BioPharma Media

Рубрика: РЕГУЛЯТОРЫ

  • «Отувэйр»: принципиальное новое лекарство для поддерживающей терапии ХОБЛ

    «Отувэйр»: принципиальное новое лекарство для поддерживающей терапии ХОБЛ

    ЧТО ПРОИЗОШЛО

    «Отувэйр» (Ohtuvayre, энсифентрин) — новый лекарственный препарат, предназначенный для поддерживающей терапии хронической обструктивной болезни легких (ХОБЛ) у взрослых.

     

    ОСНОВНЫЕ ФАКТЫ

    Прорыв в лечении хронической обструктивной болезни легких (ХОБЛ): впервые за 20 лет появился препарат с новым механизмом действия.

    Энсифентрин (ensifentrine) — инновационное лекарство двойного действия, которое расширяет бронхи и борется с воспалением.

    Эксперты в восторге: «важное достижение медицинской науки» и «большой шаг вперед в лечении ХОБЛ».

    Впечатляющие результаты: значительное улучшение дыхательной функции и качества жизни пациентов.

    Снижает частоту обострений ХОБЛ на 36–43% — надежда для миллионов больных.

    Длительная и упорная история создания: от забытой молекулы до готового препарата.

    Потенциальный бестселлер: прогноз продаж в США — $1,1 млрд в год.

    «Отувэйр» (Ohtuvayre, энсифентрин), разработанный «Верона фарма» (Verona Pharma), одобрен Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) в конце июня 2024 года [1].

    В Старом Свете энсифентрин, если заручится маркетинговым разрешением Европейского агентства по лекарственным средствам (EMA), получит, возможно, иное название: например, «Винэйр» (Wynayre), «Винфидра» (Wynfidra), «Винзефр» (Wynzephr), «Тринэйро» (Trinayro), «Зунхэйр» (Zunhayre).

     

    ПРЯМАЯ РЕЧЬ

    «Несмотря на поддерживающую терапию, большинство пациентов с ХОБЛ ежедневно сталкиваются с симптомами, такими как одышка и постоянный кашель. На протяжении двух десятилетий инновации в области ингаляционных методов лечения ограничивались комбинациями существующих классов препаратов. Энсифентрин — важное достижение медицинской науки».

    Майкл Уэллс (Michael Wells), заведующий отделением легочной и реанимационной медицины в Медицинском центр ветеранов Бирмингема и медицинский директор Центра здоровья легких при Университете Алабамы в Бирмингеме (США).

    «Энсифентрин снижает количество обострений ХОБЛ при комбинировании с некоторыми ингаляционными препаратами и хорошо переносится. Однако существует неопределенность, какую именно пользу он предоставит в сочетании с неизученными ингаляционными лекарственными средствами».

    Дэвид Ринд (David Rind), медицинский директор Института клинико-экономической экспертизы США (ICER).

    «Мы воодушевлены потенциалом энсифентрина, способным переосмыслить лечение ХОБЛ во всём мире. Мы стремимся как можно скорее предоставить эту первоклассную терапию пациентам в Китае, имеющем самый большой контингент пациентов на планете».

    Марк Лоттер (Mark Lotter), основатель и исполнительный директор «Нюанс фарма» (Nuance Pharma).

    «„Отувэйр“ применяется дважды в день при помощи стандартного струйного небулайзера, сеанс длится от пяти до семи минут. Приблизительно половина пациентов с ХОБЛ уже пользуются подобными портативными устройствами. Трудностей обычно ни у кого не возникает».

    Крис Мартин (Chris Martin), коммерческий директор «Верона фарма» (Verona Pharma).

    «Одобрение препарата „Отувэйр“ — большой шаг вперед в лечении ХОБЛ. Энсифентрин, благодаря своей бронходилататорной и нестероидной противовоспалительной активности, изменит традиционный медицинский подход к терапии этого заболевания, неизменный вот уже 20 лет».

    Дэвид Заккарделли (David Zaccardelli), президент и исполнительный директор «Верона фарма» (Verona Pharma).

     

    СУТЬ ВОПРОСА

    Хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ) характеризуется прогрессирующей и частично обратимой обструкцией воздушного потока, хроническим воспалением, ремоделированием дыхательных путей и избыточной выработкой слизи, что приводит к ежедневным симптомам и обострениям, негативно влияющим на качество жизни [1] [2].

    Стандартные методы лечения ХОБЛ, неизменные вот уже четыре десятка лет, включают такие лекарственные препараты, как ингаляционные бронходилататоры короткого и длительного действия, представленные антагонистами мускариновых рецепторов (антихолинергики) и бета-агонистами (бета-2-адреномиметики). Применяются также ингаляционные кортикостероиды.

    Несмотря на богатый ассортимент препаратов вышеуказанных классов и наличие их разнообразных двойных и тройных комбинаций, у пациентов с ХОБЛ всё равно сохраняется выраженная симптоматика, обременяющая повседневную жизнь, в том числе из-за непрекращающихся обострений [3] [4].

    Для профилактики обострений ХОБЛ широко используются ингаляционные кортикостероиды, притом что их использование явно ассоциировано с повышенным риском развития пневмонии, включая ведущую к госпитализации [5] [6]. У некоторой части пациентов, которым назначают ингаляционные бронходилататоры длительного действия, существует риск сердечно-сосудистых заболеваний и заболеваний мочевыводящих путей, что подтверждает необходимость альтернативной терапии, индивидуализированной под особенности больных [7] [8].

    Новые методы лечения ХОБЛ должны обеспечивать дополнительную бронходилатацию, оказывать противовоспалительное действие, облегчать бремя симптомов и предотвращать обострения ХОБЛ — и всё это на фоне благоприятного профиля безопасности. Разработка новых способов лечения ХОБЛ не отличается должной активностью [9] [10] [11].

     

    БОЛЬШИЕ ЧИСЛА

    С учетом того, что в США, как ключевом рынке сбыта любой фармацевтической продукции, насчитывается свыше 8,6 млн пациентов с ХОБЛ [1], у половины больных заболевание остается симптоматичным, несмотря на интенсивное лечение [2], поддерживающая фармакотерапия ограничена тремя механизмами действия [3], а объемы продаж наиболее востребованных ХОБЛ-препаратов и их комбинаций превысили $10 млрд в 2021 году, «Отувэйр» (Ohtuvayre, энсифентрин) обладает неплохими перспективами для высокого спроса.

    Согласно прогнозам самой «Верона фарма» (Verona Pharma), продажи энсифентрина (ensifentrine) в США доберутся до $1,1 млрд в год. Аналитики компании исходили из следующих предположений: к «Отувэйр» обратится хотя бы 1% американских пациентов из 8,6 млн человек и будет им пользоваться 6 месяцев в году; прейскурантная цена препарата составляет $2950 в месяц, из нее следует вычесть скидку в 25%.

     

    КАК ЭТО РАБОТАЕТ

    Ингибиторы фосфодиэстеразы 3 (PDE3) и фосфодиэстеразы 4 (PDE4) воздействуют на целый ряд дыхательных функций [1]. Так, PDE3 регулирует циклический аденозинмонофосфат (цАМФ) и циклический гуанозинмонофосфат (цГМФ) в гладкой мускулатуре дыхательных путей, что опосредует тонус бронхов [2] [3] [4].

    PDE4 регулирует цАМФ и участвует в активации и миграции воспалительных клеток, а также в стимуляции муковисцидозного трансмембранного регулятора проводимости (CFTR) в эпителиальных клетках бронхов, что способствует уменьшению вязкости слизи и стимулированию мукоцилиарного клиренса [5] [6] [7] [8] [9].

    Одновременное ингибирование PDE3 и PDE4 — по сравнению с ингибированием только PDE3 или PDE4 — продемонстрировало усиленный или синергический эффект на сокращение гладкой мускулатуры дыхательных путей и подавление воспалительного ответа [10] [11] [12]. Подобный двойной механизм действия является перспективной стратегией лечения обструктивных и воспалительных заболеваний дыхательных путей, таких как ХОБЛ, муковисцидоз и астма.

    Энсифентрин (ensifentrine, RPL554) — первый в своем классе ингаляционный низкомолекулярный селективный двойной ингибитор PDE3 и PDE4, сочетающий в одной молекуле эффекты благотворного воздействия на гладкую мускулатуру дыхательных путей, воспалительные процессы и стимуляцию CFTR [13] [14] [15] [16] [17] [18].

    Энсифентрин не ассоциирован с нежелательными явлениями со стороны желудочно-кишечного тракта, расхожими при системном PDE4-ингибировании.

    Оригинатором энсифентрина является британская «Верналис» (Vernalis), впоследствии ставшая частью «Лиганд фармасьютикалс» (Ligand Pharmaceuticals). В феврале 2005 года «Верналис» лицензировала молекулу британской «Ринофарма» (Rhinopharma). В августе 2006 года последняя сменила название на «Верона фарма» (Verona Pharma) [19].

     

    ИНТЕРЕСНЫЙ ФАКТ

    Энсифентрин (ensifentrine) был открыт четыре десятилетия назад шотландским фармакологом сэром Дэвидом Джеком (David Jack) [1924–2011], возглавлявшим отдел исследований и разработок «Аллен и Хенбери» (Allen & Hanburys), в 1958 году поглощенной «Глаксо лабораториз» (Glaxo Laboratories), впоследствии ставшей «ГлаксоСмитКляйн» (GlaxoSmithKline). Энсифентрин долгое время оставался на полке ввиду неразрешаемой проблемы со стабильностью, пока упорство «Верона фарма» (Verona Pharma) с ней не справилось. На это понадобилось 19 лет и почти 20 клинических испытаний.

    На счету команды ученых по руководством Джека множество открытий и внедрений до сих пор популярных и востребованных лекарственных соединений, включая беклометазон (beclometasone, 1962), сальбутамол (salbutamol, 1966), лабеталол (labetalol, 1966), ранитидин (ranitidine, 1977), суматриптан (sumatriptan, 1984), сальметерол (salmeterol, 1985), ондансетрон (ondansetron, 1987), флутиказон (fluticasone, 1993) [1].

     

    КЛИНИЧЕСКИЕ ПОДРОБНОСТИ

    Опорная клиническая программа энсифентрина (ensifentrine) представлена одинаковыми по дизайну клиническими исследованиями фазы III (рандомизированными, двойными слепыми, плацебо-контролируемыми, многоцентровыми, международными), ENHANCE-1 (NCT04535986) и ENHANCE-2 (NCT04542057), продолжительностью соответственно 48 недель и 24 недели.

    Исследования пригласили взрослых (40–80 лет) пациентов (n=760 и n=789) с умеренно-тяжелой хронической обструктивной болезнью легких (ХОБЛ).

    Среди основных требований к участникам:

    • объем форсированного выдоха за 1-ю секунду (ОФВ1) в пределах 30–70% от расчетной нормы — после ингаляции бронходилататора (альбутерола или сальбутамола);
    • отношение объема воздуха при форсированном выходе к форсированной жизненной емкости легких (ОФВ1 / ФЖЕЛ) < 0,70 — до и после ингаляции бронходилататора;
    • ≥ 2 баллов по модифицированной шкале одышки Медицинского исследовательского совета (mMRC);
    • не менее чем 10-летний стаж курения.

    Испытуемым назначали дважды в день ингаляционный энсифентрин (3 мг) или плацебо — на фоне продолжения стандартного лечения ХОБЛ, если таковое проводилось.

    Первичная конечная точка эффективности лечения ХОБЛ, оцениваемая после 12 недель терапии, была заявлена усредненным изменением площади под кривой (AUC) показателя ОФВ1 в период 0–12 часов после приема препарата.

    Группы энсифентрина продемонстрировали статистически значимое (p<0,0001) изменение первичной конечной точки относительно групп плацебо: на 87 (95% ДИ [здесь и далее]: 55–119) мл и 94 (65–124) мл — соответственно в ENHANCE-1 и ENHANCE-2 [1].

    Улучшение респираторной функции оказалось справедливым вне зависимости от исходных характеристик пациентов, таких как пол, возраст, статус курильщика, тяжесть ХОБЛ, особенности фонового лечения, использование ингаляционных кортикостероидов, статус хронического бронхита, обратимость ОФВ1, географический регион проживания.

    Назначение энсифентрина отразилось следующим улучшением вторичных конечных точек респираторной функции относительно применения плацебо после 12 недель лечения:

    • рост пикового ОФВ1 в период 0–4 часов после приема препарата на 147 (111–183) мл и 146 (113–179) мл (p<0,0001);
    • рост ОФВ1 утром до приема препарата на 35 (1–68) мл и 49 (19–80) мл (p=0,041 и p=0,002).

    После 24 недель лечения группы энсифентрина отметились улучшением симптоматики, согласно шкале оценки симптомов (E-RS): разница с плацебо −1,0 (−1,7, −0,2) балла и −0,6 (−1,4, +0,2) балла (p=0,011 и p=0,134).

    Применение энсифентрина улучшило качество жизни, согласно респираторному опроснику больницы Св. Георгия (SGRQ): разница с плацебо −2,3 (−4,3, −0,3) балла и −0,5 (−2,7, +1,7) балла (p=0,025 и p=0,669).

    Энсифентрин снизил необходимость в обращении к резервным препаратам для купирования обострений ХОБЛ и улучшил симптомы одышки, согласно шкале динамического индекса одышки (TDI).

    Наблюдения в течение 24 недель установили, что назначение энсифентрина привело к снижению частоты умеренно-тяжелых обострений ХОБЛ (на 36% и 43% относительно плацебо [p=0,050 и p=0,009]) и продлению времени до наступления первого такого события (на 38% и 42% [p=0,038 и p=0,009]).

    Энсифентрин характеризовался приемлемой переносимостью. Значимых расхождений с группой плацебо по частоте нежелательных явлений не зафиксировано.

     

    КОНТРАРГУМЕНТЫ

    Бизнес-позиции «Верона фарма» (Verona Pharma) шатки, ведь энсифентрин (ensifentrine) доводится до ума так долго, что от его патентной защиты практически ничего не осталось. Патентная слабость объясняет отсутствие партнерских договоренностей с кем-либо из крупных мировых фармпроизводителей на предмет совместной разработки и коммерциализации молекулы.

    «Верона», очевидно, придется напирать на традиционные способы охраны интеллектуальной собственности: к примеру, запатентованные ингаляционные рецептуры энсифентрина (полиморфы, суспензии, соли, комбинации) могут отсрочить падение патентного щита до середины 2030-х гг., а статус орфанного препарата в США наделяет правом семилетней рыночной исключительности.

    Разве что в июне 2021 года «Верона» выдала китайской «Нюанс фарма» (Nuance Pharma) исключительные права на разработку и коммерциализацию энсифентрина в Поднебесной. Взамен «Верона» получила от «Нюанс байотек» (Nuance Biotech), материнской для «Нюанс фарма», аванс в размере $40 млн с обещанием будущих выплат до $179 млн по мере продвижения лекарства, плюс роялти от реализации готового препарата [1].

     

    ЧТО ДАЛЬШЕ

    Теперь, когда энсифентрин (ensifentrine) наконец-то коммерциализирован, «Верона фарма» (Verona Pharma) может ускорить клиническую разработку молекулы в целях расширения спектра ее терапевтических показаний за счет пациентов с немуковисцидозным бронхоэктазом, муковисцидозом, астмой. В планах стоит выпуск комбинации энсифентрина с гликопирронием (glycopyrronium), антагонистом мускариновых рецепторов длительного действия.

     

    ЭКСПЕРТНЫЕ КОММЕНТАРИИ

    Дополнительный бронхорасширяющий эффект препарата «Отувэйр» (Ohtuvayre, энсифентрин), достигнутый за относительно короткий курс лечения пациентов с хронической обструктивной болезнью легких (ХОБЛ), прежде считавшихся вышедшими к максимальному ответу на двойную или тройную стандартную терапию, заставляет позиционировать энсифентрин (ensifentrine) востребованным лекарственным средством, которое однозначно пригодится при тяжелых формах этого прогрессирующего и инвалидизирующего заболевания.

    Оценочно у половины пациентов ХОБЛ не контролируется должным образом, оставаясь симптоматичной и с рисками обострений, и потому многие не удовлетворены лечением [1] [2]. Во всём мире ХОБЛ, которой страдают свыше 390 млн человек [3], — третья ведущая причина смерти [4].

    Благодаря тому, что регуляторное разрешение выдано энсифентрину без каких-либо ограничений на его использование с другими ХОБЛ-препаратами и без необходимости учета особенностей заболевания, он пригодится абсолютно всем пациентам, которые нуждаются в улучшении исходов лечения.

    «Верона фарма» (Verona Pharma) установила прейскурантную цену энсифентрина в размере $2950 в месяц, то есть $35400 в год. Согласно анализу Института клинико-экономической экспертизы США (ICER), приемлемой стоимостью поддерживающей терапии ХОБЛ при помощи энсифентрина следует считать сумму в диапазоне от $7500 до $12700 в год [5]. Не исключено, политика ценообразования, которой следует «Верона», приведет к заминкам включения препарата в формуляры поставщиков страховых медицинских услуг.

  • «Имделтра»: тарлатамаб для лечения мелкоклеточного рака легкого

    «Имделтра»: тарлатамаб для лечения мелкоклеточного рака легкого

    ЧТО ПРОИЗОШЛО

    «Имделтра» (Imdelltra, тарлатамаб) — новый лекарственный препарат, предназначенный для лечения мелкоклеточного рака легкого (МРЛ) на распространенной стадии у взрослых пациентов, который прогрессировал во время или после платиносодержащей химиотерапии.

     

    ОСНОВНЫЕ ФАКТЫ

    Мелкоклеточный рак легкого (МРЛ), будучи в целом неизлечимым заболеванием, по-прежнему остро нуждается в новых лекарственных средствах.

    Тарлатамаб (tarlatamab), разработанный «Амджен» (Amgen), таргетирован на дельта-подобный лиганд 3 (DLL3) — привлекательную терапевтическую мишень ввиду ее высокой специфичности при МРЛ.

    Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) одобрило «Имделтра» (Imdelltra, тарлатамаб) в середине мая 2024 года [1].

    Регуляторный вердикт вынесен в условном порядке, то есть препарату предстоит окончательно подтвердить собственную терапевтическую эффективность.

    Тарлатамаб относится к классу лекарственных соединений, называемых привлекающими T-клетки биспецифическими активаторами (bispecific T cell engager, BiTE). Это синтетические биспецифические моноклональные антитела, направляющие T-клеточную цитотоксическую активность иммунной системы организма против раковых клеток.

    Инструкция по медицинскому применению лекарственного препарата «Имделтра» снабжена чернорамочным предупреждением о рисках развития синдрома выброса цитокинов (CRS) и неврологической токсичности, включая синдром нейротоксичности, ассоциированный с иммунными эффекторными клетками (ICANS). Эти нежелательные явления могут быть серьезными или жизнеугрожающими.

    Для американских пациентов стоимость лечения препаратом «Имделтра» составляет $31,5 тыс. в первом 28-дневном терапевтическом цикле и $30 тыс. в каждом последующем. В среднем терапия обойдется в $166,5 тыс., если исходить из продолжительности лечения в 5,5 циклов.

    Согласно отраслевым прогнозам, к 2028 году продажи «Имделтра» доберутся до $850 млн. Пиковый спрос, как предполагается, превысит $2 млрд.

    «Имделтра» (Imdelltra, тарлатамаб)

     

    ПРЯМАЯ РЕЧЬ

    «Распространенный МРЛ — сложное и тяжелое заболевание, и менее 3% пациентов живут дольше пяти лет. Удивительно стойкие ответы на назначение тарлатамаба представляют собой серьезный прорыв в лечении».

    Дэвид Кэрбон (David Carbone), директор Центра торакальной онкологии Джеймса при медицинском центре Университета штата Огайо (США).

    «После десятилетий минимального прогресса в лечении МРЛ на распространенной стадии наконец-то появился эффективный препарат против этого агрессивного заболевания».

    Лори Фентон Амброуз (Laurie Fenton Ambrose), соучредитель, президент и исполнительный директор «Вместе против рака легкого» (GO2 for Lung Cancer).

    «Обеспечиваемое тарлатамабом приблизительно трехкратное увеличение продолжительности выживания — переломный момент для пациентов и их семей».

    Пол Бертон (Paul Burton), медицинский директор «Амджен» (Amgen).

    «Одобрение препарата „Имделтра“ знаменует собой поворотный момент для пациентов с МРЛ на распространенной стадии».

    Джей Брэднер (Jay Bradner), исполнительный вице-президент по исследованиям и разработкам и директор по науке «Амджен» (Amgen).

     

    СУТЬ ВОПРОСА

    Мелкоклеточный рак легкого (МРЛ) — агрессивная высокозлокачественная нейроэндокринная опухоль (НЭО), на долю которой ежегодно приходится 13–15% диагнозов рака легкого [1] [2] [3]. Прогноз для пациентов с МРЛ неутешителен: 5-летняя выживаемость составляет от 27% для пациентов с локализованным заболеванием и до 3 % — с метастатическим [1].

    На момент постановки диагноза мелкоклеточного рака легкого он зачастую находится на поздней стадии и характеризуется быстрым, ускоренным вдвое прогрессированием (по сравнению с немелкоклеточным), склонностью к раннему метастазированию, а также недолгосрочными ответами на существующие стандартные методы лечения, за которыми почти всегда следуют развитие лекарственной устойчивости и рецидив [4] [5].

    В совокупности указанные факторы привели к тому, что МРЛ стали называть не поддающимся лечению раком, ведь подавляющему большинству пациентов не удается достичь долгосрочного контроля над заболеванием с помощью доступных на сегодня способов терапии. Ни одно таргетное лечение против МРЛ не показало себя лучше, чем существующие методы терапии — даже в исследованиях со специально отобранными группами пациентов [6].

    Сейчас первоочередное лечение мелкоклеточного рака легкого осуществляется платиносодержащей химиотерапией (цисплатин с этопозидом или карбоплатин с этопозидом) с сопутствующей лучевой терапией — при МРЛ на локализованной стадии; вслед за этим пациенты с полным ответом проходят профилактическое облучение черепа [7] [8]. При МРЛ на распространенной стадии назначают такую же химиотерапию препаратами платины, дополненную блокатором PD-L1 [8].

    Химиотерапевтический топотекан свыше двух десятилетий был единственным одобренным лекарственным средством для терапии второй линии МРЛ — пока в середине 2020 года ни появился лурбинектедин против рецидивирующего МРЛ [7] [9] [10].

    «Зепзелка»: новое лекарство против мелкоклеточного рака легкого

    Лурбинектедин должен стать новым стандартом терапии второй линии МРЛ вместо топотекана.

    Ни один лекарственный препарат или терапевтическая схема не получили одобрения регуляторов для лечения мелкоклеточного рака легкого, который не отвечает на терапию или рецидивирует после двух или более линий терапии. Скромное улучшение клинических исходов при использовании существующих методов лечения и практически неизбежное развитие резистентности и рецидивы после первоочередной химиотерапии служат мощным стимулом для постоянного поиска более эффективных фармакологических подходов.

    Ингибиторы иммунных контрольных точек (ИИКТ) значительно улучшили результаты лечения пациентов с куда более часто встречающимся немелкоклеточным раком легкого (НМРЛ) и многими иными видами солидных опухолей. Несмотря на то что высокий уровень опухолевых мутаций, наблюдаемый при МРЛ, коррелирует с улучшением ответа на назначение ИИКТ [2] [11], добавление последних к первоочередной химиотерапии обеспечило преобразующий эффект лишь у небольшой группы пациентов, причем, согласно раннему ретроспективному анализа, такой эффект, скорее всего, ограничен пациентами с изначально более воспаленными опухолями [12] [13] [14].

    Без оглядки на очевидное отсутствие пользы, установленное в краткосрочных исследованиях применения ИИКТ против МРЛ, следует отметить, что обновленные данные долгосрочных наблюдений за пациентами с прежде нелеченным МРЛ на запущенной стадии из клинических испытаний CASPIAN (NCT03043872) и KEYNOTE-604 (NCT03066778) выявили следующее: длительная поддерживающая терапия (свыше 3 лет в первом исследовании и до 35 циклов лечения во втором) путем назначения ИИКТ и химиопрепаратов привела к значительному улучшению общей выживаемости по сравнению с химиотерапией только этопозидом и платиной — в течение 3 лет в живых осталось втрое больше пациентов [12] [13].

    Резистентность к ИИКТ-терапии при мелкоклеточном раке легкого, есть мнение, обусловлена несколькими факторами, включая снижение регуляции молекул главного комплекса гистосовместимости (MHC), нарушение презентации антигена, высокую внутриопухолевую гетерогенность [15] [16].

     

    КАК ЭТО РАБОТАЕТ

    Одна из стратегий обхода недостаточности канонических путей антиген-презентации заключена в нацеливании на альтернативный белок, находящийся на клеточной поверхности опухолевой клетки. Дельта-подобный лиганд 3 (DLL3) — привлекательная опухолеспецифическая мишень благодаря тому, что этот белок характеризуется уникальной сверхэкспрессией на клеточной поверхности клеток мелкоклеточного рака легкого (МРЛ) и других высокозлокачественных нейроэндокринных образований (НЭО) [1].

    Ген DLL3 кодирует ингибиторный лиганд, подавляющий Notch-сигнализацию в клетках МРЛ [2]. Сигнальный Notch-путь является эволюционно консервативным, а Notch-сигнализация при МРЛ вовлечена в многочисленные онкогенные клеточные процессы, такие как клеточная пролиферация, пластичность нейроэндокринных клеток, дифференцировка, химиорезистентность и модуляция иммунного микроокружения [3].

    DLL3 — атипичный лиганд Notch, сверхэкспрессия которого способствует росту клеток МРЛ и усиливает их миграционную и инвазивную способность [4]. DLL3 участвует в формировании метастатического и резистентного к лечению фенотипа при НЭО, способствуя пролиферации клеток и приобретению устойчивости к платиносодержащей химиотерапии [5] [6].

    Экспрессия DLL3 в нормальных клетках находится на низком уровне, будучи в основном ограниченной внутриклеточно (аппаратом Гольджи и цитоплазматическими везикулами), тогда как в клетках МРЛ она повышена и перемещается на их поверхность [7]. Считается, что в физиологических условиях трансмембранная область и фланкирующие последовательности в белке DLL3 действуют как сдерживающий сигнал, который не только ограничивает DLL3 внутриклеточной локализацией, но и организует его экспрессию на минимальном или вовсе отсутствующем уровне [8].

    Значительная сверхэкспрессия белка DLL3 приводит к аберрантной экспрессии на клеточной поверхности [8], как это наблюдается при МРЛ, хотя молекулярные механизмы, лежащие в основе сверхэкспрессии DLL3 в трансформированных клетках, еще не до конца определены. До 85–94% опухолей МРЛ экспрессируют белок DLL3 на своей клеточной поверхности [1] [9] [10].

    DLL также широко экспрессирует при других НЭО, таких как легочная нейроэндокринная опухоль, гастроэнтеропанкреатическая, мочевого пузыря, простаты, шейки матки [11]. Высокий уровень экспрессии DLL3 коррелирует с прогрессированием заболевания и плохими исходами по показателю выживаемости [11].

    Тарлатамаб (tarlatamab, AMG 757), разработанный «Амджен» (Amgen), относится к классу лекарственных соединений, называемых привлекающими T-клетки биспецифическими активаторами (bispecific T cell engager, BiTE). Это синтетические биспецифические моноклональные антитела, направляющие T-клеточную цитотоксическую активность иммунной системы организма против раковых клеток [12].

    Тарлатамаб располагает двойным сродством к DLL3 на опухолевых клетках и CD3 на Т-клетках. Молекула тарлатамаба состоит из двух одноцепочечных вариабельных фрагментов (scFv), соединенных коротким гибким линкером, и включает стабильный, не имеющий эффекторных функций домен кристаллизующегося фрагмента (Fc), который необходим для продления периода полувыведения [13] [14].

    Тарлатамаб формирует цитолитический синапс путем одновременного связывания с опухолевыми клетками и Т-клетками, что отражается активацией и пролиферацией Т-клеток, а также транзиторной выработкой цитокинов. Активированные Т-клетки высвобождают порообразующие ферменты, такие как перфорин и гранзим В, которые вызывают апоптоз опухолевых клеток [15] [16]. Пролиферация активированных Т-клеток приводит к росту количества эффекторных Т-клеток вблизи опухоли с последующим усилением противоопухолевого эффекта [17].

     

    КЛИНИЧЕСКИЕ ПОДРОБНОСТИ

    Клиническое исследование DeLLphi-301 (NCT05060016) фазы II (рандомизированное, открытое, многоцентровое, международное) охватило взрослых пациентов (n=188) с мелкоклеточным раком легкого (МРЛ) на распространенной стадии, уже прошедшим хотя бы две линии терапии.

    Среди основных требований к участию: прогрессирование или рецидив МРЛ вслед за одной линией платиносодержащей химиотерапии и как минимум одной линией другой терапии.

    Испытуемым назначали тарлатамаб (tarlatamab) внутривенно каждые 2 недели в дозе 10 мг или 100 мг — до момента прогрессирования заболевания.

    Среди основных характеристик пациентов: медиана возраста 66 лет (49–80) и 62 года (34–80), мужчин 71% и 70%; метастатическое заболевание у 94% и 93%, метастазирование в головной мозг у 12% и 36%, в печень у 35% и 34%; медианное число ранее проведенных курсов лечения 2,0 (2–6) и 2,0 (1–8), число предшествовавших линий терапии — 2 (65% и 55%), 3 (18% и 25%), свыше трех (18% и 18%), применение блокатора PD-(L)1 — 82% и 70%.

    По прошествии наблюдений на протяжении медианных 10,6 месяца (95% ДИ [здесь и далее]: 9,2–11,3) и 10,3 месяца (9,2–11,5) в группах 10- и 100-мг дозы тарлатамаба результаты получились следующими [1].

    Частоты объективного ответа (ORR) составили 40% (29–52) и 32% (21–44) — соответственно в вышеуказанных группах. При этом частоты полных ответов (CR) получились равными 1% и 8%, частоты частичных ответов (PR) — 39% и 24%.

    Медианы длительности ответа (DoR) достигнуты не были: NE (5,9–NE) и NE (6,6–NE). Ответ на протяжении как минимум 6 месяцев был зарегистрирован среди 58% и 61% пациентов, хотя бы 9 месяцев — 25% и 36%.

    Частоты контроля заболевания (DCR): 70% (60–79) и 63% (52–73). Медианы длительности контроля заболевания: 6,9 месяца (5,4–9,7) и 6,7 месяца (4,2–NE).

    Медианы выживаемости без прогрессирования (PFS) составили 4,9 месяца (2,9–6,7) и 3,9 месяца (2,6–4,4).

    Оценочные вероятности сохранения статуса PFS на протяжении 6 месяцев: 40% (30–50) и 34% (24–45); на протяжении 9 месяцев: 28% (19–38) и 27% (17–37).

    Оценочные вероятности общей выживаемости (OS) в течение 6 месяцев: 73% (63–81) и 71% (60–80); в течение 9 месяцев: 68% (57–77) и 66% (54–75).

    Среди наиболее распространенных нежелательных явлений (НЯ) при назначении 10- и 100-мг дозы тарлатамаба: синдром выброса цитокинов (у 51% и 61% пациентов, в основном с легко-умеренной степенью выраженности), снижение аппетита (29% и 44%), пирексия (35% и 33%), запор (27% и 25%), анемия (26% и 25%).

    Со связанными с лечением НЯ в тяжелой форме (или хуже) столкнулись 26% и 33% испытуемых. По причине таких НЯ пропустить дозу тарлатамаба или снизить ее пришлось 13% и 29% участников, а полностью прекратить лечение — 3% и 3%. Один пациент (1%) в 10-мг группе тарлатамаба умер вследствие НЯ, проявившегося как дыхательная недостаточность, которая развилась по причине лечения.

    Cиндром нейротоксичности, ассоциированный с иммунными эффекторными клетками (ICANS), и связанные неврологические события были зарегистрированы среди 8% и 28% человек.

     

    ЧТО ДАЛЬШЕ

    «Амджен» (Amgen) продолжает клиническое изучение тарлатамаба (tarlatamab) в лечении мелкоклеточного рака легкого (МРЛ):

    • DeLLphi-302 (NCT04885998) фазы Ib: тарлатамаб вместе с AMG 404, экспериментальным блокатором PD-1, — терапия МРЛ второй линии или позже;
    • DeLLphi-303 (NCT05361395) фазы Ib: тарлатамаб на фоне стандартной терапии (карбоплатин и этопозид вкупе с атезолизумабом или дурвалумабом) — первоочередное лечение МРЛ на распространенной стадии;
    • DeLLphi-304 (NCT05740566) фазы III: мононазначение тарлатамаба в сравнении со стандартной терапией (лурбинектедин, топотекан, амрубицин) — терапия второй линии МРЛ;
    • DeLLphi-306 (NCT06117774) фазы III: моноприменение тарлатамаба после химиолучевой терапии при МРЛ на ранней стадии.

    Тарлатамаб также тестируется в DeLLpro-300 (NCT04702737) фазы Ib среди пациентов с нейроэндокринным раком предстательной железы, ранее прошедших хотя бы одну линию терапии.

     

    ЭКСПЕРТНЫЕ КОММЕНТАРИИ

    Тарлатамаб (tarlatamab), прошедший клиническое испытание DeLLphi-301 (NCT05060016) фазы II, проявил стойкую противоопухолевую активность у ранее лечившихся пациентов с мелкоклеточным раком легкого (МРЛ).

    Назначение тарлатамаба в более низкой дозе (10 мг) было выбрано для последующих исследований этого препарата, поскольку характеризовалось более благоприятным соотношением пользы и риска, чем 100-мг доза.

    Объективный ответ был достигнут 40% пациентов, и он значительно превысил исторический контрольный показатель в 15% [1] [2]. Медиана длительности ответа (DoR) еще не установилась, медиана общей выживаемости (OS) зафиксировалась на 14,3 месяца. Продемонстрированная терапевтическая эффективность особенно примечательна с учетом того, что до сих пор не предложено одобренных методов лечения МРЛ в рамках терапии, следующей за второй линией.

    Результаты испытания уместно рассматривать в контексте реальных исследований препаратов для третьей и последующих линий терапии, в которых частота объективного ответа (ORR) уложилась в 14–21%, медиана DoR не превысила 3 месяца, а медиана OS ограничилась 6 месяцами [3] [4] [5] [6] [7].

    Более того, клинические исходы, обеспеченные тарлатамабом, выглядят многообещающими при их сравнении с таковыми в ходе второлинейного назначения современных стандартных препаратов: топотекана (ORR 17% и 24%, медиана DoR 3,6 и 4,2 месяца, медиана OS 6,3 и 7,8 месяца [8] [9]) и лурбинектедина (ORR 35%, медиана DoR 5,3 месяца, медиана OS 9,3 месяца [10]).

    Тарлатамаб представляет собой совершенно новый иммунотерапевтический подход к мелкоклеточному раку легкого — типу опухоли, характеризующемуся иммуносупрессивным микроокружением [11] [12]. Хотя блокаторы PD-L1 входят в стандартную схему химиоиммунотерапии МРЛ на распространенной стадии, снижение регуляции белков класса I главного комплекса гистосовместимости (MHC-I) является распространенным механизмом ухода от иммунного надзора [13]. При этом тарлатамаб не полагается на экспрессию MHC-I, то есть его терапевтическое действие не зависит от презентации пептидного антигена и специфичности T-клеточного рецептора (TCR) — вместо этого он приводит Т-клетки в непосредственную близость к опухолевым клеткам МРЛ путем связывания DLL3 и CD3, что отражается образованием цитолитического синапса и лизисом раковой клетки [14] [15].

    Фактически происходит имитация физиологических процессов, наблюдаемых в ходе T-клеточной атаки опухолевых клеток. Такой механизм действия делает тарлатамаб особенно актуальным в лечении мелкоклеточного рака легкого.

    Учитывая особенности механизма действия тарлатамаба, его применение несет риски развития цитокинового шторма, синдрома нейротоксичности, ассоциированного с иммунными эффекторными клетками (ICANS), а также связанных неврологических событий — все они, будучи в целом успешно купируемыми стандартными методами, являются характерными для T-клеточной иммунотерапии.

     

    РЫНОЧНАЯ ОБСТАНОВКА

    Когда в конце августа 2019 года «ЭббВи» (AbbVie) сообщила о полном сворачивании программы сокрушительно провалившегося ровалпитузумаба тесирина (rovalpituzumab tesirine, Rova-T) — конъюгата моноклонального антитела, таргетированного на DLL3 и несущего цитотоксический пирролобензодиазепин (PBD), — можно было подумать, что DLL3 вообще не состоятелен как терапевтическая мишень в задаче лечения мелкоклеточного рака легкого (МРЛ).

    Более того, «ЭббВи» прилично разорилась: за покупку «Стемсентрикс» (Stemcentrx), оригинатора Rova-T, в апреле 2016 года было выложено $5,8 млрд наличными и в акциях.

    Успех тарлатамаба (tarlatamab) вернул уверенность в оправданности DLL3-нацеливания. Впрочем, совсем немногие игроки фармотрасли продолжают обкатывать эту тему.

    Так, «Харпун терапьютикс» (Harpoon Therapeutics) совместно с «Рош» (Roche) развивает HPN328 — лекарственное соединение, относящееся к триспецифическим активирующим T-клетки конструкциям (Tri-specific T cell-Activating Construct, TriTAC). В клиническом испытании NCT04471727 фазы I/II, согласно промежуточным результатам, среди пациентов с МРЛ был получен 48-процентный (n=11/23) объективный ответ и 32-процентный (n=6/19) подтвержденный объективный ответ.

    Harpoon Therapeutics: новая модальность иммуноонкологического лечения

    Триспецифические активирующие T-клетки конструкции (TriTAC) как усовершенствованный вариант BiTE-антител.

    Сама «Рош» исследует мультиспецифическое антитело RO7616789, таргетированное на DLL3, CD137 и CD3.

    «Фейниз терапьютикс» (Phanes Therapeutics) трудится над биспецифическим антителом PT217, связывающим DLL3 и CD47.

    Не забыты биспецифические антитела, по аналогии с тарлатамабом связывающие DLL3/CD3 : «Бёрингер Ингельхайм» (Boehringer Ingelheim) пробует силы с BI 764532, а китайская «Чилу фармасьютикал» (Qilu Pharmaceutical) тестирует QLS31904.

    Особняком стоит терапия естественными киллерами (NK-92) — CAR-трансдуцированными вектором, кодирующим scFv-домен против DLL3: ее проверяет Онкологический институт и больница Тяньцзиньского медицинского университета (TMUCIH).

  • «Санленка»: ленакапавир для лечения ВИЧ-инфекции с множественной лекарственной устойчивостью

    «Санленка»: ленакапавир для лечения ВИЧ-инфекции с множественной лекарственной устойчивостью

    ЧТО ПРОИЗОШЛО

    «Санленка» (Sunlenca, ленакапавир) — новый лекарственный препарат, предназначенный для антиретровирусной терапии (АРТ) взрослых пациентов с инфекцией вируса иммунодефицита человека 1 (ВИЧ-1) с множественной лекарственной устойчивостью (МЛУ).

     

    ОСНОВНЫЕ ФАКТЫ

    Приблизительно 2% популяции ВИЧ-инфицированных характеризуются мутационной резистентностью вируса к назначению существующих АРТ-препаратов, что делает весьма проблематичной задачу достижения и поддерживания статуса вирусной супрессии.

    Ленакапавир (lenacapavir; LEN), разработанный «Гилеад сайенсиз» (Gilead Sciences), — первый представитель нового класса АРТ-препаратов, называемых ингибиторами капсида ВИЧ.

    «Санленка» применяется совместно с другими АРТ-препаратами в составе комплексных схем лечения, подбираемых в индивидуальном порядке.

    В поддерживающем режиме АРТ-терапии «Санленка» назначается подкожными инъекциями 1 раз в 6 месяцев.

    «Санленка» получил маркетинговое разрешение Европейского агентства по лекарственным средствам (EMA) в середине августа 2022 года: ленакапавир показан в том случае, если невозможным иным способом подобрать эффективную супрессивную АРТ-схему [1].

    «Санленка» одобрен Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) в конце декабря 2022 года: ленакапавир показан в том случае, если текущая АРТ-схема перестала удовлетворять по причине резистентности, непереносимости или небезопасности [2].

    В России «Санленка» не зарегистрирован, соответствующих клинических испытаний не проводится.

    «Санленка» (Sunlenca, ленакапавир)

     

    ПРЯМАЯ РЕЧЬ

    «Ленакапавир, предлагая долгожданный вариант терапии дважды в год, удовлетворит критически важную потребность людей со сложной историей лечения, подверженных большому риску прогрессирования заболевания».

    Жан-Мишель Молина (Jean-Michel Molina), заведующий отделением инфекционных болезней в больницах Сен-Луи и Ларибуазьер (Париж, Франция).

    «Доступность новых классов антиретровирусных препаратов крайне важна для людей с множественной лекарственной устойчивостью к ВИЧ, не отвечающих на доступную терапию».

    Сорана Сегал-Маурер (Sorana Segal-Maurer), заведующая отделением инфекционных болезней в больнице Ньюйорк-Пресбитериан Куинс (Нью-Йорк, США).

    «Появление ленакапавира, возможно, поможет сложным пациентам прожить более долгую и здоровую жизнь».

    Дебра Бирнкрант (Debra Birnkrant), директор департамента противовирусных препаратов в Центре по оценке и изучению лекарственных препаратов при FDA.

    «Ученые „Гилеад“, разработавшие уникальный и мощный антиретровирусный препарат, продолжают трудиться над тем, чтобы кардинально изменить ситуацию на пути к прекращению эпидемии ВИЧ».

    Дэниел О’Дэй (Daniel O’Day), председатель правления и исполнительный директор «Гилеад сайенсиз» (Gilead Sciences).

     

    СУТЬ ВОПРОСА

    Для подавляющего большинства людей, живущих с инфекцией ВИЧ-1, можно подобрать эффективную АРТ-схему, которая продолжительно и надежно справляется с задачей супрессии (подавления) вируса [1].

    Однако в некоторых случаях АРТ-схема сталкивается с неудачей: либо из-за вирусной резистентности (устойчивости) к лекарственным препаратам разных классов, либо по причине неприемлемых нежелательных явлений. У таких людей вирус больше не подавляется в должной степени, что отражается небезопасностью заболевания для них и окружающих [2] [3].

    Инфекция ВИЧ-1 с МЛУ — та, которую не удается контролировать никакими из доступных комбинаций АРТ-препаратов, подвергает пациентов повышенному риску госпитализации, прогрессирования заболевания до синдрома приобретенного иммунодефицита (СПИД) и смертельного исхода [4].

    Ленакапавир: величайшее изобретение, которое спасет человечество

    Gilead Sciences создала абсолютную защиту от заражения ВИЧ двумя инъекциями в год. Ленакапавир: самый полный обзор в мире.

     

    КАК ЭТО РАБОТАЕТ

    В состав каждого вириона ВИЧ-1 входит капсид — белковая оболочка, которая защищает две копии вирусной одноцепочечной РНК и ферментные белки. Жизненный цикл вируса зависит от функционирования капсида на этапах репликации, таких как опосредованный капсидом захват провирусной ДНК ядром клетки, сборка и высвобождение вируса, формирование капсидного ядра.

    Ленакапавир (lenacapavir, GS-6207) — первый представитель нового класса антиретровирусных препаратов, называемых ингибиторами капсида ВИЧ.

    Ленакапавир представляет собой селективный ингибитор капсидной функции ВИЧ-1. Ленакапавир, связываясь с межмолекулярным интерфейсом между N-концевым доменом одной субъединицы капсидного белка (p24) и C-концевым доменом соседней субъединицы в пределах одного капсидного гексамера, подавляет тройку указанных выше функций следующим образом: путем блокирования связывания белков ядерного импорта с капсидом, путем нарушения функционирования вирусных структурных полипротеинов Gag и Gag–Pol и снижения производства субъединиц капсидного белка, путем нарушения скорости объединения капсидных субъединиц, что приводит к деформации капсида [1] [2] [3] [4] [5] [6].

    Итогом применения ленакапавира становится сдерживание репликации вируса.

    Ленакапавир обладает противовирусной активностью, специфичной для ВИЧ-1 и ВИЧ-2; в отношении последнего активность снижена в 15–25 раз. На клеточных культурах активность ленакапавира подтверждена против всех групп ВИЧ-1 (M, N, O), включая подтипы A, A1, AE, AG, B, BF, C, D, E, F и G, — со значениями полумаксимальной эффективной концентрации (EC50) от 20 до 160 пмоль.

    In vitro ленакапавир характеризуется полной противовирусной активностью против мутантных штаммов ВИЧ-1, устойчивым к АРТ-препаратам четырех основных классов, включая нуклеозидные или нуклеотидные ингибиторы обратной транскриптазы (NRTI, NtRTI), ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы (NNRTI), ингибиторы переноса цепи интегразой (INSTI), ингибиторы протеазы (PI) [1] [7] [8].

    Ленакапавир синергически (дополняя и усиливая) взаимодействует с указанными классами АРТ-препаратов и не обладает перекрестной резистентностью к другим АРТ-лекарствам, включая ингибиторы созревания.

    Благодаря пикомолярной активности ленакапавира, низкому клиренсу и медленной кинетике высвобождения одной подкожной инъекции препарата достаточно для сохранения его должной противовирусной активности на протяжении 6 месяцев. Это же справедливо в случае применения пероральной рецептуры ленакапавира один раз в неделю [1] [9] [10].

    Молекулярный дизайн ленакапавира оказался сложнейшей задачей, поскольку итоговое соединение должно было эффективно и селективно воздействовать на капсидные функции ВИЧ, уметь противостоять метаболизирующим лекарственные препараты печеночным ферментам, располагать низким клиренсом и высокой потентностью. Структура соединения и его физико-химические свойства, включая 10 атомов фтора, высокую липофильность и низкую водную растворимость, получились весьма нетипичными, для того чтобы считаться характерными для «лекарственноподобного агента» [11].

     

    КЛИНИЧЕСКИЕ ПОДРОБНОСТИ

    Продолжающееся клиническое исследование CAPELLA (NCT04150068) фазы II/III (рандомизированное, двойное слепое, плацебо-контролируемое, многоцентровое, международное) пригласило взрослых пациентов (n=72) с инфекцией ВИЧ-1 и вирусной нагрузкой РНК ВИЧ-1 ≥ 400 копий/мл, указывающей на провал той схемы АРТ, которой они придерживаются.

    Основным критерием пригодности включения в испытание была множественная лекарственная устойчивость ВИЧ-1, то есть:

    • Наличие резистентности как минимум к двум АРТ-препаратам, относящимся по крайней мере к трем классам из четырех основных (NRTI/NtRTI, NNRTI, INSTI, PI). При этом резистентность к эмтрицитабину (emtricitabine; FTC) или ламивудину (lamivudine; 3TC), связанная с наличием мутации M184V/I RT, не использовалась для определения пригодности.
    • Должно оставаться не более двух полностью активных АРТ-препарата из четырех основных классов, которые могут быть эффективно скомбинированы в подходящую для конкретного испытуемого схему терапии, учитывающую резистентность, переносимость, противопоказания, безопасность, доступность или приемлемость. Из этой схемы исключались: атазанвир (atazanvir; ATV) + кобицистат (cobicistat; COBI), атазанвир + ритонавир (ritonavir; r), эфавиренз (efavirenz; EFV), этравирин (etravirine;ETV) или невирапин (nevirapine, NVP) — ввиду их потенциального взаимодействия с ленакапавиром.

    Среди основных характеристик заболевания участников:

    • усредненная вирусная нагрузка РНК ВИЧ-1: 4,17 ±1,03 log10 копий/мл;
    • число T-клеток CD4+ меньше 200 кл/мл: у 64% человек;
    • резистентность к NRTI (NtRTI), NNRTI, PI или INSTI: у 99%, 97%, 81% и 69%;
    • резистентность ко всем четырем основным классам АРТ-препаратов: у 46%;
    • резистентность к ингибиторам входа (ингибиторам слияния) — энфувиртиду (enfuvirtide; ENF), фостемсавиру (fostemsavir; FTR), ибализумабу (ibalizumab; IBA), маравироку (maraviroc; MVC), применяемым для борьбы с МЛУ: у 9%, 31%, 29% и 67%.

    Протокол исследования предусматривал разнесение пациентов по двум когортам — в зависимости от того, как изменился уровень вирусной нагрузки РНК ВИЧ-1 в плазме за период 14–30 дней от момента скрининга до начала испытания.

    Если вирусная нагрузка снизилась менее чем на 0,5 log10 копий/мл (то есть наблюдалась стабильная виремия ввиду отсутствия ответа на применяемую АРТ-схему) и она составляла 400 копий/мл и более, пациенты отправлялись в когорту 1.

    Если вирусная нагрузка снизилась хотя бы на 0,5 log10 копий/мл или была ниже 400 копий/мл, пациенты примыкали к когорте 2.

    Участники когорты 1, продолжающие придерживаться провальной АРТ-схемы, получали пероральный ленакапавир или плацебо — на протяжении 14-дневного этапа функциональной монотерапии. Далее они, уже переключившись на оптимизированную фоновую терапии (ОФТ), переходили к 52-недельному этапу поддерживающей терапии: группе ленакапавира назначали подкожный ленакапавир каждые 6 месяцев (после нагрузочной дозы), группе плацебо — пероральный ленакапавир (в 1-й, 2-й и 8-й дни), а затем подкожный ленакапавир каждые 6 месяцев (после нагрузочной дозы).

    Оптимизированная фоновая терапия (ОФТ) — набор АРТ-препаратов, которые выступают основой лечения ВИЧ-инфекции и которые подбираются в индивидуальном порядке, чтобы наилучшим образом контролировать вирус, исходя из особенностей конкретного пациента, таких как предыдущий опыт лечения, резистентность, нежелательные явления.

    Участники когорты 2, придерживающиеся ОФТ, вначале проходили 14-дневный этап функциональной монотерапии пероральным ленакапавиром, а затем переходили к 52-недельному этапу поддерживающей терапии подкожным ленакапавиром каждые 6 месяцев (после нагрузочной дозы).

    К первичной конечной точке эффективности лечения, установленной пропорцией пациентов из когорты 1, которые по завершении 14-дневного этапа функциональной монотерапии продемонстрировали снижение вирусной нагрузки РНК ВИЧ-1 в плазме как минимум на 0,5 log10 копий/мл, вышли 88% пациентов (n=21/24) в группе ленакапавира и 17% (n=2/12) в группе плацебо (p<0,001) [1].

    Усредненная вирусная нагрузка снизилась на 2,10 ±0,15 log10 копий/мл — против прибавления на 0,07 ±0,22 log10 копий/мл.

    К двум вторичным конечным точкам эффективности лечения, заявленным пропорцией пациентов в когорте 1, которые по прошествии 26 недель этапа поддерживающей терапии показали вирусную нагрузку РНК ВИЧ-1 ниже 50 копий/мл или ниже 200 копий/мл, вышли соответственно 81% (n=29/36) и 89% (n=32/36) испытуемых. Усредненная вирусная нагрузка снизилась на 2,58 ±1,04 log10 копий/мл.

    Указанные показатели для участников из когорты 2 были засвидетельствованы для 83% (n=30/36) и 86% (n=31/36) пациентов. Усредненная вирусная нагрузка снизилась на 2,49 ±1,34 log10 копий/мл.

    На 26-й неделе этапа поддерживающей терапии ленакапавиром усредненное число T-лимфоцитов CD4+ увеличилось на 75 клеток/мкл и 104 клеток/мкл — соответственно в когорте 1 и когорте 2. В целом пропорция пациентов с числом T-лимфоцитов CD4+ меньше 50 клеток/мкл снизилась с 24% (n=17/72) до 0% (n=0/67).

    Резистентность к ленакапавиру развилась у 11% (n=8/72) испытуемых. Устойчивость к лечению была вызвана аминокислотными заменами M66I, M66I + N74D, K70H или Q67H + K70R; все эти мутации произошли в аминокислотных остатках, которые ранее были выявлены в ходе in vitro проверки ленакапавира на резистентность [2].

    Несмотря на развившуюся резистентность к ленакапавиру, половина пациентов (n=4/8) всё же продемонстрировала должную вирусную супрессию (уровень РНК ВИЧ-1 ниже 50 копий/мл) в ходе назначения этого препарата.

    Ленакапавир характеризовался приемлемой переносимостью. Каких-либо серьезных нежелательных явлений в ответ на его применение не выявлено.

    По истечении 52 недель назначения ленакапавира 83% (n=30/36) и 86% (n=31/36) пациентов в когорте 1 засвидетельствовали вирусную нагрузку РНК ВИЧ-1 соответственно ниже 50 копий/мл и ниже 200 копий/мл [3].

    В целом у 13% (n=9/72) испытуемых развилась устойчивость к ленакапавиру, однако у почти половины резистентных участников (n=4/9) была отмечена должная вирусная супрессия.

    После 2 лет терапии ленакапавиром статус вирусной супрессии был справедлив для 82% (n=44/54) участников. Усредненная прибавка числа T-лимфоцитов CD4+ за это время составила 122 клетки/мкл. Пропорция пациентов с числом T-лимфоцитов CD4+ меньше 200 клеток/мкл и 50 клеток/мкл снизилась с 64% до 29% и с 24% до 0% соответственно [4].

    Частота резистентности к ленакапавиру выросла до 19% (n=14/72). Во всех случаях пациенты имели высокий риск формирования лекарственной устойчивости ввиду либо не полностью активных АРТ-препаратов в рамках ОФТ (n=4), либо неоптимальной приверженности ОФТ (n=10). Половина испытуемых, продолжая придерживаться терапии ленакапавиром, впоследствии достигла должной вирусной супрессии.

     

    КОНТРАРГУМЕНТЫ

    Ленакапавир, как и в случае каждого инновационного лекарственного препарата, надежно защищенного патентами, имеет проблемы с ценой и доступностью.

    Для американских пациентов, медицинское обслуживание которых не покрыто страховкой, первый год лечения препаратом «Санленка» обойдется в 42 тыс. долларов (без учета скидок и дисконтов) [1].

    Согласно оценочному анализу, ленакапавир вполне можно реализовывать по цене 35–40 долларов в год, учитывая себестоимость ингредиентов, производственные расходы и 30-процентную прибыль, — при условии, что препаратом будут пользоваться не менее чем 10 млн человек в год [2]. Столь широкий охват реалистичен, поскольку ленакапавир, назначаемый двумя инъекциями в год, продемонстрировал 100-процентную эффективность в задаче доконтактной профилактики (PrEP) инфекции ВИЧ.

     

    ЧТО ДАЛЬШЕ

    «Гилеад» продолжает масштабную клиническую проверку ленакапавира, надеясь найти для него куда более широкое применение в АРТ-схемах ВИЧ-инфекции.

    Если говорить о людях, живущих с ВИЧ, которые благодаря стабильному курсу АРТ достигли статуса вирусологической супрессии (уровень РНК ВИЧ-1 < 50 копий/мл или неопределяемый), то ленакапавир изучается в следующих клинических исследованиях.

    ARTISTRY-1 (NCT05502341) фазы II/III (n=671) проверяет оправданность перехода с комплексной АРТ-схемы на ежедневную пероральную комбинацию, которая составлена из 75-мг биктегравира (bictegravir; BIC) и 25- или 50-мг ленакапавира (lenacapavir; LEN). Под комплексной АРТ-схемой понимается та терапия, которая была выбрана ввиду резистентности, непереносимости или противопоказаний к однотаблеточным АРТ-схемам.

    hiv-art-hands
    Биктегравир + ленакапавир: одна каждодневная таблетка для лечения ВИЧ

    Gilead Sciences разработала новую ежедневную АРТ-схему из двух препаратов.

    ARTISTRY-2 (NCT06333808) фазы III (n=546) тестирует переключение с ежедневного однотаблеточного «Биктарви» (Biktarvy, биктегравир + эмтрицитабин + тенофовира алафенамида фумарат; BIC/FTC/TAF) на ежедневную пероральную комбинацию BIC и LEN (75 мг + 50 мг).

    NCT05052996 фазы II (n=142) обкатывает возможность перевода с ежедневного однотаблеточного «Биктарви» на еженедельную пероральную комбинацию из 300-мг ленакапавира и 2-мг ислатравира (islatravir; ISL), экспериментального нуклеозидного ингибитора транслокации обратной транскриптазы (NRTTI) авторства «Мерк и Ко» (Merck & Co.).

    one-pill-in-hand
    Лечение ВИЧ одной таблеткой один раз в неделю

    Ленакапавир и ислатравир, назначаемые каждые 7 дней, не хуже, чем «Биктарви», применяемый каждый день.

    NCT05729568 фазы II (n=83) оценивает состоятельность замены ежедневной пероральной АРТ-схемы, состоящей из не более чем двух классов АРТ-препаратов, на назначаемое 1 раз в 6 месяцев инъекционное сочетание подкожного 927-мг ленакапавира с внутривенными теропавимабом (teropavimab, GS-5423) и зинлирвимабом (zinlirvimab, GS-2872), нейтрализующими антителами широкого спектра действия (bNAb).

    injection
    Два укола в год для лечения ВИЧ

    Терапия ВИЧ-инфекции инъекциями каждые шесть месяцев.

    Особое место в бизнес-стратегии «Гилеад» занимает клиническая программа PURPOSE, проверяющая гипотезу, что ленакапавир, назначаемый подкожными инъекциями 1 раз в полгода, пригоден для доконтактной профилактики (PrEP) ВИЧ-инфицирования среди диверсифицированной группы людей с повышенным риском заражения. Во всех испытаниях моноприменение ленакапавира сравнивается с ежедневным пероральным PrEP-препаратом «Трувада» (Truvada, эмтрицитабин + тенофовира дизопроксила фумарат; FTC/TDF). Кроме исследования PURPOSE 1 (NCT04994509), которое изучает комбинацию ленакапавира с «Дескови» (Descovy, эмтрицитабин + тенофовира алафенамида фумарат; FTC/TAF) или «Трувадой», сравнивая ее с назначением только последних [1].

    PURPOSE 1 (NCT04994509) фазы III (n=5368): подростки женского пола и молодые женщины (16–25 лет), имеющие секс с мужчинами.

    PURPOSE 2 (NCT04925752) фазы III (n=3295): цисгендерные мужчины, трансгендерные женщины, трансгендерные мужчины или небинарные люди (16 лет и старше), имеющие секс с мужчинами.

    PURPOSE 3 (NCT06101329) фазы II (n=250): женщины (18 лет и старше), имеющие секс с мужчинами.

    PURPOSE 4 (NCT06101342) фазы II (n=250): потребители инъекционных наркотических веществ (18 лет и старше).

    PURPOSE 5 (NCT06513312) фазы II (n=262): цисгендерные мужчины (18 лет и старше), имеющие секс с мужчинами, трансгендерными женщинами, трансгендерными мужчинами, цисгендерными женщинами или небинарными людьми.

     

    ЭКСПЕРТНЫЕ КОММЕНТАРИИ

    В подавляющем большинстве случаев инфекции вируса иммунодефицита человека назначение антиретровирусной терапии предотвращает репликацию вируса, приводит к вирусологической супрессии (ВС), восстанавливает истощенный пул T-клеток CD4+ и иммунную функцию [1] [2] [3].

    Однако высокая эффективность АРТ иногда ограничивается непереносимостью лекарственных препаратов и вызываемыми ими нежелательными явлениями, неоптимальной приверженностью терапии, а также лекарственной устойчивостью, вынуждающей переходить к другим АРТ-схемам.

    Лица с высоким уровнем резистентности составляют очень небольшую часть людей, живущих с ВИЧ: согласно оценкам, осуществленным в США в 2012–2017 гг., их не более 1% [4].

    Данная популяция пациентов определяется по-разному в разных источниках: например, при резистентности к ≥ 2 классам АРТ-препаратов, при провале или прохождении ≥ 3 линий АРТ, при «большом опыте лечения», при наличии МЛУ и т. п. [5] [6] [7] [8] [9] [10] [11] [12]. В любом случае речь идет о тех людях, живущих с ВИЧ, которые, пробуя несколько АРТ-схем, столкнулись с вирусологической неудачей ввиду либо развившейся резистентности к лекарствам из нескольких АРТ-классов, либо непереносимости, либо проблем с безопасностью [13] [14].

    Для того чтобы такие пациенты всё же смогли достичь статуса ВС и затем поддерживать его, составляются схемы оптимизированной фоновой терапии (ОФТ), подбираемые на индивидуальной основе с учетом профиля прежнего лечения, переносимости препаратов, приверженности терапии (комплаентности), лекарственного взаимодействия, доступности препаратов [15] [16] [17]. Ввиду сложностей с подбором конкретных комбинаций АРТ-препаратов данная задача требует выделения дорогостоящих медицинских ресурсов [10]. Однако они необходимы, чтобы избежать риска передачи ВИЧ-инфекции с МЛУ другим людям [18] [19] [20] [21].

    «Санленка» (Sunlenca, ленакапавир; LEN), ингибитор капсида ВИЧ, стал третьим по счету препаратом, ориентированным на АРТ лиц с высоким уровнем резистентности. Так, в начале марта 2018 года появился «Трогарзо» (Trogarzo, ибализумаб; IBA), а в начале июля 2020-го — «Рукобиа» (Rucobia, фостемсавир; FTR). Оба этих препарата относятся к ингибиторам входа (ингибиторам слияния), которые предотвращают проникновение вируса в клетку. Все указанные лекарства не применяются монотерапевтически: они назначаются только в составе ОФТ.

    «Трогарзо» (Trogarzo, ибализумаб).
    «Трогарзо»: новый препарат для лечения ВИЧ с мультилекарственной резистентностью

    Ибализумаб поможет ВИЧ-положительным пациентам, которые не отвечают на применение существующей антиретровирусной терапии.

    • Есть еще ингибиторы входа «Фузеон» (Fuzeon, энфувиртид; ENF) и «Селзентри» / «Целзентри» (Selzentry / Celsentri, маравирок; MVC), но их использование в контексте борьбы с МЛУ более не оправдано ввиду особых требований к началу лечения, недостаточной эффективности или вопросов к безопасности.

    Если стоит вопроса выбора между ленакапавиром (lenacapavir), ибализумабом (ibalizumab) или фостемсавиром (fostemsavir), уместно принять информированное решение, отталкиваясь от систематического обзора и метаанализа, который, охватив ключевые показатели эффективности и безопасности, зарегистрированные в клинических испытаниях, осуществил непрямое сравнение этих препаратов. Следует понимать, что данное исследование профинансировано «Гилеад».

    Выяснилось, что на 24–28-й неделях лечения при использовании АРТ-схемы LEN + ОФТ вероятность достичь ВС выше, чем при применении АРТ-схем IBA + ОФТ, FTR + ОФТ или только ОФТ: соответственно в 8,9 раза (95% ДИ [здесь и далее]: 2,1–38,5), 6,6 раза (1,3–32,3) и 12,7 раза (1,7–95,4). При этом рост количества T-клеток CD4+ приблизительно одинаков вне зависимости от выбора из тройки этих препаратов в составе ОФТ [22].

    Согласно консенсусным рекомендациям по применению новых АРТ-препаратов против ВИЧ-инфекции с МЛУ, выработанных специалистами Американской академией ВИЧ-медицины и Американским колледжем клинической фармации и опубликованных в начале июня 2024 года, выбор между ленакапавиром, ибализумабом или фостемсавиром в целом равнозначен, но необходимо ответить на вопросы, касающиеся доступности этих лекарственных средств, лекарственного взаимодействия, комплаентности [23].

    Согласно анализу выборки из реестра PRESTIGIO (NCT04098315), собирающего данные о ВИЧ-инфицированных с резистентностью ко всем четырем классам АРТ-препаратов, после режимов лечения, включавших FTR, IBA или LEN и с медианой продолжительности 18,7 (5,6–82,7), 14,1 (5,6–39,1) и 30,3 (18,7–33,5) месяца, вирусологическая эффективность (уровень РНК ВИЧ-1 < 200 копий/мл) была справедливой в 67% (n=18/27), 64% (n=7/11) и 90% (n=9/10) случаев. Некоторые пациенты следовали схеме, комбинирующей указанные АРТ-препараты против ВИЧ-1 с МЛУ, в том числе IBA + LEN, IBA + FTR, IBA + FTR + LEN — все с ОФТ [24] [25].

  • «Падцев» + «Китруда»: более чем эффективное первоочередное лечение рака мочевого пузыря

    «Падцев» + «Китруда»: более чем эффективное первоочередное лечение рака мочевого пузыря

    РЕЗЮМЕ

    • Стандарт первоочередного лечения местнораспространенного или метастатического уротелиального рака (читай, рака мочевого пузыря) ждут масштабные изменения.
    • Новый фармакологический подход стал первой альтернативой платиносодержащей химиотерапии.
    • Комбинация препаратов «Падцев» (Padcev, энфортумаб ведотин) и «Китруда» (Keytruda, пембролизумаб) обеспечила лучшие на сегодня клинические исходы.
    • Это открывает решительно новые перспективы в лечении уротелиальной карциномы: можно надеяться на продление общей выживаемости за пределы двух лет.
    • За превосходную эффективность приходится расплачиваться побочными реакциями, местами тяжелыми и изредка фатальными.

     

    ЧТО ПРОИЗОШЛО

    Сочетание лекарственных препаратов «Падцев» (Padcev, энфортумаб ведотин) и «Китруда» (Keytruda, пембролизумаб) можно использовать в первоочередном лечении местнораспространенного или метастатического уротелиального рака у взрослых пациентов.

    Разрешение выдано Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) в середине декабря 2023 года [1].

    Европейское агентство по лекарственным средствам (EMA) одобрило «Падцев» с «Китрудой» для лечения местнораспространенного или метастатического уротелиального рака у взрослых пациентов, уже прошедших платиносодержащую химиотерапию и терапию блокатором PD-(L)1 [2].

    В России энфортумаб ведотин (enfortumab vedotin) получил регистрацию в конце июня 2023 года под названием «Падцев Онко» при таких же, как в Европе, показаниях [3].

     

    ПОЧЕМУ ЭТО ВАЖНО

    Уротелиальный рак, или уротелиальная (переходно-клеточная) карцинома, — тип онкологии, который затрагивает мочевыделительную систему. В 90% случаев речь идет о раке мочевого пузыря, остальные приходятся на почечную лоханку (8%), мочеточник и уретру (2%).

    Нынешнее стандартное первоочередное лечение по данному показанию осуществляется химиотерапией, облучением, PD-(L)1-блокаторами «Тецентриком» (Tecentriq, атезолизумаб) или «Китрудой» (Keytruda, пембролизумаб).

    Приблизительно половина пациентов не подходит для цисплатин-содержащей химиотерапии ввиду таких причин, как общее состояние здоровья, почечная недостаточность, периферическая нейропатия, нарушение слуха, сердечная недостаточность [1] [2] [3] [4] [5] [6]. Химиотерапия с карбоплатином характеризуется ограниченной активностью и плохо переносится [7] [8].

    Применение ингибиторов PD-(L1) ограничено больными, которым нельзя пройти химиотерапию.

    Вне зависимости от методов первоочередного лечения местнораспространенного или метастатического уротелиального рака, никакое из них обычно не приводит к существенным положительным исходам, вынуждая переходить к следующей линии терапии.

     

    NB!

    Инструкция по медицинскому применения лекарственного препарата «Падцев» (Padcev, энфортумаб ведотин) снабжена «чернорамочным» предупреждением о рисках развития тяжелых и фатальных кожных нежелательных реакций, включая синдром Стивенса — Джонсона (SJS) и токсический эпидермальный некролиз (TEN).

     

    РАНЕЕ

    До этого, в начале апреля 2023 года, американский регулятор дозволил применение комбинации «Падцева» (Padcev, энфортумаб ведотин) с «Китрудой» (Keytruda, пембролизумаб) для первоочередного лечения местнораспространенного или метастатического уротелиального рака у взрослых пациентов, которые не пригодны для прохождения химиотерапии с применением цисплатина. Разрешение было выдано условно, то есть лечению предстояло подтвердить свою эффективность [1].

    Прежде «Падцев» был разрешен в терапии второй и третьей линии местнораспространенного или метастатического уротелиального рака, где показал весьма примечательную эффективность.

     

    КАК ЭТО РАБОТАЕТ

    Энфортумаб ведотин (enfortumab vedotin, ASG-22ME), за разработкой которого стоят «Сиджин» (Seagen), которую купила «Пфайзер» (Pfizer), и «Астеллас фарма» (Astellas Pharma), представляет собой конъюгат моноклонального антитела против нектина-4, несущий цитотоксический монометилауристатин E (MMAE).

    Энфортумаб ведотин избирательно связывается с нектином-4 — иммуноглобулиноподобной молекулой клеточной адгезии и опухолеассоциированным антигеном, также известным как белок 4, связанный с рецептором полиовируса (PVRL4, PRR4), который сверхэкспрессирует на поверхности злокачественных клеток при различных солидных опухолях, включая рак мочевого пузыря (в 97% случаев), молочной железы, легких, поджелудочной железы. После интернализации энфортумаба ведотина и протеолитического расщепления линкера происходит связывание MMAE с тубулином, что ингибирует полимеризацию последнего. Это приводит к остановке фазы G2/M клеточного цикла и индуцированию апоптоза опухолевых клеток, сверхэкспрессирующих нектин-4 [1] [2] [3] [4] [5].

    Пембролизумаб (pembrolizumab), продвигаемый «Мерк и Ко» (Merck & Co.), является блокатором PD-1.

     

    ЧТО ВЫЯСНИЛОСЬ

    Регуляторное одобрение сочетания «Падцева» (Padcev, энфортумаб ведотин) и «Китруды» (Keytruda, пембролизумаб) отталкивалось от результатов двух клинических испытаний.

     

    EV-103/KEYNOTE-869

     Продолжающееся клиническое исследование EV-103/KEYNOTE-869 (NCT03288545) фазы Ib/II (рандомизированное, открытое, многоцентровое, международное) пригласило (в когорте K) взрослых пациентов (n=149) с неоперабельным местнораспространенным или метастатическим уротелиальным раком, не подходящих к назначению цисплатин-содержащей химиотерапии и прежде не проходивших лечение.

    Участники получали «Падцев» (Padcev, энфортумаб ведотин) в комбинации с «Китрудой» (Keytruda, пембролизумаб) или только «Падцев».

    Комбинированная терапия энфортумабом ведотином (enfortumab vedotin) и пембролизумабом (pembrolizumab) обеспечила частоту объективного ответа (ORR) на уровне 65% (95% ДИ [здесь и далее]: 53–75), включая 11% полных ответов (CR) и 54% частичных ответов (PR) [1].

    Медиана длительности ответа (DoR) пока не достигнута (10,3 месяца — NR).

    Медиана общей выживаемости (OS) составила 22,3 месяца (19,1–NR).

    Медиана выживаемости без прогрессирования (PFS) еще не зафиксирована (8,3 месяца — NR).

    Лечение только энфортумабом ведотином показало себя менее эффективно:

    • ORR 45% (34–57), в том числе CR 4% и PR 41%;
    • медиана DoR 13,2 месяца (6,1–16,0);
    • медиана OS 21,7 месяца (15,2–NR);
    • медиана PFS 8,0 месяца (6,1–10,4).

    Ранее в этом клиническом исследовании (в когорте A) была засвидетельствована следующая впечатляющая результативность первоочередной комбинации «Падцева» с «Китрудой» [2] [3]:

    • ORR 74% (58–85), включая CR 16% и PR 58%;
    • медиана DoR 25,6 месяца (8,3–NR);
    • 24-месячная DoR у 54% пациентов (27–74);
    • медиана PFS 12,3 месяца (8,0–NR);
    • медиана OS 26,1 месяца (15,7–NR);
    • 24-месячная OS у 56% пациентов (40–70).

     

    EV-302/KEYNOTE-A39

    Продолжающееся опорное клиническое исследование EV-302/KEYNOTE-A39 (NCT04223856) фазы III (рандомизированное, открытое, с активным контролем, многоцентровое, международное), призванное окончательно подтвердить терапевтическую состоятельность первоочередного лечения неоперабельного местнораспространенного или метастатического уротелиального рака сочетанием «Падцева» (Padcev, энфортумаб ведотин) с «Китрудой» (Keytruda, пембролизумаб), осуществляет сравнение этой комбинации со стандартной химиотерапией.

    Лекарственный коктейль изучался среди прежде нелеченных пациентов (n=886), пригодных для прохождения цисплатин- или карбоплатин-содержащей химиотерапией, причем вне зависимости от статуса опухолевой экспрессии PD-L1.

    Среди основных требований к участникам: нельзя было проходить какую-либо системную терапию местнораспространенного или метастатического уротелиального рака за исключением следующих двух случаев — либо неоадъювантная химиотерапия, либо адъювантная химиотерапия с последующей радикальной цистэктомией, вслед за которыми произошел рецидив заболевания, причем по прошествии не менее чем 12 месяцев после указанного лечения.

    Среди основных характеристик испытуемых: медиана возраста 69 лет (22–91), 77% мужчин; у 95% метастатический уротелиальный рак с висцеральным (72%) и печеночным (22%) метастазированием, у 5% местнораспространенный уротелиальный рак; у 85% уротелиальная карцинома, причем у 6% смешанная плоскоклеточная дифференцировка; 46% не пригодны к назначению цисплатина.

    Пациенты получали либо энфортумаб ведотин (enfortumab vedotin) с пембролизумабом (pembrolizumab), либо гемцитабин (gemcitabine) с цисплатином (cisplatin) или карбоплатином (carboplatin) — до момента прогрессирования заболевания или неприемлемой токсичности.

    По прошествии наблюдений в течение медианных 17,2 месяца назначение «Падцева» с «Китрудой» вывело медиану общей выживаемости (OS) к 31,5 месяца (95% ДИ [здесь и далее]: 24,5–NR) — против 16,1 месяца (13,9–18,3) в группе стандартной химиотерапии [1] [2].

    Применение «Падцева» с «Китрудой» снизило риск смерти на относительных 53%: отношение риска (hazard ratio, HR) 0,47 (0,38–0,58; p<0,00001).

    Продление OS и PFS оказалось непротиворечивым среди всех предопределенных подгрупп пациентов, включая разбитых по статусу пригодности к терапии цисплатином и по уровню опухолевой экспрессии PD-L1.

    Медиана выживаемости без прогрессирования (PFS) составила 12,5 месяца (10,4–16,6) — против 6,3 месяца (6,2–6,5). Относительный риск прогрессирования заболевания или смерти снизился на 55%: HR 0,45 (0,38–0,54; p<0,00001).

    Частота подтвержденного объективного ответа (cORR) получилась равной 68% (63–72), в том числе 29% полных ответов (CR) и 39% частичных ответов (PR), — против cORR 44% (40–49; p<0,00001), включая CR 13% и PR 32%.

    Медиана длительности ответа (DoR) в группе «Падцева» с «Китрудой» достигнута не была — против 7 месяцев (6,2–10,2; p<0,00001).

    Энфортумаб ведотин с пембролизумабом отсрочил переход к следующей линии терапии: к моменту анализа данных, очередной курс лечения начали проходить 29% пациентов — против 66% в группе химиотерапии.

    Безопасность сочетания энфортумаба ведотина с пембролизумабом нельзя назвать приемлемой. Так, из-за нежелательных явлений (НЯ) лечение пришлось временно прервать 73% пациентов, снизить дозу — 42%, полностью прекратить терапию — 35%.

    С серьезными НЯ столкнулись 50% испытуемых, с фатальными (острая дыхательная недостаточность, пневмония, пневмонит, интерстициальная болезнь легких) — 4%.

    Среди наиболее распространенных НЯ, помимо существенного изменения лабораторных показателей: сыпь (у 68% пациентов), периферическая нейропатия (67%), усталость (51%), зуд (41%), диарея (38%), алопеция (35%), снижение аппетита (33%), снижение веса (33%), тошнота (26%), запор (26%), сухость глаз (24%), инфекции мочевыводящих путей (21%).

     

    ЧТО ДАЛЬШЕ

    Комбинация энфортумаба ведотина (enfortumab vedotin) с пембролизумабом (pembrolizumab) проходит два клинических испытания EV-303/KEYNOTE-905 (NCT03924895) и EV-304/KEYNOTE-B15 (NCT04700124) фазы III первоочередного лечения неметастатического мышечно-инвазивного рака мочевого пузыря. Лекарственный коктейль назначается в периоперативный период — до и после оперативного вмешательства, предусматривающего радикальную цистэктомию с тазовой лимфаденэктомией. В первом исследовании сравнение осуществляется с применением только хирургии, во втором — хирургии с химиотерапией.

    Энфортумаб ведотин также изучается в лечении широкого спектра солидных опухолей. Клиническое исследование EV-202 (NCT04225117) фазы II пригласило пациентов с местнораспространенными или метастатическими онкологическими заболеваниями, такими как рак молочной железы (HR+/HER2− или трижды негативный), немелкоклеточный рак легкого (НМРЛ), рак головы и шеи, рак желудка, пищевода или пищеводно-желудочного перехода.

    В клиническом исследовании EV-104 (NCT05014139) фазы I тестируется интравезикулярная рецептура энфортумаба ведотина для лечения мышечно-инвазивного рака мочевого пузыря после провала иммунотерапии бациллой Кальметта — Герена (БЦЖ).

     

    БИЗНЕС

    Согласно прогнозам «Астеллас фарма» (Astellas Pharma), общемировые годовые продажи «Падцева» (Padcev, энфортумаб ведотин) могут добраться до 400–500 млрд иен (2,6–3,2 млрд долларов).

    В 2023 году «Падцев», перешагнувший планку в 1 млрд долларов реализации, стал бестселлером: препарат принес 1,1 млрд долларов.

     

    ЭКСПЕРТНЫЕ КОММЕНТАРИИ

    Энфортумаб ведотин (enfortumab vedotin) и пембролизумаб (pembrolizumab) — эффективные лекарственные препараты для монотерапии местнораспространенного или метастатического уротелиального рака [1] [2] [3] [4].

    Согласно доклиническим исследованиям несущих цитотоксическую нагрузку конъюгатов моноклональных антител, включая энфортумаб ведотин, такие препараты характеризуются признаками иммуногенной гибели клеток, включая высвобождение ассоциированых с повреждением молекулярных паттернов (DAMP) [5] [6] [7] [8]. Последние распознаются клетками врожденного и адаптивного иммунитета, что в конечном итоге приводит к захвату опухолевых клеток антигенпрезентирующими клетками (APC) с последующей перекрестной презентацией опухолевых антигенов цитотоксическим T-лимфоцитам (CTL). Они индуцируют антиген-специфический ответ, который дополнительно усиливается блокаторами PD-(L)1 вроде пембролизумаба.

    Вопрос с необходимостью достижения высокой эффективности у первоочередного фармакологического лечения уротелиального рака стоит весьма остро. Во-первых, многие пациенты вообще не приступают к первой линии терапии, в том числе из-за ее недостаточной эффективности и плохой переносимости [9] [10].

    Во-вторых меньше половины пациентов переходят к последующим линиям терапии [11] [12], то есть первая линия должна обеспечивать максимальный контроль над заболеванием.

    В-третьих, половина пациентов не пригодна к первоочередной цисплатин-содержащей химиотерапии [13] [14] [15], и выживаемость таких больных низкая, что обусловлено сопутствующими заболеваниями и недостаточной активностью альтернативного карбоплатина.

    В-четвертых, меньшая пропорция пациентов, которые прошли первоочередной химиотерапевтический курс с карбоплатином, могут воспользоваться второлинейными блокаторами PD-(L)1: по причине более низкой частоты ответов и меньшей продолжительности жизни по сравнению с применением цисплатина [16] [17].

    Всё идет к тому, что комбинация энфортумаба ведотина и пембролизумаба станет новым стандартом первой линии терапии уротелиального рака, поскольку предоставляемые ею клинические исходы (показатели ответа и его длительность, частота контроля заболевания, общая выживаемость) являются самыми лучшими на сегодня.

    Для сравнения: сочетание PD-1-блокатора «Опдиво» (Opdivo, ниволумаб) авторства «Бристол-Майерс Сквибб» (Bristol-Myers Squibb) с гемцитабином и цисплатином, проверенное в клиническом испытании CheckMate 901 (NCT03036098) фазы III, вывело общую выживаемость (OS) на медианный уровень 21,7 месяца (95% ДИ [здесь и далее]: 18,6–26,4) — против 18,9 месяца (14,7–22,4) в группе только химиотерапии, тем самым снизив относительный риск смерти на 22%: отношение риска (hazard ratio, HR) 0,78 (0,63–0,96; p=0,02). Частота общего ответа (ORR) составила 58%, включая 22% полных ответов (CR), — против ORR 43% и CR 12% [18].

  • «Оджемда»: новое лечение глиомы низкой степени злокачественности

    «Оджемда»: новое лечение глиомы низкой степени злокачественности

    РЕЗЮМЕ

    • Глиома низкой степени злокачественности (ГНСЗ) — наиболее часто встречающаяся опухоль центральной нервной системы у детей.
    • Хирургическая резекция — верный способ полного излечения ГНСЗ.
    • Однако оперативное вмешательство подходит далеко не всем пациентам с ГНСЗ, и потому им приходится следовать курсом хронической терапии, обременяющей, изматывающей, токсичной.
    • «Оджемда» (Ojemda, товорафениб) — новый препарат, который должен стать стандартом первоочередного фармакологического лечения ГНСЗ.
    • Назначение товорафениба (tovorafenib) приводит к быстрому уменьшению опухоли в размерах и характеризуется хорошей переносимостью.

     

    ЧТО ПРОИЗОШЛО

    «Оджемда» (Ojemda, товорафениб) — новый лекарственный препарат, предназначенный для лечения рецидивирующей или рефрактерной глиомы низкой степени злокачественности (ГНСЗ) у пациентов в возрасте 6 месяцев и старше.

    «Оджемда» показан только в том случае, если глиома характеризуется наличием слияния или перестройки гена BRAF либо мутации BRAF V600.

    Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) одобрило «Оджемда» в конце апреля 2024 года в условном порядке, то есть препарату предстоит окончательно подтвердить свою эффективность [1].

    «Оджемда», сделанный в виде таблеток и суспензии, назначается один раз в неделю.

    Товорафениб (tovorafenib), пероральный ингибитор RAF-киназ, разработан «Дей Уан байофармасьютикалс» (Day One Biopharmaceuticals).

     

    ПОЧЕМУ ЭТО ВАЖНО

    Глиома низкой степени злокачественности (ГНСЗ) — наиболее часто встречающаяся у детей опухоль центральной нервной системы: на ее долю выпадает приблизительно 30% всех таковых. ГНСЗ считается индолентной (вялотекущей), с прекрасным прогнозом (показатель 10-летней выживаемости превышает 90%) и потенциально излечимой путем полной хирургической резекции [1].

    Однако 70% пациентов с ГНСЗ нуждаются в системной терапии, поскольку либо опухоль находится в критической области головного мозга, и потому не поддается оперативному вмешательству, либо в связи с прогрессированием заболевания [1] [2] [3] [4] [5].

    Хроническая терапия ГНСЗ, представленная химиотерапией и облучением, накладывает существенное бремя на пациента. Так, требуются еженедельные визиты в учреждение здравоохранения, нередко необходима установка катетера. Три четверти пациентов сталкиваются с тяжелой гематологической токсичностью, а в каждом пятом случае — с периферической нейропатией. Велики риски вторичных злокачественных новообразований и злокачественной трансформации. Хроническое лечение ГНСЗ ассоциировано с такими серьезными нежелательными явлениями, как снижение когнитивных способностей, эндокринная недостаточность, повреждение сосудов, аномалии роста [6] [7] [8] [9] [10] [11] [12].

    До сих пор не предложено лекарственных препаратов и стандартной терапии при рецидивирующей или прогрессирующей ГНСЗ, которые бы обеспечивали регресс и стабилизацию заболевания, были бы в максимальной степени избавлены от острых и долгосрочных токсических эффектов (особенно ограничивающих когнитивные функции), предоставляли бы пациентам возможность для беспроблемной повседневной деятельности [13].

     

    КАК ЭТО РАБОТАЕТ

    Серин-треониновые RAF-киназы (ARAF, BRAF и CRAF) являются компонентами сигнальных путей MAPK и PI3K/AKT/mTOR — ключевых регуляторов клеточной пролиферации, дифференцировки, миграции, выживаемости и ангиогенеза [1] [2].

    Глиома низкой степени злокачественности (ГНСЗ) характеризуется альтерациями гена BRAF в 70% случаев, из которых в 85% случаев выявляются слияния BRAF и в 15% — мутации BRAF V600E [3] [4] [5] [6].

    Соответственно в целях лечения ГНСЗ имеет смысл блокировать нарушенную онкогенную сигнализацию.

    Ряд ингибиторов сигнального пути RAS/MAPK, включая вемурафениб (vemurafenib) и дабрафениб (dabrafenib) [ингибиторы BRAF], траметиниб (trametinib) и селуметиниб (selumetinib) [ингибиторы MEK1/MEK2], продемонстрировали свою эффективность в лечении ГНСЗ [7].

    Для пациентов с BRAF-слияниями предпочтительнее назначение ингибиторов MEK1/MEK2 из-за риска парадоксальной активации MAPK-пути при применении ингибиторов BRAF, однако в условиях повышенной RTK-экспрессии существует большая вероятность развития резистентности к лечению. Вот почему необходимы новые лекарственные молекулы [8] [9] [10].

    Товорафениб (tovorafenib, DAY101, TAK-580, MLN2480, BIIB024) — пероральный низкомолекулярный селективный ингибитор пан-RAF, способный проникать в центральную нервную систему [11] [12] [13] [14].

    Товорафениб относится к RAF-ингибиторам II типа: в отличие от существующих BRAF-ингибиторов I типа он не индуцирует RAS-зависимую парадоксальную активацию сигнального пути MAPK в условиях RAF дикого типа, которая увеличивает риск роста опухоли при BRAF-слияниях.

    Товорафениб ингибирует как онкогенные RAF-слияния, сигнализирующие как RAS-независимые димеры, так и V600E-мутантный BRAF, сигнализирующий как RAS-независимый мономер.

     

    ЧТО ВЫЯСНИЛОСЬ

    Опорное клиническое исследование FIREFLY-1 (NCT04775485) фазы II (нерандомизированное, открытое, многоцентровое, международное) охватило пациентов (n=76) в возрасте от 6 месяцев до 25 лет с рецидивирующей или прогрессирующей глиомой низкой степени злокачественности (ГНСЗ) с активирующей BRAF-альтерацией. Участники должны были пройти не менее одной линии системной терапии.

    Испытуемым еженедельно перорально назначали «Оджемда» (Ojemda, товорафениб) — до момента прогрессирования заболевания или неприемлемой токсичности.

    Результаты лечения получились следующими (для каждого показателя указаны три значения сообразно использованным критериям оценки ответа — RAPNO-LGG, RANO-LGG и RANO-HGG) [1]:

    • частота общего ответа (ORR): 51%, 53%, 67%;
      • полный ответ (CR): 0%, 0%, 17%;
      • частичный ответ (PR): 37%, 26%, 49%;
      • малый ответ (MR): 14%, 26%, н/п.
    • частота клинической пользы (CBR): 82%, 83%, 93%
    • медиана длительности ответа (DOR), месяцы: 13,8; 14,4; 16,6;
    • медиана времени до ответа (TTR), месяцы: 5,3; 5,5; 3,0.

    Среди наиболее распространенных нежелательных явлений (НЯ), которые носили главным образом легко-умеренную степень выраженности: сыпь, изменение цвета волос, сухость кожи, акнеформный (угревидный) дерматит, зуд, усталость, пирексия, отеки, инфекции, желудочно-кишечные расстройства, головная боль, кровоизлияния, отклонения лабораторных показателей.

    Из-за НЯ были вынуждены полностью прекратить лечение 7% пациентов, сделать перерыв — 57%, снизить дозу препарата — 24%.

     

    СУТЬ

    Назначение «Оджемда» (Ojemda, товорафениб) в ходе лечения рецидивирующей или рефрактерной BRAF-альтерированной глиомы низкой степени злокачественности (ГНСЗ) у детей и молодых взрослых пациентов привело к клинически значимому, быстрому и стойкому противоопухолевому эффекту.

    Что примечательно, товорафениб (tovorafenib) проявил мощную клиническую активность без оглядки на тот факт, что пациенты ранее прошли в среднем три линии системной терапии, а более половины уже получали ингибиторы RAF и/или MEK.

    Анализ терапевтической эффективности «Оджемда» проводился с использованием трех различных радиологических критериев оценки ответа, как то: оценка ответа в педиатрической нейроонкологии при ГНСЗ (RAPNO-LGG), оценка ответа в нейроонкологии при ГНСЗ (RANO-LGG), оценка ответа в нейроонкологии при глиоме высокой степени злокачественности (RANO-HGG).

    Критерии RAPNO-LGG и RANO-LGG оценивают ответ опухоли на лечение по отсутствию ухудшения заболевания в первую очередь на T2-взвешенных МРТ-изображениях с режимом подавления сигналов свободной жидкости (FLAIR), тогда как критерии RANO-HGG — на T1-взвешенных МРТ-изображениях с контрастным усилением гадолинием.

    Согласно дизайну исследования FIREFLY-1 (NCT04775485), первичная конечная точка эффективности лечения была установлена частотой общего ответа (ORR) по критериям RANO-HGG. Однако уменьшение размеров усиленной контрастом опухоли может не всегда отражать все аспекты противоопухолевой активности терапии, тем более что ГНСЗ у детей характеризуется несколько иными клиническими и биологическими особенностями, чем у взрослых. Вот почему в виде вторичных конечных точек для ORR были подключены оценочные критерии RAPNO-LGG и RANO-LGG, принимающие во внимание дополнительные детали, такие как изменения в опухоль-ассоциированных кистах, малый ответ (уменьшение опухоли на 25–49%), изменения в затронутых опухолью зрительном тракте и гипоталамусе.

    Хотя ответ на «Оджемда» обычно наступал быстро, у некоторых пациентов он был отсроченным: после первоначального увеличения размеров опухоли (из-за преходящей инфильтрации иммунными клетками) впоследствии наблюдалось ее заметное уменьшение. Другими словами, в случае раннего рентгенологического прогрессирования заболевания, но без соответствующих клинических признаков рекомендовано проводить повторное МРТ-сканирование через 8–12 недель.

    Профиль безопасности и переносимости «Оджемда» получился весьма приемлемым: нежелательные явления (НЯ) в тяжелой форме были редки. Не зарегистрировано признаков офтальмологической токсичности, негативного влияния на сердечную деятельность, аномального набора веса — НЯ, расхожих при использовании ингибиторов MEK.

     

    ИТОГИ

    «Оджемда» (Ojemda, товорафениб) однозначно опередил традиционные ингибиторы MEK и BRAF: высокая клиническая активность, способность проникать в центральную нервную систему, низкий риск развития резистентности к лечению, редкое еженедельное дозирование, поддающиеся контролю нежелательные явления.

    Однако для окончательного подтверждения терапевтической состоятельности «Оджемда» при глиоме низкой степени злокачественности (ГНСЗ) требуются продолжительные наблюдения наряду с проведением прямого клинического сравнения с существующими лекарственными препаратами. Немаловажен также вопрос с токсичностью долгосрочной терапии.

     

    ЧТО ДАЛЬШЕ

    «Дей Уан байофармасьютикалс» (Day One Biopharmaceuticals) не оставляет попыток расширить спектр пациентов, пригодных для назначения «Оджемда» (Ojemda, товорафениб).

    Так, продолжается клиническое исследование FIREFLY-2 (NCT05566795) фазы III, сравнивающее назначение товорафениба (tovorafenib) со стандартной химиотерапией (либо винкристин + карбоплатин, либо винбластин) в первоочередном лечении такой же популяции пациентов, как в FIREFLY-1 (NCT04775485), то есть с RAF-альтерированной глиомой низкой степени злокачественности (ГНСЗ).

    Продолжается набор участников с рецидивирующими, прогрессирующими или рефрактерными солидными опухолями с аберрациями сигнального пути MAPK (геномными альтерациями RAS, RAF, MEK или NF1) в клиническое исследование FIRELIGHT-1 (NCT04985604) фазы Ib/II. Оценивается комбинация из товорафениба и пимасертиба (pimasertib) — лицензированного у «Мерк КГаА» (Merck KGaA) в феврале 2021 года перорального низкомолекулярного селективного ингибитора MEK1/2, который характеризуется почти втрое большей способностью проникать в ЦНС, чем другие MEK-ингибиторы, такие как траметиниб (trametinib) или селуметиниб (selumetinib) [1] [2] [3] [4].

     

    НЕЛЕГКИЙ ПУТЬ

    Судьба у товорафениба (tovorafenib) непростая. За годы своего существования молекула переходила от одного разработчика к другому, попутно меняя кодовые обозначения.

    Так, вначале товорафенибом (BIIB024) занимались «Байоджен» (Biogen) и «Санесис фармасьютикалс» (Sunesis Pharmaceuticals), объединившие усилия в сентябре 2004 года [1] [2]. Последняя в феврале 2021 года слилась с «Виракта фармасьютикалс» (Viracta Pharmaceuticals) [3].

    После того как в ноябре 2010 года «Байоджен» переключилась на нейронауки, по сути отказавшись от прочих направлений деятельности [4], товорафениб (MLN2480) в апреле 2011 года сменил владельца, которым стала «Миллениум фармасьютикалс» (Millennium Pharmaceuticals) [2], с мая 2008 года принадлежащая «Такеда фармасьютикал» (Takeda Pharmaceutical), которая купила ее за 8,8 млрд долларов [5]. Японский фармацевтический гигант по факту отложил экспериментальный препарат (TAK-580) в сторону, хотя и пробовал закрепить его в том числе в лечении меланомы [6].

    «Дей Уан байофармасьютикалс» (Day One Biopharmaceuticals), вышедшая на сцену в мае 2020 года с запасом венчурных денег в размере 60 млн долларов [7], смело заявила о светлом будущем товорафениба (DAY-101), который она лицензировала у «Такеда» в сентябре 2019 года [8]. В конце мая 2021 года предприятие, ставшее публичной компанией, провело первичное размещение акций (IPO) на 184 млн долларов [8]. В июне 2022 года положительные результаты клинической проверки товорафениба фазы II привели к скачку биржевых котировок на 125% [9], а в июне 2023-го, когда были представлены еще более обнадеживающие результаты, инвесторы полностью поверили в успех товорафениба [10].

  • «Шингрикс»: мощная вакцина против опоясывающего лишая

    «Шингрикс»: мощная вакцина против опоясывающего лишая

    РЕЗЮМЕ

    • Опоясывающий лишай (опоясывающий герпес) — распространенное заболевание, вызывающее сыпь и болевой синдром.
    • С возрастом риск столкнуться с опоясывающим лишаем резко возрастает.
    • «Шингрикс» (Shingrix, RZV) авторства «ГлаксоСмитКляйн» (GlaxoSmithKline) — единственная вакцина, которая предоставляет безоговорочно мощную и надежную защиту от опоясывающего лишая.
    • После вакцинации «Шингрикс» иммунитет против опоясывающего лишая сохраняется на протяжении 10 лет и даже дольше.
    • Фармотрасль продолжает искать варианты улучшить защитные показатели «Шингрикс».

     

    ЧТО ПРОИЗОШЛО

    Иммунная защита от опоясывающего лишая, активированная вакциной «Шингрикс» (Shingrix, RZV), сохраняется на протяжении не менее чем десяти лет после прививки.

    «Шингрикс» — вакцина, предназначенная для профилактики опоясывающего герпеса и постгерпетической невралгии.

    Сила превентивной защиты, предоставляемой «Шингрикс», близка к 90% (или даже превышает) и держится многие годы, причем вне зависимости от возраста (справедливо для лиц без ослабленного иммунитета).

    Инактивированная рекомбинантная вакцина «Шингрикс», разработанная «ГлаксоСмитКляйн» (GlaxoSmithKline), вводится внутримышечно дважды — с интервалом от двух до шести месяцев.

    До появления «Шингрикс» профилактика опоясывающего лишая была возможна только одной вакциной: живой аттенуированной «Зоставакс» (Zostavax, ZVL) авторства «Мерк и Ко» (Merck & Co.). Иммунизационная эффективность «Зоставакс» посредственна: она снижается риск развития заболевания на 51%, а постгерпетической невралгии на 67%.

    «Шингрикс» (Shingrix)

     

    ПОЧЕМУ ЭТО ВАЖНО

    У переболевших (обычно в детстве) ветряной оспой (ветрянкой) вызвавший ее вирус остается персистировать в нейронах спинномозговых узлов и черепных нервов. В случае реактивации латентного (спящего) вируса ветряной оспы (герпесвирус человека типа 3, Human alphaherpesvirus 3; варицелла-зостер, Varicella zoster virus, VZV) возникает другая форма этой инфекции — опоясывающий лишай (опоясывающий герпес).

    Вероятность развития опоясывающего лишая возрастает по мере снижения Т-клеточного иммунитета, поэтому в группе риска находятся люди пожилого возраста или с ослабленной иммунной системой [1], а также те, кто страдает хроническими заболеваниями, такими как хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ), сахарный диабет или астма [2].

    Заболевание, так или иначе поражающее каждого третьего человека [3] [4] [5] [6], приводит к болевому синдрому (жжение, покалывание, онемение, пульсация, повышенная чувствительность, пульсация) и появлению волдырей на коже с дерматомным типом распределения [7] [8] [9] [10].

    Сыпь при опоясывающем лишае обычно проходит через две–четыре недели, тогда как обременяющая постгерпетическая невралгия у одной пятой заболевших может сохраняться месяцами и годами после заживления кожных поражений.

    Среди множества других осложнений: офтальмологический опоясывающий герпес, синдром Рамсея Ханта (ганглионит узла коленца лицевого нерва), миелопатия, асептический менингит, энцефалит, полинейропатия (включая синдром Гийена — Барре), полирадикулит, васкулопатия, острый некроз сетчатки, прогрессирующий некроз наружных слоев сетчатки.

    Лечение опоясывающего лишая, которое следует начинать не позднее 72 часов после манифестации заболевания, предполагает применение системных противовирусных препаратов, таких как валацикловир (valaciclovir), фамцикловир (famciclovir), ацикловир (aciclovir), бривудин (brivudine), фоскарнет (foscarnet), аменамевир (amenamevir).

     

    КАК ЭТО РАБОТАЕТ

    «Шингрикс» (Shingrix, GSK1437173A, Hz/su) — инактивированная рекомбинантная субъединичная вакцина, сочетающая антиген в виде оболочечного гликопротеина E (gE) вируса ветряной оспы и адъювантную систему AS01B, улучшающую иммунологический ответ [1] [2] [3].

    Иммунное воздействие белка gE стимулирует выработку антител против него, тем самым формируя адаптивный иммунитет против вируса.

    Фирменный адъювант AS01B, заключенный в липосомальную рецептуру, комбинирует 3-О-дезацилированный 4′-монофосфорил-липид A (MPL) сальмонеллы (Salmonella minnesota) и молекулу сапонина (QS-21) из растительного экстракта квиллайи мыльной (Quillaja saponaria).

    MPL, работающий как агонист толл-подобного рецептора 4 (TLR), стимулирует антигенпрезентирующие клетки посредством активации врожденного иммунитета. QS-21 действует как стимулятор путей врожденного иммунитета в моноцитах. Липосомальная формуляция нивелирует присущую QS-21 гемолитическую активность, а также усиливает презентацию антигена по сравнению с эмульсионной рецептурой AS02 [4] [5] [6] [7] [8] [9].

     

    ДОСТУПНОСТЬ

    Коммерческий дебют вакцины «Шингрикс» (Shingrix, RZV) состоялся в Канаде в середине октября 2017 года [1].

    В США «Шингрикс» получила одобрение Управления по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) дважды. Вначале, в конце октября 2017 года, для профилактики опоясывающего лишая среди лиц в возрасте 50 лет и старше [2]. А затем, в конце июля 2021-го, — для такой же задачи среди лиц в возрасте 18 лет и старше, находящихся в группе риска развития опоясывающего лишая ввиду иммунодефицита или иммуносупрессии по причине заболевания или терапии [3].

    В Европе «Шингрикс» заручилась аналогичными маркетинговыми разрешениями  Европейского агентства по лекарственным средствам (EMA) в конце марта 2018 года и конце марта 2020-го [4].

    В России «Шингрикс» прошла регистрацию Минздрава по указанным двум показаниям в конце августа 2023 года [5].

     

    БОЛЬШИЕ ДЕНЬГИ

    Если в 2022 году «ГлаксоСмитКляйн» (GlaxoSmithKline) наторговала вакциной «Шингрикс» (Shingrix, RZV) на 2,96 млрд фунтов (3,67 млрд долларов), то в 2023-м ее реализация составила 3,45 млрд фунтов (4,27 млрд долларов).

    [membership level=»2″ show_noaccess=»true»]

    Перешагнуть планку в 1 млрд долларов продаж «Шингрикс» сумела мгновенно: через год после своего запуска.

    Впечатляющий спрос на «Шингрикс» не идет ни в какое сравнение со скромными успехами вакцины «Зоставакс» (Zostavax, ZVL), которая, дебютировав в мае 2006 года, так и не смогла стать бестселлером: пик интереса пришелся на 2014 год, когда она принесла «Мерк и Ко» (Merck & Co.) 765 млн долларов.

    Ввиду категорически превосходящей эффективности «Шингрикс» закат «Зоставакс» был неминуем. В середине ноября 2020 года «Мерк и Ко» прекратила ее продвижение в США, на главном рынке сбыта любой фармацевтической продукции [1].

    История имеет и обратную сторону. В свое время «Мерк и Ко» и ее «Гардасил» / «Гардасил 9» (Gardasil / Gardasil 9) вытеснили «ГлаксоСмитКляйн» и ее «Церварикс» (Cervarix) из американского бизнеса прививок против вируса папилломы человека (ВПЧ). Так, если в 2023 году мировые продажи первых вышли к внушительным 3,94 млрд долларов, то второй — к скромным 117 млн фунтов (145 млн долларов).

    [/membership]

     

    ЭФФЕКТИВНОСТЬ

    Клинические исследования ZOE-50 (ZOSTER-006, NCT01165177) и ZOE-70 (ZOSTER-022, NCT01165229) фазы III (рандомизированные, двойные слепые, плацебо-контролируемые, многоцентровые, международные), привлекшие свыше 31 тыс. человек соответственно в возрасте ≥ 50 и ≥ 70 лет, установили, после наблюдений в течение медианных 3,1 и 4,0 лет, следующую высокую профилактическую эффективность «Шингрикс» (Shingrix, RZV) против опоясывающего лишая [1] [2] [3] [4]:

    • ≥ 50 лет: 97% (95% ДИ [здесь и далее]: 94–99);
    • ≥ 60 лет: 98% (93–100);
    • ≥ 70 лет: 91% (87–95);
    • ≥ 80 лет: 91% (80–97).

    «Шингрикс» аналогично успешно предотвратила развитие постгерпетической невралгии:

    • ≥ 50 лет: 100% (77–100);
    • ≥ 60 лет: 100% (41–100);
    • ≥ 70 лет: 89% (69–97);
    • ≥ 80 лет: 71% (−52–97).

    «Шингрикс» защитила от развития осложнений опоясывающего лишая, отличных от постгерпетической невралгии, таких как васкулит, инсульт, а также диссеминированное, офтальмологическое, неврологическое или висцеральное заболевание. Профилактическая эффективность составила 94% (60–100) и 92% (43–100) среди лиц в возрасте ≥ 50 и ≥ 70 лет соответственно [5].

    [membership level=»3″ show_noaccess=»true»]

    «Шингрикс» надежно предотвращала развитие опоясывающего лишая на протяжении длительного времени после иммунизации, успешно преодолевая проблему старения иммунной системы и обеспечивая стойкую защиту вне зависимости от возраста. Так, после иммунизации «Шингрикс» превентивный щит поддерживался как минимум в течение 3 лет после прививки лиц в возрасте ≥ 50 лет [6] [7]. Эффективность вакцины на протяжении медианных 7 лет составила 91% (88–93), притом что уровень защиты изменялся следующим образом: 98% → 93% → 92% → 90% → 85% → 85% → 84% [8].

    • Для сравнения: эффективность вакцины «Зоставакс» (Zostavax, ZVL) для защиты от опоясывающего герпеса лиц в возрасте ≥ 50 лет ослабевала быстро, составляя 68% (65–70) в первый год после прививки, 47% (44–50) в течение второго года и 32% (15–45) по прошествии восьми лет [9].

    Долгосрочные наблюдения за участниками (n>7000) клинического испытания ZOSTER-049 (NCT05371080) фазы III (рандомизированного, открытого, многоцентрового, международного) выяснили, что после вакцинации «Шингрикс» иммунитет против опоясывающего герпеса сохранялся очень долгое время на прилично высоком уровне [10]. Показатели устойчивой защитной эффективности таковы:

    • ≥ 50 лет: 80% (74–85) — в период от 6 до 11 лет после прививки;
    • ≥ 50 лет: 82% (63–92) — на 11-м году после вакцинации;
    • ≥ 70 лет: 73% (63–81) — в период от 6 до 11 лет после прививки.

    Клинические исследования ZOSTER-002 (NCT01610414; #1) и ZOSTER-039 (NCT01767467; #2) фазы III (рандомизированные, двойные слепые, плацебо-контролируемые, многоцентровые, международные) пригласили взрослых (18 лет и старше) пациентов (n=1721 и n=515) с ослабленной иммунной системой (иммунокомпрометированным статусом), — соответственно прошедших аутологичную трансплантацию гемопоэтических клеток или с гематологическими злокачественными новообразованиями (множественная миелома, неходжкинская B-клеточная лимфома, хронический лимфоцитарный лейкоз и др.) [11] [12].

    Защитная эффективность «Шингрикс» составила:

    • ≥ 18 лет (#1): 68% (55–78);
    • ≥ 50 лет (#1): 67% (53–78);
    • ≥ 18 лет (#2): 87% (44–99).

    Эффективность «Шингрикс» в задаче предупреждения постгерпетической невралгии следующая:

    • ≥ 18 лет (#1): 89% (23–100);
    • ≥ 50 лет (#1): 88% (10–100).

    Клиническое исследование NCT02581410 фазы III (нерандомизированное, открытое, многоцентровое) подтвердило, что «Шингрикс» успешно справляется с профилактикой опоясывающего лишая среди лиц, ранее привитых альтернативной вакциной «Зоставакс» [13] [14].

    Клинические исследования NCT01954251, NCT02045836, NCT03439657 и NCT02052596 фазы III (рандомизированные, открытые, многоцентровые, многоцентровые, международные) продемонстрировали, что «Шингрикс» можно без каких-либо проблем назначать совместно с другими вакцинами, такими как противогриппозная «Флуарикс» (Fluarix), пневмококковые «Пневмовакс 23» (Pneumovax 23) и «Превенар 13» (Prevnar 13), а также «Бустрикс» (Boostrix) против столбняка, дифтерии и коклюша — не обнаружено признаков взаимного вмешательства в иммунный ответ со стороны антигенов, содержащихся в этих вакцинах [15] [16] [17] [18]. Параллельную вакцинацию уместно осуществлять инъекциями в разные анатомические места [19] [20].

    Клиническое исследование ZOSTER-026 (NCT01751165) фазы III (рандомизированное, открытое, многоцентровое, международное) показало, что вторую (бустерную) дозу «Шингрикс» можно вводить равно как через 2 месяца после первой, так и по прошествии 6 месяцев [21].

    [/membership]

     

    АЛЬТЕРНАТИВЫ

    С октября 2017 года в Южной Корее доступна вакцина «Скайзостер» (SKYZoster), разработанная местной «Эс-кей байосайенсиз» (SK Bioscience) для профилактики опоясывающего лишая у лиц в возрасте 50 лет и старше [1].

    [membership level=»2,3″ show_noaccess=»true»]

    Защитная эффективность живой аттенуированной вакцины «Скайзостер» (NBP608) находится на приблизительно таком же уровне, как у «Зоставакс» (Zostavax, ZVL) авторства «Мерк и Ко» (Merck & Co.) [2].

    В 2022 году «Скайзостер» занимала 54% корейского рынка, оставшиеся 46% принадлежали «Зоставакс» [3].

    Однако в 2023-м, в первый год доступности «Шингрикс» (Shingrix, RZV), всё резко поменялось: вакцина «ГлаксоСмитКляйн» (GlaxoSmithKline) мгновенно захватила 44% продаж, оставив «Скайзостер» и «Зоставакс» по 30% и 26%. Что примечательно, клиническому внедрению «Шингрикс» не помешала ее относительно высокая цена в 500 тыс. вон (365 долларов) — против стоимости «Скайзостер» в 150 тыс. вон (110 долларов) и «Зоставакс» в 170 тыс. вон (125 долларов) [4].

    В январе 2023 года Китай одобрил первую вакцину для профилактики опоясывающего лишая собственной разработки. Живая аттенуированная вакцина создана «Чанчунь Би-си-эйч-ти байотекнолоджи» (Changchun BCHT Biotechnology) [5].

    [/membership]

     

    ТЕМ ВРЕМЕНЕМ

    В начале 2024 года «Курево ваксин» (Curevo Vaccine), за которой стоит корейская «Си-джи байофарма» (CG Biopharma), уведомила об успешной клинической проверке амезосватеина (amezosvatein, CRV-101), экспериментальной адъювантной субъединичной вакцины на основе гликопротеина E (gE) вируса ветряной оспы, которая прошла прямое сравнение с «Шингрикс» (Shingrix, RZV) [1].

    [membership level=»2,3″ show_noaccess=»true»]

    В клиническом исследовании NCT05304351 фазы II вакцинный кандидат амезосватеин продемонстрировал равно как нехудшую профилактическую эффективность против опоясывающего лишая, так и улучшенный профиль безопасности.

    Как утверждает «Курево», несмотря на высокий уровень защиты от опоясывающего герпеса, которым наделяет «Шингрикс», степень ее внедрения среди нуждающихся в этой прививке лиц остается низкой. Так, заявлено, что две трети американцев не иммунизированы против опоясывающего герпеса, тогда как в Европе, Китае и в целом в мире «Шингрикс» получили менее 5% представителей группы риска развития опоясывающего лишая. Проблема связана в том числе с переносимостью вакцины авторства «ГлаксоСмитКляйн» (GlaxoSmithKline): якобы после первой дозы «Шингрикс» приблизительно 20–30% человек не обращаются за второй ее дозой по причине нежелательных явлений (НЯ).

    Согласно исследованиям самой «ГлаксоСмитКляйн», действительно после «Шингрикс» широко распространены такие НЯ, как боль (в среднем в 80% случаев), покраснение (38%) или отечность (27%) в месте инъекции, боль в мышцах (47%), усталость (47%), головная боль (40%), озноб (29%), повышение температуры тела (22%), тошнота, рвота, диарея или боль в области живота (18%) [2]. Однако нежелательные явления не приводили к столь внушительному, как уверяет «Курево», проценту отказа от второй дозы «Шингрикс» [3] [4].

    [/membership]

     

    КОНВЕЙЕР

    Фармпроизводители не оставляют надежду предложить новые профилактические вакцины, которые бы эффективнее, чем «Шингрикс» (Shingrix, RZV), справлялись с предупреждением опоясывающего лишая и его осложнений.

    [membership level=»2,3″ show_noaccess=»true»]

    В четвертом квартале 2024 года китайская «Бэйцзин Лучжу байотекнолоджи» (Beijing Luzhu Biotechnology) намеревается отправить на регистрацию LZ901 — рекомбинантную вакцину, сделанную на основе гликопротеина E (gE) вируса ветряной оспы в тетрамерном исполнении и подкрепленную классическим адъювантным гидроксидом алюминия [1] [25].

    Китайская «Цзянсу Рекбайо текнолоджи» (Jiangsu Recbio Technology) работает над REC610 — рекомбинантной gE-вакциной с фирменным адъювантом BFA01, который позиционируется усовершенствованной версией адъюванта AS01B в «Шингрикс» [2] [3] [4] [5].

    Китайская «Кансино байолоджикс» (CanSino Biologics) совместно с британской «Баринтус байотерапьютикс» (Barinthus Biotherapeutics), ранее называвшей «Вакситек» (Vaccitech), трудится над VTP-400 (ChAdOx1-VZV, CS-2032, CSB-016) — вакциной на базе аденовирусного вектора шимпанзе (ChAdOx1), кодирующего антиген gE [6].

    Китайская «Имморна байотекнолоджи» (Immorna Biotechnology) верит в успех JCXH-105 — вакцины на базе самореплицирующейся РНК (срРНК), кодирующей антиген gE [7] [8] [9].

    Китайская «Максвакс байотекнолоджи» (Maxvax Biotechnology) исследует рекомбинантную gE-вакцину с фирменным адъювантом MA105, составленным из полиинозиновой:полицитидиловой кислоты (Poly I:C), функционирующей как агонист толл-подобного рецептора 3 (TLR3), молекулы сапонина (QS-21) из растительного экстракта квиллайи мыльной (Quillaja saponaria), липидных молекул [10] [11]

    Корейская «Си-эйч-эй ваксин рисёрч инститьют» (CHA Vaccine Research Institute) изучает CVI-VZV-001 — рекомбинантную gE-вакцину с фирменным адъювантом L-pampo, который представляет собой агонист толл-подобных рецепторов 1/2 и 3 (TLR1/2 и TLR3) [12] [13] [14].

    Корейская «Эубайолоджикс» (EuBiologics) сделала ставку на рекомбинантную вакцину, нанолипосомальные частицы которой демонстрируют иммунной системе антиген gE наряду с адъювантами EcML и CoPoP, представляющими собой соответственно монофосфорил-липид A (MPL) кишечной палочки (Escherichia coli) и кобальт-порфирин-фосфолипид (CoPoP) [15].

    Корейская «ДженУан лайф сайенс» (GeneOne Life Science) прорабатывает ДНК-вакцину GLS-5100 (VGX-5100). Лежащая в ее основе ДНК-плазмида кодирует гликопротеин E (gE) и предранние белки IE63 и IE62 вируса ветряной оспы, а также адъюванты интерлейкин 7 (IL-7) и интерлейкин 33 (IL-33) [16] [17].

    Корейская «Айджин» (EyeGene) исследует EZ-HZ — рекомбинантную gE-вакцину с адъювантом CIA05, агонистом толл-подобного рецептора 4 (TLR4) [18].

    «Дайнавакс текнолоджис» (Dynavax Technologies) занимается клинической проверкой Z-1018 — рекомбинантной gE-вакцины, подкрепленной адъювантом CpG 1018, который является агонистом толл-подобного рецептора 9 (TLR9), и опциональным гидроксидом алюминия [19].

    Не забыта, разумеется, мРНК-технология: «Байонтек» (BioNTech) и «Пфайзер» (Pfizer) тестируют BNT167, «Модерна» (Moderna) пробует силы с mRNA-1468, академические учреждения Китая разработали «Зосал» (Zosal) и mgE@Syn-LNP. Все эти вакцины против опоясывающего лишая кодируют антиген gE [20] [21] [22] [23] [24].

    [/membership]

  • «Датровэй» / «Датверзо»: принципиально новый способ лечения рака легкого

    «Датровэй» / «Датверзо»: принципиально новый способ лечения рака легкого

    ЧТО ПРОИЗОШЛО

    «Датровэй» / «Датверзо» (Datroway / Datverzo, датопотамаб дерукстекан) — новый лекарственный препарат, предназначенный для лечения местнораспространенного или метастатическогого неплоскоклеточного немелкоклеточного рака легкого (НМРЛ) у взрослых пациентов, ранее прошедших системную терапию.

    К концу 2024 года Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) примет решение относительно одобрения «Датровэй» / «Датверзо» [1].

    Европейское агентство по лекарственным средствам (EMA) также рассматривает регистрационное досье «Датровэй» / «Датверзо»: для лечения местнораспространенного или метастатическогого неплоскоклеточного НМРЛ у взрослых пациентов, которым необходима системная терапия вслед за предшествовавшим лечением [2].

    За разработкой датопотамаба дерукстекана (datopotamab deruxtecan) стоят «АстраЗенека» (AstraZeneca) и японская «Даичи Санкё» (Daiichi Sankyo): первая отвечает за коммерциализацию препарата во всём мире, кроме Японии, где делами заведует вторая.

    «Датровэй» — гипотетическое брендовое название датопотамаба дерукстекана. Предполагаемое альтернативное торговое наименование — «Датверзо» (Datverzo). Вариантов развития событий несколько:

    • в разных регионах датопотамаб дерукстекан будет продвигаться под разными брендами;
    • если в какой-либо стране не удастся зарегистрировать одно брендовое название для датопотамаба дерукстекана, на помощь придет второе;
    • поскольку датопотамаб дерукстекан также рассчитывает заручиться регуляторным разрешением для лечения HR+/HER2− рака молочной железы, при этом показании он может проходить под торговым наименованием, отличным от выбранного в случае НМРЛ.
    «Датровэй» (Datroway, датопотамаб дерукстекан)

     

    ПОЧЕМУ ЭТО ВАЖНО

    Рак легкого — одно из самых частых онкологических заболеваний и причина смерти номер один от злокачественных новообразований во всём мире [1] [2] [3]. Немелкоклеточный рак легкого (НМРЛ) встречается в 85–90% случаев рака легкого, причем не менее чем половина диагнозов ставится, когда заболевание уже находится на распространенной или метастатической стадии [4] [5] [6] [7] [8]. Приблизительно в 70–75% случаев НМРЛ его опухоли характеризуются неплоскоклеточной гистологией [9] [10] [11] [12].

    Несмотря на то что иммунотерапия (с опциональной химиотерапией) и таргетная терапия существенно улучшили клинические исходы в ходе первоочередного лечения НМРЛ, большинство пациентов рано или поздно сталкиваются с прогрессированием заболевания. Даже если диагноз НМРЛ был поставлен на ранних стадиях и лечение было осуществлено вовремя, половина пациентов в течение пяти лет всё равно прогрессирует до метастатической стадии. Химиотерапии, назначаемой в рамках второй и последующих линий терапии, свойственна ограниченная эффективность наряду с токсичностью [13] [14] [15] [16] [17] [18]. Вот почему необходимы новые лекарственные препараты.

     

    ЧТО ВЫЯСНИЛОСЬ

    Продолжающееся клиническое исследование TROPION-Lung01 (NCT04656652) фазы III (рандомизированное, открытое, с активным контролем, многоцентровое, международное) оценивает эффективность и безопасность датопотамаба дерукстекана (datopotamab deruxtecan) в сравнении с доцетакселом в ходе лечения местнораспространенного или метастатического немелкоклеточного рака легкого (НМРЛ) вне зависимости от наличия или отсутствия геномных альтераций (EGFR, ALK, ROS1, NTRK, BRAF, MET или RET) у взрослых пациентов, ранее прошедших хотя бы один курс системной терапии.

    Согласно промежуточным результатам, назначение датопотамаба дерукстекана обеспечило снижение риска прогрессирования заболевания или смерти на 25% относительно применения доцетаксела: отношение риска (hazard ratio, HR) 0,75 (95% ДИ [здесь и далее]: 0,62–0,91; p=0,004). Медиана выживаемости без прогрессирования (PFS) вышла к 4,4 месяца (4,2–5,6) — против 3,7 месяца (2,9–4,2) [1].

    Частота общего ответа (ORR) составила 26% (22–32), включая 1,3% полных ответов (CR) и 25% частичных ответов (PR), — против 13% (9–17), в том числе 0% CR и 13% PR. Медиана длительности ответа (DoR) получилась равной 7,1 месяца (5,6–10,9) — против 5,6 месяца (5,4–8,1).

    Медиана общей выживаемости (OS) еще не созрела, но уже численно превзошла: HR 0,90 (0,72–1,13).

    Испытуемые с неплоскоклеточной гистологией отметились лучшими клиническими исходами, чем с плоскоклеточной: PFS HR 0,63 (0,51–0,78) против 0,71 (0,56–0,91), ORR 31% против 9%, DoR 7,7 месяца против 5,9 месяца, OS HR 0,77 (0,59–1,01) против 1,32 (0,87–2,00).

    Применение датопотамаба дерукстекана сопровождалось интерстициальной болезнью легких — известным при использовании конъюгатов антитела с лекарственным средством нежелательным явлением (НЯ), представляющим особый интерес [2]. С ней, проявившейся как минимум в тяжелой форме, столкнулись 3% пациентов.

     

    СУТЬ

    Как видим, терапевтическая эффективность «Датровэй» / «Датверзо» (Datroway / Datverzo, датопотамаб дерукстекан) весьма слабая: в сравнении с доцетакселом улучшение клинических исходов лишь незначительно. Да, относительное расхождение показателей получилось статистически значимым, но абсолютное продление той же выживаемости без прогрессирования (PFS) совсем крошечное.

    Датопотамаб дерукстекан (datopotamab deruxtecan) не предоставил того рывка вперед, на которое хотелось бы рассчитывать. И потому есть сомнения, оправдано ли его одобрение в лечении местнораспространенного или метастатического НМРЛ, ведь этот препарат однозначно будет стоить гораздо дороже расхожего доцетаксела, давным давно перешедшего в разряд генерических лекарств (патентную защиту он потерял в 2010 году).

    Не все онкопрепараты одинаково полезны

    Обман по неведению, или Ловкость рук и никакого мошенничества (в клинических испытаниях).

    Следует, впрочем, дождаться окончательных результатов клинической проверки: не исключено, данные по общей выживаемости (OS) изменят пессимистичную точку зрения, особенно если некоторые субпопуляции пациентов извлекут однозначное и явное преимущество.

    Опять же, необходимо понимать, что доцетаксел (с опциональным рамуцирумабом), который долгими годами остается фактически единственным препаратом для второй линии терапии прогрессирующего распространенного НМРЛ [1] [2], пытались превзойти многие лекарства, но у них ничего не вышло.

     

    КАК ЭТО РАБОТАЕТ

    Датопотамаб дерукстекан (datopotamab deruxtecan, Dato-DXd) — конъюгат антитела с лекарственным средством (ADC), составленный из гуманизированного моноклонального IgG1-антитела против TROP2 и цитотоксической лекарственной нагрузки DXd, связанных между собой стабильным линкером.

    Белок 2 поверхности клеток трофобласта (TROP2), также известный как опухолеассоциированный трансдуктор кальциевого сигнала 2 (TACSTD2), сверхэкспрессирован при многих типах эпителиального рака и ассоциирован с повышенной агрессивностью опухоли, метастазированием, лекарственной устойчивостью и продлением выживаемости опухолевых клеток [1] [2] [3].

    После того как TROP2-экспрессирующие опухолевые клетки интернализировали датопотамаб дерукстекан, их лизосомальные энзимы расщепляют тетрапептидный ковалентный линкер, что приводит к цитоплазматическому высвобождению DXd — производного эксатекана (exatecan, DX-8951), ингибитора топоизомеразы I. После попадания в ядро клетки DXd повреждает ДНК, тем самым вызывая клеточную гибель (апоптоз). После лизиса погибшей опухолевой клетки DXd, характеризующийся высокой проницаемостью через клеточную стенку, проникает в соседние опухолевые клетки, по итогам уничтожая их, причем вне зависимости от наличия экспрессии TROP2. Благодаря короткому периоду полувыведения DXd риск системной токсичности снижен [4] [5] [6] [7] [8].

    Датопотамаб дерукстекан фактически представляет собой кардинальным образом усовершенствованный вариант привычной химиотерапии, и потому его уместно позиционировать как биологически таргетированную химиотерапию.

     

    ЧТО ДАЛЬШЕ

    «Датровэй» / «Датверзо» (Datroway / Datverzo, датопотамаб дерукстекан) предполагает со временем существенно расширить популяцию пригодных пациентов с НМРЛ. Для этого «АстраЗенека» и «Даичи Санкё» осуществляют масштабную клиническую программу фазы III применения датопотамаба дерукстекана в ходе первоочередного лечения местнораспространенного или метастатического НМРЛ.

    Дизайн клинических испытаний отталкивается от ряда положений. Так, согласно доклиническим данным, комбинация из датопотамаба дерукстекана и блокатора PD-(L)1 характеризуется усиленной противоопухолевой активностью, нежели по отдельности [1]. Использование блокаторов PD-(L)1 с опциональной химиотерапией продлевает выживаемость, однако 5-летняя выживаемость всё равно остается низкой [2] [3] [4], особенно при недостаточном уровне экспрессии PD-L1 [5] [6] [7] [8], и подобный расклад обусловлен развитием резистентности к лечению этими ингибиторами иммунных контрольных точек (ИИКТ) [9]. Как бы то ни было, необходимо выяснить, какой субпопуляции пациентов лучше всего подходит сочетание иммунотерапии с датопотамабом дерукстеканом.

    • AVANZAR (NCT05687266), плоскоклеточный и неплоскоклеточный НМРЛ без геномных альтераций, TROP2-положительный: «Датровэй» / «Датверзо» + «Имфинзи» (Imfinzi, дурвалумаб) + карбоплатин — против «Китруда» (Keytruda, пембролизумаб) + химиотерапия.
    • TROPION-Lung07 (NCT05555732), неплоскоклеточный НМРЛ без геномных альтераций, экспрессия PD-L1 < 50%: «Датровэй» / «Датверзо» + «Китруда» ± платиносодержащая химиотерапия — против «Китруда» + пеметрексед + платиносодержащая химиотерапия.
    • TROPION-Lung08 (NCT05215340), плоскоклеточный и неплоскоклеточный НМРЛ без геномных альтераций, экспрессия PD-L1 ≥ 50%: «Датровэй» / «Датверзо» + «Китруда» — против «Китруда».

    Вообще же поставлена глобальная задача: «Датровэй» / «Датверзо» должен заменить собой привычную химиотерапию при как можно большем числе разных типов рака.

     

    ПАРАЛЛЕЛЬНО

    «Датровэй» / «Датверзо» (Datroway / Datverzo, датопотамаб дерукстекан) также надеется заручиться регуляторным одобрением в лечении рака молочной железы.

    Клиническое исследование TROPION-Breast01 (NCT05104866) фазы III (рандомизированное, открытое, с активным контролем, многоцентровое, международное) продемонстрировало, что датопотамаб дерукстекан улучшил, в сравнении с химиотерапией, исходы лечения неоперабельного или метастатического рака груди, гормон-рецептор-положительного (HR+) и с низким или отсутствующим уровнем экспрессии HER2 (HER2–) [IHC 0, IHC 1+ или IHC 2+/ISH–], у взрослых пациентов, ранее прошедших эндокринную терапию и хотя бы одну линию системной терапии.

    Назначение датопотамаба дерукстекана снизило риск прогрессирования заболевания или смерти на 37% относительно химиотерапии: HR 0,63 (0,52–0,76; p<0,0001). Медиана PFS составила 6,9 месяца (5,7–7,4) против 4,9 месяца (4,2–5,5), показатель ORR — 36% против 23%. Медиана OS еще не созрела, но уже численно превзошла: HR 0,84 (0,62–1,14) [1].

     

    ТЕМ ВРЕМЕНЕМ

    «Датровэй» / «Датверзо» (Datroway / Datverzo, датопотамаб дерукстекан) — не первый лекарственный препарат, таргетированный на TROP2.

    В конце апреля 2020 года «Имьюномедикс» (Immunomedics), в конце октября того же года купленная «Гилеад сайенсиз» (Gilead Sciences) за 21 млрд долларов [1], предложила «Троделви» (Trodelvy, сацитузумаб говитекан), конъюгат антитела с лекарственным средством (ADC) в точности с аналогичным механизмом действия, предназначенный для лечения трижды негативного рака молочной железы [2] [3]. Позже сацитузумаб говитекан (sacituzumab govitecan) подключил лечение HR+/HER2− рака молочной железы и уротелиального рака [4] [5].

    «Троделви» (Trodelvy, сацитузумаб говитекан).
    «Троделви»: лекарство против неоперабельного трижды негативного рака молочной железы

    Сацитузумаб говитекан получил полноценное регуляторное одобрение, потому что подтвердил собственную эффективность.

    В конце января 2024 года «Гилеад» уведомила, что «Троделви» не смог статистически значимом образом превзойти доцетаксел в задаче улучшения общей выживаемости (OS) в ходе клинической проверки второлинейного лечения метастатического НМРЛ. Необходимо дождаться публикации результатов, но, скорее всего, они окажутся такими же слабыми, как в случае с «Датровэй» / «Датверзо». Однако клиническая разработка продолжается: возможно, сацитузумаб говитекан зарекомендует себя среди определенных субпопуляций пациентов [6].

    Терапевтическая эффективность «Троделви» в борьбе с неоперабельным или метастатическим HR+/HER2− раком молочной железы идентична таковой у «Датровэй» / «Датверзо»: столь же низкая, но это вполне ожидаемо с учетом неизлечимости заболевания на данной стадии.

  • «Пемгарда»: для защиты от ковида вместо вакцин

    «Пемгарда»: для защиты от ковида вместо вакцин

    ЧТО ПРОИЗОШЛО

    «Пемгарда» (Pemgarda, пемивибарт) — новый лекарственный препарат, предназначенный для доконтактной профилактики (PrEP) коронавирусной инфекции COVID-19, вызванной коронавирусом SARS-CoV-2, у взрослых и подростков (12 лет и старше, весом как минимум 40 кг).

    «Пемгарда» разрешен для применения только в том случае, если человек, во-первых, в настоящее время не инфицирован SARS-CoV-2 и в недавнем прошлом не имел контактов с зараженными SARS-CoV-2 и, во-вторых, характеризуется умеренно-тяжелым снижением иммунитета по причине состояния здоровья, приема иммуносупрессивных препаратов или какого-либо лечения, и потому вряд ли способен дать адекватный иммунный ответ на вакцинацию против ковида.

    К таким людям относятся в том числе лица с определенными аутоиммунными или генетическими заболеваниями, с пересаженными органами, некоторые онкологические больные.

    Пемивибарт (pemivibart), разработанный «Инвивид» (Invivyd), одобрен Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) в середине марта 2024 года в рамках программы экстренного применения (EUA) [1].

    В целях обеспечения надежной защиты от ковида «Пемгарда» следует назначать каждые три месяца. Препарат вводится внутривенными инфузиями продолжительностью как минимум 60 минут.

    «Пемгарда» уверенно предотвращает развитие ковида, вызванного циркулирующими в настоящее время вариантами SARS-CoV-2, все из которых являются ответвлениями омикрон-линейки.

    Поскольку коронавирус непрестанно эволюционирует, его последующие генетические изменения потенциально способны привести к появлению вариантов SARS-CoV-2, против которых «Пемгарда» окажется бессилен.

    «Нексшелд»: обновленный «Эвушелд» для эффективной защиты от ковида без вакцин

    Инъекция сипавибарта раз в полгода для надежной профилактики коронавирусной инфекции COVID-19.

     

    ВАЖНЫЕ ЗАМЕЧАНИЯ

    «Пемгарда» (Pemgarda, пемивибарт) не разрешен для лечения коронавирусной инфекции COVID-19 или ее постконтактной профилактики (PEP) после контакта с инфицированными коронавирусом SARS-CoV-2.

    Доконтактная профилактика ковида при помощи «Пемгарда» не заменяет собой вакцинацию тех лиц, которым она рекомендована.

    Если рекомендована вакцинация против ковида, даже при умеренно-тяжелом ослаблении иммунной системы, выбор следует сделать в пользу вакцины, а не «Пемгарда».

    Лицам, ранее вакцинированным от ковида, которым показан «Пемгарда», его следует назначать по прошествии не менее чем двух недель после вакцинации.

    Если в анамнезе была тяжелая аллергическая реакция на вакцину против COVID-19, можно альтернативно назначать «Пемгарда» при условии удовлетворения критериям пригодности.

    Если после получения «Пемгарда» всё равно развилась коронавирусная инфекция, не запрещено ее лечить противовирусными препаратами, такими как «Паксловид» (Paxlovid, нирматрелвир + ритонавир), «Веклури» (Veklury, ремдесивир) и «Лагеврио» (Lagevrio, молнупиравир).

     

    КТО ПОДХОДИТ

    Противоковидная PrEP-защита, организуемая «Пемгарда» (Pemgarda, пемивибарт), подходит для людей, удовлетворяющих следующим критериям, при которых отмечается умеренно-тяжелое ослабление иммунитета [1]:

    • активное лечение солидных опухолей и гематологических злокачественных новообразований;
    • гематологические злокачественные новообразования, ассоциированные с плохим ответом на вакцины против COVID-19, причем независимо от текущего статуса лечения: например, хронический лимфоцитарный лейкоз, неходжкинская лимфома, множественная миелома, острый лейкоз;
    • прошедшие трансплантацию солидных органов или островковых клеток и затем получающие иммуносупрессивную терапию;
    • прошедшие трансплантацию T-клеток с химерным антигенным рецептором (CAR) или гемопоэтических стволовых клеток (в течение 2 лет после трансплантации или приема иммуносупрессивной терапии);
    • умеренный или тяжелый первичный иммунодефицит: например, общий вариабельный иммунодефицит, тяжелый комбинированный иммунодефицит, синдром Ди Джорджи, синдром Вискотта — Олдрича;
    • прогрессирующая или нелеченая инфекция вируса иммунодефицита человека (ВИЧ): например, люди с ВИЧ и количеством T-клеток CD4+ < 200/мм3, без восстановления иммунитета после клинически вызванного синдромом приобретенного иммунодефицита (СПИД) заболевания, клиническими проявлениями симптоматического ВИЧ;
    • активное лечение высокими дозами кортикостероидов (например, ≥ 20 мг преднизона при приеме в течение ≥ 2 недель), алкилирующими агентами, антиметаболитами, иммуносупрессивными препаратами после трансплантации, противораковыми химиотерапевтическими препаратами с сильным иммуносупрессивным действием, иммуносупрессивными или иммуномодулирующими биологическими препаратами (например, истощающими B-клетки).

     

    ПОЧЕМУ ЭТО ВАЖНО

    В начале декабря 2021 года свет увидел «Эвушелд» (Evusheld, тиксагевимаб + цилгавимаб) — комбинация из моноклональных антител авторства «АстраЗенека» (AstraZeneca), ставшая первым (и единственным) способом доконтактной профилактики коронавирусной инфекции COVID-19 для тех, кому не подходит или противопоказана вакцинация.

    Появление «Эвушелда» оказался настолько значимым событием, что журнал «Тайм» (Time) включил его в список лучших изобретений 2022 года [1] [2].

    Однако уже в конце января 2023-го FDA отменило регистрацию «Эвушелда»: ввиду засилья новых омикрон-вариантов коронавируса SARS-CoV-2, с которыми он справиться не в силах, подобный способ защиты от инфекции работать перестал [3].

    «Эвушелд»: первый препарат для надежной и длительной профилактической защиты от коронавируса

    Одна доза моноклонального коктейля AstraZeneca защитит от ковида на протяжении полугода и дольше.

    Другие фармразработчики так и не смогли предложить альтернативу «Эвушелду», что более чем на год оставило ни с чем десятки миллионов людей, отчаянно нуждающихся в подобной пассивной иммунизации от ковида — вместо активной иммунизации, реализуемой посредством вакцинации. Появление «Пемгарда» (Pemgarda, пемивибарт) призвано закрыть пробел в эффективных профилактических противоковидных мерах.

     

    ВОПРОС ЦЕНЫ

    «Инвивид» еще не объявила стоимость «Пемгарда» (Pemgarda, пемивибарт), но она однозначно окажется немаленькой. Во-первых, альтернатив пемивибарту на рынке нет.

    Во-вторых, препарат реализуется коммерческим путем, а не по дотационному госзаказу [1].

    В-третьих, по причине необходимости преодоления мутационной резистентности коронавируса SARS-CoV-2 приходится использовать существенно большие дозы моноклонального антитела (4500 мг), нежели в случае того же «Эвушелда» (600 мг), что понятным образом повышает себестоимость производства.

    В-четвертых, «Инвивид» однозначно уверена, что «Пемгарда» стоит больше 2 тыс. долларов (это типичная для противоковидных моноклональных антител цена [2] [3] [4] [5] [6]): не потому, что ей так просто хочется, а потому, что препарат несет реальную пользу, подтверждаемую фармаэкономически [7] [8] [9].

    Если говорить о желании владельцев и акционеров «Инвивид» обогатиться, перспективы весьма приятные: в 2022 году, единственном полном году, когда «Эвушелд» присутствовал на всех ведущих фармацевтических рынках сбыта, он заработал для «АстраЗенека» приличную сумму в 2,19 млрд долларов.

    Схожая картина наблюдалась с «Ксевуди» (Xevudy, сотровимаб), за которым стоят «ГлаксоСмитКляйн» (GlaxoSmithKline) и «Вир байотекнолоджи» (Vir Biotechnology) и который принес 2,86 млрд долларов в 2022 году.

    Согласно оценкам «Инвивид», в США проживает 9 млн людей с ослабленным иммунитетом, но первичный коммерческий фокус будет направлен на 485 тыс. человек, остро нуждающихся в «Пемгарда»: прошедших трансплантацию стволовых клеток, реципиентов донорских органов, с гематологическими злокачественными новообразованиями. Вполне реально заработать 1 млрд долларов.

     

    ЧТО ВЫЯСНИЛОСЬ

    В середине декабря 2022 года FDA и Европейское агентство по лекарственным средствам (EMA) провели совместный онлайновый семинар «Эффективность моноклональных антител в контексте быстро эволюционирующих вариантов SARS-CoV-2», в ходе которого выработали альтернативную стратегию ускоренной разработки новых противоковидных моноклональных антител на основе прототипов, ранее продемонстрировавших безопасность и эффективность в клинических испытаниях, и с использованием данных о титрах нейтрализующих антител в качестве суррогатного показателя клинической эффективности или коррелята защиты в условиях профилактики [1].

    Чуть позже вышла соответствующая научная публикация, поддерживающая эту идею [2].

    В продолжающемся иммунобриджинговом клиническом исследовании CANOPY (NCT06039449) фазы III было установлено, что по прошествии 28 дней после введения «Пемгарда» (Pemgarda, пемивибарт) среднегеометрический титр (GMT) сывороточных нейтрализующих антител (sNAbs) против JN.1, сейчас доминирующего в США варианта омикрон-линии SARS-CoV-2 [3], оказался не хуже, чем GMT sNAbs против дельта-варианта (B.1.617.2), обеспеченный в клиническом исследовании EVADE (NCT04859517) фазы II/III на 28-й день после назначения адинтревимаба (adintrevimab), прототипного для пемивибарта (pemivibart) моноклонального антитела [4].

    Согласно дополнительному анализу, диапазон GMT NAb против JN.1, выданный пемивибартом в течение 3 месяцев после введения, соответствовал таковому после применения трех сторонних противоковидных моноклональных антител, которые в собственных клинических испытаниях продемонстрировали эффективность защиты от актуальных в свое время вариантов коронавируса.

    In vitro пемивибарт обеспечивает должную нейтрализующую активность против всех сейчас циркулирующих в мире вариантов SARS-CoV-2 омикрон-линии, которые Всемирная организация здравоохранения (ВОЗ) позиционирует как вызывающие интерес: XBB.1.5 (23A), XBB.1.16 (23B), EG.5, BA.2.86 (23I), JN.1 [5].

    По прошествии 67 и 90 дней после назначения «Пемгарда» испытуемым без умеренно-тяжелого ослабления иммунитета, подтвержденная симптоматическая коронавирусная инфекция COVID-19 проявилась у 0% (n=0/322) и 0,3% (n=1/314) человек — против 3% (n=5/162) и 5% (n=8/159) в группе плацебо [6].

    По истечении 35 и 90 дней после применения «Пемгарда» среди участников с умеренно-тяжелым ослаблением иммунитета, с подтвержденным симптоматическим ковидом столкнулись 0% (n=0/306) и 1% (n=3/298) человек.

    Инструкция по медицинскому применения препарата «Пемгарда» (Pemgarda, пемивибарт) снабжена «чернорамочным» предупреждением о рисках потенциально жизнеугрожающей анафилаксии: с ней столкнулись 0,6% (n=4/623) испытуемых [7].

     

    КАК ЭТО РАБОТАЕТ

    Всё началось с того, что «Инвивид», вышедшая из стен «Адимаб» (Adimab), запущенная в середине июля 2020 года и тогда еще называвшаяся «Ададжио терапьютикс» (Adagio Therapeutics) [1], занималась разработкой адинтревимаба (adintrevimab, ADG20) — полностью человеческого моноклонального IgG1-антитела, таргетированного на высококонсервативный эпитоп рецептор-связывающего домена (RBD) S-белка коронавируса SARS-CoV-2.

    После связывания адинтревимаба с RBD блокируется взаимодействие последнего с ангиотензинпревращающим ферментом 2 (ACE2) — рецептором, который коронавирус использует для прикрепления к мембране клеток организма-хозяина с последующим проникновением в них.

    Пассивная иммунизация против коронавирусной инфекции COVID-19 при помощи адинтревимаба, предполагающая нейтрализацию SARS-CoV-2, обеспечивает временную защиту от заражения, а если инфекция всё же дала о себе знать, следует ожидать замедления прогрессирования заболевания и ускорение выздоровления.

    Адинтревимаб является производным антител, полученных из B-клеток памяти пациента, выздоровевшего после тяжелого острого респираторного синдрома (ТОРС), вызванного коронавирусом SARS-CoV-1 образца 2003 года.

    In vitro адинтревимаб проявляет широкую нейтрализующую активность против не только SARS-CoV-2 в его различных вариантах, но и других SARS-подобных коронавирусов подрода сарбековирусов (Sarbecovirus), которые проникают в клетки-хозяина посредством высокой аффинности к ACE2 и которые характеризуются пандемическим потенциалом [2] [3] [4] [5] [6].

    Благодаря аминокислотным заменам в Fc-области адинтревимаб характеризуется продленным периодом полувыведения, что позволяет применять его раз в три месяца [7].

    Адинтревимаб проявляет нежелательные Fc-эффекторные функции, такие как антителозависимый клеточный фагоцитоз (ADCP) и антителозависимое осаждение комплемента (ADCD), но не вызывает антителозависимого усиления (ADE) инфекции.

    Адинтревимаб: лекарство против любых мутантных вариантов SARS-CoV-2

    Моноклональное антитело авторства Adagio Therapeutics поможет в борьбе со всеми штаммами коронавируса.

    В конце марта 2022 года адинтревимаб, более чем успешно прошедший регистрационные клинические испытания EVADE (NCT04859517) и STAMP (NCT04805671) фазы II/III, продемонстрировал должные эффективность и безопасность в доконтактной (PrEP) и постконтактной (PEP) профилактике и лечении коронавирусной инфекции COVID-19 во время глобального распространения варианта дельта и только начавшейся эпохи омикрона (варианты BA.1 и BA.1.1) [8] [9] [10].

    «Инвивид» предполагала отправить адинтревимаб на регистрацию в FDA во втором квартале 2022 года. Однако в середине апреля отказалась от своих планов поскольку адинтревимаб потерял in vitro нейтрализующую активность против набиравших силу других омикрон-вариантов, включая BA.2 [11].

    После отчаянных попыток найти оптимальное решение, сопровождавшихся серией смены топ-менеджмента и увольнений, включая сооснователей, в начале марта 2023 года «Инвивид» наконец-то определилась, выбрав пемивибарт (pemivibart, VYD222) в качестве ведущего препарата-кандидата [12].

    Пемивибарт представляет собой версию адинтревимаба, модифицированного с учетом актуальных вариантов SARS-CoV-2. Пемивибарт, отличающийся от адинтревимаба лишь на восемь аминокислот в вариабельной области, сохранил высокую нейтрализующую активность своего прототипа и все вышеописанные характеристики, добавив к нему возможность противодействия новым вариантам коронавируса.

     

    ОБРАТНАЯ СТОРОНА

    В отличие от США [1] на многих территориях, включая Россию, Европу, Великобританию, Канаду, Австралию и пр., «Эвушелд» и/или другие противоковидные моноклональные антитела и их комбинации по-прежнему включены в клинические рекомендации по профилактике и/или лечению коронавирусной инфекции COVID-19 [2] [3] [4] [5] [6].

    Что примечательно, сами регуляторы давно выпустили многочисленные предупреждения о недостаточной эффективности моноклональных антител в борьбе с новыми вариантами SARS-CoV-2 в эпоху омикрон-линии, но до сих пор не отменили их маркетинговые авторизации [7] [8] [9] [10]. Не исключено, отраслевые контролеры заняли выжидательную позицию: вдруг коронавирус мутирует так, что моноклональные антитела вновь смогут с ним сражаться?

    Авторитетные медицинские агентства высказываются резко против любых противоковидных моноклональных антител по причине полного отсутствия у них должной эффективности: коронавирус SARS-CoV-2 слишком глубоко и сильно мутировал, чтобы эти препараты, прежде работавшие, продолжали обеспечивать необходимую противовирусную нейтрализующую активность [11] [12] [13].

    Согласно обновляемой базе данных Стэнфордского университета, отслеживающей снижение чувствительности вариантов коронавируса к нейтрализующей активности моноклональных антител, таргетированных на S-белок SARS-CoV-2, ситуация удручает: препараты этого класса вообще не пригодны к войне против коронавируса с его нынешним набором мутаций [14].

    Кроме «Пемгарда» (Pemgarda, пемивибарт) никакие из когда-либо официально одобренных противоковидных моноклональных антител, пусть даже ранее относительно успешно применявшихся в профилактике коронавирусной инфекции COVID-19 (доконтактной и постконтактной) и ее лечении, сейчас использовать нет никакого смысла. Среди таких препаратов, в настоящее время абсолютно бесполезных [15] [16] [17] [18] [19] [20] [21] [22] [23] [24]:

    • амубарвимаб (amubarvimab, BRII-196, P2C-1F11) + ромлусевимаб (romlusevimab, BRII-198, P2B-1G5);
    • бамланивимаб (bamlanivimab, LY3819253, LY-CoV555) + этесевимаб (etesevimab, LY3832479, LY-CoV016, JS016, CB6);
    • бебтеловимаб (bebtelovimab, LY-CoV1404, LY3853113);
    • касиривимаб (casirivimab, REGN10933) + имдевимаб (imdevimab, REGN10987) — реализуется под брендовым названием «Риджен-Ков» / «Ронаприв» (REGEN-COV / Ronapreve);
    • регданвимаб (regdanvimab, CT-P59) — «Регкирона» (Regkirona);
    • сотровимаб (sotrovimab, VIR-7831, GSK4182136) — «Ксевуди» (Xevudy);
    • тиксагевимаб (tixagevimab, AZD8895, COV2-2196) + цилгавимаб (cilgavimab, AZD1061, COV2-2130) — «Эвушелд» (Evusheld, AZD7442).

    Позиция доказательной медицины проста и понятна: зачем платить большие деньги за абсолютно никчемные препараты и при этом тщетно обнадеживать людей, будто бы они верно защищены от ковида?

     

    ТЕМ ВРЕМЕНЕМ

    Разработка противоковидных моноклональных антител другими фармпроизводителями осуществляется без особого энтузиазма. Наученные горьким опытом компании понимают, что любой препарат, миновав весь сложный и затратный путь регуляторного одобрения, рано или поздно растеряет свою эффективность ввиду высокой мутационной природы коронавируса SARS-CoV-2, а придумать суперустойчивое к мутациям резистентности моноклональное антитело вряд ли возможно.

    Так, «АстраЗенека» доводит до ума «Нексшелд» (Nexsheld, сипавибарт), предназначенный  для доконтактной профилактики (PrEP) коронавирусной инфекции COVID-19, вызванной коронавирусом SARS-CoV-2, у взрослых и подростков. «Нексшелд», идущий на смену «Эвушелду», вводится внутримышечно один раз в шесть месяцев.

    «Нексшелд»: обновленный «Эвушелд» для эффективной защиты от ковида без вакцин

    Инъекция сипавибарта раз в полгода для надежной профилактики коронавирусной инфекции COVID-19.

    Швейцарский биотехнологический стартап «Эриум терапьютикс» (Aerium Therapeutics), запущенный в конце марта 2022 года [1], изучает комбинации противоковидных моноклональных антител [2] и уже достиг определенных успехов [3].

    Любопытный подход к лечению легко-умеренного ковида выбрала канадская «Иммьюн байосолюшенз» (Immune Biosolutions). Экспериментальный IBIO123, который является смесью трех полностью человеческих моноклональных антител, таргетированных на разные RBD-эпитопы S-белка вируса, нужно вдыхать в течение нескольких минут посредством меш-небулайзера. Подход, как утверждается, эффективен на ранних стадиях заболевания, когда SARS-CoV-2 присутствует преимущественно в легких. Клиническая проверка показала, что на 6-й день после лечения разрешение симптомов COVID-19 было зафиксировано у 42% и 35% человек соответственно во всей выборке и среди высокорисковых испытуемых, получивших IBIO123, — против 17% и 14% в группе плацебо (p=0,017 и p=0,083) [4].

  • «Винревэйр»: новое слово в лечении легочной артериальной гипертензии

    «Винревэйр»: новое слово в лечении легочной артериальной гипертензии

    Главное

    «Винревэйр» (Winrevair, сотатерцепт) — новый лекарственный препарат, предназначенный для лечения легочной артериальной гипертензии (ЛАГ) и способствующий повышению физической работоспособности, улучшению функционального класса заболевания и снижению риска клинических ухудшений.

    Сотатерцепт (sotatercept), предложенный «Мерк и Ко» (Merck & Co.), нацелен на непосредственные патофизиологические механизмы ЛАГ, а не на купирование ее симптомов, чем занимаются все существующие на рынке лекарственные препараты, которые работают, по сути, как вазодилататоры, снимая гипертензию и, соответственно, нагрузку на сердце.

    Сотатерцепт, представляющий собой слитый белок рецептора активина, действует совершенно иначе. Сотатерцепт, благодаря связыванию с активином А, уменьшает пролиферацию клеток в стенках легочной артерии и устраняет ригидность (жесткость) артерий, являющуюся одной из основных причин развития ЛАГ. В итоге сотатерцепту по силам изменить течение легочной артериальной гипертензии, а не просто временно устранить ее симптомы.

    Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) одобрило «Винревэйр» в конце марта 2024 года [1].

    Европейское агентство по лекарственным средствам (EMA) изучает заявку на регистрацию cотатерцепта.

    Стоимость одного флакона «Винревэйр» для американских пациентов с ЛАГ составляет 14000 долларов. Поскольку препарат назначается подкожными инъекциями каждые три недели, годовой курс лечения обойдется в 238 тыс. долларов.

    Согласно подсчетам Института клинико-экономической экспертизы США (ICER), экономический приемлемая стоимость годового курса лечения cотатерцептом американских пациентов с легочной артериальной гипертензии должна укладываться в диапазон от 17,9 до 35,4 тыс. долларов [2].

    Альтернативные брендовые названия сотатерцепта: «Сотревив» (Sotreveve), «Велваск» (Welvasq), «Эйроваск» (Ayrovasq), «Алинорст» (Alynorst), «Кибалус» (Kybalus), «Эльтруик» (Eltruic).

    Энлицитид: очень сильная таблетка против «плохого» холестерина

    Пероральный препарат авторства Merck & Co. в пух и прах разбивает всех конкурентов для лечения и профилактики атеросклероза.

     

    «Винревэйр»: механизм действия сотатерцепта

    Легочная артериальная гипертензия (ЛАГ) — редкий тип легочной гипертензии, характеризующийся гемодинамическим и патофизиологическим состоянием повышенного среднего давления в легочной артерии (> 20 мм рт. ст. в покое) при отсутствии сопутствующей патологии легких или левосторонней сердечной недостаточности как причины повышения давления.

    ЛАГ свойственны пролиферативное ремоделирование (изменение структуры) мелких легочных артерий и прогрессирующее сужение их просвета [1]. Возникающее при этом повышение давления в легочной артерии создает нагрузку на сердце, приводящую в конечном итоге к правожелудочковой недостаточности и смерти.

    Существуют следующие фармакологические методы лечения легочной артериальной гипертензии [2] [3]:

    • ингибиторы фосфодиэстеразы типа 5 (PDE5i): силденафил (sildenafil), тадалафил (tadalafil);
    • антагонисты рецепторов эндотелина (ERA): амбризентан (ambrisentan), мацитентан (macitentan), бозентан (bosentan);
    • стимуляторы растворимой гуанилатциклазы (sGC): риоцигуат (riociguat);
    • агонисты простациклинового сигнального пути: эпопростенол (epoprostenol), трепростинил (treprostinil), илопрост (iloprost),селексипаг (selexipag);
    • блокаторы медленных кальциевых каналов [назначаются редко]: нифедипин (nifedipine), дилтиазем (diltiazem), амлодипин (amlodipine).

    При самостоятельном или комбинированном применении эти лекарственные средства улучшают легочную гемодинамику, повышают физическую работоспособность, замедляют прогрессирование ЛАГ. Однако данные препараты действуют главным образом как сосудорасширяющие средства, не оказывающие какого-либо значимого благотворного влияния на биологическую причину заболевания.

    Медиана выживаемости при легочной артериальной гипертензии составляет от 5 до 7 лет после постановки диагноза, и за последнее десятилетие существенного улучшения этого показателя не произошло [4].

    По-прежнему сохраняющиеся высокая заболеваемость и смертность подчеркивают необходимость разработки дополнительных методов лечения ЛАГ, направленных на новые сигнальные пути, участвующие в ремоделировании легочных сосудов.

    Ремоделирование легочных сосудов, которое затрагивает все слои стенки сосуда, преимущественно обусловлено неконтролируемым усилением пролиферации и уменьшением апоптоза эндотелиальных и гладкомышечных клеток [5].

    Согласно ряду исследований, существенный вклад в эти патофизиологические процессы вносит несбалансированная сигнализация со стороны членов суперсемейства трансформирующего фактора роста бета (TGF-β), как то: рецептор II типа костного морфогенетического белка (BMPR2), рецептор типа IIA активина A (ACVR2A, ActRIIA) и его лиганды, такие как активин А, активин В, фактор дифференцировки роста 8 (GDF8, миостатин) и фактор дифференцировки роста 11 (GDF11, BMP11). Сдвиг в сторону пролиферативной и антиапоптотической сигнализации, обеспеченный этими представителями суперсемейства TGF-β, считается одним из основных механизмов ремоделирования легочных сосудов у пациентов с легочной артериальной гипертензией [6] [7] [8].

    Сотатерцепт (sotatercept, MK-7962, ACE-011) представляет собой первый в своем классе слитый белок, состоящий из Fc-домена человеческого иммуноглобулина G1 (IgG1), прилинкованного к модифицированному внеклеточному домену человеческого ACVR2A. Сотатерцепт действует как лигандная ловушка для отдельных представителей суперсемейства TGF-β.

    Ингибирование определенных лигандов сотатерцептом приводит к восстановлению баланса гомеостаза легочных сосудов путем сдвига в сторону подавления как пролиферации, так и проапоптотической сигнализации. На животных моделях легочной гипертензии сотатерцепт ингибировал клеточную пролиферацию, способствовал апоптозу и снимал воспаление в стенках сосудов, что приводило к обращению вспять ремоделирования и восстановлению проходимости сосудов [8] [9] [10].

    «Мерк и Ко» (Merck & Co.) получила сотатерцепт в ходе приобретения «Акселерон фарма» (Acceleron Pharma) за 11,5 млрд долларов, сделка по которому была закрыта в конце ноября 2021 года.

    «Мерк и Ко» придется делиться доходами от реализации сотатерцепта (роялти 22%) с «Бристол-Майерс Сквибб» (Bristol-Myers Squibb), так как последняя купила «Селджен» (Celgene), которая ранее договорилась с «Акселерон» о совместной разработке этой молекулы и которая владела 11,5% этой фармкомпании [11] [12].

     

    «Винревэйр»: эффективность и безопасность сотатерцепта

    Опорное клиническое исследование STELLAR (NCT04576988) фазы III (рандомизированное, двойное слепое, плацебо-контролируемое, многоцентровое, международное) охватило взрослых пациентов (n=323) с легочной артериальной гипертензией (ЛАГ).

    Основным критерием включения в испытание была документально подтвержденная диагностическая катетеризация правого сердца в любое время до скрининга, подтверждающая диагноз ЛАГ 1-й группы и симптоматической ЛАГ функционального класса II или III , согласно классификации Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ), при любом из следующих подтипов ЛАГ: идиопатическая, наследственная, вызванная лекарственными препаратами или токсинами, связанная с заболеванием соединительной ткани, связанная с ликвидированными неосложненными врожденными системно-легочными шунтами, — исключая подтипы, связанные с порто-легочной патологией, шистосомозом, инфекцией вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ) или вено-окклюзионной болезнью.

    Участникам назначали подкожными инъекциями плацебо или сотатерцепт в целевой дозе 0,7 мг/кг каждые 3 недели — на фоне стандартной терапии ЛАГ.

    По прошествии 24 недель лечения легочной артериальной гипертензии результаты получились следующими [1].

    Медиана изменения в тесте на прохождение дистанции в течение 6 минут (6MWT) составила +34,4 м (95% ДИ [здесь и далее]: 33,0–35,5) в группе сотатерцепта — против +1,0 м (−0,3 — 3,5) в группе плацебо.

    • Согласно оценке Ходжеса — Лемана, разница результатов теста 6MWT, оценивающего физическую работоспособность, составила +40,8 м (27,5–54,1; p<0,001) в пользу сотатерцепта.

    Пропорция пациентов, ответивших по всем трем критериям многокомпонентного улучшения: 38,9% испытуемых против 10,1% (p<0,001).

    • Речь идет об одновременном сочетании следующих показателей: улучшение результатов теста 6MWT хотя бы на 30 м; улучшение уровня N-концевого фрагмента мозгового натрийуретического пептида (NT-proBNP) — либо снижение минимум на 30%, либо поддержание существующего уровня, либо снижение ниже 300 пг/мл; улучшение функционального класса по классификации ВОЗ или его поддержание на уровне II класса. Выход к статусу многокомпонентного улучшения ассоциирован с более чем 50-процентным снижением относительного риска смерти [2].

    Легочное сосудистое сопротивление (ЛСС) снизилось на 165,1 дин/с/см−5 (−176,0 — −152,0) — против увеличения на 32,8 дин/с/см−5 (26,5–40,0).

    • Согласно оценке Ходжеса — Лемана, разница в изменении ЛСС, отражающего тяжесть поражения артериального русла малого круга кровообращения, составила −234,6 дин/с/см−5 (−288,4 — −180,8; p<0,001) в пользу сотатерцепта.

    Уровень NT-proBNP снизился на медианных 230,3 пг/мл (−236,0 — −223,0) — против роста на 58,6 пг/мл (46,0–67,0).

    • Согласно оценке Ходжеса — Лемана, разница в изменении уровня NT-proBNP, составила −441,6 пг/мл (−573,5 — −309,6; p<0,001) в пользу сотатерцепта.

    Пропорция испытуемых, оказавшихся в статусе низкого риска ЛАГ, согласно критериям французского регистра пациентов с ЛАГ: 39,5% (31,9–47,5) — против 18,2% (12,6–25,1).

    • Под низким риском понимается соответствие всем трем следующим критериям: функциональный класс I или II по классификации ВОЗ, прохождение более чем 440 м в тесте 6MWT, уровень NT-proBNP ниже 300 пг /мл [3].

    Пропорция пациентов, продемонстрировавших улучшение функционального класса по классификации ВОЗ: 29,4% (22,6–37,1) — против 13,8% (8,9–20,2).

    Применение сотатерцепта обеспечило продление времени до смертельного исхода или нелетального ухудшения клинического состояния, снизив риск указанных событий на 82%: отношение риска (hazard ratio, HR) 0,16 (0,08–0,35).

    • Ухудшение клинического состояние подразумевает столкновение с любым из следующих событий: включение в список трансплантации легких и/или сердца; необходимость в резервном лечении ЛАГ-препаратами или необходимость в увеличении дозы инфузионного простациклина на 10% и более; необходимость в проведении предсердной септостомии; госпитализация; ухудшение функционального класса по классификации ВОЗ с одновременным ухудшением результатов прохождения теста 6MWD на 15% и более.

    Назначение сотатерцепта привело к улучшению симптомов и последствий легочной артериальной гипертензии со стороны физических возможностей и сердечно-легочных функций, согласно пациентскому опроснику PAH-SYMPACT качества жизни при ЛАГ.

    Применение сотатерцепта характеризовалось приемлемой переносимостью: только 1,8% испытуемых прервали лечение — против 6,2% в группе плацебо. Среди наиболее распространенных нежелательных явлений (НЯ), связанных с назначением сотатерцепта: эпистаксис (носовое кровотечение; у 20% пациентов), головокружение (15%), телеангиэктазия (стойкое расширение мелких сосудов кожи; 14%). Серьезные НЯ были редкими: только у 1,2% участников в обеих группах.

     

    Что дальше

    «Мерк и Ко» (Merck & Co.) продолжает клиническую проверку сотатерцепта (sotatercept), надеясь существенно расширить популяцию пригодных для его назначения пациентов.

    Так, клиническое исследование ZENITH (NCT04896008) фазы III изучает лечение сотатерцептом более тяжелых пациентов с легочной артериальной гипертензией (ЛАГ). Если регистрационное STELLAR (NCT04576988) пригласило больных ЛАГ функционального класса II или III, согласно классификации Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ), то это испытание охватывает участников с функциональным классом III и IV и высоким риском смерти. Выясняется, насколько продолжительно сотатерцепт отсрочивает наступление критического события, такого как смертельный исход, необходимость в легочной трансплантации или госпитализация.

    Клиническое исследование HYPERION (NCT04811092) фазы III тестирует сотатерцепт среди пациентов с функциональным классом II или III и промежуточным или высоким риском прогрессирования ЛАГ: уточняется, продлевает ли он время до ухудшения клинического состояния.

    Клиническое исследование MOONBEAM (NCT05587712) фазы II обкатывает сотатерцепт в педиатрической (1–17 лет) популяции пациентов с ЛАГ.

    Продолжается клиническое исследование SOTERIA (NCT04796337) фазы III, необходимое для выяснения долгосрочных (6 лет) безопасности и эффективности сотатерцепта, назначаемого на постоянной основе.

    Наконец, «Мерк и Ко» полагает, что сотатерцепт найдет применение в лечении комбинированной пре- и посткапиллярной легочной гипертензии, вызванной сердечной недостаточностью с сохраненной фракцией выброса. Для этого осуществляется клиническое исследование CADENCE (NCT04945460) фазы II.

     

    Большие деньги

    Нет никаких сомнений, что «Винревэйр» (Winrevair, сотатерцепт) ждут радужные бизнес-перспективы. В 2023 году мировой рынок лечения легочной артериальной гипертензии (ЛАГ) оценивался в 7,3 млрд долларов, а к 2032 году, согласно отраслевым прогнозам, он вырастет до 12,2 млрд долларов [1].

    Сейчас половину рынка ЛАГ контролирует «Джонсон энд Джонсон» (Johnson & Johnson) своими препаратами «Аптрави» (Uptravi, селексипаг) и «Опсамит» (Opsumit, мацитентан), в 2023 году заработавшими 1,58 млрд долларов и 1,97 млрд долларов, что на 11% и 20% больше, чем в 2022-м.

    С учетом того ассортимента масштабных благотворных терапевтических эффектов, которые оказывает сотатерцепт на течение ЛАГ и почти что не оказывают все прочие лекарственные средства, фокус врачей и пациентов будет всё больше и чаще смещаться именно в его сторону.

    Согласно оптимистичным отраслевым прогнозам, максимальный годовой объем продаж, к которому может выйти «Винревэйр», составляет 7,5 млрд долларов. Более сдержанные предсказания указывают на суммы в промежутке от 3 до 4 млрд долларов. Сама «Мерк и Ко» (Merck & Co.) говорит обтекаемо, уверяя, что сотатерцепт станет «многомиллиардным лекарством».

     

    Оптимистичное будущее

    Кардиометаболический бизнес — новое для «Мерк и Ко» (Merck & Co.) направление деятельности, которое, судя по оптимистичным настроениям американского фармацевтического гиганта, сможет выйти к 15 млрд долларов продаж к середине 2030-х годов благодаря усилиям по разработке новых лекарственных средств.

    Сейчас кардиометаболическая деятельность «Мерк и Ко» представлена единственным коммерциализированным препаратом — «Веркуво» (Verquvo, верицигуат). Этот пероральный стимулятор растворимой гуанилатциклазы (sGC), разработанный совместно с «Байер» (Bayer) и дебютировавший в конце января 2021 года, предназначен для снижения риска сердечно-сосудистой смерти и госпитализации по причине сердечной недостаточности у определенной категории пациентов.

    Помимо «Веркуво» и «Винревэйр» (Winrevair, сотатерцепт) все остальные кардиометаболические лекарства «Мерк и Ко» являются экспериментальными. Так, потенциальный бестселлер энлицитид (enlicitide, MK-0616), пероральный ингибитор PCSK9, ориентирован на снижение холестерина липопротеинов низкой плотности (ЛПНП).

    Антикоагулянт MK-2060, моноклонональное антитело против фактора XI (FXI), проверяется в задаче предотвращения тромбозов при терминальной стадии почечной недостаточности. Ингаляционный MK-5475, низкомолекулярный стимулятор sGC, изучается в лечении легочной артериальной гипертензии (ЛАГ) и ассоциированной с хронической обструктивной болезнью легких (ХОБЛ) легочной гипертензии. Эфинопегдутид (efinopegdutide, MK-6024, HM12525A, JNJ-64565111), лицензированный у корейской «Ханми фармасьютикал» (Hanmi Pharmaceutical), инъекционный двойной агонист GLP1R и GCGR, нацелен на лечение неалкогольного стеатогепатита (НАСГ).

  • «Авикли»: базальный инсулин, который вводится один раз в неделю

    «Авикли»: базальный инсулин, который вводится один раз в неделю

    Главное

    Инсулин с момента своего первого терапевтического применения в 1922 году для спасения пациента с сахарным диабетом стал прекрасным примером научных инноваций. Несмотря на многочисленные достижения, обеспечившие улучшение инсулинотерапии, фармакологический прогресс, направленный на дальнейшее совершенствование инсулина, так и не смог окончательно решить проблему оптимизации лечения.

    За минувшие 100 лет мы узнали, что инсулин представляет собой сложный фармакологический агент с узким терапевтическим окном. В каждом десятилетии были свои новаторские этапы, свидетельствующие об усилиях и достижениях в различных научных дисциплинах, фундаментальных и прикладных. Приходилось решать массу вопросов, связанных с дозированием инсулина для точного соответствия постоянно меняющейся потребности в нем в течение дня, когда быстрое болюсное действие инсулина требуется во время приема пищи, а медленное и стабильное базальное действие инсулина необходимо между приемами пищи и в ночное время.

    На протяжении века наука занималась созданием и разработкой молекулярных аналогов инсулина и его фармацевтической рецептуры, химической инженерии производства и биотехнологий доставки, чтобы как можно точнее имитировать естественные закономерности высвобождения инсулина из бета-клеток поджелудочной железы и сократить время пребывания в состоянии гипер- или гипогликемии.

    Последним достижением инсулинотерапии стало появление аналогов инсулина длительного действия, которые вывели жизнь пациентов на качественно новый уровень. Вводимые один раз в день базальные инсулины «Лантус» (Lantus, инсулин гларгин) и «Левемир» (Levemir, инсулин детемир), впервые предложенные «Санофи» (Sanofi) и «Ново Нордиск» (Novo Nordisk) в апреле 2000 года и июне 2004-го, а затем «Тресиба» (Tresiba, инсулин деглудек) и «Туджео» (Toujeo, инсулин гларгин), подготовленные этими датской и французской фармкомпаниями в январе 2013 года и феврале 2015-го, позволили равно как снизить бремя инсулиновых инъекций, так и добиться более-менее приемлемого гликемического контроля.

    И всё же общий уровень стабильного гликемического контроля при сахарном диабете 1-го и 2-го типов остается далеким от нормализации.

    В ближайшее время «Ново Нордиск» выпустит «Авикли» (Awiqli, инсулин икодек) — базальный инсулин сверхдлительного действия, который подкожно вводится один раз в неделю.

    Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) должно принять решение по инсулину икодеку (insulin icodec) в апреле 2024 года. Вскоре он также появится в Европе, Китае и Японии.

    Тем временем в середине марта 2024 года «Авикли» был одобрен в Канаде, которая стала первой страной в мире, разрешившей инсулин икодек.

    Еженедельный базальный инсулин, как ожидается, усилит приверженность пациентов инсулинотерапии, что в свою очередь отразится улучшением гликемического контроля при сахарном диабете. С практической точки зрения всё прозрачно: 52 инъекции в год вместо 365 уколов.

    Среди альтернативных брендовых названий инсулина икодека: «Авикли» (Aweeqli), «Симвекли» (Simwekli), «Уанзик» (Wunzeek). Среди других возможных торговых марок инсулина икодека: «Бемрелфи» (Bemrelfy), «Айвелби» (Iwelby), «Онвелби» (Onwelby).

     

    «Авикли»: почему нужен инсулин сверхдлительного действия

    Несмотря на растущий арсенал высокоэффективных сахароснижающих лекарственных препаратов, многим пациентам с сахарным диабетом 2-го типа в конечном итоге требуется инсулинотерапия [1].

    Современные препараты базального инсулина обладают высокой терапевтической эффективностью и сниженным риском гипогликемии по сравнению с инсулинами предыдущих поколений. Однако инсулинотерапия зачастую откладывается даже при наличии показаний. Происходит это из-за клинической инертности и опасений пациентов и медицинских работников [2] [3]. Среди основных причин: страх перед гипогликемией, набором веса, инъекциями, а также ожиданием проблем, связанных со строгим соблюдением режима лечения и предполагаемым снижением качества жизни [4] [5] [6] [7] [8] [9] [10] [11].

    Даже если инсулинотерапия всё же начинается, плохая приверженность к лечению (комплаентность), когда инсулин необходимо вводить ежедневно, является распространенным явлением и ассоциирована с недостаточным гликемическим контролем и высокими затратами, ложащимися на систему здравоохранения [12] [13]. В ряде случаев базальная инсулинотерапия проводится неоптимально (например, используются неэффективные методы подбора дозы), что приводит к ухудшению клинических результатов и комплаентности [14]. Недостаточная продолжительность лечения инсулином является еще одним препятствием для достижения гликемического контроля [15], и необходимость частых инъекций инсулина — один из важнейших факторов этой проблемы [16] [17] [18] [19].

    Если базальный инсулин можно было бы вводить всего один раз в неделю, это привело бы к ослаблению клинической инертности, усилению комплаентности и улучшению качества жизни пациентов — при условии, что риск гипогликемии останется низким. Подобные оптимистичные предположения экстраполируются на основании исходов, сравнивших еженедельное и ежедневное назначение агонистов рецептора глюкагоноподобного пептида-1 (GLP1R) в ходе лечения сахарного диабета 2-го типа [20] [21] [22] [23].

     

    «Авикли»: особенности конструкции инсулина икодека

    Аналоги инсулина длительного действия разными способами достигают фармакокинетических профилей, подходящих для подкожных инъекций один раз в день [1] [2].

    Так, инсулин гларгин (insulin glargine) разработан с повышенной изоэлектрической точкой (сдвиг pH с 5,4 к 6,7), что приводит к образованию медленно абсорбирующих преципитатов гексамеров инсулина при физиологическом pH in vivo, тем самым обеспечивая создание подкожного депо инсулина. Впоследствии была создана усовершенствованная версия инсулина гларгина, когда его повышенные дозы доставляются в меньшем объеме, что результирует еще более длительным и ровным эффектом: по причине уменьшения площади поверхности более компактного инъекционного депо [3] [4] [5].

    Инсулин детемир (insulin detemir) ацилирован 14-углеродной жирной кислотой, что способствует замедлению абсорбции за счет димеризации гексамеров инсулина и обратимого связывания с альбумином как в подкожном депо, так и в циркуляторном русле [6] [7].

    Инсулин деглудек (insulin degludec) ацилирован 16-углеродной жирной кислотой. Дигексамеры инсулина деглудека собираются в мультигексамеры в подкожном депо, при этом боковые жирнокислотные цепи связывают гексамеры словно «жемчужины на нитке», тем самым продлевая время пребывания в инъекционном депо. Жирная кислота также способствует обратимому связыванию мономеров инсулина деглудека с альбумином, что приводит к увеличению периода его полувыведения [8].

    Следует понимать, что разработка еженедельного базального инсулина не заключается в исключительно продлении периода его полувыведения. В целях снижения риска гипогликемии профили фармакокинетики (ФК) и фармакодинамики (ФД) должны быть более предсказуемыми, чем у существующих ежедневных инсулинов, наряду с меньшими меж- и внутрипациентскими различиями.

    Инсулин икодек (insulin icodec), будучи ацилированным аналогом инсулина, основан на переработанной версии экспериментального перорального базального инсулина OI338. Присоединение 20-углеродной жирной двухосновной кислоты (икозанедиоевоя кислота) к В-цепи молекулы инсулина обеспечило прочное обратимое связывание с альбумином. Три аминокислотные замены (в позициях A14, B16 и B25) повысили стабильность и минимизировали ферментативное расщепление. Указанные модификации также снизили аффинность связывания инсулина икодека с рецептором инсулина и последующий им опосредованный клиренс, что отразилось более продолжительным периодом полувыведения [9] [10] [11].

    Инсулин икодек сконструирован так, чтобы располагать пролонгированным ФК-профилем с медленным и устойчивым эффектом снижения уровня глюкозы в основном за счет уменьшения связывания с рецептором инсулина и снижения скорости клиренса, а не за счет длительного высвобождения из места инъекции [12]. К примеру, сродство инсулина икодека к рецептору инсулина составляет лишь 0,03% сродства у нативного инсулина, но еженедельная доза инсулина икодека снижена на одну четверть от ежедневного инсулина гларгина [13]. Поэтому ФД-профиль инсулина икодека является более клинически значимым, чем его ФК-профиль. Моделирование ФД в стабильном состоянии показало, что эффект снижения уровня глюкозы, опосредованный инсулином икодеком, равномерно распределен в течение однонедельного периода дозирования [14].

     

    «Авикли»: клиническая эффективность и безопасность инсулина икодека

    «Ново Нордиск» (Novo Nordisk) оценила эффективность и безопасность «Авикли» (Awiqli, инсулин икодек) в рамках масштабной клинической программы ONWARDS фазы IIIa, охватившей взрослых пациентов (n=3765) с сахарным диабетом 2-го типа.

    • ONWARDS 1 (NCT04460885), 78 недель, 984 пациента. Еженедельный инсулин икодек — против ежедневного инсулина гларгина. Оба инсулина на фоне любых неинсулиновых противодиабетических препаратов. Среди прежде не проходивших инсулинотерапию [1].
    • ONWARDS 2 (NCT04770532), 26 недель, 526 пациентов. Еженедельный инсулин икодек — против ежедневного инсулина деглудека. Среди ранее получавших базальный инсулин (нейтральный протамин Хагедорна [изофан-инсулин], инсулин деглудек, инсулин детемир или инсулин гларгин) [2].
    • ONWARDS 3 (NCT04795531), 26 недель, 588 пациентов. Еженедельный инсулин икодек — против ежедневного инсулина деглудека. Среди прежде не проходивших инсулинотерапию [3].
    • ONWARDS 4 (NCT04880850), 26 недель, 582 пациента. Еженедельный инсулин икодек — против ежедневного инсулина деглудека. Оба инсулина на фоне болюсного инсулина аспарта 2–4 раза в день. Среди ранее получавших базальный инсулин (нейтральный протамин Хагедорна [изофан-инсулин], инсулин деглудек, инсулин детемир или инсулин гларгин) и болюсный инсулин (инсулин аспарт, инсулин лизпро или инсулин глулизин) [4].
    • ONWARDS 5 (NCT04760626), 52 недели, 1085 пациентов. Еженедельный инсулин икодек (с мобильным приложением DoseGuide App, рекомендующим дозировку) — против ежедневного инсулина гларгина или инсулина деглудека. Среди прежде не проходивших инсулинотерапию [5].

    «Авикли» был также проверен среди взрослых пациентов (n=582) с сахарным диабетом 1-го типа, ранее получавших базальный и болюсный инсулины. В ходе 26-недельного клинического испытания ONWARDS 6 (NCT04848480) участникам назначали еженедельный инсулин икодек или ежедневный инсулин деглудек, причем оба инсулина на фоне болюсного инсулина аспарта 2–4 раза в день [6].

    [table id=57 responsive=»scroll» /]

     

    Икосема = инсулин икодек + семаглутид

    Параллельно «Ново Нордиск» (Novo Nordisk) осуществляет клиническую программу COMBINE фазы IIIa, которая должна завершится в 2024 году и которая изучает лечение сахарного диабета 2-го типа сочетанием фиксированных доз инсулина икодека (insulin icodec) и семаглутида (semaglutide), агониста рецептора глюкагоноподобного пептида-1 (GLP1RA). Еженедельно вводимая лекарственная комбинация с фиксированным соотношением препаратов (700 ЕД/мл и 2 мг/мл) условно названа икосема (IcoSema).

    • COMBINE 1 (NCT05352815), 52 недели, 1290 пациентов. Еженедельный икосема — против еженедельного инсулина икодека. С добавлением ежедневных пероральных противодиабетических препаратов или без таковых. Среди ранее получавших базальный инсулин (нейтральный протамин Хагедорна [изофан-инсулин], инсулин деглудек, инсулин детемир или инсулин гларгин).
    • COMBINE 2 (NCT05259033), 52 недели, 680 пациентов. Еженедельный икосема — против еженедельного 1-мг семаглутида. Среди прежде не проходивших инсулинотерапию, но получавших GLP1RA.
    • COMBINE 3 (NCT05013229), 52 недели, 680 пациентов. Еженедельный икосема — против ежедневного базального инсулина гларгина с болюсным инсулином аспартом 2–4 раза в день. С добавлением ежедневных пероральных противодиабетических препаратов или без таковых. Среди ранее получавших базальный инсулин (нейтральный протамин Хагедорна [изофан-инсулин], инсулин деглудек, инсулин детемир, инсулин гларгин).
    • COMBINE 4 (NCT06269107), 40 недель, 474 пациента. Еженедельный икосема — против ежедневного базального инсулина гларгина. С добавлением ежедневных пероральных противодиабетических препаратов или без таковых. Среди прежде не проходивших инсулинотерапию.

    [table id=65 responsive=»scroll» /]

     

    Экспертные комментарии

    В четырех из шести клинических испытаний фазы IIIa программы ONWARDS инсулин икодек (insulin icodec) — базальный инсулин сверхдлительного действия авторства «Ново Нордиск» (Novo Nordisk) — статистически значимым образом опередил группу сравнения в задаче снижения гликированного гемоглобина (HbA1c), а в остальных двух оказался не хуже. Другими словами, терапевтическая эффективность «Авикли» (инсулин икодек) безоговорочно доказана.

    Что касается безопасности инсулина икодека, некоторые опасения вызывает вопрос с гипогликемией: получавшие еженедельный инсулин с ней сталкивались чаще, чем придерживавшиеся ежедневной инсулинотерапии. Впрочем, в большинстве случаев разница в частоте клинически значимой гипогликемии (уровень глюкозы в крови ниже 3 ммоль/л [54 мг/дл]) не была статистически значимой. Исключение наблюдалось в клиническом исследовании ONWARDS 6 среди пациентов с сахарным диабетом 1-го типа.

    На данный момент остается неясным, перевесит ли совокупность незначительного преимущества в эффективности контроля над уровнем глюкозы при помощи «Авикли», дополненное более чем явным удобством его применения, те повышенные риски гипогликемии, которые он несет, притом что частота таковых в реальной клинической практике, скорее всего, окажется выше, чем в условиях клинических испытаний.

    Как бы то ни было, появление качественного базального инсулина, применяемого один раз в неделю, — значительный шаг вперед, позволяющий ослабить инъекционное бремя и сгладить фармакокинетические и фармакодинамические флуктуации. Однако необходимо разработать совершенно новые практические стратегии внедрения «Авикли» в клиническую практику, отличающиеся от текущих методов лечения сахарного диабета ежедневным инсулином.

    Следует понимать, что применение еженедельного «Авикли» не отразится мгновенным снижением уровня глюкозы, поскольку для достижения клинически устойчивой постоянной концентрации инсулина потребуется приблизительно три-четыре недели. Частая корректировка дозы при этом невозможна, и потому вначале могут потребоваться нагрузочные дозы, причем даже у инсулинонезависимых пациентов, у которых противодиабетические лекарственные средства не обеспечивают должный гликемический контроль. Нагрузочные дозы также могут пригодиться пациентам, переходящим с ежедневного инсулина. При сахарном диабете 1-го типа понадобится временная адаптация доз болюсного инсулина [1].

    Что касается возможных гипогликемических эпизодов в ходе применения еженедельного «Авикли», они, похоже, не будут длиться дольше, чем при использовании ежедневного инсулина, и могут быть купированы стандартными средствами. Другими словами, лечение еженедельным инсулином не должно сопровождаться какими-либо опасениями на предмет ухудшения степени тяжести потенциальной гипогликемии с точки зрения ее продолжительности и резистентности [2] [3] [4] [5] [6] [7].

    Согласно систематическому обзору и метаанализу, еженедельный инсулин икодек в сравнении с ежедневными аналогами инсулина обеспечил более глубокое снижение уровня HbA1c, позволил большей пропорции пациентов выйти к целевому уровню HbA1c ниже 7% (в том числе без гипогликемии), продлил время нахождения уровня глюкозы в целевом диапазоне (TIR). Назначение инсулина икодека привело, однако, к усиленному набору веса. Статистически значимых расхождений в частоте клинически значимых и тяжелых гипогликемических событий не выявлено [8].

    В более позднем систематическом обзоре и метаанализе клинических испытаний только фазы III сделаны похожие выводы, хотя и указано, что инсулин икодек, напротив, приводит к снижению веса [9].

    Рост массы тела, если таковой присутствует, можно объяснить следующим образом. Сродство инсулина икодека к альбумину в 9,5 раз выше, чем у инсулинов длительного действия, поэтому он значительно медленнее и дольше активирует инсулиновые рецепторы [10]. В итоге он запускает своего рода «базальные» липогенез, адипогенез и гликогенез после достижения равновесного состояния. В частности, инсулин икодек оказывает непрерывную стимуляцию инсулинозависимого поглощения глюкозы [10], которая усиливает липогенез в гепатоцитах и адипоцитах через регуляцию нескольких липогенных путей [11]. Непрерывное инсулинозависимое поглощение глюкозы, обеспечиваемое инсулином икодеком, приводит к непрерывной активации клеточных липогенных и, следовательно, анаболических путей. В то же время поддерживающий эффект инсулина икодека обеспечивает устойчивое инсулинопосредованное подавление липолиза, который является основным эффектом инсулина на жировой обмен [12], что способствует клеточному сдвигу в сторону анаболического состояния, приводящего к набору веса.

     

    Конкурентная обстановка

    «Илай Лилли» (Eli Lilly), которая напрямую соперничает с «Ново Нордиск» (Novo Nordisk) на рынке лечения сахарного диабета, отстает в создании еженедельного инсулина. Ее инсулин эфситора альфа (insulin efsitora alfa, LY3209590, BIF), базальный инсулин сверхдлительного действия, спроектированный иначе, чем «Авикли» (инсулин икодек), завершит клиническую программу QWINT фазы III весной–летом 2024 года.

    Еженедельный инсулин эфситора альфа сравнивается с ежедневным базальным инсулином гларгином (в том числе дополненным болюсным инсулином лизпро) или инсулином деглудеком — среди пациентов с сахарным диабетом 2-го, ранее не проходивших инсулинотерапию или прежде получавших инсулин. В одно клиническое исследование приглашены пациенты с сахарным диабетом 1-го типа.

    Инсулин эфситора альфа реализован путем связывания одноцепочечного аналога инсулина (с рядом аминокислотных замен) с кристаллизующимся фрагментом (Fc) иммуноглобулина G (IgG) [1] [2].

    Теоретически это увеличивает период полувыведения, поскольку слитый белок получает преимущества от того же пути рециркуляции, который обеспечивает относительно длительный период полувыведения эндогенного IgG [3] [4]. Так, когда IgG попадает в клетки путем микропиноцитоза, Fc-область связывается с мембраносвязанным неонатальным Fc-рецептором (FcRn) в подкисленных эндоцитарных везикулах. Рециркулирующие эндосомы возвращают комплексы FcRn–IgG на поверхность клетки, а физиологический рН внеклеточной среды позволяет высвободить IgG.

    Связывающая аффинность инсулина эфситора альфа к рецептору инсулина на два порядка меньше, чем у нативного гормона, но при этом сохраняется полный агонизм. Инсулин эфситора альфа характеризуется низкой вариабельностью и почти беспиковым фармакокинетическим профилем при однонедельном дозировании [5] [6] [7] [8].

    Клинические испытания фазы II подтвердили терапевтическую состоятельность инсулина эфситора альфа наряду с приемлемостью его безопасности.

    Так, в 32-недельном клиническом исследовании NCT03736785 среди пациентов с сахарным диабетом 2-го типа, уже придерживающихся инсулинотерапии, еженедельный инсулин эфситора альфа не уступил ежедневному инсулину деглудеку: снижение уровня гликированного гемоглобина (HbA1c) составило 0,6% — против снижения на 0,7%. Инсулин эфситора альфа превзошел инсулин деглудек с точки зрения сниженной частоты эпизодов гипогликемии и уменьшенной прибавки массы тела [9] [10].

    В 26-недельном клиническом исследовании NCT04450394 среди пациентов с сахарным диабетом 2-го типа, ранее не получавших инсулин, еженедельный инсулин эфситора альфа продемонстрировал нехудшую эффективность, чем ежедневный инсулин деглудек: HbA1c снизился на 1,20% — против снижения на 1,26%. Частоты эпизодов гипогликемии и рост веса статистически значимым образом не разошлись [11].