Лечение сахарного диабета 2-го типа (СД2) агонистами рецептора глюкагоноподобного пептида-1 (GLP1RA) ассоциировано со сниженным риском развития тромбоэболических событий.
ОСНОВНЫЕ ФАКТЫ
Назначение GLP1RA-препаратов в ходе терапии СД2 приводит к приблизительно 20-процентному снижению рисков развития венозной тромбоэмболии (ВТЭ), легочной тромбоэмболии или тромбоза глубоких вен, если сравнивать с применением ингибиторов дипептидилпептидазы-4 (DPP4).
Указанное справедливо как при наличии ожирения, так и при его отсутствии.
Необходимы дальнейшие исследования, которые помогут установить механизмы и причинно-следственные связи, лежащие в основе данной ассоциации.
Пока неизвестно, продемонстрируют ли GLP1RA-препараты схожие эффекты при лечении ожирения без СД2.
Среди GLP1RA-препаратов, одобренных для терапии СД2: эксенатид (exenatide), ликсисенатид (lixisenatide), лираглутид (liraglutide), албиглутид (albiglutide), дулаглутид (dulaglutide), семаглутид (semaglutide), тирзепатид (tirzepatide).
«Оземпик», «Вегови», «Мунджаро», «Зепбаунд» — для здоровья сердца.
ПОЧЕМУ ЭТО ВАЖНО
Венозная тромбоэмболия (ВТЭ) — распространенное заболевание со значительным бременем болезней ввиду долгосрочных осложнений, таких как посттромботический синдром и посттромбоэмболический синдром [1]. На протяжении последних десятилетий частота ВТЭ не снижается, что, вероятно, объясняется одновременным ростом частоты основных факторов риска ВТЭ, включая старение населения, ожирение, онкологические заболевания, хирургические вмешательства. Профилактика ВТЭ на популяционном уровне является сложной задачей, поскольку более трети ее случаев происходят в отсутствие провоцирующих факторов [2].
КАК ЭТО РАБОТАЕТ
Есть мнение, что благотворный эффект GLP1RA-препаратов на сдерживание тромбоэмболических событий обусловлен несколькими причинами.
Во-первых, избыточная масса тела является известным фактором риска тромбоэмболических событий. Так, у лиц с ожирением риск легочной эмболии и тромбоза глубоких вен повышен соответственно в 2,21 раза (2,20–2,23) и 2,50 раза (2,49–2,51) относительно людей без ожирения. При возрасте младше 40 лет эти относительные риски еще выше: в 5,19 раза (5,11–5,28) и 5,20 раза (5,15–5,25) [1].
Во-вторых, согласно некоторым оценкам, именно ожирение ответственно за 10–30% случаев венозной тромбоэмболии [2].
В-третьих, согласно доклиническим исследованиям in vitro, GLP1RA-препараты независимым от своего механизма действия образом снижают агрегацию тромбоцитов, индуцированную тромбином, и усиливают подавление оксидом азота агрегации тромбоцитов, вызванной аденозином, коллагеном и арахидоновой кислотой, в нормохолестеринемических состояниях [3].
В-четвертых, согласно клиническим данным, GLP1RA-препараты напрямую ослабляют активацию и агрегацию тромбоцитов, индуцированную тромбоксаном A2 (TXA2), причем независимо от снижения веса или изменений в гликемическом контроле. У пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями и при СД2 отмечается повышенная выработка провоспалительного медиатора TXA2, который секретируют эндотелиальные клетки, активированные тромбоциты и макрофаги [4].
КЛИНИЧЕСКИЕ ПОДРОБНОСТИ
Специалисты из Больницы Маунт-Оберн (Mount Auburn Hospital, MAH, Кембридж, шт. Массачусетс, США) провели ретроспективный многоцентровой анализ базы данных с использованием аналитической сети TriNetX, которая включает деидентифицированные данные электронных медицинских карт более 120 медицинских учреждений по всему миру и охватывает свыше 250 млн пациентов.
В анализ были включены пациенты с СД2 и исключены больные, принимающие пероральные антикоагулянты, ранее перенесших венозную тромбоэмболию (ВТЭ) или имевших в анамнезе фибрилляцию предсердий.
Были сравнены клинические исходы в двух идентичных когортах пациентов (по 168 428 человек в каждой), которые на протяжении одного года получали либо GLP1RA-препараты, либо DPP4-ингибиторы. Лекарственные средства двух этих классов направлены на систему инкретинов и увеличивают выработку инсулина в целях достижения гликемического контроля, причем DPP4-ингибиторы были выбраны в качестве контрольной группы, поскольку не приводят к снижению массы тела.
Как выяснилось, частота ВТЭ составила 11,0 случая на 1000 пациенто-лет в когорте GLP1RA-препаратов и 12,9 случая на 1000 пациенто-лет в когорте DPP4-ингибиторов. Другими словами, у пациентов из первой когорты риск ВТЭ был на 18% ниже, чем из второй: отношение рисков (hazard ratio, HR) 0,82 (95% ДИ [здесь и далее]: 0,77–0,88) [1].
Что примечательно, снижение риска ВТЭ наблюдалось вне зависимости присутствовало ли ожирение (HR 0,80 [0,73–0,89]) или его не было (HR 0,82 [0,71–0,96]).
Так, назначение GLP1RA-препаратов привело к снижению риска ВТЭ вне зависимости от исходного индекса массы тела (ИМТ) у пациентов (по 279 064 в каждой когорте) [2]:
18,5–24,9: HR 0,61 (0,42–0,89);
25,0–29,9: HR 0,82 (0,66–1,03);
30,0–34,9: HR 0,77 (0,63–0,94);
35,0–39,9: HR 0,60 (0,47–0,77);
≥ 40,0: HR 0,74 (0,60–0,91).
Кроме того, риски легочной тромбоэмболии и тромбоза глубоких вен оказались на соответствующих 22% и 15% ниже в первой когорте относительно второй: HR 0,78 (0,71–0,86) и HR 0,85 (0,79–0,92).
РАНЕЕ
В национальном исследовании среди жителей Тайваня было установлено, что назначение ингибиторов натрий-глюкозного контранспортера 2-го типа (SGLT2) при терапии СД2 ассоциировано со снижением риска венозной тромбоэмболии на 30% (HR 0,70 [0,59–0,84]; p<0,001) относительно DPP4-ингибиторов, но не GLP1RA-препаратов (HR 1,39 [0,32–5,94]; p=0,66) [1].
Согласно попутно проведенному метаанализу научных публикаций, картина получилась аналогичной: соответственно HR 0,71 (0,62–0,82; p<0,001) и HR 0,91 (0,73–1,15; p=0,43).
Реальная клиническая практика показала, что тирзепатид эффективнее семаглутида в задаче похудения при лишнем весе или ожирении.
ОСНОВНЫЕ ФАКТЫ
Крупное когортное исследование, первое в своем роде, установило, что пациенты, страдающие избыточной массой тела или ожирением, значительно чаще достигали клинически значимой потери веса и большего снижения массы тела при лечении тирзепатидом, а не семаглутидом.
Ключевая разница в их механизме действия состоит в том, что тирзепатид дополнительно является агонистом рецептора глюкозозависимого инсулинотропного полипептида (GIPRA). Активация еще одного инкретинового гормона должна приводить к более интенсивному снижению веса.
Тирзепатид продвигается «Илай Лилли» (Eli Lilly) под брендами «Мунджаро» (Mounjaro) и «Зепбаунд» (Zepbound), семаглутид распространяется «Ново Нордиск» (Novo Nordisk) под торговыми названиями «Оземпик» (Ozempic) и «Вегови» (Wegovy). В каждой паре этих инъекционных лекарств, вводимых подкожно на еженедельной основе, первый препарат предназначен для терапии сахарного диабета 2-го типа (СД2), второй ориентирован на долгосрочную коррекцию массы тела при лишнем весе или ожирении. Иных различий между ними нет.
В России семаглутид, защищенный патентами оригинатора до 2035 года, но в конце 2023 года получивший принудительную лицензию на производство, доступен в виде следующих препаратов: «Семавик» (Semavic), «Квинсента» (Queensenta) и «Инсудайв» (Insudive). Эти генерические лекарственные средства, выступающие копиями «Оземпика», никак и ничем не уступают брендовому препарату, притом что стоят существенно дешевле.
В конце 2024 года на российский рынок поступили отечественные варианты «Вегови» — «Семавик Некст» (Semavic Next) и «Велгия» (Welgia).
Тирзепатид в России пока не зарегистрирован, но соответствующая клиническая проверка его генерической версии (WRYC12201) проводится. Биоаналог «Мунджаро» станет доступен, как ожидается, в 2025 году.
Следует понимать, что клиническое превосходство тирзепатида над семаглутидом по сути ничего не значит. Во-первых, одновременное присутствие на рынке двух мощных GLP1RA-препаратов позволяет сглаживать их общемировой дефицит, который завершится еще не скоро. Во-вторых, хроническое применение что тирзепатида, что семаглутида рано или поздно приведет к тому, что вес снижаться перестанет, достигнув своего плато, перешагнуть через которое более чем затруднительно.
Еженедельные инъекции тирзепатида — минус 24 килограмма за полтора года.
ПРЯМАЯ РЕЧЬ
«Важность собранных данных неоспорима: они пригодятся для обоснованного выбора лечения, притом что его можно сделать уже сегодня, не дожидаясь готовности результатов клинических испытаний, куда меньших по своему масштабу».
Триша Родригес (Tricia Rodriguez), ведущий автор исследования и ведущий прикладной ученый из «Трувета рисёрч» (Truveta Research), занимающейся анализом данных в области здравоохранения.
«Оценка реального влияния семаглутида и тирзепатида, применяемых офф-лейбл для снижение веса, значительно улучшает наше понимание, как эти препараты используются в повседневной практике и какой эффект оказывают».
Тайлер Глакман (Tyler Gluckman), соавтор исследования и медицинский директор Центра сердечно-сосудистой аналитики, исследований и науки о данных (CARDS) в Институте сердца Провиденса (Портланд, шт. Орегон, США).
«Хотя из исследования ясно, что тирзепатид более эффективен, однако оба препарата всё равно хороши, потому что снижают вес лучше, чем все прочие лекарства».
Сьюзан Спратт (Susan Spratt), старший медицинский директор отдела управления здоровьем населения в медицинском центре здоровья Дюка (Дарем, шт. Северная Каролина, США).
«Исследование лишний раз подтвердило, что тирзепатид обеспечивает большее снижение веса, чем семаглутид. Это важная информация для врачей, и наличие двух препаратов позволяет делать рациональный выбор, поскольку пациент не всегда может справиться с побочными эффектами на тирзепатиде, но вполне — на семаглутиде».
Дэниел Маселли (Daniel Maselli), специалист по лечению ожирения из клиники по снижению веса True You Weight Loss (Атланта, шт. Джорджия, США).
«Исследование характеризуется рядом ограничивающих факторов, в том числе за счет включения диабетиков, которым зачастую сложнее сбросить вес. Не приведены данные о дозах, с которых пациенты начинали и до которых доходили. В целом при выборе лечения следует учитывать и другие потребности, а не только эффективность снижения массы тела».
Спикер «Ново Нордиск» (Novo Nordisk).
ПОЧЕМУ ЭТО ВАЖНО
Когда стоит выбор между двумя похожими лекарственными препаратами для снижения веса, оптимальным представляется принять информированное решение, отталкиваясь от их сравнительной эффективности и безопасности.
Кроме того, поскольку реальная клиническая практика зачастую расходится с условиями и критериями строго контролируемых клинических испытаний, поэтому декларируемые производителями лекарств показатели эффективности на деле могут оказаться иными.
ИСХОДНЫЕ ДАННЫЕ
Когортное исследование охватило данные электронных медицинских карт взрослых жителей США (n=18 386) с избыточной массой тела или ожирением, которым назначали семаглутид или тирзепатид в период с мая 2022 года по сентябрь 2023 года.
Основные характеристики пациентов: средний возраст 52 года, 71% женщин, средний вес 110 кг, у 52% был СД2.
Если у пациента не было СД2, то применение того или иного препарата осуществлялось вне инструкции (офф-лейб), то есть в любом случае речь идет об «Оземпике» или «Мунджаро», которые одобрены в терапии СД2, но не ожирения.
ЧТО ВЫЯСНИЛОСЬ
Установлено, что пациенты, получавшие тирзепатид значительно чаще достигали целевого снижения веса, чем люди, которым назначался семаглутид.
Так, среди следовавших курсом тирзепатида или семаглутида сбросили минимум 5% лишнего веса соответственно 88% и 67% пациентов, потеряли не менее чем 10% жировых отложений 62% и 37% больных, лишились хотя бы 15% избыточной массы тела 42% и 18% участников [1] [2].
Усредненное снижение веса, обеспеченное тирзепатидом и семаглутидом за 3 месяца лечения, составило 5,9% (95% ДИ [здесь и далее]: 5,8–6,0) и 3,6% (3,4–3,7), после 6 месяцев лечения — 10,1% (9,9–10,4) и 5,8% (5,5–6,0), после 12 месяцев — 15,3% (14,5–16,0) и 8,3% (7,6–9,0).
Не наблюдалось существенных различий в частоте возникновения представляющих особый интерес серьезных умеренно-тяжелых нежелательных явлений (НЯ) со стороны желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), таких как кишечная непроходимость, холецистит, жёлчнокаменная болезнь, гастроэнтерит, гастропарез, панкреатит.
ЧТО ЭТО ЗНАЧИТ
Чем больше и быстрее ненужных килограмм необходимо убрать, тем эффективнее оказывается тирзепатид: соответствующие отношения рисков (hazard ratio, HR) 1,8 (95% ДИ [здесь и далее]: 1,7–1,8), 2,5 (2,4–2,7) и 3,2 (2,9–3,6) — во столько выше вероятность похудеть как минимум на 5%, 10% или 15% при приеме тирзепатида в сравнении с назначением семаглутида.
Тирзепатид не менее чем в полтора раза эффективнее семаглутида, если отталкиваться от процентной потери массы тела за одинаковые промежутки времени, — и чем дольше длится лечение, тем явственнее разрыв в пользу препарата «Илай Лилли».
Разница в снижении веса между тирзепатидом и семаглутидом составила 2,4% (2,2–2,5), 4,3% (4,0–4,7) и 6,9% (5,8–7,9). К примеру, если исходная масса тела составляет 120 кг, то по прошествии 3, 6 и 12 месяцев лечения тирзепатидом он обеспечит потерю дополнительных 2,9; 5,2 и 8,3 кг относительно семаглутида.
Семаглутид поможет сбросить 15% лишнего веса за год. И даже больше.
ЧТО ЕЩЕ
Согласно систематическому обзору и метаанализу, охватившему данные проведенных до середины ноября 2023 года 28 клинических испытаний среди взрослых пациентов (n=23 622) с СД2, тирзепатид характеризуется более выраженным, чем семаглутид, эффектом, оказываемым на снижение уровня гликированного гемоглобина (HbA1c) и потерю веса [1].
Вот как эти препараты располагаются в порядке убывания степени снижения HbA1c: 15-мг тирзепатид (−1,96%), 10-мг тирзепатид (−1,84%), 2-мг семаглутид (−1,59%), 5-мг тирзепатид (−1,60%), 1-мг семаглутид (−1,39%) и 0,5-мг семаглутид (−1,09%).
Если говорить о выходе к целевому уровню HbA1c ≤ 6,5%, 2-мг семаглутид и 15-мг тирзепатид равнозначны: относительный риск (risk ratio, RR) 7,7 (95% ДИ [здесь и далее]: 5,6–10,6) и 7,0 (5,7–8,6). Такая же история с достижением HbA1c ≤ 7,0%: RR 4,0 (3,2–5,0) и 3,7 (3,3–4,2).
Порядок убывания препаратов по степени снижения массы тела следующий: 15-мг тирзепатид (−9,6 кг), 10-мг тирзепатид (−7,7 кг), 5-мг тирзепатид (−5,3 кг), 2-мг семаглутид (−5,0 кг), 1-мг семаглутид (−4,2 кг) и 0,5-мг семаглутид (−2,5 кг).
За усиленную эффективность 15-мг тирзепатида приходится платить повышенным риском столкновения с НЯ со стороны ЖКТ, такими как тошнота, рвота или диарея, которые могут привести к прекращению лечения.
ТЕМ ВРЕМЕНЕМ
В начале декабря 2024 года «Илай Лилли» отчиталась по основным результатам 72-недельного клинического исследования SURMOUNT-5 (NCT05822830) фазы IIIb, которое напрямую сравнило «Зепбаунд» и «Вегови» среди недиабетиков (n=751) с избыточной массой тела или ожирением.
Установлено, что назначение тирзепатида привело к похудению на 20,2% (−22,8 кг) — против снижения веса на 13,7% (−15,0 кг) при приеме семаглутида [1].
Другими словами, «Зепбаунд» оказался на относительных 47% эффективнее, чем «Вегови».
Среди получавших тирзепатид потерять не менее чем 25% массы тела удалось 32% пациентов — против 16% в группе семаглутида.
Дополнительные клинические подробности будут раскрыты позже.
«Учитывая повышенный интерес к препаратам для лечения ожирения, мы провели это исследование, чтобы помочь медицинским работникам и пациентам принять обоснованное решение о выборе лечения».
Леонард Гласс (Leonard Glass), старший вице-президент по глобальным медицинским вопросам подразделения кардиометаболического здоровья «Илай Лилли» (Eli Lilly).
ЭКСПЕРТНЫЕ КОММЕНТАРИИ
Реальная клиническая практика применения семаглутида и тирзепатида для долгосрочной коррекции массы тела подтвердила выводы несравнительных клинических испытаний, установивших, что препарат «Ново Нордиск» уступает по эффективности лекарству «Илай Лилли»: минус 15% веса за 68 недель на первом и минус 21% за 72 недели на втором [1] [2] [3] [4] [5].
Подтверждено также, что при наличии СД2 наблюдается меньшее снижение веса, чем при отсутствии СД2. Причины неясны. Не исключено, диабетики и недиабетики по-разному мотивированы к похудению, и поэтому по-разному следуют соответствующим курсом лечения, предполагающим рацион со сниженной калорийностью и повышенную физическую нагрузку.
В будущем было бы неплохо сравнить влияние семаглутида и тирзепатида на другие важные исходы: например, на снижение риска неблагоприятных сердечно-сосудистых событий.
Ученым редко аплодируют стоя. Обычно по завершении выступления и просьбы модератора к аудитории задавать вопросы следует неловкое молчание. Но после того как южноафриканская исследовательница Линда-Гейл Беккер (Linda-Gail Bekker) закончила доклад на AIDS 2024, 25-й Международной конференции по СПИДу, проходившей в конце июля 2024 года в Мюнхене (Германия), публика встала и аплодировала почти минуту.
Видео: @AIDS_conference.
«Это воочию отражает, насколько велик энтузиазм».
Юрген Рокштро (Jürgen Rockstroh), руководитель амбулаторной клиники ВИЧ-инфекции при Боннском университете (Германия).
Беккер рассказала присутствовавшим, что среди более чем 2 тыс. африканских женщин, которые дважды в год получали подкожные инъекции противовирусного препарата ленакапавир (lenacapavir) в качестве доконтактной профилактики (PrEP) инфекции ВИЧ, ни одна не заразилась. Кажется, мы становимся свидетелями истинной революции в борьбе с этой инфекцией.
«Представьте, у вас есть вакцина, которая на 100% эффективна, и для поддержания защиты нужно ревакцинироваться каждые 6 месяцев. Вы бы точно сказали, что наконец-то появилось средство, благодаря которому с эпидемией будет покончено».
Крис Бейрер (Chris Beyrer), глава Института глобального здравоохранения Дьюка (Duke Global Health Institute, DGHI, Дарем, шт. Северная Каролина, США).
«Гилеад сайенсиз» (Gilead Sciences), разработавшая ленакапавир, поделилась основными результатами клинического испытания PURPOSE 1 (NCT04994509) фазы III в конце июня 2024 года [1]. Но наблюдатели решили повременить с выводами до получения подробных данных, в том числе о побочных эффектах и методологии исследования. В конце июля долгожданная информация была представлена в докладе Беккер и сопутствующей научной публикации в авторитетном The New England Journal of Medicine [2] [3].
«Опубликованные результаты оказались лучше, чем кто-либо надеялся. Успех ленакапавира, безусловно, усложнит и без того растянувшийся на десятилетия поиск вакцины против ВИЧ».
Винсент Мутури-Киои (Vincent Muturi-Kioi), руководитель разработки вакцин против ВИЧ из Международной инициативы по вакцинации против СПИДа (International AIDS Vaccine Initiative, IAVI, Нью-Йорк, США).
Окажутся ли итоги клинического испытания PURPOSE 2 (NCT04925752) фазы III среди мужчин, практикующих секс с мужчинами (МСМ), — одной из целевой групп PrEP, столь же многообещающими? Результаты будут собраны в конце этого — начале следующего года. Неясно также, как скоро ленакапавир получит регуляторное одобрение, сколько он будет стоить (особенно в странах с низким и средним уровнем доходов), как быстро вирус выработает к нему резистентность.
«Пройдут шесть месяцев, прежде чем появятся результаты второго испытания ленакапавира. За это время еще 650 тыс. человек заразятся ВИЧ».
Эндрю Хилл (Andrew Hill), научный сотрудник кафедры трансляционной медицины Ливерпульского университета (University of Liverpool, UOL, Ливерпуль, Великобритания) и член Комитета Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) по справедливому ценообразованию (WHO Fair Pricing Committee).
Если всё сложится удачно, ленакапавир для PrEP увидит свет ближе к концу 2025 года.
Успехи ленакапавира вселяют надежду, тем более эпидемиологи отмечают критический момент с распространением ВИЧ. Число новых случаев инфицирования снизилось с 2,1 млн в 2010 году до 1,3 млн в 2023-м. Однако, согласно свежему отчету Объединенной программы ООН по ВИЧ/СПИДу (ЮНЭЙДС), прогресс в этом направлении остановился, и мир, который «сбился с пути», не достигнет, похоже, ранее поставленной цели выйти на уровень менее 370 тыс. новых заражений к 2025 году, а к 2030-му полностью искоренить СПИД на планете. Финансирование профилактики ВИЧ сокращается по всему миру, четверть инфицированных не получает лечения, а регрессивная политика авторитарных правительств препятствует доступу к профилактике [4] [5] [6].
«Ленакапавир — прорывное достижение медицинское науки с огромным потенциалом в области общественного здравоохранения. Ленакапавир поможет ускорить глобальный прогресс в профилактике ВИЧ».
Шэрон Льюин (Sharon Lewin), директор Института инфекции и иммунитета Питера Дохерти (Peter Doherty Institute for Infection and Immunity) при Мельбурнском университете (University of Melbourne, Мельбурн, Австралия), бывший президент Международного общества борьбы со СПИДом (International AIDS Society, IAS, Женева, Швейцария).
Флакон с ленакапавиром (lenacapavir) для доконтактной профилактики ВИЧ-инфекции. Научно-исследовательский центр в поселке Масифумелеле, Фонд здоровья Десмонда Туту (Desmond Tutu Health Foundation, DTHF) при Кейптаунском университете (University of Cape Town, UCT, Кейптаун, ЮАР). Изображение: Nardus Engelbrecht / AP.
Существующие стратегии PrEP, доступные с 2012 года, безопасны и эффективны, но их влияние на глобальную эпидемиологическую ситуацию оказалось весьма ограниченным. Так, «Трувада» (Truvada, эмтрицитабин + тенофовира дизопроксила фумарат; FTC/TDF) и «Дескови» (Descovy, эмтрицитабин + тенофовира алафенамида фумарат; FTC/TAF), профилактические препараты авторства всё той же «Гилеад», предполагающие каждодневный пероральный прием, не снизили риск заражения среди женщин в странах с высоким бременем ВИЧ-инфекции. Стигма и отсутствие конфиденциальности или самостоятельности в принятии решений мешают принимать таблетки по назначению.
«Молодым людям сложнее придерживаться каких-либо правил: они постоянно заняты, их жизнь насыщена, им есть чем заняться, где побывать. В случае с PrEP-таблетками нужно каждый день принимать решение, и это не так просто, как кажется. С инъекциями такое решение принимается всего два раза в год, причем всё можно обставить так, что никто точно ничего не узнает: как будто вы отлучаетесь под видом получения контрацептива».
Линда-Гейл Беккер (Linda-Gail Bekker), исполнительный директор Фонда здоровья Десмонда Туту (Desmond Tutu Health Foundation, DTHF) при Кейптаунском университете (University of Cape Town, UCT, Кейптаун, ЮАР), бывший президент Международного общества борьбы со СПИДом (International AIDS Society, IAS, Женева, Швейцария).
Женщины могут воспользоваться «Дапиринг» (DapiRing, дапивирин; DPV-VR) — вагинальным кольцом, которое на протяжении месяца организует ВИЧ-защиту на локальном уровне, то есть противодействует его передаче исключительно при вагинальном сексе.
«Апретуд» (Apretude, каботегравир; CAB-LA), предложенный «Виив хелскеа» (ViiV Healthcare) в конце 2021 года инъекционный профилактический препарат, который вводится внутримышечно каждые 2 месяца, внедряется в клиническую практику слишком медленно, отчасти из-за продолжающихся переговоров о ценах. Опять же, даже снижение стоимости до $180 на человека в год — всё еще слишком дорого для развивающихся стран [7].
«Ленакапавир — самый важный инструмент за последние 30 лет, который мы обрели, чтобы повсеместно покончить с эпидемией ВИЧ».
Дэниел О’Дэй (Daniel O’Day), председатель правления и исполнительный директор «Гилеад сайенсиз» (Gilead Sciences).
В клиническом исследовании PURPOSE 1 цисгендерные девочки-подростки и молодые женщины (16–25 лет; n=2134) из ЮАР и Уганды получали инъекции подкожные ленакапавира каждые 6 месяцев. Испытание завершилось досрочно, когда половина участниц продержалась 1 год, а препарат показал 100-процентную защиту: 0 случаев заражения после полового контакта с цисгендерными мужчинами. Две другие группы, ежедневно принимавшие «Труваду» (n=1068) или «Дескови» (n=2136), столкнулись с 16 и 39 случаями инфицирования соответственно, что ненамного меньше того, как если бы они вообще не следовали курсом PrEP. Впрочем, затем выяснилось, что добровольцы в группах пероральной профилактики очень плохо придерживались защитного режима, постоянно пропуская каждодневную дозу: только одна пятая участниц делали это более-менее должным образом.
«Когда я увидела столь поразительное зрелище — строчку нулей в графе данных о новых инфекциях, — меня пробрала холодная дрожь. После всех наших многолетних огорчений, особенно из-за вакцин, это казалось нереальным. Я буквально разрыдалась».
Линда-Гейл Беккер (Linda-Gail Bekker), исполнительный директор Фонда здоровья Десмонда Туту (Desmond Tutu Health Foundation, DTHF) при Кейптаунском университете (University of Cape Town, UCT, Кейптаун, ЮАР), бывший президент Международного общества борьбы со СПИДом (International AIDS Society, IAS, Женева, Швейцария).
Линда-Гейл Беккер (Linda-Gail Bekker) на конференции AIDS 2024 представляет воистину фантастические результаты клинической проверки ленакапавира (lenacapavir) для PrEP-защиты от заражения ВИЧ. Изображение: G Bell / International Aids Society (IAS).
Вопрос, сможет ли ленакапавир разрушить стагнирующую ситуацию, пока открыт. Поскольку он вводится подкожно, то при неаккуратной инъекции могут образовываться болезненные узелки и воспаления. К примеру, небольшое число участниц столкнулось с кожными изъязвлениями, после того как медсестра, по-видимому, сделала недостаточно глубокую инъекцию — и это в контексте строго контролируемого клинического испытания.
«Поразительно, но придется проводить обучение медицинских работников, как правильно делать уколы. Это обязательно, учитывая грядущее расширение масштабов использования ленакапавира».
Джинни Марраццо (Jeanne Marrazzo), директор Национального института аллергии и инфекционных заболеваний США (National Institute of Allergy and Infectious Diseases, NIAID, Бетесда, шт. Мэриленд, США).
Активисты призвали сделать ленаканавир доступным по разумной и справедливой цене во всём мире.
Реакция «Гилеад» была уклончива и обтекаема: мол, до момента регуляторного одобрения ленакапавира для задач PrEP говорить о его стоимости преждевременно, но при любом раскладе ценообразование не будет отталкиваться от нынешней стоимости препарата «Санленка» (Sunlenca, ленакапавир), разрешенного для лечения ВИЧ с мультилекарственной устойчивостью (МЛУ). Без каких-либо подробностей компания из Фостер-Сити пообещала, что в рамках добровольного лицензирования позволит генерическим производителям выпускать копии ленакапавира для стран с «высоким уровнем заболеваемости и ограниченными ресурсами, к которым в первую очередь относятся страны с низким и ниже среднего уровнем дохода» [8] [9].
«„Гилеад“ в своей традиционной манере исключила страны со средним уровнем дохода, потому что рассчитывает на получение более высокой цены на этих территориях. Предполагается, что доступ к недорогому ленакапавиру будет предоставлен только странам с низким и доходом ниже среднего уровня, хотя на страны с доходом выше среднего, в которых миллионы людей живут в бедности, приходится 41% новых случаев заражения ВИЧ».
Винни Бьяньима (Winnie Byanyima), исполнительный директор Объединенной программы Организации Объединенных Наций по ВИЧ/СПИДу (ЮНЭЙДС) [Joint United Nations Programme on HIV and AIDS, UNAIDS, Женева, Швейцария].
Ленакапавир — первый представитель совершенно нового класса антиретровирусных препаратов: он прикрепляется к капсиду, обволакивающему и защищающему вирусный геном, тем самым прерывая жизненный цикл ВИЧ. Исследователи пока не заметили признаков развития лекарственной устойчивости, но это, скорее всего, вопрос времени.
[su_spoiler class=»my-custom-spoiler» title=»МЕХАНИЗМ ДЕЙСТВИЯ ЛЕНАКАПАВИРА»] В состав каждого вириона ВИЧ-1 входит капсид — белковая оболочка, которая защищает две копии вирусной одноцепочечной РНК и ферментные белки. Жизненный цикл вируса зависит от функционирования капсида на этапах репликации, таких как опосредованный капсидом захват провирусной ДНК ядром клетки, сборка и высвобождение вируса, формирование капсидного ядра. Ленакапавир (lenacapavir, GS-6207) — первый представитель нового класса антиретровирусных препаратов, называемых ингибиторами капсида ВИЧ. Ленакапавир представляет собой селективный ингибитор капсидной функции ВИЧ-1. Ленакапавир, связываясь с межмолекулярным интерфейсом между N-концевым доменом одной субъединицы капсидного белка (p24) и C-концевым доменом соседней субъединицы в пределах одного капсидного гексамера, подавляет тройку указанных выше функций следующим образом: путем блокирования связывания белков ядерного импорта с капсидом, путем нарушения функционирования вирусных структурных полипротеинов Gag и Gag–Pol и снижения производства субъединиц капсидного белка, путем нарушения скорости объединения капсидных субъединиц, что приводит к деформации капсида [1] [2] [3] [4] [5] [6]. Итогом применения ленакапавира становится сдерживание репликации вируса. Ленакапавир обладает противовирусной активностью, специфичной для ВИЧ-1 и ВИЧ-2; в отношении последнего активность снижена в 15–25 раз. На клеточных культурах активность ленакапавира подтверждена против всех групп ВИЧ-1 (M, N, O), включая подтипы A, A1, AE, AG, B, BF, C, D, E, F и G, — со значениями полумаксимальной эффективной концентрации (EC50) от 20 до 160 пмоль. In vitro ленакапавир характеризуется полной противовирусной активностью против мутантных штаммов ВИЧ-1, устойчивым к АРТ-препаратам четырех основных классов, включая нуклеозидные или нуклеотидные ингибиторы обратной транскриптазы (NRTI, NtRTI), ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы (NNRTI), ингибиторы переноса цепи интегразой (INSTI), ингибиторы протеазы (PI) [1] [7] [8]. Ленакапавир синергически (дополняя и усиливая) взаимодействует с указанными классами АРТ-препаратов и не обладает перекрестной резистентностью к другим АРТ-лекарствам, включая ингибиторы созревания. Благодаря пикомолярной активности ленакапавира, низкому клиренсу и медленной кинетике высвобождения одной подкожной инъекции препарата достаточно для сохранения его должной противовирусной активности на протяжении 6 месяцев. Это же справедливо в случае применения пероральной рецептуры ленакапавира один раз в неделю [1] [9] [10]. Молекулярный дизайн ленакапавира оказался сложнейшей задачей, поскольку итоговое соединение должно было эффективно и селективно воздействовать на капсидные функции ВИЧ, уметь противостоять метаболизирующим лекарственные препараты печеночным ферментам, располагать низким клиренсом и высокой потентностью. Структура соединения и его физико-химические свойства, включая 10 атомов фтора, высокую липофильность и низкую водную растворимость, получились весьма нетипичными, для того чтобы считаться характерными для «лекарственноподобного агента» [11].
[/su_spoiler]
«Когда люди перестают принимать ленакапавир, он в течение нескольких недель остается в организме в концентрации, достаточно низкой для того, чтобы вирус сумел выжить и адаптироваться. Если в период этого длинного фармакокинетического хвоста заразиться, это может привести к появлению лекарственно-устойчивого штамма ВИЧ».
Салим Абдул Карим (Salim Abdool Karim), директор Центра исследовательской программы по СПИДу в Южной Африке (Centre for the AIDS Programme of Research in South Africa, CAPRISA, Дурбан, США).
Опыт применения каботегравира (cabotegravir) длительного действия показал, что еще одним критическим этапом является начало приема препарата. Хотя у всех, кто начинает использовать этот препарат, должны быть отрицательные результаты проверки на ВИЧ, некоторые заражаются после первой инъекции. В период серонегативного окна вирус не обнаруживается, что приводит к медленно развивающейся инфекции, выявить которую затруднительно, а результаты анализов скачут между положительными и отрицательными.
«Устойчивые штаммы могут развиваться незаметно, пока вирусная нагрузка у пациентов слишком низкая для стандартного тестирования на резистентность, и лечение подобных случаев болезни очень сложное».
Сьюзан Эшлеман (Susan Eshleman), клинический патолог из Медицинской школы при Университете Джона Хопкинса (Johns Hopkins University, JHU, Балтимор, шт. Мэриленд, США).
Подобные случаи пропущенной инфекции, судя по всему, встречаются редко: в ходе PURPOSE 1 ретроспективно были выявлены 4 участницы с острой ВИЧ-инфекцией во время получения ленакапавира. После приема PrEP такие пациенты вряд ли смогут передать вирус, но вопрос с лечением будет становиться всё более важным по мере роста их числа.
Разработчики вакцин против ВИЧ размышляют, как скажется на их исследованиях столь прорывное достижение ленакапавира. Не исключено, отныне для клинической проверки любого вакцинного кандидата потребуются более чем убедительные данные, что экспериментальная прививка обеспечит очень хорошую защиту. Непонятен аспект с этичностью проведения исследований с подключением группы плацебо, когда уже есть PrEP-схема со 100-процентной защитой.
«Отныне любое исследование вакцины против ВИЧ должно учитывать ленакапавир. И это всё усложняет».
Беатрис Гринштейн (Beatriz Grinsztejn), глава клинических исследований из Фонда Освалду Круса (Fundação Oswaldo Cruz, Fiocruz, Рио-де-Жанейро, Бразилия), президент Международного общества борьбы со СПИДом (International AIDS Society, IAS, Женева, Швейцария).
VICTORIA CRUENTA. ПОБЕДА, КУПЛЕННАЯ КРОВЬЮ
В середине сентября 2024 года «Гилеад» уведомила об успешности клинического исследования PURPOSE 2 (NCT04925752) фазы III, которое оценило эффективность доконтактной профилактики ВИЧ-инфекции среди МСМ при помощи ленакапавира.
Испытание охватило взрослых (16 лет и старше) цисгендерных мужчин, трансгендерных мужчин, трансгендерных женщин и небинарных персон (n=3295), практикующих секс с мужчинами. Участникам назначали либо инъекционный подкожный ленакапавир каждые 6 месяцев, либо пероральный «Трувада» ежедневно.
Исследование должно было продолжаться 2 года, но было завершено досрочно ввиду того, что группа ленакапавира показала 99,9-процентную защиту от ВИЧ-инфицирования — против 99,2-процентной, которую организовала PrEP-схема в лице «Трувады» [1].
В группе ленакапавира зафиксированы 2 случая заражения на 2180 участников (заболеваемость 0,10 на 100 человеко-лет) — против зарегистрированных 9 случаев инфицирования среди 1087 испытуемых, получавших «Труваду» (заболеваемость 0,93 на 100 человеко-лет).
Получилось, что ленакапавир эффективнее «Трувады» на 89% (p=0,00245).
«Трудности, с которыми сталкиваются некоторые люди, принимающие пероральные таблетки каждый день, включая проблемы с приверженностью и стигматизацией, слишком долго препятствовали должному внедрению эпидемиологических мер, тем самым резко снижая влияние PrEP на профилактику ВИЧ. Невероятная эффективность ленакапавира, потенциальные преимущества очень редких инъекций и популяционное разнообразие участников напрямую свидетельствуют, какое влияние окажет этот препарат на сдерживание распространения ВИЧ во всём мире. Прорывной характер ленакапавира пополнил наш арсенал средств, позволяющих приблизиться к поколению людей, свободных от СПИДа».
Оньема Огбуагу (Onyema Ogbuagu), директор Йельской программы исследований противовирусных препаратов и вакцин (Yale Antivirals and Vaccines Research Program) при Медицинской школе Йельского университета (Yale University, Нью-Хейвен, шт. Коннектикут, США), ведущий исследователь PURPOSE 2.
PRETIUM LIBERTATIS. ЦЕНА СВОБОДЫ
«Гилеад» просит большие деньги за ленакапавир, применяемый в лечении ВИЧ с мультилекарственной устойчивостью. Так, жителям Норвегии «Санленка» обходится в $44,8 тыс. за годовой курс из двух подкожных инъекций, французы должны заплатить $44,5 тыс., американцам придется раскошелиться на $41,1 тыс., резиденты Израиля вынуждены отдавать $25,3 тыс.
Столь высокая стоимость вряд ли по карману государствам с недостаточно развитой экономикой, а ведь именно в таких странах распространенность ВИЧ выходит за все разумные пределы.
Ленакапавир примкнул к ибализумабу и фостемсавиру в борьбе с резистентным вирусом иммунодефицита человека.
Согласно оценочному анализу, выполненному в Ливерпульском университете, массовое производство ленакапавира может осуществляться по цене $94 в год на человека при условии ежегодного выпуска 1 млн доз. При расширении объемов производства до 10 млн доз в год, то есть при спросе со стороны 5 млн человек, цена снижается до $41 в год на одну персону. И всё это при сохранении 30-процентной маржи прибыли [1] [2].
Важное условие: для того чтобы ленакапавир подешевел в тысячу раз, «Гилеад» следует добровольно его лицензировать производителям генерических лекарств.
«Добровольная лицензия, охватывающая все страны с низким и средним уровнем дохода, открыла бы доступ к ленакапавиру для 83% населения мира, на которое приходится 95% случаев ВИЧ-инфекции. В противном случае государствам необходимо рассмотреть вопрос с выдачей принудительных лицензий, разрешающих выпуск копий запатентованных препаратов в условиях чрезвычайной ситуации в области здравоохранения».
Эндрю Хилл (Andrew Hill), научный сотрудник кафедры трансляционной медицины Ливерпульского университета (University of Liverpool, UOL, Ливерпуль, Великобритания) и член Комитета Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) по справедливому ценообразованию (WHO Fair Pricing Committee).
В начале октября 2024 года «Гилеад» оформила договоренности о добровольном лицензировании ленакапавира шести производителям генерических препаратов в целях распространения доступной по цене версии этого революционного средства доконтактной профилактики ВИЧ-инфекции среди жителей 120 стран [3].
Индийские «Д-р Редди’c лабораторис» (Dr. Reddy’s Laboratories), «Хетеро» (Hetero), «Эмкьюре фармасьютикалс» (Emcure Pharmaceuticals) и «Майлан» (Mylan) в составе «Виатрис» (Viatris), а также египетская «Ива фарма» (Eva Pharma) и пакистанская «Ферозсанс лабораториз» (Ferozsons Laboratories), получили право на выпуск дженерика ленакапавира для его реализации на территории государств с низким и доходом ниже среднего уровня (LMIC), согласно классификации Всемирного банка [4]. Зарабатывать на этом «Гилеад» не будет: никаких отчислений от реализации копии препарата не предусмотрено.
Неисключительная добровольная лицензия охватила многие государства Африки, Азии и Южной Америки — все те территории, которые больше всех страдают от эпидемии ВИЧ/СПИДа и на которые приходится приблизительно 70% мирового бремени инфекции [5].
Если говорить о пространстве бывшего СССР, недорогой ленакапавир появится в Азербайджане, Белоруссии, Грузии, Казахстане, Киргизии, Молдавии, Таджикистане, Туркмении, Узбекистане и на Украине.
Однако непатентованный ленакапавир, как и предполагалось, обошел стороной большинство стран со средним или высоким уровнем дохода, включая Бразилию, Колумбию, Мексику, Китай и Россию, на которые совокупно приходится где-то 20% случаев новых ВИЧ-инфекции. Здесь «Гилеад» собирается взимать по полной за PreP-схему, гарантирующую почти абсолютную защиту.
«Состоятельные люди, живущие в не особо богатых странах, не охваченных лицензией „Гилеад“, могут позволить себе брендовые препараты по любым ценам. Но подавляющее большинство населения не могут этого сделать, и именно они наиболее уязвимы к таким заболеваниям, как ВИЧ-инфекция. Мы по-прежнему наблюдаем неравенство в доступе, поскольку новые технологии доступны как для самых богатых, так и для самых бедных, — тогда как тем, кто находится посередине, приходится бороться за них».
Отоман Меллук (Othoman Mellouk), руководитель программы по интеллектуальной собственности и доступу к лекарствам Международной коалиции по готовности к лечению (International Treatment Preparedness Coalition, ITPC, Йоханнесбург, ЮАР).
В лицензионных условиях «Гилеад» нет ничего удивительного: ранее подобные соглашения, касающиеся недорогих препаратов-копий против рака, гепатита, ковида и ВИЧ, но при этом вычеркивающие множество стран, заключались неоднократно. И было бы слишком оптимистичным полагать, что фармкомпания из Фостер-Сити откажется зарабатывать, когда на подобные лекарства есть большой спрос.
«Лицензионная сделка „Гилеад“ отказала некоторым странам, которые больше всего выиграли бы от широкого и быстрого доступа к ленакапавиру. За бортом остались те страны, где ВИЧ распространяется среди маргинализированных групп, таких как мигранты, работники секс-бизнеса и потребители инъекционных наркотиков, до которых, скорее всего, можно достучаться через системы общественного здравоохранения. Именно эти люди являются центром притяжения и движущей силой эпидемии, которую нужно остановить».
Мелисса Барбер (Melissa Barber), исследователь из Сотрудничества по регуляторной строгости, целостности и прозрачности (Collaboration for Regulatory Rigor, Integrity, and Transparency, CRRIT) при Медицинской школе Йельского университета (Yale University, Нью-Хейвен, шт. Коннектикут, США).
Согласно условиям неисключительного добровольного лицензирования, производителям генерических копий ленакапавира запрещено экспортировать его в страны, не охваченные соглашением. К примеру, государственная система Бразилии не сможет закупать дешевый вариант препарата в Индии, где он будет выпускаться.
Разумеется, у любой страны, если вдруг она сочтет распространение ВИЧ угрозой национальным интересам, есть право принудительного лицензирования ленакапавира в обход интеллектуальной собственности «Гилеад», получившей патент на это лекарство. Но даже тогда индийские поставщики не смогут продать его той же Бразилии.
«Драконовские условия „Гилеад“ не оставляют выбора: бразильские ученые должны осуществить обратную разработку (реверс-инжиниринг) ленакапавира и наладить его локальное производство. И мы это сделаем. Однако это займет слишком много времени — того времени, когда мы могли бы спасти большое количество жизней. В целом Бразилия годами остается в стороне от всех таких лекарственных лицензионных сделок, и за это приходится расплачиваться одной четвертой части населения, живущей за чертой бедности. Мы — огромная страна с государственной системой здравоохранения, ужасающим неравенством и множеством уязвимых людей».
Сузана ван дер Плуг (Susana van der Ploeg), юрист рабочей группы по интеллектуальной собственности Бразильской междисциплинарной ассоциации по СПИДу (Associação Brasileira Interdisciplinar de AIDS, ABIA, Рио-де-Жанейро, Бразилия).
Разумеется, цена ленакапавира в Бразилии окажется много ниже его непомерной цены в США, но всё равно совокупная стоимость будет гораздо выше той, которую готово заплатить государство. «Гилеад» известны и понятны все подобные опасения, вот почему она, если верить заявлениям самой фармкомпании, «изучает несколько инновационных стратегий, включая многоуровневое ценообразование», чтобы сделать препарат доступным в Латинской Америке.
«Для того чтобы ленакапавир принес реальную пользу в профилактике и лечении ВИЧ-инфекции, он должен быть недорогим и доступным для абсолютно всех людей, кто в нем нуждается. Активисты уже несколько месяцев пытаются заставить „Гилеад“ лицензировать генерический ленакапавир Патентному фонду ЮНИТЭЙД (Medicines Patent Pool), поддерживаемому ООН, но фармкомпания решила лицензировать его на своих условиях — и даже не объявила цену».
Мохга Камал-Янни (Mohga Kamal-Yanni), соруководитель политики Народного альянса по лекарственным средствам (People’s Medicines Alliance, PMA).
IN LUCRO ANIMUS SOLUS. РАЧИТЕЛЬНЫЙ БИЗНЕС
Если по каким-то досужим причинам кто-то считает, что основной смысл существования какой-либо фармацевтической компании заключен в лечении и профилактике заболеваний, он ошибается. Глубоко и полностью.
Более того, категорически странно воспринимать какую-либо фармкомпанию как нечто абстрактное, виртуальное и ограниченное добрыми и обнадеживающими вестями, поступающими из ее пиар-отдела. Никогда не следует забывать, что за любым предприятием стоят конкретные люди — будь то учредители, инвесторы или акционеры. И они хотят зарабатывать, причем с каждым разом быстрее и больше. Главная забота и венец концепции и сути любого бизнеса — бесконечный рост прибыли и максимальное снижение расходов. Всё остальное асимптотически стремится к нулю.
Работающая с 1987 года «Гилеад» этого, к ее чести, никогда не скрывала. На корпоративном сайте десятилетиями декларировалась следующая сентенция [1] [2] [3]:
Миссия «Гилеад»: открывать, разрабатывать и коммерциализировать инновационные лекарственные препараты, ориентирующиеся на области с неудовлетворенной медицинской потребностью и предназначенные для улучшения медицинской помощи пациентами.
Миссия «Гилеад»: открывать, разрабатывать и предоставлять инновационные лекарственные препараты людям с жизнеугрожающими заболеваниями.
Всякий бизнес ставит собственные интересы на первое место. Измененная под влиянием какого-либо тяжелого или хронического заболевания оценочность суждений пациентов и их близких приводит к исчезновению критического мышления в отношении фармацевтических компаний. Да, они самым непосредственным образом занимаются и напрямую работают с драгоценнейшим, что есть в жизни каждого человека, — его здоровьем. Но сие сокровище исключительно персонализировано, будучи важным только для конкретного индивида. Бизнес же к этому испытывает лютый холод и непреложное спокойствие. Помните: здоровье — не более чем точка приложения и специфика деловых практик фармацевтической отрасли. И ключ к пониманию ситуации состоит в том, чтобы без обиняков это признавать.
Разумеется, это ни в коем случае не означает, что за маской добродетели фармацевтического бизнеса таится не знающий снисхождения монстр. Нет, бизнес всего лишь прилежно и рачительно заботится о себе — читай, о благосостоянии владельцев и всех причастных. И делает это старательно, усердно и местами ретиво.
Достаточно вспомнить, что, когда в декабре 2013 года свет увидел софосбувир (sofosbuvir), один грамм которого обходился в 50 раз дороже одного грамма золота, приходилось платить $84 тыс. за 12-недельный курс лечения. «Гилеад» выставила высокую цену, но и «Совальди» (Sovaldi) в ряде случаев гарантированно излечивал хронический вирусный гепатит C, под бременем которого находилось до 170 млн человек. В период 2013–2022 гг. софосбувир заработал $68 млрд.
Цена лекарств постоянно растет, несмотря на отсутствие значимых улучшений. Разбираемся, почему фармацевтическая индустрия превратилась в машину для выкачивания денег.
Поучителен бизнес-кейс тенофовира (tenofovir), который появился в августе 2004 года, став одним из краеугольных лекарственных средств в схемах антиретровирусной терапии ВИЧ-инфекции. Во-первых, «Гилеад», как следует из судебных разбирательств [5] [6], придержала появление на рынке его усовершенствованной и более безопасной версии в лице тенофовира алафенамида фумарата (tenofovir alafenamide fumarate; TAF), тем самым максимизируя прибыль от продаж оригинального тенофовира дизопроксила фумарата (tenofovir disoproxil fumarate; TDF). Во-вторых, долгие годы в подвешенном состоянии остаются патентные вопросы: кому по сути принадлежат права на интеллектуальную собственность, связанную с тенофовиром, — правительству США или «Гилеад» [7]. Без оглядки на ряд незакрытых проблем «Трувада» доказанно является высокоэффективным способом доконтактной профилактики ВИЧ-инфекции, схема которой начала внедряться с июля 2012 года. В период 2004–2023 гг. реализация тенофовира достигла $41 млрд.
Свежа история с ремдесивиром (remdesivir), который, дебютировав в мае 2020 года, стал настоящим спасением во время разрушительной пандемии коронавирусной инфекции COVID-19. В США за 5 дней лечения препаратом «Веклури» (Veklury) надо было отдать $3120, а в экономически развитых странах — заплатить $2340. Для справки: себестоимость производства пятидневного терапевтического курса ремдесивиром не превышает $10. В период 2020–2023 гг. продажи ремдесивира составили $14,5 млрд.
Давно выбранный деловой курс «Гилеад» непоколебим: она поставляет противовирусные препараты по полной стоимости в страны с высоким, выше среднего и средним уровнем дохода. И только небогатые или уж совсем бедные государства получают право лечить людей легальными и недорогими дженериками.
Примеры софосбувира, тенофовира и ремдесивира более чем показательны и достойно отражают давно сложившуюся ситуацию, когда здравый смысл попросту меркнет, отказывая себе в торжестве над совокупностью недостойных факторов, как то: отсутствие национальных стратегий борьбы со смертоносными заболеваниями, нежелание выделять крупное финансирование для полного избавления населения от жизнеугрожающих вирусных инфекций, нехватка политической воли на принудительное лицензирование и, наконец, непомерно высокая стоимость лечения и профилактики.
Так что дело за Большими Братьями и Большими Сестрами по всему миру, которые должны определиться, нужен ли их верноподданным и налогоплательщикам ленакапавир или как-нибудь обойдутся тем, что есть.
Как бы то ни было, «Гилеад» — безусловно, великая фармацевтическая компания, владеющая столь нужными человечеству лекарствами.
LONGUM ITER. ДОЛГАЯ ДОРОГА
На протяжении большей части своей карьеры в «Гилеад» химик-фармацевт Уинстон Це (Winston Tse) жил и дышал исключительно одним делом. В то время как его коллеги из других фармкомпаний переходили от проекта к проекту, Це провел целое десятилетие, одержимый единственной целью — капсидом ВИЧ.
Капсид ВИЧ — сложная, богатая белками оболочка, которая защищает генетический код, который вирус пытается пронести в клетки организма-хозяина. Це нужно было придумать малую молекулу, способную нарушать функции этой оболочки, тем самым не давая вирусу реплицироваться.
Долгие годы упорного труда позади: капсидный ингибитор ленакапавир одобрен для лечения мультирезистентной ВИЧ-инфекции и готовится к расширению спектра показаний, став воистину революционным средством доконтактной профилактики ВИЧ-инфекции.
ELUSIVA META. НЕУЛОВИМАЯ МИШЕНЬ
В период с середины 1990-х гг. до середины 2000-х гг. химики добились больших успехов в создании лекарств, сдерживающих и подавляющих вирус иммунодефицита человека: главным образом путем блокирования его ферментов. Антиретровирусные препараты, разнесенные на шесть классов по механизму действия, ингибируют один из этапов цикла репликации ВИЧ, как то: проникновение вируса, обратную транскрипцию, интеграцию вирусной ДНК, протеолиз вирусных полипротеинов. Но вирус наделен хитроумной способностью находить обходные пути, избегая лекарственного прицела, что заставляло исследователей постоянно изобретать новые и более совершенные молекулы и их комбинации.
В поисках мишеней для борьбы с лекарственной резистентностью был выбран капсид ВИЧ. Помимо своей очевидной привлекательности (он является критически важным щитом для генетического кода вируса), таргетирование на капсид решает проблему лекарственной устойчивости, которая явно мешает надежной терапии ВИЧ-инфекции.
«Область вирусного генома, кодирующая капсидный белок, относится к числу самых неизменных и консервативных участков. Нацеленное на него лекарство будет, скорее всего, очень долго избегать проблем с резистентностью».
Кристофер Эйкен (Christopher Aiken), вирусолог из Вандербильтского университета (Vanderbilt University, Нашвилл, шт. Теннесси, США).
Когда «Гилеад» запустила проект, о капсиде, состоящем из 1,5 тыс. белков, которые объединяются в гексамеры и пентамеры, образуя оболочку в форме баклажана, было известно совсем немногое. У исследователей не было крупных планов всего капсида, а в кристаллической структуре был запечатлен только мономерный белок.
Ученые также не знали и до сих пор слабо представляют, как именно собирается капсид. Умозрительно процесс напоминает молекулярное вязание, которое начинается на конце «стебля баклажана» и становится всё шире по мере добавления рядов гексамеров. Совершенно ясно одно: все эти полторы тысячи белков как-то должны быть связаны друг с другом, придерживаясь правильной геометрии и кинетики.
«В том, как геометрически структурирована эта система, есть особая прелесть».
Томаш Цигларж (Tomáš Cihlář), старший вице-президент по вирусологическим исследованиям «Гилеад сайенсиз» (Gilead Sciences).
Капсидная оболочка должна быть достаточно стабильной, чтобы собираться вместе во время созревания вируса, но при этом легко разбираться, чтобы обнажать генетический груз, когда он окажется внутри клетки-хозяина. Это приводит к «хрупкому равновесию всей капсидной оболочки, которое, как мы думали, может стать ее ахиллесовой пятой», — поясняет Цигларж, задумавший капсидную программу еще в 2006 году.
Помимо ограниченной структурной информации об оболочке, исследователи не знали ни одной такой молекулы, которая могла бы убедительно связываться с капсидным белком. Единственными подсказками в научной литературе были «некоторые по-настоящему плохие, реактивные малые молекулы с катастрофически низкой потентностью», — вспоминает Цигларж. — «В конечном итоге мы усомнились в селективности этих соединений».
Осуществленный «Гилеад» высокопроизводительный скрининг не дал никаких многообещающих результатов. Когда в 2008 году Це и еще один химик-фармацевт присоединились к проекту, перед ними был по сути чистый холст для творчества.
Предстояла сверхзадача: разработчики не пытались блокировать какой-то отдельный белок, как это обычно делают большинство низкомолекулярных препаратов. Нет, они искали соединение, которое могло бы вклиниться между соседними капсидными белками в составе похожих на колесики гексамеров, которые собираются в более крупную оболочку. «Трудно представить, каким образом можно нарушить этот процесс de novo», — сетует Це.
По сути лекарственные разработчики действовали вслепую: они бесконечно смешивали малые молекулы с очищенными капсидными белками, а затем, обращаясь к биохимическому скринингу, пытались отыскать те соединения, которые либо ускоряли, либо замедляли спонтанную сборку белковых комплексов. Весь процесс приходилось просчитывать до мельчайших подробностей — на атомном уровне, ведь даже небольшое нарушение хрупкого баланса взаимодействий между капсидными и клеточными белками могло иметь катастрофические для вируса последствия.
Лекарственные мишени были очевидны: нужны те области капсида, которые важны для его структурной стабильности. Если направить на них подходящие низкомолекулярные соединения, это результирует тем, что, к примеру, капсид откроется в неподходящее время или в неподходящем месте, и клетка переварит вирусные компоненты; или, наоборот, капсид заблокируется и не откроется, то есть никогда не высвободит свой груз нуклеиновой кислоты.
При любом раскладе было необходимо продемонстрировать, что найденное соединение, связанное с соседними капсидами, блокирует, пусть даже слабо, репликацию вируса. Задача оказалась настолько сложной, а ожидания такими низкими, что руководитель Це хотел увидеть хотя бы субмикромолярную активность (большинство лекарственных препаратов обладают наномолярной активностью), — и это считалось бы победой.
В 2009 году случился научный прорыв: академические исследователи из Научно-исследовательского института Скриппса (The Scripps Research Institute, TSRI, Ла-Холья, Сан-Диего, шт. Калифорния, США) и Виргинского университета (University of Virginia, UVA, Шарлотсвилл, шт. Виргиния, США) опубликовали рентгеновскую структуру капсидного гексамера, что позволило лекарственным разработчикам впервые взглянуть на взаимодействие белковых единиц [1]. В 2011 году они еще тщательнее уточнили структуру капсида и ее особенности [2].
Капсид ВИЧ состоит из 250 гексамеров белка CA (один показан вверху справа; набор из семи — внизу справа) и 12 пентамеров белка CA — всего около 1500 мономерных белков CA. Мультимеры нековалентно взаимодействуют между собой, формируя изогнутую поверхность оболочки. N-концевой домен (NTD) и C-концевой домен (CTD) каждого белка CA гибко связаны друг с другом. Шесть NTD образуют жесткое ядро гексамерного белка CA, а шесть CTD — гораздо более гибкое внешнее кольцо гексамера. Димерные взаимодействия между CTD соседних гексамеров удерживают капсид вместе. Гексамеры NTD выделены красно-оранжевым цветом, а CTD — синим. Изображение: C&EN. Оптимизировано: BioPharma Media.
В 2010 году «Пфайзер» (Pfizer) поделилась кристаллической структурой ингибитора, достоверно связывающегося с капсидом в той области, посредством которой вирус взаимодействует с определенным клеточным белком человека, CPSF6, помогающим ему нацеливаться на активные участки генома, тем самым увеличивая патогенность. Молекула, будучи производным индола, не дестабилизировала капсидную броню, как можно было бы предположить, а, скорее, стабилизировала, не давая ей легко раскрываться, что, впрочем, не менее успешно прерывало весь процесс. (Хотя молекулы, дестабилизирующие капсид, «Пфайзер» тоже придумала.) Итоговая эффективность соединения оказалась совсем скромной, и в клиническую разработку оно не отправилось [3] [4] [5] [6].
PROFECTUS DENIQUE. НАКОНЕЦ-ТО ПРОГРЕСС
Продемонстрированное «Пфайзер» соединение «серьезно изменило наш подход к химии», — возвращается в прошлое Цигларж. Взяв этот хит за отправную точку, химики-фармацевты «Гилеад» быстро придумали перспективный структурный остов для своей молекулы.
Затем наступило самое неприятное и мучительное: улучшение молярной активности (потентности) и стабильности молекулы. Первые соединения почти мгновенно метаболизировались в печени.
Команде Це потребовалось долгих шесть лет, в ходе которых они сконструировали приблизительно 4 тыс. молекул, чтобы добраться до пригодного препарата-кандидата. За это время соединение прилично разрослось, поскольку изобретатели пытались придумать нечто, что могло бы перекрывать значительный по протяженности промежуток (интерфейс) между двумя капсидными белками в гексамере.
«Мы применили абсолютно все приемы из нашего богатого арсенала», — Це указывает на перенасыщение атомами фтора в молекуле. — «Я твердо убежден, что каждый атом в ней играет свою определяющую роль».
За годы, которые разработчики потратили на оптимизацию капсидного ингибитора, в «Гилеад» появились критики, недовольные бесконечной тратой ресурсов без видимой отдачи. В какой-то момент старший менеджер заявил руководству исследовательского отдела, что невозможно объединить все необходимые фармакологические свойства в одной молекуле. Он напомнил Це, что его команда несколько раз просила «еще шесть месяцев» для работы над проблемой.
Спустя неделю напряженных дискуссий Це всё же смог показать руководителю данные, доказывающие, что его команда создала вожделенную молекулу.
И она (GS-CA1) получилась более чем необычной. Только посмотрите на нее: восемь (!) атомов фтора, сульфонил и сульфаниламид, ацетилен, хирально соединенный циклопропан… — явно гибридный плод любви нескольких тысяч предшествовавших соединений.
Изображение: Drug Hunter.
Так, индольное ядро (слева) оригинальной молекулы «Пфайзер» (PF-3450074) превратилось в более сложную кольцевую систему из пиразола и циклопропана, нагруженных четырьмя атомами фтора. Амидная цепь уксусной кислоты, от него отходящая, вместе с разветвлением на две арильных группы, в целом сохранилась, хотя и в несколько иной форме (выделена цветом).
В GS-CA1 были введены дополнительные функциональные группы: метилсульфонильная (слева внизу), циклопропилсульфаниламидная (справа внизу), атом хлора в составе ароматического кольца (справа). Появились еще четыре атома фтора: добавлены к фенильному кольцу (сверху) и в виде дифторметильной группы (внизу) — всего восемь.
Внушительная молекулярная масса (958,3 г/моль) и комплексная структура GS-CA1 привели к должному изменению свойств, включая растворимость, липофильность, мембранную проницаемость, типы взаимодействия с белком-мишенью и прочность связывания, метаболическую стабильность и период полувыведения.
Наиболее выдающейся особенностью молекулы-франкенштейна «Гилеад» была ее активность в пикомолярном (!) диапазоне. Цигларж был в восторге: «О, это нечто особенное! Ни один из других препаратов против ВИЧ даже близко не приближается по фармакологической активности к нашему соединению».
«Всем понятна привлекательность правила пяти. Но кому они нужны? Противогепатитные ледипасвир (ledipasvir), велпатасвир (velpatasvir) и воксилапревир (voxilaprevir) — ничто из этого ему не следуют. Правила дают простые ответы, но в открытии лекарств простых ответов не бывает. Правила ограничивают творчество».
Джон Линк (John Link), вице-президент по лекарственной химии «Гилеад сайенсиз» (Gilead Sciences) в период 2006–2020 гг.
Новаторская молекула «Гилеад», нарушающаяся функции капсида, препятствует сборке капсида и вмешивается в его разборку, тем самым блокируя репликацию вируса на разных этапах. Она действует как до попадания вирусной частицы в клетку-хозяина, так и после.
К примеру, молекула, эксплуатируя электростатические взаимодействия и водородные связи, модифицирует нормальный процесс сборки ВИЧ-капсида и его взаимодействия с клеткой. Соединение способствует связыванию отдельных белковых компонентов во время сборки, а затем связывается с мультимерами, которые соединяются, образуя капсид, и стабилизирует их. В совокупности это приводит к ускорению формирования капсидов, которые получаются неправильными, неспособными к репликации.
«Даже если ВИЧ заразит клетку, молекула замедлит разборку капсида и прервет другие функции, от него зависящие, что приведет к остановке создания новых копий вируса. Исследования биологии капсида ВИЧ продолжают открывать всё новые интереснейшие его роли почти на каждом этапе цикла вирусной репликации».
Стивен Янт (Stephen Yant), старший директор по биологии «Гилеад сайенсиз» (Gilead Sciences).
Всё бы ничего, но была серьезная загвоздка: ингибитор капсида обладал категорически плохой растворимостью (<1 мкг/мл) — словно камень. Это означало, что его придется назначать в виде инъекций, что совсем нежелательно с практической точки зрения, учитывая, сколько прекрасных каждодневных таблеток против ВИЧ уже выпущено.
Опять же, за 12 лет, минувших с момента запуска программы капсидного ингибитора, лечение ВИЧ-инфекции стало куда более совершенным, в том числе благодаря препаратам самой «Гилеад». Так что большинство людей вполне могли обходиться присутствующим на рынке лекарственным набором.
FORTUNA IMPROVISA. НЕОЖИДАННАЯ УДАЧА
Эволюция антиретровирусной терапии ВИЧ-инфекции привела к однозначному пониманию того, что нужны совершенно новые препараты, которые, располагая гарантированно сопоставимой с существующими лекарствами безопасностью и эффективностью, либо обеспечивают функциональное излечение, либо предоставляют повышенное удобство своего применения.
Бизнесмены от фармкомпаний, весьма заинтересованные в ВИЧ-инфекции как хроническом заболевании, по сути «подсаживающем» пациентов на пожизненное лечение, продавливали через лидеров общественного мнения мысль о том, что было бы неплохо рассмотреть вариант терапии препаратами длительного действия.
Шел 2017 год, и такой подход всё чаще транслировался: мол, ежедневный прием таблеток обременителен и чреват риском пропуска очередной, но по-прежнему жизненно необходимой дозы, да и каждодневное напоминание о положительном ВИЧ-статусе психологически переносится нелегко. К этому добавлялись бесконечные убедительные данные о том, как недостаточно хорошо люди придерживаются терапии или профилактики — а всё из-за таблеток, которые надо пить со строгой регулярностью.
Другими словами, к тому времени, когда «Гилеад» добралась до стабильного и мощного лекарственного соединения, его плохая растворимость уже не была проблемой, а, напротив, стала преимуществом. «Честно признаться, мы никогда не позиционировали наш капсидный ингибитор инъекционным препаратом длительного действия», — раскрывает секреты Це.
А тут еще не знающие устали конкуренты. Осенью 2016 года главный соперник в лице «Виив хелскеа» (ViiV Healthcare) запустил регистрационную фазу III клинического испытания лекарственной комбинации с пролонгированным высвобождением из каботегравира (cabotegravir) и рилпивирина (rilpivirine). Предприятие, за которым стояла «ГлаксоСмитКляйн» (GlaxoSmithKline), верило в успех вводимого раз в месяц препарата, который, судя по результатам фазы II клинической проверки, обеспечивал лучший контроль над вирусной нагрузкой в сравнении с привычными пероральными медикаментами [7]. Более того, «Виив» вынашивала большие планы на использование каботегравира длительного действия раз в два месяца для профилактики заражения ВИЧ.
Цигларж нервничал: разработка лекарственного дуплета «Виив» опережает усилия его компании на голову, хотя успокаивал тот факт, что внутримышечные инъекции несут дополнительную сложность для пациента, требуя от него визитов к врачу. «Мы хотели избавиться от досаждающих ограничений, сделав менее частые и более простые в применении инъекции. Разумной, но амбициозной целью представлялось подкожное дозирование один раз в три месяца».
«Гилеад» осознавала всю мощь фармацевтической машины «Виив», и поэтому сразу повысила планку требований: капсидный ингибитор должен вводиться как можно реже. Никто бы не распознал в этом никакого подвоха или чистой воды маркетингового хода, призванного угробить всех конкурентов, ведь чрезвычайная редкость дозирования несет сплошные преимущества для потребителя.
SIC ITUR AD ASTRA. ЗВЕЗДНЫЙ ПУТЬ
Итоговая молекула ленакапавира (GS-6207, GS-CA2) почти не отличается от предшествовавшей GS-CA1. Ну разве что циклопропан чуть иначе прикреплен к пиразольному кольцу, циклопропановый мотив на сульфониламидной группе уступил место метильной группе, добавились два атома фтора. Введенные модификации (слегка увеличившие молекулярную массу до 968,3 г/моль) были призваны оптимизировать лекарственные свойства, улучшить метаболическую стабильность, повысить аффинность связывания, продлить период полувыведения, улучшить свойства биораспределения.
Изображение: BioPharma Media.
Так, например, определенным стратегическим образом расположенные фторированные функциональные группы используются для тонкой настройки конформации молекулы, ее способности преодолевать клеточные мембраны, регулирования активности и многого другого [8]. В частности, трифторметильные группы (CF3) — расхожий инструмент для корректировки липофильности и метаболической стабильности молекулы. Десять атомов фтора, включая две группы CF3, в структуре ленакапавира — именно они, скорее всего, позволяют ему сохранять свое терапевтическое и профилактическое действие на протяжении 6 месяцев.
«В медицинской химии фтор в какой-то степени считается своего рода волшебством. У него сильные электроноакцепторные свойства, но при этом он очень мал, поэтому способен изменять электронные свойства и конформацию молекулы, не сильно влияя на ее общий размер. Связь углерода со фтором удивительно прочна. Вполне возможно, что мы стали перебарщивать с использованием фтора в наших молекулах. Сейчас его можно найти в каждой пятой малой молекуле. Но эти атомы внедряются не случайно: с ними легко добиваться нужных свойств».
Николас Минвелл (Nicholas Meanwell), до 2022 года работавший вице-президентом по науке и руководителем отдела химии противовирусных препаратов «Бристол-Майерс Сквибб» (Bristol-Myers Squibb), которой отдал 40 лет своего труда.
Если бы не суперидея продвижения капсидного ингибитора в качестве препарата длительного действия, проект, скорее всего, был бы похоронен. И правда: всё шло к расхожему сценарию, когда над молекулой трудятся долго, упорно, с большим мастерством и решимостью, чтобы по итогам создать нечто, полностью устаревшее к моменту окончательной готовности. Разумеется, мы никогда не узнаем, когда в «Гилеад» приняли решение переключиться с просто ингибитора капсида как нового класса антиретровирусных препаратов на новаторское лекарство с пролонгированным высвобождением.
Терпение компании из Фостер-Сити достойно восхищения: совершенно безумное с точки зрения структурной компоновки и насыщенности соединение, разработка которого подпитывалась на протяжении бесконечных 12 лет.
В любом случае «Гилеад» невероятно подфартило: история ленакапавира — история проекта, который мог бы обернуться пустой тратой внушительных ресурсов, даже если бы увенчался успехом.
Уместно провести аналогию со старым научно-фантастическим рассказом Альфреда ван Вогта «Далекий Центавр», в котором экспедиция, будучи погруженной в гибернацию, отправляется в 500-летнее путешествие к Альфе Центавра. По прибытию к точке назначения команда обнаруживает, что вся система давно заселена земными колонистами: благодаря открытию сверхсветового двигателя, позволявшего добираться всего за три часа.
В контексте временного масштаба разработку любого лекарства сопровождает риск оказаться устаревшим. Конкуренты, пациенты и подходы к ценообразованию — всё это может существенно измениться и стать иным к тому времени, когда вы прибудете к точке назначения.
Уинстон Це, отдавший «Гилеад» пятнадцать лет, затем перешел на работу в «Вир байотекнолоджи» (Vir Biotechnology), которая поставила перед собой наисложнейшую задачу: найти способ вылечить вирусные гепатиты B и D. С февраля 2024 года Це трудится в биотехнологическом стартапе «Мейз терапьютикс» (Maze Therapeutics), где занимает должность старшего вице-президента по разработке лекарств [9].
Томаш Цигларж, постдокторантом пришедший в «Гилеад» еще в 1994 году, так и продолжает в ней работать уже долгих 30 лет, придумывая, сидя в кресле старшего вице-президента по научно-исследовательской работе в области вирусологии, всё новые противовирусные препараты. Так, например, он принимал непосредственное участие в создании противоковидного ремдесивира (remdesivir) [10].
Тем временем «Гилеад» изучает инъекционное сочетание ленакапавира с теропавимабом (teropavimab; TAB) и зинлирвимабом (zinlirvimab; ZAB), моноклональными антителами широкого спектра действия. Комбинация, назначаемая каждые 6 месяцев, ориентирована на терапию ВИЧ-инфекции.
Терапия ВИЧ-инфекции инъекциями каждые шесть месяцев.
В планах «Гилеад» также стоит выпуск ленакапавира в пероральном исполнении: рецептура позволит объединить его с биктегравиром (bictegravir) или ислатравиром (islatravir) — соответственно для ежедневной или еженедельной терапии ВИЧ-инфекции. Коммерческий запуск комбинаций намечен на 2027 год.
Ленакапавир и ислатравир, назначаемые каждые 7 дней, не хуже, чем «Биктарви», применяемый каждый день.
IN SPE. ВАКЦИННАЯ СМЕРТЬ
Несмотря на впечатляющие успехи в разработке PrEP-препаратов, люди должны продолжать принимать их, пока остаются в группе риска, а это может быть вся жизнь. Очевидным решением была бы гораздо более дешевая вакцина, вводимая, к примеру, до полового созревания и способная обеспечить многолетнюю защиту. Эту исследовательскую головоломку вот уже более двух десятилетий не удается решить ведущим ученым в правительстве, академических кругах и промышленности.
«Пока не будет найдено излечивающее лекарство или надежная вакцина, нам придется поддерживать меры в ответ на СПИД и после 2030 года во всех уголках мира».
Винни Бьяньима (Winnie Byanyima), исполнительный директор Объединенной программы Организации Объединенных Наций по ВИЧ/СПИДу (ЮНЭЙДС) [Joint United Nations Programme on HIV and AIDS, UNAIDS, Женева, Швейцария].
Хотя с 2000 года государства, некоммерческие организации и фармацевтические компании потратили на разработку вакцин против ВИЧ свыше $18 млрд, ни одно клиническое испытание так и не вышло за пределы фазы III.
Среди недавних громких провалов: прекращение в январе 2023 года клинической проверки мозаичной вакцины авторства «Джонсон энд Джонсон» (Johnson & Johnson), сочетающей четырех- и двухвалентные иммуногены в виде белковых компонентов ВИЧ [1], и досрочная остановка в декабре 2023-го клинического исследования созданной в Угандийском научно-исследовательском институте вирусов (Uganda Virus Research Institute, UVRI, Энтеббе, Уганда) комбинированной вакцины, сочетающей непосредственно белковые компоненты ВИЧ с их кодированным представлением в ДНК и вирусе осповакцины [2].
Все неудачные вакцинные проекты столкнулись с отсутствием должной эффективности.
В организме человека, не получающего лечения, ВИЧ ежедневно генерирует 10 млрд новых вирусных частиц. Да, антиретровирусные препараты творят чудеса в профилактике и терапии, однако подавляющему большинству людей необходимо принимать их пожизненно, иначе вирус начнет активно размножаться.
«Разработка вакцины, которая помогла бы организму вырабатывать собственный активный иммунный ответ, чтобы держать вирус в узде, — святой Грааль профилактики ВИЧ».
Джим Кублин (Jim Kublin), исполнительный директор Сети клинических испытаний вакцин против ВИЧ (HIV Vaccine Trials Network, HVTN) при Онкологическом центре Фреда Хатча (Fred Hutchinson Cancer Center, Сиэтл, шт. Вашингтон, США).
Мечтой было бы иметь вакцину, которая защищала бы человека на протяжении многих лет — как те, что защищают от столбняка или оспы, — или, что еще лучше, на всю жизнь, как вакцина против кори.
«Результаты применения ленакапавира резко повысили планку для любых будущих вакцин против ВИЧ, которым придется продемонстрировать такой же высокий показатель защитной эффективности, действовать гораздо дольше и стоить существенно дешевле».
Митчелл Уоррен (Mitchell Warren), исполнительный директор Целевой группы по разработке вакцины против СПИДа (AIDS Vaccine Advocacy Coalition, AVAC, Нью-Йорк, США).
У ВИЧ есть несколько ключевых особенностей, которые сводятся к одному и тому же принципу: он очень ловкий уклонист, который постоянно меняется и использует приманки, чтобы избежать поимки иммунной системой. Стандартный вакцинный подход предполагает введение в организм инактивированного вируса или его части, чтобы иммунная система могла заранее подготовить ответ на инфекцию, еще до вторжения. Но ВИЧ прибегает к разнообразным трюкам, которые делают невероятно сложным для организма даже распознать его как захватчика, не говоря уже о том, что он заражает непосредственно те самые клетки, которые отвечают за запуск ответной иммунной реакции.
Для сравнения возьмем коронавирус SARS-CoV-2, породивший пандемию COVID-19. Его название происходит от латинского слова «корона». Потому что при попадании в организм он подобен великолепной диадеме, усыпанной бриллиантами, где каждый драгоценный камень — это шипообразный белок, сигнализирующий организму о проникновении вируса. ВИЧ же представляет собой простую металлическую корону с горсткой бриллиантов, разбросанных в отдалении друг от друга, притом что некоторые из них — ложные для иммунной системы мишени. Это не только препятствует распознаванию вируса, но и действует как своего рода броня, препятствующая прикреплению антител.
ВИЧ мутирует с чрезвычайно высокой скоростью, поэтому даже если организм успевает обнаружить чужака, к тому времени, как начнется выработка иммунного ответа, вирус уже успевает сменить маскировку.
«Он постоянно эволюционирует, принося в жертву то, чем был раньше, чтобы очень и очень быстро приспособиться к окружающей среде».
Кэтрин Бар (Katharine Bar), врач-инфекционист и адъюнкт-профессор Пенсильванского университета (University of Pennsylvania, Penn, UPenn, Филадельфия, шт. Пенсильвания, США).
Большинство вакцин, предлагаемых для лечения других инфекционных заболеваний, пытаются запустить естественный иммунный ответ организма.
«В случае с ВИЧ естественный ответ не срабатывает. Если попытаться сымитировать такой ответ, ничего не получится. Одно из возможных решений состоит в настройке иммунной системы так, чтобы она реагировала на редкие участки в структуре вируса, которые менее склонны к мутациям. И такие „ахиллесовы пяты“ существуют».
Отто Янг (Otto Yang), заместитель директора Института изучения СПИДа при Калифорнийском университете в Лос-Анджелесе (UCLA, США).
Нынешние усилия ученых сравнимы со сверхсекретной работой криптоаналитиков времен Второй мировой войны в английском Блетчли-парке, которые трудились над взломом немецкой шифровальной машины «Энигма»: для разгадки неизвестного были собраны лучшие умы. Создание вакцины против ВИЧ вряд ли возможно без серьезного научного прорыва и привлечения целого множества методов.
«Даже если долгожданная вакцина появится, она вряд ли станет тем самым „волшебным средством“, которое вмиг решит проблему ВИЧ. Обязательно возникнут серьезные препятствия для ее повсеместного внедрения».
Моника Ганди (Monica Gandhi), директор Центра исследований СПИДа при Калифорнийском университете в Сан-Франциско (UCSF, США).
Пусть годами продолжающие поиски вакцины против ВИЧ пока безуспешны, зато ученые на этом пути многое узнали, что впоследствии пригодилось для стремительной разработки противоковидных вакцин. Исследования Каталин Карико (Katalin Karikó) и Дрю Вайсмана (Drew Weissman), удостоенные Нобелевской премии по физиологии и медицине в 2023 году и лежащие в основе мРНК-вакцин против коронавируса SARS-CoV-2, мгновенно изготовленных «Модерна» (Moderna) и «Пфайзер» (Pfizer) / «Байонтек» (BioNTech), начались два десятка лет назад, как раз преследуя цели победы над ВИЧ.
«Есть грустный афоризм, что до создания эффективной вакцины против ВИЧ остается 10 лет. Но наука не обязательно движется линейными темпами. За большим прорывом следуют итерационные изменения, а затем еще один прорыв».
Кэтрин Бар (Katharine Bar), врач-инфекционист и адъюнкт-профессор Пенсильванского университета (University of Pennsylvania, Penn, UPenn, Филадельфия, шт. Пенсильвания, США).
VIRTUS IN AEQUITATE. ДОБРОДЕТЕЛЬ В РАВЕНСТВЕ
Конференция AIDS 2024 не обошлась без участия активистов, которые собрались вокруг стенда «Гилеад», требуя от компании предоставить безоговорочный доступ к ленакапавиру всем страждущим. Плакаты и баннеры в их руках кричали: «Жадность „Гилеад“ убивает!», «Даешь дженерик ленакапавира!», «Долой патенты!», «Жизнь превыше прибыли!», «Ленакапавир — каждому!».
Изображение: International Treatment Preparedness Coalition (ITPC).
Видео: @MSF_access.
Видео: @AIDS_conference.
Видео: @Fred_Colby.
Видео: @Fred_Colby.
Видео: @VandeveldeWim.
Отсутствие ясного понимания, какую бизнес-стратегию выберет «Гилеад» в ходе продвижения ленакапавира для доконтактной профилактики ВИЧ-инфекции, вылилось в массовое возмущение причастных к проблеме ВИЧ и СПИДа.
«Скорейшее внедрение ленакапавира во всех географических регионах и популяциях, нуждающихся в этом препарате, должно стать приоритетной задачей „Гилеад“ и всех заинтересованных сторон. Нуждающиеся люди, где бы они ни жили, должны как можно скорее получить доступ к этой многообещающей инновации для профилактики ВИЧ — заболевания, против которого не существует вакцин. На этот раз никто не может оставаться безучастным».
ЮНИТЭЙД (UNITAID), глобальная инициатива в области здравоохранения, которая содействует расширению доступа к лечению ВИЧ/СПИДа, малярии и туберкулеза и других смертоносных заболеваний в странах с низким и средним уровнем дохода.
«Мир с ужасом и стыдом вспоминает, что потребовалось десять лет и 12 миллионов загубленных жизней, прежде чем генерические версии АРТ-препаратов стали доступны во всём мире. Поделившись технологией ленакапавира, „Гилеад“ поможет спасти жизни людей, предотвратить ВИЧ-инфекции и прекратить самую смертоносную пандемию. „Гилеад“ может изменить историю».
Народный альянс по лекарственным средствам (People’s Medicines Alliance, PMA), глобальная коалиция организаций гражданского общества, экспертов и общественных деятелей, борющаяся за предоставление равного доступа к лекарствам и медицинским технологиям.
« „Гилеад“ должна уже сейчас лицензировать ленакапавир производителям дженериков. Но, похоже, она хочет затянуть этот процесс, чтобы сначала извлечь максимум прибыли на богатых рынках».
Винни Бьяньима (Winnie Byanyima), исполнительный директор Объединенной программы Организации Объединенных Наций по ВИЧ/СПИДу (ЮНЭЙДС) [Joint United Nations Programme on HIV and AIDS, UNAIDS, Женева, Швейцария].
«Ленакапавир изменит жизнь людей, подверженных риску заражения ВИЧ, и обратит эпидемию вспять, если станет доступным в странах с самым высоким уровнем новых инфекций. Нынешнее ценообразование на столь новаторские лекарства подрывает потенциал этого научного прорыва и замедляет глобальные усилия по преодолению проблемы ВИЧ и СПИДа. Гражданское общество должно продолжать оказывать давление на „Гилеад“, потому что без этого давления вряд ли компания поступит правильно».
Хелен Байгрейв (Helen Bygrave), советник по хроническим заболеваниям в международной некоммерческой медицинской гуманитарной организации «Врачи без границ» (Médecins sans frontières, MSF, Женева, Швейцария).
«Стопроцентная эффективность требует стопроцентного доступа. Ленакапавир для профилактики ВИЧ-инфекции — революционное средство, способное остановить пандемию. У „Гилеад“ имеется большой опыт противодействия глобальному доступу путем исключения стран со средним уровнем дохода из добровольных лицензионных сделок и искусственных ограничений лицензиатов. Четверть всех новых случаев заражения ВИЧ приходится на Россию, Бразилию, Филиппины, Украину и Таиланд — страны, которые „Гилеад“ всегда обходит стороной. Мы призываем правительства нарушить монополию „Гилеад“, выдавая принудительные лицензии везде, где ее патенты чинят препятствия».
Азия Рассел (Asia Russell), исполнительный директор Health GAP (Нью-Йорк, США), глобальной организации по защите прав ВИЧ-инфицированных.
«Биомедицинские достижения не покончат с ВИЧ, если каждый не получит к ним доступ. Фармкомпании монопольно контролируют поставки и ценообразование на новейшие препараты. Препятствуя доступу в странах со средним уровнем дохода, они не решают проблему, а перекладывают ее на других, в то время как правительства могли бы воспользоваться принудительными мерами, в том числе запрещая стратегии патентного обновления [evergreening] и выдавая принудительные лицензии».
Соланж Батист (Solange Baptiste), исполнительный директор Международной коалиции по готовности к лечению (International Treatment Preparedness Coalition, ITPC, Йоханнесбург, ЮАР).
«Миллионы наших братьев и сестер, друзей и соседей сталкиваются с проблемами стигмы, бремени таблеток и приверженности, в результате чего они остаются незащищенными от заражения ВИЧ. Настало время, чтобы фармацевтические компании, правительства и доноры сыграли свою роль в обеспечении доступа к недорогим непатентованным версиям ленакапавира для африканских сообществ, которые всецело поддержали его разработку. Мы призываем „Гилеад“, правительства, ВОЗ и доноров в лице Фонда Билла и Мелинды Гейтс, ЮНИТЭЙД, Детского инвестиционного фонда (CIFF), Глобального фонда, Чрезвычайного плана президента США по борьбе со СПИДом (PEPFAR), Агентства США по международному развитию (USAID) без каких-либо промедлений и задержек приступить к широкомасштабному внедрению ленакапавира, чтобы навсегда покончить с эпидемией».
Африканское Партнерство по доступу к лечению (AfroCAB, Лусака, Замбия).
«Стало ясно, что неравенство, а не наука, является самым большим препятствием в борьбе со СПИДом. От имени тех из нас, кто посвятил свою жизнь этой работе, чьи исследования стали основой для разработки этого лекарства, я настоятельно призываю „Гилеад“ устранить неравенство и сделать монументальный шаг к прекращению пандемии СПИДа».
Франсуаза Барре-Синусси (Françoise Barré-Sinoussi), лауреат Нобелевской премии 2008 года в области физиологии и медицины за открытие вируса иммунодефицита человека (ВИЧ).
«Такие препараты, как ленакапавир, должны рассматриваться как общие мировые блага, и необходимо найти способы сделать их доступными для всех. Представление о том, что фармацевтические компании, являющиеся бенефициарами значительных государственных инвестиций в научные исследования, могут получать огромные прибыли и не делиться созданной интеллектуальной собственностью, ошибочно».
Хелен Кларк (Helen Clark), председатель Глобальной комиссии по вопросам наркополитики (Global Commission on Drug Policy, GCDP, Женева, Швейцария) и бывший премьер-министр Новой Зеландии.
«Ленакапавир способен провернуть революцию, но этому мешает жадность. Почему коммерческая организация вправе распоряжаться здоровьем людей? Цена на такие важные лекарства должна основываться на стоимости производства, а не подпитываться алчностью большой фармацевтической компании».
Отоман Меллук (Othoman Mellouk), руководитель программы по интеллектуальной собственности и доступу к лекарствам Международной коалиции по готовности к лечению (International Treatment Preparedness Coalition, ITPC, Йоханнесбург, ЮАР).
«Теперь, когда цель покончить с СПИДом стала реальной, от руководства „Гилеад“ требуется смелое решение. У компании есть все шансы перевернуть страницу смертоносного пренебрежения фармацевтической промышленности к африканцам, живущим с ВИЧ. В этот исторический момент я призываю „Гилеад“ действовать в духе солидарности и гуманитарного сотрудничества, сделав всё необходимое, чтобы положить конец этой ужасной пандемии».
Фестус Могае (Festus Mogae), бывший президент Ботсваны.
«Миллионы жизней были потеряны в Африке, пока фармацевтические компании продавали лекарства от ВИЧ только богатым. Посыл был ясен: для „Большой Фармы“ наши жизни не имеют значения. „Гилеад“ должна решить, изменилась ли ситуация. Ценит ли компания жизни людей на Глобальном Юге так же, как и в обеспеченных странах? Или мы по-прежнему будем лишены возможности пользоваться огромными научными достижениями в борьбе со СПИДом?»
Анеле Ява (Anele Yawa), генеральный секретарь Группы «Действенное лечение» (Treatment Action Campaign, TAC, Йоханнесбург, ЮАР), южноафриканской организации активистов по борьбе с ВИЧ/СПИДом.
«Компании должны делиться своими лекарствами. Недопустим апартеид в доступе к медицине, когда жизнь людей, живущих на Глобальном Юге, не рассматривается как имеющая ту же ценность, что и жизнь людей на Севере».
Табо Макгоба (Thabo Makgoba), архиепископ Англиканской церкви Кейптауна (ЮАР).
«В Индии мы будем бороться с патентами „Гилеад“ на ленакапавир, чтобы обеспечить поставки дженериков во все страны с низким и средним уровнем дохода»
Лун Гангте (Loon Gangte), основатель Делийской сети людей, живущих с ВИЧ (Delhi Network of Positive People, DNP+, Нью-Дели, Индия).
«Бразилия — страна с высоким уровнем заболеваемости ВИЧ. Мы не должны быть лишены доступа к таким превосходным технологиям профилактики, как ленакапавир. Наша система здравоохранения не должна платить „Гилеад“ непомерно высокую цену. Мы должны использовать правовые механизмы для предотвращения злоупотреблений патентной системой и защиты жизни людей».
Сузана ван дер Плуг (Susana van der Ploeg), юрист рабочей группы по интеллектуальной собственности Бразильской междисциплинарной ассоциации по СПИДу (Associação Brasileira Interdisciplinar de AIDS, ABIA, Рио-де-Жанейро, Бразилия).
«Из добровольной лицензии „Гилеад“ должны быть исключены все условия, блокирующие и сдерживающие НИОКР, регистрацию ленакапавира и поставки его дженериков, включая контроль над поставками API и высокое роялти. Не должно быть никаких ограничений, препятствующих генерическим производителям поставлять ленакапавир в страны, исключенные из добровольной лицензии, а правительства должны выдавать принудительные лицензии или использовать другие гибкие возможности ТРИПС».
Чалермсак Киттитракул (Chalermsak Kittitrakul), руководитель проекта по доступу к лекарствам из Тайской сети людей, живущих с ВИЧ (Thai Network of People Living with HIV/AIDS, TNP+, Бангкок, Таиланд).
«Пандемия СПИДа всегда была кризисом в области прав человека, и когда людям, которым это нужно, отказывают в доступе к спасительному лекарству, это попросту отказ в праве на здоровье. В «эпоху медицинской дезинформации», когда в ход идут теории заговора, у „Гилеад“ есть шанс изменить репутацию «Большой Фармы», которая ставит прибыль выше человеческих жизней, соблюсти обязательства в области прав человека и обеспечить полную реализацию потенциала ленакапавира как высокоэффективного лекарства от ВИЧ».
Керри Кеннеди (Kerry Kennedy), президент Центра по правам человека имени Роберта Ф. Кеннеди (Robert F. Kennedy Human Rights, Вашингтон, США).
«Ленакапавир — источник надежды. Но нет смысла разрабатывать новые лекарства, если они не достигают людей, чьи жизни могут спасти. Ленакапавир — ответ для тысяч африканских женщин, мужчин, девочек и мальчиков, живущих с ВИЧ, и всех тех, кто не получает безопасный доступ к обычному лечению, не опасаясь насилия или дискриминации. Руководители „Гилеад“, рассматривающие нашу просьбу, должны знать, что жизни многих из этих людей висят на волоске».
Моника Чаквера (Monica Chakwera), первая леди Малави.
«Достижение цели 2030 года по искоренению СПИДа как угрозы здоровью человечества зависит от решения „Гилеад“: если она быстро и справедливо поделится ленакапавиром со всеми странами с низким и средним уровнем дохода».
Джойс Оума (Joyce Ouma), специалист из Y+ Global (Амстердам / Нидерланды, Кейптаун / ЮАР), глобальной сети молодежи с ВИЧ.
VOX POPULI, VOX DEI. ГЛАС НАРОДА — ГЛАС БОЖИЙ
Интернет, объединивший всех во всём мире, предоставил возможность транслировать каждому свою точку зрения на происходящее. Давайте посмотрим, как отреагировали люди на известия о невероятных профилактических успехах ленакапавира и как высказывались на онлайновых площадках ведущих американских изданий, таких как «Нью-Йорк таймс» (New York Times), «Уолл-стрит джорнэл» (Wall Street Journal), «Вашингтон пост» (Washington Post).
«Меня озадачивают постоянные утверждения о том, что ВИЧ-инфицированные не могут как-то справиться с приемом всего лишь одной таблетки раз в день и что просить их об этом — сродни запретительному требованию. Я сам уже многие годы пью лекарства от повышенного давления, и делаю это каждый день.
Мне кажется, что те, кто пытается избежать PrEP, пытаются, скорее всего, избежать ответственности за свое здоровье или влияние на других. Предоставляя такой категории людей различные препараты, чтобы они могли продолжать вести неупорядоченную и безответственную жизнь, вы только усугубляете саму проблему. Правильнее направлять их к пересмотру своего безнадежного и опасного поведения, напоминающего диких животных.
Всё это сродни тому, как давать профилактические препараты тем, кто просто хочет заниматься беспорядочным сексом безо всяких последствий. Подобное потворствование подвергает риску всё общество, позволяя болезням адаптироваться к нашим редким полезным лекарствам, таким как антибиотики, — всего лишь для того, чтобы небольшая антисоциальная группа могла заниматься случайным сексом по своему усмотрению».
«Нельзя таким безапелляционным и вопиющим образом стыдить жертв инфекции, в том числе потенциальных. У многих людей в мире трудности с постоянным жильем, а ввиду низкого социально-экономического статуса они подвержены влиянию алкоголя и запрещенных веществ, зачастую страдают психическими расстройствами. Это означает, что для них соблюдение режима приема лекарства — большое препятствие. У других людей, в целом из благополучного окружения, прогрессирующие заболевания печени, почек и множество иных недугов, и ежедневные таблетки только усугубят проблему со здоровьем. Так что ленакапавир длительного действия — реальный выход из положения».
«Методы, которые работают лучше всего, — те, о которых можно не помнить: например, внутриматочные спирали или имплантаты. Напротив, методы, требующие от человека каких-то регулярных действий, например, ежедневные, еженедельные или ежемесячные таблетки, кольца или пластыри, пусть даже весьма эффективные при должном использовании, на практике оказываются малополезными, потому что редко кто следует инструкции по их применению».
«Почему вы не ставите под сомнение все те данные, которыми вас кормят с ложечки? К примеру, 39 миллионов человек, живущих с ВИЧ, — неужели кто-то колесит по всей Африке, чтобы собрать эту информацию? Если говорить о профилактике, задумайтесь, стали бы вы принимать лекарства для предупреждения заражения тем же герпесом? Очевидно, что нет, потому что это никого не заботит: есть более-менее работающие лекарства. Так и здесь, мало кто будет покупать дорогостоящие таблетки или уколы, чтобы обезопасить себя от ВИЧ, который вполне поддается терапии».
«Я думаю обо всех друзьях, которых потерял в середине–конце 1980-х гг. и начале 90-х, когда AZT был тем препаратом, за которым приходилось летать в Мексику. Это лекарство с ужасными побочками, которое в лучшем случае лишь ненадолго продлевало жизнь. Как бы они удивились, узнав, насколько далеко продвинулась наука и лечение ВИЧ-инфекции, позволяющее фактически „обнулить“ вирус, снизив его уровень до необнаружимого. Подозреваю, что исследования ВИЧ помогают понять и разработать лечение других инфекционных заболеваний».
«Проблема в способе введения таких лекарств, как ленакапавир. Болюсная инъекция микрокристаллического препарата, рассчитанная на 6 месяцев, является очень большой инъекцией веществ, которые организм не может легко метаболизировать. Cо временем могут развиться серьезные и необратимые повреждения тканей, в которые они вводятся: например, фиброзные участки, кисты, язвы, некроз. Так что хронические инъекции ленакапавира разумно осуществлять всегда в разные места».
«Всё это хорошо и здорово, но как насчет личной ответственности? Случайный незащищенный секс является причиной распространения этой болезни. Чья-то распущенность и безответственность — это наши финансовые и социальные потери».
«Предлагаю решения, чтобы уменьшить количество случайных незащищенных половых связей: всестороннее сексуальное воспитание, начиная с младших классов средней школы; прекращение криминализации услуг по охране репродуктивного здоровья; просвещение об опасности наркотиков, которые увеличивает риск незащищенного секса, особенно алкоголя. Образование — лучшее оружие, которое у нас есть».
«Я уверен, что почти каждый человек на Земле будет счастлив выложить 42 тысячи долларов в год за два укола. Жаль, что ленакапавир изобрел не Джонас Солк. Он совершенно бесплатно отдал свою вакцину от полиомиелита, которая, судя по расчетам, стоила 7 миллиардов долларов, если бы была запатентована».
«Доступ к лекарствам всегда был проблемой: будь то поиск того, кто выпишет рецепт, или оплата за него. Кроме того, каждое лекарство или лечение имеет свой процент неудач, ничто не может быть 100-процентно эффективным. Однако даже 50% лучше, чем 0%. Лечение ВИЧ на протяжении всей жизни обходится гораздо дороже, чем его профилактика».
«Соблюдение режима приема лекарств может быть сложной задачей, но просить кого-то принимать один раз в день таблетки для профилактики и/или лечения смертельного заболевания — не так уж и сложно. Одно но: вас могут не услышать».
«Замечательные новости! Ленакапавир — своего рода вакцина от ВИЧ. Безумные антипрививочники будут разглагольствовать и бесноваться».
«У меня есть знакомый с ВИЧ, который принимает препарат „Биктарви“, выпускаемый „Гилеад“. И это худшая из фармкомпаний, когда дело доходит до обдираловки потребителей. Лекарство, поддерживающее его нормальную жизнь, стоит более 40 тысяч долларов в год, и продолжает дорожать. Несмотря на то что „Гилеад“ является лидером в производстве препаратов против ВИЧ, цены на них преступны и выходят далеко за рамки необходимого для получения огромных прибылей. Чтобы удержать клиента, „Гилеад“ зачастую предлагает „подарки“, то есть купоны, чтобы хоть как-то возместить реально неподъемные пациентские расходы на доплату к страховке. Самое печальное, что этот препарат, возможно, лучший на рынке, и компания этим безжалостно пользуется. Вот и вся филантропия. На запатентованных страданиях других».
«Лучшие новости в области здравоохранения с тех пор, как было объявлено о доступности прививок от ковида».
«Даже одна таблетка в день для PrEP — фантастическое улучшение в сравнении с временами, когда для лечения ВИЧ-инфекции их приходилось пить буквально горстями. Однако всё та же одна таблетка — это каждодневное напоминание самому себе, что ты в группе риска. Подобный бесконечный психологический удар рано или поздно вылезет боком. Жизнь без таблеток на протяжении долгих шести месяцев — надо плясать и петь, что ленакапавир подарил столь захватывающий праздник, избавил от ужасного бремени, максимально приблизил к „нормальному“ или „анонимному“ состоянию всех, кто принимает PrEP-препараты».
«Людям нужна свобода выбора: кому-то подходят ежедневные таблетки, тогда как другим такой прием действительно опасен, потому что раскрывает их статус для нетерпимых окружающих. Ленакапавир, мы тебя ждем!»
«Почему больные сердечно-сосудистыми заболеваниями, диабетом или чем-то еще не получают такого повышенного и концентрированного внимания, как ВИЧ-инфицированные или находящиеся в группе риска? ВИЧ-инфекция — болезнь, которую можно полностью предотвратить, если, конечно, вы не родились с ней, не живете в гетто или Африке. Так что если вы не можете принимать ежедневные PrEP-таблетки — значит, вам нужна помощь иного типа, а не сами эти лекарства. Хватит врать самим себе!»
«Распространение пугающей информации о ВИЧ/СПИДе заставило всё мое поколение использовать презервативы для безопасного секса. Я до сих пор этого боюсь, причем даже с партнерами, которым в остальном доверяю. Сейчас страх незащищенного секса сошел на нет: к чему беспокоиться, если есть лекарства, и ВИЧ уже не приговор. Отсюда и стремительный рост случаев венерических заболеваний. Когда препараты могут устранить негативные последствия приятного занятия, его становится больше, независимо от того, есть ли другие менее известные исходы. Поэтому создание женских контрацептивов привело к „сексуальной революции“, поскольку устранило последствия нежелательной беременности. Неужели ленакапавир изменит ситуацию? Как вы думаете, что произойдет, если бы мы устранили последствия любого приятного или приносящего удовлетворения действия?»
«Как хорошо, что „Гилеад“ хочет немного снизить количество смертей, но при этом сохранить их на уровне, достаточном для извлечения максимальной прибыли. Как говорится, «всё, что вынесет рынок». В фарминдустрии есть следствие из пословицы „Научи человека рыбачить…“: убив одного человека, ты прокормишь себя на день, но убивая тысячи и продолжая это делать, можно стать неприлично богатым. То, сколько фармгиганты берут за жизненно важные препараты, уносит жизни тысяч людей по всему миру каждый день. Они продолжают богатеть на нашей крови, пока мы позволяем».
«К сожалению, у тех, кто принимает PrEP-препараты, возникает ощущение неуязвимости. Это уже привело к резкому росту случаев сифилиса и других ИППП, причем некоторые заболевания становятся устойчивыми к лекарствам. Люди не хотят быть благоразумными в своих действиях. Ощущение неуязвимости, возникшее и подпитываемое благодаря более совершенным способам лечения и профилактики ВИЧ, повлечет за собой разрушительные последствия — худшие, чем затянувшаяся стигма, оставшаяся со старых добрых времен, когда страх сдерживал поведение».
«И если людям на Западе действительно нужно учиться обуздывать свои сексуальные желания, практиковать близость с малым числом партнеров и регулярно проходить проверку на ВИЧ, то живущим в Африке всё это не подходит. Там запросто могут изнасиловать женщину или выдать ее замуж, где с ней будут делать всё, что заблагорассудится. Ленакапавир должен стать бесплатным в тех местах, где у людей нет фундаментального права на собственное тело».
«Никто в США не будет платить полную цену за дорогущий ленакапавир, даже если бы он был в сто тысяч раз эффективнее. Разве что очень богатые люди, которые не любят презервативы. Страховые компании вряд ли согласятся покрывать расходы на препарат — они попросту обанкротятся ввиду массы желающих получить это PrEP-средство».
«Как же прекрасно для мира, что жадность снова побеждает в вопросе спасения жизней. Эй, фармацевты, не могли бы вы показать еще более ужасное лицо?»
«Если потрясающие результаты ленакапавира подтвердятся в более масштабных испытаниях или в ходе постмаркетинговых исследований, это станет, наряду с вакциной от COVID-19, самой, вероятно, важной разработкой с момента появления противотуберкулезных лекарств и антималярийных средств».
«Вправе ли производитель устанавливать цены на лекарства так, чтобы максимизировать прибыль, исключая при этом большинство тех, кто мог бы получить от них пользу? Безусловно, ленакапавир — дорогостоящее научное достижение, и производитель заслуживает достойного вознаграждения. Но только не за счет человеческих жизней. Бремя ВИЧ для общества колоссально. Государствам и ВОЗ следует найти приемлемое соглашение с „Гилеад“, учитывая ту экономию средств, которая ожидается ввиду снижения затрат на лечение ВИЧ и СПИДа».
«„Гилеад“ всего лишь монетизирует ВИЧ. Стоящие за ней акционеры совсем не заинтересованы в уничтожении вируса, ведь на нем можно заработать столько денег. Если бы они действительно хотели спасти человечество, то незамедлительно отказались бы от патента».
«Нам могут рассказывать любые маркетинговые и деловые сказки о всех тех сложностях и огромных затратах, которые сопутствовали разработке того или иного лекарства. В реальности же исследования зачастую финансируются государством, а затем их результаты присваиваются фармацевтическими компаниями. Сама идея о том, что фармбизнес нуждается в государственных дотациях для лечения стран третьего мира (жителей которых используют в качестве подопытных кроликов для клинических испытаний экспериментальных препаратов), представляет собой не капитализм, а корпоративную коррупцию с необоснованным двойным субсидированием. Настоящая кормушка для лоббистов».
«Вместо того чтобы бороться с отвратительными культурными традициями Африки, где еженедельно тысячи молодых женщин и девочек-подростков заражаются ВИЧ, Запад собирается субсидировать высокоэффективное PrEP-лекарство, чтобы патриархат и дальше сексуально эксплуатировал по сути детей. Это отличный пример того, почему все усилия общественных организация в этом регионе попросту проваливаются. Неправильные проблемы, неправильная диагностика, неправильное лечение, неправильная реализация — и даже после 80 лет паразитического существования на страданиях Африки результаты всех начинаний и проектов без малого ужасы».
«Оземпик» (Ozempic, семаглутид) — сейчас самый, пожалуй, известный и популярный лекарственный препарат в мире.
ОСНОВНЫЕ ФАКТЫ
«Оземпик» — это революция в огромном мире желающих похудеть.
Популярность «Оземпика» настолько велика, что за ним буквально выстраиваются виртуальные очереди из страждущих избавиться от жировых отложений, потому что «Ново Нордиск» (Novo Nordisk), которая никак не могла спрогнозировать подобное развитие событий и заводы которой круглыми сутками штампуют этот препарат, попросту не в силах удовлетворить бешеный спрос.
Изначально планировалось, что «Оземпиком» будут лечить сахарный диабет 2-го типа, но сарафанное радио вездесущих социальных сетей сделало своё маркетинговое дело: семаглутидом (semaglutide) стали вовсю пользоваться люди с лишним весом и ожирением. Он совершенно невольно стал тем самым долгожданным волшебным средством для похудения.
И все буквально потеряли голову, спокойствие и сон: сбросить вес на «Оземпике» решились миллионы.
Результаты впечатляют: килограммы жира — долой!, бремя сопутствующих избыточному весу заболеваний — прочь!, депрессия, тоска и отвращение к себе — вон!
Несмотря на ряд не слишком приятных побочных эффектов семаглутида, его мгновенно сметают с полок, ведь похудеть мечтает каждая женщина, да и мужчины не прочь привести фигуру в норму.
НЕ ПО ПРАВУ
Следует понимать, что официально «Оземпик» одобрен только для улучшения гликемического контроля при сахарном диабете 2-го типа. Для долгосрочной коррекции лишнего веса предназначен «Вегови» (Wegovy, семаглутид) авторства всё то же «Ново Нордиск». Он отличается от «Оземпика» лишь максимальной дозой семаглутида, которую способна выдать за раз шприц-ручка с препаратом. В остальном разницы между ними нет никакой [1] [2].
АЛЬТЕРНАТИВЫ
Сильнейшим конкурентом «Ново Нордиск» является «Илай Лилли» (Eli Lilly), предлагающая «Мунджаро» (Mounjaro, тирзепатид) и «Зепбаунд» (Zepbound, тирзепатид). Первый препарат предназначен, как и «Оземпик», для диабетиков, второй ориентирован, как и «Вегови», на желающих постройнеть. Тирзепатид (tirzepatide), благодаря своему двойному действию, оказывает более мощное и выраженное действие как на уровень сахара в крови, так и интенсивность снижения веса.
В РОССИИ
В середине августа 2019 года «Оземпик» получил регистрацию в России [1].
Начиная с 2020 года, семаглутид включен в перечень жизненно необходимых и важнейших лекарственных препаратов (ЖНВЛП) для медицинского применения [2].
В ноябре 2022 года «Ново Нордиск» заблаговременно уведомила регулирующие структуры, что поставки «Оземпика» в Россию будут прекращены в декабре 2023-го [3].
Отказ от реализации «Оземпика» на территории России официально не объясняется. Скорее всего, он связан с огромным спросом, повсеместно удовлетворить который датский фармпроизводитель попросту не в силах. Ввиду того, что на Западе цена препарата зашкаливает, для бизнеса «Ново Нордиск» выгоднее сосредоточить его реализацию на тех территориях, где заработать можно больше.
И действительно: к примеру, в США месячный курс «Оземпика» (один автоинъектор) обходится в $969 [4] — это, считай, ₽97 тыс. (При обменном курсе ₽100 за $1.) В России, когда «Оземпик» продавался, его предельная цена в рознице была ограничена суммой в ₽7808 (справедливо для Москвы; здесь и далее). Расхождение в 12 раз!
В России семаглутид защищен патентами оригинатора до 2035 года, однако в конце 2023 года заинтересованным фармкомпаниям была выдана принудительная лицензия на производство. В итоге он стал доступен в виде следующих препаратов: «Семавик» (Semavic), «Квинсента» (Queensenta) и «Инсудайв» (Insudive). Эти генерические лекарственные средства, согласно испытаниям сравнительной фармакокинетики и биоэквивалентности, никак и ничем не уступают брендовому «Оземпику», притом что стоят существенно дешевле, чем за пределами нашей страны.
Даже если стоимость «Семавика», «Квинсенты» или «Инсудайва», которая, к слову, не превышает ₽6 тыс. в месяц, видится, вдруг, несколько завышенной, следует подумать, сколько денег будет сэкономлено на том, что не придется их тратить впустую на покупку далеко не полезных продуктов — как в былые времена, когда вы были слишком толсты и прожорливы, а пищевое поведение характеризовалось неразборчивостью, непоследовательностью и нерачительностью.
Ближе к концу 2024 года в продажу поступят отечественные копии «Вегови» — «Семавик Некст» (Semavic Next) и «Велгия» (Welgia).
Тирзепатид в России пока не зарегистрирован, но соответствующая клиническая проверка его генерической версии (WRYC12201) проводится. Как ожидается, биоаналог «Мунджаро» станет доступен в 2025 году.
СУБЪЕКТИВНО
Вот лишь малая толика восторженных отзывов людей, которые хоть единожды попробовали семаглутид:
«„Оземпик“ — больше, чем просто похудение».
«„Оземпик“ вернул мне контроль над жизнью. Я больше не раб своего аппетита, а хозяин своей судьбы».
«С „Оземпиком“ я полюбила свое отражение в зеркале. Вчера даже подмигнула себе! Кто бы мог подумать, что это вообще возможно?»
«„Оземпик“ — словно фонтан молодости: как будто уходят 10–15–20 лет, открывается второе дыхание, ум становится острее, а сознание ясным».
«Раньше я стеснялся выходить на пляж. Теперь, благодаря „Оземпику“, я не могу дождаться лета, чтобы показать свое новое тело».
«После „Оземпика“ я наконец-то увидела свои колени. Это было так волнительно, что я расплакалась от счастья».
«„Оземпик“ — это мое чудесное будущее, пришедшее вслед за беспросветным прошлым в обжорстве, лени и ненависти к себе».
«Мой муж говорит, что влюбился в меня заново. „Оземпик“ не только изменил мою фигуру, но и спас наш брак».
«Вчера я посмотрел в зеркало и не узнал себя. „Оземпик“ превратил меня в Брэда Питта! Ладно, может не совсем, но очень близко».
«„Оземпик“ не только растопил мой жир, но и растопил полярные льды! Теперь я чувствую личную ответственность за глобальное потепление. Шучу, но это реально крутая штука».
«Знаете, что самое приятное? Я снова могу играть в догонялки с внуком и не задыхаться через минуту. „Оземпик“ вернул мне радость активной жизни».
«После „Оземпика“ я решилась записаться на танцы. Представляете? Я, которая раньше пряталась за шторой на вечеринках».
Могло бы показаться, что столь велеречивые слова исходят от каких-то сектантов или фанатиков. Но нет, так говорят совершенно обычные, простые люди, решительно уставшие от беспросветности собственного жира. Так думают те, кто вместо ночного открывания дверцы холодильника открыл для себя семаглутид.
ОБЪЕКТИВНО
Ожирение — это хроническая болезнь, которая несет повышенные риски смерти как по любой причине, так и от сердечно-сосудистых заболеваний [1] [2] [3] [4] [5] [6] [7].
Ожирение неразрывно связано и приводит ко множеству проблем со здоровьем: выявлено свыше 230 сопутствующих избыточной массе тела заболеваний и осложнений [8]. Даже умеренное снижение веса (хотя бы на 5–10%) помогает избежать или справиться с большинством из них [9] [10] [11] [12] [13] [14].
Сахарный диабет 2-го типа, гипертония, ишемическая болезнь сердца (ИБС), сердечная недостаточность, фибрилляция предсердий, инсульт, синдром обструктивного апноэ во сне, венозная тромбоэмболия, рак, остеоартроз, заболевания гепатобилиарной системы, гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь (ГЭРБ), астма, хроническая болезнь почек (ХБП) — вот далеко не полный список того вреда, который наносит лишний жир организму.
Ожирение резко негативно влияет на психосоциальные функции человека: люди с избыточной массой тела повсеместно подвергаются общественному осуждению. Зачастую неприкрытая стигматизация проявляется в сферах образования, трудоустройства, здравоохранения [15] [16] [17] [18].
НАУКА
Безоговорочная терапевтическая эффективность семаглутида в задаче снижения веса однозначно подтверждена результатами множества клинических испытаний.
Так, клиническое исследование STEP 1 (NCT03548935) фазы III среди взрослых пациентов (n=1961, средний вес 105 кг, средний индекс массы тела [ИМТ] 38 кг/м2) без диабета, страдающих либо ожирением (ИМТ ≥ 30 кг/м2), либо избыточной массой тела (ИМТ ≥ 27 кг/м2) и хотя бы одним сопутствующим лишнему весу заболеванием, установило, что 68-недельный курс еженедельно назначаемого подкожно семаглутида (в целевой дозе 2,4 мг) обеспечил снижение веса в среднем на 14,9% (15,3 кг) — против его уменьшения на 2,4% (2,6 кг) в группе плацебо [1].
Более того, если участники строго придерживались заданного режима применения семаглутида, им удавалось похудеть еще больше, сбросив 16,9% (17,4 кг) веса. Во всяком случае половина испытуемых (55%) потеряла не менее чем 15% массы тела, а треть (35%) — минимум 20%.
Следует понимать, что назначение семаглутида сопровождалось следованию программе интенсивного изменения образа жизни, которая предполагала, во-первых, рацион с дефицитом хотя бы 500 ккал/день и, во-вторых, повышенную физическую активность (минимум 150 минут/неделю).
Что примечательно, добавление к семаглутиду более интенсивного вмешательства в образ жизни (еще более сниженная калорийность питания и усиленная физическая нагрузка), как следует из результатов клинического исследования STEP 3 (NCT03611582) фазы III, не привело к какому-либо более значительному эффекту потери веса [2].
ОБРАТНАЯ СТОРОНА
Здоровье и красота требуют жертвоприношений. Еженедельные подкожные инъекции «Оземпика» могут сопровождаться побочными эффектами со стороны желудочно-кишечного тракта (ЖКТ): тошнотой, рвотой, диареей, запором, болью в животе — обычно с легко-умеренной степенью выраженности. У некоторых они могут быть весьма явственными, тяжелыми, обременяющими. К счастью, со временем эти нежелательные явления почти полностью проходят — организм привыкает к семаглутиду. Но переждать мучительный период — в ряде случаев еще та задача.
Следует понимать, что далеко не всякого поджидают побочные эффекты, которые были бы попросту непереносимыми. Согласно метаанализу, объединившему результаты четырех клинических испытаний семаглутида в борьбе с ожирением, только 4% пациентов были вынуждены прекратить прием препарата ввиду невозможности выдержать неполадки в организме со стороны ЖКТ [1].
Опять же, существует немало способов, чтобы успешно предотвращать и справляться с ними [2].
Считается, что все вышеуказанные проблемы обусловлены замедлением процесса переваривания пищи, когда она надолго остается в желудке, прежде чем поступить в расположенные ниже отделы ЖКТ. Вот почему элементарный способ предупреждения побочных эффектов «Оземпика» заключен в изменении пищевого поведения и привычек.
Так, ешьте медленно и малыми порциями, желательно чаще, чем реже, и причем только тогда, когда реально чувствуется голод. Во время приема пищи попытайтесь не отвлекаться на посторонние дела вроде просмотра телевизора или интернет-серфинга — насладитесь вкусом. Как только пришло чувство сытости, процесс поглощения лучше прекратить. После еды не следует ложиться или заниматься какой-либо активной деятельностью.
А вот какую именно пищу организм будет принимать с большим удовольствием или, напротив, категорически отвергать — дело сугубо индивидуальное. Кому-то станет противна жирная или сладкая еда, другому по нраву придутся абсолютно безвкусные, нейтральные блюда, у третьего пищевые пристрастия изменятся на полностью противоположные. Пробуйте и экспериментируйте — менять пищевой образ жизни придется при любом раскладе.
КАК ЭТО РАБОТАЕТ
Глюкагоноподобный пептид-1 (GLP-1) представляет собой инкретин (метаболический гормон), который вырабатывается организмом в ответ на прием пищи.
GLP-1 увеличивает глюкозозависимую секрецию инсулина, снижает неадекватную выработку глюкагона, замедляет эвакуацию содержимого желудка, а также действует на те участки головного мозга, которые участвуют в регуляции аппетита и потребления калорий. Свои физиологические эффекты GLP-1 оказывает посредством рецепторов, разбросанных в разных тканях. Если упрощенно, центральное воздействие GLP-1 наделяет чувством сытости и удовлетворенности, что приводит к прекращению приема пищи [1] [2] [3] [4] [5] [6] [7] [8] [9] [10] [11] [12] [13].
Эндогенный GLP-1 характеризуется очень коротким временем полувыведения (1,5–2 минуты) [14]. Поэтому была поставлена задача разработать аналог GLP-1, который бы продолжительно циркулировал в организме, не подвергаясь быстрому ферментативному распаду.
Семаглутид — аналог GLP-1, работающий как селективный агонист рецептора глюкагоноподобного пептида-1 (GLP1RA). Время полувыведения семаглутида составляет приблизительно 7 дней, что позволяет его применять один раз в неделю [15] [16] [17].
В случае ожирения, помимо вышеописанных эффектов GLP-1, наиболее значимым действием семаглутида является стимуляция анорексигенных нейронов (подавляющих аппетит) [18] и ингибирование орексигенных нейронов (вызывающих аппетит) [19], что отражается соответственно усилением чувства сытости с ощущением должной наполненности желудка и снижением чувства голода с ослаблением желания поесть.
БОЛЬШИЕ ДЕНЬГИ
Продажи «Оземпика» растут стремительно. Если в 2021 году «Ново Нордиск» заработала на нем $5,36 млрд, то в 2022-м — уже $8,44 млрд. В 2023 году датский фармпроизводитель наторговал «Оземпиком» на внушительных $13,89 млрд.
Более того, успешно продвигаются два других варианта семаглутида — «Вегови» (Wegovy) и «Ребелсас» (Rybelsus). Первый, предлагающий повышенную дозу действующего вещества, ориентирован на лечение ожирения. Второй представляет собой пероральную версию «Оземпика».
В 2021, 2022 и 2023 гг. «Вегови» принес $220 млн, $874 млн и $4,55 млрд, тогда как «Ребелсас» сгенерировал $769 млн, $1,60 млрд и $2,72 млрд.
Совокупная реализация тройки этих препаратов на основе семаглутида выросла с $6,35 млрд и $10,91 млрд в 2021 и 2022 гг. до $21,2 млрд в 2023-м. Если говорить о вкладе семаглутида в чистую выручку«Ново Нордиск», его доля увеличилась соответственно с 28% и 44% до 63%.
«Ново Нордиск» — благодаря феноменальному спросу на семаглутид — в начале сентября 2023 года стала крупнейшей европейской компанией по рыночной капитализации, которая составила $428 млрд [1] [2] [3] [4] [5] [6] [7] [8].
В конце января 2024 года стоимость «Ново Нордиск» впервые перевалила знаковую отметку в $500 млрд. Ранее среди европейских предприятий это удавалось сделать только LVMH, французскому производителю предметов роскоши [9] [10] [11] [12].
В начале марта 2024 года стоимость «Ново Нордиск» перешагнула $600 млрд, тем самым опередив «Тесла» (Tesla) [13] [14].
На дату середины октября 2024-го рыночная капитализация «Ново Нордиск» составляла $535 млрд [15]. Без оглядки на неослабевающий спрос на семаглутид серьезное давление на биржевые котировки оказывает равно как соперничающая «Илай Лилли» со своими препаратами «Мунджаро» и «Зепбаунд», так и сонм других фармпроизводителей, которые неустанно трудятся, чтобы вывести в свет более мощные, безопасные и удобные в применении лекарства для похудения.
ТЕМ ВРЕМЕНЕМ
В богатом арсенале теорий заговора появилась новая: «Оземпик» — это слюна рептилоидов. И в этом есть зерно истины, ведь биохимические корни семаглутида растут из яда ящерицы аризонский ядозуб (Heloderma suspectum) [1].
Однако, если разобраться, «Оземпик» по сути не имеет к этому никакого отношения. Действительно, его эволюционный предшественник в лице эксенатида (exenatide), первого одобренного GLP1RA-препарата, был разработан на основе эксендина-4 (exendin-4), выделенного из яда этой рептилии. Последовавший затем ликсисенатид (lixisenatide) чуть изменил структуру эксенатида. А вот за основу лираглутида (liraglutide), дулаглутида (dulaglutide) и семаглутида был взят исключительно человеческий глюкагоноподобный пептид-1 (GLP-1) [2] [3] [4].
ЧТО В ИТОГЕ
Предлагаем ознакомиться с 50 мотивирующими историями успеха худеющих, которые публично поделились своими достижениями на «Реддит» (Reddit). Кто-то сбрасывал лишний вес очень быстро, а кто-то — совсем медленно. В любом случае результаты этих людей, упорно работающих над собой в стремлении стать субъективно красивее и объективно здоровее, заслуживают должного уважения.
Для уточнения: «Реддит» — глобальное онлайновое сообщество, агрегирующее самый разнообразный пользовательский контент, представленный в буквальном смысле абсолютно любой темой. На дату сентября 2024 года, «Реддит» занимал 9-е место в списке наиболее популярных по посещаемости веб-сайтов планеты [1]. Так, в декабре 2023 года «Реддит» привлек свыше 500 млн посетителей, из которых 73,1 млн ежедневных активных пользователей занимались пополнением информационного архива этой платформы на постоянной основе [2].
«ОЗЕМПИК»: ДО И ПОСЛЕ. РЕАЛЬНЫЕ ИСТОРИИ, ОТЗЫВЫ, ФОТО
8 месяцев на «Оземпике» с добавлением прогулок помогли женщине похудеть с 113 кг до 82 кг — на 31 кг. Гликированный гемоглобин снизился с 6,5% до 5,0% [1].
Женщина ростом 1,65 м похудела на 16 кг (с 98 кг до 82 кг) за 3 месяца, принимая «Оземпик» и занимаясь прогулками по утрам [2].
«Парень, который раньше со мной не разговаривал, теперь подходит сам. Словно невзрачная куколка превращается в красивую бабочку. Я знаю, каково это быть несчастной в своем теле».
bbumblebeebean / Reddit.
Женщина возрастом 53 года похудела на 12 кг за 70 дней на «Оземпике», дополненным регулярной физической нагрузкой (плавание и спортзал), высокобелковой диетой, свежими овощами и фруктами, качественным сном. Объем талии уменьшился на 8,5 см, симптомы менопаузы значительно улучшились, снизились дозы лекарств от гипертонии [3] [4].
«Мой внутренний голос больше не кричит набрасываться на еду, чтобы всю ее уничтожить».
67-летняя женщина ростом 1,57 м похудела на 33 кг, используя «Оземпик» в течение 17 месяцев и не прибегая к особой физической нагрузке, но придерживаясь рациона в 1200 ккал. На потерю 23 кг ушел приблизительно один год, затем процесс резко замедлился [5].
«„Оземпик“ спас мне жизнь! У меня были серьезные проблемы с дыханием и мог бы случиться сердечный приступ с этими всеми лишними килограммами. Сейчас я чувствую себя на 20 лет моложе и снова могу бегать».
Женщина ростом 1,55 м потеряла 31 кг за год (с 92 кг до 61 кг), притом что «Оземпик» принимался только в первые 6 месяцев. Дополнительно: низкоуглеводная диета, минимум 10 тыс. шагов в день, тренажерный зал 3 раза в неделю, резкое сокращение потребления алкоголя [6].
«Это чудо! Действуйте так, как подсказывает ваше тело».
Aggravating-Angle444 / Reddit.
Женщина 29 лет и ростом 1,57 м, страдающая сахарным диабетом 2-го типа и синдромом поликистоза яичников (СПЯ), похудела на 27 кг (с 113 кг до 86 кг) за 8 месяцев. Вначале принимала «Мунджаро», затем через 3 месяца перешла на «Оземпик». Придерживалась дефицита калорий с полным отказом от алкоголя [7].
«Мой прогресс был неспешным, но уверенно стабильным: я теряла в среднем по 3 кг в месяц. Хочу дойти до 50 кг».
StrongBed3707 / Reddit.
Женщина после похудения на 21 кг на «Оземпике» более не нуждается в СИПАП-аппарате, так как апноэ сна пропало [8].
«Раньше я постоянно носила черное, думая, что спрячу килограммы. Теперь я добавляю в свой гардероб больше ярких вещей. Чувствую себя прекрасно и люблю жизнь!»
NiWyeems / Reddit.
Женщина ростом 1,68 м, страдающая синдромом поликистоза яичников (СПЯ), сбросила вес на 37 кг (с 127 кг до 90 кг) за 11 месяцев применения «Оземпика». Ограничивала рацион 1500 ккал, но без ограничения в выборе продуктов питания. Потеря где-то 27–32 кг прошла вообще без какой-либо физической нагрузки, затем была добавлена аквааробика 1 раз в неделю [9] [48].
«„Оземпик“ изменил мою тягу к сладкому и избавил от навязчивых мыслей о еде».
TopHatsOnLlamas / Reddit.
Женщина на «Оземпике» снизила вес на 20 кг (с 126 кг до 106 кг) за 7 месяцев [10].
«Я безумно довольна».
Ruzic1965 / Reddit.Ruzic1965 / Reddit.
Наглядная разница во внешнем виде после прохождения мужчиной курса похудения при помощи «Оземпика» [11].
«Новая страница в жизни».
M16A2wM203 / Reddit.M16A2wM203 / Reddit.
Мужчина снизил вес на 14 кг (с 114 кг до 100 кг) за 100 дней, следуя терапии «Оземпиком», усиленной ежедневной физической нагрузке (спортзал и ходьба), кардинальному изменению питания (высокобелковая диета, много жидкости, исключение сахара). В итоге удалось заменить избыточный жир на мышечную массу [12].
«Упорство — залог успеха».
NefariousnessVast547 / Reddit.
Впечатляющая трансформация облика за 8 месяцев, после того как 39-летняя женщина, которой поставили диагноз синдрома дефицита внимания и гиперактивности (СДВГ), характеризующийся повышенной склонностью к любым зависимостям и пристрастиям (в том числе пищевым), приняла решение избавиться от груза проблем, включая лишний вес, с помощью «Оземпика» [13].
«Я перестала есть по ночам и вообще употреблять алкоголь, стала куда более терпеливой, сахарный диабет 2-го типа перешел на стадию устойчивой ремиссии, сахар в крови упал ниже 5%, размер верхней одежды уменьшился на 4 размера, а нижней — на 2 размера, сейчас я вешу где-то 45 кг».
43-летняя женщина ростом 1,68 м обратилась к «Оземпику», когда начала постепенно набирать вес, который после бариатрической хирургии снизился с 126 кг до 92 кг. За год удалось похудеть на 25 кг (с 104 кг до 79 кг) [14].
«Я не жалею, что сделала операцию: она, как мне кажется, помогла мне избавиться от переедания. Но сейчас я бы выбрала „Оземпик“, он стал переломным моментом. Мне больше не хочется сладкого. Я не могу съесть больше одной маленькой порции еды»
BabyYodasMacaron / Reddit.
10 месяцев применения «Оземпика» явно изменили очень полную женщину, страдающую множеством сопутствующих ожирению и нет болезненных состояний, включая ревматоидный артрит, депрессивное расстройство, тревожное расстройство. За первые 4 месяца она похудела на 25 кг. Старается есть много белка и мало углеводов, быть более активной [15] [16].
«Я еще далеко не там, где хочу быть, но уже на пути к этому. Так стыдно за себя прежнюю».
lindsey0212 / Reddit.lindsey0212 / Reddit.
Когда женщина избавилась от 19 кг (с 86 кг до 67 кг) за 10 месяцев назначения «Оземпика», сами собой ушли артритные боли в коленях и гипертония [17].
«Даже если вначале результатов нет, просто продолжайте. Мы все прекрасны и делаем чертовски много, чтобы стать лучше».
Rigid_Rita / Reddit.
Длинный путь с «Оземпиком» у женщины всё еще продолжается, но прогресс снижения веса очевиден [18].
«Я не худела настолько быстро, даже когда придерживалась строгой кетодиеты».
Asleep-Song-5506 / Reddit.
Женщина похудела на 23 кг (с 117 кг до 94 кг) за 5 месяцев применения «Оземпика» с минимальными дополнительными физическими нагрузками [19].
«Я чувствую себя намного увереннее, одежда сидит лучше, сексуальная жизнь стала ярче без лишней суеты. Наконец-то отказалась от бета-блокаторов, потому что сердце больше не стучит как сумасшедшее».
Минус 11 кг (с 84 кг до 73 кг) за 7 недель на «Оземпике» у женщины ростом 1,7 м. Газированные напитки, сладкий чай и поздние перекусы под полным запретом. Вместо них много воды и здоровое питание [20].
Мужчина на «Оземпике» всего лишь 4 недели, а результаты похудения уже проявились [24].
«У меня совсем нет аппетита, приходится заставлять себя есть».
Dabsy_1977 / Reddit.
Инъекции «Оземпика» на протяжении 11 месяцев обеспечили потерю 23 кг (с 98 кг до 75 кг) у женщины, параллельно придерживавшейся высокобелковой диеты и интервального голодания с 8-часовым окном приема пищи [25].
«Вес уходил чрезвычайно медленно: скорее всего, из-за сохраняющейся инсулинорезистентности».
Год на «Оземпике» не только устранил лишние килограммы у женщины, но и избавил ее от синдрома поликистоза яичников (СПЯ), преддиабетического статуса и неалкогольной жировой болезни печени (НАЖБП) [27].
Минус 32 кг за 9 месяцев — вот результат применения «Оземпика» весьма крупной женщиной [28].
«Всю жизнь я не фотографировалась, потому что ненавидела свое тело. Даже не могу передать, как мне стало легче».
Hailsaking1997 / Reddit.Hailsaking1997 / Reddit.
Женщина похудела на 36 кг за год приема «Оземпика» [29].
«Всё еще впереди, но я так счастлива от того, как далеко продвинулась! „Оземпик“ полностью изменил мое отношение к пище: первые шесть месяцев я вообще не могла смотреть на еду. Сейчас я ем всё, что захочу, но порции серьезно уменьшились».
egordon132 / Reddit.
51-летний мужчина с серьезным ожирением, сахарным диабетом 2-го типа, метаболическим синдромом, проблемами с позвоночником и сердцем смог похудеть на 68 кг (с 157 кг до 89 кг), следуя терапии «Оземпиком» [30].
«Все мои анализы в норме, давление в норме, физически я не чувствую себя как-то иначе, чем до похудения».
Женщина ростом 1,73 м избавилась от 23 кг (с 99 кг до 76 кг) за год использования «Оземпика» [31].
«Я худела очень медленно, но своего добилась».
NLSSMC / Reddit.
23-летняя женщина похудела на 41 кг (с 109 кг до 68 кг) за 8 месяцев на «Оземпике» в дополнение к ежедневным физическим упражнениям и высокобелковой диете. По итогам были отменены два препарата против сахарного диабета 2-го типа, потому что он перешел под полный контроль [32].
«Я прошла через ад, но оно того точно стоило. Я в буквальном смысле чувствую себя обновленной».
elliot-saderson / Reddit.
Женщина потеряла 9 кг за 2,5 месяца на «Оземпике», а благодаря ежедневным силовым тренировкам жир уступил место мышцам [33].
«„Оземпик“ дал мне мощный толчок к полному пересмотру пищевого поведения, и сейчас я обхожусь без препарата».
shyanaxo4 / Reddit.
Женщина ростом 1,63 м, которая принимала «Оземпик» на протяжении 5 месяцев, похудела на 10 кг (с 88 кг до 78 кг). Медленный темп снижения веса обусловлен особенностями как конституции, так и режима питания (в том числе приемом обильной пищи на ночь) [33].
«Легко начать осуждать самого себя, когда видишь, как быстро худеют другие. Нужно напоминать себе, что каждое тело разное, и каждый человек теряет и набирает вес по-разному. Время, терпение и поблажки. Вы добьетесь своего».
Мужчина ростом 1,98 м сбросил 21 кг (с 193 кг до 172 кг) за 5 месяцев, следуя курсом «Оземпика» и подкрепляя результаты посещением спортзала [34].
«Раньше я постоянно наедался до отвала, причем вредной пищей, — теперь же научился держать себя в руках».
SpookyTreeFrog / Reddit.
55-летняя женщина потеряла 55 фунтов (25 кг) лишнего веса за 10 месяцев применения «Оземпика». Метформин более не требуется, так как уровень гликированного гемоглобина опустился с 6,9% до 5,5% [35] [36].
«Я так горда собой. Всё еще принимаю лекарства от повышенного давления, но надеюсь, что скоро от них избавлюсь».
40-летняя женщина ростом 1,63 м за 20 месяцев похудела на 68 кг, снизив вес с 124 кг до 56 кг. В анамнезе: сахарный диабет 2-го типа, синдром поликистоза яичников (СПЯ), неалкогольный стеатогепатит (НАСГ) с фиброзом на стадии F3 и уровнями АЛТ и АСТ в 8 раз выше нормы [37].
«Всё это время я принимала «Оземпик», но из-за его дефицита пришлось перейти на «Мунджаро» осенью 2023 года. Мои анализы идеальны. Беспокоюсь о лете: куда девать лишнюю кожу.»
SadIntro / Reddit.
11 месяцев на «Оземпике», и женщина похудела на 32 кг (с 163 кг до 131 кг) [38].
«Медленно, но верно».
pdxtravelers / Reddit.
30-летняя женщина ростом 1,57 м похудела на 14 кг (с 123 кг до 109 кг) за 5 месяцев применения «Оземпика». Гликированный гемоглобин упал с 5,8% до 5,2% [39] [40] [41].
«Люди всегда соотносят потерю веса со временем. Всё должно быть мгновенным, быстрым или радикальным, чтобы люди почувствовали, что это работает. Когда мы рассказываем другим о своем похудении, то как будто должны что-то доказывать. Это влияет на наше подсознание, потому что нам начинает казаться, что ничего не получается, если килограммы не тают».
esselleesse / Reddit.esselleesse / Reddit.
9 месяцев «Оземпика» позволили этой женщине сбросить 27 кг (с 104 кг до 77 кг) [42].
«Всё хорошо, но пытаюсь справиться с сильными побочными эффектами».
nictwomey / Reddit.
20 кг лишнего веса ушли у женщины ростом 1,57 м за 3,5 месяца «Оземпика». Она похудела с 95 кг до 75 кг [43].
«Нелюбовь к собственному телу заставляла меня меньше фотографироваться».
Torpid_Onism / Reddit.Torpid_Onism / Reddit.
30-летняя женщина ростом 1,65 м, страдающая синдромом поликистоза яичников, похудела с 111 кг до 93 кг. Неспешное избавление от 18 кг избыточного веса произошло за 8,5 месяцев на «Оземпике». Хотя она придерживалась регулярных занятий спортом и дефицита калорий [44].
«Я не худею быстро, вес снижается медленно, но постоянно. Мы все заслуживаем того, чтобы любить себя, независимо от того, на каком этапе пути находимся».
Grouchy_Inspector229 / Reddit.
32-летняя женщина ростом 1,57 м за 5 месяцев на «Оземпике» сбросила 18 кг, похудев с 132 кг до 114 кг. Спортом не занимается, но придерживается бариатрической диеты (очень много белка, умеренное количество жиров и мало углеводов) [45] [46].
«Однажды вы посмотрите в зеркало и скажете „Ого!“. Не сдавайтесь!»
ekando / Reddit.ekando / Reddit.
35-летняя женщина ростом 1,52 м потеряла 32 кг за 1 год и 7 месяцев на «Оземпике», снизив вес с 127 кг до 95 кг [47].
«Вес уходил чрезвычайно медленно, колеблясь то вниз, то вверх. Но наконец-то я увидела свою талию — мою любимую часть тела».
danni88 / Reddit.danni88 / Reddit.
4 месяца на «Оземпике» убрали 14 кг лишнего веса у женщины [49].
«Планирую пойти в тренажерный зал, чтобы серьезно улучшить свои формы».
OkProgress9669 / Reddit.
10 недель на «Оземпике» сожгли 15 кг избыточного веса у женщины. Она придерживалась ограничения рациона в 1200–1400 ккал, много ходила (11 тыс. шагов в день), не налегала на сладкое и газировку [50].
«Это путешествие, во время которого будут хорошие и плохие дни, но только для того, чтобы вернуться к пути».
Modern_Loneliness / Reddit.
Женщина ростом 1,68 м начала с 110 кг, и за 10 месяцев «Оземпик» довел ее вес до 80 кг) избавив тело от 30 кг лишнего [51].
«Я начала носить любимую одежду, в которую не могла влезть 6 лет. У меня снизилось давление, улучшилось настроение, прошли боли в спине и ногах, менструальный цикл стал более регулярным. Теперь я могу сосредоточиться на своих друзьях, семье и карьере, а не ругать себя каждый день за чувство голода. Здорово выглядеть хорошо и чувствовать себя прекрасно».
violettaquarium / Reddit.
За один месяц применения «Оземпика» женщина ростом 1.6 м похудела на 13 кг (с 157 кг до 144 кг) [52].
33-летняя женщина ростом 1,63 м с помощью «Оземпика» за 9 месяцев похудела на 25 кг (с 77 кг до 52 кг) [53].
«У меня дисморфофобия: я боюсь, что недостаточно сильно похудела. Внутренний голос говорит, что при нынешнем весе я должна выглядеть иначе — более стройной. Я начала снижать дозу препарата, потому что понимаю, где-то должна быть грань, и я не могу вечно идти по этому пути. Но это привело к снова появившемуся пищевому раздражителю: я начала перекусывать, чего уже не делала много месяцев. Ненавижу это!».
Месяц на «Оземпике», и женщина ростом 1,68 м сбросила 8 кг, снизив вес с 140 кг до 132 кг [54].
«Я удивлена результатами. Уже год занимаюсь тренировками, но только добавление лекарства привело к ощутимым изменениям веса».
cluelessteaspoon / Reddit.
Минус 8 кг (с 114 кг до 106 кг) за 2 месяца, в течение которых эта женщина делала инъекции «Оземпика» [55].
«Аппетит практически отсутствует. Потребление алкоголя значительно снизилось, что очень помогает».
Honest_Second_4745 / Reddit.
30-летняя женщина ростом 1,68 м за 17 месяцев на «Оземпике» похудела на 34 кг (с 96 кг до 62 кг) [56].
«Когда я сталкивалась с плато, максимально концентрировала калории на белке и клетчатке. И плато не продолжалось дольше двух недель. Спортом я вообще не занималась».
futuredarlings / Reddit.
Год лечения «Оземпиком» помог этой женщине сбросить 28 кг лишнего веса (с 100 кг до 72 кг) [57].
«Я полностью потеряла контроль над своими жизнью и пищевыми привычками. Немного помогла кетодиета, но я ее ненавидела. Я всегда была голодна и подавлена тем, что не могла есть ту пищу, которая мне нравилась. С „Оземпиком“ моя жизнь полностью изменилась. Не буду врать, я потеряла большую часть мышц, но я очень довольна результатами. Моя самооценка вернулась, мне снова нравится наряжаться, я могу есть меньше, чем раньше, у меня нет болей в теле, я могу ходить, не испытывая сильной усталости».
Sunnygirltx / Reddit.
Мужчина за 9 месяцев применения «Оземпика» стал легче на 27 кг (с 113 кг до 86 кг) [58].
«Со временем худеть сложнее, потому что вес уходит медленнее, и я становлюсь очень нетерпеливым и расстроенным. Всем, кто вышел к плато и начинает терять веру, продолжайте работать над собой, и вы справитесь, пусть даже плато займет месяц или даже два. Не сдавайтесь!».
Придуман лекарственно-профилактический препарат, способный кардинальным образом продлить жизнь человека.
ОСНОВНЫЕ ФАКТЫ
Группа американских ученых из Института передовых биомедицинских исследований Эверетта (Everett Institute for Advanced Biomedical Research, EIABR, Бостон, шт. Массачусетс, США) и Центра геронтологических исследований Редвуда при Западном университете (Redwood Center for Gerontological Studies at Western University, RCGS WU, Сан-Диего, шт. Калифорния, США) при поддержке немецких коллег из Европейского института молекулярной биотехнологии (European Institute for Molecular Biotechnology, EIMB, Гейдельберг, Германия) объявила о революционном прорыве в исследовании механизмов старения и реализации потенциальных способов его замедления.
Результаты многолетнего исследования на модельных организмах, опубликованные сегодня в престижном научном журнале Nature, убедительно засвидетельствовали, что ингибиторы ферментов поли(АДФ-рибоза)-полимераз (PARP) являются ключом к существенному увеличению продолжительности жизни.
Согласно собранным данным, PARP-ингибиторы благотворно влияют на процессы старения на клеточном уровне, обеспечивая повышенную устойчивость клеток к окислительному стрессу и улучшение функции митохондрий.
Исследование, профинансированное частными инвесторами, пожелавшими сохранить анонимность, и проводившееся на протяжении семи лет, включало серию многочисленных экспериментов in vivo на различных модельных организмах, от дрожжей и насекомых до грызунов и человекообразных приматов. Ключевым открытием стало то, что ингибирование PARP не только улучшило репарацию ДНК, но и оказало комплексное положительное воздействие на клеточный метаболизм. Теория старения, основанная на накоплении повреждений ДНК, нашла дополнительное подтверждение: поскольку PARP играют основополагающую роль в этом процессе, их ингибирование — мастер-ключ к замедлению старения.
«Полученные результаты представляют собой огромный скачок вперед в понимании биологических механизмов старения: PARP-ингибиторы продемонстрировали удивительную эффективность в сдерживании возрастных изменений на клеточном уровне».
Джонатан Брайт (Jonathan Bright), руководитель исследовательской группы, биохимик из EIABR.
Исследователи идентифицировали несколько ключевых механизмов действия PARP-ингибиторов в контексте продления жизни на клеточном уровне, как то:
увеличение доступности NAD+, что приводит к активации сиртуина 1 (SIRT1) и последующему деацетилированию гистонов;
усиление митофагии посредством активации пути PINK1/Parkin;
стимулирование биогенеза митохондрий через PPAR-γ коактиватор 1-альфа (PGC-1α);
снижение уровня провоспалительных цитокинов, секретируемых при старении (SASP).
Эти механизмы способствуют улучшению клеточного гомеостаза, влияют на процессы старения, имеют значение в патогенезе рака и нейродегенеративных заболеваний.
Ингибирование PARP привело к смещению эпигенетического ландшафта клеток в сторону их ревитализации.
«Мы наблюдали значительное изменение паттернов метилирования ДНК и модификаций гистонов под воздействием наших экспериментальных PARP-ингибиторов. Особенно примечательно, что эти изменения соответствуют эпигенетическому профилю более молодых клеток».
Весомым значением обладают результаты, полученные на органоидах человеческого мозга.
«Используя технологию 3D-культивирования клеток, мы создали миниатюрные и упрощенные модели человеческого мозга и подвергли их воздействию PARP-ингибиторов. Мы наблюдали улучшение синаптической пластичности и увеличение нейрогенеза на 37% по сравнению с контрольной группой. Это открывает потрясающие перспективы для борьбы с нейродегенеративными заболеваниями».
Майкл Донован (Michael Donovan), соавтор исследования, нейробиолог и биомедицинский инженер из RCGS WU.
Эффективность экспериментальных PARP-ингибиторов нашла подтверждение в существенном увеличении продолжительности жизни модельных организмов. К примеру, нематоды Caenorhabditis elegans жили на 43–57% дольше, дрозофилы Drosophila melanogaster — на 63–68%, мыши Mus musculus (линия C57BL/6) — на 135–155%. Шимпанзе Pan troglodytes продемонстрировали выраженное улучшение множества показателей биологического возраста на 75–82%.
Особенность исследовательской работы заключена в использовании мультиомиксного подхода, который включал транскриптомный анализ, протеомное профилирование, метаболомный анализ, а также полногеномное секвенирование для оценки эпигенетических модификаций — всего было охвачено свыше 50 тыс. клеточных образцов.
Разговор о научном достижении чрезвычайной важности в исследовании продления жизни, здорового долголетия и ближайшем будущем без старости и возрастных болезней.
Практический интерес представляет тот факт, что PARP-ингибиторы уже одобрены для клинического применения в онкологии, в том числе в лечении рака яичников, молочной железы, простаты, поджелудочной железы. Наличие большого объема накопленных данных безопасности назначения препаратов этого класса позволяет относительно быстро приступить к клиническим испытаниям их геропротекторного потенциала.
«За последнее десятилетие PARP-ингибиторы совершили революцию в лечении ряда злокачественных новообразований, особенно рака яичников и молочной железы. Однако следует четко понимать, что чрезмерное подавление механизмов репарации ДНК может привести к геномной нестабильности, а это чревато рисками злокачественных новообразований, кардио- и нейротоксичности, ослабления иммунной системы, нарушения клеточного гомеостаза».
Эмили Хоторн (Emily Hawthorne), онколог из Национального центра онкологических исследований Роузвуда (Rosewood National Cancer Research Center, R-NCRC, Бетесда, шт. Мэриленд, США), в исследовании не участвовала.
САМОЕ ВАЖНОЕ
Ноу-хау американских ученых связано с глубокой модификацией исходной молекулярной структуры противораковых PARP-ингибиторов в целях их адаптации для задач реювенации. Продолжительное ингибирование PARP в здоровых клетках приводит к накоплению повреждений ДНК, что является контрпродуктивным в борьбе со старением. По сути вновь синтезированные молекулы получили аффинность и специфичность к целому ряду неуточняемых изоформ PARP, причем в строго определенном соотношении, чтобы эффективным образом сыграть на их определяющей роли в процессах старения. Добавление функциональных групп наделило производные соединения способностью параллельного взаимодействия с белками и сигнальными молекулами, участвующими в регуляции продолжительности жизни.
«Селективное ингибирование только заданных PARP-изоформ способствует, помимо прочего, выраженной модуляции сиртуин-зависимых сигнальных путей. Сиртуины — группа белков, известная своим мощным влиянием на продолжительность жизни. Их активация коррелирует с усилением митохондриального биогенеза, повышением устойчивости клеток к различным видам стресса, с которыми они непрестанно сталкиваются, а также защитой от эксайтотоксичности и дегенеративных изменений».
Майкл Стерн (Michael Stern), соавтор исследования, биотехнолог из EIABR.
ОСОБЕННОСТИ
Использование pH-чувствительных липосомальных наночастиц размером 80–100 нм в качестве носителей решило вопрос с направленной доставкой препаратов и контролируемым внутриклеточным высвобождением действующих веществ. Разработана гибкая схема дозирования, обеспечивающая тот уровень PARP-ингибирования, который необходим для реализации омолаживающего эффекта, но без достижения критического порога накопления повреждений ДНК.
Исследователи обратили внимание на природные источники PARP-ингибиторов.
«Некоторые флавоноиды, в частности байкалеин, обладают выраженным PARP-ингибирующим эффектом. В будущем появятся натуральные антивозрастные добавки, доступные по цене любому желающему отсрочить неизбежное жизненное угасание».
Леони Кауфманн (Leonie Kaufmann), соавтор исследования, фармаколог из EIMB.
КЛИНИЧЕСКАЯ ПРОВЕРКА
Первое клиническое испытание PARP-ингибиторов для продления жизни человека начнется в первой половине 2025 года.
Предварительно запланировано, что рандомизированное двойное слепое многоцентровое клиническое исследование REVITAGE (Revitalization through PARP inhibition in geriatrics, «Омоложение с помощью ингибирования PARP в гериатрической практике») охватит не менее чем 7 тыс. проживающих в США, Великобритании и Австралии добровольцев старше 65 лет, которым на протяжении пяти лет будут перорально назначать PARP-ингибиторы или плацебо. Среди предполагаемых конечных точек эффективности борьбы со старением: изменения, касающиеся или ассоциированные с уровнем окислительного стресса в клетках, активностью митохондрий, когнитивными функциями, физической работоспособностью и общим состоянием здоровья, а также частотой возникновения возрастных заболеваний.
Параллельно будет организована неограниченная по продолжительности клиническая проверка омолаживающего потенциала PARP-ингибиторов среди добровольцев в возрасте 35–65 лет.
«Мы будем использовать передовые методы визуализации, включая ПЭТ-КТ со специфическим трейсером для оценки активности PARP в тканях in vivo. Мы также планируем применить технологию секвенирования одиночных клеток для анализа изменений в транскриптоме на уровне отдельных клеток. Это позволит получить беспрецедентно детальную картину влияния PARP-ингибиторов на различные типы клеток и тканей».
Эмили Цзоу (Emily Zou), соавтор исследования, специалист по регенеративной медицине из RCGS WU.
БИОМАРКЕРЫ
Периодический мониторинг биомаркеров старения, выступающих суррогатными конечными точками, необходим для динамического отслеживания тех изменений в организме участников, которые с высокой вероятностью свидетельствуют об антивозрастном эффекте.
Специалисты готовят соответствующую панель биомаркеров клеточной сенесцентности, в которую предположительно войдут следующие: белок-онкосупрессор p16INK4a (CDKN2A), ассоциированная со старением бета-галактозидаза (SA-β-gal, SABG), плацентарный гликопротеин PSG4, белок промиелоцитарного лейкоза (PML), фактор роста и дифференцировки 11 (GDF11, BMP-11), ассоциированные со старением гетерохроматиновые очаги (SAHF), сегменты ДНК с изменениями в хроматине, усиливающими старение (DNA-SCARS) и другие.
Пройдет каких-нибудь 25 лет, и мир начнет меняться самым решительным образом. Ведь старость уйдет в прошлое, а молодость будет новым законным правом каждого.
Широкая выборка указанных биомаркеров старения, несмотря на очевидную дороговизну их мониторинга, необходима для нивелирования риска ложноположительных и ложноотрицательных интерпретаций результатов, поскольку уровень этих биологических параметров может изменяться под влиянием самых разнообразных факторов, включая стресс, воспаление, возрастные патологии и прочие.
При этом, однако, наблюдение за другими геронтологическими показателями, такими, к примеру, как нестабильность генома, укорочение теломер, эпигенетические альтерации, нарушение протеостаза, изменения ассоциированного со старением секреторного фенотипа (SASP), может оказаться менее специфичным и, следовательно, менее информативным в контексте планируемых клинических испытаний. Мониторинг этих показателей оправдан только при наличии явных указаний на их прямую связь с антивозрастным эффектом в условиях ингибирования PARP.
МНЕНИЕ
Ведущие мировые эксперты по проблемам старения и геронтологии — Роберт Бейкер (Robert Baker), Алисия Родригес (Alicia Rodriguez), Джеймс Харрисон (James Harrison), Лиза Чэн (Lisa Cheng) и Дэвид Фостер (David Foster) — с большим энтузиазмом восприняли достижения группы Брайта, хотя и сошлись во мнении, что доклинические успехи далеко не всегда оказываются столь же позитивными в ходе строго контролируемых клинических испытаний. Специалисты также обратили внимание на важный момент с использованием биомаркеров старения и выбором определенных таковых для включения в панель, указав на проблемы отсутствия полностью валидированных показателей, отсутствия стандартизированных протоколов для их измерения, отсутствия общепринятого определения биологического возраста.
«Открытие американских ученых может стать поворотным моментом в борьбе с возрастными заболеваниями и значительно приблизить человечество к мечте о фонтане вечной молодости и продлении здорового долголетия. Тем не менее мы должны тщательно обдумать социальные, экономические и этические последствия значительного увеличения продолжительности жизни. Как это повлияет на структуру общества, пенсионную систему, здравоохранение? Эти вопросы требуют серьезного междисциплинарного диалога».
Роберт Бейкер (Robert Baker), трансгуманист, активист в области продления жизни, изучения механизмов старения и долголетия.
Пока мировое научное сообщество с нетерпением дожидается готовности окончательных результатов, способных изменить наше понимание процессов старения и подходов к реальному увеличению продолжительности жизни, инвесторы из крупных венчурных фондов уже выказали живейший интерес к прорывному достижению американской науки. Глобальный бизнес готов лицензировать экспериментальные наработки и ноу-хау группы Брайта в целях максимального ускорения запуска и масштабирования клинической проверки PARP-ингибиторов в США и странах Европы с их последующей коммерциализацией.
«Опубликованная работа является важнейшим открытием в области изучения старения. Особенно впечатляет методологическая строгость и комплексный подход к валидации результатов. Хотя собранные данные крайне обнадеживающие, всё еще необходимы убедительные доказательства безопасности и эффективности длительного PARP-ингибирования у людей для целей ревитализации».
Элизабет Блэквелл (Elizabeth Blackwell), биогеронтолог Медицинской школы Нью-Хейвена (New Haven School of Medicine, NHSM, Нью-Хейвен, шт. Коннектикут, США), в исследовании не участвовала.
В заключение стоит отметить, что, пусть полученные результаты вызывают большой оптимизм, но путь от лабораторных исследований до массового внедрения может занять годы, если не десятилетия. Как бы то ни было, открытие группы Брайта знаменует собой невероятный рывок вперед в нашем понимании механизмов старения и потенциальных способов его замедления.
Будущие исследования, несомненно, будут сосредоточены на уточнении механизмов действия PARP-ингибиторов, оптимизации их структуры для максимальной эффективности и безопасности, а также на разработке персонализированных подходов к антивозрастной терапии.
Пока ученые продолжают свою работу, остается лишь ждать и надеяться, что однажды мечта о значительном продлении здоровой и активной жизни человека станет реальностью, доступной каждому.
Данная публикация, подготовленная при всестороннем участии искусственного интеллекта (ИИ), сделана исключительно в демонстрационных целях. Она служит наглядным примером потенциальных возможностей и рисков, связанных с продолжающимся развитием технологий ИИ в отсутствие надлежащего регулирования и этического контроля.
Представленная информация, включая, но не ограничиваясь, упоминания лекарственных препаратов, фармацевтических компаний и академических институтов, клинических исследований, статистических данных и медицинских результатов, является полностью вымышленной и не имеет под собой фактологической основы. Данная публикация не отражает реального состояния медицинской науки и фармацевтической индустрии.
Читателям настоятельно рекомендуется воспринимать этот материал только как иллюстрацию возможностей ИИ в создании правдоподобного, но фиктивного контента. Данная публикация не должна использоваться в качестве источника медицинской информации или основания для принятия каких-либо решений, связанных со здоровьем.
Мы призываем к критическому осмыслению роли ИИ в создании и распространении информации, а также пониманию необходимости разработки и внедрения эффективных механизмов верификации контента, генерируемого ИИ.
При подготовке данной публикации были использованы генеративные ИИ-сервисы Anthropic Claude, OpenAI ChatGPT, Google Gemini, Perplexity AI.
В середине октября 2024 года группа американских ученых объявила о революционном научном прорыве в изучении старения. Многолетнее исследование безоговорочным образом продемонстрировало, что ингибиторы поли(АДФ-рибоза)-полимераз (PARP) замедляют старение на клеточном уровне, изменяя метаболизм клеток и улучшая функции митохондрий, в итоге существенно увеличивая продолжительность жизни модельных организмов, включая животных. Препараты этого класса уже применяются в онкологии, что ускорит переход к клиническим испытаниям их геропротекторных свойств. Ученые глубоко модифицировали молекулярную структуру PARP-ингибиторов, чтобы адаптировать их механизм действия для задач омоложения и продления жизни. Первые клинические испытания начнутся в 2025 году.
Перспективные и доступные фармакологические способы замедления старения.
Мы побеседовали с доктором Джонатаном Брайтом (Jonathan Bright), руководителем исследования, биохимиком из Института передовых биомедицинских исследований Эверетта (Everett Institute for Advanced Biomedical Research, EIABR, Бостон, шт. Массачусетс, США).
— BioPharma Media: Доктор Брайт, поздравляем вас с недавним открытием! Расскажите, пожалуйста, как вы пришли к идее модификации PARP-ингибиторов?
— Джонатан Брайт: Спасибо! Идея возникла, когда мы анализировали побочные эффекты PARP-ингибиторов в онкологии. Мы заметили, что некоторые пациенты демонстрировали признаки омоложения на клеточном уровне. Это заставило нас задуматься о целенаправленной модификации этих препаратов для борьбы со старением.
— Какие основные трудности вы преодолели в ходе исследования?
— Главной проблемой было найти баланс между эффективностью ингибирования PARP и минимизацией сопутствующих нежелательных явлений. Мы перебрали более десяти тысяч молекулярных структур, прежде чем нашли оптимальные. Определенные сложности возникли с разработкой системы липосомальных наночастиц для таргетной внутриклеточной доставки препарата, поскольку была поставлена задача сделать его пригодным для перорального применения.
— Ваше исследование вызвало большой резонанс в научном мире. Как вы оцениваете перспективы практического применения своего открытия?
— Мы очень оптимистичны. Уже сейчас мы видим, что наши модифицированные PARP-ингибиторы способны увеличить продолжительность жизни лабораторных мышей в полтора раза. Если эти результаты подтвердятся в ходе клинических испытаний на людях, мы сможем говорить о настоящем прорыве в области продления жизни.
— А есть ли какие-то риски или потенциальные негативные последствия?
— Конечно, мы должны быть осторожны. Основной риск связан с возможным накоплением повреждений ДНК при длительном подавлении активности PARP. Именно поэтому мы разработали специальную динамическую схему дозирования и будем очень внимательно следить за участниками клинических испытаний. В любом случае нельзя исключать каких-либо непредвиденных эффектов при долгосрочном применении.
— Доктор Брайт, расскажите подробнее о молекулярной структуре ваших модифицированных PARP-ингибиторов. Чем она отличается от существующих?
— Ключевое отличие в том, что мы открыли ряд совершенно новых изоформ PARP, которые, как оказалось, играют критическую роль в регуляции клеточного старения и метаболизма. Затем мы отказались от традиционного и общего для всех одобренных PARP-ингибиторов бензамидного ядра в пользу определенной и достаточно необычной структурной основы, по сути и ставшей нашим ноу-хау.
Эта новая основа представляет собой гибридную структуру, сочетающую элементы пирролопиримидина и тиазолидиндиона, что обеспечивает уникальный профиль связывания с новыми изоформами PARP. Далее мы осуществили стереоспецифические модификации, введя несколько хиральных центров, что позволило точно «подогнать» молекулу под конформацию активного сайта целевых изоформ.
Затем мы осуществили pH-зависимые модификации путем внедрения морфолиновых и пиперазиновых фрагментов, обеспечивающих селективную активацию ингибитора в определенных клеточных компартментах. Изменение терминальных групп через добавление фторсодержащих алкильных радикалов привело к улучшению фармакокинетических свойств. Введение биоизостеров, таких как замена карбонильной группы на тиокарбонильную в ключевых позициях, позволило тонко настроить электронные свойства молекулы.
Получившийся новый фармакофор избавлен от чрезмерно высокой аффинности к привычным изоформам PARP и характеризуется усиленной специфичностью только к нужным нам.
Наконец, мы провели масштабную работу по «навешиванию» на молекулу целого комплекса из дополнительных компонентов, чтобы сделать ее мультифункциональной.
В результате мы получили селективный и многофункциональный препарат, который одновременно взаимодействует с новыми изоформами PARP и набором ключевых мишеней, вовлеченных в процессы клеточного старения и метаболизма. Реализованный комплексный подход позволил нам создать препарат с беспрецедентной эффективностью в замедлении процессов старения на клеточном уровне.
— А как вам удалось решить проблему накопления повреждений ДНК при длительном применении?
— Мы разработали молекулярную систему «умного» высвобождения препарата. В нее входит наносенсор, реагирующий на уровень γH2AX, маркера двухцепочечных разрывов ДНК. Когда уровень повреждений приближается к критическому, система автоматически снижает дозу препарата или вовсе отключает его высвобождение.
— Впечатляюще! Ходят слухи, что вы установили синергетический эффект с другими веществами. Это так?
— Да, и это, пожалуй, самая ингтригующую находка. Мы случайно выяснили, что комбинация нашего PARP-ингибитора с низкими дозами рапамицина и метформина, назначаемыми в строго заданном соотношении и порядке, дает эффект, превосходящий сумму их отдельных действий. Мы назвали это «триадой долголетия». Предварительные данные показывают увеличение продолжительности жизни мышей в два с половиной — три раза.
— А есть ли у вас данные о влиянии на эпигенетические часы Хорвата?
— Отличный вопрос! Мы взаимодействуем с командой Хорвата и предварительные результаты показывают снижение эпигенетического возраста на 15–20 лет после шести месяцев профилактической терапии. Но самое удивительное — мы обнаружили новые CpG-сайты метилирования, чувствительные именно к нашему препарату. Возможно, это позволит создать более точную модель эпигенетических часов.
— Доктор Брайт, поговаривают, что вы обнаружили неожиданный эффект препаратов на теломеры. Можете прокомментировать?
— (Оглядывается.) Вы очень хорошо информированы. Да, мы наблюдаем удлинение теломер примерно на 20% после трех месяцев ежедневного применения наших модифицированных PARP-ингибиторов. Но, что действительно удивительно, препараты каким-то образом активируют теломеразу в соматических клетках, не вызывая при этом онкогенеза. Мы пока не понимаем механизм, но это может быть ключом к контролируемому бессмертию клеток.
— Потрясающе! А что насчет влияния на стволовые клетки?
— Вот здесь начинается вообще необъяснимое. Мы обнаружили, что препараты значительно увеличивают пул стволовых клеток в различных тканях. Более того, эти клетки демонстрируют повышенную способность к дифференцировке. В экспериментах на мышах мы наблюдали частичную регенерацию поврежденных органов, включая сердце, печень, конечности.
— Словно научная фантастика! Есть ли какие-то данные о влиянии на нейродегенеративные заболевания?
— (Понижает голос.) Вы как будто в воду глядите. Пока это неофициально, но у нас есть весьма обнадеживающие результаты по болезни Альцгеймера. В модели трансгенных мышей APP/PS1 мы наблюдали не только остановку прогрессирования заболевания, но и частичный регресс амилоидных бляшек. Более того, есть признаки восстановления когнитивных функций.
— А были ли другие «чудесные» эффекты?
— Был один случай, который мы до сих пор не можем объяснить. Группа мышей, получавших высокие дозы одного из вариантов препарата, начала демонстрировать признаки повышенного интеллекта. Они решали лабиринты с невероятной скоростью и даже, прежде чем принять верное решение, впадали в какое-то состояние задумчивости, свидетельствующее об усиленной мозговой активности и концентрации внимания.
— Это прорыв! А как обстоят дела с клиническими испытаниями на людях?
— (Нервно.) Официально мы еще не начали, но… У нас есть группа добровольцев из числа терминальных пациентов, которые согласились на экспериментальную терапию. Результаты… ошеломляющие. У людей с очень запущенным метастатическим раком мы продолжаем наблюдать ремиссию, неполную, но тем не менее. А у тяжелого пациента с боковым амиотрофическим склерозом отмечено значительное улучшение моторных функций.
— В научном сообществе ходят слухи, что вы сами принимаете разработанные препараты. Это правда?
— (Смеется.) Вы очень проницательны. Как ученый, я считаю своим долгом лично убедиться в безопасности и эффективности нашей разработки. Я начал принимать оптимизированную версию препарата около года назад, и результаты, честно говоря, превзошли все мои ожидания. Биомаркеры старения показывают снижение биологического возраста приблизительно на 25 лет. Конечно, это лишь данные навскидку, и я не рекомендую никому следовать моему опыту до завершения клинических испытаний.
— Доктор Брайт, а как обстоят дела с патентованием? Есть ли угроза со стороны крупных фармацевтических компаний?
— (Возмущенно.) Ситуация непростая. Мы подали заявки в несколько патентных ведомств, но уже столкнулись с противодействием. Один из гигантов фарминдустрии предложил нам астрономическую сумму за эксклюзивные права, но мы отказались. Теперь этот игрок «Большой фармы» пытается оспорить наш приоритет, утверждая, будто бы похожая молекула была синтезирована в его лабораториях в 2019 году.
— Давайте поговорим о финансовой стороне вопроса. Каков был бюджет ваших исследований и сколько может стоить проведение клинических испытаний?
— За семь лет интенсивных исследований мы инвестировали около 450 миллионов долларов. Эта сумма включает в себя расходы на разработку молекул, обширное тестирование in vitro и in vivo, создание инновационной системы доставки препарата, а также на передовое оборудование для анализа эпигенетических изменений и биомаркеров старения.
Что касается будущих клинических испытаний, мы оцениваем их стоимость в диапазоне от 2,5 до 3 миллиардов долларов. Столь внушительная сумма обусловлена несколькими факторами. Во-первых, мы планируем проводить длительные наблюдения за участниками испытаний, что существенно увеличивает затраты. Во-вторых, оценка эффективности геропротекторной терапии требует сложных и дорогостоящих методов анализа. В-третьих, мы будем использовать новейшие технологии для мониторинга широкого спектра биомаркеров старения.
Кроме того, мы планируем провести испытания в нескольких странах, что повышает логистические расходы, но позволит получить более репрезентативные данные. В эту сумму также входят затраты на разработку персонализированных протоколов для различных групп пациентов.
Но вы должны понимать, что вложения оправданы потенциальным глобальным воздействием нашей технологии. Если результаты подтвердятся, экономический эффект от внедрения наших PARP-ингибиторов может быть колоссальным, не говоря уже о неоценимом влиянии на качество жизни людей во всём мире.
— Разработана ли бизнес-модель для коммерциализации препарата?
— На старте мы планируем выпуск трех версий препарата. Базовая версия будет предложена по условной цене 12 тысяч долларов за годовой курс. Отмечу, цена приведена лишь в качестве примера и ориентира. Эта версия обеспечит замедление старения на 20–30%.
Продвинутая версия, опять же с гипотетической стоимостью 60 тысяч долларов в год, включает дополнительные компоненты для активации аутофагии и эпигенетической модуляции, что должно улучшить геропротекторный эффект.
Наконец, премиальная версия, которая будет реализовываться за воображаемых годовых 100 тысяч долларов, предполагает персонализацию на основе генетического профиля человека и обеспечит максимальный омолаживающий эффект. В данном случае мы хотим индивидуализировать сдерживание возрастных изменений путем внесения динамических изменений в саму молекулярную структуру препарата.
Мы также рассматриваем модель подписки с ежемесячными платежами и регулярным мониторингом состояния здоровья.
— Звучит интригующе, но что делать с доступностью препарата среди менее обеспеченных слоев населения?
— У нас есть долгосрочный и тщательно продуманный многоступенчатый план по справедливому доступу и сокращению неравенства. При поддержке биоэтических комитетов и философов науки мы ведем переговоры с несколькими странами о создании международного консорциума по производству и распространению препарата. Идея фикс в том, чтобы сделать его доступным по цене годового запаса витаминов, то есть демократизировать долголетие. Наша цель — не просто создать технологию, но и обеспечить ее этичное и ответственное использование на благо всего человечества. Но детали пока строго конфиденциальны.
— Но какие-то подробности можно же раскрыть?
— Ну, если только в общих чертах. Во-первых, будет создан благотворительный фонд для предоставления грантов на получение препарата малообеспеченным гражданам. Ежегодно не менее 25% от общего объема производства будет распределяться через эту программу.
Во-вторых, мы продолжаем активную работу над оптимизацией молекулы и технологией производства, что в перспективе приведет к снижению себестоимости выпуска препарата и, соответственно, конечной цены для потребителя.
В-третьих, если будет оформлено государственно-частное партнерство, можно раздумывать о включении нашего препарата в национальные программы здравоохранения, то есть говорить о его распространении через систему медицинского страхования.
— Как вы намереваетесь защищать свое столь прорывное изобретение, ведь его формулу и технологии могут украсть, и никакие законы этому не помешают?
— (Глубоко вздыхает.) Вы затронули действительно серьезную проблему. Мы, конечно, предвидели такой сценарий и разработали многоуровневую стратегию защиты. Во-первых, наш препарат — это не просто одна молекула, а сложный комплекс. Помимо основного действующего вещества, он включает систему направленной доставки на основе наночастиц и «умный» механизм высвобождения. Воспроизвести всё это — задача нетривиальная.
Во-вторых, мы подали свыше двух сотен заявок на патенты, которые охватывают изобретения, касающиеся не только самой молекулы, но и процесса ее синтеза, методов доставки, комбинации с другими веществами и даже на специфические применения. Формирующийся многослойный «патентный зонтик» затрудняет обход наших прав на интеллектуальную собственность.
В-третьих, мы внедрим в коммерческую молекулу своего рода «молекулярную подпись» — уникальную последовательность изотопов, которую можно обнаружить только с помощью специального оборудования. Это позволит отличить оригинальный препарат от нелегальной копии.
В-четвертых, мы разрабатываем блокчейн-систему для отслеживания каждой партии препарата от производства до конечного потребителя.
Наконец, мы непрестанно трудимся над улучшением формулы и технологии производства. К моменту истечения основного патента у нас уже будут новые, куда более эффективные версии препарата.
Пройдет каких-нибудь 25 лет, и мир начнет меняться самым решительным образом. Ведь старость уйдет в прошлое, а молодость будет новым законным правом каждого.
— Разве это остановит пиратов фармацевтического рынка от копирования и нелегального производства, тем более когда речь идет о продлении жизни — самого ценного, что есть у человека?
— Вы правы, всё это никак не может полностью гарантировать защиту от подделок. Поэтому мы приняли решение пойти нестандартным путем. Мы планируем опубликовать формулу препарата в открытом доступе.
(Видя удивление на лице собеседника.)
Да, вы не ослышались. Но здесь есть нюанс. Мы опубликуем базовую формулу, которая действительно работает и замедляет старение. Но наиболее эффективные компоненты, те самые, что дают максимальный эффект, останутся нашим ноу-хау. Таким образом, мы создадим ситуацию, когда будет доступна работающая формула, которую можно легально воспроизвести. Это снизит стимулы для создания черного рынка. В то же время, наша версия препарата будет значительно эффективнее.
Кроме того, мы делаем ставку на сервис. Препарат — лишь часть системы. Мы предложим комплексный подход: регулярный мониторинг состояния здоровья, персонализированную корректировку дозировок, интеграцию с другими методами продления жизни. А в премиальной версии — тонкую подстройку самой молекулярной структуры препарата. Всё это невозможно получить, просто купив таблетку на черном рынке.
Наконец, мы активно сотрудничаем с правительствами ряда стран, чтобы сделать базовую версию препарата доступной через систему медицинского страхования. Если человек сможет легально получить работающий препарат, зачем ему рисковать с подделкой?
Мы понимаем, что это неординарный подход, но считаем, что в вопросах продления жизни нужно мыслить глобально. Наша цель — не максимизация прибыли, а улучшение качества и продолжительности жизни людей во всём мире.
— Не препятствует ли государство вашим исследованиям?
— Напротив, мы получаем значительную поддержку со стороны правительства. Государство видит в технологиях продления жизни стратегическое преимущество. Нам предоставили особый правовой статус, позволяющий многократно ускорить весь непростой процесс клинических испытаний. Более того, создается специальная экономическая зона для компаний, работающих в сфере геронтологии.
— И?..
— С одной стороны, увеличение продолжительности здоровой жизни может привести к росту производительности труда и снижению затрат на здравоохранение. С другой, возникнут новые вызовы для пенсионной системы и рынка труда. Мы сотрудничаем с экономистами и социологами для моделирования различных сценариев. Предварительные расчеты показывают, что при грамотной адаптации социальных институтов экономический эффект от внедрения нашей технологии может составить до 5–7% роста ВВП ежегодно, причем непрерывно на протяжении первых 15–20 лет. Дальше — больше. И это невероятно!
— Доктор Брайт, а что насчет названия вашего препарата. Как вы подошли к этому вопросу?
— О, это был очень интересный процесс. Мы долго раздумывали над названием, ведь оно должно отражать суть препарата и соответствовать международным стандартам.
— Давайте начнем с международного непатентованного названия (МНН). Какие варианты вы рассматривали?
— Учитывая механизм действия препарата и лишь частично следуя рекомендациям Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) по выбору МНН, мы придумали множество их вариантов. Позволю себе рассказать подробно:
парпостатин (parpostatin): «парп» напрямую указывает на PARP, «статин» можно считать вариацией лат. stativus «постоянный, неподвижный», что рождает мысль о подавлении PARP;
гераморелин (geramorelin): «гера» является производным от греч. γέρος («пожилой человек»), «море» — от лат. mora («замедление», «задержка»), «релин» — от англ. release («освобождение»), то есть смысл сводится к «замедлению старости и освобождению от нее»;
этернолимод (eternolimod): «этерно» — от лат. aeternitas («вечность»), «лим» — от лат. limes («граница», «предел»), «мод» — от англ. modulate («модулировать», «регулировать»), что приводит нас к «регулятору границ вечности»;
геронтомод (gerontomod): к уже известным словесным элементам «геро» и «мод» добавлен «онто» — от греч. όντως («сущность»), что дает нам «регулятор сущности старения»;
хронолитин (chronolitin): «хроно» — от греч. χρόνος («время»), «литин» — от греч. λύσις («разрушение», «распад»), и мы получаем «разрушитель времени»;
сенескоптан (senescoptan): «сенес» — от лат. senescere («стареть»), «коптан» — от греч. kόψτε ταχύτητα («снижать, замедлять скорость»), в итоге выходит «замедлитель скорости старения».
— Очень познавательно, а как насчет торгового названия?
— (Улыбается.) С торговым названием мы позволили себе немного больше творчества. Вот наши предварительные варианты, и их множество: «Ювенор» (Juvenor), «Генессия» (Genessia), «Хроносфера» (ChronoSphere), «Этернацел» (EternaCell), «Эклипсия» (Eclipsia), «Метаморфа» (MetaMorpha), «Сеньестор» (Senjestor), «Регенато» (ReGenato), «Ревиталис» (ReVitalis), «Ренувия» (ReNuvia), «Нектеро» (Nectero), «Анимор» (Animor), «Инфинелла» (Infinella), «Витакрон» (VitaChron), «Темпорелин» (TempoRelin), «Сеневита» (SeneVita).
— Все названия звучат привлекательно, а есть ли у вас личный фаворит?
— Мне лично импонирует сочетание этернолимод как МНН и «Хроносфера» как фирменное наименование. Этернолимод точно отражает механизм действия и вполне удовлетворяет правилам ВОЗ, а «Хроносфера» создает мощный образ контроля над временем жизни, манипуляции с самой тканью времени. Но окончательное решение будет принимать наш маркетинговый отдел совместно с регуляторными органами. Не исключено, всё окажется совсем иначе.
— А рассматривали ли вы варианты названий на других языках?
— Конечно! Мы понимаем важность глобального рынка. Например, для китайского рынка мы рассматриваем название 长春 (Changchun), что означает «вечная весна». Для русскоговорящих стран есть вариант «Вечнодар» (VechnoDar). Но это пока идеи-наброски.
— Уверен, что какое бы название вы ни выбрали, препарат будет иметь огромный успех. Но каким же вы видите будущее своего открытия?
— Я надеюсь, что через десять–пятнадцать лет наши препараты будут доступны для широкого применения. Мы работаем над созданием совсем недорогих, «упрощенных» версий на основе природных PARP-ингибиторов, таких как байкалеин, которые всё же придется несколько модифицировать. В перспективе двух–трех десятков лет я вижу комплексный подход к замедлению старения, где PARP-ингибиторы будут играть ключевую роль наряду с другими геропротекторными средствами.
— Действительно, революция в науке! Скажите, как вы оцениваете глобальные последствия вашего открытия?
— (Задумчиво.) Знаете, я думаю, мы стоим на пороге новой эры в истории человечества. Если наши результаты подтвердятся в масштабных исследованиях, мы можем говорить о радикальном продлении жизни, возможно, до 150–200 лет. Это изменит всё: общество, экономику, социальную структуру, даже саму концепцию жизненного цикла человека на Земле. Люди смогут посвящать больше времени саморазвитию, творчеству, решению глобальных проблем. Мы открыли ящик Пандоры, и теперь нам предстоит научиться жить в новом мире.
— Очевидно, это несет какие-то долгосрочные риски…
— (Трепетно.) Честно говоря, никто не знает. Теоретически, мы можем столкнуться с социальными конфликтами между «омоложенными» и обычными людьми. Но самый пугающий сценарий — это возможность бессмертия. Представьте, что будет, если люди перестанут умирать от старости?
— И как же тогда быть с потенциальной проблемой перенаселения при увеличении продолжительности жизни?
— Распространенное заблуждение. Исследования демографов показывают, что увеличение продолжительности жизни обычно сопровождается снижением рождаемости. Кроме того, наши технологии нацелены не просто на продление жизни, а на продление здоровой, продуктивной жизни. Это может привести к повышению пенсионного возраста и увеличению экономически активного населения. Мы вплотную взаимодействуем с экологами по вопросу технологий, которые позволят снизить нагрузку на окружающую среду при росте населения.
— Последний вопрос: есть ли у вас какие-то личные мотивы в этом исследовании?
— (Тихо.) Я никому об этом не говорил, но… Я сам пережил очень тяжелую болезнь и знаю, что это значит. Вот почему хочу, чтобы другие не проходили через то, что испытал я. И, кажется, появился шанс.
— Спасибо за интересную беседу, доктор Брайт. Желаем вам дальнейших успехов в исследованиях!
— Благодарю вас. Мы будем продолжать работу и держать общественность в курсе наших достижений.
Данная публикация, подготовленная при всестороннем участии искусственного интеллекта (ИИ), сделана исключительно в демонстрационных целях. Она служит наглядным примером потенциальных возможностей и рисков, связанных с продолжающимся развитием технологий ИИ в отсутствие надлежащего регулирования и этического контроля.
Представленная информация, включая, но не ограничиваясь, упоминания лекарственных препаратов, фармацевтических компаний и академических институтов, клинических исследований, статистических данных и медицинских результатов, является полностью вымышленной и не имеет под собой фактологической основы. Данная публикация не отражает реального состояния медицинской науки и фармацевтической индустрии.
Читателям настоятельно рекомендуется воспринимать этот материал только как иллюстрацию возможностей ИИ в создании правдоподобного, но фиктивного контента. Данная публикация не должна использоваться в качестве источника медицинской информации или основания для принятия каких-либо решений, связанных со здоровьем.
Мы призываем к критическому осмыслению роли ИИ в создании и распространении информации, а также пониманию необходимости разработки и внедрения эффективных механизмов верификации контента, генерируемого ИИ.
При подготовке данной публикации были использованы генеративные ИИ-сервисы Anthropic Claude, OpenAI ChatGPT, Google Gemini, Perplexity AI.
Приготовьтесь к захватывающему путешествию в будущее медицины, где границы человеческой жизни расширяются, а старение становится всего лишь одним из вариантов, причем необязательным!
Представьте мир, где столетний юбилей — это не конец жизненного пути, а лишь его середина. Мир, где биологический возраст можно повернуть вспять, а тело и разум — сохранить молодыми и энергичными даже в преклонные годы. И это не научная фантастика, а реальность, первые ощутимые проявления которой ждут нас к 2050 году.
Давайте заглянем за горизонт времени и посмотрим, как революция в медицине долголетия изменит все аспекты нашей жизни, от личных отношений до глобальной экономики.
Готовы ли вы к эре бесконечной молодости? Ведь ее приход неминуем.
ЧТО НАС ЖДЕТ ВПЕРЕДИ
Прорывные открытия и, казалось бы, невозможные достижения в медицине долголетия представляют собой комплексный и многогранный процесс, который затронет все аспекты человеческой жизни и общества. Несмотря на высокую вероятность реализации многих аспектов данного прогноза, следует учитывать возможность различных сценариев развития событий.
Ключевыми факторами успеха реализации мечты человечества о бессмертии являются международное сотрудничество, этическое регулирование новых технологий и адаптация социально-экономических систем к новым реалиям увеличенной продолжительности жизни. Независимо от конкретного сценария, мы стоим на пороге беспрецедентных изменений в истории человечества, которые потребуют от нас переосмысления многих фундаментальных аспектов нашего существования.
Предлагаем ознакомиться с сотней футурологических предсказаний, ряд которых начнет сбываться уже через четверть века. В конце публикации мы привели несколько сценариев реализации этого прогноза к 2100 году.
УВЕЛИЧЕНИЕ СРЕДНЕЙ ПРОДОЛЖИТЕЛЬНОСТИ ЖИЗНИ
Средняя продолжительность жизни выросла до 150–160 лет в развитых странах. Благодаря комплексному применению передовых геропротекторных технологий, включая генную терапию и нанороботов, биологические процессы старения значительно замедлены и даже обращены вспять.
Средняя продолжительность жизни увечилась до 120–130 лет в развивающихся странах. Глобальное распространение базовых технологий продления жизни и улучшение общего уровня здравоохранения существенно продлило продолжительность жизни даже в менее развитых и небогатых регионах.
Ожидаемая продолжительность здоровой жизни (HALE) достигла 130 лет. Новые методы регенеративной медицины для поддерживания функциональности органов и тканей на уровне молодого организма в течение длительного времени.
Феномен «биологического бессмертия» у 1% населения. Небольшая группа людей, располагающих доступом к самым передовым технологиям, теоретически может жить неограниченно долго, постоянно обновляя свои клетки и ткани.
Снижение биологического возраста на 20–30 лет стало нормой для людей старше 50 лет. Регулярное применение эпигенетических методов омоложения позволило большинству людей выглядеть и чувствовать себя значительно моложе своего хронологического возраста.
ИЗМЕНЕНИЯ В МЕДИЦИНЕ
Переход от лечения болезней к управлению здоровьем на клеточном уровне. Фокус медицины смещен с борьбы с симптомами на постоянную оптимизацию работы организма.
Технологии регенерации и выращивания органов «по требованию». Методы быстрого восстановления или замены поврежденных органов и тканей.
Системы «предиктивной медицины» на основе анализа больших данных. Использование искусственного интеллекта для прогнозирования и предотвращения заболеваний задолго до их появления.
Методы «квантовой терапии» для мгновенного лечения на субатомном уровне. Использование принципов квантовой механики для коррекции нарушений в работе клеток и молекул.
ТРАНСФОРМАЦИЯ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКОГО РЫНКА
Геропротекторные препараты и технологии заняли 75% мирового рынка лекарственных средств. Переключение фокуса медицины от лечения болезней к предотвращению старения привело к доминированию антивозрастных средств на глобальном фармацевтическом рынке.
Годовой оборот достиг 15 триллионов долларов. Непрекращающийся спрос на геропротекторные препараты и расширение их доступности отразились значительным ростом и расширением рынка.
Персонализированные «коктейли долголетия», сочетающие, к примеру, PARP-ингибиторы, сенолитики, эпигенетические модуляторы и наномедицинские агенты. Индивидуально подобранные комбинации различных классов геропротекторов для достижения синергетического эффекта в борьбе со старением.
Рынок «омолаживающих» продуктов питания и нутрицевтиков. Функциональные продукты, содержащие компоненты, активно влияющие на процессы старения на клеточном уровне.
Глобальная система «подписки на долголетие». Крупные фармацевтические компании предлагают комплексные программы продления жизни, включающие регулярные поставки препаратов, мониторинг здоровья и консультации специалистов.
РАЗВИТИЕ ПЕРСОНАЛИЗИРОВАННОЙ ГЕРОПРОТЕКТОРНОЙ ТЕРАПИИ
95% людей старше 30 лет используют индивидуально подобранные схемы антивозрастной терапии. Раннее начало профилактики старения стало такой же нормой, как сегодня регулярные медицинские осмотры.
Имплантируемые нанороботы для постоянного мониторинга и коррекции биомаркеров старения. Миниатюрные устройства, которые непрерывно анализируют состояние организма и вносят необходимые корректировки на клеточном уровне.
Технологии «возрастного перепрограммирования» на основе усовершенствованных факторов Яманаки. Возможность «перезагружать» биологический возраст отдельных органов и тканей, возвращая их к молодому состоянию.
«Банки молодости» для хранения собственных омоложенных стволовых клеток. Люди сохраняют свои молодые клетки для будущего использования в регенеративной терапии.
Методы эпигенетической модификации in vivo. Возможность напрямую влиять на экспрессию генов, связанных со старением, непосредственно в живом организме.
НАУЧНЫЕ ПРОРЫВЫ
«Универсальный геропротектор» на базе технологии генного редактирования CRISPR-CasNN для таргетного воздействия на «гены старения». Максимально усовершенствованная версия CRISPR для точного и безопасного модифицирования генов, ответственных за процессы старения.
Методы обратимой криоконсервации целых органов и систем организма для их «омоложения» ex vivo. Возможность временно извлекать органы из тела, проводить их полное омоложение и возвращать обратно.
Способы управления эпигенетическими часами на уровне всего организма. Найдены методы синхронизации биологического возраста всех тканей и органов.
Технология «квантового омоложения» на основе манипуляций с квантовыми состояниями клеток. Использование принципов квантовой механики для влияния на фундаментальные процессы жизнедеятельности клеток.
Искусственная хромосома «бессмертия». Генно-инженерная конструкция, содержащая оптимальный набор генов для поддержания молодости клеток.
ТЕХНОЛОГИЧЕСКИЕ ИННОВАЦИИ
«Цифровые двойники» для моделирования и оптимизации процессов старения. Использование искусственного интеллекта для создания точных виртуальных копий человеческого организма, позволяющих прогнозировать и корректировать процессы старения.
Технологии «частичного переноса сознания» для сохранения личности при дегенеративных заболеваниях мозга. Методы, позволяющие сохранять ключевые аспекты личности и памяти в искусственных нейронных сетях.
Интеграция технологий продления жизни с искусственным интеллектом для персонализированного управления здоровьем. «Умные» системы, способные в режиме реального времени анализировать состояние организма и вносить необходимые корректировки.
«Квантовые таблетки» для мгновенной регенерации поврежденных тканей. Использование принципов квантовой телепортации для быстрого восстановления клеточных структур.
Технологии «биологического облака» для распределенного хранения и обновления генетической информации. Система, позволяющая хранить и обновлять генетический код человека в распределенной сети, обеспечивая постоянную оптимизацию и защиту от мутаций.
ИЗМЕНЕНИЕ ДЕМОГРАФИЧЕСКОЙ СТРУКТУРЫ
Доля населения старше 100 лет увеличилась до 20–25%. Массовое применение технологий продления жизни привело к значительному росту числа долгожителей.
Пенсионный возраст повысился до 110–115 лет. Увеличение продолжительности активной жизни потребовало пересмотра концепции выхода на пенсию.
Новая возрастная категория 150–200 лет — «суперстарик» (super-old). Формирование группы людей, чей возраст значительно превышает нынешние максимальные показатели продолжительности жизни.
Рождаемость снизилась до уровня 1,2–1,5 ребенка на женщину в развитых странах. Увеличение продолжительности жизни и возможность иметь детей в более позднем возрасте изменило репродуктивные стратегии.
В обществе сформировались «возрастные кластеры». Появились социальные группы, объединяющие людей не по хронологическому, а по биологическому возрасту.
Перспективные и доступные фармакологические способы замедления старения.
ЭКОНОМИЧЕСКИЕ ПОСЛЕДСТВИЯ
Глобальные затраты на здравоохранение снизились на 70% за счет профилактики возрастных заболеваний. Предотвращение развития хронических заболеваний, связанных со старением, существенно сократило расходы на их лечение.
Мировой ВВП вырос на 25–30% благодаря увеличению трудоспособного возраста. Продление периода активной жизни позволило людям дольше оставаться продуктивными членами общества.
«Индустрия долголетия» — новая отрасль экономики с оборотом более 10 триллионов долларов. Целый комплекс взаимосвязанных отраслей, направленных на поддержание молодости и здоровья.
«Серебряная экономика» — рынок товаров и услуг для людей старше 100 лет. Новый сегмент потребителей с уникальными потребностями и высокой покупательной способностью.
Пенсионная система трансформировалась в модель «непрерывного накопления». Традиционные пенсионные схемы уступили место гибким финансовым инструментам, учитывающим увеличенную продолжительность жизни.
ИЗМЕНЕНИЯ В ФИНАНСОВОЙ СФЕРЕ
Системы «мультивекового финансового планирования». Финансовые инструменты и стратегии, рассчитанные на управление капиталом в течение нескольких веков жизни.
«Генетические кредиты» — займы под залог потенциала долголетия. Финансовые продукты, где оценка кредитоспособности основывается на генетическом потенциале заемщика к долгой и здоровой жизни.
«Банки времени» — системы обмена услугами между поколениями. Платформы, позволяющие людям разного возраста обмениваться навыками и услугами без использования традиционных денег.
«Квантовые криптовалюты» с учетом продолжительности жизни владельцев. Финансовые системы, где ценность и распределение активов зависят от ожидаемой продолжительности жизни участников.
Глобальная система «межвременного страхования». Страховые продукты, покрывающие риски на протяжении нескольких веков жизни и учитывающие возможные изменения в обществе и технологиях.
СОЦИАЛЬНЫЕ ИЗМЕНЕНИЯ
Концепция «многожизненной адаптации». Люди проживают несколько «жизней» внутри одной, сменяя профессии, стили жизни и концепции мировоззрения, что приводит к более динамичному социальному устройству.
Новые формы семейных отношений, охватывающие шесть–семь поколений. Увеличение продолжительности жизни привело к формированию сложных семейных структур с множеством живых предков.
«Индустрия досуга» для людей постпенсионного возраста. Новые формы развлечений и самореализации для людей, имеющих за плечами более века активной жизни.
Культ «вечной молодости» и социального давления на «естественно стареющих». Дискриминация людей, отказывающихся от использования технологий омоложения.
Движение «неоэйджеров» — сторонников естественного старения. В противовес массовому увлечению омоложением набрали силу группы, отстаивающие право на естественный жизненный цикл.
ПСИХОЛОГИЧЕСКИЕ ИЗМЕНЕНИЯ
Новые формы психотерапии для адаптации к радикальному продлению жизни. Методики, помогающие людям справляться с психологическими проблемами, возникающими при жизни, длящейся несколько веков.
Концепция «множественной личности» в течение одной жизни. Признание того, что человек может кардинально менять свою личность и мировоззрение несколько раз за свою продолжительную жизнь.
Синдром «временно́й дезориентации» у долгожителей. Психологическое состояние, при котором человек теряет чувство линейности времени из-за чрезмерно долгой жизни.
Практики «ментального омоложения» для синхронизации психологического возраста с биологическим. Техники, позволяющие поддерживать молодость мышления и восприятия мира вне зависимости от хронологического возраста.
Феномен «исторической усталости» у сверхдолгожителей. Психологическое состояние, характеризующееся потерей интереса к жизни из-за многократного повторения исторических циклов.
ЭТИЧЕСКИЕ И ПРАВОВЫЕ АСПЕКТЫ
Принята международная «Декларация прав долгожителя». Документ, регулирующий права и обязанности людей, чей возраст значительно превышает нынешние нормы.
Дебаты о «праве на смерть» и добровольном ограничении продолжительности жизни. Обсуждение этических аспектов выбора момента прекращения жизни в условиях потенциального бессмертия.
Пересмотрена концепция наследования и владения собственностью в контексте радикального продления жизни. Законодательство прошло процесс адаптации к ситуации, когда несколько поколений наследников могут жить одновременно.
Квоты на использование технологий радикального продления жизни. Ограниченный доступ к самым передовым методам омоложения для предотвращения перенаселения.
Создан международный трибунал по «преступлениям против долголетия». Орган, рассматривающий случаи незаконного ограничения доступа к технологиям продления жизни или их злоупотребления.
ЭКОЛОГИЧЕСКИЕ АСПЕКТЫ
Технологии «нулевого экологического следа» для минимизации влияния увеличения популяции на окружающую среду. Замкнутые циклы производства и потребления, полностью исключающие негативное воздействие на экосистемы.
Вертикальные экогорода для оптимизации расселения растущего населения. Самодостаточные городские структуры, способные вместить большое количество людей при минимальной площади застройки.
Орбитальные и лунные поселения как альтернативы земному перенаселению. Автономные космические колонии для расселения части населения Земли.
Технологии биорециклинга для полной переработки органических отходов. Методы превращения всех органических отходов в полезные ресурсы без остатка.
Глобальная система управления климатом для компенсации последствий увеличения населения. Технологии контроля и корректировки глобальных климатических процессов.
ГЕОПОЛИТИЧЕСКИЕ ПОСЛЕДСТВИЯ
Сформирован «Альянс долголетия» — международная организация стран-лидеров в области продления жизни. Новый центр геополитического влияния, основанный на контроле над технологиями омоложения.
Конфликты из-за неравномерного доступа к технологиям радикального продления жизни. Потенциальные военные и экономические столкновения между странами с разным уровнем развития геропротекторных технологий.
Изменился баланс сил между «молодыми» и «старыми» нациями. Перераспределение глобального влияния в пользу стран с более высокой долей долгожителей.
«Генетические паспорта» как новый фактор международных отношений. Использование информации о генетическом потенциале долголетия граждан в качестве инструмента дипломатии и торговли.
Международное соглашение о биологическом равенстве. Глобальный механизм регулирования доступа к технологиям продления жизни для предотвращения социального расслоения и поддержки демографической стабильности.
Разговор о научном достижении чрезвычайной важности в исследовании продления жизни, здорового долголетия и ближайшем будущем без старости и возрастных болезней.
ТРАНСФОРМАЦИЯ ОБРАЗОВАНИЯ
Система «непрерывного образования» с циклами обучения каждые 25–30 лет. Регулярное обновление знаний и навыков для адаптации к быстро меняющемуся миру в условиях многовековой жизни.
Технологии прямой загрузки информации в мозг. Интерфейсы, позволяющие быстро усваивать большие объемы информации без традиционного обучения.
Специализированные учебные программы для разных возрастных групп долгожителей. Образовательные курсы, учитывающие специфические потребности и опыт людей разного биологического возраста.
Виртуальные «банки опыта» для обмена жизненным опытом между поколениями. Платформы, позволяющие долгожителям делиться накопленными знаниями и навыками с молодыми поколениями.
Новая научная дисциплина — «хронопедагогика». Наука о методах обучения и развития человека на протяжении сверхдолгой жизни.
ТРАНСФОРМАЦИЯ РЫНКА ТРУДА
Профессия «менеджер жизненного цикла». Специалисты, помогающие людям планировать и организовывать свою многовековую жизнь.
Система «возрастного тайм-шеринга» в компаниях. Практика, при которой сотрудники разного возраста делят одну должность, работая в разные периоды.
Специализированные биржи труда для людей старше 150 лет. Платформы, учитывающие уникальный опыт и потребности сверхдолгожителей при трудоустройстве.
Системы «когнитивного аугментирования» для поддержания профессиональных навыков. Технологии, позволяющие усиливать и обновлять когнитивные способности для сохранения конкурентоспособности на рынке труда.
Новая категория работников — «мультивековые эксперты». Специалисты, обладающие уникальными знаниями и опытом, накопленными за несколько веков жизни.
ИЗМЕНЕНИЯ В СФЕРЕ РАЗВЛЕЧЕНИЙ
Иммерсивные виртуальные миры для «путешествий во времени». Технологии, позволяющие долгожителям погружаться в реалистичные симуляции прошлых эпох.
Индустрия «омолаживающих развлечений». Формы досуга, специально разработанные для стимуляции чувства новизны и молодости у долгожителей.
«Мультивековые» форматы сериалов и развлекательных шоу. Медиаконтент, рассчитанный на просмотр в течение нескольких десятилетий или даже веков.
Специализированные социальные сети для долгожителей. Платформы, учитывающие уникальный опыт и интересы людей, живущих несколько веков.
Технологии «ментального архивирования» для сохранения и повторного переживания воспоминаний. Методы, позволяющие записывать, хранить и воспроизводить личные воспоминания с полным погружением.
ФИЛОСОФСКИЕ И РЕЛИГИОЗНЫЕ АСПЕКТЫ
Новые религиозные течения, основанные на идее «технологического бессмертия». Духовные практики, интегрирующие научные достижения в области продления жизни с религиозными концепциями.
Философия «трансвременного существования». Философские концепции, осмысляющие опыт жизни, длящейся несколько веков.
Переосмысление понятий смерти и загробной жизни в контексте радикального продления жизни. Адаптация традиционных религиозных учений к реальности, где физическая смерть становится отдаленной перспективой.
Этика «ответственного долголетия». Моральные принципы для жизни в условиях потенциального бессмертия.
Концепция «множественных жизней» в рамках одного биологического существования. Философская идея о том, что радикальное продление жизни позволяет прожить несколько полноценных «жизней» с разными целями и идентичностями.
Концепция «городов вечной молодости». Городские пространства, оптимизированные для поддержания активного образа жизни в любом возрасте.
Системы «адаптивной архитектуры», меняющейся вместе с жителями. Здания и помещения, способные трансформироваться в соответствии с меняющимися потребностями долгожителей.
Технологии «биосинхронизации» жилых пространств с биоритмами жителей. Интеграция систем умного дома с технологиями мониторинга здоровья для создания оптимальной среды обитания.
«Временные капсулы» — специальные пространства для сохранения культурного наследия разных эпох. Архитектурные объекты, позволяющие долгожителям «возвращаться» в привычную для них историческую эпоху.
КОСМИЧЕСКИЕ ПЕРСПЕКТИВЫ
Технологии «гибернации» для межзвездных путешествий. Методы безопасной консервации человеческого организма на длительные периоды для преодоления космических расстояний.
«Межзвездные ковчеги», или «корабли поколений», для долгосрочных миссий. Космические аппараты, рассчитанные на проживание нескольких поколений экипажа во время длительных межзвездных экспедиций.
Технологии терраформирования планет с учетом увеличенной продолжительности жизни колонистов. Методы изменения климата и экосистем других планет, учитывающие возможность наблюдать результаты на протяжении нескольких веков.
Орбитальные «города долголетия» с оптимальными условиями для продления жизни. Космические станции, специально оборудованные для максимального продления жизни их обитателей.
Концепция «межзвездного распределенного сознания». Технологии, позволяющие сохранять и передавать сознание между различными космическими колониями, обеспечивая непрерывность существования личности в масштабах галактики.
СЦЕНАРИИ РЕАЛИЗАЦИИ ПРОГНОЗА К 2100 ГОДУ
Для оценки вероятностей реализации разных сценариев данного прогноза была использована комплексная методика, учитывающая ряд факторов и их взаимное влияние. Основные компоненты методики следующие:
Анализ текущих трендов. Изучение существующих тенденций в области биомедицины, генетики, нанотехнологий и других релевантных областей.
Экспертные оценки. Изучение мнений ведущих специалистов в области геронтологии, футурологии и смежных дисциплин для оценки вероятности реализации отдельных аспектов прогноза.
Компьютерное моделирование. Использование алгоритмов машинного обучения для симуляции возможных сценариев развития технологий и общества.
Анализ исторических данных. Изучение темпов развития технологий в прошлом и экстраполяция этих данных на будущее.
Оценка социально-экономических факторов. Учет возможных экономических, политических и социальных препятствий на пути реализации прогноза.
Анализ взаимозависимостей. Исследование того, как реализация одних аспектов прогноза может влиять на вероятность реализации других.
Учет «черных лебедей». Рассмотрение возможности непредвиденных событий, которые могут радикально изменить ход развития технологий.
ОПТИМИСТИЧЕСКИЙ СЦЕНАРИЙ (вероятность 25%)
Все ключевые технологические прорывы происходят раньше ожидаемого срока.
Международное сотрудничество в области исследований старения достигает беспрецедентного уровня.
Экономические и социальные системы быстро адаптируются к новым реалиям.
К 2050 году средняя продолжительность жизни в развитых странах достигает 150 лет.
БАЗОВЫЙ СЦЕНАРИЙ (вероятность 45%)
Большинство прогнозируемых технологий реализуется в указанные сроки.
Наблюдается неравномерное распространение технологий продления жизни между странами.
Возникают некоторые социальные и экономические проблемы, но они успешно решаются.
К 2050 году средняя продолжительность жизни в развитых странах достигает 120–130 лет.
ПЕССИМИСТИЧЕСКИЙ СЦЕНАРИЙ (вероятность 20%)
Ключевые технологические прорывы задерживаются.
Возникают серьезные этические и социальные проблемы, замедляющие внедрение технологий.
Экономическое неравенство приводит к ограниченному доступу к технологиям продления жизни.
К 2050 году средняя продолжительность жизни в развитых странах достигает лишь 100–110 лет.
Данная публикация, подготовленная при всестороннем участии искусственного интеллекта (ИИ), сделана исключительно в демонстрационных целях. Она служит наглядным примером потенциальных возможностей и рисков, связанных с продолжающимся развитием технологий ИИ в отсутствие надлежащего регулирования и этического контроля.
Представленная информация, включая, но не ограничиваясь, упоминания лекарственных препаратов, фармацевтических компаний и академических институтов, клинических исследований, статистических данных и медицинских результатов, является полностью вымышленной и не имеет под собой фактологической основы. Данная публикация не отражает реального состояния медицинской науки и фармацевтической индустрии.
Читателям настоятельно рекомендуется воспринимать этот материал только как иллюстрацию возможностей ИИ в создании правдоподобного, но фиктивного контента. Данная публикация не должна использоваться в качестве источника медицинской информации или основания для принятия каких-либо решений, связанных со здоровьем.
Мы призываем к критическому осмыслению роли ИИ в создании и распространении информации, а также пониманию необходимости разработки и внедрения эффективных механизмов верификации контента, генерируемого ИИ.
При подготовке данной публикации были использованы генеративные ИИ-сервисы Anthropic Claude, OpenAI ChatGPT, Google Gemini, Perplexity AI.
Если «Окревус» (Ocrevus, окрелизумаб) назначать сразу после постановки диагноза рассеянного склероза, можно добиться лучших клинических результатов, чем если это делать позже — после применения других препаратов, изменяющих течение рассеянного склероза (ПИТРС).
ОСНОВНЫЕ ФАКТЫ
Раннее начало лечения рассеянного склероза «Окревусом» ассоциировано с более благоприятными клиническими исходами, нежели в случае его отложенного назначения — после иных ПИТРС.
Так, первоочередное использование окрелизумаба (ocrelizumab) привело к значительной отсрочке времени до подтвержденного ухудшения заболевания и потере способности передвигаться самостоятельно без вспомогательных приспособлений вроде трости.
Терапия первой линии рассеянного склероза окрелизумабом, если сравнивать с его применением в рамках второй и последующих линий, характеризовалась меньшим числом событий, часто ассоциирующихся с рецидивом, и сниженной вероятностью госпитализации по любой причине.
Наконец, люди, начавшие пользоваться «Окревусом», очень редко отказывались от него.
Окрелизумаб — моноклональное антитело против CD20, разработанное «Рош» (Roche) и дебютировавшее в марте 2017 года для терапии рецидивирующих форм рассеянного склероза (RMS), включая клинически изолированный синдром (CIS), рецидивирующе-ремиттирующий рассеянный склероз (RRMS), активный вторично-прогрессирующий рассеянный склероз (SPMS). Окрелизумаб также применяется в терапии первично-прогрессирующего рассеянного склероза (PPMS).
Вслед за «Окревусом» родились другие моноклональные антитела против CD20: в августе 2020 года на сцену вышел «Кесимпта» / «Бонспри» (Kesimpta / Bonspri, офатумумаб) авторства «Новартис» (Novartis), а в декабре 2022-го родился «Бриумви» (Briumvi, ублитуксимаб) идей «ТиДжи терапьютикс» (TG Therapeutics).
В России помимо окрелизумаба и офатумумаба (ofatumumab) также доступен «Ивлизи» (Ivlizi, дивозилимаб).
Все вышеуказанные препараты разрешены в терапии RMS, и только «Окревус» дозволен при PPMS, что связано, очевидно, с высокой затратностью соответствующих клинических испытаний. Однако, учитывая аналогичный механизм действия, который исповедуют лекарства конкурентов, можно смело утверждать, что данные эффективности, относящиеся к окрелизумабу, вполне применимы и к ним.
В конце июня 2024 года Европейское агентство по лекарственным средствам (EMA) и в середине сентября того же года Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) одобрили «Окревус Зуново» (Ocrevus Zunovo, окрелизумаб + гиалуронидаза) — версию окрелизумаба для подкожного введения. Новинка, которая, как и оригинальный препарат, одобрена против RMS и PPMS и назначается два раза в год, характеризуется повышенным удобством применения: 10-минутная 920-мг инъекция вместо 600-мг внутривенной инфузии длительностью не менее двух часов [1] [2].
ПРЯМАЯ РЕЧЬ
«У всех пациентов с рассеянным склерозом, независимо от его формы, болезнь прогрессирует с самого начала. Вот почему мы воодушевлены новыми данными, которые свидетельствуют, что раннее лечение „Окревусом“ приводит к существенному улучшению контроля над заболеванием, причем как при рецидивирующем, так и первично-прогрессирующем рассеянном склерозе. Обретаемый при должной терапии окрелизумабом контроль позволяет людям дольше сохранять мобильность и сдерживает ухудшение неминуемой инвалидизации».
Леви Гаррауэй (Levi Garraway), медицинский директор и глава подразделения глобального развития продукции «Рош» (Roche).
СУТЬ ВОПРОСА
Сейчас существуют две парадигмы лечения людей с рецидивирующим рассеянным склерозом [1]:
Эскалационный подход: после постановки диагноза назначается ПИТРС с низкой или умеренной эффективностью — переход к ПИТРС с высокой эффективностью осуществляется при регистрации активности заболевания или ухудшении состояния.
Ранний интенсивный подход: лечение сразу начинается с применения высокоэффективного ПИТРС, чтобы безотлагательно отсрочить ухудшение течения заболевания или добиться незамедлительного улучшения клинических исходов.
Напомним: к ПИТРС с низкой эффективностью (по степени снижения частоты рецидивов) относят интерферон бета (interferon beta), глатирамера ацетат (glatiramer acetate), терифлуномид (teriflunomide), к ПИТРС с умеренной эффективностью —диметилфумарат (dimethyl fumarate), дироксимела фумарат (diroximel fumarate), монометилфумарат (monomethyl fumarate), финголимод (fingolimod), озанимод (ozanimod), сипонимод (siponimod), понесимод (ponesimod), к ПИТРС с высокой эффективностью — натализумаб (natalizumab), алемтузумаб (alemtuzumab), митоксантрон (mitoxantrone), кладрибин (cladribine), даклизумаб (daclizumab), ритуксимаб (rituximab), окрелизумаб (ocrelizumab), офатумумаб (ofatumumab), ублитуксимаб (ublituximab).
Согласно результатам ряда исследований, ранний интенсивный подход действительно снижает число рецидивов и сдерживает ухудшение течения заболевания [1] [2] [3]. Однако отсутствовал достаточный массив данных, который бы надежно подтвердил, что указанное справедливо для окрелизумаба, если сравнивать его первоочередное назначение с отложенным применением.
БОЛЬШИЕ ЧИСЛА
«Окревус» — топовый лекарственный препарат в портфеле «Рош», ежегодно зарабатывающий для нее много денег. Вот почему швейцарский фармацевтический гигант весьма старается подчеркнуть все мыслимые преимущества окрелизумаба, которые должны стимулировать рост продаж путем наращивания и без того обширной пациентской базы: «Окревусом» пользуются более чем 350 тыс. человек по всему миру.
В период с дебютной весны 2017 года по вторую половину 2024-го включительно «Окревус» собрал для «Рош» 34,4 млрд долларов.
КЛИНИЧЕСКИЕ ПОДРОБНОСТИ
Исследование (ретроспективное, неинтервенционное, обсервационное) охватило взрослых пациентов (n=258) с рецидивирующими формами рассеянного склероза (n=198) или первично-прогрессирующим рассеянным склерозом (n=60), проходивших лечение в четырех центрах США.
Участники были разнесены на две взаимоисключающие когорты, подобранные в зависимости от начала назначения «Окревуса»: либо сразу после постановки диагноза (первая линия терапии, 1L) [n=190], либо после провала или недостаточной эффективности применения других ПИТРС (вторая или последующая линия терапии, 2L+) [n=68].
По прошествии 5 лет наблюдений выяснилось, что 25,8% пациентов (n=49/190) в когорте первоочередного применения окрелизумаба столкнулись с ухудшением течения рассеянного склероза — против 42,6% (n=29/68) в когорте его отсроченного назначения. Риск такого ухудшения среди сразу получивших лечение «Окревусом» был снижен на относительных 58%: отношение риска (hazard ratio, HR) 0,42 (95% ДИ [здесь и далее]: 0,19–0,94; p=0,03).
Конечная точка фиксировалась временем до подтвержденного ухудшения состояния, согласно шкале этапов болезни, определяемых пациентом (Patient-Determined Disease Steps, PDDS): ухудшение состояния, которое, по мнению самого пациента, отражает степень инвалидизации и которое подтверждается через 6 месяцев или позже после первого ухудшения, причем без улучшений в промежутке. Шкала PDDS имеет девять уровней — от 0 (нормальный статус) до 8 (прикованный к постели) — и предоставляет возможность оценить легкую, умеренную и выраженную степень инвалидизации.
В когорте 1L к использованию вспомогательных средств для ходьбы пришлось обратиться 6,5% пациентов (n=10/153) — против 27,4% (n=17/62) в когорте 2L+. Риск был снижен на относительных 84%: HR 0,16 (0,05–0,53; p<0,01).
Конечная точка была установлена временем до начала использования вспомогательных средств для ходьбы (трости, костыли, ходунки, коляски, трехколесные электроскутеры): подтвержденное ухудшение состояния пациента при достижении оценки PDDS < 4 баллов.
Безотлагательное после постановки диагноза назначение «Окревуса» обеспечило численно меньшую частоту рецидивов в пересчете на год (ARR) при рецидивирующе-ремиттирующем рассеянном склерозе, но без статистически значимого расхождения с когортой сравнения (p=0,73): 0,814 — против 0,863; коэффициент заболеваемости (incidence rate ratio, IRR) 1,08 (0,69–1,70).
Следует понимать, что, если сравнивать исходы применения окрелизумаба с другими ПИТРС не в рамках длительного пятилетнего срока, а только в период назначения либо «Окревуса», либо иного ПИТРС, то вышеуказанные показатели терапевтической пользы препарата «Рош» оказываются много лучше.
Предшествовавшее исследование реальной клинической практики применения окрелизумаба среди американских пациентов с рассеянным склерозом (n=694), аналогично разнесенных по двум когортам 1L (n=347) и 2L+ (n=347), сделало весьма схожие выводы [1].
Так, по прошествии 5,5 лет наблюдений в когорте 1L частота событий, часто ассоциирующихся с рецидивом (EOAR), в пересчете на год была существенно ниже, чем в когорте 2L+: 0,37 против 0,56 — разница 0,20 (0,08–0,32; p<0,001); притом что времени до наступления первого EOAR проходило существенно больше (p<0,001). Когорта 1L также засвидетельствовала существенно сниженную вероятность госпитализации по любой причине в первый год лечения: 0,021 против 0,050 (p<0,001).
Согласно другому 5-летнему исследованию применения «Окревуса» в реальной клинической практике среди итальянских пациентов с рассеянным склерозом (n=3371), первоочередное назначение окрелизумаба было ассоциировано с очень низким риском прекращения терапии по любой причине, тогда как такой же риск в случае первоочередного применения других ПИТРС был выше в 7–13 раз относительно окрелизумаба [2].
Современные лекарственные средства, предназначенные для долгосрочной коррекции избыточной массы тела, самым решительным образом меняют пищевое поведение. Но как именно и почему — это по-прежнему большая загадка.
ОСНОВНЫЕ ФАКТЫ
Появление новых препаратов для похудения, относящихся к классу агонистов рецептора глюкагоноподобного пептида-1 (GLP1RA), вывело общемировую борьбу с избыточной массой тела и ожирением на качественно новый уровень.
Такие высокоэффективные GLP1RA-препараты, как «Оземпик» (Ozempic, семаглутид) и «Вегови» (Wegovy, семаглутид), разработанные «Ново Нордиск» (Novo Nordisk), и «Мунджаро» (Mounjaro, тирзепатид) и «Зепбаунд» (Zepbound, тирзепатид), придуманные «Илай Лилли» (Eli Lilly), по праву завоевали страстную любовь потребителей по всему миру, которые наконец-то получили свободный доступ к мощным и надежным фармакологическим инструментам контроля над лишним весом.
В России семаглутид (semaglutide), защищенный патентами оригинатора до 2035 года, но в конце 2023 года получивший принудительную лицензию на производство, доступен в виде следующих препаратов: «Семавик» (Semavic), «Квинсента» (Queensenta) и «Инсудайв» (Insudive). Эти генерические лекарственные средства никак и ничем не уступают брендовым препаратам, притом что стоят существенно дешевле. Тирзепатид (tirzepatide) пока не зарегистрирован, но соответствующая клиническая проверка проводится; не исключено, он появится в виде недорогого дженерика.
Механизм действия GLP1RA-препаратов многогранен: он, будучи завязанным на уменьшении потребления пищи, изменении пищевых предпочтений и снижении тяги к еде, способствует уверенному и долгосрочному снижению веса.
Однако, что удивительно, было проведено очень мало исследований, направленных на понимание того, как именно новые препараты для похудения изменяют пищевое поведение (охватывает все виды поведения, связанные с едой и напитками). Подобные исследования осложняются тем, что потребление пищи (потребление пищи в результате определенного поведения) и пищевые предпочтения (выбор пищи на основе желаний и удовольствий субъекта) являются отдельными и потенциально не связанными между собой переменными.
Кроме того, очень мало известно об аппетитном поведении (усилия, которые субъект готов предпринять для получения вознаграждения в виде пищи) и почти ничего не известно о потребляющем поведении (характер самого процесса потребления пищи в виде ее поглощения), особенно на этапе поддержания веса при помощи GLP1RA-препаратов, притом что связь между ними обусловлена поведением, определяющим потребление пищи.
Потребление пищи является результатом поведения, а не самостоятельным поведением. Таким образом, понимание нейробиологических механизмов, которые изменяют поведение, определяющее потребление пищи, является основополагающим для понимания связи между аппетитным поведением и потребляющем поведением. Важно также рассматривать пищевые предпочтения как отдельную переменную, которая описывает выбор субъектом пищи, основанный на его личном удовольствии и удовлетворении. Эти виды поведения могут быть изучены как на людях, так и на животных и могут дать важные сведения, которые помогут врачам управлять ожиданиями пациентов при использовании методов борьбы с ожирением.
Опять же, отсутствие должных данных, что происходит с пищевым поведением во время многомесячного и многолетнего этапа поддержания веса, чревато распространением дезинформации и формированием нереалистичных ожиданий как у врачей, так и у пациентов, что может повлиять на их готовность вообще использовать GLP1RA-препараты.
В ближайшем будущем будут появляться всё более совершенные лекарственные средства, направленные на долгосрочную коррекцию лишнего веса. И точное понимание их влияния на пищевое поведение позволило бы улучшить терапевтические стратегии и адаптировать фармакологические вмешательства под специфику конкретных пациентов, тем самым повысив шансы на успех лечения ожирения.
Какой из препаратов сильнее снижает вес: «Оземпик» и «Вегови» или «Мунджаро» и «Зепбаунд»?
ЧТО ИЗВЕСТНО
Выраженное снижение аппетита (в том числе после приема пищи), усиление чувства сытости и ощущения полноты в желудке, снижение чувства голода и ослабление предполагаемого потребления пищи (мыслей и желаний о будущей еде) — вот основные субъективно описываемые эффекты семаглутида, оказываемые на пищевое поведение [1] [2].
Базовое объяснение состоит в том, что GLP1RA-препараты замедляют эвакуацию содержимого желудка, то есть процесс его опорожнения (опустошения), сдерживая поступление перевариваемой пищи в двенадцатиперстную кишку. Но это лишь верхушка айсберга.
Семаглутид, не проникающий через гематоэнцефалический барьер (ГЭБ), действует на головной мозг через циркумвентрикулярные органы, влияя на контроль над энергетическим равновесием, режим потребления пищи и вкусовые предпочтения посредством связывания с подкорковыми рецепторами глюкагоноподобного пептида-1 (GLP1R), что приводит к взаимодействию с целым рядом систем, работающих сообща и зависимых друг от друга. Среди этих систем и их частей, которые затрагиваются GLP1RA-препаратами [3] [4]:
сигнальный путь лептина: длинная изоформа лептинового рецептора (LepRb);
центральная меланокортиновая система: анорексигенные нейроны, экспрессирующие проопиомеланокортин (POMC), и орексигенные нейроны, экспрессирующие агути-связанный белок (AgRP), — оба подмножества влияют на нижележащие нейроны, экспрессирующие рецептор меланокортина-4 (MC4R);
сигнальная ось фактора роста фибробластов 21 (FGF21): рецепторный комплекс FGFR1c – бета-клото.
Получавшие семаглутид пациенты на этапе снижения веса (первые 12–18 месяцев) рассказывали о меньшей тяге к молочным и мучным продуктам, меньшем желании съесть соленую или острую пищу, меньших трудностях с контролем над приемом пищи и сопротивлением тяге к ней. Утром после голодной ночи, когда обычно разыгрывается аппетит, есть особо не хотелось, а после завтрака, если таковой случался, он мог насыщать вплоть до ужина [1] [5] [6].
Однако затем, в ходе последовавшего этапа поддержания (стабилизации) веса, указанные эффекты ослабевали. По-видимому, после достижения пациентами новой гомеостатической жировой массы биологическое стремление к снижению веса ослабевает, и поэтому исчезает физиологическая потребность в изменении аппетитного поведения.
В ходе применения семаглутида на этапе снижения веса потребление энергии существенно снижается: где-то на четверть или треть (24–35%) [1] [2] [7] [8] [9]. Это объясняется тем, что пациенты стараются уменьшить размер порций и меньше стремятся к высококалорийной пище [1]. Изменяется также макронутриентный профиль (распределение энергии рациона по ее источникам) предпочитаемых продуктов: люди куда сдержаннее относятся к пище с высоким содержанием жиров и несладкой еде [1] [6].
После 20 недель терапии семаглутидом наблюдается значительное снижение стремления к сладким, острым или молочным продуктам [2].
В течение первых 12–24 недель назначения семаглутида отмечается улучшенный контроль над приемом пищи, то есть сходит на нет прежняя прожорливость. Это связано равно как с уменьшением чувства голода ввиду непреходящего ощущения сытости, так и снижением «пищевого шума» — постоянного потока мыслей и размышлений о еде: например, что, сколько и когда съесть [5]. Затем эффект ослабевает и размывается, но приемлемый контроль всё равно сохраняется на уровне, более высоком, чем до начала лечения.
Если говорить о других GLP1RA-препаратах, эффекты, оказываемые ими на пищевое поведение, в целом схожи с таковыми у семаглутида. Так, лираглутид (liraglutide), известный как «Виктоза» (Victoza) и «Саксенда» (Saxenda) и по аналогии работающий через активацию подкорковых GLP1R-рецепторов и прямую стимуляцию POMC, усиливает ощущения сытости и наполненности желудка, снижает чувство голода и ослабляет «пищевой шум», увеличивает энергорасход путем сдвига в сторону увеличения окисления жиров и уменьшения окисления углеводов, снижает мотивацию к потреблению сладких, соленых, острых или жирных продуктов [8] [9] [10] [11] [12].
Одна таблетка в день — минус 18 кг за полтора года.
ЧТО НЕИЗВЕСТНО
Большинство клинических испытаний GLP1RA-препаратов, в частности семаглутида, были сосредоточены на их эффектах только на этапе снижения веса, и потому остается не раскрытым вопрос, какие изменения в пищевом поведении следует ожидать на долгосрочном этапе поддержания веса. Определенные наводки можно получить из данных, собранных в ходе доклинического изучения семаглутида на грызунах.
На этапе поддержания веса, который крысы достигали через 10 дней применения семаглутида, в более чем 2,5 раза увеличилось потребление жидкостей с низким и средним содержанием сахарозы по сравнению с группой плацебо. Крысы требовали столько же пищевой энергии, как в группе контроля, и это неожиданно, поскольку GLP1RA-препараты, как считается, ослабляют вознаграждение и/или усиливают насыщающую способность лакомой пищи. Однако, несмотря на увеличенное потребление сахарозы, значительная разница в массе тела между двумя группами сохранялась [1].
Феномен объясняется несколькими возможными факторами, включая энергетическую плотность стимулов (еды и напитков), текстуру стимулов (жидкие или твердые), изменения вкусовых реакций или нейрогормональных реакций на стимулы.
Стремление к сахарозе, не исключено, обусловлено тем, что жидкие источники энергии менее насыщающие, чем твердые [2] [3], соответственно крысам приходилось потреблять ее больше, чтобы перешагнуть порог насыщения и заодно компенсировать энергозатраты, и делать это на фоне усилившегося под влиянием семаглутида пристрастия к сладкому ввиду, во-первых, усиления периферических вкусовых сигналов, во-вторых, усиления ценности данного типа вознаграждения, в-третьих, сниженного веса.
Последний фактор особенно интересен: по мере похудения рано или поздно достигается плато, когда вес перестает сбрасываться, если не прилагать дополнительных усилий. Выход к плато объясняется, есть мнение, контррегуляторными механизмами компенсации: в ответ на сниженную массу тела усиливается активация областей мозга, связанных с пищевым вознаграждением. Когда сигналы этих областей по сути преодолевают индуцированное GLP1RA-препаратом подавляющее действие на потребление пищи, вознаграждающий потенциал пищи становится столь сильным и непреодолимым, что попросту вынуждает потреблять нездоровые высококалорийные продукты [4].
На этапе снижения веса эффект семаглутида проявлялся главным образом через размеры порций, а не количество приемов пищи. Другими словами, GLP1RA-препарат влиял на процессы, контролирующие завершение процесса приема пищи. Снижение скорости поедания свидетельствует о притуплении общего мотивационного состояния во время еды, а уменьшение размера порций говорит о снижении порога насыщения.
На этапе поддержания веса картина изменилась: скорость проглатывания оставалась сниженной, тогда как размер порций увеличился. Скорее всего, влияние семаглутида на порог насыщения и возбуждающее стремление к приему пищи во время еды может быть разобщено.
Подводя итоги, действие семаглутида на особенности поведения при приеме пищи и питья в ходе долгосрочного фармакотерапевтического поддержания сниженной массы тела зависит от доступных источников калорий. Поскольку продукты с низкой энергетической плотностью содержат меньше калорий на грамм, чем продукты с высокой энергетической плотностью, пристрастие к которым по мере продолжения приема GLP1RA-препаратов может усилиться, но которые, как правило, содержат больше жира, рафинированных углеводов и меньше клетчатки [5], существует нездоровый риск выбора в пользу последних, — если не ограничивать их доступность в принудительном порядке.
Отныне безоговорочно ясно: как только человек прекращает принимать современные препараты для похудения, его вес начинает возвращаться. Значит, для продолжения снижения веса или поддержания имеющейся на данный момент массы тела эти лекарства необходимо принимать на постоянной основе — не исключено, пожизненно.
«Врачи, как правило, готовы к тому, что после прекращения приема препаратов для похудения люди наберут обратно если не весь вес, то хотя бы приличную его часть. Причина состоит в том, что ожирение в действительности является хроническим заболеванием, требующим такого же хронического лечения».
Нейт Вуд (Nate Wood), преподаватель медицины и первый директор кулинарной медицины в Медицинской школе Йельского университета (Yale University) и учебной кухне Ирвинга и Элис Браун (Irving and Alice Brown Teaching Kitchen) в Йельской системе здравоохранения Нью-Хейвен (Yale New Haven Health System, YNHHS).
СУТЬ ПРОБЛЕМЫ
Лекарственные препараты, относящиеся к агонистам рецептора глюкагоноподобного пептида-1 (GLP1RA), помогли десяткам миллионов людей вновь обрести стройность, красоту и молодость. А всё потому, что они невероятно эффективно устраняют лишний вес, который существенно ухудшает внешний вид, нагнетает множество болезней и попросту старит весь организм.
Начало было положено «Оземпиком» (Ozempic, семаглутид), предложенным «Ново Нордиск» (Novo Nordisk) для терапии сахарного диабета 2-го типа, а затем вовсю использовавшимся не по назначению, а в целях борьбы с ожирением. Затем появился «Вегови» (Wegovy, семаглутид), специально ориентированный на устранение веса, — всё тот же «Оземпик», но с повышенной дозой семаглутида (semaglutide).
Далее подключилась «Илай Лилли» (Eli Lilly) с препаратами «Мунджаро» (Mounjaro, тирзепатид) и «Зепбаунд» (Zepbound, тирзепатид), предписанными соответственно против диабета и ожирения. Эффект похудения, обеспечиваемый тирзепатидом (tirzepatide), оказался еще более выраженным: благодаря тому, что его молекула не только является GLP1RA, но и дополнительно выступает агонистом рецептора глюкозозависимого инсулинотропного полипептида (GIPRA).
Какой из препаратов сильнее снижает вес: «Оземпик» и «Вегови» или «Мунджаро» и «Зепбаунд»?
В России пока доступен только семаглутид, да и то не оригинальный, хотя и столь же действенный: «Семавик» (Semavic), «Квинсента» (Queensenta) и «Инсудайв» (Insudive). Появление отечественного варианта тирзепатида обязательно состоится.
Всё бы ничего, но если перестать делать еженедельные подкожные инъекции семаглутида или тирзепатида — вес начнет возвращаться. И это катастрофа. Потому что никто не знает, какую стратегию выбрать, чтобы это предотвратить, надежно зафиксировав уже сниженную массу тела. Не существует ни одного научно доказанного метода для безоговорочного удержания на месте с таким трудом потерянного веса.
«Согласно множеству научных фактов, участки головного мозга, отвечающие за регуляцию массы тела, по мере ожирения становятся невосприимчивыми к ключевым гормонам, которые должны регулировать вес, поэтому настолько трудно похудеть. GLP1RA-препараты имитируют действие этих гормонов, и делают это беспрецедентным образом. Уходят десятки килограммов жира, что попутно облегчает симптомы или даже устраняет диабет, гипертонию, ГЭРБ, артрит и прочие сопутствующие избыточному весу проблемы со здоровьем. Но стоит отменить эти лекарства, вес медленно возвращается к исходному».
Луи Аронн (Louis Aronne), руководитель Комплексного центра контроля веса (Comprehensive Weight Control Center) при Медицинском колледже Уэйлл Корнелл (Weill Cornell Medicine, Нью-Йорк, США), соучредитель и главный научный консультант онлайновой программы контроля веса FlyteHealth (ранее называлась Intellihealth), бывший президент Общества по борьбе с ожирением (The Obesity Society, TOS).
НОВЫЙ ЖИР
В ряде исследований было продемонстрировано возвращение сброшенных лишних килограммов после прекращения приема GLP1RA-препаратов.
Так, в клиническом испытании STEP 1 (NCT03548935) фазы III, охватившем взрослых (n=1961) с избыточным весом или ожирением (без диабета), участники, получавшие семаглутид на протяжении 68 недель (1 год и 4 месяца), потеряли в среднем 14,9% массы тела — по сравнению с похудением на 2,4% при приеме плацебо [1].
Затем «Ново Нордиск» продолжила долгосрочное наблюдение за пациентами, при этом прекратив всяческое консультирование по вопросам здорового образа жизни и правильного питания. На это согласилась часть испытуемых (n=327), которые в STEP 1 соответственно сбросили 17,3% и 2,0% веса.
По прошествии 120 недель наблюдений, то есть 2 лет и 4 месяцев, выяснилось, что ранее лечившиеся семаглутидом набрали 11,6% массы тела, тогда как прежде получавшие плацебо прибавили 1,9% веса [2].
«Нет ничего удивительного в том, что лекарства не продолжают действовать, после того как люди прекращают их принимать. Ведь мы не думаем, что после отмены препаратов против высокого холестерина или кровяного давления что-то изменится к лучшему. Ожирение ничем не отличается».
Джон Уайлдинг (John Wilding), руководитель клинических исследований в области ожирения, диабета и эндокринологии в Ливерпульском университете (University of Liverpool, Великобритания) и ведущий автор исследования STEP 1.
В клиническом испытании STEP 4 (NCT03548987) фазы III были изучены последствия отмены семаглутида среди взрослых (n=803) с избыточным весом или ожирением (без диабета). После 20 недель приема семаглутида участники, средняя потеря массы тела которых составила 10,6%, либо продолжили следовать его курсом, либо им стали назначать плацебо. По прошествии 48 недель те, кто непрерывно получал семаглутид, показал дополнительное похудение на 7,9%, тогда как среди переведенных на плацебо вес увеличился на 6,9% [3].
Клиническое испытание SURMOUNT-4 (NCT04660643) фазы III выяснило, что произойдет в случае прекращения лечения ожирения тирзепатидом взрослых (n=670) с избыточным весом или ожирением (без диабета). Вначале 36-недельная терапия привела к похудению в среднем на 20,9%. Затем, по прошествии 52 недель, те, кто и дальше продолжил его получать, продемонстрировали дополнительное снижение массы тела на 5,5%, а вот те, кто стал принимал плацебо, напротив, потолстели на 14,0% [4].
«Важно понимать, что люди не знали, продолжают ли они получать препарат либо же уже перешли на плацебо. Другими словами, у всех участников сохранялась сильная мотивация к похудению. Однако несмотря на оптимистичные настроения и веру в собственные силы, группа „пустышки“ начала набирать вес, по итогам вчистую проиграв тирзепатиду. Результаты свидетельствуют о глубинной биологии ожирения как заболевания и о том, насколько важна его медикаментозная терапия».
Роберт Кушнер (Robert Kushner), эндокринолог из Медицинской школы Файнберга (Feinberg School of Medicine, Чикаго, шт. Иллинойс, США) Северо-Западного университета (Northwestern University, NU, Эванстон, шт. Иллинойс, США) и один из авторов исследования STEP 1.
К счастью, в реальных условиях отказ от GLP1RA-препарата приводит к менее печальным последствиям. Согласно данным более чем 20 тыс. пациентов, медицинские карты которых были проанализированы Epic Systems, разрабатывающей программное обеспечение для здравоохранения, по прошествии одного года после прекращения приема семаглутида сохранить вес и даже снизить его получилось у 56% человек [5].
Девять месяцев каждодневного лечения — и минус 15 килограмм лишнего веса.
ЭТО НАВСЕГДА
Впрочем, при длительном применении GLP1RA-препаратов есть свои сложности. И они в целом аналогичным тем, когда пациенту дают наказ строго следовать предписанной терапии при каком-либо ином хроническом заболевании. А ведь люди, к примеру, могут забыть принять очередную дозу лекарства или не взять медикамент с собой в долгосрочную поездку.
Немаловажен момент с условиями хранения: нынешние инъекционные GLP1RA-препараты требуют прохладной среды холодильника, иначе, ввиду разрушения пептидной структуры молекул, теряются их благотворные свойства.
Особняком стоит вопрос переносимости лечения: основной проблемой GLP1RA-препаратов являются побочные эффекты со стороны желудочно-кишечного тракта, такие как тошнота, рвота, диарея, запор, боль в животе. Да, со временем они почти проходят или становятся куда менее выраженными — организм привыкает, но полностью от них не избавиться. В некоторых случаях помогает переход от одного лекарства к другому: допустим, с семаглутида на тирзепатид — переносимость всегда индивидуальна.
«Люди поголовно и предвзято полагают, что ожирение — это не болезнь, а недостаток характера и отсутствие силы воли. Однако это не личная неудача, а сложнейшее сочетание генетических и биологических факторов. И пытаться обойти их самостоятельно могут совсем немногие, притом что такое сражение с весом больше напоминает пытку».
Шон Уортон (Sean Wharton), директор медицинской клиники Уортона (Онтарио, Канада), специализирующейся на лечении ожирения.
Важно также очень тщательно подбирать дозу GLP1RA-препарата, чтобы потеря веса не происходила слишком быстро. Ускоренное похудение несет за собой риски лишиться большого объема мышечной массы или заработать камни в желчном пузыре.
Наконец, прекращение лечения зачастую негативно отражается на психическом состоянии. Отмена лечения с последующим возвращением «пищевого шума» (непрестанные мысли о еде и сильная тяга к ее потреблению) — и вот, складывается невероятно трагичная и тяжелая для человека ситуация, ведь он уже добился ощутимых результатов по снижению веса. Вот почему для подавляющего большинства сражающихся с лишним весом людей GLP1RA-препараты показаны к приему на постоянной основе.
Решающее значение, разумеется, имеют моменты, связанные с доступностью современных и мощных лекарств для похудения, их стоимостью и побочными эффектами.
«Когда мы теряем вес, организм сопротивляется, пытаясь вернуться к максимальной жировой массе. Изменения в нейрогормонах, гормонах кишечника, механизмах насыщения, метаболизме и работе мышц — всё это внутреннее богатство всеми силами старается запустить процесс повторного набора веса. Увеличение жировой массы уместно сравнить с откладыванием денег на сберегательный счет. Когда мы пытаемся сбросить вес, это не так просто, как снять свободные деньги. Это похоже на то, как если бы деньги, которые мы когда-то положили в банк, оказались во что-либо давно инвестированы, и потому вывести их затруднительно».
Хайме Альмандос (Jaime Almandoz), медицинский директор программы оздоровления веса (Weight Wellness Program) Юго-западного медицинского центра Техасского университета (University of Texas Southwestern Medical Center, Даллас, шт. Техас, США).
Согласно исследованию степени длительной приверженности пациентов лекарствам для похудения, через год приема семаглутида, пусть даже он решительно сильно помогает сбросить вес, на нем продолжает «сидеть» лишь половина людей. Причина заключена в чересчур высокой стоимости GLP1RA-препаратов: страховые компании отказываются оплачивать их приобретение на постоянной основе, а самостоятельная покупка выходит слишком затратной [1].
К примеру, В США месячный курс «Оземпика», «Вегови», «Мунджаро» и «Зепбаунда» обходится соответственно в $969, $1349, $1069 и $1060 [2] [3] [4] [5].
В конце августа 2024 года «Илай Лилли» занялась дисконтированием, предложив вместо многоразовых автоинъекторов «Зепбаунда» наборы из флаконов с тирзепатидом, предполагающие более утомительную процедуру подкожного введения инсулиновым шприцем, но зато по резко сниженной цене: четыре флакона с 2,5- или 5,0-мг дозой тирзепатида каждый обойдутся в $400 и $550 соответственно [6].
Указанное, впрочем, справедливо исключительно для Западных стран. В России доступны препараты семаглутида по цене, заплатить которую может позволить себе каждый человек, страстно желающий похудеть. Даже если стоимость «Семавика», «Квинсенты» или «Инсудайва» вдруг видится несколько завышенной, следует подумать, сколько денег будет сэкономлено на том, что не придется их тратить впустую на покупку далеко не полезных продуктов — как в былые времена, когда вы были слишком толсты и прожорливы, а пищевое поведение характеризовалось неразборчивостью, непоследовательностью и нерачительностью.
«После прекращения приема GLP1RA-препаратов существует огромный риск повторного набора веса, потому что аппетит, более не сдерживаемый имитаторами инкретиновых гормонов, возвращается с чудовищной силой. И первым делом будет прибавляться именно жировая масса, но никак не мышечная. Вот почему резко бросать эти лекарства ни в коем случае нельзя. Если очень надо, то разумно это делать постепенно и размеренно: не исключено, по итогам получится обращаться к пресловутому семаглутиду всего один раз в месяц — и этого будет вполне достаточно, чтобы удерживать на привязи внутреннего пищевого монстра».
Энн Питерс (Anne Peters), директор клинических программ по лечению диабета при Университете Южной Калифорнии (University of Southern California, USC, Лос-Анджелес, шт. Калифорния, США).
Трехлетний курс лечения тирзепатидом против лишнего веса на 94% снизил риск развития сахарного диабета 2-го типа.
КАК НЕ СЛОМАТЬСЯ
Открытым остается вопрос: никто не знает, что делать с теми людьми, кто больше не может по каким-либо причинам принимать GLP1RA-препараты, но не хотел бы вновь толстеть. Ведь появление жировых отложений неизбежно: в течение одного года без лекарств для похудения люди возвращают, как правило, две трети утраченного веса.
«У нас в руках только один способ убедить организм в том, что вредно носить с собой лишний вес — это препараты, которые действуют на мозг, отключая этот защитный механизм и позволяя килограммам уходить без того, чтобы организм переключался в кризисный режим и думал, что голодает».
Нейт Вуд (Nate Wood), преподаватель медицины и первый директор кулинарной медицины в Медицинской школе Йельского университета (Yale University) и учебной кухне Ирвинга и Элис Браун (Irving and Alice Brown Teaching Kitchen) в Йельской системе здравоохранения Нью-Хейвен (Yale New Haven Health System, YNHHS).
Вариантов здесь не так много, и все они предполагают обращение к опыту медицинской борьбы с ожирением в недавнем прошлом. Речь идет о когнитивно-поведенческой терапии с прицелом на кардинальное изменение образа жизни, что включает в себя самоконтроль над калорийностью рациона, типом и частотой потребления пищи, усиленную физическую нагрузку, качественный сон и прочие классические интервенции. Можно прибегнуть к интервальному голоданию или воспользоваться уже устаревшими лекарственными препаратами для похудения.
«У нас нет данных, касающихся выбора стратегий сдерживания повторного набора веса. Нам неизвестно, в какой момент достигается идеальный индекс массы тела и каковы должны быть дальнейшие шаги».
Сара Армстронг (Sarah Armstrong), заведующая отделением общей педиатрии и здоровья подростков и руководитель Детской программы здорового образа жизни в Медицинской школе Университета Дьюка (Duke University, Дарем, шт. Северная Каролина, США).
К наиболее проблемным относятся те пациенты, которые хорошо переносят GLP1RA-препараты, но хотели бы от них отказаться. Подходы в таких случаях носят исключительно индивидуальный характер, сравнимый с медицинским искусством.
«Единственное, что я могу сказать своим коллегам-клиницистам: есть веские доказательства, что внезапное прекращение приема семаглутида или тирзепатида не является идеальным. Нам об этом хорошо известно, поскольку в соответствующих клинических испытаниях с отменой это было сделано внезапно, без предупреждения, без постепенного снижения дозы».
Роберт Кушнер (Robert Kushner), эндокринолог из Медицинской школы Файнберга (Feinberg School of Medicine, Чикаго, шт. Иллинойс, США) Северо-Западного университета (Northwestern University, NU, Эванстон, шт. Иллинойс, США) и один из авторов исследования STEP 1.
Специалисты очень надеются на грядущие данные, касающиеся методик поддержания веса и собираемые в различных исследованиях, включая крупные рандомизированные контролируемые испытания, исследования случай–контроль, анализы историй болезни и даже нарративные обзоры.
Интересен опыт датских исследователей из цифровой клиники похудения Embla, которые провели эксперимент в реальных условиях. Желающим снизить вес людям (n=2246) на протяжении 64 недель совокупно назначили только треть от той дозы семаглутида (еженедельный максимум 0,77 мг), которую они получили бы при стандартном лечении. Однако участники были постоянно подключены к онлайновой многопрофильной программе (реализована мобильным приложением), которая делала упор на изменении образа жизни и предоставляла консультации врачей, диетологов и психологов по физическим упражнениям и питанию, а также обеспечивала профессиональную поддержку в решении проблем, связанных, например, с эмоциональным перееданием. В итоге люди похудели на усредненных 14,8% и столкнулись с меньшим числом побочных эффектов, степень тяжести которых оставалась низкой [1].
«Сниженная максимальная доза семаглутида способствует росту потребности пациентов в том, чтобы они искренне участвовали в поддерживающих изменениях образа жизни на протяжении всей программы, а не слепо доверяли лишь одному медикаментозному лечению».
Хенрик Гудбергсен (Henrik Gudbergsen), ведущий исследователь и медицинский директор Embla.
После достижения целевого веса начался этап постепенной отмены семаглутида, продолжавшийся 9 недель, — вместо стандартной практики резкого прекращения. Участники получали рекомендации по питанию и физическим упражнениям. В этот период вес продолжал снижаться (в среднем на 2,1%). После того как назначение семаглутида было полностью остановлено, в течение последовавших 26 недель было отмечено дальнейшее уменьшение массы тела (в среднем на 1,5%).
«После прекращения приема семаглутида у пациентов возвращается аппетит. В случае резкой отмены препарата людям становится очень трудно противостоять пищевой тяге. Однако если человек отказывается от лекарства медленно и попутно расширяет свою осведомленность и понимание здорового образа жизни и привычек питания, его чувства голода и сытости будут более контролируемым, что облегчает весь процесс поддержания нормального веса».
Хенрик Гудбергсен (Henrik Gudbergsen), ведущий исследователь и медицинский директор Embla.
Как бы то ни было, похудевшим и уже счастливым людям, однако отказавшимся от GLP1RA-препаратов, можно посоветовать не бросать правое дело борьбы с лишним весом, продолжать встречаться со своим лечащим врачом или диетологом и ни в коем случае не быть уверенным в полном и окончательном излечении от ожирения. Стоит лишь на мгновение упустить контроль — вес обязательно вернется.
«Ожирение — это сложное, многофакторное заболевание, поэтому важно привлекать специалистов из разных областей. Если у пациента недостаточно знаний о питании, следует направить его дипломированному диетологу. Если пациент сталкивается с чувством вины, низкой самооценкой и эмоциональным перееданием, необходима консультация психолога».
Роберт Кушнер (Robert Kushner), эндокринолог из Медицинской школы Файнберга (Feinberg School of Medicine, Чикаго, шт. Иллинойс, США) Северо-Западного университета (Northwestern University, NU, Эванстон, шт. Иллинойс, США) и один из авторов исследования STEP 1.
Согласно исследованию образца 2023 года, люди, сбросившие вес и получившие поддержку от таких специалистов, как тренеры, диетологи и психологи, за два последующих года набрали меньше веса, чем те, кто не получил такой междисциплинарной помощи [2].
«Оземпик», «Вегови», «Мунджаро», «Зепбаунд» — для здоровья сердца.
НАУКА
Медицинская наука свидетельствует, что у организма есть определенная «заданная точка» той массы жировой ткани, которая, как он полагает, должна быть. И после потери веса запускается секреция контррегуляторных гормонов, задача которых состоит в восстановлении прежнего веса. Кроме того, снижение энергозатрат, вызванное похудением, уже само по себе вносит вклад в трудности удержания веса на месте [1] [2] [3].
Для борьбы с указанными метаболическими эффектами требуется более высокий уровень физической активности в целях предотвращения повторного набора веса: не менее 300 минут физической активности умеренной интенсивности в неделю, тренировки с сопротивлением и, если речь идет о пожилых людях, диета с повышенным содержанием белка.
Удручающие данные таковы, что лишь 15% людей, которые еще в недавнем прошлом страдали от избыточной массы тела или ожирения, удается удерживать сниженный хотя бы на 10% вес под контролем после завершения процесса похудения [4].
После потери веса утрачивается «нормальная» связь между расходом и потреблением энергии, имевшаяся при обычном весе: к примеру, исчезает связь между увеличением расхода энергии и увеличением ее потребления. Похудевшие люди становятся одновременно гипометаболическими и гиперфагическими. Поэтому усилия по поддержанию сниженной массы тела должны быть направлены на то, чтобы обратить вспять или нивелировать непропорционально сниженные энергозатраты на фоне повышенного аппетита [5].
После потери существенного объема жировой массы происходит сопутствующее снижение уровня циркулирующего лептина, который изменяет афферентные сигналы от адипоцитов, кишечника и эндокринных органов. Эти физиологические реакции на поддержание сниженного веса могут быть ослаблены или отменены введением экзогенного лептина и, возможно, объясняют физиологическую основу высокой вероятности возвращения веса после успешного похудения [6].
Для людей, успешно сбросивших вес, требуется пожизненное стремление к снижению потребления энергии и увеличению расходов для поддержания сниженной массы тела, притом что энергетический баланс, необходимый для поддержания веса, превышает уровни, требуемые для людей с «естественным» весом. Многие из этих реакций имеют прочную генетическую основу [7] [8].
Чистым результатом гомеостатических изменений в организме являются изменения в скелетных мышцах (повышение эффективности работы), нейронной сигнализации, связанной с потреблением энергии (повышение пищевой награды и импульсивности, замедление насыщения), и нейроэндокринной функции (снижение циркулирующих концентраций биологически активных гормонов щитовидной железы и лептина).
Значительные изменения происходят во внешней и внутренней поддержке и подкреплении, когда люди переходят от этапа потери веса к этапу его поддержания. Похудевший человек испытывает большее чувство контроля, которое подкрепляется необходимостью покупать новую одежду, возможностью заниматься новыми видами деятельности и комплиментами от окружающих. Напротив, во время периода поддержания веса эти системы поддержки значительно уменьшаются, а то и вовсе отсутствуют [9].
