BioPharma Media

Рубрика: ИССЛЕДОВАНИЯ

  • Лекарства по цене золота: дорогостоящие препараты не способствуют инновациям

    Лекарства по цене золота: дорогостоящие препараты не способствуют инновациям

    Самый первый iPhone, заложивший основу индустрии смартфонов и представленный Apple в июне 2007 года, был оснащен 3,5-дюймовым экраном с разрешением 320×480 пикселей и не располагал камерой. За модель с 8 Гбайт флеш-памяти надо было заплатить $600, или $900 в ценах образца 2024 года.

    iPhone 15, выпущенный в сентябре 2023 года, идет с 6,1-экраном 2556×1179 пикселей и тремя мощными камерами. Модель с 128-Гбайт флеш-накопителем стоит $800, или $825, если отталкиваться от покупательской способности доллара в 2024 году.

    Как видим, последний на сегодня из «яблочных» телефонов располагает 20-кратно большей разрешающей способностью дисплея и несет в 16 раз больше памяти, притом что стоит дешевле чем оригинальная модель. И это понятно: инновации должны приводить к снижению цен.

    В фармацевтической отрасли совсем иная картина: лекарства, выпущенные полтора десятка лет назад и никак не улучшившиеся с момента своего появления, сейчас в абсолютном исчислении стоят в 6–10 раз дороже, чем изначально.

    К примеру, глубоко устаревшие «древние» препараты против рассеянного склероза ежегодно повышают собственный ценник, хотя на рынке доступны гораздо более эффективные и безопасные варианты лечения. Так, если «Бетасерон» (Betaseron, интерферон бета-1b), предложенный «Байер» (Bayer) в июле 1993 года, дебютировал в Соединенных Штатах по цене $11,5 тыс. в год, то сейчас его терапевтический курс обходится американским пациентам в $70 тыс.: с учетом коррекции на покупательскую способность доллара стоимость выросла почти втрое.

    Почему так происходит? Когда пациент, страдающий хроническим заболеванием, достаточно длительное время получает определенное лекарство и приемлемо на него отвечает, врачи не рискуют менять лечение. Этим моментом и пользуются фармкомпании: цена на «старый» препарат поднимается вверх — поставщики услуг медицинского страхования всё равно вынуждены включать его в свои формуляры иначе пациенты и врачи начнут их обвинять в блокировании доступа к лечению, которое помогает.

    И все воспринимают это как должное. Благодаря непрекращающемуся потоку безапелляционных заявлений, больше похожему на нытье нищих, выпрашивающих подаяние на паперти. Крупнейшие транснациональные фармацевтические компании, их сторонники, защитники, инвесторы и прочие лица, имеющие определенный интерес, в один голос утверждают, что без них инноваций в медицине попросту не будет.

    Эксперты Фонда исследований равных возможностей (FREOPP, США) попробовали обозначить ряд тенденций, касающихся инноваций в области лекарств. Для этого был осуществлен глубокий анализ, который охватил 1589 клинических испытаний, 410 одобрений препаратов со стороны Управления по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) и 10-летнюю финансовую отчетность фармкомпаний [1].

    Низкие затраты на НИОКР, а не высокие цены на лекарства, являются основным фактором, способствующим фармацевтическим инновациям.

    Регуляторы требуют проведения крупных и дорогостоящих клинических испытаний, если они изучают лечение распространенных заболеваний, таких, к примеру, как сахарный диабет и сердечно-сосудистые патологии, затрагивающие десятки миллионов пациентов. Напротив, если речь идет о лечении орфанных (редких) болезней, поражающих всего несколько тысяч пациентов, расходы на научно-исследовательские и опытно-конструкторские разработки (НИОКР) получаются существенно меньше, равно как сопутствующий финансовый риск. В результате этого фармкомпании всё чаще фокусируются на редких болезнях, попросту отказываясь вкладывать ресурсы в решение действительно крупных проблем общественного здравоохранения.

    Так, согласно подсчетам Института исследований данных человека при сервисно-консультационной IQVIA, в 2018 году половина (51%) новых лекарств, одобренных FDA, предназначалась для лечения редких болезней [2], а в 2020-м половина (48%) всех экспериментальных лекарств, проходивших фазу III клинических испытаний, аналогичным образом ориентировалась на редкие болезни, притом что на такие орфанные препараты приходится лишь 11% лекарственных расходов США и ими лечится только 0,5% американцев [3].

    В период 2017–2020 гг. «Санофи» (Sanofi) осуществила 13 клинических испытаний фазы III противодиабетического сотаглифлозина (sotagliflozin), что обошлось ей в ориентировочных $1,4 млрд, если исходить из расчета $41 тыс. на пациента в год [4]. Пероральный двойной ингибитор натрий-глюкозного котранспортера 1-го и 2-го типов (SGLT1 и SGLT2) получился в целом эффективным, но всё же не превосходящим существующие глифлозины в лице множества SGLT2-ингибиторов. Французский фармгигант, пытавшийся помочь сотням миллионов диабетикам, по итогам разорвал партнерство с оригинатором в лице «Лексикон фармасьютикалс» (Lexicon Pharmaceuticals) [5].

    Иной стратегии придерживалась «Спарк терапьютикс» (Spark Therapeutics) придумавшая генно-терапевтический воретиген непарвовек (voretigene neparvovec) для лечения врожденного амавроза Лебера, или биаллельной RPE65-опосредованной наследственной болезни сетчатки, — редкого заболевания, которое приводит к прогрессирующей слепоте и которым страдают 1750 человек в США.

    В клиническом испытании фазы III принял участие 31 пациент, а весь бюджет на НИОКР составлял $46 млн. В декабре 2017 года «Лукстурна» (Luxturna) получил одобрение FDA. За одну инъекцию надо заплатить $425 тыс., за лечение двух глаз — соответственно $850 тыс.

    Если бы «Спарк» попыталась вылечить всех американцев, то заработала бы почти $1,5 млрд — сумму, несопоставимую с понесенными расходами. И даже проявив менее выраженную алчностью, доход всё равно был бы ощутимым. В 2019 году «Рош» (Roche) купила «Спарк» за $4,8 млрд.

    Примеры наглядно подтверждают, что не высокие цены стимулируют интерес к редким заболеваниям, а низкие затраты на НИОКР, то есть незначительный финансовый риск в случае клинического провала. Напротив, мало у кого из инвесторов есть $1,4 млрд, чтобы спустить их на неудачное противодиабетическое лекарство.

    Дорогие лекарства и притворство «Большой фармы»

    Высокие цены на лекарства — необоснованная прихоть транснациональных фармацевтических компаний.

     

    Большинство новых лекарств разрабатываются биотехнологическими стартапами, практически не извлекающими какого-либо дохода.

    Вопреки утверждениям, будто бы повышение цен на уже существующие препараты способствует инновациям, крупные фармкомпании редко становятся первооткрывателями новых лекарств. Этому препятствуют внутренние бюрократические процессы, связанные с НИОКР, когда у ученых сравнительно мало финансовых стимулов для реализации прорывных достижений. Напротив, исследователям в стартапах, финансируемых венчурным капиталом и хедж-фондами, куда как выгоднее заниматься открытиями ввиду более серьезной экономической отдачи.

    В 2020 году почти две трети (60%) новых лекарств, одобренных FDA, в свое время перешли на стадию клинических испытаний с подачи неприбыльных небольших фармкомпаний.

    Согласно оценкам IQVIA, начинающие фармкомпании (годовой доход менее $500 млн или расходы на НИОКР менее $200 млн) всё чаще становятся ответственными за наполнение глобального конвейера экспериментальных лекарств: 52%, 61%, 65% и 72% — вот их возрастающий вклад в общемировое количество исследуемых препаратов-кандидатов в 2003, 2008, 2013 и 2018 гг. соответственно [2].

    Ни одна крупная фармкомпания за всю историю лекарств не зависела настолько сильно от судьбы одного единственного препарата, как «ЭббВи» (AbbVie) от «Хумиры» (Humira, адалимумаб) — блокатора фактора некроза опухоли (TNF), применяемого в лечении широкого спектр воспалительных заболеваний аутоиммунной природы.

    «Хумира», появившийся в конце 2002 года для лечения ревматоидного артрита, по итогам стал абсолютным лидером по количеству заработанных денег: глобальные продажи превысили $200 млрд (!) [6]. А всё благодаря не только расширению пациентского охвата, но и непрестанному повышению цены адалимумаба (adalimumab) в США, основном рынке сбыта для любой фармацевтической компании.

    В период 2011–2020 гг. совокупный доход «ЭббВи» составил $263 млрд, из которых торговля «Хумирой» в США принесла $96 млрд, или треть (37%) от этой суммы. При этом две трети дохода от реализации адалимумаба были получены благодаря росту его отпускной стоимости. За это время на НИОКР было потрачено в общей сложности $39,7 млрд.

    В указанный промежуток времени «ЭббВи» вывела на рынок шесть новых лекарств: противогепатитные «Викейра Пак» (Viekira Pak, дасабувир + омбитасвир + паритапревир + ритонавир) и «Мавирет» (Mavyret / Maviret, глекапревир + пибрентасвир), противолимфомный «Венклекста» / «Венкликсто» (Venclexta / Venclyxto, венетоклакс), противопсориатический «Скайризи» (Skyrizi, рисанкизумаб), противоревматоидный «Ранвэк» (Rinvoq, упадацитиниб), противомигренозный «Кьюлипта» / «Аквипта» (Qulipta / Aquipta, атогепант).

    Таким образом, $6,6 млрд — вот сколько было израсходовано на НИОКР в пересчете на один новый одобренный препарат.

    Если отталкиваться от усредненных показателей по всей отрасли, когда в период 2009–2018 гг. медиана затрат на НИОКР на запуск одного нового лекарства (включая неудачи и провалы на этом пути) составила $985 млн [7], получается, что «ЭббВи» почти в семь раз уступала в продуктивности своим товаркам по цеху.

    Представим гипотетическую ситуацию: «ЭббВи» торгует «Хумирой» без какой-либо коррекции ее цены в сторону повышения — значит, недополучает $41,7 млрд выручки и соответственно тратит на НИОКР на 16%, или $6,3 млрд, меньше (при условии, что выделяемый на науку бюджет пропорционален доходам).

    В итоге общество лишится всего-навсего одного нового лекарства, но зато сэкономит весьма и весьма приличную сумму.

    Разоблачен самый крупный преступный фармацевтический картель на планете

    Ценовой заговор невообразимой силы.

     

    Лучший способ стимулировать фармацевтические инновации заключается не в повышении цен, а в снижении затрат на выведение лекарств на рынок.

    Лекарства, которые получают одобрение FDA, почти всегда являются прибыльными, независимо от их конечной цены, особенно когда речь идет о лечении заболеваний с высокой неудовлетворенной медицинской потребностью, где ценовая конкуренция отсутствует.

    Американский регулятор разрешает лекарствам, ориентированным на по сути неизлечимые заболевания, такие как СПИД и рак, выходить на рынок в условном (ускоренном) порядке после успешного завершения фазы II клинических испытаний. Учитывая, что 90% затрат на разработку какого-либо лекарства приходятся главным образом на фазу III испытаний [8], подобную политику быстрого ввода препаратов в коммерческий оборот следует распространить и расширить, чтобы она охватывала и наиболее насущные проблемы общественного здравоохранения, такие как метаболические и сердечно-сосудистые расстройства.

    В июне 2023 года двухпартийная группа сенаторов США предложила законопроект Promising Pathway Act, который, в случае его утверждения в статусе закона, расширит политику FDA, позволяя за 90 дней одобрять новое лекарство по результатам успешной фазы II клинических испытаний, если этот препарат существенно облегчает бремя серьезной болезни или продлевает жизнь. Регуляторное разрешение выдается в условном порядке и сроком на два года [9] [10] [11].

    Фармацевтическая промышленность, апеллирующая к высоким расходам на НИОКР, предпочитает скромно обходить стороной и замалчивать факты плотного участия государства в финансировании фундаментальных научных исследований. Так, в 2019 году Национальные институты здоровья США (NIH), спонсируемые налогоплательщиками, вложили в медицинскую науку $39 млрд — чуть меньше половины от суммы в $83 млрд, поступившей со стороны непосредственно фармбизнеса [12]. Кроме того, почти половина всех расходов на рецептурные препараты финансируется государством через программы «Медикэр» (Medicare) и  «Медикейд» (Medicaid) и Закон о защите пациентов и доступном здравоохранении (Affordable Care Act) [13].

    Стартапы против гигантов: битва за будущее лекарств

    Сейчас большего всего новых лекарств придумывают биотехнологические стартапы, но почти все деньги уходят в карман «Большой фармы».

     

    Крупным фармацевтическим компаниям выгодны высокие затраты на НИОКР.

    Игроки «Большой фармы» с многомиллиардными доходами могут позволить себе проведение дорогостоящих клинических испытаний фазы III, в то время как бесприбыльные стартапы способны на это существенно реже. В итоге крупные фармпредприятия извлекают большую выгоду, поскольку стартапы вынуждены продавать им права на свои экспериментальные препараты, после того как эти лекарства уже прошли ранние стадии испытаний, то есть когда риск их клинического провала сведен до приемлемо низкого значения.

    Апологеты фармбизнеса утверждают, что высочайшие цены на инновационные лекарства необходимы для привлечения интереса со стороны инвесторов. Это не так.

    В ноябре 2011 года «Гилеад сайенсиз» (Gilead Sciences) за $11,2 млрд купила начинающую фармкомпанию «Фармассет» (Pharmasset), разработавшую лекарство от хронического вирусного гепатита C (ВГС).

    На тот момент на рынке уже присутствовали два противовирусных препарата прямого действия (ПППД): «Виктрелис» (Victrelis, боцепревир) и «Инсивек» / «Инсиво» (Incivek / Incivo, телапревир) авторства «Мерк и Ко» (Merck & Co.) и «Вертекс фармасьютикалс» (Vertex Pharmaceuticals) / «Джонсон энд Джонсон» (Johnson & Johnson) поступили в коммерческий оборот в мае 2011 года.

    Софосбувир (sofosbuvir, PSI-7977), нуклеотидный ингибитор полимеразы NS5B, на который положила глаз «Гилеад», выгодно отличался от боцепревира (boceprevir) и телапревира (telaprevir), ингибиторов протеазы NS3/4A, более простым и коротким терапевтическим курсом, повышенной эффективностью, возможностью лечить ВГС не только генотипа 1. При хорошем раскладе софосбувир мог за 3 месяца с 90-процентной вероятностью навсегда избавить от ВГС.

    «Гилеад» ничем не рисковала: все необходимые клинические испытания, безоговорочно подтвердившие целительную силу софосбувира, были выполнены специалистами «Фармассет» — оставалось провести препарат через обязательную в данном случае регистрационную фазу III.

    Впрочем, традиционно настороженные отраслевые обозреватели сетовали: мол, «Гилеад» отважилась отдать фактически треть собственной рыночной стоимости за не до конца проверенный актив, притом что будет непростым делом выйти на уровень хотя бы $4 млрд продаж в год, чтобы лишь отбить покупку [14].

    В ноябре 2013 года FDA одобрило третий ПППД — «Олисио» / «Совриад» (Olysio / Sovriad, симепревир), ингибитор протеазы NS3/4A, вышедший из стен «Джонсон энд Джонсон» при участии шведской «Медивир» (Medivir).

    Когда в декабре 2013 года «Совальди» (Sovaldi) увидел свет, мир ахнул: долгожданное лекарство с запретительно баснословным ценником в $1 тыс. за таблетку — 12-недельный курс лечения обходился в $84 тыс. [15] Один грамм софосбувира получился, считай, в 50 раз дороже одного грамма золота.

    Справедливости ради, политика ценообразования «Гилеад» не сильно далеко ушла от конкурентов: в США стоимость лечения ВГС при помощи «Виктрелиса» или «Инсивека» доходила до $49 тыс. [16] [17], а «Олисио» — $66 тыс. [18]

    В первый полный год рыночной доступности «Совальди» заработал $10,3 млрд, намного опередив «Виктрелис» и «Инсивек» / «Инсиво», которые в 2012 году принесли $502 млн и $1,2 млрд [18] [19]. Продажи «Олисио» / «Совриада» в 2014 году составили $2,3 млрд [20].

    В период 2013–2022 гг. софосбувир пополнил копилку «Гилеад» на $68 млрд (!), если учитывать все последующие комбинированные ПППД [21]. И ничего: общественные возмущения, обвинения в корпоративной жадности, патентные прения и даже разбирательства в конгрессе — компания из Фостер-Сити не прогнулась, продолжив поставки «Совальди» по полной стоимости в страны с высоким, выше среднего и средним уровнем дохода. Разве что бедные государства смогли лечить людей легальными дженериками.

    В США «Гилеад» извлекла максимум выгоды из того, что пациенты с ВГС были представлены в основном необеспеченными слоями населения. А поскольку финансируемые государством программы «Медикейд» обязаны приобретать лекарства для малоимущих, фармкомпания абсолютно спокойно могла заряжать сколь угодно устрашающий ценник на софосбувир. «Совальди» разлетался будто горячие пирожки, став одним из самых быстро продаваемых лекарств за всю историю [22].

    Если бы «Фармассет» не перешла в руки новых владельцев, оставшись независимой, и взимала за «Совальди» только половину или даже треть от того, что требовала «Гилеад», ее инвесторы всё равно обогатились бы, а вылеченных пациентов было бы гораздо больше.

    Но владельцы «Фармассет» придерживались принципа «лучше синица в руках, чем журавль в небе». Акционеры избавились от необходимости проведения дорогостоящей клинической программы фазы III; получили премиальных 89% сверх стоимости акций предприятия; сбросили с себя заботу выстраивания комплексной инфраструктуры производства и коммерциализации препарата; самоустранились от напряженной конкуренции с производителями других ПППД против ВГС.

    Правительству США следует ввести контроль над нормативными актами FDA. Исторически так сложилось, регулятор не обращает никакого внимания на те внушительные расходы, которые несет фармбизнес, вынужденный следовать его постановлениям и предписаниям. Сами фармкомпании предпочитают не критиковать FDA, опасаясь мстительности в виде несговорчивости при одобрении лекарств. Если требования регулятора приводят к росту расходов на НИОКР на $100 млн и более в год (общепринятый порог для экономически значимых правил [23]), что обычно наблюдается в ходе проведения клинической программы фазы III, это отражается резким ростом стоимости разработки новых препаратов. Для распространенных заболеваний вроде гипертонии вряд ли нужны подобные затратные масштабные исследования: достаточно обойтись клинической проверкой фазы II и суррогатными биомаркерами эффективности, достоверно предсказывающими пользу.

    «Гилеад сайенсиз» (Gilead Sciences)
    Соединенные Штаты должны выкупить Gilead со всеми потрохами

    Тогда лечение гепатита C станет доступным для всех без исключения.

     

    Отсутствие реальной конкуренции и законодательная инертность подпитывают эксплуататорские и корыстные практики ценообразования в фармацевтической отрасли.

    Фармкомпании, пользуясь патентным законодательством и неразумными законами в отношении лекарственной монополии, стремятся устанавливать максимальные цены на лекарства — вместо того, чтобы получать справедливую прибыль, сообразную расходам на НИОКР, особенно когда речь идет о биологических препаратах.

    Мыслимо ли представить, чтобы та же Samsung требовала у потребителя заплатить в восемь раз больше за сотовый телефон 20-летней давности? Она даже не пыталась бы пойти на такой шаг, попутно оправдываясь и ссылаясь на «стоимость инноваций», как это делает корпоративный фармацевтический бизнес. Хотя затраты на НИОКР у корейского конгломерата огромны.

    Samsung знает, что на рынке, ориентированном на потребителя, цены должны быть такими, чтобы люди смогли их осилить — иначе придут конкуренты. Торгующий здоровьем фармбизнес на уступки не идет: человек может обойтись без телефона, но не без лекарств.

    Когда в 2015 году американский предприниматель Мартин Шкрели (Martin Shkreli) через свою «Тьюринг фармасьютикалс» (Turing Pharmaceuticals) купил маркетинговые права на старый противопаразитарный препарат «Дараприм» (Daraprim (пириметамин) с 60-летней историей, его цена взлетела на 5500%: с $13,5 до $750 за таблетку [23].

    Поскольку на рынке тогда не было дженериков пириметамина (pyrimethamine), применяемого в лечении токсоплазмоза и малярии, а также для профилактики пневмоцистной пневмонии, нуждающиеся оказались в безвыходной ситуации: стоимость терапии стала доходить до $75 тыс. в месяц. Более того, «Тьюринг» организовала закрытую систему дистрибьюции «Дараприма» так, чтобы максимально затруднить проведение биоэквивалентных испытаний, необходимых для выпуска генерических копий пириметамина.

    Шкрели отказался каким-либо образом снижать прейскурантную цену, но предложил программу помощи пациентам. Такие программы — стандартная практика фармкомпаний, продающих чрезвычайно дорогие лекарства. Они позволяют пациентам получать препараты, тогда как основная часть расходов взваливается на плечи поставщиков страховых услуг и налогоплательщиков [24].

    Подобных примеров ничем необоснованного бешеного роста цен на лекарства предостаточно: в феврале 2017 года годовая стоимость кортикостероида дефлазокорта (deflazocort) выросла с $1200 до $89 тыс.; в августе 2015 года противотуберкулезный циклосерин (cycloserine) стал стоить $10,8 тыс. вместо $500 за 30 таблеток; в апреле 2014 года антибиотик доксициклин (doxycycline) прибавил в цене с $20 до $1850 за упаковку.

    «Самый ненавидимый в Америке человек» получил семь лет тюрьмы

    Жадность, глупость, бахвальство и человеконенавистничество Мартина Шкрели наказаны сполна.

  • Дорогие лекарства и притворство «Большой фармы»

    Дорогие лекарства и притворство «Большой фармы»

    Когда любую фармацевтическую компанию обвиняют равно как в высоких ценах на лекарственную продукцию, так и непрекращающемся росте цен на нее, ответ удивительно однообразен: «Деньги от реализации идут на исследования и разработку новых препаратов».

    Фармпроизводители словно сговорились повторять эту мантру: якобы они тратят внушительную часть прибыли на финансирование научных проектов и создание новых лекарств — вот почему цены на медикаменты столь высоки.

    Эксперты Фонда исследований равных возможностей (FREOPP, США), тщательным и научным образом проверившие данное утверждение, за годы попросту набившее оскомину, сделали показательный вывод: рост прибыли крупнейших мировых фармацевтических компаний, обусловленный повышением цен на лекарства, редко приводит к созданию новых препаратов.

    Соединенные Штаты — крупнейший в мире рынок фармацевтических препаратов и ведущий поставщик медицинских инноваций. Именно в США самые высокие цены на лекарства, что делает многие из передовых методов лечения недоступными для миллионов граждан.

    Согласно опросам, высокие цены на рецептурные препараты постоянно занимают первое место среди проблем, волнующих американцев в сфере здравоохранения [1]. Хотя на долю розничной торговли отпускаемыми по рецепту лекарствами приходится менее 10% от общих расходов на здравоохранение в США и она не является основной причиной высоких трат на здравоохранение в стране, американцы в большинстве случаев платят за одни и те же медикаменты больше, чем жители других стран. Более того, цены на уже существующие лекарства постоянно растут.

    Фармацевтическая промышленность и ее лоббисты утверждают, что дорогие препараты — это очень хорошо, поскольку получаемая прибыль позволяет тратить больше средств на научно-исследовательские и опытно-конструкторские разработки (НИОКР), чтобы открывать и запускать в производство лекарства будущего.

    Для проверки утверждения, что рост цен на «старые» лекарства стимулирует инновации, были собраны данные по отрасли и отдельным фармкомпаниям, а также информация Управления по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA). На их основе был осуществлен контрфактуальный анализ (анализ сценария, отличающегося от фактического): что произошло бы в крупнейших фармкомпаниях, если бы цены на некоторые препараты-бестселлеры оставались неизменными в течение последних 10 лет? [2]

    Лекарства по цене золота: дорогостоящие препараты не способствуют инновациям

    Цена лекарств постоянно растет, несмотря на отсутствие значимых улучшений. Разбираемся, почему фармацевтическая индустрия превратилась в машину для выкачивания денег.

    Анализ, охвативший период 2012–2021 гг., включил 17 игроков «Большой фармы», у каждого из которых были взяты сведения об одном популярном лекарстве. В совокупности на эти компании приходилось 60% от общего объема продаж фармацевтической продукции в мире и 56% от глобальных расходов на НИОКР, а на эти 17 препаратов — 12,2% от чистого объема лекарственной реализации в США.

    [su_spoiler title=»Что это за лекарства и компании?» class=»my-custom-spoiler»]

    «Хумира» (Humira, адалимумаб) — «ЭббВи» (AbbVie);
    «Энбрел» (Enbrel, этанерцепт) — «Амджен» (Amgen);
    «Кстанди» (Xtandi, энзалутамид) — «Астеллас фарма» (Astellas Pharma);
    «Линпарза» (Lynparza, олапариб) — «АстраЗенека» (AstraZeneca);
    «Тизабри» (Tysabri, натализумаб) — «Байоджен» (Biogen);
    «Оренсия» (Orencia, абатацепт) — «Бристол-Майерс Сквибб» (Bristol-Myers Squibb);
    «Алимта» (Alimta, пеметрексед) — «Илай Лилли» (Eli Lilly);
    «Трувада» (Truvada, эмтрицитабин + тенофовира дизопроксила фумарат) — «Гилеад сайенсиз» (Gilead Sciences);
    «Бенлиста» (Benlysta, белимумаб) — «ГлаксоСмитКляйн» (GlaxoSmithKline);
    «Стелара» (Stelara, устекинумаб) — «Джонсон энд Джонсон» (Johnson & Johnson);
    «Китруда» (Keytruda, пембролизумаб) — «Мерк и Ко» (Merck & Co.);
    «Гилениа» (Gilenya, финголимод) — «Новартис» (Novartis);
    «Виктоза» (Victoza, лираглутид) — «Ново Нордиск» (Novo Nordisk);
    «Зелджанс» (Xeljanz, тофацитиниб) — «Пфайзер» (Pfizer);
    «Авастин» (Avastin, бевацизумаб) — «Рош» (Roche);
    «Абаджио» (Aubagio, терифлуномид) — «Санофи» (Sanofi);
    «Энтивио» (Entyvio, ведолизумаб) — «Такеда фармасьютикал» (Takeda Pharmaceutical).

    [/su_spoiler]

    Анализ пришел к выводу о весьма значительной экономии для общества при фиксировании цен на лекарства: $139,2 млрд, или 36,7% от объема продаж лекарств в США, — вот сколько недополучили бы фармкомпании, если бы взяли паузу в стратегии постоянного обогащения.

    Замораживание лекарственных цен привело бы к сокращению расходов на НИОКР на $25 млрд. Однако это оказало бы минимальное влияние на разработку последующих препаратов: количество новых лекарств, которые были бы одобрены FDA, сократилось бы на крошечный 1%.

    Как выяснилось, крупнейшие фармацевтические компании чудовищно неэффективны в превращении расходов на НИОКР в новые лекарства. Согласно отраслевым оценкам, фармпромышленность в среднем тратит приблизительно $985 млн на успешное открытие и разработку одного нового препарата, включая неудачи и провалы на этом пути [3], — тогда как охваченные анализом 17 фармкомпаний расходуют на это в 3–10 раз больше.

    Можно сформулировать иначе: если изъять $30 млрд из дохода этих 17 фармкомпаний, список одобренных FDA лекарств уменьшится всего лишь на один препарат.

    В других секторах экономики большинство инноваций случается в малых, а не крупных компаниях. Так и в фармотрасли: бюрократическая культура больших предприятий душит новаторство.

    Лицам, принимающим решения, пригодится очевидный вывод: рост прибыли крупнейших фармацевтических компаний мира, обусловленный повышением цен на уже существующие, но находящиеся под патентной защитой лекарства (и потому избавленные от конкуренции со стороны дженериков), редко приводит к разработке новых инновационных препаратов.

    Стартапы против гигантов: битва за будущее лекарств

    Сейчас большего всего новых лекарств придумывают биотехнологические стартапы, но почти все деньги уходят в карман «Большой фармы».

  • Стартапы против гигантов: битва за будущее лекарств

    Стартапы против гигантов: битва за будущее лекарств

    Соединенные Штаты являются мировым лидером по объему фармацевтических исследований и инвестиций, принося пользу миллионам американцев и всем пациентам на планете. Прежде смертоносные болезни, такие как СПИД, хронический вирусный гепатит C, сахарный диабет, многие детские заболевания, включая генетические, теперь эффективно лечатся или полностью устраняются благодаря чуду открытий и внедрений медицинской науки.

    Но за новаторство приходится расплачиваться.

    На протяжении бесконечных десятилетий фармацевтические компании проводят в жизнь политику постоянного роста цен на лекарственную продукцию, утверждая, что деньги нужны для продолжения инновационной деятельности. Мол, только так можно финансировать научно-исследовательские и опытно-конструкторские разработки (НИОКР) по созданию волшебных лекарств завтрашнего дня и гарантировать, что американцы самыми первыми получат доступ к новейшим методам лечения.

    В Соединенных Штатах самые высокие в мире цены на рецептурные препараты: американцы платят в среднем в 2,3 раза больше, чем в других странах, сравнимых с уровнем дохода и жизни [1]. Продолжающееся из года в год агрессивное повышение цен крупными производителями лекарств только увеличивает этот разрыв.

    Что примечательно, в США внушительный 91% рецептурных препаратов представлен дженериками [2]. Однако на оставшиеся 9% лекарств, отпускаемых по рецепту, приходится 84% всех расходов на медикаменты [3].

    Фармацевтические компании утверждают, что любая попытка ослабить подобную практику «навредит инновациям». Но эти заявления бездоказательны: невозможно о чем-то говорить наверняка, не установив, существует ли прямая связь между прибылью игроков «Большой фармы» с инновациями и улучшением здоровья населения.

    Эксперты Фонда исследований равных возможностей (FREOPP, США) проанализировавшие 428 лекарственных препаратов, одобренных Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) в период 2013–2022 гг., и финансовые данные более чем 4 тыс. фармацевтических компаний, выяснили следующее [4].

    Несмотря на большие объемы научно-исследовательских работ, крупнейшие фармацевтические компании мира неэффективно конвертируют расходы на НИОКР в лекарственные продукты собственной разработки, особенно по сравнению с начинающими фармкомпаниями. Однако игрокам «Большой фармы» удается максимизировать прибыль как за счет более высоких цен на медикаменты, так и путем приобретения интеллектуальной собственности в результате лицензионных сделок или поглощений.

    Тем не менее начинающие фармкомпании, проворные и сообразительные, всё чаще добиваются успеха самостоятельно, проводя препараты-кандидаты через различные этапы клинической разработки, а затем продолжая продвигать их на рынке после одобрения FDA. Благодаря меньшему расходованию ресурсов конечная стоимость лекарств оказывается ниже.

    Из этого следует важный вывод: снижение отпускных цен на лекарственную продукцию, особенно давно присутствующую на рынке, никак не вредит инновациям — напротив, повышает их доступность.

     

    Большинство разработок новых лекарственных препаратов осуществляется силами стартапов с небольшим или отсутствующим доходом.

    Крупные фармацевтические компании (с годовым доходом $10 млрд и более) неустанно повторяют, что именно они являются той движущей силой, которая определяет и направляет лекарственные инновации.

    Но это не так: игроки «Большой фармы» редко открывают новые препараты.

    Наиболее талантливые ученые-биофармацевты тяготеют к стартапам. В начинающих фармкомпаниях (с годовым доходом не более $500 млн или расходами на НИОКР не более $200 млн) ведущие исследователи получают опционы на акции или участие в капитале, что затем превращается в приличное состояние, если препарат-кандидат успешно проходит процесс регуляторного одобрения FDA.

    В крупных фармкомпаниях подобных финансовых стимулов обычно нет. Кроме того, сила бюрократии такова, что принятие решений создает отрицательный экономический эффект, связанный с увеличением масштабов производства, когда дальнейшая разработка многообещающих лекарств прекращается, поскольку они не вписываются в более широкую корпоративную стратегию или существующие продуктовые линейки.

    Начинающие фармкомпании зачастую специализируются на каком-то одном заболевании, тогда как крупным фармпредприятиям приходится распылять свою деятельность в сфере НИОКР, поскольку необходимо охватить широкий спектр болезней.

    Начинающие фармкомпании могут сосредоточить все силы на разработке препаратов для терапии редких заболеваний, для которых в настоящее время не существует вариантов лечения. Это снижает потенциальные расходы на НИОКР и повышает шансы на регуляторное одобрение, но при этом приносит меньший доход из-за меньшего числа подходящих пациентов.

    Вот почему большинство новых лекарств открывают и доводят до клинических испытаний начинающие фармкомпании, финансируемые венчурным капиталом или хедж-фондами.

    Так, в период 2016–2022 гг. начинающими фармкомпаниями были доведены до начала клинических испытаний (то есть фазы I) 57% всех препаратов, которые впоследствии были одобрены FDA.

    Напротив, подобный вклад со стороны «Большой фармы» составил 33%.

    Оставшиеся лекарства поступили из стен фармкомпаний малого и среднего звена.

    Дорогие лекарства и притворство «Большой фармы»

    Высокие цены на лекарства — необоснованная прихоть транснациональных фармацевтических компаний.

     

    Начинающие фармкомпании выводят инновационные лекарства на рынок без участия «Большой Фармы».

    Крупные фармацевтические компании, которым не удается открывать новые лекарства собственными силами, прибегают к следующему утверждению. Якобы если они прекратят торговлю препаратами по высоким ценам, то венчурный капитал, необходимый для финансирования лекарственных инноваций исчезнет. Данное заявление призвано оправдывать высокие расходы, связанные либо с приобретением прав на продажу лекарств, разработанных другими фармкомпаниями, либо с покупкой последних целиком.

    Однако такая модель пополнения и обновления лекарственных портфелей, пик которой пришелся на 2010-е гг., быстро сходит на нет, поскольку начинающие фармкомпании всё чаще выводят на рынок новаторские препараты исключительно собственными силами.

    Так, в 2013 году только 23% начинающих фармкомпаний, в свое время придумавших оригинальные препараты, смогли сохранить на них маркетинговые права на протяжении всего процесса утверждения со стороны FDA. В 2022 году эта доля выросла более чем втрое — до 75%.

     

    Начинающие фармкомпании внедряют больше лекарственных инноваций, получая при этом меньший доход и расходуя меньше средств на НИОКР.

    Стартапы, опираясь на венчурный капитал, разрабатывают новые препараты с более высоким уровнем ответственности, чем крупные фармацевтические компании, и при этом тратят меньше средств на разработку одного такого лекарства, чем представители «Большой фармы», которые куда менее эффективны.

    В период 2013–2022 гг. крупные фармкомпании получили 86% мировой общеотраслевой выручки, исключая доход от реализации генерических лекарств. На долю предприятий малого и среднего звена пришлось 11% глобальных доходов, тогда как начинающие фармкомпании заработали лишь 3% от этого объема.

    В этот же период «Большая фарма» потратила 65% из глобального объема всех средств, пущенных на задачи НИОКР. Фармкомпании малого и среднего звена израсходовали 19%, а начинающие представители фармбизнеса — 16%.

    Впрочем, наблюдаемые различия в расходах на НИОКР могут быть результатом того, что крупные фармкомпании гораздо чаще взваливают на себя проведение дорогостоящих клинических испытаний фазы II и III.

    При этом, однако, картина с распределением того, кто являлся оригинатором новых лекарств, выглядит разительно иначе. На долю крупных фармкомпаний пришлась треть (33%) всех новых препаратов, малый и средний фармбизнес осуществил внедрение одной десятой (11%) новинок, тогда как половина (52%) инновационных препаратов поступила со стороны начинающих фармкомпаний.

    Лекарства по цене золота: дорогостоящие препараты не способствуют инновациям

    Цена лекарств постоянно растет, несмотря на отсутствие значимых улучшений. Разбираемся, почему фармацевтическая индустрия превратилась в машину для выкачивания денег.

  • CAR-T-терапия против аутоиммунных заболеваний: впечатляющие успехи

    CAR-T-терапия против аутоиммунных заболеваний: впечатляющие успехи

    Главное

    Терапия при помощи T-клеток с химерным антигенным рецептором (CAR-T), направленная против В-лимфоцитарного антигена CD19 продемонстрировала высокую эффективность лечения B-клеточных злокачественных опухолей.

    Одобрены соответствующие CAR-T-препараты, более чем успешно применяемые в лечении таких гематоонкологических заболеваний, как B-крупноклеточная лимфома, фолликулярная лимфома, мантийноклеточная лимфома, B-клеточный острый лимфобластный лейкоз, острый лимфобластный лейкоз из клеток-предшественников B-лимфоцитов:

    • «Кимрая» (Kymriah, тисагенлеклейцел);
    • «Йескарта» (Yescarta, аксикабтаген цилолейцел);
    • «Текартус» (Tecartus, брексукабтаген аутолейцел);
    • «Бреянзи» (Breyanzi, лисокабтаген маралейцел).

    С учетом того, что CAR-T-клетки против CD19 также нацелены на аутореактивные B-клетки, виновные в развитии аутоиммунных заболеваний, была осуществлена проверка гипотезы о возможности CAR-T-лечения таких тяжелых болезней, как системная красная волчанка, идиопатический воспалительный миозит, системный склероз. И всё получилось наилучшим образом.

    Однократное вливание аутологичных CAR-T-клеток против CD19 обеспечило стойкую безлекарственную ремиссию указанных аутоантителозависимых аутоиммунных заболеваний, а само лечение характеризовалось очень хорошей переносимостью. Что примечательно, все пациенты прекратили прием иммуносупрессивных препаратов, включая глюкокортикоидные.

    Высказано предположение о возможности полного излечения аутоиммунных заболеваний, хотя для окончательного подтверждения требуются более длительные наблюдения. Беспрецедентная ремиссия примечательна тем, что пул B-клеток со временем полностью восстановился, то есть фактически «перезагрузившиеся» защитные иммунные функции организма не пострадали.

    Подобных результатов лечения серьезных мультисистемных заболеваний изредка можно добиться при помощи аутологичной трансплантации стволовых клеток, но с риском значительных токсических эффектов и даже смерти.

    Kyverna Therapeutics: клеточная терапия против аутоиммунных заболеваний

    CAR-T-клетки, которые могут вылечить волчаночный нефрит, системный склероз, миастению гравис, рассеянный склероз, болезнь Крона, язвенный колит.

     

    Клинические подробности

    Исследование серии случаев охватило взрослых пациентов (n=15) с рефрактерными к лечению аутоиммунными заболеваниями: системной красной волчанкой (n=8), идиопатическим воспалительным миозитом (n=3), системным склерозом (n=4).

    Испытуемые характеризовались признаками активного органного поражения, безуспешностью многочисленных иммуномодулирующих терапевтических подходов, серьезным, прогрессирующим или жизнеугрожающим течением болезни.

    После прохождения процедуры лимфодеплеции флударабином и циклофосфамидом все участники получили однократное вливание аутологичных CAR-T-клеток MB-CART19.1 в дозе 1✕106 клеток/кг. Затем проводилась профилактика пероральным ацикловиром и котримоксазолом на протяжении как минимум 3 месяцев — до момента достижения стабильного уровня T-лимфоцитов CD4+ выше 200 клеток/мкл.

    MB-CART19.1, производимый за две недели для каждого пациента на индивидуальной основе, представлен аутологичными CD4- и CD8-обогащенными Т-клетками, трансдуцированными самоинактивирующимся лентивирусным вектором, экспрессирующим химерный антигенный рецептор (CAR) против CD19. В код вектора также добавлена информация о CD8-производной шарнирной области, TNFRSF19-производном трансмембранном домене, внутриклеточном домене CD3ζ и костимулирующим домене 4-1BB.

    Продолжительность заболевания до экспериментального CAR-T-лечения составила медианных 3 года (1–20). Все пациенты потерпели неудачу как минимум после 2 предшествовавших иммуносупрессивных терапевтических курсов (медианных 5 [2–14]). Наблюдения после начала исследования продолжались на протяжении медианных 12 месяцев (2–28).

    После вливания CAR-T-клеток их популяция быстро увеличивалась in vivo, продолжаясь в среднем до 8,6±0,8 дня. На пике экспансии число циркулирующих CAR-T-клеток составляло медианных 146 клеток/мкл (межквартильный размах [IQR] 61–697).

    Параллельно была отмечена стремительная элиминация B-клеток CD19+ из периферической крови, она завершилась в среднем за 5,9±2,2 дня. У 93% пациентов (n=14/15) восстановление B-клеточного пула состоялось в среднем через 112±47 дней. У оставшегося одного испытуемого, за которым наблюдали на протяжении 128 дней, процесс продолжается.

    Восстановившиеся B-клетки характеризовались в основном наивным фенотипом (CD20+ CD27−). Быстро истощившиеся B-клетки памяти (CD20+ CD27+) вернулись к своему нормальному количеству на 12-м месяце, что свидетельствует о процессе созревания новых B-клеток после прохождения аутоиммунной CAR-T-терапии.

    В период наблюдений медианных 15 месяцев (IRQ 7–19) все 15 пациентов полностью прекратили прием глюкокортикоидов и других иммуносупрессивных лекарственных препаратов.

    Quell Therapeutics: T-клеточная терапия против аутоиммунных заболеваний

    Регуляторные T-клетки для лечения сахарного диабета, болезни Крона, язвенного колита.

     

    Системная красная волчанка

    Все 100% пациентов (n=8/8) с системной красной волчанкой достигли полной ремиссии через 6 месяцев после аутоиммунной CAR-T-терапии MB-CART19.1, согласно критериям статуса низкой активности заболевания при волчанке (LLDAS) и определения ремиссии при системной красной волчанке (DORIS), продолжая поддерживать индекс активности заболевания при системной красной волчанке (SLEDAI-2K) на уровне 0.

    Заболевание полностью разрешилось во всех своих основных категориях проявления, согласно тому, что индексы Британской группы по изучению системной красной волчанки (BILAG) снизились до 0, отразив исчезновение признаков и симптомов, относящихся к слизистым, опорно-двигательному аппарату, кардиореспираторной системе, нейропсихиатрии, гематологии, конституциональным особенностям, почечной системе.

    У всех пациентов ремиссия сохранялась (0 баллов SLEDAI-2K) в период долгосрочных наблюдений вплоть до 29 месяцев.

    Исчезли и оставались отрицательными антитела к двухспиральной ДНК (дсДНК), нормализовался уровень фактора комплемента С3, пропала протеинурия. У одного пациента, у которого через 4 месяца после аутоиммунной CAR-T-терапии протеинурия вновь проявилась и у которого последующая биопсия почек не выявила гистопатологических признаков волчаночного нефрита (но была сопутствующая подоцитопатия), рецидива не случилась, и через 24 месяца у него была лишь очень слабая протеинурия.

     

    Идиопатический воспалительный миозит

    По прошествии 3 месяцев после аутоиммунной CAR-T-терапии MB-CART19.1 у всех 100% пациентов (n=3/3) с идиопатическим воспалительным миозитом отмечен хороший клинический ответ, согласно изменению общего балла улучшения (TIS) по критериям Американской коллегии ревматологии (ACR) и Европейской лиги по борьбе с ревматизмом (EULAR), а также нормализация уровня креатинкиназы.

    У всех пациентов зарегистрирована нормализация мышечной функции, согласно мануальному мышечному тестированию (MMT-8), и прекратилась внемышечная активность заболевания, согласно визуальной аналоговой шкале внемышечных симптомов (VAS-EM).

    Все вышеуказанные благотворные изменения сохранялись вплоть до 12 месяцев наблюдений.

     

    Системный склероз

    Все 100% пациентов (n=4/4) с системным склерозом продемонстрировали снижение глобальной активности заболевания, согласно индексу активности Европейской группы по исследованию склеродермии (EUSTAR) при EULAR, и снижение кожной активности заболевания, согласно модифицированному кожному баллу Роднана.

    Так, у 3 пациентов, наблюдавшихся не менее чем 6 месяцев после проведения аутоиммунной CAR-T-терапии MB-CART19.1, первый показатель изменился на медианных −4,2 балла (IQR −4,7 — −2,3), тогда как изменение второго показателя составило медианных −9 баллов (IQR −17 — −7).

     

    Репертуар антител

    У всех пациентов, прошедших анализ, титры антинуклеарных антител резко упали (более чем втрое): с исходных медианных 3200 (IQR 1000–6600) до 1000 (IQR 100–1000).

    Анализ репертуара аутоантител у пациентов с системной красной волчанкой показал сероконверсию антител против двухспиральной ДНК (дсДНК), одноцепочечной ДНК (оцДНК), вторичных некротических клеток, нуклеосом и белка Смита. Долгосрочное наблюдение на протяжении не менее чем 1 года (7 из 8 пациентов) подтвердило устойчивое отсутствие специфических при системной красной волчанке аутоантител.

    У пациентов с идиопатическим воспалительным миозитом и системным склерозом также продемонстрировано снижение титров специфических аутоантител.

    Уровни защитных IgG-антител, сформированных после стандартной вакцинации против столбняка, кори, паротита, краснухи, вируса ветряной оспы, оставались стабильными, однако в ходе долгосрочного наблюдения было отмечено умеренное снижение, но не потеря антител против пневмококков и коронавируса SARS-CoV-2.

    У пациентов, которые после аутоиммунной CAR-T-терапии и восстановления B-клеточного пула прошли вакцинацию против SARS-CoV-2, пневмококка или столбняка, уровни антиген-специфических IgG-антител повысились.

     

    Безопасность

    Экспериментальная аутоиммунная CAR-T-терапия MB-CART19.1 характеризовалась весьма благоприятным профилем безопасности.

    Никто из пациентов не столкнулся с синдромом высвобождения цитокинов (CRS) и нейротоксичностью, связанной с иммунными эффекторными клетками (ICANS), которые проявились бы в тяжелой или жизнеугрожающей форме и серьезная выраженность которых типична для подобного рода лечения.

    CRS был зарегистрирован у 73% испытуемых (n=11/15): у 10 человек в легкой форме (повышение температуры тела), у одного — в умеренной. Он проявился по прошествии медианного 1 дня (IRQ 1–7) и продолжался медианных 5 дней (IRQ 2–7). Назначение тоцилизиумаба потребовалось 6 пациентам. ICANS в легкой форме была зафиксирована у одного больного (головокружение) по истечении 2 недель после терапии, купирована глюкортикоидами.

    У одного пациента по прошествии 120 дней после лечения наблюдалась тяжелая нейтропения, которая прошла после прекращения приема сертралина, прегабалина и доксазозина и после трех инъекций гранулоцитарного колониестимулирующего фактора.

    Длительной (свыше 28 дней) или двухфазной супрессии костного мозга отмечено не было.

    Что касается долгосрочной безопасности аутоиммунной CAR-T-терапии MB-CART19.1, в разные периоды наблюдений были зарегистрированы инфекции, протекавшие в легкой форме и проявлявшиеся главным образом поражением верхних дыхательных путей. Один пациент был госпитализирован по причине пневмонии, развившейся через 7 недель после лечения и успешно купированной антибиотиками.

     

    Экспертные комментарии

    Основной проблемой, связанной с безопасностью противораковой CAR-T-терапии, является воспалительная реакция, неразрывно связанная с большим количеством уничтоженных клеток. При онкологических заболеваниях, когда массовая гибель клеток носит шквальной характер, может развиться синдром выброса цитокинов в тяжелой или жизнеугрожающей форме, проявляющийся высокой температурой, нарушением дыхательных функций, отказом основных органов.

    В ходе CAR-T-лечения аутоиммунных заболеваний случаи синдрома выброса цитокинов в основном шли с легкой степенью тяжести, и с ними удалось справиться в обычном порядке. Легкая форма этого нежелательного явления объясняется, вероятно, тем, что количество уничтожаемых B-клеток-мишеней существенно меньше, чем при онкопатологиях. Кроме того, можно снизить количество вливаемых терапевтических CAR-T-клеток, тем самым ограничив их потенциальную токсичность.

    Частота инфекций была низкой, а общий уровень иммуноглобулинов снизился лишь умеренно. Несмотря на снижение уровня иммуноглобулинов, обусловленное уничтожением продуцирующих антитела плазмобластов, значительная часть сывороточных иммуноглобулинов, таких как поствакцинальные антитела, не была уничтожена: кажется, CD19-отрицательные плазматические клетки не подвергаются существенному воздействию аутоиммунной CAR-T-терапии. Поскольку долгоживущие плазматические клетки меньше страдают от такой терапии, остается открытым вопрос о необходимости новых вакцинаций и о том, как они повлияют на восстановление сегмента В-клеток памяти.

    При лейкозах раннее повторное появление нормальных B-клеток коррелирует с рецидивом заболевания. Однако в нашем случае подобного не наблюдалось: восстановление B-клеточного пула не сопровождалось рецидивом. Опять же, созревание новых B-клеток убедительно свидетельствует о том, что функциональные CAR-T-клетки в организме не сохраняются.

    Разрешение симптомов аутоиммунных заболеваний, сопровождающееся лишь острой аплазией B-клеток, является, есть мнение, результатом «глубокой перезагрузки»: репертуар B-клеточных рецепторов, согласно иммунному фенотипированию, значительно изменился в сравнении с тем, каким он был до CAR-T-терапии. Напротив, лечение гематоонкологических заболеваний препаратами на базе клеток CAR-T приводит к тому, что последние циркулируют в организме долгие годы, что отражается длительной B-клеточной аплазией [1]. Подобные кардинальные отличия в персистировании связаны, возможно, с различными клеточными нишами для CAR-T-клеток памяти [2]: при онкопатологиях они аккумулируются в костном мозге, при аутоиммунных заболеваниях — во вторичных лимфоидных органах.

    Интересен вопрос с лимфодеплецией. Перед вливанием CAR-T-клеток пациенты получали флударабин и циклофосфамид по той же схеме, что и онкологические больные. Лимфодеплеция, как известно, улучшает приживление и пролиферацию CAR-T-клеток. Однако она и сама по себе могла опосредовать некоторое благоприятное воздействие на течение той же системной красной волчанки: согласно ряду исследований, высокодозная химиотерапия и аутологичная трансплантация гемопоэтических стволовых клеток способны положительно повлиять на течение этой болезни [3]. Впрочем, полное истощение пула В-клеток, исчезновение аутоантител и устойчивая безлекарственная ремиссия вряд ли могут быть вызваны только лимфодеплецией.

    Без оглядки на весьма впечатляющие результаты, необходимы более убедительные и достоверные клинические данные, подкрепленные масштабными клиническими испытаниями с куда более продолжительным наблюдением. Кроме того, какие-то моменты с безопасностью, не исключено, могли быть упущены.

    Как бы то ни было, нынешний обнадеживающий клинический ответ — наряду с рядом доклинических исследований в области других аутоиммунных состояний, инфекций, кардиометаболических расстройств, фиброза, старения [4] [5] [6] — открывает перспективы для применения CAR-T-терапии против широкого спектра заболеваний за пределами онкологических. Если при раке уничтожению подлежат почти все неопластические клетки, то при иных заболеваниях речь идет лишь о подмножестве патологических клеток. Вдобавок опухолевое микроокружение зачастую создает серьезное препятствие для CAR-T-терапии, тогда как при других болезнях клетки-мишени не локализованы в подобной недоступной и негостеприимной среде.

  • Крезомицин: новый антибиотик, который спасет миллионы жизней

    Крезомицин: новый антибиотик, который спасет миллионы жизней

    Главное

    Крезомицин (cresomycin) — новый пероральный антибиотик, способный преодолевать эволюционно разнообразные формы резистентности к противомикробным лекарствам, делающие современные антибактериальные препараты неэффективными.

    In vitro и in vivo крезомицин эффективно противостоит грамположительным и грамотрицательным микроорганизмам, включая штаммы с множественной лекарственной устойчивостью (МЛУ) таких бактерий, как золотистый стафилококк (Staphylococcus aureus), кишечная палочка (Escherichia coli), синегнойная палочка (Pseudomonas aeruginosa), Acinetobacter baumannii, гонококк (Neisseria gonorrhoeae) и др., вызывающих трудно излечимые инфекции (в том числе госпитальные) кожи, мягких тканей, кишечника, мочевыводящих и мочеполовых путей, легких, крови и других органов и тканей.

    В отношении S. aureus крезомицин проявляет бактериостатическую активность.

    Эксперименты in vitro на человеческих клетках указали на низкую цитотоксичность крезомицина. В терапевтических дозах крезомицин не вызывал гемолиз эритроцитов.

    Механизм действия крезомицина основан на ингибировании синтеза белков, продуцируемых микроорганизмом, путем связывания с активным сайтом бактериальной рибосомы.

    Крезомицин относится к мостиковым макробициклическим оксепанопролинамидным (oxepanoprolinamides) антибиотикам, которые имеют сходство с линкозамидами.

    Крезомицин разработан с использованием метода, называемого компонентным синтезом, который предполагает предварительное создание отдельных частей лекарственных соединений с их последующей сборкой в одной молекуле.

    Важность открытия крезомицина переоценить трудно. Только в 2019 году по причине антибиотикорезистентных инфекций умерло 1,27 млн человек, что превышает число смертей от ВИЧ / СПИДа (864 тыс.) и малярии (643 тыс.). Согласно прогностическим оценкам, к 2050 году инфекции, устойчивые к антибиотикам, будут приводить к 10 млн летальным исходам ежегодно.

     

    Активность

    В случае грамположительных микроорганизмов крезомицин справляется с двумя основными механизмами антибиотикорезистентности, обеспеченными бактериальными генами Erm и Cfr. Первый придает бактериям устойчивость к макролидным, линкозамидным и антибиотикам стрептограминовой группы B, второй — к фениколам, линкозамидам, оксазолидинонам, плевромутилинам и антибиотикам стрептограминовой группы A. Крезомицин также обходит антибиотикорезистентность, реализованную другими бактериальными генами, в том числе lnuA, lsaA, cplR.

    Крезомицин преодолевает антибиотикорезистентность грамотрицательных микроорганизмов, обусловленную наличием у них внешней мембраны.

    In vitro крезомицин продемонстрировал должную, согласно минимальной ингибирующей концентрации (MIC), антибактериальную активность против следующих микроорганизмов:

    грамположительные

    • стафилококки (Staphylococcus): золотистый стафилококк (S. aureus), гемолитический стафилококк (S. haemolyticus), эпидермальный стафилококк (S. epidermidis);
    • стрептококки (Streptococcus): пневмококк (S. pneumoniae), S. pyogenes;
    • энтерококки (Enterococcus): фекальный энтерококк (E. faecalis), E. faecium, E. casseliflavus, E. gallinarum;
    • клостридии (Clostridium): C. difficile.

    грамотрицательные

    • нейссерии (Neisseria): гонококк (N. gonorrhoeae);
    • эшерихии (Escherichia): кишечная палочка (E. coli);
    • клебсиеллы (Klebsiella): K. pneumoniae;
    • ацинетобактеры (Acinetobacter): A. baumannii;
    • псевдомонады (Pseudomonas): синегнойная палочка (P. aeruginosa);
    • моракселлы (Moraxella): M. catarrhalis;
    • гемофилы (Haemophilus): гемофильная палочка (H. influenzae).

    Отсутствие в этом списке каких-либо бактерий вовсе не означает, что крезомицин против них не работает: антибиотику еще предстоит пройти всестороннюю микробиологическую проверку на обширной панели микроорганизмов.

    In vivo на мышиных моделях сепсиса, вызванного S. aureus, крезомицин обеспечил 100-процентную выживаемость. На мышиных моделях нейтропенической инфекции бедра применение крезомицина снизило бактериальное бремя Cfr-экспрессирующих S. aureus, ErmA-экспрессирующих S. aureus и карбапенем-резистентных E. coli и P. aeruginosa на −4,6, −2,2, −2,6 и −2,7 log10 КОЕ соответственно.

     

    Разработка

    Исследовательскую работу по созданию крезомицина (cresomycin) возглавили Эндрю Майерс (Andrew Myers) из Гарвардского университета и Юрий Поликанов (Yury Polikanov) из Иллинойского университета в Чикаго.

    В 2021 году ученые рассказали об ибоксамицине (iboxamycin) — новом антибиотике, в котором сохранена половина химической структуры клиндамицина (clindamycin), относящегося к группе линкозамидов, тогда как вторая половина модифицирована так, чтобы более тесно, чем прародитель, связываться с мишенью в лице активного сайта бактериальной рибосомы. В итоге микроорганизм надежно теряет возможность синтезировать белки.

    Оксепанопролинамиды: новый класс полностью синтетических антибиотиков

    …против лекарственноустойчивых грамположительных и грамотрицательных бактериальных инфекций.

    В ходе вычислительного изучения конформационной структуры ибоксамицина было решено проверить, что произойдет, если модифицировать позаимствованный у клиндамицина участок — в целях создания макроцикла, который зафиксируется в наиболее благоприятной для связывания бактериальной рибосомы позиции. Эксперименты установили, что оптимальным выбором является десятичленное кольцо.

    Как менялись химические структуры макролидных антибиотиков: от клиндамицина (clindamycin) и ибоксамицина (iboxamycin) до крезомицина (cresomycin). Изображение: C&EN / BioPharma Media.

    Дальнейшие исследования в области структурной биологии выяснили, что крезомицин прочно связывается с несколькими бактериальными рибосомами, в том числе устойчивыми к лекарственным препаратам. Удивительным было наблюдать, как молекула преодолевает резистентность: в рибосомах крезомицин фактически отталкивает метильные группы, препятствующие связыванию. Это происходит, скорее всего, по той причине, что крезомицин очень тесно связывается с рибосомой, поскольку является «предварительно организованным», то есть ему не приходится тратить столько энергии, как существующим антибиотикам, на приведении в соответствие с мишенью.

    Данное исследование меняет представление о разработке новых антибиотиков: структурные изменения, вносимые в существующие антибактериальные препараты, не обязательно должны делаться с тем прицелом, чтобы затрагивать область в рибосоме, ответственную за резистентность. Похоже, при достаточно высоком сродстве к своей мишени (в данном случае каталитическому пептидилтрансферазному центру [PTC] рибосомы) противомикробное лекарство попросту вытесняет метилированный нуклеотидный остаток, виновный в устойчивости к антибиотикам.

    Связывание крезомицина (cresomycin) с рибосомой грамотрицательной бактерии Thermus thermophilus (общий вид и крупный план). Изображение: Yury Polikanov / University of Illinois Chicago (UIC).

    Уместно провести наглядную аналогию. Устойчивость к антибиотикам, нацеленным на бактериальную рибосому, развивается благодаря экспрессии генов, продуцирующих метилтрансферазы рибосомальной РНК. Эти ферменты вставляют в рибосому метильную группу: она отталкивает антибиотик, когда он пытается связаться с рибосомой. Метильная группа является своего рода крошечной канцелярской кнопкой, прикрепленной в том месте, которое надеется занять антибиотик. Но крезомицин настолько плотно и сильно связывается с рибосомой, что по сути вбивает эту кнопку вовнутрь.

    На деле всё куда как сложнее. Согласно совместной работе Майерса и Поликанова, в ходе рентгеновской кристаллографии, позволившей визуализировать рибосомы с почти атомной точностью, были обнаружены две их защитные тактики. Метильная группа не только выстраивает прямое стерическое препятствие, физически блокируя связывание, но и индуцирует конформационную перестройку сайта связывания. Ибоксамицин и, очевидно, крезомицин вытесняют метильную группу из канонического положения, тем самым лишая рибосому лекарственной устойчивости.

    Эндрю Майерс (Andrew Myers). Изображение: Stephanie Mitchell / Harvard University.
    Юрий Поликанов (Yury Polikanov). Изображение: Jenny Fontaine / University of Illinois Chicago (UIC).

    Без оглядки на многообещающее будущее крезомицина необходимо собрать больше данных о его эффективности против грамотрицательных бактерий, которые защищены внешней мембраной и являются главной проблемой мирового бремени антибиотикорезистентности. Как бы то ни было, элегантный синтетический дизайн крезомицина, базирующийся на интуитивно понятном объяснении, представляет собой захватывающий плацдарм для дальнейших разработок.

    Исследование имеет большое значение. Во-первых, оно повысило академический интерес к разработке антибиотиков. Во-вторых, крезомицин не только ингибирует синтез бактериальных белков, но и подавляет сами бактерии, в том числе резистентные.

    Существует множество соединений, ингибирующих синтез белка в бактериях. Очень немногие из них подавляют сами микроорганизмы. Из этих немногих еще меньшему их числу по силам убить бактерии внутри живого организма. И почти ни один из антибактериальных препаратов не в состоянии уничтожить в организме бактерии с множественной лекарственной устойчивостью.

    Юрий Поликанов (Yury Polikanov).

    В середине февраля 2024 года CARB-X, биофармацевтический акселератор по борьбе с устойчивыми к антибиотикам бактериями, премировал усилия лаборатории Майерса с обещанием выдачи гранта в размере 1,2 млн долларов, которые пойдут на доклинические исследования крезомицина и других антибактериальных соединений.

    Не исключено, со временем исследователи синтезируют более подходящий, чем крезомицин, антибактериальный кандидат для последующей клинической разработки. Но уже понятно, что новинка впечатляет. Согласно экспертным оценкам, приблизительно один из тысячи экспериментальных антибиотиков доходит до того уровня, к которому вышел крезомицин, а из тех трех–четырех десятков, которые добрались до уровня крезомицина, только одному повезет получить регуляторное одобрение.

     

    Предпосылки

    Весной 2016 года американская общественность встревожилась сообщением о первом известном случае заражения микроорганизмом, устойчивым к колистину (colistin), антибиотику из разряда «последней надежды». «Супербактерия» Escherichia coli, несущая ген mcr-1, была обнаружена у 49-летней женщины, страдающей инфекцией мочевыводящих путей.

    Томас Фриден (Thomas Frieden), директор Центров по контролю и профилактике заболеваний (CDC), сетовал, что без принятия срочных мер на государственном уровне антибиотикам наступит конец.

    Фармацевтическим компаниям разработка новых антибиотиков невыгодна, поскольку они не окупают затраты на их создание — куда прибыльнее сосредоточиться на лекарствах против хронических болезней.

    Банкротство Achaogen: показательная порка для всех антибиотиков

    Пока невозможно решить серьезную проблему с разработкой и появлением новых антибиотиков.

    Тем временем Эндрю Майерс трудился над созданием технологической платформы для ускорения разработки макролидных антибиотиков. Эти популярные противомикробные препараты, в структурной основе которых лежит крупное макроциклическое лактонное кольцо, являются одними из самых безопасных антибиотиков, но всё чаще оказываются неэффективными ввиду бактериальной резистентности.

    Метод Майерса, описанный в мае 2016 года, предполагает использование простых и коммерчески доступных химических веществ (или их производных) для создания «строительных блоков», далее собираемых в новые кольцеообразные молекулы, которые затем тестируются на их способность бороться с патогенами. Получилось синтезировать свыше 350 соединений, большинство из которых обладали противомикробной активностью, притом что два справились с клиническими изолятами, характеризующимися сложнейшими комбинациями механизмов антибиотикорезистентности.

    В постпенициллиновую эру фармацевтические компании рыскали по всему миру в поисках природных соединений, которые могли бы стать антибиотиками. В 1949 году в образце почвы на Филиппинах был обнаружен эритромицин (erythromycin), первый макролид. С неслыханно быстрым темпом в 1952 году он был одобрен для применения человеком. После этого исследователи, занимавшиеся открытием антибиотиков, часто начинали с молекулы эритромицина, прибегая к так называемому полусинтезу, когда исходная химическая структура модифицировалась, но не кардинально. Полусинтез доминировал на протяжении многих десятилетий.

    Химические структуры существующих макролидных антибиотиков — эритромицина (erythromycin), кларитромицина (clarithromycin) и азитромицина (azithromycin) — различаются совсем незначительно.

    Практический подход Майерса к созданию антибиотиков — полностью синтетический, обращающийся к конвергентной сборке молекулярных структур из простых химических «строительных блоков», или модулей. Отсутствие, как в случае полусинтеза, необходимости в химической модификации структурно сложных продуктов ферментации, уменьшает количество стадий, требуемых для создания новой молекулы, повышает выход готового продукта, позволяет собирать молекулы со структурами, недоступными полусинтезу.

    Модульность конструирования новых молекул устраняет трудности работы с эритромицином, и без того сложным природным соединением: весьма непросто провести химический процесс так, чтобы он затрагивал только нужную часть структуры, не меняя другие, — синтез с нуля позволяет изменить любое место в молекуле.

    Так, были продемонстрированы примеры синтеза не только структурных аналогов телитромицина (telithromycin) и солитромицина (solithromycin), но и гибридного скаффолда, объединяющего структурные особенности азитромицина (azithromycin) и солитромицина.

    Следует отметить, что финансирование исследований было затруднительным. Ввиду отсутствия поступлений со стороны Национальных институтов здравоохранения США (NIH) пришлось просить помощи у частных инвесторов. В 2013 году не слишком большие деньги нашлись у Исследовательского фонда Густавуса и Луизы Пфайффер, Биомедицинского акселератора Блаватника при Гарвардском университете, некоторых выпускников Гарварда.

    Эндрю Майерс (Andrew Myers). Изображение: B. D. Colen/ Harvard University.

    В марте 2015 года Майерс и сотоварищи запустил «Макроулайд фармасьютикалс» (Macrolide Pharmaceuticals) для коммерциализации своих научных изысканий. Гарвардское управление по развитию технологий сформировало надежно защищенное патентами интеллектуальное ноу-хау и выдало компании лицензию на него.

    Венчурные инвесторы сразу внесли на счет «Макроулайд» 22 млн долларов, в начале марта 2018-го вышеупоминавшийся CARB-X пообещал сумму до 6,81 млн долларов, в начале апреля того же года инвесторы пополнили копилку предприятия на 20 млн долларов.

    В 2019 году «Макроулайд» не стало: бизнес был переформатирован под задачи разработки пероральных макролидных модуляторов рибосомальных субъединиц, синтезируемых на фирменной платформе TURBO-ZM и предназначенных для лечения редких заболеваний, вызванных нонсенс-мутациями, таких, к примеру, как муковисцидоз с CFTR-мутациями класса 1, семейный аденоматозный полипоз, APC-мутантный колоректальный рак, рецессивный дистрофический буллёзный эпидермолиз. Новая компания получила название «Зикани терапьютикс» (Zikani Therapeutics). В начале апреля 2021 года «Элокс фармасьютикалс» (Eloxx Pharmaceuticals) поглотила «Зикани».

     

    Уроки

    Исследование Маейрса повторяет аналогичный технологический подход его команды к разработке новых и полностью синтетических антибиотиков тетрациклинового ряда, который по итогам привел к появлению «Тетрафейз фармасьютикалс» (Tetraphase Pharmaceuticals) в 2006 году.

    Фармацевтическое предприятие, в 2013 году ставшее публичным, смогло в конце августа 2018 года предложить инъекционный антибактериальный препарат «Ксерава» (Xerava, эравациклин) для лечения осложненных интраабдоминальных инфекций. Однако появление эравациклина (eravacycline), полностью синтетического фтороциклина, оказалось недостаточным, чтобы сохранить бизнес на плаву.

    «Ксерава» (Xerava, эравациклин).
    «Ксерава»: новый антибиотик для лечения осложненных интраабдоминальных инфекций

    Эравациклин относится к тетрациклиновому классу антибиотиков.

    «Тетрафейз» столкнулась с весьма низким спросом на «Ксераву»: в 2019 году он принес лишь 3,6 млн долларов. Во-первых, врачи, опасавшиеся развития бактериальной резистентности к новому антибиотику, придерживались тактики резервирования эравациклина для лечения только тяжелых случаев. Во-вторых, Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) четко обозначило в инструкции по медицинскому применению эравациклина, что его следует использовать только против бактерий, чувствительных к препарату.

    В конце июля 2020 года, через пару лет после дебюта «Ксеравы», «Тетрафейз» была вынуждена себя продать «Ла Хойя фармасьютикал» (La Jolla Pharmaceutical) за 43 млн долларов, плюс обещания выплатить еще до 16 млн долларов в случае достижения определенного объем продаж эравациклина в США. Предложенная сумма не шла ни в какое сравнение с рыночной стоимостью компании, которая на пике достигала 1,8 млрд долларов.

    Закату бизнеса «Тетрафейз» предшествовали две провальных попытки лечения осложненных инфекций мочевыводящего тракта: ни пероральная версия эравациклина, ни оригинальная внутривенная с этим не справились. Обе неудачи, случившиеся в начале сентября 2015 года и середине февраля 2018-го, повлекли за собой обрушение биржевых котировок «Тетрафейз» на 80% и 50%.

    Но и в новых руках эравациклин долго не удержался: в конце августа 2022-го, опять же через два года, «Ла Хойя» перешла в собственность многопрофильной холдинговой «Инновива» (Innoviva).

    Наглядная демонстрация того, как быстро бактерии развивают антибиотикорезистентность. Кишечная палочка (Escherichia coli), помещенная в питательную среду с постепенно увеличивающимся (от краев к центру) градиентом (дозой) антибиотика, накапливала мутации, по итогам всего за 10 дней приобретя лекарственную устойчивость к самым высоким концентрациям антибактериального препарата. Видео: Science. 2016 Sep 9;353(6304):1147-51.