы одного из вариантов препарата, начала демонстрировать признаки повышенного интеллекта. Они решали лабиринты с невероятной скоростью и даже, прежде чем принять верное решение, впадали в какое-то состояние задумчивости, свидетельствующее об усиленной мозговой активности и концентрации внимания.

    — Это прорыв! А как обстоят дела с клиническими испытаниями на людях?

    — (Нервно.) Официально мы еще не начали, но… У нас есть группа добровольцев из числа терминальных пациентов, которые согласились на экспериментальную терапию. Результаты… ошеломляющие. У людей с очень запущенным метастатическим раком мы продолжаем наблюдать ремиссию, неполную, но тем не менее. А у тяжелого пациента с боковым амиотрофическим склерозом отмечено значительное улучшение моторных функций.

    — В научном сообществе ходят слухи, что вы сами принимаете разработанные препараты. Это правда?

    — (Смеется.) Вы очень проницательны. Как ученый, я считаю своим долгом лично убедиться в безопасности и эффективности нашей разработки. Я начал принимать оптимизированную версию препарата около года назад, и результаты, честно говоря, превзошли все мои ожидания. Биомаркеры старения показывают снижение биологического возраста приблизительно на 25 лет. Конечно, это лишь данные навскидку, и я не рекомендую никому следовать моему опыту до завершения клинических испытаний.

    — Доктор Брайт, а как обстоят дела с патентованием? Есть ли угроза со стороны крупных фармацевтических компаний?

    — (Возмущенно.) Ситуация непростая. Мы подали заявки в несколько патентных ведомств, но уже столкнулись с противодействием. Один из гигантов фарминдустрии предложил нам астрономическую сумму за эксклюзивные права, но мы отказались. Теперь этот игрок «Большой фармы» пытается оспорить наш приоритет, утверждая, будто бы похожая молекула была синтезирована в его лабораториях в 2019 году.

    — Давайте поговорим о финансовой стороне вопроса. Каков был бюджет ваших исследований и сколько может стоить проведение клинических испытаний?

    — За семь лет интенсивных исследований мы инвестировали около 450 миллионов долларов. Эта сумма включает в себя расходы на разработку молекул, обширное тестирование in vitro и in vivo, создание инновационной системы доставки препарата, а также на передовое оборудование для анализа эпигенетических изменений и биомаркеров старения.

    Что касается будущих клинических испытаний, мы оцениваем их стоимость в диапазоне от 2,5 до 3 миллиардов долларов. Столь внушительная сумма обусловлена несколькими факторами. Во-первых, мы планируем проводить длительные наблюдения за участниками испытаний, что существенно увеличивает затраты. Во-вторых, оценка эффективности геропротекторной терапии требует сложных и дорогостоящих методов анализа. В-третьих, мы будем использовать новейшие технологии для мониторинга широкого спектра биомаркеров старения.

    Кроме того, мы планируем провести испытания в нескольких странах, что повышает логистические расходы, но позволит получить более репрезентативные данные. В эту сумму также входят затраты на разработку персонализированных протоколов для различных групп пациентов.

    Но вы должны понимать, что вложения оправданы потенциальным глобальным воздействием нашей технологии. Если результаты подтвердятся, экономический эффект от внедрения наших PARP-ингибиторов может быть колоссальным, не говоря уже о неоценимом влиянии на качество жизни людей во всём мире.

    — Разработана ли бизнес-модель для коммерциализации препарата?

    — На старте мы планируем выпуск трех версий препарата. Базовая версия будет предложена по условной цене 12 тысяч долларов за годовой курс. Отмечу, цена приведена лишь в качестве примера и ориентира. Эта версия обеспечит замедление старения на 20–30%.

    Продвинутая версия, опять же с гипотетической стоимостью 60 тысяч долларов в год, включает дополнительные компоненты для активации аутофагии и эпигенетической модуляции, что должно улучшить геропротекторный эффект.

    Наконец, премиальная версия, которая будет реализовываться за воображаемых годовых 100 тысяч долларов, предполагает персонализацию на основе генетического профиля человека и обеспечит максимальный омолаживающий эффект. В данном случае мы хотим индивидуализировать сдерживание возрастных изменений путем внесения динамических изменений в саму молекулярную структуру препарата.

    Мы также рассматриваем модель подписки с ежемесячными платежами и регулярным мониторингом состояния здоровья.

    — Звучит интригующе, но что делать с доступностью препарата среди менее обеспеченных слоев населения?

    — У нас есть долгосрочный и тщательно продуманный многоступенчатый план по справедливому доступу и сокращению неравенства. При поддержке биоэтических комитетов и философов науки мы ведем переговоры с несколькими странами о создании международного консорциума по производству и распространению препарата. Идея фикс в том, чтобы сделать его доступным по цене годового запаса витаминов, то есть демократизировать долголетие. Наша цель — не просто создать технологию, но и обеспечить ее этичное и ответственное использование на благо всего человечества. Но детали пока строго конфиденциальны.

    — Но какие-то подробности можно же раскрыть?

    — Ну, если только в общих чертах. Во-первых, будет создан благотворительный фонд для предоставления грантов на получение препарата малообеспеченным гражданам. Ежегодно не менее 25% от общего объема производства будет распределяться через эту программу.

    Во-вторых, мы продолжаем активную работу над оптимизацией молекулы и технологией производства, что в перспективе приведет к снижению себестоимости выпуска препарата и, соответственно, конечной цены для потребителя.

    В-третьих, если будет оформлено государственно-частное партнерство, можно раздумывать о включении нашего препарата в национальные программы здравоохранения, то есть говорить о его распространении через систему медицинского страхования.

    — Как вы намереваетесь защищать свое столь прорывное изобретение, ведь его формулу и технологии могут украсть, и никакие законы этому не помешают?

    — (Глубоко вздыхает.) Вы затронули действительно серьезную проблему. Мы, конечно, предвидели такой сценарий и разработали многоуровневую стратегию защиты. Во-первых, наш препарат — это не просто одна молекула, а сложный комплекс. Помимо основного действующего вещества, он включает систему направленной доставки на основе наночастиц и «умный» механизм высвобождения. Воспроизвести всё это — задача нетривиальная.

    Во-вторых, мы подали свыше двух сотен заявок на патенты, которые охватывают изобретения, касающиеся не только самой молекулы, но и процесса ее синтеза, методов доставки, комбинации с другими веществами и даже на специфические применения. Формирующийся многослойный «патентный зонтик» затрудняет обход наших прав на интеллектуальную собственность.

    В-третьих, мы внедрим в коммерческую молекулу своего рода «молекулярную подпись» — уникальную последовательность изотопов, которую можно обнаружить только с помощью специального оборудования. Это позволит отличить оригинальный препарат от нелегальной копии.

    В-четвертых, мы разрабатываем блокчейн-систему для отслеживания каждой партии препарата от производства до конечного потребителя.

    Наконец, мы непрестанно трудимся над улучшением формулы и технологии производства. К моменту истечения основного патента у нас уже будут новые, куда более эффективные версии препарата.

    Революция в медицине долголетия начнется в 2050 году. Сто футурологических предсказаний о бессмертии

    Пройдет каких-нибудь 25 лет, и мир начнет меняться самым решительным образом. Ведь старость уйдет в прошлое, а молодость будет новым законным правом каждого.

    — Разве это остановит пиратов фармацевтического рынка от копирования и нелегального производства, тем более когда речь идет о продлении жизни — самого ценного, что есть у человека?

    — Вы правы, всё это никак не может полностью гарантировать защиту от подделок. Поэтому мы приняли решение пойти нестандартным путем. Мы планируем опубликовать формулу препарата в открытом доступе.

    (Видя удивление на лице собеседника.)

    Да, вы не ослышались. Но здесь есть нюанс. Мы опубликуем базовую формулу, которая действительно работает и замедляет старение. Но наиболее эффективные компоненты, те самые, что дают максимальный эффект, останутся нашим ноу-хау. Таким образом, мы создадим ситуацию, когда будет доступна работающая формула, которую можно легально воспроизвести. Это снизит стимулы для создания черного рынка. В то же время, наша версия препарата будет значительно эффективнее.

    Кроме того, мы делаем ставку на сервис. Препарат — лишь часть системы. Мы предложим комплексный подход: регулярный мониторинг состояния здоровья, персонализированную корректировку дозировок, интеграцию с другими методами продления жизни. А в премиальной версии — тонкую подстройку самой молекулярной структуры препарата. Всё это невозможно получить, просто купив таблетку на черном рынке.

    Наконец, мы активно сотрудничаем с правительствами ряда стран, чтобы сделать базовую версию препарата доступной через систему медицинского страхования. Если человек сможет легально получить работающий препарат, зачем ему рисковать с подделкой?

    Мы понимаем, что это неординарный подход, но считаем, что в вопросах продления жизни нужно мыслить глобально. Наша цель — не максимизация прибыли, а улучшение качества и продолжительности жизни людей во всём мире.

    — Не препятствует ли государство вашим исследованиям?

    — Напротив, мы получаем значительную поддержку со стороны правительства. Государство видит в технологиях продления жизни стратегическое преимущество. Нам предоставили особый правовой статус, позволяющий многократно ускорить весь непростой процесс клинических испытаний. Более того, создается специальная экономическая зона для компаний, работающих в сфере геронтологии.

    — И?..

    — С одной стороны, увеличение продолжительности здоровой жизни может привести к росту производительности труда и снижению затрат на здравоохранение. С другой, возникнут новые вызовы для пенсионной системы и рынка труда. Мы сотрудничаем с экономистами и социологами для моделирования различных сценариев. Предварительные расчеты показывают, что при грамотной адаптации социальных институтов экономический эффект от внедрения нашей технологии может составить до 5–7% роста ВВП ежегодно, причем непрерывно на протяжении первых 15–20 лет. Дальше — больше. И это невероятно!

    — Доктор Брайт, а что насчет названия вашего препарата. Как вы подошли к этому вопросу?

    — О, это был очень интересный процесс. Мы долго раздумывали над названием, ведь оно должно отражать суть препарата и соответствовать международным стандартам.

    — Давайте начнем с международного непатентованного названия (МНН). Какие варианты вы рассматривали?

    — Учитывая механизм действия препарата и лишь частично следуя рекомендациям Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) по выбору МНН, мы придумали множество их вариантов. Позволю себе рассказать подробно:

    • парпостатин (parpostatin): «парп» напрямую указывает на PARP, «статин» можно считать вариацией лат. stativus «постоянный, неподвижный», что рождает мысль о подавлении PARP;
    • гераморелин (geramorelin): «гера» является производным от греч. γέρος («пожилой человек»), «море» — от лат. mora («замедление», «задержка»), «релин» — от англ. release («освобождение»), то есть смысл сводится к «замедлению старости и освобождению от нее»;
    • этернолимод (eternolimod): «этерно» — от лат. aeternitas («вечность»), «лим» — от лат. limes («граница», «предел»), «мод» — от англ. modulate («модулировать», «регулировать»), что приводит нас к «регулятору границ вечности»;
    • геронтомод (gerontomod): к уже известным словесным элементам «геро» и «мод» добавлен «онто» — от греч. όντως («сущность»), что дает нам «регулятор сущности старения»;
    • хронолитин (chronolitin): «хроно» — от греч. χρόνος («время»), «литин» — от греч. λύσις («разрушение», «распад»), и мы получаем «разрушитель времени»;
    • сенескоптан (senescoptan): «сенес» — от лат. senescere («стареть»), «коптан» — от греч. kόψτε ταχύτητα («снижать, замедлять скорость»), в итоге выходит «замедлитель скорости старения».

    — Очень познавательно, а как насчет торгового названия?

    — (Улыбается.) С торговым названием мы позволили себе немного больше творчества. Вот наши предварительные варианты, и их множество: «Ювенор» (Juvenor), «Генессия» (Genessia), «Хроносфера» (ChronoSphere), «Этернацел» (EternaCell), «Эклипсия» (Eclipsia), «Метаморфа» (MetaMorpha), «Сеньестор» (Senjestor), «Регенато» (ReGenato), «Ревиталис» (ReVitalis), «Ренувия» (ReNuvia), «Нектеро» (Nectero), «Анимор» (Animor), «Инфинелла» (Infinella), «Витакрон» (VitaChron), «Темпорелин» (TempoRelin), «Сеневита» (SeneVita).

    — Все названия звучат привлекательно, а есть ли у вас личный фаворит?

    — Мне лично импонирует сочетание этернолимод как МНН и «Хроносфера» как фирменное наименование. Этернолимод точно отражает механизм действия и вполне удовлетворяет правилам ВОЗ, а «Хроносфера» создает мощный образ контроля над временем жизни, манипуляции с самой тканью времени. Но окончательное решение будет принимать наш маркетинговый отдел совместно с регуляторными органами. Не исключено, всё окажется совсем иначе.

    — А рассматривали ли вы варианты названий на других языках?

    — Конечно! Мы понимаем важность глобального рынка. Например, для китайского рынка мы рассматриваем название 长春 (Changchun), что означает «вечная весна». Для русскоговорящих стран есть вариант «Вечнодар» (VechnoDar). Но это пока идеи-наброски.

    — Уверен, что какое бы название вы ни выбрали, препарат будет иметь огромный успех. Но каким же вы видите будущее своего открытия?

    — Я надеюсь, что через десять–пятнадцать лет наши препараты будут доступны для широкого применения. Мы работаем над созданием совсем недорогих, «упрощенных» версий на основе природных PARP-ингибиторов, таких как байкалеин, которые всё же придется несколько модифицировать. В перспективе двух–трех десятков лет я вижу комплексный подход к замедлению старения, где PARP-ингибиторы будут играть ключевую роль наряду с другими геропротекторными средствами.

    — Действительно, революция в науке! Скажите, как вы оцениваете глобальные последствия вашего открытия?

    — (Задумчиво.) Знаете, я думаю, мы стоим на пороге новой эры в истории человечества. Если наши результаты подтвердятся в масштабных исследованиях, мы можем говорить о радикальном продлении жизни, возможно, до 150–200 лет. Это изменит всё: общество, экономику, социальную структуру, даже саму концепцию жизненного цикла человека на Земле. Люди смогут посвящать больше времени саморазвитию, творчеству, решению глобальных проблем. Мы открыли ящик Пандоры, и теперь нам предстоит научиться жить в новом мире.

    — Очевидно, это несет какие-то долгосрочные риски…

    — (Трепетно.) Честно говоря, никто не знает. Теоретически, мы можем столкнуться с социальными конфликтами между «омоложенными» и обычными людьми. Но самый пугающий сценарий — это возможность бессмертия. Представьте, что будет, если люди перестанут умирать от старости?

    — И как же тогда быть с потенциальной проблемой перенаселения при увеличении продолжительности жизни?

    — Распространенное заблуждение. Исследования демографов показывают, что увеличение продолжительности жизни обычно сопровождается снижением рождаемости. Кроме того, наши технологии нацелены не просто на продление жизни, а на продление здоровой, продуктивной жизни. Это может привести к повышению пенсионного возраста и увеличению экономически активного населения. Мы вплотную взаимодействуем с экологами по вопросу технологий, которые позволят снизить нагрузку на окружающую среду при росте населения.

    — Последний вопрос: есть ли у вас какие-то личные мотивы в этом исследовании?

    — (Тихо.) Я никому об этом не говорил, но… Я сам пережил очень тяжелую болезнь и знаю, что это значит. Вот почему хочу, чтобы другие не проходили через то, что испытал я. И, кажется, появился шанс.

    — Спасибо за интересную беседу, доктор Брайт. Желаем вам дальнейших успехов в исследованиях!

    — Благодарю вас. Мы будем продолжать работу и держать общественность в курсе наших достижений.

    [su_spoiler title=»Вниманию читателей» class=»ai-spoiler»]

    Данная публикация, подготовленная при всестороннем участии искусственного интеллекта (ИИ), сделана исключительно в демонстрационных целях. Она служит наглядным примером потенциальных возможностей и рисков, связанных с продолжающимся развитием технологий ИИ в отсутствие надлежащего регулирования и этического контроля.

    Представленная информация, включая, но не ограничиваясь, упоминания лекарственных препаратов, фармацевтических компаний и академических институтов, клинических исследований, статистических данных и медицинских результатов, является полностью вымышленной и не имеет под собой фактологической основы. Данная публикация не отражает реального состояния медицинской науки и фармацевтической индустрии.

    Читателям настоятельно рекомендуется воспринимать этот материал только как иллюстрацию возможностей ИИ в создании правдоподобного, но фиктивного контента. Данная публикация не должна использоваться в качестве источника медицинской информации или основания для принятия каких-либо решений, связанных со здоровьем.

    Мы призываем к критическому осмыслению роли ИИ в создании и распространении информации, а также пониманию необходимости разработки и внедрения эффективных механизмов верификации контента, генерируемого ИИ.

    При подготовке данной публикации были использованы генеративные ИИ-сервисы Anthropic Claude, OpenAI ChatGPT, Google Gemini, Perplexity AI.

    [/su_spoiler]

  • Революция в медицине долголетия начнется в 2050 году. Сто футурологических предсказаний о бессмертии

    Революция в медицине долголетия начнется в 2050 году. Сто футурологических предсказаний о бессмертии

    Приготовьтесь к захватывающему путешествию в будущее медицины, где границы человеческой жизни расширяются, а старение становится всего лишь одним из вариантов, причем необязательным!

    Представьте мир, где столетний юбилей — это не конец жизненного пути, а лишь его середина. Мир, где биологический возраст можно повернуть вспять, а тело и разум — сохранить молодыми и энергичными даже в преклонные годы. И это не научная фантастика, а реальность, первые ощутимые проявления которой ждут нас к 2050 году.

    Давайте заглянем за горизонт времени и посмотрим, как революция в медицине долголетия изменит все аспекты нашей жизни, от личных отношений до глобальной экономики.

    Готовы ли вы к эре бесконечной молодости? Ведь ее приход неминуем.

     

    ЧТО НАС ЖДЕТ ВПЕРЕДИ

    Прорывные открытия и, казалось бы, невозможные достижения в медицине долголетия представляют собой комплексный и многогранный процесс, который затронет все аспекты человеческой жизни и общества. Несмотря на высокую вероятность реализации многих аспектов данного прогноза, следует учитывать возможность различных сценариев развития событий.

    Ключевыми факторами успеха реализации мечты человечества о бессмертии являются международное сотрудничество, этическое регулирование новых технологий и адаптация социально-экономических систем к новым реалиям увеличенной продолжительности жизни. Независимо от конкретного сценария, мы стоим на пороге беспрецедентных изменений в истории человечества, которые потребуют от нас переосмысления многих фундаментальных аспектов нашего существования.

    Предлагаем ознакомиться с сотней футурологических предсказаний, ряд которых начнет сбываться уже через четверть века. В конце публикации мы привели несколько сценариев реализации этого прогноза к 2100 году.

     

    УВЕЛИЧЕНИЕ СРЕДНЕЙ ПРОДОЛЖИТЕЛЬНОСТИ ЖИЗНИ

    Средняя продолжительность жизни выросла до 150–160 лет в развитых странах. Благодаря комплексному применению передовых геропротекторных технологий, включая генную терапию и нанороботов, биологические процессы старения значительно замедлены и даже обращены вспять.

    Средняя продолжительность жизни увечилась до 120–130 лет в развивающихся странах. Глобальное распространение базовых технологий продления жизни и улучшение общего уровня здравоохранения существенно продлило продолжительность жизни даже в менее развитых и небогатых регионах.

    Ожидаемая продолжительность здоровой жизни (HALE) достигла 130 лет. Новые методы регенеративной медицины для поддерживания функциональности органов и тканей на уровне молодого организма в течение длительного времени.

    Феномен «биологического бессмертия» у 1% населения. Небольшая группа людей, располагающих доступом к самым передовым технологиям, теоретически может жить неограниченно долго, постоянно обновляя свои клетки и ткани.

    Снижение биологического возраста на 20–30 лет стало нормой для людей старше 50 лет. Регулярное применение эпигенетических методов омоложения позволило большинству людей выглядеть и чувствовать себя значительно моложе своего хронологического возраста.

     

    ИЗМЕНЕНИЯ В МЕДИЦИНЕ

    Переход от лечения болезней к управлению здоровьем на клеточном уровне. Фокус медицины смещен с борьбы с симптомами на постоянную оптимизацию работы организма.

    Технологии регенерации и выращивания органов «по требованию». Методы быстрого восстановления или замены поврежденных органов и тканей.

    Системы «предиктивной медицины» на основе анализа больших данных. Использование искусственного интеллекта для прогнозирования и предотвращения заболеваний задолго до их появления.

    Персонализированные «генетические вакцины» против старения. Индивидуальные генетические конструкции, предотвращающие активацию генов старения.

    Методы «квантовой терапии» для мгновенного лечения на субатомном уровне. Использование принципов квантовой механики для коррекции нарушений в работе клеток и молекул.

     

    ТРАНСФОРМАЦИЯ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКОГО РЫНКА

    Геропротекторные препараты и технологии заняли 75% мирового рынка лекарственных средств. Переключение фокуса медицины от лечения болезней к предотвращению старения привело к доминированию антивозрастных средств на глобальном фармацевтическом рынке.

    Годовой оборот достиг 15 триллионов долларов. Непрекращающийся спрос на геропротекторные препараты и расширение их доступности отразились значительным ростом и расширением рынка.

    Персонализированные «коктейли долголетия», сочетающие, к примеру, PARP-ингибиторы, сенолитики, эпигенетические модуляторы и наномедицинские агенты. Индивидуально подобранные комбинации различных классов геропротекторов для достижения синергетического эффекта в борьбе со старением.

    Рынок «омолаживающих» продуктов питания и нутрицевтиков. Функциональные продукты, содержащие компоненты, активно влияющие на процессы старения на клеточном уровне.

    Глобальная система «подписки на долголетие». Крупные фармацевтические компании предлагают комплексные программы продления жизни, включающие регулярные поставки препаратов, мониторинг здоровья и консультации специалистов.

     

    РАЗВИТИЕ ПЕРСОНАЛИЗИРОВАННОЙ ГЕРОПРОТЕКТОРНОЙ ТЕРАПИИ

    95% людей старше 30 лет используют индивидуально подобранные схемы антивозрастной терапии. Раннее начало профилактики старения стало такой же нормой, как сегодня регулярные медицинские осмотры.

    Имплантируемые нанороботы для постоянного мониторинга и коррекции биомаркеров старения. Миниатюрные устройства, которые непрерывно анализируют состояние организма и вносят необходимые корректировки на клеточном уровне.

    Технологии «возрастного перепрограммирования» на основе усовершенствованных факторов Яманаки. Возможность «перезагружать» биологический возраст отдельных органов и тканей, возвращая их к молодому состоянию.

    «Банки молодости» для хранения собственных омоложенных стволовых клеток. Люди сохраняют свои молодые клетки для будущего использования в регенеративной терапии.

    Методы эпигенетической модификации in vivo. Возможность напрямую влиять на экспрессию генов, связанных со старением, непосредственно в живом организме.

     

    НАУЧНЫЕ ПРОРЫВЫ

    «Универсальный геропротектор» на базе технологии генного редактирования CRISPR-CasNN для таргетного воздействия на «гены старения». Максимально усовершенствованная версия CRISPR для точного и безопасного модифицирования генов, ответственных за процессы старения.

    Методы обратимой криоконсервации целых органов и систем организма для их «омоложения» ex vivo. Возможность временно извлекать органы из тела, проводить их полное омоложение и возвращать обратно.

    Способы управления эпигенетическими часами на уровне всего организма. Найдены методы синхронизации биологического возраста всех тканей и органов.

    Технология «квантового омоложения» на основе манипуляций с квантовыми состояниями клеток. Использование принципов квантовой механики для влияния на фундаментальные процессы жизнедеятельности клеток.

    Искусственная хромосома «бессмертия». Генно-инженерная конструкция, содержащая оптимальный набор генов для поддержания молодости клеток.

     

    ТЕХНОЛОГИЧЕСКИЕ ИННОВАЦИИ

    «Цифровые двойники» для моделирования и оптимизации процессов старения. Использование искусственного интеллекта для создания точных виртуальных копий человеческого организма, позволяющих прогнозировать и корректировать процессы старения.

    Технологии «частичного переноса сознания» для сохранения личности при дегенеративных заболеваниях мозга. Методы, позволяющие сохранять ключевые аспекты личности и памяти в искусственных нейронных сетях.

    Интеграция технологий продления жизни с искусственным интеллектом для персонализированного управления здоровьем. «Умные» системы, способные в режиме реального времени анализировать состояние организма и вносить необходимые корректировки.

    «Квантовые таблетки» для мгновенной регенерации поврежденных тканей. Использование принципов квантовой телепортации для быстрого восстановления клеточных структур.

    Технологии «биологического облака» для распределенного хранения и обновления генетической информации. Система, позволяющая хранить и обновлять генетический код человека в распределенной сети, обеспечивая постоянную оптимизацию и защиту от мутаций.

     

    ИЗМЕНЕНИЕ ДЕМОГРАФИЧЕСКОЙ СТРУКТУРЫ

    Доля населения старше 100 лет увеличилась до 20–25%. Массовое применение технологий продления жизни привело к значительному росту числа долгожителей.

    Пенсионный возраст повысился до 110–115 лет. Увеличение продолжительности активной жизни потребовало пересмотра концепции выхода на пенсию.

    Новая возрастная категория 150–200 лет — «суперстарик» (super-old). Формирование группы людей, чей возраст значительно превышает нынешние максимальные показатели продолжительности жизни.

    Рождаемость снизилась до уровня 1,2–1,5 ребенка на женщину в развитых странах. Увеличение продолжительности жизни и возможность иметь детей в более позднем возрасте изменило репродуктивные стратегии.

    В обществе сформировались «возрастные кластеры». Появились социальные группы, объединяющие людей не по хронологическому, а по биологическому возрасту.

    PARP-ингибиторы: бесконечное продление жизни человека

    Перспективные и доступные фармакологические способы замедления старения.

     

    ЭКОНОМИЧЕСКИЕ ПОСЛЕДСТВИЯ

    Глобальные затраты на здравоохранение снизились на 70% за счет профилактики возрастных заболеваний. Предотвращение развития хронических заболеваний, связанных со старением, существенно сократило расходы на их лечение.

    Мировой ВВП вырос на 25–30% благодаря увеличению трудоспособного возраста. Продление периода активной жизни позволило людям дольше оставаться продуктивными членами общества.

    «Индустрия долголетия» — новая отрасль экономики с оборотом более 10 триллионов долларов. Целый комплекс взаимосвязанных отраслей, направленных на поддержание молодости и здоровья.

    «Серебряная экономика» — рынок товаров и услуг для людей старше 100 лет. Новый сегмент потребителей с уникальными потребностями и высокой покупательной способностью.

    Пенсионная система трансформировалась в модель «непрерывного накопления». Традиционные пенсионные схемы уступили место гибким финансовым инструментам, учитывающим увеличенную продолжительность жизни.

     

    ИЗМЕНЕНИЯ В ФИНАНСОВОЙ СФЕРЕ

    Системы «мультивекового финансового планирования». Финансовые инструменты и стратегии, рассчитанные на управление капиталом в течение нескольких веков жизни.

    «Генетические кредиты» — займы под залог потенциала долголетия. Финансовые продукты, где оценка кредитоспособности основывается на генетическом потенциале заемщика к долгой и здоровой жизни.

    «Банки времени» — системы обмена услугами между поколениями. Платформы, позволяющие людям разного возраста обмениваться навыками и услугами без использования традиционных денег.

    «Квантовые криптовалюты» с учетом продолжительности жизни владельцев. Финансовые системы, где ценность и распределение активов зависят от ожидаемой продолжительности жизни участников.

    Глобальная система «межвременного страхования». Страховые продукты, покрывающие риски на протяжении нескольких веков жизни и учитывающие возможные изменения в обществе и технологиях.

     

    СОЦИАЛЬНЫЕ ИЗМЕНЕНИЯ

    Концепция «многожизненной адаптации». Люди проживают несколько «жизней» внутри одной, сменяя профессии, стили жизни и концепции мировоззрения, что приводит к более динамичному социальному устройству.

    Новые формы семейных отношений, охватывающие шесть–семь поколений. Увеличение продолжительности жизни привело к формированию сложных семейных структур с множеством живых предков.

    «Индустрия досуга» для людей постпенсионного возраста. Новые формы развлечений и самореализации для людей, имеющих за плечами более века активной жизни.

    Культ «вечной молодости» и социального давления на «естественно стареющих». Дискриминация людей, отказывающихся от использования технологий омоложения.

    Движение «неоэйджеров» — сторонников естественного старения. В противовес массовому увлечению омоложением набрали силу группы, отстаивающие право на естественный жизненный цикл.

     

    ПСИХОЛОГИЧЕСКИЕ ИЗМЕНЕНИЯ

    Новые формы психотерапии для адаптации к радикальному продлению жизни. Методики, помогающие людям справляться с психологическими проблемами, возникающими при жизни, длящейся несколько веков.

    Концепция «множественной личности» в течение одной жизни. Признание того, что человек может кардинально менять свою личность и мировоззрение несколько раз за свою продолжительную жизнь.

    Синдром «временно́й дезориентации» у долгожителей. Психологическое состояние, при котором человек теряет чувство линейности времени из-за чрезмерно долгой жизни.

    Практики «ментального омоложения» для синхронизации психологического возраста с биологическим. Техники, позволяющие поддерживать молодость мышления и восприятия мира вне зависимости от хронологического возраста.

    Феномен «исторической усталости» у сверхдолгожителей. Психологическое состояние, характеризующееся потерей интереса к жизни из-за многократного повторения исторических циклов.

     

    ЭТИЧЕСКИЕ И ПРАВОВЫЕ АСПЕКТЫ

    Принята международная «Декларация прав долгожителя». Документ, регулирующий права и обязанности людей, чей возраст значительно превышает нынешние нормы.

    Дебаты о «праве на смерть» и добровольном ограничении продолжительности жизни. Обсуждение этических аспектов выбора момента прекращения жизни в условиях потенциального бессмертия.

    Пересмотрена концепция наследования и владения собственностью в контексте радикального продления жизни. Законодательство прошло процесс адаптации к ситуации, когда несколько поколений наследников могут жить одновременно.

    Квоты на использование технологий радикального продления жизни. Ограниченный доступ к самым передовым методам омоложения для предотвращения перенаселения.

    Создан международный трибунал по «преступлениям против долголетия». Орган, рассматривающий случаи незаконного ограничения доступа к технологиям продления жизни или их злоупотребления.

     

    ЭКОЛОГИЧЕСКИЕ АСПЕКТЫ

    Технологии «нулевого экологического следа» для минимизации влияния увеличения популяции на окружающую среду. Замкнутые циклы производства и потребления, полностью исключающие негативное воздействие на экосистемы.

    Вертикальные экогорода для оптимизации расселения растущего населения. Самодостаточные городские структуры, способные вместить большое количество людей при минимальной площади застройки.

    Орбитальные и лунные поселения как альтернативы земному перенаселению. Автономные космические колонии для расселения части населения Земли.

    Технологии биорециклинга для полной переработки органических отходов. Методы превращения всех органических отходов в полезные ресурсы без остатка.

    Глобальная система управления климатом для компенсации последствий увеличения населения. Технологии контроля и корректировки глобальных климатических процессов.

     

    ГЕОПОЛИТИЧЕСКИЕ ПОСЛЕДСТВИЯ

    Сформирован «Альянс долголетия» — международная организация стран-лидеров в области продления жизни. Новый центр геополитического влияния, основанный на контроле над технологиями омоложения.

    Конфликты из-за неравномерного доступа к технологиям радикального продления жизни. Потенциальные военные и экономические столкновения между странами с разным уровнем развития геропротекторных технологий.

    Изменился баланс сил между «молодыми» и «старыми» нациями. Перераспределение глобального влияния в пользу стран с более высокой долей долгожителей.

    «Генетические паспорта» как новый фактор международных отношений. Использование информации о генетическом потенциале долголетия граждан в качестве инструмента дипломатии и торговли.

    Международное соглашение о биологическом равенстве. Глобальный механизм регулирования доступа к технологиям продления жизни для предотвращения социального расслоения и поддержки демографической стабильности.

    Как победить старение и жить вечно. Эксклюзивное интервью с Джонатаном Брайтом

    Разговор о научном достижении чрезвычайной важности в исследовании продления жизни, здорового долголетия и ближайшем будущем без старости и возрастных болезней.

     

    ТРАНСФОРМАЦИЯ ОБРАЗОВАНИЯ

    Система «непрерывного образования» с циклами обучения каждые 25–30 лет. Регулярное обновление знаний и навыков для адаптации к быстро меняющемуся миру в условиях многовековой жизни.

    Технологии прямой загрузки информации в мозг. Интерфейсы, позволяющие быстро усваивать большие объемы информации без традиционного обучения.

    Специализированные учебные программы для разных возрастных групп долгожителей. Образовательные курсы, учитывающие специфические потребности и опыт людей разного биологического возраста.

    Виртуальные «банки опыта» для обмена жизненным опытом между поколениями. Платформы, позволяющие долгожителям делиться накопленными знаниями и навыками с молодыми поколениями.

    Новая научная дисциплина — «хронопедагогика». Наука о методах обучения и развития человека на протяжении сверхдолгой жизни.

     

    ТРАНСФОРМАЦИЯ РЫНКА ТРУДА

    Профессия «менеджер жизненного цикла». Специалисты, помогающие людям планировать и организовывать свою многовековую жизнь.

    Система «возрастного тайм-шеринга» в компаниях. Практика, при которой сотрудники разного возраста делят одну должность, работая в разные периоды.

    Специализированные биржи труда для людей старше 150 лет. Платформы, учитывающие уникальный опыт и потребности сверхдолгожителей при трудоустройстве.

    Системы «когнитивного аугментирования» для поддержания профессиональных навыков. Технологии, позволяющие усиливать и обновлять когнитивные способности для сохранения конкурентоспособности на рынке труда.

    Новая категория работников — «мультивековые эксперты». Специалисты, обладающие уникальными знаниями и опытом, накопленными за несколько веков жизни.

     

    ИЗМЕНЕНИЯ В СФЕРЕ РАЗВЛЕЧЕНИЙ

    Иммерсивные виртуальные миры для «путешествий во времени». Технологии, позволяющие долгожителям погружаться в реалистичные симуляции прошлых эпох.

    Индустрия «омолаживающих развлечений». Формы досуга, специально разработанные для стимуляции чувства новизны и молодости у долгожителей.

    «Мультивековые» форматы сериалов и развлекательных шоу. Медиаконтент, рассчитанный на просмотр в течение нескольких десятилетий или даже веков.

    Специализированные социальные сети для долгожителей. Платформы, учитывающие уникальный опыт и интересы людей, живущих несколько веков.

    Технологии «ментального архивирования» для сохранения и повторного переживания воспоминаний. Методы, позволяющие записывать, хранить и воспроизводить личные воспоминания с полным погружением.

     

    ФИЛОСОФСКИЕ И РЕЛИГИОЗНЫЕ АСПЕКТЫ

    Новые религиозные течения, основанные на идее «технологического бессмертия». Духовные практики, интегрирующие научные достижения в области продления жизни с религиозными концепциями.

    Философия «трансвременного существования». Философские концепции, осмысляющие опыт жизни, длящейся несколько веков.

    Переосмысление понятий смерти и загробной жизни в контексте радикального продления жизни. Адаптация традиционных религиозных учений к реальности, где физическая смерть становится отдаленной перспективой.

    Этика «ответственного долголетия». Моральные принципы для жизни в условиях потенциального бессмертия.

    Концепция «множественных жизней» в рамках одного биологического существования. Философская идея о том, что радикальное продление жизни позволяет прожить несколько полноценных «жизней» с разными целями и идентичностями.

     

    ИЗМЕНЕНИЯ В АРХИТЕКТУРЕ И ГОРОДСКОМ ПЛАНИРОВАНИИ

    «Мультигенерационные» жилые комплексы. Жилые пространства, учитывающие потребности нескольких поколений, живущих вместе.

    Концепция «городов вечной молодости». Городские пространства, оптимизированные для поддержания активного образа жизни в любом возрасте.

    Системы «адаптивной архитектуры», меняющейся вместе с жителями. Здания и помещения, способные трансформироваться в соответствии с меняющимися потребностями долгожителей.

    Технологии «биосинхронизации» жилых пространств с биоритмами жителей. Интеграция систем умного дома с технологиями мониторинга здоровья для создания оптимальной среды обитания.

    «Временные капсулы» — специальные пространства для сохранения культурного наследия разных эпох. Архитектурные объекты, позволяющие долгожителям «возвращаться» в привычную для них историческую эпоху.

     

    КОСМИЧЕСКИЕ ПЕРСПЕКТИВЫ

    Технологии «гибернации» для межзвездных путешествий. Методы безопасной консервации человеческого организма на длительные периоды для преодоления космических расстояний.

    «Межзвездные ковчеги», или «корабли поколений», для долгосрочных миссий. Космические аппараты, рассчитанные на проживание нескольких поколений экипажа во время длительных межзвездных экспедиций.

    Технологии терраформирования планет с учетом увеличенной продолжительности жизни колонистов. Методы изменения климата и экосистем других планет, учитывающие возможность наблюдать результаты на протяжении нескольких веков.

    Орбитальные «города долголетия» с оптимальными условиями для продления жизни. Космические станции, специально оборудованные для максимального продления жизни их обитателей.

    Концепция «межзвездного распределенного сознания». Технологии, позволяющие сохранять и передавать сознание между различными космическими колониями, обеспечивая непрерывность существования личности в масштабах галактики.

     

    СЦЕНАРИИ РЕАЛИЗАЦИИ ПРОГНОЗА К 2100 ГОДУ

    Для оценки вероятностей реализации разных сценариев данного прогноза была использована комплексная методика, учитывающая ряд факторов и их взаимное влияние. Основные компоненты методики следующие:

    • Анализ текущих трендов. Изучение существующих тенденций в области биомедицины, генетики, нанотехнологий и других релевантных областей.
    • Экспертные оценки. Изучение мнений ведущих специалистов в области геронтологии, футурологии и смежных дисциплин для оценки вероятности реализации отдельных аспектов прогноза.
    • Компьютерное моделирование. Использование алгоритмов машинного обучения для симуляции возможных сценариев развития технологий и общества.
    • Анализ исторических данных. Изучение темпов развития технологий в прошлом и экстраполяция этих данных на будущее.
    • Оценка социально-экономических факторов. Учет возможных экономических, политических и социальных препятствий на пути реализации прогноза.
    • Анализ взаимозависимостей. Исследование того, как реализация одних аспектов прогноза может влиять на вероятность реализации других.
    • Учет «черных лебедей». Рассмотрение возможности непредвиденных событий, которые могут радикально изменить ход развития технологий.

     

    ОПТИМИСТИЧЕСКИЙ СЦЕНАРИЙ (вероятность 25%)

    • Все ключевые технологические прорывы происходят раньше ожидаемого срока.
    • Международное сотрудничество в области исследований старения достигает беспрецедентного уровня.
    • Экономические и социальные системы быстро адаптируются к новым реалиям.
    • К 2050 году средняя продолжительность жизни в развитых странах достигает 150 лет.

     

    БАЗОВЫЙ СЦЕНАРИЙ (вероятность 45%)

    • Большинство прогнозируемых технологий реализуется в указанные сроки.
    • Наблюдается неравномерное распространение технологий продления жизни между странами.
    • Возникают некоторые социальные и экономические проблемы, но они успешно решаются.
    • К 2050 году средняя продолжительность жизни в развитых странах достигает 120–130 лет.

     

    ПЕССИМИСТИЧЕСКИЙ СЦЕНАРИЙ (вероятность 20%)

    • Ключевые технологические прорывы задерживаются.
    • Возникают серьезные этические и социальные проблемы, замедляющие внедрение технологий.
    • Экономическое неравенство приводит к ограниченному доступу к технологиям продления жизни.
    • К 2050 году средняя продолжительность жизни в развитых странах достигает лишь 100–110 лет.

     

    СЦЕНАРИЙ «ТЕХНОЛОГИЧЕСКОГО РАЗРЫВА» (вероятность 10%)

    • Прорывные технологии реализуются, но доступны лишь ограниченной элите.
    • Возникает значительный разрыв в продолжительности жизни между различными слоями общества.
    • Это приводит к социальным конфликтам и политической нестабильности.
    • К 2050 году формируется класс «сверхдолгожителей» (200+ лет), при средней продолжительности жизни большинства населения около 90 лет.

    [su_spoiler title=»Вниманию читателей» class=»ai-spoiler»]

    Данная публикация, подготовленная при всестороннем участии искусственного интеллекта (ИИ), сделана исключительно в демонстрационных целях. Она служит наглядным примером потенциальных возможностей и рисков, связанных с продолжающимся развитием технологий ИИ в отсутствие надлежащего регулирования и этического контроля.

    Представленная информация, включая, но не ограничиваясь, упоминания лекарственных препаратов, фармацевтических компаний и академических институтов, клинических исследований, статистических данных и медицинских результатов, является полностью вымышленной и не имеет под собой фактологической основы. Данная публикация не отражает реального состояния медицинской науки и фармацевтической индустрии.

    Читателям настоятельно рекомендуется воспринимать этот материал только как иллюстрацию возможностей ИИ в создании правдоподобного, но фиктивного контента. Данная публикация не должна использоваться в качестве источника медицинской информации или основания для принятия каких-либо решений, связанных со здоровьем.

    Мы призываем к критическому осмыслению роли ИИ в создании и распространении информации, а также пониманию необходимости разработки и внедрения эффективных механизмов верификации контента, генерируемого ИИ.

    При подготовке данной публикации были использованы генеративные ИИ-сервисы Anthropic Claude, OpenAI ChatGPT, Google Gemini, Perplexity AI.

    [/su_spoiler]

  • Фрексалимаб: новейший способ лечения рассеянного склероза

    Фрексалимаб: новейший способ лечения рассеянного склероза

    ЧТО ПРОИЗОШЛО

    Фрексалимаб (frexalimab) — новый лекарственный препарат, предназначенный для лечения рецидивирующих форм рассеянного склероза.

     

    ОСНОВНЫЕ ФАКТЫ

    Фрексалимаб, разрабатываемый «Санофи» (Sanofi), обращается к совершенно иному механизму действия, чем все нынешние препараты, изменяющие течение рассеянного склероза (ПИТРС).

    Фрексалимаб, таргетированный на сигнальную ось CD40–CD40L, устраняет как острое, так и хроническое нейровоспаление при рассеянном склерозе, и при этом не вызывает истощения пула B-лимфоцитов, несущее за собой риск тяжелых инфекций и иногда наблюдаемое при применении современных мощных ПИТРС, нацеленных на CD20, таких как «Окревус» (Ocrevus, окрелизумаб), «Кесимпта» / «Бонспри» (Kesimpta / Bonspri, офатумумаб) и «Бриумви» (Briumvi, ублитуксимаб).

    Успешно пройдена среднестадийная клиническая проверка, продолжаются длительные регистрационные клинические испытания фазы III.

    При благоприятном раскладе «Санофи» в 2027 году отправит в адрес регуляторов досье на регистрацию фрексалимаба.

     

    ПРЯМАЯ РЕЧЬ

    «По мере развития науки и диагностических инструментов менялось и наше понимание рассеянного склероза. Теперь мы точно знаем, что ингибирование CD40L приводит к сдерживанию процесса повреждения нервных клеток у людей с рассеянным склерозом. Наша вера в высокоэффективный потенциал фрексалимаба всё больше укрепляется: препарат поможет замедлить или даже остановить прогрессирование этого заболевания».

    Патрик Вермерш (Patrick Vermersch), главный автор исследования, вице-президент по исследованиям в области биологии и здоровья в Университете Лилля (Université de Lille, Лилль, Франция).

    «Фрексалимаб обладает уникальным механизмом действия, блокируя костимуляционный путь CD40/CD40L, который регулирует активацию и функционирование как адаптивных, так и врожденных иммунных клеток — путь, играющий ключевую роль в патогенезе рассеянного склероза. Та эффективность и скорость, с которой фрексалимаб взял заболевание под контроль, причем без истощения пула лимфоцитов, поразительна».

    Гэвин Джованнони (Gavin Giovannoni), заведующий кафедры неврологии в Институте Близарда (Blizard Institute) при Школе медицины и стоматологии Бартса и Лондона (Barts and The London School of Medicine and Dentistry, Barts) в составе Лондонского университета королевы Марии (Queen Mary University of London, QMUL, Лондон, Великобритания).

    «Люди с рассеянным склерозом нуждаются в новых высокоэффективных методах лечения, направленных на борьбу с прогрессированием инвалидизации — проблемой, которая по-прежнему остается одним из самых больших незакрытых медицинских вопросов. Результаты клинической проверки фрексалимаба убедительно доказали, что препарат, располагающий новым механизмом действия, способен обеспечить значимые улучшения для пациентов, страдающих этим хроническим и изнурительным заболеванием».

    Эрик Вальстрём (Erik Wallström), руководитель глобального подразделения развития неврологии «Санофи» (Sanofi).

     

    СУТЬ ВОПРОСА

    CD40 и CD40L (CD154) — костимулирующий белок на поверхности антигенпрезентирующих клеток и его лиганд — играют центральную роль в регуляции гуморального и клеточно-опосредованного иммунитета: взаимодействие CD40 с CD40L на иммунных клетках участвует в активации костимулирующего сигнального пути, контролирующего «перекрестное взаимодействие» между адаптивной и врожденной иммунными системами [1].

    Блокада CD40L оказалась эффективной в задаче улучшения экспериментальных аутоиммунных состояний на животных моделях, и поэтому рассматривается привлекательной терапевтической мишенью [2] [3] [4] [5] [6].

    Так, на нескольких животных моделях с пептид-индуцированным аутоиммунным энцефаломиелитом (EAE) продемонстрирована функциональная роль сигнального пути CD40–CD40L: короткое профилактическое лечение антителом против CD40L (αCD40L) привело к остановке болезни [5] [7] [8] [9]. Как выяснилось, в центральной нервной системе (ЦНС) взаимодействие CD40–CD40L является критической детерминантой развития и прогрессирования заболевания [10]. Отсутствие экспрессии CD40 клетками, резидентными для ЦНС, уменьшает интенсивность и продолжительность EAE, индуцированного миелиновым олигодендроцитарным гликопротеином, и снижает степень инфильтрации воспалительных клеток в ЦНС. Энцефалитогенные Т-клетки, попадающие в ЦНС, в паренхиматозной микроглии которой CD40 отсутствует, не могут вызвать экспрессию хемокинов в ЦНС.

    Клинические и патологические наблюдения за людьми c рассеянным склерозом указали на участие сигнального пути CD40–CD40L в развитии и прогрессировании заболевания [11] [12] [13] [14] [15] [16], причем с возможной связью с периферической иммунной толерантностью [17] и инфекцией вирусом Эпштейна — Барр, которая, как было уточнено, индуцирует экспрессию CD40L [18].

    При рассеянном склерозе отмечается повышенный уровень экспрессии CD40L на активированных Т-клетках, что приводит к высокому уровню растворимого CD40L, и это в целом коррелирует с клиническим статусом, оцениваемым по расширенной шкале степени инвалидизации (EDSS) [12] [14] [16].

    Повышенные концентрации интерферона гамма (IFNγ), обнаруженные у пациентов с рассеянным склерозом, связаны, возможно, с индуцированной CD40L усиленной выработкой интерлейкина 12 (IL-12) или, вероятно, интерлейкина 23 (IL-23) [19] [20] [21].

    Выявлены генетические связи между однонуклеотидными полиморфизмами CD40 и риском развития рассеянного склероза [22] [23] [24].

    Инфильтрирующие Т-клетки CD40L+ выступают в качестве движущей силы CD40-опосредованного воспалительного ответа и активируют CD40+ моноциты, макрофаги, В-клетки, эндотелиальные клетки и иммунные клетки, обитающие в ЦНС, усиливая поражение рассеянным склерозом и прогрессирование заболевания [25] [26].

    Собранные данные подтверждают концепцию, что терапевтическое блокирование взаимодействия CD40–CD40L может быть эффективным подходом к лечению рассеянного склероза.

     

    КАК ЭТО РАБОТАЕТ

    Гуманизированное моноклональное IgG1-антитело фрексалимаб (frexalimab, SAR441344, INX-021) связывает CD40L, который экспрессирует на различных клетках, включая активированные T-клетки. Это приводит к ингибированию связывания CD40L с CD40, экспрессирующим на поверхности антигенпрезентирующих клеток (APC). Итогом нарушения сигнального пути CD40–CD40L становится предотвращение T-клеточно-опосредованного иммунного ответа.

    Если активированные T-клетки распознают пептид, презентированный B-клетками, CD40L на T-клетках связывается с CD40 на B-клетках, приводя к активации последних. Это влечет за собой деление B-клеток, переключение изотипа антител, дифференцировку в плазматические клетки, вырабатывающие антитела против антигена-мишени. Фрексалимабу по силам сдержать этот каскад.

    Выбор лиганда (CD40L), а не рецептора (CD40) в качестве мишени обусловлен рядом моментов. Во-первых, блокируется как непосредственно сигнальная ось CD40–CD40L, так и CD11, костимулирующий рецептор на APC, что приводит к сдерживанию провоспалительной поляризации цитотоксических T-клеток CD8+. Во-вторых, поляризация лимфоцитов CD4+ смещается от провоспалительной сигнализации к анергии и апоптозу T-клеток и насыщенной среде регуляторных T-клеток FoxP3+, тем самым формируя более толерогенную среду. В-третьих, CD40L экспрессирует более избирательно, чем CD40, что усиливает потенциальную безопасность и способствует фармакокинетическим, фармакодинамическим и дозировочным преимуществам.

    Важно отметить, что нацеливание на сигнальную ось CD40–CD40L не приводит к истощению пула B-лимфоцитов, то есть нет рисков лимфопении — значит, нивелируются риски ослабления иммунной системы, обычно приводящего к инфекционным заболеваниям.

     

    КЛИНИЧЕСКИЕ ПОДРОБНОСТИ

    Клиническое исследование NCT04879628 фазы II (рандомизированное, двойное слепое, плацебо-контролируемое, многоцентровое, международное) пригласило взрослых (18–55 лет) пациентов (n=129) с рецидивирующими формами рассеянного склероза (RMS) —рецидивирующе-ремиттирующим рассеянным склерозом (RRMS) или вторично-прогрессирующим рассеянным склерозом (SPMS) с рецидивами.

    Среди основных требований к испытуемым: либо как минимум один рецидив в течение предыдущего года, либо два и более рецидива в период двух последних лет, либо не менее одного активного очага поражения головного мозга (на МРТ-изображениях с контрастированием гадолинием) в период последних 6 месяцев до скрининга.

    Среди основных характеристик участников: средний возраст 37 лет, 66% женщин, RRMS у 94%, продолжительность заболевания в среднем 7,7 года, балл по расширенной шкале степени инвалидизации (EDSS) медианных 2,5 пункта (2,0–3,5).

    Пациентам назначали инъекции либо фрексалимаба в высокой дозе (1200 мг внутривенно каждые 4 недели, плюс 1800-мг нагрузочная доза в первый день) или низкой дозе (300 мг подкожно каждые 2 недели, плюс 600-мг нагрузочная доза в первый день), либо плацебо (по такой же схеме).

    По прошествии 12 недель лечения число новых гиперинтенсивных очагов поражения головного мозга на T1-взвешенных МРТ-изображениях с контрастированием гадолинием, как мера активного нейровоспаления, относительно их числа на 8-й неделе составило в среднем 0,2 (95% ДИ [здесь и далее]: 0,1–0,4) и 0,3 (0,1–0,6) в группах высокой и низкой дозы фрексалимаба — против 1,4 (0,6–3,0) в объединенной группе плацебо [1] [2].

    Таким образом, применение фрексалимаба снизило вероятность появления новых вышеуказанных очагов на 89% (62–97; p=0,0004) и 79% (44–92; p=0,0021) относительно плацебо: скорректированный относительный риск (risk ratio, RR) 0,11 (0,03–0,38) и 0,21 (0,08–0,56).

    При этом 85% и 84% пациентов вообще не отметились появлением новых вышеобозначенных очагов — против 50% в контрольной группе.

    Назначение фрексалимаба привело к снижению вероятности появления новых или разрастающихся очагов поражения головного мозга на T2-взвешенных МРТ-изображениях, как мера бремени заболевания, на 92% (74–97) и 86% (59–95): скорректированный RR 0,08 (0,03–0,26) и 0,14 (0,05–0,41). Если в группах фрексалимаба таковых было зарегистрировано 0,3 (0,1–0,6) и 0,5 (0,2–1,0), то в группе плацебо — 3,5 (1,6–7,9).

    Схожая картина по сдерживанию T1- и T2-очагов сохранялась и по прошествии 24 недель лечения.

    В группах фрексалимаба отмечено снижение уровня циркулирующих биомаркеров нейроаксонального повреждения и воспалительной активности — легкого полипептида нейрофиламента (NfL) и CXC-хемокина 13 (CXCL13). Плазматический уровень первого снизился на 24% и 18%, второго — на 21% и 30%, тогда как в группе плацебо, напротив, отметился подъем этих биомаркеров.

    Фрексалимаб характеризовался приемлемой переносимостью. Среди наиболее распространенных нежелательных явлений (НЯ), редких и с легко-умеренной степенью тяжести: коронавирусная инфекция COVID-19 и головная боль. Тромбоэмболических событий не зафиксировано.

    По завершении заслепленного периода NCT04879628 испытуемым было предложено перейти к открытому этапу исследования, когда все пациенты получают фрексалимаб, — и 97% участников (n=125/129) на это согласились.

    По прошествии 36 недель (всего 48 недель с начала исследования) результаты, собранные среди оставшихся 87% людей (n=112/129), получились следующими [3] [4]:

    • 96% и 87% пациентов, которым продолжили назначать соответственно высокую и низкую дозу фрексалимаба, были избавлены от появления новых T1-взвешенных очагов с контрастированием гадолинием.
    • Число таких очагов поражения оставалось низким: в среднем 0,0 и 0,2.
    • Число и изменение объема новых или разрастающихся T2-взвешенных очагов оставалось низким во всех группах лечения фрексалимабом.
    • Количество лимфоцитов было стабильным, уровни иммуноглобулина G (IgG) и иммуноглобулина M (IgM) также были стабильными или чуть снизились.
    • В группе высокой дозы фрексалимаба частота рецидивов в пересчете на год (ARR) были низкой, составив 0,04 (0,01–0,18), и 96% пациентов были вообще избавлены от рецидивов, чего не скажешь о группе низкой дозы, в которой ARR вышла к 0,22. Изначально, в предшествовавшем лечению году, число рецидивов было на уровне 1,3±0,6 и 1,2±0,5.
    • С начала исследования плазматический уровень NfL продолжал снижаться, и по окончании 48 недель его падение составило 41% и 35%.
    • Применение фрексалимаба характеризовалось приемлемой переносимостью. Среди наиболее распространенных НЯ: назофарингит, головная боль, ковид.

    После того как прошли 72 недели (18 месяцев или 1,5 года) с начала исследования, в котором оставались 86% испытуемых (n=111/129), результаты получились следующими:

    • Совокупное число T1-взвешенных очагов с контрастированием гадолинием: 0,1 и 0,4 — соответственно в группах высокой и низкой дозы фрексалимаба.
    • Число новых или разрастающихся T2-взвешенных очагов: 0,1 и 0,4.
    • ARR: 0,07 (0,03–0,20) и 0,24, притом что 94% пациентов в группе высокой дозы фрексалимаба не столкнулись с рецидивом.
    • Усредненный балл EDSS оставался низким и стабильным.
    • Количество лимфоцитов и уровни иммуноглобулина почти не менялись.
    • Профиль безопасности фрексалимаба опасений не вызывал.

     

    ЧТО ДАЛЬШЕ

    «Санофи» продолжает клиническую проверку фрексалимаба в ходе опорных клинических исследований FREXALT (NCT06141473) и FREVIVA (NCT06141486) фазы III среди пациентов (n=1400 и n=858) соответственно с RMS и SPMS без рецидивов. Первое 3-летнее испытание, которое завершится к середине 2027 года, сравнивает фрексалимаб с «Абаджио» (Aubagio, терифлуномид), второе 4-летнее исследование, результаты которого будут готовы к концу 2026 года, — с плацебо.

     

    ЧТО ЕЩЕ

    Фрексалимаб параллельно изучается в лечении других аутоиммунных состояний — первичного синдрома Шегрена и активной системной красной волчанки: в соответствующих клинических испытаниях phaethuSA (NCT04572841) и APATURA (NCT05039840) фазы II.

    Фрексалимаб проверяется в FABULINUS (NCT06111586) фазы II на предмет его способности к сохранению функции бета-клеток поджелудочной железы (эндогенной секреции инсулина) при недавно диагностированном сахарном диабете 1-го типа.

    Клиническое исследование RESULT (NCT06500702) фазы II сравнивает фрексалимаб с SAR442970, нанотелом против фактора некроза опухоли (TNF) и лиганда OX40 (OX40L), и рилзабрутинибом (rilzabrutinib), обратимым ковалентным ингибитором тирозинкиназы Брутона (BTK), — в ходе лечения первичного фокально-сегментарного гломерулосклероза или первичной болезни минимальных изменений (липоидный нефроз, болезнь Нила).

     

    ЭКСПЕРТНЫЕ КОММЕНТАРИИ

    Лечение фрексалимабом рецидивирующих форм рассеянного склероза привело к благоприятным эффектам, которые отразились сдерживанием как появления новых очагов поражения головного мозга, так и разрастания существующих, а также снижением плазматических уровней релевантных биомаркеров. Всё это свидетельствует о благотворном влиянии фрексалимаба, которое проявляется торможением процессов нейроаксонального повреждения и активного нейровоспаления [1] [2] [3] [4] [5] [6].

    Поисковый анализ биомаркеров подтвердил состоятельность механизма действия фрексалимаба у пациентов с рецидивирующим рассеянным склерозом: препарат оказывает мощное иммуномодулирующее действие как на врожденные, так и на адаптивные иммунные клетки без истощения лимфоцитов.

    Во-первых, анализ иммунофенотипов мононуклеарных клеток периферической крови показал, что после 12 недель лечения фрексалимабом уровень плазмобластов значительно снизился, в то время как общий уровень других популяций иммунных клеток остался неизменным. Во-вторых, препарат снизил уровень циркулирующих белков, участвующих в активации и созревании В-клеток и выработке ими антител, а также белков, экспрессируемых клетками врожденного иммунитета, участвующих в дифференцировке Т-клеток и их миграции через гематоэнцефалический барьер. В-третьих, транскриптомный анализ указал на влияние фрексалимаба на хемокиновую сигнализацию, дифференцировку Т-клеток и сигнальные пути В/Т-клеточных рецепторов.

    Ввиду непродолжительности и малого пациентского охвата клинического испытания фрексалимаба нельзя что-либо наверняка утверждать об улучшении клинических исходов. Так, после 12 недель терапии с рецидивом рассеянного склероза столкнулись 0% (n=0/52) и 4% (n=2/51) человек в группах высокой и низкой дозы препарата — против 4% (n=1/26) при назначении плацебо. Изменений балла по расширенной шкале степени инвалидизации (EDSS) не было ни в одной из групп. Отмечены положительные изменения по шкале влияния рассеянного склероза (MSIS-29).

    Впрочем, результаты полуторагодичного применения фрексалимаба в высокой дозе, хотя и осуществленные среди очень скромной выборки из 50 пациентов, всё же позволяют сделать достаточно уверенное предположение о его высокой эффективности, если исходить из стабилизации балла EDSS и низкой среднегодовой частоте рецидивов (ARR).

    Известные риски, связанные с блокированием CD40L, включают тромбоэмболические события (согласно данным о препаратах первого поколения) [7] [8], повышенную восприимчивость к инфекциям (в том числе оппортунистическим) и реакции гиперчувствительности.

    В ходе применения фрексалимаба, при разработке которого был учтен опыт других молекул, несущих риск тромбоэмболических событий, таковых зарегистрировано не было.

    Согласно небольшому иммунологическому исследованию торализумаба (toralizumab), моноклонального анти-CD40L-антитела первого поколения, среди пациентов с RRMS, истощения основных подмножеств лимфоцитов периферической крови не выявлено. Напротив, наблюдалось увеличение количества регуляторных Т-клеток и сдвиг в сторону противовоспалительного цитокинового ответа, что указывало на потенциальную индукцию механизмов иммунной толерантности [9].

    Клиническая проверка фрексалимаба не зафиксировала истощения B-лимфоцитарного пула. В группе фрексалимаба было зарегистрировано больше инфекций по сравнению с группой плацебо, но серьезных не было. Все случаи коронавирусной инфекции COVID-19 были неосложненными, с легко-умеренной степенью тяжести.

    Напротив, лечение рассеянного склероза тем же «Окревусом», моноклональным антителом против CD20, вызывающим деплецию лимфоцитов, приводит к росту риска более тяжелого течения ковида, требующего госпитализации [10], а также серьезных инфекций [11].

     

    БИЗНЕС

    «Санофи», занимающаяся фрексалимабом, лицензировала его у «Имьюнекст» (ImmuNext) в рамках соглашения, оформленного в начале января 2017 года. Французский фармацевтический гигант обязался выплатить сумму до $500 млн по мере развития лекарственного актива, плюс роялти от реализации готового препарата [1].

    Впрочем, в начале мая 2024 года «Имьюнекст» продала «Роялти фарма» (Royalty Pharma), крупнейшему в отрасли бизнес-аккумулятору роялти, свои права на денежные выплаты от продаж фрексалимаба, взамен получив вознаграждение в размере $525 млн [2].

    Согласно отраслевым прогнозам, фрексалимаб, если дополнительно подключит к спектру своих терапевтических показаний лечение системной красной волчанки и сахарного диабета 1-го типа, способен выйти на уровень более чем $5 млрд продаж ежегодно, из которых свыше $3 млрд будут поступать со стороны терапии рассеянного склероза.

    Для «Санофи» повышенное внимание к направлению рассеянного склероза важно по ряду причин. Во-первых, «Абаджио» (Aubagio, терифлуномид) начнет терять патентную защиту после 2026 года, хотя первые дженерики, согласно договоренностям, стали появляться уже в марте 2023-го.

    Так и случилось: если в период с 2020 года по 2022-й продажи «Абаджио» шли более-менее стабильно, вращаясь вокруг ежегодных €2 млрд, то в 2023 году реализация препарата упала вдвое — до €955 млн.

    Во-вторых, терапевтическая эффективность терифлуномида (teriflunomide) серьезно уступает современным ПИТРС, таргетированным на CD20. Речь идет о таких лекарствах, как окрелизумаб (ocrelizumab), офатумумаб (ofatumumab) и ублитуксимаб (ublituximab).

    «Окревус» (Ocrevus, окрелизумаб).
    «Окревус»: воодушевление не ослабевает. Но есть нюансы

    Немецкие врачи проанализировали окрелизумаб. Его безоговорочная эффективность имеет рамки.

    В-третьих, безопасность «Лемтрады» (Lemtrada, алемтузумаб) находится под большим вопросом: существуют риски серьезных сердечно-сосудистых событий, в том числе инсульта и расслоения артерий. Вот почему спрос на «Лемтраду» неуклонно падает: если в 2017 году продажи алемтузумаба (alemtuzumab) вышли к €450 млн, то в 2022-м они снизились до €80 млн, а в 2023-м «Санофи» вообще не включила в финансовый отчет сведения о реализации этого препарата.

  • Лечение гипертонии одной инъекцией в полгода

    Лечение гипертонии одной инъекцией в полгода

    РЕЗЮМЕ

    •  Гипертония — проблема для 1,3 млрд жителей Земли.
    • Существующие лекарства для снижения артериального давления недостаточно эффективны, со временем к ним развивается привыкание.
    • Блокирование выработки ангиотензиногена в печени — решительно новый действенный способ удержания давления в норме.
    • Предполагается очень редкий режим дозирования грядущих лекарств: один раз в месяц, квартал или даже полгода.
    • Зилебесиран (zilebesiran) и тонламарсен (tonlamarsen) — быстро, надежно, дорого!

     

    ЧТО ПРОИЗОШЛО

    «Алнайлам фармасьютикалс» (Alnylam Pharmaceuticals) и «Айонис фармасьютикалс» (Ionis Pharmaceuticals) разработали новаторские препараты, предназначенные для лечения гипертонии.

    Передовое лечение обещает помочь даже в том случае, если артериальное давление никак не поддается снижению имеющимся арсеналом гипотензивных лекарственных средств.

    Экспериментальные зилебесиран (zilebesiran) и тонламарсен (tonlamarsen) обращаются к совершенно новому механизму действия, прежде не задействовавшемуся в лечении гипертонии и предполагающему подавление выработки ангиотензиногена в печени.

    Существуют весомые предпосылки, что должная терапевтическая эффективность грядущих лекарств сохранится при очень редком режиме дозирования, когда препараты назначаются подкожными инъекциями один раз в три или даже шесть месяцев.

    В дальнейшем эти лекарства могут превратиться в еще более удобные пероральные таблетки или капсулы, принимаемые, к примеру, один раз в неделю или месяц.

     

    ПОЧЕМУ ЭТО ВАЖНО

    Артериальная гипертензия, или гипертония, — сложное многофакторное заболевание, проявляющееся повышенным артериальным давлением крови.

    Клинический диагноз гипертонии, согласно большинству консенсусных руководств, ставится, когда систолическое артериальное давление превышает 140 мм рт. ст., а диастолическое — 90 мм рт. ст. [1] [2] [3]. При этом, однако, Американская кардиологическая ассоциация (AHA) совместно с Американской коллегией кардиологов (ACC) рекомендуют ставить диагноз артериальной гипертензии при соответствующих показателях выше 130 и 80 мм рт. ст. [4].

    Гипертонией страдает каждый четвертый мужчина и каждая пятая женщина на планете — всего свыше 1,28 млрд жителей Земли в возрасте 30–79 лет [5].

    Гипертония — одна из ведущих причин преждевременной смерти.

    Неконтролируемая гипертония, то есть когда ее терапия не проводится надлежащим образом или она вообще остается без какого-либо лечения, увеличивает риск развития или ухудшения сердечно-сосудистых заболеваний и нарушений мозгового кровообращения — ишемической болезни сердца и инсульта, а также способствует прогрессированию хронической болезни почек [6] [7] [8] [9].

    Несмотря на наличие эффективных лекарственных препаратов для снижения давления, фармакотерапия гипертонии оставляет желать много лучшего. При этом половине больных, придерживающихся хронического приема гипотензивных лекарственных средств, не удается выйти к целевым показателям артериального давления [10].

    Частично это является следствием, во-первых, неспособности лечащего врача начать или интенсифицировать (усилить) медикаментозную терапию и, во-вторых, плохой приверженности пациентов к ежедневному приему пероральных лекарственных препаратов [11] [12] [13].

    Ситуация осложняется тем, что даже когда артериальное давление кажется хорошо контролируемым на основе периодических измерений, контроль над гипертонией может оставаться неоптимальным из-за выраженной вариабельности артериального давления в течение суточного цикла и в долгосрочной перспективе [14] [15] [16].

     

    РЕШЕНИЕ ПРОБЛЕМЫ

    Хроническая гиперактивность ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС) считается одним из основных факторов патогенеза сердечно-сосудистых заболеваний, включая гипертонию, сердечную недостаточность, сердечную гипертрофию, атеросклероз [1] [2].

    Ингибирование сигнального пути РААС ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента (АПФ) или блокаторами рецепторов ангиотензина II (БРА) — один из наиболее эффективных методов лечения артериальной гипертензии и сердечной недостаточности со сниженной фракцией выброса (HFrEF) [3] [4] [5] [6] [7].

    Однако ключевым препятствием для реализации этого подхода в полную силу является то, что он увеличивает риск целевой токсичности, проявляющейся главным образом гиперкалиемией и нарушением функции почек. Другими словами, приходится прибегать к более низким клиническим дозам, что тем самым ограничивает возможность для оптимального ингибирования РААС, которое иначе предоставило бы более выраженные клинические преимущества в отношении снижения артериального давления [8].

    Фармакологическое ингибирование нисходящего каскада сигнального пути РААС также приводит к формированию компенсаторных путей в вышележащем каскаде, что еще больше снижает терапевтическую эффективность гипотензивных лекарственных препаратов [9] [10] [11].

    Нацеливание на верхний каскад сигнального пути РААС путем сайленсинга (подавления экспресии) вырабатываемого печенью ангиотензиногена (AGT) — принципиально новый подход к сдерживанию активности РААС [12].

    Поскольку ангиотензиноген является единственным предшественником всех пептидов ангиотензина, его сайленсинг характеризуется рядом потенциальных преимуществ по сравнению с большинством существующих способов ингибирования РААС [13] [14] [15] [16] [17] [18].

    Так, тканеспецифическое подавление выработки ангиотензиногена в печени, никак не затрагивающее ингибирование РААС в почках, позволяет надеяться на улучшенный профиль безопасности, потому что сохраняются почечный гомеостаз и механизм обратной канальцево-клубочковой связи. В итоге снижаются риски роста уровня калия и почечной дисфункции.

    К минимуму сведен риск развития компенсаторных механизмов, которые проявляются в ответ на применение АПФ или БРА и которые парадоксальным образом пытаются восстановить уровни ренина, альдостерона и ангиотензина II.

    Более полное ингибирование локальной выработки ангиотензина II в сосудистой или сердечной тканях принесет пользу пациентам с резистентной гипертонией или сердечной недостаточностью.

     

    ALNYLAM PHARMACEUTICALS И НОВАТОРСКОЕ ЛЕЧЕНИЕ ГИПЕРТОНИИ

    «Алнайлам фармасьютикалс» (Alnylam Pharmaceuticals) разрабатывает экспериментальный препарат зилебесиран (zilebesiran), построенный на терапевтической модальности РНК-интерференции, неоднократно доказавшей собственную медицинскую состоятельность.

    Раннестадийная клиническая проверка зилебесирана оказалась весьма успешной, и потому этот препарат-кандидат приглянулся «Рош» (Roche), которая в конце июля 2024 года оформила с «Алнайлам» партнерское соглашение [1].

    Согласно договоренностям, швейцарский фармацевтический гигант выдаст «Алнайлам» авансом 310 млн долларов, а затем будет выплачивать дополнительные суммы по мере разработки, регуляторного одобрения и продаж готового препарата — совокупно до 2,8 млрд долларов. Реализация зилебесирана в США будет осуществляться совместно на равных условиях извлечения прибыли, во всех других странах продажей будет заниматься «Рош», отчисляя «Алнайлам» определенное роялти.

     

    ЗИЛЕБЕСИРАН: КАК ОН РАБОТАЕТ

    Ренин-ангиотензин-альдостероновая система (РААС) представляет собой сигнальный каскад, который надежно доказал свою определяющую роль в регуляции артериального давление и подавление которого сопровождается хорошо известными гипотензивными эффектами [1] [2] [3] [4] [5] [6] [7].

    Вопрос о том, блокировать или не блокировать РААС, давно не является актуальным в клинических сценариях сердечной недостаточности, диабетической нефропатии, хронической болезни почек. Усилия фармотрасли направлены на оптимизацию этой блокады.

    [membership level=»2,3″ show_noaccess=»true»]

    Зилебесиран (zilebesiran, ALN-AGT) таргетирован против ангиотензиногена (AGT), который является самым ранним предшественником ангиотензина I (проангиотензина), дающего начало ангиотензину II — олигопептидному гормону, который входит в состав РААС и который вызывает сужение сосудов и повышение артериального давления [8].

    Зилебесиран построен на базе РНК-интерференции (RNAi) — естественного механизма сайленсинга генов (подавления их экспрессии) на стадии транскрипции, трансляции, деаденилирования или деградации матричной РНК (мРНК) при помощи малой интерферирующей РНК (миРНК). За открытие RNAi была вручена Нобелевская премия в 2006 году [9].

    Зилебесиран вмешивается в работу мРНК гена AGT, что отражается его сайленсингом. Ингибирование синтеза ангиотензиногена в печени приводит к устойчивому снижению уровня ангиотензина I и в конечном итоге ангиотензина II. В следствии этого снижается артериальное давление, поскольку ангиотензин II равно как самостоятельно оказывает сосудосуживающий эффект, так и делает это посредством стимуляции синтеза вазопрессина.

    Конструктивно зилебесиран состоит из двух частей: химически модифицированной миРНК против AGT и N-ацетилгалактозаминового (GalNAc) лиганда, связывающего асиалогликопротеиновый рецептор 1 (ASGR1) на гепатоцитах в целях таргетной доставки препарата в печень, где эндосомальное накопление миРНК, медленная их утилизация и рециклинг подпитывают нокдаун AGT на протяжении длительного времени.

    Зилебесиран обращается к фирменной технологии GalNAc-конъюгатов Enhanced Stabilization Chemistry Plus (ESC+), которая позволяет осуществлять весьма редкое подкожное введение лекарства, вкупе наделяя его высокой селективностью и широким терапевтическим индексом.

    [/membership]

     

    ЗИЛЕБЕСИРАН: ВСЁ ПОЛУЧИТСЯ

    В пользу того, что технологический подход «Алнайлам фармасьютикалс» (Alnylam Pharmaceuticals) сработает в задаче лечения гипертонии, свидетельствуют поставленные ею на коммерческие рельсы РНК-интерференционные препараты против редких заболеваний:

    • «Онпаттро» (Onpattro, патисиран) и «Амвуттра» (Amvuttra, вутрисиран): лечение наследственного транстиретинового амилоидоза (hATTR) с полинейропатией (hATTR-PN), ранее известного как семейная амилоидная полинейропатия (FAP) [1] [2].
    • «Гивлаари» (Givlaari, гивосиран): лечение острой печеночной порфирии (AHP) [3].
    • «Окслумо» (Oxlumo, лумасиран): лечение первичной гипероксалурии 1-го типа (PH1) [4] [5].

    Все эти препараты применяются в режиме редкого дозирования. Так, «Онпаттро» требует внутривенных вливаний один раз в три недели, «Гивлаари» необходимо назначать подкожными инъекциями один раз в месяц, а «Окслумо» и «Амвуттра» вводятся подкожно один раз в квартал.

    Кроме того, «Новартис» (Novartis) выпустила «Леквио» / «Сибрава» (Leqvio / Sibrava, инклисиран) — РНК-интерференционный препарат, предназначенный для мощного снижения уровня холестерина липопротеинов низкой плотности (ЛПНП) посредством подкожных инъекций один раз в полгода. За оригинальной идеей «Леквио» / «Сибрава» стоит всё та же «Алнайлам».

    «Леквио» / «Сибрава»: новейшее лекарство от «очень плохого» холестерина

    Две инъекции инклисирана в год — и о высоком холестерине можно забыть.

     

    ЗИЛЕБЕСИРАН: ЭФФЕКТИВНОСТЬ И БЕЗОПАСНОСТЬ

    NCT03934307

    Клиническое исследование NCT03934307 фазы I (рандомизированное, двойное слепое, плацебо-контролируемое, многоцентровое) привлекло взрослых пациентов с повышенным систолическим давлением (легко-умеренная гипертония: 130–165 мм рт. ст.), не принимающих каких-либо гипотензивных препаратов (либо ранее не лечивших гипертонию, либо отказавшихся от таких лекарств).

    [membership level=»2,3″ show_noaccess=»true»]

    Участники получили по одной подкожной дозе зилебесирана (zilebesiran) в различных дозах или плацебо.

    Результаты в 200-мг подгруппе зилебесирана по прошествии 8 недель следующие [1]:

    • Снижение сывороточного уровня ангиотензиногена (AGT) более чем на 90% сохранялось в течение 3 месяцев.
    • Усредненное снижение систолического артериального давления (САД) и диастолического артериального давления (ДАД) составило 11±2 и 8±1 мм рт. ст., причем у некоторых испытуемых максимальное снижение составило 19 и 12 мм рт. ст.

    Результаты по истечении 12 недель таковы [2]:

    • В подгруппах зилебесирана в дозе 100 мг и выше отмечено устойчивое снижение сывороточного уровня AGT более чем на 90%, при этом в 800-мг подгруппе указанное снижение составило 96–98%.
    • Назначение зилебесирана в дозе 100 мг и выше обеспечило снижение САД не менее чем на 10 мм рт. ст., при этом в 800-мг подгруппе снижение САД превысило 15 мм рт. ст.

    После 24 недель продемонстрированы следующие исходы [3]:

    • На 3-й неделе наблюдений применение зилебесирана в дозе 100 мг и выше привело к снижению сывороточного уровня AGT более чем на 90%, которое сохранялось на протяжении 12 недель, причем в 800-мг подгруппе указанное снижение было устойчивым в течение 24 недель.
    • На 8-й неделе наблюдений назначение зилебесирана в дозе 200 мг и выше привело к снижению САД не менее чем на 10 мм рт. ст. и продолжило сохранять свое клинически значимое падение вплоть до 24-й недели.
    • На 24-й неделе наблюдений в 800-мг подгруппе зилебесирана снижение САД превысило 20 мм рт. ст., причем у 6 из 8 пациентов этого удалось добиться без каких-либо дополнительных гипотензивных препаратов.
    • Зилебесиран в дозе 200 мг и выше обеспечил стабильное и устойчивое снижение САД и ДАД в дневное и ночное время, что свидетельствует о возможности достижения тонического контроля над артериальным давлением в течение длительного периода.

    Назначение зилебесирана характеризовалось приемлемой переносимостью, каких-либо серьезных нежелательных явлений (НЯ) в ответ на его назначение не зарегистрировано.

    «Алнайлам фармасьютикалс» (Alnylam Pharmaceuticals) дополнительно изучила 800-мг дозу зилебесирана на фоне низкосолевой диеты или попутного ежедневного назначения 300 мг ирбесартана (irbesartan), блокатора рецепторов ангиотензина II (БРА).

    Проверка зилебесирана при рационе с низким содержанием соли, рекомендованной гипертоникам, была необходима для выяснения переносимости лечения ввиду истощения объема жидкости в организме по причине потери натрия, вызванного низкосолевой диетой, что способно привести к гипотензивным событиям.

    Добавление ирбесартана результировало дополнительным снижением САД и ДАД на 6,4 и 3,2 мм рт. ст., причем без клинически значимых изменений сывороточных уровней креатинина и калия.

    Выводы следующие: низкосолевая диета оказывает дополнительный эффект в виде усиленного снижения артериального давления, которое может упасть слишком низко, и потому в задаче предотвращения вероятных гипотензивных событий может пригодиться, напротив, высокосолевая диета.

    «Алнайлам» также протестировала зилебесиран среди пациентов с гипертонией и ожирением II или III степени (индекс массы тела [ИМТ] > 35 кг/м2), но без сахарного диабета. Подтверждено выраженное и устойчивое снижение САД с отражающими механизм действия ростом уровня ренина и снижением уровней ангиотензина II и альдостерона.

    [/membership]

     

    KARDIA-1

    Клиническое исследование KARDIA-1 (NCT04936035) фазы II (рандомизированное, двойное слепое, плацебо-контролируемое, многоцентровое) проверило мононазначение зилебесирана (zilebesiran) среди взрослых пациентов (n=394) с легко-умеренной гипертонией (усредненное дневное систолическое артериальное давление [САД] в пределах 135–160 мм рт. ст.), ранее не лечивших гипертонию либо следующих стабильным курсом гипотензивных препаратов (в любом случае испытуемые не принимали таковые в ходе исследования) [1].

    [membership level=»2,3″ show_noaccess=»true»]

    На протяжении 6-месячного двойного слепого периода участники получали либо зилебесиран в дозе 150, 300 или 600 мг каждые 6 месяцев или 300 мг каждые 3 месяца, либо плацебо каждые 3 месяца. В последующем 6-месячном открытом периоде пациенты из группы плацебо переводились на зилебесиран.

    Изменения артериального давления (мм рт. см.) относительно плацебо фиксировались двумя способами: посредством суточного мониторирования артериального давления (СМАД) и однократного измерения артериального давления сфигмоманометром (ОИАДС).

    Результаты получились следующими [2] [3] [4].

    По истечение 3 месяцев изменение САД, согласно СМАД, составило: −14,1 (95% ДИ [здесь и далее]: −19,2, −9,0), −16,7 (−21,2, −12,3) и −15,7 (−20,8, −10,6) — среди испытуемых, получивших зилебесиран в дозе 150 мг (каждые 6 месяцев), 300 мг (каждые 3 или 6 месяцев) и 600 мг (каждые 6 месяцев) [p<0,0001].

    • Изменение САД, согласно ОИАДС: −9,6 (−13,8, −5,3), −12,0 (−15,7, −8,3) и −9,1 (−13,4, −4,8) [p<0,0001].

    По прошествии 6 месяцев изменение САД, согласно СМАД, получилось равным: −11,1 (−15,8, −6,4), −14,5 (−19,1, −9,9), −14,1 (−18,9, −9,4) и −14,2 (−18,9, −9,5) — среди участников, которым назначили зилебесиран в дозе 150 мг (каждые 6 месяц), 300 мг (каждые 6 месяцев), 300 мг (каждые 3 месяца) и 600 мг (каждые 6 месяцев) [p<0,0001].

    • Изменение САД, согласно ОИАДС: −7,5 (−12,4, −2,7), −10,5 (−15,3, −5,7), −12,1 (−17,2, −7,1) и −10,2 (−15,1, −5,3) [p=0,0025, p<0,0001].

    Пропорции пациентов, ответивших на лечение, — то есть, согласно СМАД, достигших САД < 130 мм рт. ст. и/или его снижения на ≥ 20 мм рт. ст. без дополнительных гипотензивных лекарственных препаратов, — по прошествии 6 месяцев составили 7%, 31%, 51%, 39% и 47% — среди участников, получивших плацебо, зилебесиран в дозе 150 мг (каждые 6 месяц), 300 мг (каждые 6 месяцев), 300 мг (каждые 3 месяца) и 600 мг (каждые 6 месяцев). Соответствующие отношения шансов (odds ratio, OR) выйти к ответу для подгрупп зилебесирана составили 6,8 (2,4–19,4), 19,7 (6,8–56,9), 10,7 (3,8–30,6) и 17,9 (6,2–51,5) [p<0,0001].

    Зилебесиран обеспечил непротиворечивое и устойчивое снижение артериального давления на протяжении всего суточного цикла, включая ночное время.

    Назначение зилебесирана характеризовалось приемлемой переносимостью. Нежелательные явления (НЯ), связанные с гиперкалиемией (среди 5% пациентов, получавших зилебесиран, — против 1% в группе плацебо), носили легкую степень выраженности, были преходящими и разрешались самостоятельно. Число случаев гипотонии было небольшим (4% против 1%). Не отмечено клинических значимых изменений почечной или печеночной функций. Были зарегистрированы редкие случаи серьезных НЯ (4% против 7%) и тяжелых НЯ (3% против 4%).

    Дополнительный анализ установил, что зилебесиран обеспечил должное снижение САД вне зависимости от пола, возраста, расы, а также исходных САД и расчетной скорости клубочковой фильтрации (eGFR). Разве что влияла исходная концентрация ренина в плазме у темнокожих пациентов: если она была низкой, то и снижение САД было не столь выраженным [5].

    [/membership]

     

    KARDIA-2

    Клиническое исследование KARDIA-2 (NCT05103332) фазы II (рандомизированное, двойное слепое, плацебо-контролируемое, многоцентровое, международное) изучило добавление зилебесирана (zilebesiran) к гипотензивной терапии взрослых пациентов (n=800) с резистентной гипертонией, которая адекватно не контролируется лекарственными препаратами.

    [membership level=»2,3″ show_noaccess=»true»]

    Среди критериев включения: усредненное дневное систолическое артериальное давление (САД ) в пределах 155–180 мм рт. ст. или 145–180 мм рт. ст. (соответственно при ранее нелеченной гипертонии и леченной одним–двумя препаратами гипертонии), которое должно снизиться до 130–160 мм рт. ст. после вводного периода исследования.

    Вводный 4-недельный открытый период, который был необходим для выравнивания исходных показателей САД, предполагал ежедневный однократный прием какого-либо одного гипотензивного лекарства: 2,5 мг диуретика индапамида (indapamide), 40 мг блокатора рецепторов ангиотензина II олмесартана (olmesartan) или 5 мг блокатора кальциевых каналов амлодипина (amlodipine) [1].

    В последующем 6-месячном двойном слепом периоде участники однократно получили подкожную инъекцию 600 мг зилебесирана или плацебо — на фоне продолжения ежедневного приема ранее выбранного гипотензивного препарата (по прошествии 3 месяцев могли быть добавлены дополнительные лекарства, если гипертония не купировалась).

    Изменения артериального давления (мм рт. см.) относительно плацебо фиксировались двумя способами: посредством суточного мониторирования артериального давления (СМАД) и однократного измерения артериального давления сфигмоманометром (ОИАДС).

    Результаты получились следующими [2] [3].

    По истечение 3 месяцев изменение САД, согласно СМАД, составило: −12,1 (95% ДИ [здесь и далее]: −16,5, −7,6), −9,7 (−12,9, −6,6) и −4,0 (−7,6, −0,3) — среди получивших зилебесиран испытуемых, придерживавшихся ежедневной гипотензивной терапии индапамидом, амлодипином или олмесартаном (p<0,001, p<0,001, p=0,036).

    • Изменение САД, согласно ОИАДС: −18,5 (−22,8, −14,2), −10,2 (−13,5, −6,9) и −7,0 (−10,4, −3,6) [p<0,001].

    По прошествии 6 месяцев изменение САД, согласно СМАД, получилось равным: −11,0 (−14,7, −7,3), −7,9 (−10,6, −5,3) и −1,6 (−4,4, −1,2) [p<0,001, p<0,001, and p=0,26].

    • Изменение САД, согласно ОИАДС: −13,6 (−16,9, −10,3), −8,6 (−10,9, −6,3) и −4,6 (−6,8, −2,4) [p<0,001].

    Пропорции пациентов, ответивших на лечение, — то есть, согласно СМАД, достигших САД < 130 мм рт. ст. и/или его снижения на ≥ 20 мм рт. ст. без дополнительных (к уже назначаемым) гипотензивных лекарственных препаратов, — по прошествии 6 месяцев составили 64%, 40% и 27% — среди участников, получивших зилебесиран, а затем следовавших терапии индапамидом, амлодипином или олмесартантом. В подгруппах плацебо пропорции таковы: 14%, 14% и 17%. Соответствующие отношения шансов (odds ratio, OR) выйти к ответу для подгрупп зилебесирана составили 12,4 (4,6–33,3), 5,1 (2,4–10,6), 1,8 (0,9–3,4) [p<0,001, p<0,001, p=0,077].

    Назначение зилебесирана характеризовалось приемлемой переносимостью. Нежелательные явления (НЯ), в том числе лабораторного характера, носили легкую степень выраженности, были преходящими и разрешались самостоятельно. С гипотонией или ортостатической гипотонией столкнулись 0%, 6% и 5% пациентов, получивших зилебесиран, а затем придерживавших терапии индапамидом, амлодипином или олмесартаном, — против 0%, 3% и 3% в подгруппах плацебо.

    [/membership]

     

    KARDIA-3

    Продолжается клиническое исследование KARDIA-3 (NCT06272487) фазы II (рандомизированное, двойное слепое, плацебо-контролируемое, многоцентровое), которое оценивает оправданность назначения зилебесирана (zilebesiran) в качестве дополнительного препарата среди пациентов (n=390) с высоким сердечно-сосудистым риском и резистентной гипертонией (систолическое артериальное давление 130–170 мм рт. ст.), которая адекватно не контролируется 2–4 классами гипотензивных лекарств с разными механизмами действия.

    Среди основных критериев включения (на выбор): сердечно-сосудистое заболевание в анамнезе, высокий сердечно-сосудистый риск или хроническая болезнь почек (расчетная скорость клубочковой фильтрации [eGFR] 30–60 мл/мин/1,73 м2).

    Исследование ожидается к завершению весной 2025 года.

     

    ЗИЛЕБЕСИРАН: ОПТИМИСТИЧНЫЕ ПЕРСПЕКТИВЫ

    Согласно консенсусному мнению, снижение артериального давления более чем на 5 мм рт. ст. является клинически значимым, и потому терапевтические показатели, обеспеченные зилебесираном (zilebesiran), выглядят весьма убедительными. Прогнозируемый однозначный коммерческий успех препарата обусловлен главным образом схемой его очень редкого дозирования (один раз в квартал или полгода), поскольку приверженность пациентов фармакотерапии гипертонии решительно недостаточна.

    [membership level=»2,3″ show_noaccess=»true»]

    Ввиду того, что зилебесиран селективно таргетирован против выработки ангиотензиногена в печени, оказываемые им альтерирующие эффекты на почечный ангиотензин II минимальны. Другими словами, почечные компенсаторные механизмы не затрагиваются. Это улучшает терапевтический индекс, позволяя назначать зилебесиран в повышенных дозах, не опасаясь развития неблагоприятных событий типа гипотензии, гиперкалиемии или острой почечной недостаточности, с которыми зачастую сталкиваются пациенты, принимающие стандартные гипотензивные препараты, блокирующие ренин-ангиотензин-альдостероновую систему (РААС), поскольку такие лекарства нацелены на нижележащие относительно ангиотензиногена компоненты сигнального пути РААС.

    Опять же, зилебесиран позволит избавиться от избыточности в количестве используемых пациентами гипотензивных препаратов разных классов.

    Следует, разумеется, тщательно изучить ряд важных вопросов, таких как не исключаемая потеря эффективности ввиду возможного появления антител к зилебесирану, его долгосрочная безопасность, более широкие преимущества в контексте сопутствующих заболеваний вроде сахарного диабета 2-го типа и хронической болезни почек.

    Особняком стоит момент с возможностью быстрого отключения зилебесирана, если вдруг возникнет такая необходимость, к примеру, ввиду неожиданно сильного и устойчивого снижения артериального давления. Впрочем, создание малой интерферирующей РНК (миРНК), комплементарной миРНК зилебесирана особых трудностей не представляет.

    Помимо грядущей опорной клинической программы фазы III, которая окончательно установит безопасность и эффективность зилебесирана среди широкой популяции пациентов, «Алнайлам фармасьютикалс» (Alnylam Pharmaceuticals) задумала проверить его способность снижать риск серьезных сердечно-сосудистых событий (MACE).

    Предположительно, «Алнайлам» в начале коммерческого пути зилебесирана будет ориентировать его на лечение неконтролируемой гипертонии (она характеризуется скачкообразностью давления, недостаточным его снижением в ночное время, плохой приверженности пациентов терапии), которая устойчива к назначению трех или четырех гипотензивных препаратов разных классов. В дальнейшем, не исключено, будут подключены гипертоники с сердечной недостаточностью или диабетической нефропатией. В целом зилебесиран вполне способен стать новым стандартом лечения первичной (эссенциальной) гипертонии.

    Коммерческий запуск зилебесирана на ключевых фармацевтических рынках планеты (включая США, Европу, Японию) ожидается приблизительно в 2030 году, причем с расширенным спектром терапевтических показаний, включающим в том числе снижение сердечно-сосудистой заболеваемости и смертности.

    [/membership]

     

    ЗИЛЕБЕСИРАН: КОЕ ЧТО ЕЩЕ

    В свое время «Алнайлам фармасьютикалс» (Alnylam Pharmaceuticals) планировала разработку РНК-интерференционного препарата, в одной молекуле сочетающего две малые интерферирующие РНК (миРНК), чтобы одновременно осуществлять сайленсинг двух генов: ангиотензиногена (ANG) и ангиопоэтин-подобного белка 3 (ANGPTL3). Последний является валидированной мишенью в задаче снижения уровня атерогенных липидов.

    Предполагаемый препарат, предназначенный для снижения риска серьезных сердечно-сосудистых событий (MACE) у высокорисковых пациентов, должен был снижать систолическое артериальное давление как минимум на 10 мм рт. ст. и уровень холестерина липопротеинов низкой плотности (ЛПНП) и триглицеридов хотя бы на 40%.

    Параллельный сайленсинг реализовывался на рельсах технологической платформы GEMINI, а чрезвычайно редкое подкожное дозирование (один раз в год) — благодаря технологической платформе IKARIA.

    Идея, высказанная еще в 2021 году, предполагала выбор препарата-кандидата в 2023 году. Однако, приоритеты, похоже, поменялись: ввиду бешеного спроса на препараты для лечения ожирения «Алнайлам» задумала заняться именно ими.

     

    IONIS PHARMACEUTICALS И ПЕРЕДОВОЕ ЛЕЧЕНИЕ ГИПЕРТОНИИ

    Вначале «Айонис фармасьютикалс» (Ionis Pharmaceuticals) пробовала разобраться с экспериментальным препаратом эвазарсен (evazarsen), который, по аналогии с зилебесираном (zilebesiran) авторства «Алнайлам фармасьютикалс» (Alnylam Pharmaceuticals), таргетирован против ангиотензиногена (AGT) в печени и предназначен для лечения резистентной гипертонии, не поддающейся адекватному контролю стандартными гипотензивными препаратами.

    Затем, когда были собраны убедительные доказательства терапевтической состоятельности эвазарсена, «Айонис» переключилась на разработку его усовершенствованной версии в лице тонламарсена (tonlamarsen).

     

    ЭВАЗАРСЕН: МЕХАНИЗМ ДЕЙСТВИЯ

    Подкожно назначаемый эвазарсен (evazarsen, IONIS-AGT-LRx) представляет собой антисмысловой олигонуклеотид (ASO), ингибирующий синтез ангиотензиногена (AGT) в печени.

    [membership level=»2,3″ show_noaccess=»true»]

    Эвазарсен, будучи в точности комплементарным матричной РНК (мРНК), кодирующей AGT, связывается с ее нетранслируемым участком, тем самым приводя к ее же разрушению рибонуклеазой. В итоге предотвращается трансляция и останавливается синтез ангиотензиногена.

    Для таргетной доставки эвазарсена в печень его ASO-последовательность ковалентно прилинкована к N-ацетилгалактозаминовому (GalNAc) лиганду, связывающему асиалогликопротеиновый рецептор 1 (ASGR1) на гепатоцитах.

    В доклинических исследованиях эвазарсена на моделях грызунов с гипертонией или острой почечной недостаточностью было продемонстрировано падение уровня циркулирующего AGT на 90% с устойчивым снижением артериального давления [1].

    Предполагалось, что коммерческая версия эвазарсена будет применяться подкожными инъекциями один или два раза в месяц.

    [/membership]

     

    ТОНЛАМАРСЕН: МЕХАНИЗМ ДЕЙСТВИЯ

    «Айонис фармасьютикалс» (Ionis Pharmaceuticals), внимательно отслеживающая успехи конкурентов, поняла, что следует в срочном порядке оптимизировать режим дозирования эвазарсена (evazarsen), ведь прямой соперник зилебесиран (zilebesiran), которым занимается «Алнайлам фармасьютикалс» (Alnylam Pharmaceuticals), продемонстрировал, что эффективно снижает артериальное давление даже при очень редком дозировании подкожными инъекциями один раз в полгода.

    [membership level=»2,3″ show_noaccess=»true»]

    Для этого была подготовлена улучшенная версия эвазарсена — тонламарсен (tonlamarsen, ION904, AGT-2.5-LRx).

    Антисмысловой олигонуклеотид (ASO) тонламарсен, во-первых, ингибирует синтез ангиотензиногена (AGT) в печени в более чем 10 раз сильнее, чем эвазарсен, и, во-вторых, может назначаться существенно реже: например, один раз в два или три месяца.

    Не исключено, удастся разработать пероральную рецептуру тонламарсена.

    [/membership]

     

    ЭВАЗАРСЕН: КЛИНИЧЕСКИЕ РЕЗУЛЬТАТЫ

    «Айонис фармасьютикалс» (Ionis Pharmaceuticals) завершила два клинических испытания NCT03714776 и NCT04083222 фазы II (рандомизированных, двойных слепых, плацебо-контролируемых, многоцентровых), которые оценили эффективность и безопасность эвазарсена (evazarsen) в лечении первичной (эссенциальной) артериальной гипертензии. Эвазарсен применялся соответственно монотерапевтически и в качестве дополнительного препарата к уже назначаемым гипотензивным лекарствам.

    [membership level=»2,3″ show_noaccess=»true»]

    Первое исследование охватило взрослых пациентов (n=25) с гипертонией (систолическое артериальное давление [САД] 140–165 мм рт. ст.), придерживающихся стабильной терапии двумя гипотензивными препаратами, один из которых — ингибитор ангиотензинпревращающего фермента (иАПФ) или блокатор рецептора ангиотензина II (БРА), а второй — бета-блокатор, блокатор кальциевых каналов или диуретик. Участники должны были прекратить прием всех гипотензивных лекарств.

    Второе исследование пригласило пригласило взрослых пациентов (n=26) с неконтролируемой гипертонией (САД 140–170 мм рт. ст.), следующих стабильным курсом гипотензивной терапии из двух–трех препаратов разных классов, как то: в обязательном порядке иАПФ или БРА, плюс один–два дополнительных лекарства, таких как бета-блокатор, блокатор кальциевых каналов или диуретик (не относящийся к калийсберегающим). Участники должны были продолжать прием гипотензивных лекарств.

    На протяжении 8 недель пациентам назначали 80-мг дозу эвазарсена или плацебо — подкожной инъекцией один раз в неделю.

    Результаты получились следующими [1].

    Уровень сывороточного ангиотензиногена (AGT) в группах эвазарсена снизился на 54±25% и 67±14% в первом и втором исследованиях соответственно — против его роста на 3±18% и 13±23% в группах плацебо (p<0,001). Статистически значимое расхождение начало отмечаться на 8-й день, оставаясь таким вплоть до 92-го и 78-го дня.

    Назначение эвазарсена привело к численно большему относительно плацебо (но статистически незначимому) снижению САД и диастолического артериального давления (ДАД). Так, усредненное изменение САД (мм рт. ст.) составило −8 (95% ДИ [здесь и далее]: −17, +2) и −12 (−21, −4), тогда как ДАД — −1 (−8, +5) и −6 (−11, −1).

    В группах эвазарсена большая пропорция пациентов, чем в контрольных группах, продемонстрировала снижение САД и ДАД не менее чем на 5, 10 или 15 мм рт. ст., а также вышла к целевым показателям ниже 140 и 90 мм рт. ст. соответственно.

    Второе исследование также показало отсутствие существенных различий между исходами в зависимости от того, принимали ли пациенты два (65% испытуемых) или три (35%) гипотензивных препарата.

    Применение эвазарсена характеризовалось приемлемой переносимостью. Не зафиксировано гипотензивных событий, гиперкалиемии или почечных нарушений.

    «Айонис» также запустила пару клинических испытаний фазы IIb (рандомизированных, двойных слепых, плацебо-контролируемых, многоцентровых), которые проверили еженедельное подкожное назначение эвазарсена в различных дозах и среди различных популяций пациентов.

    Так, ASTRAAS (NCT04714320) изучило эвазарсен при неконтролируемой резистентной гипертонии среди пациентов (n=160), уже принимающих три и более гипотензивных препарата, а ASTRAAS-HF (NCT04836182) протестировало эвазарсен в лечении пациентов (n=72) с хронической сердечной недостаточностью со сниженной фракцией выброса (HFrEF).

    Исследования завершены, однако их результаты не опубликованы.

    [/membership]

     

    ТОНЛАМАРСЕН: КЛИНИЧЕСКИЕ РЕЗУЛЬТАТЫ

    «Айонис фармасьютикалс» (Ionis Pharmaceuticals) провела тонламарсен (tonlamarsen) через клиническое исследование NCT05314439 фазы II (рандомизированное, двойное слепое, плацебо-контролируемое, многоцентровое) среди взрослых пациентов (n=48) с неконтролируемой первичной (эссенциальной) артериальной гипертензией (систолическое артериальное давление [САД]) 130–170 мм рт. ст.), стабильно принимающих хотя бы одно гипотензивное лекарственное средство.

    [membership level=»2,3″ show_noaccess=»true»]

    Участникам назначали тонламарсен (30, 60 или 90 мг) или плацебо — подкожными инъекциями каждые 4 недели на протяжении 3 месяцев.

    На 15-й неделе снижение уровня сывороточного ангиотензиногена (AGT) составило усредненных 79% и медианных 86% в 90-мг подгруппе тонламарсена — против его снижения на 6% и 5% в группе плацебо (p=0,001), тем самым механистически подтвердив состоятельность дозирования тонламарсена один раз в месяц [1].

    Снижение САД как минимум на 10 мм рт. ст. было отмечено среди 42% пациентов, получавших тонламарсен, — против 30% в группе контроля.

    Применение тонламарсена характеризовалось приемлемой переносимостью. Не зафиксировано ни целевых нежелательных явлений (НЯ), таких как гиперкалиемия, почечная дисфункция, гипотензия, ни внецелевых НЯ, таких как печеночная дисфункция, тромбоцитопения.

    [/membership]

     

    КОНВЕЙЕР

    Сейчас конкуренции «Алнайлам фармасьютикалс» (Alnylam Pharmaceuticals) и ее зилебесирану (zilebesiran), считай, нет.

    [membership level=»2,3″ show_noaccess=»true»]

    С учетом того, насколько скромна «Айонис фармасьютикалс» (Ionis Pharmaceuticals) в объявлении клинических успехов, всё идет к тому, что программы эвазарсена (evazarsen) и тонламарсена (tonlamarsen) будут по итогам свернуты. Проблема состоит в том, что эти препараты-кандидаты, должным образом блокируя ангиотензиноген (AGT) в печени, требуют существенно более частого дозирования, чем зилебесиран, то есть не обладают конкурентным преимуществом.

    Экспериментальный конвейер представлен считанными молекулами, таргетированными на AGT и изучаемыми в лечении гипертонии.

    Так, раннестадийную клиническую проверку проходит РНК-интерференционный (RNAi) препарат-кандидат BW-00163 китайской «Арго байофарма» (Argo Biopharma). В начале 2024 года «Новартис» (Novartis) заключила с «Арго» многомиллиардное соглашение: не исключено, договоренности включают BW-00163 [1] [2].

    Китайская «Сучжоу Райбо лайф сайенсиз» (Suzhou Ribo Life Science) занимается доклиническим RNAi-препаратом RBD9079 [3].

    Китайские «Сучжоу Синеджин байо» (Suzhou Senegene Bio) и «Инновент байолоджикс» (Innovent Biologics) пробуют силы с доклиническим RNAi-препаратом SGB-3908 (IBI-3016) [4] [5].

    На доклиническом этапе находятся STP136G и STP237G — RNAi-молекулы авторства «Сирнаомикс» (Sirnaomics) с офисами в США и Китае. Первое лекарственное соединение нацелено на AGT, второе — одновременно на AGT и аполипопротеин C3 (APOC3) [6].

    [/membership]

  • «Авикли»: базальный инсулин, который вводится один раз в неделю

    «Авикли»: базальный инсулин, который вводится один раз в неделю

    Главное

    Инсулин с момента своего первого терапевтического применения в 1922 году для спасения пациента с сахарным диабетом стал прекрасным примером научных инноваций. Несмотря на многочисленные достижения, обеспечившие улучшение инсулинотерапии, фармакологический прогресс, направленный на дальнейшее совершенствование инсулина, так и не смог окончательно решить проблему оптимизации лечения.

    За минувшие 100 лет мы узнали, что инсулин представляет собой сложный фармакологический агент с узким терапевтическим окном. В каждом десятилетии были свои новаторские этапы, свидетельствующие об усилиях и достижениях в различных научных дисциплинах, фундаментальных и прикладных. Приходилось решать массу вопросов, связанных с дозированием инсулина для точного соответствия постоянно меняющейся потребности в нем в течение дня, когда быстрое болюсное действие инсулина требуется во время приема пищи, а медленное и стабильное базальное действие инсулина необходимо между приемами пищи и в ночное время.

    На протяжении века наука занималась созданием и разработкой молекулярных аналогов инсулина и его фармацевтической рецептуры, химической инженерии производства и биотехнологий доставки, чтобы как можно точнее имитировать естественные закономерности высвобождения инсулина из бета-клеток поджелудочной железы и сократить время пребывания в состоянии гипер- или гипогликемии.

    Последним достижением инсулинотерапии стало появление аналогов инсулина длительного действия, которые вывели жизнь пациентов на качественно новый уровень. Вводимые один раз в день базальные инсулины «Лантус» (Lantus, инсулин гларгин) и «Левемир» (Levemir, инсулин детемир), впервые предложенные «Санофи» (Sanofi) и «Ново Нордиск» (Novo Nordisk) в апреле 2000 года и июне 2004-го, а затем «Тресиба» (Tresiba, инсулин деглудек) и «Туджео» (Toujeo, инсулин гларгин), подготовленные этими датской и французской фармкомпаниями в январе 2013 года и феврале 2015-го, позволили равно как снизить бремя инсулиновых инъекций, так и добиться более-менее приемлемого гликемического контроля.

    И всё же общий уровень стабильного гликемического контроля при сахарном диабете 1-го и 2-го типов остается далеким от нормализации.

    В ближайшее время «Ново Нордиск» выпустит «Авикли» (Awiqli, инсулин икодек) — базальный инсулин сверхдлительного действия, который подкожно вводится один раз в неделю.

    Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) должно принять решение по инсулину икодеку (insulin icodec) в апреле 2024 года. Вскоре он также появится в Европе, Китае и Японии.

    Тем временем в середине марта 2024 года «Авикли» был одобрен в Канаде, которая стала первой страной в мире, разрешившей инсулин икодек.

    Еженедельный базальный инсулин, как ожидается, усилит приверженность пациентов инсулинотерапии, что в свою очередь отразится улучшением гликемического контроля при сахарном диабете. С практической точки зрения всё прозрачно: 52 инъекции в год вместо 365 уколов.

    Среди альтернативных брендовых названий инсулина икодека: «Авикли» (Aweeqli), «Симвекли» (Simwekli), «Уанзик» (Wunzeek). Среди других возможных торговых марок инсулина икодека: «Бемрелфи» (Bemrelfy), «Айвелби» (Iwelby), «Онвелби» (Onwelby).

     

    «Авикли»: почему нужен инсулин сверхдлительного действия

    Несмотря на растущий арсенал высокоэффективных сахароснижающих лекарственных препаратов, многим пациентам с сахарным диабетом 2-го типа в конечном итоге требуется инсулинотерапия [1].

    Современные препараты базального инсулина обладают высокой терапевтической эффективностью и сниженным риском гипогликемии по сравнению с инсулинами предыдущих поколений. Однако инсулинотерапия зачастую откладывается даже при наличии показаний. Происходит это из-за клинической инертности и опасений пациентов и медицинских работников [2] [3]. Среди основных причин: страх перед гипогликемией, набором веса, инъекциями, а также ожиданием проблем, связанных со строгим соблюдением режима лечения и предполагаемым снижением качества жизни [4] [5] [6] [7] [8] [9] [10] [11].

    Даже если инсулинотерапия всё же начинается, плохая приверженность к лечению (комплаентность), когда инсулин необходимо вводить ежедневно, является распространенным явлением и ассоциирована с недостаточным гликемическим контролем и высокими затратами, ложащимися на систему здравоохранения [12] [13]. В ряде случаев базальная инсулинотерапия проводится неоптимально (например, используются неэффективные методы подбора дозы), что приводит к ухудшению клинических результатов и комплаентности [14]. Недостаточная продолжительность лечения инсулином является еще одним препятствием для достижения гликемического контроля [15], и необходимость частых инъекций инсулина — один из важнейших факторов этой проблемы [16] [17] [18] [19].

    Если базальный инсулин можно было бы вводить всего один раз в неделю, это привело бы к ослаблению клинической инертности, усилению комплаентности и улучшению качества жизни пациентов — при условии, что риск гипогликемии останется низким. Подобные оптимистичные предположения экстраполируются на основании исходов, сравнивших еженедельное и ежедневное назначение агонистов рецептора глюкагоноподобного пептида-1 (GLP1R) в ходе лечения сахарного диабета 2-го типа [20] [21] [22] [23].

     

    «Авикли»: особенности конструкции инсулина икодека

    Аналоги инсулина длительного действия разными способами достигают фармакокинетических профилей, подходящих для подкожных инъекций один раз в день [1] [2].

    Так, инсулин гларгин (insulin glargine) разработан с повышенной изоэлектрической точкой (сдвиг pH с 5,4 к 6,7), что приводит к образованию медленно абсорбирующих преципитатов гексамеров инсулина при физиологическом pH in vivo, тем самым обеспечивая создание подкожного депо инсулина. Впоследствии была создана усовершенствованная версия инсулина гларгина, когда его повышенные дозы доставляются в меньшем объеме, что результирует еще более длительным и ровным эффектом: по причине уменьшения площади поверхности более компактного инъекционного депо [3] [4] [5].

    Инсулин детемир (insulin detemir) ацилирован 14-углеродной жирной кислотой, что способствует замедлению абсорбции за счет димеризации гексамеров инсулина и обратимого связывания с альбумином как в подкожном депо, так и в циркуляторном русле [6] [7].

    Инсулин деглудек (insulin degludec) ацилирован 16-углеродной жирной кислотой. Дигексамеры инсулина деглудека собираются в мультигексамеры в подкожном депо, при этом боковые жирнокислотные цепи связывают гексамеры словно «жемчужины на нитке», тем самым продлевая время пребывания в инъекционном депо. Жирная кислота также способствует обратимому связыванию мономеров инсулина деглудека с альбумином, что приводит к увеличению периода его полувыведения [8].

    Следует понимать, что разработка еженедельного базального инсулина не заключается в исключительно продлении периода его полувыведения. В целях снижения риска гипогликемии профили фармакокинетики (ФК) и фармакодинамики (ФД) должны быть более предсказуемыми, чем у существующих ежедневных инсулинов, наряду с меньшими меж- и внутрипациентскими различиями.

    Инсулин икодек (insulin icodec), будучи ацилированным аналогом инсулина, основан на переработанной версии экспериментального перорального базального инсулина OI338. Присоединение 20-углеродной жирной двухосновной кислоты (икозанедиоевоя кислота) к В-цепи молекулы инсулина обеспечило прочное обратимое связывание с альбумином. Три аминокислотные замены (в позициях A14, B16 и B25) повысили стабильность и минимизировали ферментативное расщепление. Указанные модификации также снизили аффинность связывания инсулина икодека с рецептором инсулина и последующий им опосредованный клиренс, что отразилось более продолжительным периодом полувыведения [9] [10] [11].

    Инсулин икодек сконструирован так, чтобы располагать пролонгированным ФК-профилем с медленным и устойчивым эффектом снижения уровня глюкозы в основном за счет уменьшения связывания с рецептором инсулина и снижения скорости клиренса, а не за счет длительного высвобождения из места инъекции [12]. К примеру, сродство инсулина икодека к рецептору инсулина составляет лишь 0,03% сродства у нативного инсулина, но еженедельная доза инсулина икодека снижена на одну четверть от ежедневного инсулина гларгина [13]. Поэтому ФД-профиль инсулина икодека является более клинически значимым, чем его ФК-профиль. Моделирование ФД в стабильном состоянии показало, что эффект снижения уровня глюкозы, опосредованный инсулином икодеком, равномерно распределен в течение однонедельного периода дозирования [14].

     

    «Авикли»: клиническая эффективность и безопасность инсулина икодека

    «Ново Нордиск» (Novo Nordisk) оценила эффективность и безопасность «Авикли» (Awiqli, инсулин икодек) в рамках масштабной клинической программы ONWARDS фазы IIIa, охватившей взрослых пациентов (n=3765) с сахарным диабетом 2-го типа.

    • ONWARDS 1 (NCT04460885), 78 недель, 984 пациента. Еженедельный инсулин икодек — против ежедневного инсулина гларгина. Оба инсулина на фоне любых неинсулиновых противодиабетических препаратов. Среди прежде не проходивших инсулинотерапию [1].
    • ONWARDS 2 (NCT04770532), 26 недель, 526 пациентов. Еженедельный инсулин икодек — против ежедневного инсулина деглудека. Среди ранее получавших базальный инсулин (нейтральный протамин Хагедорна [изофан-инсулин], инсулин деглудек, инсулин детемир или инсулин гларгин) [2].
    • ONWARDS 3 (NCT04795531), 26 недель, 588 пациентов. Еженедельный инсулин икодек — против ежедневного инсулина деглудека. Среди прежде не проходивших инсулинотерапию [3].
    • ONWARDS 4 (NCT04880850), 26 недель, 582 пациента. Еженедельный инсулин икодек — против ежедневного инсулина деглудека. Оба инсулина на фоне болюсного инсулина аспарта 2–4 раза в день. Среди ранее получавших базальный инсулин (нейтральный протамин Хагедорна [изофан-инсулин], инсулин деглудек, инсулин детемир или инсулин гларгин) и болюсный инсулин (инсулин аспарт, инсулин лизпро или инсулин глулизин) [4].
    • ONWARDS 5 (NCT04760626), 52 недели, 1085 пациентов. Еженедельный инсулин икодек (с мобильным приложением DoseGuide App, рекомендующим дозировку) — против ежедневного инсулина гларгина или инсулина деглудека. Среди прежде не проходивших инсулинотерапию [5].

    «Авикли» был также проверен среди взрослых пациентов (n=582) с сахарным диабетом 1-го типа, ранее получавших базальный и болюсный инсулины. В ходе 26-недельного клинического испытания ONWARDS 6 (NCT04848480) участникам назначали еженедельный инсулин икодек или ежедневный инсулин деглудек, причем оба инсулина на фоне болюсного инсулина аспарта 2–4 раза в день [6].

    [table id=57 responsive=»scroll» /]

     

    Икосема = инсулин икодек + семаглутид

    Параллельно «Ново Нордиск» (Novo Nordisk) осуществляет клиническую программу COMBINE фазы IIIa, которая должна завершится в 2024 году и которая изучает лечение сахарного диабета 2-го типа сочетанием фиксированных доз инсулина икодека (insulin icodec) и семаглутида (semaglutide), агониста рецептора глюкагоноподобного пептида-1 (GLP1RA). Еженедельно вводимая лекарственная комбинация с фиксированным соотношением препаратов (700 ЕД/мл и 2 мг/мл) условно названа икосема (IcoSema).

    • COMBINE 1 (NCT05352815), 52 недели, 1290 пациентов. Еженедельный икосема — против еженедельного инсулина икодека. С добавлением ежедневных пероральных противодиабетических препаратов или без таковых. Среди ранее получавших базальный инсулин (нейтральный протамин Хагедорна [изофан-инсулин], инсулин деглудек, инсулин детемир или инсулин гларгин).
    • COMBINE 2 (NCT05259033), 52 недели, 680 пациентов. Еженедельный икосема — против еженедельного 1-мг семаглутида. Среди прежде не проходивших инсулинотерапию, но получавших GLP1RA.
    • COMBINE 3 (NCT05013229), 52 недели, 680 пациентов. Еженедельный икосема — против ежедневного базального инсулина гларгина с болюсным инсулином аспартом 2–4 раза в день. С добавлением ежедневных пероральных противодиабетических препаратов или без таковых. Среди ранее получавших базальный инсулин (нейтральный протамин Хагедорна [изофан-инсулин], инсулин деглудек, инсулин детемир, инсулин гларгин).
    • COMBINE 4 (NCT06269107), 40 недель, 474 пациента. Еженедельный икосема — против ежедневного базального инсулина гларгина. С добавлением ежедневных пероральных противодиабетических препаратов или без таковых. Среди прежде не проходивших инсулинотерапию.

    [table id=65 responsive=»scroll» /]

     

    Экспертные комментарии

    В четырех из шести клинических испытаний фазы IIIa программы ONWARDS инсулин икодек (insulin icodec) — базальный инсулин сверхдлительного действия авторства «Ново Нордиск» (Novo Nordisk) — статистически значимым образом опередил группу сравнения в задаче снижения гликированного гемоглобина (HbA1c), а в остальных двух оказался не хуже. Другими словами, терапевтическая эффективность «Авикли» (инсулин икодек) безоговорочно доказана.

    Что касается безопасности инсулина икодека, некоторые опасения вызывает вопрос с гипогликемией: получавшие еженедельный инсулин с ней сталкивались чаще, чем придерживавшиеся ежедневной инсулинотерапии. Впрочем, в большинстве случаев разница в частоте клинически значимой гипогликемии (уровень глюкозы в крови ниже 3 ммоль/л [54 мг/дл]) не была статистически значимой. Исключение наблюдалось в клиническом исследовании ONWARDS 6 среди пациентов с сахарным диабетом 1-го типа.

    На данный момент остается неясным, перевесит ли совокупность незначительного преимущества в эффективности контроля над уровнем глюкозы при помощи «Авикли», дополненное более чем явным удобством его применения, те повышенные риски гипогликемии, которые он несет, притом что частота таковых в реальной клинической практике, скорее всего, окажется выше, чем в условиях клинических испытаний.

    Как бы то ни было, появление качественного базального инсулина, применяемого один раз в неделю, — значительный шаг вперед, позволяющий ослабить инъекционное бремя и сгладить фармакокинетические и фармакодинамические флуктуации. Однако необходимо разработать совершенно новые практические стратегии внедрения «Авикли» в клиническую практику, отличающиеся от текущих методов лечения сахарного диабета ежедневным инсулином.

    Следует понимать, что применение еженедельного «Авикли» не отразится мгновенным снижением уровня глюкозы, поскольку для достижения клинически устойчивой постоянной концентрации инсулина потребуется приблизительно три-четыре недели. Частая корректировка дозы при этом невозможна, и потому вначале могут потребоваться нагрузочные дозы, причем даже у инсулинонезависимых пациентов, у которых противодиабетические лекарственные средства не обеспечивают должный гликемический контроль. Нагрузочные дозы также могут пригодиться пациентам, переходящим с ежедневного инсулина. При сахарном диабете 1-го типа понадобится временная адаптация доз болюсного инсулина [1].

    Что касается возможных гипогликемических эпизодов в ходе применения еженедельного «Авикли», они, похоже, не будут длиться дольше, чем при использовании ежедневного инсулина, и могут быть купированы стандартными средствами. Другими словами, лечение еженедельным инсулином не должно сопровождаться какими-либо опасениями на предмет ухудшения степени тяжести потенциальной гипогликемии с точки зрения ее продолжительности и резистентности [2] [3] [4] [5] [6] [7].

    Согласно систематическому обзору и метаанализу, еженедельный инсулин икодек в сравнении с ежедневными аналогами инсулина обеспечил более глубокое снижение уровня HbA1c, позволил большей пропорции пациентов выйти к целевому уровню HbA1c ниже 7% (в том числе без гипогликемии), продлил время нахождения уровня глюкозы в целевом диапазоне (TIR). Назначение инсулина икодека привело, однако, к усиленному набору веса. Статистически значимых расхождений в частоте клинически значимых и тяжелых гипогликемических событий не выявлено [8].

    В более позднем систематическом обзоре и метаанализе клинических испытаний только фазы III сделаны похожие выводы, хотя и указано, что инсулин икодек, напротив, приводит к снижению веса [9].

    Рост массы тела, если таковой присутствует, можно объяснить следующим образом. Сродство инсулина икодека к альбумину в 9,5 раз выше, чем у инсулинов длительного действия, поэтому он значительно медленнее и дольше активирует инсулиновые рецепторы [10]. В итоге он запускает своего рода «базальные» липогенез, адипогенез и гликогенез после достижения равновесного состояния. В частности, инсулин икодек оказывает непрерывную стимуляцию инсулинозависимого поглощения глюкозы [10], которая усиливает липогенез в гепатоцитах и адипоцитах через регуляцию нескольких липогенных путей [11]. Непрерывное инсулинозависимое поглощение глюкозы, обеспечиваемое инсулином икодеком, приводит к непрерывной активации клеточных липогенных и, следовательно, анаболических путей. В то же время поддерживающий эффект инсулина икодека обеспечивает устойчивое инсулинопосредованное подавление липолиза, который является основным эффектом инсулина на жировой обмен [12], что способствует клеточному сдвигу в сторону анаболического состояния, приводящего к набору веса.

     

    Конкурентная обстановка

    «Илай Лилли» (Eli Lilly), которая напрямую соперничает с «Ново Нордиск» (Novo Nordisk) на рынке лечения сахарного диабета, отстает в создании еженедельного инсулина. Ее инсулин эфситора альфа (insulin efsitora alfa, LY3209590, BIF), базальный инсулин сверхдлительного действия, спроектированный иначе, чем «Авикли» (инсулин икодек), завершит клиническую программу QWINT фазы III весной–летом 2024 года.

    Еженедельный инсулин эфситора альфа сравнивается с ежедневным базальным инсулином гларгином (в том числе дополненным болюсным инсулином лизпро) или инсулином деглудеком — среди пациентов с сахарным диабетом 2-го, ранее не проходивших инсулинотерапию или прежде получавших инсулин. В одно клиническое исследование приглашены пациенты с сахарным диабетом 1-го типа.

    Инсулин эфситора альфа реализован путем связывания одноцепочечного аналога инсулина (с рядом аминокислотных замен) с кристаллизующимся фрагментом (Fc) иммуноглобулина G (IgG) [1] [2].

    Теоретически это увеличивает период полувыведения, поскольку слитый белок получает преимущества от того же пути рециркуляции, который обеспечивает относительно длительный период полувыведения эндогенного IgG [3] [4]. Так, когда IgG попадает в клетки путем микропиноцитоза, Fc-область связывается с мембраносвязанным неонатальным Fc-рецептором (FcRn) в подкисленных эндоцитарных везикулах. Рециркулирующие эндосомы возвращают комплексы FcRn–IgG на поверхность клетки, а физиологический рН внеклеточной среды позволяет высвободить IgG.

    Связывающая аффинность инсулина эфситора альфа к рецептору инсулина на два порядка меньше, чем у нативного гормона, но при этом сохраняется полный агонизм. Инсулин эфситора альфа характеризуется низкой вариабельностью и почти беспиковым фармакокинетическим профилем при однонедельном дозировании [5] [6] [7] [8].

    Клинические испытания фазы II подтвердили терапевтическую состоятельность инсулина эфситора альфа наряду с приемлемостью его безопасности.

    Так, в 32-недельном клиническом исследовании NCT03736785 среди пациентов с сахарным диабетом 2-го типа, уже придерживающихся инсулинотерапии, еженедельный инсулин эфситора альфа не уступил ежедневному инсулину деглудеку: снижение уровня гликированного гемоглобина (HbA1c) составило 0,6% — против снижения на 0,7%. Инсулин эфситора альфа превзошел инсулин деглудек с точки зрения сниженной частоты эпизодов гипогликемии и уменьшенной прибавки массы тела [9] [10].

    В 26-недельном клиническом исследовании NCT04450394 среди пациентов с сахарным диабетом 2-го типа, ранее не получавших инсулин, еженедельный инсулин эфситора альфа продемонстрировал нехудшую эффективность, чем ежедневный инсулин деглудек: HbA1c снизился на 1,20% — против снижения на 1,26%. Частоты эпизодов гипогликемии и рост веса статистически значимым образом не разошлись [11].

  • Энлицитид: очень сильная таблетка против «плохого» холестерина

    Энлицитид: очень сильная таблетка против «плохого» холестерина

    Главное

    «Мерк и Ко» (Merck & Co.) разработала энлицитида хлорид (enlicitide chloride, MK-0616) — новый лекарственный препарат, предназначенный для снижения уровня холестерина липопротеинов низкой плотности (ЛПНП) в целях лечения и профилактики атеросклероза.

    Энлицитид обещает быть бестселлером. Во-первых, он безопасен. Во-вторых, лекарство сделано в удобной для применения пероральной рецептуре. В-третьих, энлицитид снижает уровень «плохого» холестерина существенно сильнее, чем все прочие существующие на рынке таблетки, включая секвестранты желчных кислот, статины, эзетемиб и бемпедоевую кислоту. В-четвертых, эффективность энлицитида не уступает таковой у мощных и дорогостоящих инъекционных препаратов для снижения уровня холестерина ЛПНП, таких как «Пралуэнт» (Praluent, алирокумаб), «Репата» (Repatha, эволокумаб) и «Леквио» / «Сибрава» (Leqvio / Sibrava, инклисиран).

    Энлицитиду предстоит пройти масштабную клиническую проверку на сотнях и тысячах пациентов, которая позволит окончательно убедиться в безопасности и эффективности этого лекарственного средства.

    Если всё окажется удачным, готовый препарат появится на рынке ориентировочно в 2026 году.

     

    Энлицитид: механизм действия

    Липопротеины низкой плотности (ЛПНП) — одна из пяти основных групп липопротеинов, которые переносят все молекулы жира по организму во внеклеточной воде. ЛПНП доставляют молекулы жира к клеткам и участвуют в развитии атеросклероза — процесса, при котором жир окисляется в стенках артерий [1].

    Рецептор липопротеинов низкой плотности представляет собой мозаичный белок, опосредующий эндоцитоз ЛПНП, обогащенных холестерином. ЛПНП-рецепторы являются первичными рецепторами для транспорта ЛПНП из системного кровотока внутрь клеток: каждый переносит 3–6 тыс. молекул жира (включая холестерин) [2].

    После того как ЛПНП-рецептор интернализирован, он диссоциирует от своего лиганда и возвращается на поверхность клетки. ЛПНП-рецептор совершает подобное путешествие в клетку и обратно каждые 10 минут, что составляет в общей сложности несколько сотен путешествий за 20 часов его жизни. Поскольку каждая частица ЛПНП содержит приблизительно 1600 молекул холестерина, подобная быстрая рециркуляция ЛПНП-рецепторов обеспечивает эффективный механизм доставки холестерина в клетки [3] [4] [5] [6].

    Другими словами, ЛПНП-рецепторы поддерживают гомеостатический уровень ЛПНП в плазме крови. При этом печень отвечает за устранение приблизительно 70% циркулирующих ЛПНП. Чем обширнее доступный пул ЛПНП-рецепторов, тем эффективнее транспорт холестерина и ниже его концентрация в плазме крови.

    Согласно липидной гипотезе (также известной как холестериновая гипотеза), снижение уровня холестерина в крови приводит к снижению риска сердечно-сосудистых заболеваний [7] [8] [9] [10] [11] [12].

    Пропротеиновая конвертаза субтилизин-кексинового типа 9 (PCSK9) — один из важнейших регуляторов метаболизма холестерина ЛПНП. Этот фермент связывается с находящимися на поверхности гепатоцитов ЛПНП-рецепторами. В итоге последние вместо того, чтобы следовать своим физиологическим путем рециркуляторного возвращения к мембране гепатоцитов, перенаправляются к лизомальному разрушению в печени. Поскольку пул свободных ЛПНП-рецепторов сокращается, растет уровень холестерина ЛПНП в плазме [13] [14] [15].

    PCSK9 также ингибирует внутриклеточное разрушение аполипопротеина B (ApoB) — белка, входящего в состав частиц ЛПНП и липопротеинов очень низкой плотности (ЛПОНП) [16] [17] [18]. Высокий уровень ApoB ассоциирован с высокой концентрацией частиц ЛПНП и является надежным индикатором сердечно-сосудистых заболеваний [19] [20] [21].

    Терапевтическая блокада PCSK9 должна снизить плазматическую концентрацию ЛПНП-частиц, транспортирующих холестерин [22]. Опять же, согласно генетическим исследованиям, мутации PCSK9 с потерей функции приводят к пожизненно низкому уровню холестерина и заметному снижению риска атеросклеротического сердечно-сосудистого заболевания (АССЗ) [23] [24] [25] [26].

    «Мерк и Ко» (Merck & Co.) задалась стратегической целью разработки перорального ингибитора PCSK9, который снижал бы холестерин ЛПНП на уровне, эквивалентном тому, который предоставляют одобренные моноклональные антитела — «Пралуэнт» (Praluent, алирокумаб) и «Репата» (Repatha, эволокумаб).

    Энлицитид (enlicitide)
    Химическая структура энлицитида (enlicitide). Изображение: C&EN.

    Пероральный энлицитида хлорид (enlicitide chloride, MK-0616) представляет собой синтетический макроциклический (трициклический) пептид, который осуществляет ортостерическое блокирование белок-белкового взаимодействия между PCSK9 и рецептором ЛПНП. Энлицитид связывается с крупной плоской связывающей поверхностью на PCSK9, тем самым предотвращая связывание последнего с ЛПНП-рецептором. Итогом становится увеличение пула ЛПНП-рецепторов, доступных для клиренса холестерина ЛПНП [27] [28] [29].

    Молекула характеризуется высокой потентностью связывания мишени: аффинность подобна на таковую у моноклональных антител против PCSK9. Желудочно-кишечная абсорбция энлицитида существенно улучшена путем использования усилителя проницаемости капрата натрия (sodium caprate).

    Энлицитид разработан благодаря оформленному в апреле 2013 года партнерству между «Мерк и Ко» и «Ра фармасьютикалс» (Ra Pharmaceuticals), которая предоставила доступ к фирменной платформе цикломиметиков (cyclomimetic) и которую в апреле 2020 года купила бельгийская «ЮСиБи» (UCB).

     

    Энлицитид: клиническая проверка

    Начальные исследования

    Первое клиническое испытание включило здоровых мужчин (n=60), рандомизированных для ежедневного получения энлицитида (enlicitide, MK-0616) в дозе от 10 до 300 мг или плацебо. Назначение экспериментального препарата привело к снижению уровня пропротеиновой конвертазы субтилизин-кексинового типа 9 (PCSK9) на более чем 90% от исходного, причем вне зависимости от дозы MK-0616.

    Второе клиническое испытание привлекло мужчин и женщин (n=40) с высоким уровнем холестерина липопротеинов низкой плотности (ЛПНП), которые уже придерживались статиновой терапии. Участникам ежедневно назначали MK-0616 в дозе 10 или 20 мг либо плацебо. По прошествии 14 дней лечения энлицитид обеспечил снижение уровня холестерина ЛПНП на 65% от исходного. В группе плацебо снижение составило менее чем 5%.

    Профиль безопасности энлицитида благоприятствовал: ежедневные дозы препарата вплоть до 300 мг не привели к каким-либо серьезным нежелательным явлениям.

     

    Среднестадийное исследование

    Клиническое испытание NCT05261126 фазы IIb (рандомизированное, двойное слепое, плацебо-контролируемое, многоцентровое, международное) пригласило взрослых пациентов (n=380) с гиперхолестеринемией.

    [membership level=»2,3″ show_noaccess=»true»]

    Среди основных характеристик участников: медиана возраста 62 года, 49% женщин; усредненный уровень холестерина липопротеинов низкой плотности (ЛПНП) составлял 119,5 мг/дл; атеросклеротическое сердечно-сосудистое заболевание (АСССЗ) в клинической форме у 39%, АСССЗ промежуточного или высокого риска у 56%, АСССЗ пограничного риска у 5%; не принимали статины, проходили статиновую терапию низкой или умеренной интенсивности, получали высокоинтенсивную терапию статинами соответственно 39%, 35% и 26%.

    Испытуемым ежедневно назначали либо энлицитид (enlicitide, MK-0616) в дозе 6, 12, 18 или 30 мг, либо плацебо.

    Первичная конечная точка эффективности лечения была установлена процентным изменением уровня холестерина ЛПНП.

    По прошествии 8 недель в 6-, 12-, 18 и 30-мг подгруппах энлицитида было зарегистрировано снижение уровня холестерина ЛПНП на 40%, 55%, 58% и 60% — против его роста на 1,2% в группе плацебо.

    Соответствующая разница, скорректированная на плацебо, получилась статистически значимой (p<0,001) и равной −41%, −56%, −59% и −61%.

    К целевому уровню холестерина ЛПНП, рассчитываемому в зависимости от степени риска АСССЗ, вышли 81%, 86%, 91% и 91% пациентов — против 9% в группе контроля.

    Среди прочих благотворных эффектов, оказанных энлицитидом в ходе лечения гиперхолестеринемии и отраженных изменением относительно плацебо уровней других метаболических показателей, выступающих важными предикторами атерогенного риска:

    • аполипопротеин B (ApoB): −33%, 46%, −49%, −52%;
    • холестерин липопротеинов невысокой плотности (ЛПНВП): −36%, −51%, −53%, −56%;
    • липопротеин (a) [Lp(a)]: −12%, −21%, −22%, −24%;
    • холестерин липопротеинов высокой плотности (ЛПВП): −2%, +2%, +4%, −1%;
    • общий холестерин: −27%, −37%, −39%, −42%;
    • триглицериды: −8%, −14%, −16%, −16%;
    • холестерин липопротеинов очень низкой плотности (ЛПОНП): −6%, −14%, −14%, −13%.

    Применение энлицитида характеризовалось приемлемой переносимостью. Частоты нежелательных явлений (НЯ) оказались идентичными в подгруппах препарата и контрольной группе: 40–44% против 44%.

    Среди наиболее распространенных НЯ, протекавших главным образом с легкой степенью выраженности: коронавирусная инфекция COVID-19 (у 3–8% пациентов, получавших энлицитид, — против 9% в группе плацебо), диарея (1–7% против 9%), диспепсия (0–7% против 1%), усталость (0–4% против 2%), артралгия (0–5% против 2%), тошнота (1–5% против 0%).

    Не зафиксировано НЯ, которые проявились бы дозозависимым образом в результате лечения. Из-за НЯ прием энлицитида прекратили 2% пациентов — против 1% в группе плацебо.

    [/membership]

     

    Позднестадийные исследования

    В конце августа 2023 года «Мерк и Ко» (Merck & Co.) объявила о запуске опорной клинической программы CORALreef, которая охватит приблизительно 17 тыс. человек и проводимые в рамках которой испытания фазы III лягут в основу регистрационного досье энлицитида (enlicitide, MK-0616), предназначенного для снижения уровня холестерина липопротеинов низкой плотности (ЛПНП):

    [membership level=»2,3″ show_noaccess=»true»]

    • CORALreef Lipids (NCT05952856): взрослые пациенты (n=2760) с гиперхолестеринемией, у которых в анамнезе либо уже было серьезное осложнение атеросклеротического сердечно-сосудистого заболевания (АССЗ) и уровень холестерина ЛПНП ≥ 55 мг/дл, либо такого осложнения еще не было, но присутствует умеренно-высокий риск его развития, а уровень холестерина ЛПНП ≥ 70 мг/дл. Под серьезным осложнением АССЗ понимают острый коронарный синдром, инфаркт миокарда, ишемический инсульт, симптоматическая болезнь периферических артерий. Первичная конечная точка эффективности лечения — усредненное процентное изменение уровня холестерина ЛПНП после 24 недель терапии.
    • CORALreef HeFH (NCT05952869): взрослые пациенты (n=270) с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией, уровнем холестерина ЛПНП ≥ 55 мг/дл или ≥ 70 мг/дл (в зависимости от истории болезни), придерживающиеся статиновой терапии умеренно-высокой интенсивности. Первичная конечная точка эффективности лечения — усредненное процентное изменение уровня холестерина ЛПНП после 24 недель терапии.
    • CORALreef Outcomes (NCT06008756): взрослые пациенты (n=14550), придерживающиеся статиновой терапии умеренно-высокой интенсивности и с уровнем холестерина ЛПНП ≥ 70 мг/дл или ≥ 90 мг/дл (в зависимости от истории болезни), либо с серьезным осложнением АССЗ в анамнезе (инфаркт миокарда, ишемический инсульт, успешная реваскуляризация периферических артерий, большая ампутация по причине атеросклероза), либо с высоким риском развития первого серьезного осложнения АССЗ (возраст ≥ 50 лет и признаки болезни коронарных артерий, болезни периферических артерий или атеросклеротического цереброваскулярного заболевания; возраст ≥ 60 лет и сахарный диабет, а также микрососудистое заболевание, соотношение альбумина к креатинину в моче ≥ 40 мг/ммоль, ежедневная инсулинотерапия или диабет продолжительностью ≥ 10 лет). Первичная конечная точка эффективности лечения — время до наступления первого серьезного сердечно-сосудистого события (MACE), включая болезнь коронарных артерий со смертельным исходом, инфаркт миокарда, летальный и нелетальный ишемический инсульт, острая ишемия конечностей или большая ампутация, срочная артериальная реваскуляризация (коронарная, цереброваскулярная, периферическая).

    Результаты клинических исследований CORALreef Lipids и CORALreef HeFH будут готовы к сентябрю 2025 года, тогда как итоги CORALreef Outcomes будут подведены только осенью 2029-го, что объясняется желанием выяснить долгосрочные шестилетние исходы при постоянном назначении энлицитида. 

    [/membership]

     

    Экспертные комментарии

    Терапия пероральными статинами давно является золотым стандартом в лечении гиперхолестеринемии [1] [2]. Однако, несмотря на руководящие принципы, в которых основное внимание уделено использованию высокоинтенсивной статиновой терапии, применение препаратов этого класса в клинической практике остается сложной задачей, что может быть частично связано с нежелательными явлениями и непереносимостью статинов. Кроме того, даже при успешном внедрении статины в высоких дозах часто не способствуют достижению целей лечения, особенно у пациентов с высоким риском [3] [4] [5].

    [membership level=»2,3″ show_noaccess=»true»]

    Добавление нестатиновых препаратов с альтернативными механизмами действия является рекомендованной стратегией, но многие пациенты всё равно остаются недолеченными [6] [7] [8] [9] [10]. Эффективность снижения уровня холестерина липопротеинов низкой плотности (ЛПНП) при помощи дополнительных пероральных лекарственных средств относительно скромная. Так, секвестранты желчных кислот добавляют к снижению уровня холестерина ЛПНП приблизительно 12–18%, эзетемиб (ezetimibe) — 20–25%, бемпедоевая кислота (bempedoic acid) — 18% [2] [11] [12].

    Экспериментальный энлицитид (enlicitide, MK-0616), разрабатываемый «Мерк и Ко» (Merck & Co.) пероральный ингибитор пропротеиновой конвертазы субтилизин-кексинового типа 9 (PCSK9), обеспечил, в отличие от вышеуказанных пероральных препаратов, существенно более глубокое снижение уровня холестерина ЛПНП — на 41–61% с поправкой на плацебо.

    Класс лекарственных средств, таргетированных против PCSK9, существует давно. Его первыми представителями стали моноклональные антитела «Пралуэнт» (Praluent, алирокумаб) и «Репата» (Repatha, эволокумаб), предложенные соответственно «Санофи» (Sanofi) / «Ридженерон фармасьютикалс» (Regeneron Pharmaceuticals) и «Амджен» (Amgen) летом 2015 года.

    Алирокумабу (alirocumab) и эволокумабу (evolocumab) по силам снижать уровень холестерина ЛПНП в среднем на 48–56% относительно плацебо [13] [14]. Несмотря на редкое и удобное для пациента дозирование, реализованное подкожными инъекциями один раз в месяц или каждые две недели, большим спросом «Пралуэнт» и «Репата» не пользуются ввиду их высокой стоимости, покрывать которую поставщики страховых медицинских услуг особым желанием не горят.

    И правда: если курс лечения статинами, много лет назад перешедшими в разряд генерических лекарств, обходится в сущие копейки, то за годовой курс лечения «Пралуэнтом» или «Репатой» требовалось заплатить 14 тыс. долларов с гаком. Впрочем, через которое время, когда производители осознали, что спрос катастрофически низок, ценник был резко сброшен на 60% — до без малого 6 тыс. долларов.

    В конце декабря 2020 года «Новартис» (Novartis) выпустила «Леквио» (Leqvio, инклисиран) по американской цене 6,5 тыс. долларов в год. Ключевой особенностью инклисирана (inclisiran), построенного на базе РНК-интерференции, является режим дозирования: в поддерживающем режиме он применяется подкожно один раз в шесть месяцев. Терапевтическая эффективность «Леквио» находится в пределах 48–52-процентного снижения уровня холестерина ЛПНП относительно плацебо [15].

    «Леквио» / «Сибрава»: новейшее лекарство от «очень плохого» холестерина

    Две инъекции инклисирана в год — и о высоком холестерине можно забыть.

    Механистическое отличие указанной тройки препаратов состоит в том, что алирокумаб и эволокумаб блокируют циркулирующую PCSK9, тогда как инклисиран подавляет непосредственно синтез PCSK9.

    Учитывая высококонкурентную обстановку на рынке PCSK9-ингибиторов, нет никаких сомнений, что привлечь внимание пациентского, врачебного и страхового сообщества к энлицитиду можно лишь одним — ценовой доступностью.

    Что говорить, если инклисиран, в середине апреля 2022 года получивший регистрацию в России под брендовым названием «Сибрава» (Sibrava), стоит дорого: от 80 до 130 тыс. рублей за одну инъекцию, то есть 160–260 тыс. рублей в год. В перечень жизненно необходимых и важнейших лекарственных препаратов (ЖНВЛП) для медицинского применения инклисиран не вошел ни в 2023 году, ни в 2024-м.

    Стоимость лечения гиперхолестеринемии при помощи «Пралуэнта» или «Репаты» доходит в России до запредельных значений. Так, годовой курс алирокумаба или эволокумаба встанет в сумму, приблизительно равную 415–460 тыс. рублей в год. И это в лучшем случае, ведь для некоторых пациентов, требующих более интенсивной терапии, лечение может обойти существенно дороже: от 920 тыс. до 1,24 млн рублей в год. Оба препарата включены в список ЖНВЛП.

    Инъекционная природа указанной тройки медикаментов против «плохого» холестерина — «Пралуэнта», «Репаты», «Леквио» / «Сибравы», пусть даже вводимых не внутривенно, а подкожно в домашних условиях, всё же не добавляет им притягательности с точки зрения пациентов: куда проще принять пероральный статин и считать, пусть даже совершенно ошибочно, что всё идеально и в порядке.

    Многообещающая терапевтическая эффективность энлицитида наряду с его безопасностью и удобством таблеточного применения должны найти подкрепление в продолжительных клинических испытаниях. Короткой 8-недельной проверки никак недостаточно для получения убедительных доказательств, особенно среди различных популяций пациентов.

    Если энлицитид будет одобрен, что может произойти ближе к 2026 году, борьба с атеросклерозом, которым страдает половина взрослого населения планеты, выйдет на качественно новый уровень — благодаря эффективности и удобству грядущего медикамента.

    Нынешняя ситуация с лечением сердечно-сосудистых заболеваний удручает: до половины пациентов прекращают прием лекарственных препаратов в течение года после начала терапии [16] [17] и столько же людей, которым показаны статины, не принимают их [18], притом что лишь 2% больных, которым рекомендованы PCSK9-ингибиторы, ими лечатся [19].

    Можно смело утверждать, что по стоимости энлицитиду никак не получится стать доступным каждому, как это наблюдается с дешевыми статинами. Следует рассчитывать, что цена энлицитида будет не ниже таковой у бемпедоевой кислоты: в США стоимость годового курса препаратом «Некслетол» (Nexletol) составляет 5340 долларов для пациентов без страхового покрытия. Всё зависит от «Мерк и Ко», которая легко может пойти на поводу алчности своих акционеров, запросив за энлицитид много денег, тем самым по сути сведя в могилу бизнес-перспективы этого препарата. Показателен пример «Эсперион терапьютикс» (Esperion Therapeutics), которая заработала на бемпедоевой кислоте скромные суммы в 75,5 и 78,4 млн долларов в 2022 и 2021 гг.

    Согласно отраслевым прогнозам, энлицитид на пике продаж способен добраться до 5 млрд долларов. И это весьма оптимистично, учитывая, что весь присутствующий на мировом рынке класс PCSK9-ингибиторов наторговал на 2,3 и 3,1 млрд долларов в 2022 и 2023 гг.

    [/membership]

     

    Экспериментальный конвейер PCSK9-ингибиторов

    Ряд игроков фармотрасли трудятся над новыми ингибиторами пропротеиновой конвертазы субтилизин-кексинового типа 9 (PCSK9), предназначенными для профилактики атеросклеротических сердечно-сосудистых осложнений при дислипидемии — путем снижения уровня холестерина липопротеинов низкой плотности (ЛПНП).

     

    Пероральные препараты

    «АстраЗенека» (AstraZeneca) — единственная, кто активно разрабатывает пероральный PCSK9-ингибитор, являющийся прямым конкурентом энлицитида (enlicitide, MK-0616) авторства «Мерк и Ко» (Merck & Co.).

    [membership level=»2,3″ show_noaccess=»true»]

    AZD0780 был куплен у «Догма терапьютикс» (Dogma Therapeutics) в середине сентября 2020 года. Клиническое испытание PURSUIT (NCT06173570) фазы IIb, в котором экспериментальный препарат назначается ежедневно в четырех разных дозах пациентам с дислипидемией, завершится к концу лета 2024 года.

    AZD0780 представляет собой антисмысловой олигонуклеотид (ASO), который связывает комплементарную мРНК гена PCSK9, чтобы заглушить его экспрессию с результирующим подавлением трансляции одноименного белка. Пероральная доставка ASO сопряжена с рядом трудностей, поскольку эти соединения гидрофильны, должны проходить через кислую среду желудка и плохо всасываются в кишечнике. Благодаря модификации ASO капратом натрия (sodium caprate) для повышения кишечной проницаемости и кишечнорастворимой оболочке для защиты от агрессивной кислотной среды желудка проблемы удалось обойти: доклиническая проверка подтвердила клинически значимую биодоступность AZD0780 в печени [1] [2].

    Приблизительно этим же занималась «Ново Нордиск» (Novo Nordisk), но в ноябре 2022 года программа перорального PCSK9-ингибитора NNC0385-0434 (NN6435) была свернута «ввиду коммерческих и портфельных соображений».

    NNC0385-0434, будучи низкомолекулярным пептидным ингибитором PCSK9, располагает химической структурой, схожей с рецептором ЛПНП: используется EGF-подобный домен A последнего. И потому молекула конкурентно связывает свободный PCSK9, тем самым как бы оттягивая его внимание от связывания с естественным ЛПНП-рецептором [3].

    Вопрос кардинального улучшения пероральной биодоступности NNC0385-0434 был решен добавлением каприлата натрия (caprylate sodium, SNAC) — такого же усилителя всасываемости, который используется в рецептуре перорального семаглутида (semaglutide), агониста рецептора глюкагоноподобного пептида 1 (GLP1R) [4].

    В клиническом исследовании NCT04992065 фазы II среди пациентов с атеросклеротическим сердечно-сосудистым заболеванием (АССЗ) или риском его развития ежедневное назначение NNC0385-0434 в дозе 15, 40 или 100 мг привело к снижению уровня холестерина ЛПНП на 32%, 45% и 62% относительно плацебо [3].

    Что примечательно, группа активного сравнения, получавшая моноклональное антиа-PCSK9-нтитело «Репата» (Repatha, эволокумаб) подкожными инъекциями каждые две недели, продемонстрировала снижение исходного уровня холестерина ЛПНП на 59,6%, тогда как 100-мг доза NNC0385-0434 обеспечила снижение на 56,2%, то есть разойдясь всего лишь на 3,4%.

    Ничего конкретного не слышно об антисмысловом олигонуклеотиде цепадакурсен (cepadacursen, CIVI 007), который открыла датская «Сантарис фарма» (Santaris Pharma), впоследствие поглощенная «Рош» (Roche), и который «Сиви байофарма» (CiVi Biopharma) планирует превратить в пероральное лекарство CIVI 008. Во всяком случае, на четвертый квартал 2023 года была запланирована отправка в Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) заявки на проведение клинического испытания фазы I/IIa.

    Для реализации пероральной доставки CIVI 008 используется носитель в лице соли N-(5-хлорсалицилоил)-8-аминокаприловой кислоты (5-CNAC).

    Как предполагает «Сиви», стоимость годового курса CIVI 008 для американских пациентов будет находиться в пределах 2–3 тыс. долларов.

    Результаты клинических исследований NCT03427710 фазы I и NCT04164888 фазы IIa цепадакурсена среди пациентов с гиперхолестеринемией не опубликованы.

    Китайская «Си-ви-ай фармасьютикалс» (CVI Pharmaceuticals) придумала CVI-LM001, пероральный низкомолекулярный PCSK9-модулятор, который повышает экспрессию ЛПНП-рецепторов в печени и ускоряет выведение холестерина ЛПНП из циркуляции посредством двойного механизма действия: препарат ингибирует транскрипцию PCSK9 и предотвращает деградацию мРНК рецептора ЛПНП.

    В клиническом исследовании фазы Ib ежедневный прием CVI-LM001 пациентами с гиперлипидемией обеспечил снижение уровня холестерина ЛПНП на 26% относительно плацебо [5]. Впрочем, дальнейшая разработка застопорилась: клиническое испытание NCT04438096 фазы II, начатое в середине августа 2020 года, неактивно.

    Китайская «Гуанчжоу Цзоё фарма» (Guangzhou Joyo Pharma) пробует силы с DC371739 — пероральным низкомолекулярным соединением, которое напрямую связывает транскрипционный фактор HNF1A, тем самым препятствуя транскрипции генов PCSK9 и ангиопоэтин-подобного белка 3 (ANGPTL3) [6]. Последний, будучи ингибитором липопротеинлипазы (LPL) и эндотелиальной липазы (LIPG), занимает определяющее место в метаболизме липопротеинов, притом что он модулирует холестерин ЛПНП путем, который не зависит от ЛПНП-рецептора и других известных механизмов, ответственных за клиренс холестерина ЛПНП из плазмы.

    В начале февраля 2021 года появился ANGPTL3-ингибитор «Эвкиза» (Evkeeza, эвинакумаб), который «Ридженерон фармасьютикалс» (Regeneron Pharmaceuticals) предлагает для лечения гомозиготной семейной гиперхолестеринемии.

    cholesterol
    «Эвкиза»: эффективное лечение семейной гиперхолестеринемии

    Эвинакумаб поможет снизить уровень холестерина, когда бессильны все прочие липидоснижающие препараты.

    Разработка DC371739 отталкивалась от молекулярной конструкции тетрагидропротоберберинов, извлеченных из хохлатки обманчивой (Corydalis ambigua) — растения, применяемого в китайской народной медицине.

    В клиническом исследовании NCT04927221 фазы I среди пациентов с гиперхолестеринемией ежедневный прием DC371739 снизил уровень холестерина ЛПНП на 19% относительно плацебо [6].

    [/membership]

     

    Антисмысловые олигонуклеотиды

    В конце сентября 2022 года «АстраЗенека» (AstraZeneca) отказалась от совместного с «Айонис фармасьютикалс» (Ionis Pharmaceuticals) антисмыслового олигонуклеотида AZD8233 (ION449) против PCSK9, назначаемого ежемесячными подкожными инъекциями. Оригинатор в лице «Айонис» самостоятельно продолжать дорогостоящее развитие препарата не заинтересован.

    [membership level=»2,3″ show_noaccess=»true»]

    Сворачивание программы связано с нагнетаемой конкурентной обстановкой. Во-первых, уже есть моноклональные антитела, которые по аналогии применяются подкожно один раз в месяц и которые обеспечивают приличную эффективность. Во-вторых, неминуемо появление перорального энлицитида.

    В клиническом исследовании SOLANO (NCT04964557) фазы IIb среди пациентов с гиперлипидемией AZD8233 в дозе 60 мг обеспечил снижение уровня холестерина ЛПНП на 62% относительно плацебо.

    В предшествовавшем клиническом исследовании ETESIAN (NCT04641299) фазы IIb среди пациентов с гиперхолестеринемией и высоким сердечно-сосудистым риском назначение AZD8233 в дозе 50 или 90 мг привело к снижению уровня холестерина ЛПНП на 71% и 77% относительно плацебо [1].

    [/membership]

     

    Моноклональные антитела

    В середине августа 2023 года китайская «Инновент байолоджикс» (Innovent Biologics) получила одобрение местного регулятора на PCSK9-ингибитор «Синтбило» (Sintbilo, тафолецимаб). Моноклональное антитело тафолецимаб (tafolecimab, IBI306), подкожно назначаемое каждые 4 или 6 недель пациентам с первичной гиперхолестеринемией (включая несемейную и гетерозиготную семейную) и смешанной дислипидемией, обеспечило снижение уровня холестерина ЛПНП в среднем на 61% относительно плацебо.

    [membership level=»2,3″ show_noaccess=»true»]

    Другие китайские фармразработчики готовятся предложить свои подкожные PCSK9-ингибиторы: моноклональные антитела эбронуцимаб (ebronucimab, AK102), рекатицимаб (recaticimab, SHR-1209) и онгерицимаб (ongericimab, JS002) разработаны соответственно «Акесо» (Akeso), «Цзянсу Хэнжуй фармасьютикалс» (Jiangsu Hengrui Pharmaceuticals), «Шанхай Цзюньши байосайенсиз» (Shanghai Junshi Biosciences).

    Интерес представляет рекатицимаб, который в режиме применения каждые 2 или 3 месяца, снизил уровень холестерина ЛПНП на 53% и 45% относительно плацебо.

    [/membership]

     

    Вакцины

    Биотехнологическая экспертиза «Ваксинити» (Vaxxinity), входящей в состав «Юнайтед байомедикал» (United Biomedical), построена вокруг синтетических пептидных вакцин, стимулирующих выработку эндогенных антител против заданных мишеней.

    [membership level=»2,3″ show_noaccess=»true»]

    Оптимальное сочетание фирменных синтетических T-хелперных пептидов UBITh, прилинкованных к таргетным эпитопам, определяет избирательную активацию иммунной системы, преодолевает иммунную толерантность к эндогенным белкам в целях индуцирования целевого гуморального B-клеточного ответа, минимизирует риски иммунного уклонения и опосредованной T-клетками цитотоксичности.

    Доклиническая проверка вакцинного кандидата VXX-401 на нечеловекообразных приматах продемонстрировала устойчивое подавление PCSK9, что отразилось снижением холестерина ЛПНП на 30–50%. Иммунизация переносилась хорошо и подтвердила факт преодоления иммунной толерантности [1] [2].

    Продолжается клиническое исследование NCT05762276 фазы I, которое оценивает безопасность, переносимость, иммуногенность и фармакодинамику VXX-401 среди здоровых добровольцев, а также выясняет оптимальную схему внутримышечного дозирования этого вакцинного препарата-кандидата. Результаты появятся к середине 2024 года.

    Австрийская «Аффирис» (Affiris) занимается специфической активной иммунотерапией (SAIT), целью которой является длительное и устойчивое подавление патогенных белков-мишеней путем активации иммунной системы организма, чтобы заставить ее вырабатывать соответствующие антитела. После примирования терапевтической вакциной последующая бустерная иммунизация назначается редко: раз в год, полгода или квартал.

    Ноу-хау «Аффирис» построено вокруг биотехнологической платформы AFFITOME. Создаются аминокислотные последовательности (в виде коротких пептидов), имитирующие участки эпитопов белка-мишени в организме. Далее они посредством мутагенеза модифицируются так, чтобы быть максимально «чужеродными» для иммунной системы (для усиления иммунного ответа). Затем эти иммуногенные пептидные «двойники», названные аффитопами (affitope), объединяются с белковым носителем (для доставки в организм) и адъювантным гидроксидом алюминия (для усиления иммунного ответа). После подкожного введения аффитопы распознаются иммунной системой, которая начинает вырабатывать против них антитела, которые параллельно атакуют патогенные белки-мишени.

    Вакцинный кандидат AT04 (FB6001), содержащий 10 аминокислотных последовательностей и разработанный для разрушения иммунной толерантности к белку PCSK9, индуцирует специфический ответ олигоклональных антител, которые перекрестно реагируют и ингибируют белок-мишень в лице PCSK9, причем без активации аутоиммунитета.

    В ходе клинического исследования NCT02508896 фазы I здоровые добровольцы прошли примирование тремя дозами терапевтической вакцины AT04 (на 0-й, 4-й и 8-й неделе), а затем получили одну бустерную дозу (на 60-й неделе, то есть спустя год). Снижение уровня холестерина ЛПНП относительно плацебо составило 11% и 13% на 20-й и 70-й неделе. На протяжении всего испытания усредненное снижение вышло к 7% относительно плацебо, максимально зарегистрированное — 39% [3].

    В конце декабря 2021 года китайская «Фронтир байотекнолоджис» (Frontier Biotechnologies) лицензировала AT04 для лечения гиперхолестеринемии.

    Нет сведений, продолжает ли кто-нибудь разработку AT04.

    [/membership]

     

    Генное редактирование

    Не исключено, в долгосрочной перспективе сектор PCSK9-ингибиторов изменится кардинальным образом, когда станет доступна терапевтическая модальность, предполагающая однократное лечение. Так, VERVE-101 авторства «Верв терапьютикс» (Verve Therapeutics) представляет собой генное редактирование in vivo, когда доставляемые в гепатоциты мРНК-инструкции меняют, обращаясь к технологии CRISPR, одну пару ДНК-оснований гена, кодирующего PCSK9, тем самым нарушая производство соответствующего белка.

    [membership level=»2,3″ show_noaccess=»true»]

    В доклиническом исследовании на нечеловекообразных приматах одна внутривенная инфузия экспериментального препарата VERVE-101 обеспечила отключение PCSK9-гена с 70-процентной эффективность, что отразилось снижением уровня PCSK9-белка в крови на 89% и снижением уровня холестерина ЛПНП на 69%. Результаты сохранялись на всём протяжении наблюдений сроком 1,3 года. Что важно, не выявлено предпосылок для передачи отредактированного PCSK9-гена потомству [1].

    Продолжается клиническое исследование HEART-1 (NCT05398029) фазы Ib, тестирующее нокдаун гена PCSK9 среди пациентов с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией с развившимися атеросклеротическим сердечно-сосудистым заболеванием (АССЗ) и неконтролируемой гиперхолестеринемией.

    Согласно промежуточному анализу данных трех пациентов, собранных по прошествии одного месяца после введения VERVE-101, два испытуемых из группы низкой дозы продемонстрировали снижение уровня PCSK9-белка на 59% и 84% при сопутствующем снижении уровня холестерина ЛПНП на 39% и 48%. Один человек из группы высокой дозы показал соответствующие снижения на 47% и 55%, притом что достигнутое падение уровня холестерина ЛПНП сохранялось на протяжении 180 дней.

    В первой половине 2024 года «Верв» планирует запуск клинического исследования фазы Ib конструктивно усовершенствованного генного редактирования VERVE-102, которое, как предполагается, повысит эффективность отключения гена PCSK9.

    Усилия «Верв» поддерживаются со стороны «Илай Лилли» (Eli Lilly).

    «Присижн байосайенсиз» (Precision Biosciences) подтвердила, что целевой эффект снижения уровня холестерина ЛПНП, осуществленный у нечеловекообразных приматов посредством генного вмешательства in vivo в структуру гена PCSK9, сохранился на протяжении 3 лет наблюдений [2].

    Генное редактирование авторства «Присижн» реализуется посредством фирменной платформы ARCUS, использующей I-CreI — естественный фермент редактирования генома, обнаруженный в водоросли Chlamydomonas reinhardtii и предназначенный для высокоспецифичных разрезов и вставок в клеточную ДНК. I-CreI относится к более крупному классу ферментов, называемых самонаводящимися эндонуклеазами или мегануклеазами.

    Впрочем, в начале января 2023 года «Присижн» поставила на паузу программу PBGENE-PCSK9 ввиду трудностей с получением разрешения FDA на проведение клинических испытаний.

    [/membership]

     

    Прочие

    В первой половине 2024 года «Эл-ай-би терапьютикс» (LIB Therapeutics) отправит на регистрацию леродалцибеп (lerodalcibep, LIB003) — малый рекомбинантный слитый белок из PCSK9-связывающего домена (аднектина) и человеческого сывороточного альбумина. Леродалцибеп, стабильный при комнатной температуре и подкожно вводимый раз в месяц, привел к снижению уровня холестерина ЛПНП на 59% относительно плацебо [1].

  • Генная терапия глухоты

    Генная терапия глухоты

    Главное

    «Акуос» (Akouos) анонсировала первые результаты клинической проверки генно-терапевтического лечения глухоты.

    После однократного применения экспериментальной генной терапии слух, утерянный с рождения вследствие генетической мутацией, полностью вернулся.

    Предполагается, что терапевтический эффект сохранится пожизненно.

    В начале декабря 2022 года «Илай Лилли» (Eli Lilly) купила «Акуос», основанную в 2016 году, за 487 млн долларов наличными, плюс обещание дополнительных выплат по мере достижения определенных клинических и регуляторных этапов. Совокупная сумма составляет максимум 610 млн долларов.

    Генной терапией потери слуха занимаются и другие игроки фармотрасли.

     

    Потеря слуха, связанная с мутацией гена OTOF

    Потеря слуха, будучи четвертой ведущей причиной инвалидности во всём мире, затрагивает приблизительно 6,8% населения планеты [1]. Каждый 500-й ребенок рождается с нарушением слуха, и где-то в половине случаев наблюдается двусторонняя глухота тяжелой или глубокой степени [2].

    Большинство случаев врожденной тугоухости вызвано генетическими отклонениями [2] [3]. Известно более чем 150 генов, свыше 6 тыс. мутаций которых приводят к глухоте [4].

    Вариации в аминокислотной последовательности гена OTOF, кодирующего мембраноассоциированный белок отоферлин (otoferlin), ответственны за 1–8% случаев врожденной несиндромальной (изолированной) потери слуха и являются основной причиной заболеваний профиля аудиторных нейропатий (ANSD) [5].

    В мире насчитывается приблизительно 200 тыс. человек с отоферлин-ассоциированной потерей слуха.

    Отоферлин — кальций-чувствительный белок, участвующий в везикулярном транспорте и экзоцитозе, которые затрагивают внутренние волосковые клетки (ВВК) улитки. Это важнейшие процессы для передачи сигнала от ВВК к волокнам слухового нерва [6]. ВВК и нейроны спирального ганглия образуют специализированные ленточные синапсы для передачи акустических сигналов с высокой временной точностью. Эта точность критична для некоторых аспектов слухового восприятия, включая локализацию звука и понимание речи [7].

    Мутации гена OTOF могут приводить к дефициту или нефункциональности белка отоферлина, что нарушает синаптическую передачу и вызывает связанную с отоферлином потерю слуха — аутосомно-рецессивную глухоту-9 (DFNB9). Заболевание обычно проявляется в виде тяжелой или глубокой нейросенсорной потери слуха (SNHL) с врожденным или доречевым началом [5].

    Впрочем, в литературе описано множество случаев нетипичных фенотипов слуховых нарушений при OTOF-мутациях, включая легко-умеренные [8] [9] [10] [11] [12], прогрессирующие [9] [13] [14], чувствительные к температуре [15] [16] [17] [18]. Последние возникают, когда слуховой порог изменяется в зависимости от колебаний температуры тела.

    Важно отметить, что пороги различения тонов, используемые для определения тяжести потери слуха, не всегда коррелируют с функциональными нарушениями. Как и при других формах ANSD, понимание речи при SNHL, связанной с отоферлином, может быть хуже, чем ожидается, исходя из порогов слышимости при менее тяжелых фенотипах [19] [20].

    Богатый фенотипический спектр отоферлин-ассоциированных SNHL является, вероятно, следствием разнообразия мутаций OTOF, которых уже насчитывается свыше двух сотен [20].

    На начальном этапе манифестации болезни ВВК, наружные волосковые клетки (НВК) и слуховой нерв развиваются нормально [21] [22] [23] [24] [25]. С течением времени компоненты улитки постепенно отмирают или теряют функциональность [26] [27] [28] [29] [13] [30].

    Первоначальное медицинское вмешательство при SNHL предполагает использование слуховых аппаратов [5]. Однако если звукоусиливающие НВК изначально не повреждены, дополнительное усиление звука слуховыми аппаратами может не компенсировать дисрегуляцию экзоцитоза в ленточном синапсе [28] [29] [16] [11]. Была также выдвинута гипотеза, что слуховые аппараты ускоряют гибель НВК посредством механизма акустической травмы [28] [13] [20].

    Кохлеарные имплантаты, напротив, приносят клиническую пользу большинству пациентов с отоферлин-ассоциированной SNHL, поскольку они обходят дисфункциональный ленточный синапс и стимулируют слуховой нерв напрямую [28] [31] [25].

    И, наоборот, пациенты с фенотипом ANSD (сохраненная отоакустическая эмиссия [ОАЭ]) и аномальные слуховые вызванные потенциалы ствола головного мозга [ABR]), вызванным постсинаптической дисфункцией, с меньшей вероятностью извлекут клиническую пользу от кохлеарной имплантации [32] [33].

    Решением всех этих проблем может стать генетическая терапия, восстанавливающая функциональность отоферлина в ВВК. Ее однократное применение должно навсегда вернуть утраченный слух пациентам с OTOF-связанной SNHL [34] [21] [20].

     

    Механизм действия

    AK-OTOF (AAVAnc80-hOTOF) — генная терапия на базе аденоассоциированного вирусного (AAV) вектора, предназначенная для восстановления слуховой функции путем переноса трансгена отоферлина (OTOF), закодированного кольцевой ДНК (кДНК), в ядра внутренних волосковых клеток (ВВК) с последующей длительной экспрессией нормального белка отоферлина.

    AK-OTOF, разработанный «Акуос» (Akouos), является двойной генной терапией. Поскольку размер трансгена OTOF выходит за пределы емкости AAV, созданы два различных рекомбинантных AAV-вектора: один содержит 5′-участок кДНК отоферлина, второй — ее 3′-участок. Оба вектора, которые вводятся одновременно, попадают в одно и то же ядро ВВК, где проходят межмолекулярную рекомбинацию с итоговым восстановлением полноразмерного трансгена отоферлина.

    AK-OTOF обращается к AAVAnc80, капсиду с высокоэффективной трансдукцией ВВК, и сильному универсальному промотору, который обеспечивает экспрессию отоферлина только в целевых ВВК на том уровне, который приводит к восстановлению физиологического слуха высокой остроты.

    AK-OTOF вводится интракохлеарно (внутрь улитки) специальным, минимально инвазивным хирургическим устройством.

    Однократное применение AK-OTOF обеспечивает пожизненную экспрессию трансгена OTOF, то есть полное излечение заболевания.

     

    Клинические подробности

    Продолжающееся клиническое исследование AK-OTOF-101 (NCT05821959) фазы I/II (нерандомизированное, открытое, многоцентровое, международное) изучает эффективность и безопасность генно-терапевтического лечения потери слуха из-за биаллельной мутации гена отоферлина — среди пациентов (n=14) в возрасте 2–17 лет.

    Результаты первого пациента (глухого с рождения 11-летнего мальчика) таковы.

    В течение 30 дней после двустороннего интракохлеарного введения AK-OTOF зафиксировано фармакологическое восстановление слуха на всех проверенных звуковых частотах и с достижением порогов уровня слышимости в пределах от 65 до 20 дБ. На некоторых частотах диапазон слышимости вернулся к полноценному физиологическому.

    Генная терапия и процедура хирургического вмешательства по ее доставке характеризовались приемлемой переносимостью. Серьезных нежелательных явлений не зарегистрировано.

     

    Что дальше

    На экспериментальном конвейере «Акуос» (Akouos) есть и другие генно-терапевтические препараты для лечения нарушений слуха. Они находятся на доклинической стадии разработки.

    Так, на волосковые клетки таргетирован AK-CLRN1 против синдрома Ашера типа IIIA, который вызывается мутацией гена CLRN1, кодирующего кларин-1.

    Поддерживающие клетки улитки выбраны в качестве мишени для генно-терапевтического лечения аутосомно-рецессивной несиндромальной глухоты (DFNB1), связанной с мутацией гена GJB2, кодирующего коннексин 26.

    Изучается генная терапия вестибулярной шванномы (акустической невромы): путем блокирования фактора роста эндотелия сосудов (VEGF).

     

    Рыночная обстановка

    Генно-терапевтическим лечением глухоты занимается ряд игроков фармотрасли.

    Так, в конце января 2024 года специалисты Фуданьского университета (Шанхай) и китайской «Рифрешджин терапьютикс» (Refreshgene Therapeutics) совместно с экспертами Массачусетской офтальмологической и отоларингологической больницы (MEE) отчитались об успехах продолжающегося клинического исследования ChiCTR2200063181 генной терапии тяжелой или полной глухоты из-за биаллельной мутации гена отоферлина (OTOF).

    По прошествии 26 недель после двустороннего интракохлеарного введения педиатрической популяции (1–18 лет) пациентов экспериментального генно-терапевтического препарата AAV1-hOTOF (RRG-003) у 83% участников (n=5/6), за которыми велись наблюдения, слуховая функция восстановилась. Хотя до лечения они страдали полной глухотой, о чем свидетельствовал порог слуховых вызванных потенциалов ствола головного мозга (ABR) свыше 95 дБ. Один испытуемый на лечение не ответил: возможно, по причине исходно высокого уровня нейтрализующих антител.

    Респонденты отметились снижением ABR-порога на 40–57 дБ в звуковом диапазоне 0,5–4,0 кГц, то есть начали слышать обычную беседу. Продемонстрированы значительное улучшение восприятия речи и восстановление способности вести нормальный разговор.

    AAV1-hOTOF представляет собой, по аналогии с AK-OTOF авторства «Акуос» (Akouos), двухвекторную генную терапию.

    Чуть ранее, в начале января 2024 года, китайская «Отовиа терапьютикс» (Otovia Therapeutics) поделилась положительными результатами лечения OTOF-ассоциированной глухоты при помощи экспериментальной двойной генной терапии OTOV101N + OTOV101, тестируемой в рамках клинического испытания NCT05901480. Через месяц слух двоих детей в возрасте 5 и 8 лет восстановился: у первого до нормального уровня, у второго до способности различать речь.

    «Десибел терапьютикс» (Decibel Therapeutics) продолжает клиническое исследование CHORD (NCT05788536) фазы I/II экспериментальной генной терапии DB-OTO потери слуха ввиду биаллельной мутации OTOF среди педиатрической популяции (возраст до 17 лет).

    Согласно раскрытым в конце октября 2023 года промежуточным данным, первый пациент (10-месячная девочка с глубокой потерей слуха), интракохлеарно получивший DB-OTO в одно ухо, в течение последующих 6 недель отметился явным улучшением слуховых реакций. После 12 недель порог слышимости опустился до 55 дБ — против исходных 100 дБ.

    На доклинических этапах разработки находятся генно-терапевтические препараты AAV.103 и AAV.104, предназначенные для лечения потери слуха, вызванной мутациями соответственно генов GJB2 (кодирует коннексин 26) и STRC (кодирует стереоцилин).

    В конце сентября 2023 года «Ридженерон фармасьютикалс» (Regeneron Pharmaceuticals) купила «Десибел» за авансовых 109 млн долларов наличными, плюс будущие выплаты по мере прохождения определенных этапов разработки и регуляторики. Совокупная сумма составляет максимум 213 млн долларов.

    В середине января 2024 года французская «Сенсорион» (Sensorion) приступила к клиническому исследованию Audiogene фазы I/II двухвекторной генной терапии SENS-501 (OTOF-GT) по доставке трансгена отоферлина в улитку детям в возрасте 6–31 месяцев.

    В начале июля 2022 года британская «Могрифай» (Mogrify) и японская «Астеллас фарма» (Astellas Pharma) договорились о совместной разработке регенеративной медицины in vivo для решения проблемы нейросенсорной тугоухости. Сотрудничество направлено на выявление новых комбинаций участвующих в клеточной дифференцировке транскрипционных факторов, чтобы запустить в улитке процесс формирования новых волосковых клеток.

     

    Экспертные комментарии

    Генная терапия глухоты, позволяющая полностью вернуть потерянный слух, — невероятно важное достижение медицинской науки. Тем не менее существует ряд проблем как технического, так и социального характеров.

    Во-первых, далеко не каждый случай потери слуха поддается генно-терапевтическому лечению. Главным образом речь идет об исправлении генетических мутаций, которые приводят к повреждению и/или потере сенсорных волосковых клеток и ассоциированных с ними слуховых нейронов в улитке и которые вызывают нейросенсорную потерю слуха (SNHL). В случае каких-либо глубоких и необратимых повреждений компонентов внутреннего уха генная терапия вряд ли поможет.

    Во-вторых, доставка лекарственного препарата в улитку — спиралевидную полость, расположенную близко к центру черепа, — еще та непростая задача.

    В-третьих, если терапевтический эффект со временем вдруг пропадет, генную терапию повторить затруднительно ввиду выработки нейтрализующих антител против аденоассоциированного вирусного (AAV) вектора, несущего лекарство. 

    Впрочем, выход есть: можно либо перед повторным применением препарата осуществить выведение нейтрализующих антител с помощью IgG-расщепляющей эндопептидазы, либо использовать другой AAV-серотип.

    Опять же, поскольку в улитке нет лимфатического дренажа, а кровообращение и микросреда улитки разделены гематолабиринтным барьером, это позволяет предположить, что внутреннее ухо относится к иммунопривилегированным органам, то есть не подвержено иммунному ответу. При этом, однако, тот же глаз, всегда считавшийся наделенным полной иммунной привилегией, таковым, как выяснилось, всё же не является: AAV-вектор индуцирует адаптивный иммунный ответ.

    В-четвертых, после постановки диагноза глухоты пациентам зачастую еще во младенчестве вживляют кохлеарный имплантат — медицинское устройство, воздействующее на слуховой нерв в целях компенсации потери слуха. Пусть оно и помогает слышать (на уровне, достаточном хотя бы для понимания речи), но всё равно не обеспечивает полного восприятия богатства звуков. Кохлеарный имплантат по ряду причин препятствует проведению генной терапии, хотя это не факт.

    В-пятых, важен возраст пациентов, подходящих для генной терапии. Как бы хорошо она ни работала, есть узкое временное окно, начиная с двух–трех лет, для обучения глухих разговорной речи — после пятилетнего возраста это почти невозможно.

    В-шестых, существует сообщество глухих, которые не считают себя нуждающимися в лечении. Так, некоторые глухие родители в буквальном смысле радуются, когда проверка слуха их новорожденного ребенка показывает, что он тоже глухой и может стать частью сообщества.

    Здесь можно провести параллель с «гордостью карликов»: многие пациенты с ахондроплазией наотрез отказываются лечить своих детей-карликов, хотя предложен соответствующий препарат — «Воксзого» (Voxzogo, восоритид). По мнению «маленьких людей», они «не поломаны», чтобы их «ремонтировать».

    Восоритид: первое лекарство против карликовости

    Ахондроплазию можно вылечить.