BioPharma Media

Рубрика: РЕГУЛЯТОРЫ

  • «Дупиксент»: первый биологический препарат для лечения ХОБЛ

    «Дупиксент»: первый биологический препарат для лечения ХОБЛ

    ЧТО ПРОИЗОШЛО

    «Дупиксент» (Dupixent, дупилумаб) стал первым биологическим лекарственным препаратом, разрешенным для лечения хронической обструктивной болезни легких (ХОБЛ).

     

    ОСНОВНЫЕ ФАКТЫ

    Отныне «Дупиксент», разработанный «Санофи» (Sanofi) и «Ридженерон фармасьютикалс» (Regeneron Pharmaceuticals), можно применять в качестве дополнительного препарата к стандартной поддерживающей терапии ХОБЛ, если заболевание, при условии наличия эозинофильного фенотипа, не удается контролировать должным образом.

    Соответствующие регуляторные разрешения со стороны Европейского агентства по лекарственным средствам (EMA) и Управления по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) были получены в начале июля и конце сентября 2024 года [1] [2].

    И если EMA напрямую указало, что «Дупиксент» назначается поверх стандартного поддерживающего лечения, представленного либо тройной комбинацией из бета-2 агониста длительного действия, мускаринового агониста длительного действия и ингаляционного кортикостероида, либо двойным сочетанием из первых двух, то FDA просто ограничилось упоминанием факта недостаточности контроля над заболеванием при помощи поддерживающей терапии.

    Следует понимать, что «Дупиксент» не подходит для облегчения острого бронхоспазма.

    Дупилумаб (dupilumab), будучи моноклональным антителом, ингибирует интерлейкин 4 и интерлейкин 13, тем самым сдерживая каскад воспаления, ими индуцируемый.

    Препарат вводится подкожными инъекциями по 300 мг каждые 2 недели.

    «Отувэйр»: принципиальное новое лекарство для поддерживающей терапии ХОБЛ

    Энсифентрин — ингаляционный препарат с совершенно новым механизмом действия для поддерживающего лечения хронической обструктивной болезни легких.

     

    ПРЯМАЯ РЕЧЬ

    «Люди, живущие с неадекватно контролируемой ХОБЛ, давно ждут новых лекарств, которые помогут справиться с ежедневными страданиями, связанными с одышкой, кашлем, хрипами, истощением и непредсказуемыми госпитализациями. Эти пациенты часто испытывают трудности с повседневной деятельностью, которую многие люди считают само собой разумеющейся, например, с прогулкой или выполнением поручений вне дома».

    Джин Райт (Jean Wright), исполнительный директор Фонда ХОБЛ (Майами, шт. Флорида, США).

    «ХОБЛ, прогрессирующее и разрушительное заболевание, приводит к тому, что страдающий от одышки человек теряет способность выполнять повседневные действия: к примеру, не может сходить за продуктами или подняться по лестнице. Многие пациенты чувствуют себя обособленными и изолированными из-за физических и психологических последствий болезни. „Дупиксент“ поможет решить эти проблемы».

    Тоня Уиндерс (Tonya Winders), президент и исполнительный директор глобальной платформы помощи пациентам с аллергией и заболеваниями дыхательных путей (GAAPP, Вена, Австрия).

    «Последствия ХОБЛ выходят далеко за пределы жизни самого пациента. Изнурительная одышка и необратимые повреждения легких затрудняют выполнение больными простых повседневных задач, что ложится тяжелым бременем на членов семьи, являющихся главными помощниками в китайских семьях. „Дупиксент“ восполняет пробел в таргетной терапии этого заболевания, если его не удается контролировать в должной степени».

    Кан Цзянь (Kang Jian), председатель отделения ХОБЛ Китайской ассоциации торакальных врачей.

    «Одобрение „Дупиксента“ для лечения ХОБЛ — новая надежда для всех людей, которым иногда просто трудно дышать, не говоря уже обо всём остальном. Препарат снизит число обострений заболевания, облегчит дыхание и улучшит качество жизни».

    Джордж Янкопулос (George Yancopoulos), соучредитель, сопредседатель совета директоров, президент и директор по науке «Ридженерон фармасьютикалс» (Regeneron Pharmaceuticals).

    «„Дупиксент“ неоднократно демонстрировал свою революционную значимость в парадигме лечения многих заболеваний, частично обусловленных воспалением 2-го типа, для которых существует высокая неудовлетворенная медицинская потребность. Во всём мире к дупилумабу обращается один миллион пациентов. Сейчас „Дупиксент“ стал первым и единственным биологическим препаратом для поддерживающей терапии ХОБЛ».

    Пол Хадсон (Paul Hudson), генеральный директор «Санофи» (Sanofi).

     

    СУТЬ ВОПРОСА

    Хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ) — респираторное заболевание, которое повреждает легкие и вызывает прогрессирующее снижение их функции [1].

    ХОБЛ, будучи гетерогенным состоянием, характеризуется хроническими респираторными симптомами (такими как одышка, кашель и выделение мокроты), которые вызваны аномалиями дыхательных путей и альвеол (бронхит, бронхиолит, эмфизема), приводящими к стойкой и часто прогрессирующей обструкции воздушного потока.

    ХОБЛ возникает в результате взаимодействия генов и окружающей среды, которые могут повреждать легкие и/или влиять на нормальное развитие и старение легких.

    ХОБЛ является третьей ведущей причиной смерти во всём мире. В странах с высоким уровнем дохода более 70% случаев ХОБЛ связаны с табакокурением [2].

    Обострения ХОБЛ являются клинически важными событиями, поскольку они ускоряют прогрессирование заболевания. Обострения характеризуются усилением кашля или одышки, увеличением объема или гнойности мокроты или сочетанием этих симптомов. Они ассоциированы с повышенным риском последующих обострений, ускоренным снижением функции легких и повышенным риском смерти по любой причине [3] [4] [5] [6] [7].

    Приблизительно у половины пациентов с ХОБЛ обострения продолжаются, несмотря на максимальную стандартную поддерживающую тройную ингаляционную терапию, представленную глюкокортикоидным препаратом (ICS), мускариновым антагонистом длительного действия (LAMA) и бета-агонистом длительного действия (LABA) [8] [9]. Предотвращение обострений является важной терапевтической целью, притом что весьма желательно улучшить функцию легких и повысить качество жизни.

     

    КАК ЭТО РАБОТАЕТ

    Хотя хроническая обструктивная болезнь легких уже давно позиционируется болезнью с усиленным врожденным иммунным ответом, всё чаще признается, что у некоторых пациентов с этим заболеванием имеется воспаление 2-го типа. Признаки воспаления 2-го типа присутствуют у 20–40% пациентов с ХОБЛ и связаны с повышенным риском обострений; больные лучше реагируют на глюкокортикоиды, чем пациенты без признаков такого воспаления [1] [2] [3] [4] [5].

    Цитокины и иммунные клетки, уровень которых чаще всего повышен при воспалении 2-го типа, представлены интерлейкином 5 (IL-5), интерлейкином 4 (IL-4), интерлейкином 13 (IL-13), врожденными лимфоидными клетками 2-го типа (ILC2) и T-хелперами 2-го типа (Th2). Это может приводить к росту количества эозинофилов в мокроте, бронхиальной ткани и крови или повышенному уровню фракции оксида азота в выдыхаемом воздухе (FeNO) [6] [7] [8] [9] [10].

    Путь IL-5 способствует созреванию и выживанию эозинофилов. Пути IL-4 и IL-13 повышают уровень FeNO и, в более широком масштабе, способствуют развитию инфильтратов эозинофилов и воспалительных клеток 2-го типа в легких. Считается, что эти инфильтраты вовлечены в патологические процессы при ХОБЛ, включая гиперреактивность дыхательных путей, нарушение барьерной функции эпителия, фиброз и ремоделирование дыхательных путей, снижение функции легких, гиперплазию бокаловидных клеток, мукоцилиарную дисфункцию и гиперсекрецию слизи [11] [12] [13].

    На сегодняшний день исследования биологических препаратов против IL-5, таких как меполизумаб (mepolizumab) и бенрализумаб (benralizumab), в лечении ХОБЛ дали неоднозначные результаты в отношении снижения числа обострений заболевания и не предоставили доказательств улучшения функции легких, улучшения симптомов или улучшения качества жизни, несмотря на истощение эозинофилов в периферической крови, которое, как известно, наблюдается при применении этих препаратов [14] [15].

    Дупилумаб (dupilumab) — полностью человеческое моноклональное IgG4-антитело, блокирующееe альфа-субъединицу рецептора интерлейкина 4 (IL-4Rα), общий компонент для IL-4 и IL-13 [16] [17]. Дупилумаб, широко подавляя воспаление 2-го типа, способен принести клиническую пользу пациентам с ХОБЛ, которые уже получают стандартное лечение.

     

    КЛИНИЧЕСКИЕ ПОДРОБНОСТИ

    Регуляторное одобрение «Дупиксента» в контексте неконтролируемой ХОБЛ опиралось на данные, собранные в двух опорных клинических исследованиях фазы III (рандомизированных, двойных слепых, плацебо-контролируемых, многоцентровых, международных), BOREAS (NCT03930732) и NOTUS (NCT04456673), которые оценили эффективность и безопасность дупилумаба в сравнении с плацебо среди взрослых пациентов (n=939 и n=935), уже получающих максимальную стандартную ингаляционную терапию (ICS, LAMA, LABA), но всё равно сталкивающихся с обострениями заболевания. Основным критерием участников было воспаление 2-го типа, на которое указывало количество эозинофилов в крови ≥ 300 кл/мкл.

    После 52-недельного лечения, когда дупилумаб или плацебо назначались каждые 2 недели подкожными инъекциями по 300 мг поверх стандартной терапии, установлено, что добавление «Дупиксента» привело к снижению частоты умеренно-тяжелых обострений ХОБЛ в пересчете на год на 30% и 34% относительно плацебо [1] [2].

    Указанные частоты составили 0,78 (95% ДИ [здесь и далее]: 0,64–0,93) и 0,86 (0,70–1,06) — против 1,10 (0,93–1,30) и 1,30 (1,05–1,60). Таким образом, отношение рисков (rate ratio, RR) получилось равным 0,70 (0,58–0,86; p<0,001) и 0,66 (0,54–0,82; p<0,001).

    По прошествии 12 недель группы дупилумаба продемонстрировали устойчивое на всём протяжении клинических испытаний увеличение объема форсированного выдоха за 1-ю секунду (ОФВ1) до ингаляции бронходилататора (альбутерола, сальбутамола, ипратропия бромида, тербуталина): на 83 мл (42–125) и 82 мл (40–124) больше, чем соответствующие контрольные группы (p<0,001). По истечении 52 недель разница с плацебо составила 83 мл (38–128; p<0,001) и 62 мл (11–113; p=0,02).

    Назначение «Дупиксента» улучшило качество жизни, согласно респираторному опроснику больницы Св. Георгия (SGRQ, шкала от 0 до 100 баллов, меньше — лучше): после 52 недель лечения разница с плацебо составила −3,4 балла (−5,5, −1,3; p=0,002) и −3,4 балла (−5,8, −0,9). Дупилумаб повысил на соответствующих 40% и 20% шансы улучшения хотя бы на 4 балла, которые отражают минимальную клинически значимую разницу.

    Использование «Дупиксента» привело к облегчению тяжести респираторных симптомов, согласно шкале оценки респираторных симптомов при ХОБЛ (E-RS–COPD, шкала от 0 до 40 баллов, меньше — лучше): после 52 недель лечения разница с плацебо составила −1,1 балла (−1,8, −0,4; p=0,001) и −0,6 балла (−1,4, +0,2).

    Специфическими в ответ на применение дупилумаба нежелательными явлениями были конъюнктивит и кератит, опоясывающий лишай (в том числе офтальмологический), эозинофилия, холецистит — они встречались редко и носили легко-умеренную степень выраженности.

     

    ТЕМ ВРЕМЕНЕМ

    «Амджен» (Amgen) и «АстраЗенека» (AstraZeneca) продолжают трудиться над подключением к препарату «Тезспире» (Tezspire, тезепелумаб), одобренному для лечения тяжелой астмы, пациентов с ХОБЛ.

    Тезепелумаб (tezepelumab) представляет собой моноклональное антитело против тимусного стромального лимфопоэтина (TSLP), блокирование которого результирует подавлением выработки ряда воспалительных цитокинов и клеток.

    В 52-недельном клиническом исследовании COURSE (NCT04039113) фазы IIa, осуществленном среди взрослых (n=337) с умеренно-тяжелой ХОБЛ добавление тезепелумаба, назначаемого подкожными инъекциями один раз в месяц, к тройной стандартной ингаляционной терапии (ICS, LAMA, LABA) привело к снижению частоты умеренно-тяжелых обострений заболевания в пересчете на год на 37% (7–57) и 46% (−15, 75) относительно плацебо — соответственно в популяциях с количеством эозинофилов в крови ≥150 кл/мкл и ≥300 кл/мкл [1].

    «Биологические препараты будут, как я считаю, играть важнейшую роль в грядущем лечении ХОБЛ, и клиническое испытание тезепелумаба открывает этот путь для широкой популяции пациентов».

    Дейв Сингх (Dave Singh), профессор респираторной фармакологии Манчестерского университета (Оксфорд, Великобритания) и руководитель испытания.

    Применение тезепелумаба отразилось ростом ОФВ1 до ингаляции бронходилататора: разница с плацебо составила 63 мл (9–116) и 146 мл (44–248). Улучшилось также качество жизни: разница с плацебо балла SGRQ получилась равной −4,2 пункта (−8,5, 0,1) и −9,5 пункта (−18,1, −1,0).

    Таким образом, тезепелумаб, во-первых, опередил дупилумаб в такой же популяции пациентов с ХОБЛ с эозинофильным профилем (≥300 кл/мкл) и, во-вторых, смог расширить охват больных (≥150 кл/мкл).

    «Несмотря на успехи в лечении пациентов с ХОБЛ, по-прежнему существует острая необходимость в эффективных препаратах, способных улучшить клинические результаты, особенно у тех, у кого количество эозинофилов в крови превышает 150 кл/мкл».

    Джей Бреднер (Jay Bradner), исполнительный вице-президент по исследованиям и разработкам и главный научный сотрудник «Амджен» (Amgen).
    «Тезспире»: эффективное лечение тяжелой неконтролируемой бронхиальной астмы

    Тезепелумаб — противоастматический лекарственный препарат Amgen и AstraZeneca с совершенно новым механизмом действия.

     

    БИЗНЕС

    «Дупиксент» дебютировал в конце марта 2017 года, когда получил одобрение FDA для лечения взрослых с умеренно-тяжелой экземой (атопическим дерматитом), которая неадекватно контролируется топическими препаратами или если они не подходят.

    Далее «Дупиксент» планомерно расширял спектр показаний, подключая лечение таких заболеваний, как умеренно-тяжелая астма с эозинофильным фенотипом или зависимостью от пероральных кортикостероидов, хронический риносинусит с полипами носа, эозинофильный эзофагит, узловатая почесуха.

    Продолжается клиническая проверка дупилумаба в лечении хронической спонтанной крапивницы, эозинофильного гастрита, буллёзной пузырчатки, хронического зуда неизвестного происхождения, язвенного колита.

    Рост мировых продаж «Дупиксента» впечатляет: $2,32 млрд, $4,04 млрд, $6,20 млрд, $8,68 млрд и $11,59 млрд — вот как увеличивался спрос в 2019, 2020, 2021, 2022 и 2023 гг. соответственно. В 2024 году реализация дупилумаба должна добраться до $14 млрд.

    Согласно отраслевым прогнозам, продажи «Дупиксента» выйдут к годовым $22 млрд к 2030 году — прежде, чем его патентная защита исчезнет и начнут появляться биосимиляры.

  • Доксициклин защитит от заражения гонореей, сифилисом и хламидиозом

    Доксициклин защитит от заражения гонореей, сифилисом и хламидиозом

    ЧТО ПРОИЗОШЛО

    Собран достаточный объем клинических данных, убедительно свидетельствующих в пользу применения доксициклина в целях эффективной постконтактной профилактики хламидиоза, сифилиса и гонореи в случае незащищенного полового акта.

     

    ОСНОВНЫЕ ФАКТЫ

    Прием перорального антибиотика доксициклина в течение 72 часов (а лучше — 24 часов) после незащищенного (без презерватива) секса (орального, вагинального, анального) эффективно снижает риск заражения бактериальными инфекциями, передаваемых половым путем (ИППП), такими как хламидиоз, сифилис и гонорея.

    Согласно объединенным результатам нескольких клинических испытаний, одна 200-мг доза доксициклина снизит риск подхватить хламидиоз, сифилис или гонорею приблизительно на 80%, 79% и 41%.

    Предлагаемый способ защиты от бактериальных ИППП является в целом экспериментальным. Его повсеместное внедрение оправдано главным образом среди лиц в группе высокого риска заражения венерическими заболеваниями. К ней относятся мужчины, имеющие секс с мужчинами (МСМ), трансгендеры, секс-работники, а также люди, ведущие хаотичный, беспорядочный, аморальный, распущенный образ жизни, включая алко-, нарко- и сексуально зависимых.

    Метод доксициклиновой защиты по необходимости пригодится и тем мужчинам и женщинам, которые случайно, по неосторожности или ввиду стечения обстоятельств, имели незащищенный половой контакт.

    Открытым остается вопрос с формированием резистентности к противомикробным препаратам на фоне массового применения доксициклина.

    Постконтактная профилактика (PEP) общедоступным и решительно недорогим доксициклином открывает новые перспективы предупреждения бактериальных ИППП, заражение которыми в ряде случаев может протекать без особо беспокоящих и удручающих симптомов, что влечет за собой оставление заболевания без надлежащего лечения. Это несет опасность равно как дальнейшего прогрессирования инфекции, так и ее передачи от больных к здоровым.

    Ленакапавир: величайшее изобретение, которое спасет человечество

    Gilead Sciences создала абсолютную защиту от заражения ВИЧ двумя инъекциями в год. Ленакапавир: самый полный обзор в мире.

     

    РЕГУЛЯТОРЫ

    В конце июня 2024 года Международный союз по борьбе с инфекциями, передающимися половым путем (IUSTI) пришел к заключению, что доксициклиновая постконтактная профилактика бактериальных ИППП (Doxy PEP) убедительно снижает заболеваемость хламидиозом и сифилисом, но оказывает куда менее значимое влияние на гонорею [1].

    Резюме: ввиду существенной неопределенности долгосрочных преимуществ Doxy PEP, риска возникновения антибиотикорезистентности и неизвестностей с масштабируемостью в системах здравоохранения разных стран и воздействием на их население решение о внедрении данной превентивной стратегии должно приниматься в контексте особенностей местной эпидемиологии бактериальных ИППП, желаемого результата и как это будет контролироваться, возможностей служб сексуального здоровья и систем общественного здравоохранения, а также с обязательным вовлечением и консультированием непосредственно потребителей.

    В начале июня 2024 года Центры по контролю и профилактике заболеваний США (CDC) выпустили рекомендации, в которых подробно разобран вопрос Doxy PEP [2].

    Резюме: внедрение Doxy PEP следует, во-первых, осуществлять в контексте комплексного подхода к сексуальному здоровью и, во-вторых, главным образом в группах риска.

    В конце сентября 2023 года, Австралазийское общество по ВИЧ, вирусным гепатитам и медицине сексуального здоровья (ASHM) выработало консенсус по использованию Doxy PEP [3].

    Резюме: доксициклиновая постконтактная профилактика бактериальных ИППП оправдана для предупреждения заражения в основном сифилисом в группах риска.

     

    ПРЯМАЯ РЕЧЬ

    «Доксициклиновая постконтактная профилактика действительно влияет на снижение количества инфекций, передаваемых половым путем. Исторически для профилактики ИППП мы могли полагаться только на презервативы, но эта стратегия работает далеко не всегда. С появлением Doxy PEP открылись новые перспективы сдерживания распространения ИППП».

    Хорхе Роман (Jorge Roman), старший директор по клиническим услугам Фонда по борьбе со СПИДом в Сан-Франциско (SFAF, США).

    «Собранные доказательства в значительной степени поддерживают использование Doxy PEP для профилактики бактериальных ИППП. И очевидны преимущества агрессивного внедрения этого способа среди групп населения, которые с наибольшей вероятностью извлекут должную пользу. Несмотря на сомнения, связанные с широкомасштабным применением препарата, включая опасения по поводу развития антибиотикорезистентности, проактивное внедрение Doxy PEP — весьма мощный инструмент борьбы с ИППП».

    Хайман Скотт (Hyman Scott), медицинский директор Фонда по борьбе со СПИДом в Сан-Франциско (SFAF, США).

    «Как PrEP является основой для прекращения эпидемии ВИЧ во всём мире, так и Doxy PEP может стать столь же эффективным средством сдерживания распространения ИППП. Однако ее нельзя позиционировать универсальной стратегией, одинаково пригодной для всех групп населения. Лучше всего она подойдет тем, кто находится в группе высокого риска».

    Филип Чан (Philip Chan), медицинский директор кожно-венерологического диспансера Open Door Health (Провиденс, шт. Род-Айленд, США) и медицинский консультант Отдела готовности, реагирования, инфекционных заболеваний и скорой помощи Министерства здравоохранения Род-Айленда (PRIDEMS).

    «На данный момент остается слишком много неизвестных, чтобы можно было принять окончательное решение о широком внедрении Doxy PEP. Отсутствуют данные о долгосрочных последствиях периодического и частого приема доксициклина, особенно касающиеся потенциально негативного влияния на микробиом кишечника, который чрезвычайно важен для здоровья и в условиях болезней. По сути Doxy PEP игнорирует настоятельную необходимость рационального использования противомикробных препаратов. Если мы примем эту схему, затем будет очень трудно от нее отказаться».

    Генри де Фриз (Henry de Vries), дерматолог, научный руководитель и профессор кожных инфекций Амстердамского университетского медицинского центра (Amsterdam UMC, Амстердам, Нидерланды), советник Национального института общественного здоровья и окружающей среды (RIVM, Билтховен, Нидерланды).

     

    СУТЬ ВОПРОСА

    Заболеваемость бактериальными инфекциями, передаваемыми половым путем (ИППП), вызываемыми Neisseria gonorrhoeae, Chlamydia trachomatis и Treponema pallidum, продолжает расти [1]. Для борьбы с ними необходимы новые подходы, особенно для групп населения, подверженных непропорционально высокому риску [2].

    Постконтактная профилактика (PEP) подразумевает прием лекарств для предотвращения заражения после контакта с возможно инфицированным лицом и представляет собой распространенную стратегию профилактики ВИЧ-инфекций и других заболеваний. PEP является одной из форм химиопрофилактики и отличается от доконтактной профилактики (PrEP), которая предполагает прием лекарства до контакта. Доксициклин используется в качестве PrEP или PEP для профилактики таких инфекций, как малярия и клещевой боррелиоз (болезнь Лайма) [3], но до недавнего времени он не применялся для профилактики бактериальных ИППП.

    Доксициклин, полусинтетический тетрациклиновый антибиотик умеренного спектра действия, хорошо всасывается и переносится, а период его полувыведения составляет около 12 часов [4]. Среди наиболее распространенных нежелательных явлений (НЯ) при приеме доксициклина: светочувствительность (повышенный риск солнечных ожогов) и желудочно-кишечные симптомы (диарея, тошнота, рвота, боль в животе, эрозии и язвы пищевода) [5]. Большинство НЯ проходят после прекращения приема препарата. Доксициклин является рекомендованной схемой лечения хламидиоза и альтернативным методом лечения сифилиса у небеременных пациентов с сильной аллергией на пенициллин или в тех случаях, когда пенициллин недоступен [6]. Хотя в настоящее время доксициклин не рекомендован для лечения гонореи из-за повышенной резистентности к антибиотикам тетрациклинового ряда, он остается эффективным против многих штаммов N. gonorrhoeae [7].

     

    ПОЧЕМУ ЭТО ВАЖНО

    Бремя для здоровья, которое несут бактериальные ИППП, может оказаться существенным, ведь заражение и его последствия не позволяют исключить риски снижения фертильности у женщин, неблагоприятных перинатальных исходов, а также повышенный риск ВИЧ-инфицирования. Осложнения сифилиса, особенно неврологические, глазные и офтальмологические, способны привести к необратимым повреждениям органов и явному ухудшению качества жизни. Еще более тревожно то, что во многих странах за последние несколько лет резко возросли показатели заболеваемости сифилисом во время беременности и врожденным сифилисом, которые ассоциированы с риском мертворождения и тяжелой неонатальной заболеваемости, включая врожденные пороки и задержки развития.

     

    БОЛЬШИЕ ЧИСЛА

    Сифилис (Treponema pallidum), гонорея (Neisseria gonorrhoeae), хламидиоз (Chlamydia trachomatis) и трихомониаз (Trichomonas vaginalis) — вот четыре излечимых ИППП, которые ежедневно заражают более 1 млн человек в возрасте 15–49 лет [1].

    После пандемии коронавирусной инфекции COVID-19 многие страны сообщили о росте числа случаев взрослого и врожденного сифилиса. В одном только 2022 году 8 млн человек подхватили сифилис.

    Обеспокоенность по поводу возникновения устойчивости гонореи к антибиотикам вполне реальна: 80 стран уведомили о ее мультирезистентных штаммах, не отвечающих ни на один из антибиотиков первой линии терапии.

    Так, в 2022 году в Европе устойчивость N. gonorrhoeae к азитромицину (azithromycin) была зарегистрирована для 25,6% протестированных на чувствительность к антибиотикам изолятов (14,2% в 2021 году), устойчивость к ципрофлаксацину (ciproflaxacin) — для 65,9% (ранее 62,8%), устойчивость к цефиксиму (cefixime) и цефтриаксону (ceftriaxone) остается очень низкой. На назначение доксициклина (doxycycline) не ответили 63,4% изолятов. Антибиотикорезистентных проблем со спектиномицином (spectinomycin) и гентамицином (gentamicin) пока нет [2] [3].

     

    КЛИНИЧЕСКИЕ ПОДРОБНОСТИ

    Доказательная база в отношении оправданности использования доксициклина в качестве широко доступного средства постконтактной профилактики бактериальных ИППП опирается на результаты четырех клинических испытаний.

     

    DPMSM

    Идея применения доксициклина для защиты от бактериальных ИППП впервые была опробована в организованном в период с конца 2011 года по начало 2013-го небольшом пилотном 48-недельном исследовании DPMSM (NCT02257658) среди проживающих в Лос-Анджелесе ВИЧ-инфицированных МСМ, находящихся в группе высокого риска (n=30). Была продемонстрирована состоятельность назначения доксициклина по 100 мг ежедневно в качестве постконтактной профилактики хламидиоза, сифилиса и гонореи. Впрочем, подобный упреждающий постоянный прием доксициклина вряд ли безоговорочно оправдан [1].

     

    ANRS IPERGAY

    Затем было проведено исследование, дополнительное к клиническому испытанию ANRS IPERGAY (NCT01473472) фазы III среди МСМ (n=232), проживающих во Франции, ВИЧ-отрицательных и придерживающихся доконтактной профилактики ВИЧ-инфекции (PrEP). В период медианных 8,7-месячных (межквартильный размах [IRQ] 7,8–9,7) наблюдений, было установлено, что доксициклин в однократной 200-мг дозе, принимаемой в течение 24 часов (или максимум 72 часов) после незащищенного полового акта (анального или орального), снизил риск бактериальных ИППП на 47%: отношение риска (hazard ratio, HR) 0,53 (95% ДИ [здесь и далее]: 0,33–0,85; p=0,008) [1].

    При этом риск хламидиоза снизился на 70% (HR 0,30 [0,13–0,70]; p=0,006), сифилиса на 73% (HR 0,27 [0,07–0,98]; p=0,047), гонореи на 17% (HR 0,83 [0,47–1,47]; p=0,52) [2].

    Хотя доксициклиновая доконтактная профилактика не привела к значительному снижению общей заболеваемости гонореей, наблюдалась тенденция к повышению эффективности в отношении аногенитальной гонореи: среди тех, кто принимал доксициклин меньше ПЦР-тестов оказались положительными на гонорею из мочи и анальных мазков, чем из фарингеальных мазков.

     

    DoxyPEP

    Клиническое исследование DoxyPEP (NCT03980223) фазы IV (рандомизированное, открытое, многоцентровое) проверило гипотезу оправданности назначения доксициклина после незащищенного полового контакта (анального или орального) в целях предупреждения развития бактериальных ИППП, включая хламидиоз, сифилис и гонорею.

    Участники, представленные проживающими в США взрослыми МСМ и трансгендерными женщинами (n=501), должны были, во-первых, быть либо ВИЧ-положительными (когорта #1), либо ВИЧ-отрицательными и придерживающимися PrEP (когорта #2) и, во-вторых, иметь в 12-месячном анамнезе перенесенные хламидиоз, ранний сифилис или гонорею. Указанные критерии отбора были установлены по причине высокого риска венерических заболеваний в данной популяции.

    Среди основных характеристик испытуемых: медианный возраст 38 лет (32–47); медианное число половых партнеров за последние 3 месяца составило 9 (4–17); ИППП за последние 12 месяцев — гонорея у 69%, хламидиоз у 58%, сифилис у 20%; к использование психоактивных веществ за последние 3 месяца обращались 59% человек, из них стимуляторы (метамфетамин, кокаин, крэк) принимали 59%, амилнитрит (попперс) — 45%, другие вещества (экстази, гамма-гидроксимасляная кислота, кетамин) — 32%.

    В ходе наблюдений сроком один год участникам после незащищенного полового акта (орального или анального) было предложено либо ничего не делать, либо принять доксициклин однократно в дозе 200 мг, причем желательно в первые 24 часа (или максимум в течение 72 часов) — не чаще одного раза в 24 часа независимо от количества половых актов, имевших место быть в течение этого периода.

    Установлено, что постконтактный прием доксициклина обеспечил совокупное снижение риска развития бактериальных ИППП на 65% из расчета в квартал относительно того, как если не предпринимать никаких превентивных мер: уменьшение риска (risk reduction, RR) 0,35 (0,27–0,46; p<0,0001). Защитная эффективность доксициклина составила 66% в когорте #1 и 62% в когорте #2: RR 0,34 (0,24–0,46) и RR 0,38 (0,24–0,60) [1] [2].

    Если говорить о предотвращении конкретной венерической болезни, то в когорте #1 и когорте #2 квартальный риск заражения хламидиозом снизился на соответствующих 88% (RR 0,12 [0,05–0,25]) и 74% (RR 0,26 [0,12–0,57]), сифилисом — на 87% (RR 0,13 [0,03–0,59]) и 77% (RR 0,23 [0,04–1,29]), гонореей — на 55% (RR 0,45 [0,32–0,65]) и 57% (RR 0,43 [0,26–0,71]).

     

    ANRS 174 DOXYVAC

    Клиническое исследование ANRS 174 DOXYVAC (NCT04597424) фазы III (рандомизированное, открытое, многоцентровое) охватило проживающих во Франции взрослых МСМ (n=545), ВИЧ-отрицательных и придерживающихся PrEP, с бактериальной ИППП в 12-месячном анамнезе.

    В течение 72 часов после незащищенного полового контакта (анального или орального) испытуемые либо принимали однократно перорально доксициклин (200 мг; не более трех таких доз в неделю), либо не делали ничего.

    По прошествии медианных 14 месяцев (IRQ 9–18) наблюдений установлено, что постконтактный прием доксициклина обеспечил снижение риска заражения хламидиозом, сифилисом и гонореей на 86%, 79% и 33%: скорректированное отношение риска (hazard ratio, HR) 0,14 (0,08–0,23; p<0,0001), 0,21 (0,11–0,41; p<0,001) и 0,67 (0,52–0,87; p=0,003) [1] [2].

     

    dPEP-KE

    Клиническое исследование dPEP-KE (NCT04050540) фазы IV (рандомизированное, открытое, плацебо-контролируемое) пригласило проживающих в Кении взрослых цисгендерных женщин (n=449), ВИЧ-отрицательных и придерживающихся PrEP.

    Участницам было предложено принять одну 200-мг дозу доксициклина или ничего не делать — в период максимум 72 часов после незащищенного секса.

    Постконтактная профилактика бактериальных ИППП доксициклином провалилась: за один год наблюдений не установлено существенного снижения риска заражения — он уменьшился на незначительных 12% (RR 0,88 [0,60–1,29]). Для риска инфицирования хламидиозом или гонореей показатель RR составил 0,73 (0,47–1,13) и 1,64 (0,78–3,47). Оценить защитную эффективность доксициклина против сифилиса не удалось ввиду того, что во время исследования были зарегистрированы только два случая ранней сифилитической инфекции [1].

    Последующий анализ образцов волос, взятых у 50 случайно отобранных женщин в группе доксициклина, выявил, что следы препарата присутствуют лишь у менее трети (29%) из них. Другими словами, участницы попросту не следовали курсом доксициклина, хотя, согласно еженедельным опросам, 78% утверждали, что принимают его как положено [2].

    Нельзя исключать, что определенные биологические различия между женщинами и мужчинами могли сказаться недостаточной эффективностью доксициклина. Однако это не так. Было показано, что уровень доксициклина в вагинальном секрете после однократного приема внутрь достигает уровня, в 5–20 раз превышающего минимальную ингибирующую концентрацию (MIC) для Chlamydia trachomatis, Treponema pallidum и Neisseria gonorrhoeae, причем эти уровни сохраняются выше MIC, при которой 90% изолятов данного вида подавлялись на протяжении соответственно 96, 72 и 48 часов. Другими словами, доксициклиновая доконтактная профилактика бактериальных ИППП теоретически должна эффективно работать и для цисгендерных женщин [3].

     

    БЕЗОПАСНОСТЬ

    Как следует из клинической проверки доксициклина в качестве PEP, его прием может сопровождаться нежелательными явлениями (НЯ) со стороны желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) [1].

    Согласно метаанализу 18 клинических испытаний доксициклина для лечения акне или розацеа, а также профилактики малярии, назначение препарата ассоциировано с повышенным риском НЯ со стороны ЖКТ и дерматологических НЯ. Значительных расхождений с плацебо в частоте серьезных, тяжелых или неврологических НЯ не отмечено [2].

     

    РЕЗИСТЕНТНОСТЬ

    Потенциальной проблемой доконтактной профилактики венерических заболеваний при помощи доксициклина является риск развития антибиотикорезистентности как у микроорганизмов, вызывающих ИППП, так и у других распространенных бактериальных патогенов, например золотистого стафилококка.

    К сожалению, сейчас нет никакой возможности сделать какие-либо определяющие выводы и заключения ввиду ограниченности доступных данных, которые касаются формирования резистентности к противомикробным препаратам и изменениям в микробиоме под влиянием частой экспозиции доксициклина.

    Данные 12-месячных наблюдений за участниками DoxyPEP (NCT03980223) по оценке устойчивости к тетрациклину изолятов Staphylococcus aureus показали, что у, принимавших доксициклин носительство S. aureus снизилось на 14% (с 44% до 31%), но у тех, у кого S. aureus присутствовал в ноздрях, число устойчивых к тетрациклину его изолятов выросло на 8% (с 5% до 13%) [1] [2].

    Несмотря на ограниченное число изолятов гонококка, по которым имелись сведения о минимальной ингибирующей концентрации (MIC), 24% изолятов Neisseria gonorrhoeae характеризовались изначальной устойчивостью к тетрациклину. После профилактических доксициклиновых мероприятий в группе препарата их пропорция составила 30% — против 11% в контрольной группе.

    Данные противоречивы. Так, в исследовании ANRS DOXYVAC (NCT04597424) все протестированные 100% изолятов N. gonorrhoeae изначально были резистентны к тетрациклину. Среди выделенных во время наблюдений гонококковых изолятов в группе доксициклиновой доконтактной профилактики тетрациклиновую устойчивость на обычном уровне (MIC > 0,5 мг/л) и высоком (MIC > 8 мг/л) показали соответственно 67% и 33% — против 81% и 19% в группе без доксициклина [3].

    Ограниченное фенотипическое и генотипическое тестирование штаммов хламидий не выявило значительных тенденций в развитии резистентности у Chlamydia trachomatis. Тенденции в отношении частоты колонизации метициллин-резистентным S. aureus и продуцирующими бета-лактамазы расширенного спектра (ESBL) Escherichia coli не отличались между группами исследования.

    Данные других исследований, оценивших связь между применением доксициклина и развитием резистентности к антибиотикам у возбудителей неинфекционных заболеваний, таких как акне и малярия, ограничены. Так, не выявлено связи между ежедневным приемом доксициклина и формированием устойчивости к нему у Cutibacterium acnes, Staphylococcus epidermis или желудочно-кишечных патогенов, вызывающих диарею; впрочем, в этих исследованиях использовались более низкие дозы доксициклина [4] [5].

    Лишь в немногих исследованиях были изучены характеристики S. aureus у лиц, ежедневно принимавших доксициклин. Одно из них показало, что у таких людей чаще встречаются метициллин-чувствительные изоляты S. aureus с лейкоцидином Пантона — Валентина (PVL, LukSF), если сравнивать с теми, кто обращался к другим средствам химиопрофилактики малярии. При этом все PVL-положительные доксициклин-резистентные метициллин-чувствительные изоляты золотистого стафилококка были обнаружены только у лиц, принимавших доксициклин [6].

     

    РЕАЛЬНЫЕ УСЛОВИЯ

    В конце октября 2022 года Департамент общественного здравоохранения Сан-Франциско (SFDPH, США) выпустил рекомендации относительно доксициклиновой постконтактной профилактики бактериальных ИППП. Доксициклин рекомендовано принимать цисгендерным мужчинам и трансгендерным женщинам, если они находятся в группе риска (за минувшие 12 месяцев была бактериальная ИППП) и если у них случился незащищенный половой контакт хотя бы с одним партнером. Доксициклин уместно принимать цисгендерным мужчинам и трансгендерным женщинам (даже если они не в указанной группе риска), имеющим сексуальные контакты со множеством половых партнеров [1].

    После внедрения указанных клинических положений региональная заболеваемость хламидиозом и ранним сифилисом снизилась на существенных 50% (38–59) и 51% (43–58) за год. Однако заболеваемость гонореей, напротив, выросла, что указывает на необходимость дальнейшего изучения схемы Doxy PEP: не исключено, виновата тетрациклиновая резистентность [2].

    Согласно данным кожно-венерологического диспансера Magnet (Сан-Франциско, США), который обслуживает людей, придерживающихся PrEP, и который начал выдавать своим посетителям Doxy PEP, за почти годовой период наблюдений заболеваемость бактериальными ИППП снизилась на 58%, если сравнивать с предшествующим отчетным периодом: коэффициент заболеваемости (incidence rate ratio, IRR) 0,42 (0,24–0,74); p=0,003. При этом число заражений хламидиозом и ранним сифилисом упало на соответствующих 67% (IRR 0,33 [0,23–0,46]; p<0,001) и 78% (IRR 0,22 [0,09–0,54]; p=0,001), тогда как гонореей — лишь на 11% (IRR 0,89 [0,69–1,15]; p=0,383) [3].

    По данным муниципальной государственной клиники сексуального здоровья Сан-Франциско (SFCC, США), применение схемы Doxy PEP на протяжении одного года отразилось снижением заболеваемости хламидиозом, ранним сифилисом и гонореей на соответствующих 90% (RR 0,10 [0,05–0,21]; p<0,0001), 56% (RR 0,44 [0,21–0,92]; p=0,56) и 23% (RR 0,77 [0,58–1,02]) относительно тех, кто не следовал доксициклиновой защите [4].

    Согласно ряду опросов, проведенных в США, Германии, Испании, Бельгии и Австралии, большинство респондентов назвали Doxy PEP приемлемой стратегией предупреждения заражения бактериальными ИППП, однако выразили обеспокоенность потенциальным риском побочных эффектов, включая развитие антибиотикорезистентности. Сделаны выводы о необходимости продолжения и углубления просветительской работы, направленной на усиление информированности и осведомленности заинтересованных и целевых групп населения об эффективности и безопасности Doxy PEP [5] [6] [7] [8] [9] [10] [11].

     

    ЧТО ДАЛЬШЕ

    Тем временем состоятельность доксициклиновой профилактики хламидиоза, сифилиса и гонореи изучается в ходе других клинических испытаний: австралийского Syphilaxis (NCT03709459), канадского DISCO (NCT04762134), американского PEACH (NCT05072093). Все исследования проводятся среди высокорисковых МСМ. Проверяется как постконтактная (PEP; 200 мг однократно в течение 24–72 ч), так и доконтактная (PrEP; 100 мг ежедневно) защита от бактериальных ИППП. Различия между исследованиями следующие: 12-месячное Syphilaxis тестирует PrEP, 15-месячное DISCO изучает PEP и PrEP, 24-месячное PEACH обкатывает PEP.

     

    ЭКСПЕРТНЫЕ КОММЕНТАРИИ

    Согласно систематическому обзору и метаанализу, если МСМ будут должным образом прибегать к схеме Doxy PEP, это приведет к снижению риска заражения бактериальными ИППП на 60%: относительный риск (risk ratio, RR) 0,40 (0,28–0,57). При этом риск инфицирования хламидиями снизится на 81% (0,19 [0,08–0,44]), сифилисом на 77% (0,23 [0,14–0,36]) и гонореей на 45% (0,55 [0,34–0,87]) [1].

    Мнения экспертов относительно назначения доксициклина в качестве профилактического лекарственного средства против определенных венерических заболеваний расходятся. Наряду с восторженными отзывами, проистекающими из фактов эффективности и безопасности этого препарата, некоторые полагают, что подобное применение доксициклина приведет к усилению развития антибиотикорезистентности у гонококка (Neisseria gonorrhoeae).

    При этом, однако, даже если устойчивость N. gonorrhoeae к доксициклину вырастет, по сути это мало что значит. Во-первых, доксициклиновая защита имеет склонность к внедрению только в высокорисковых группах, которые невелики относительно всей популяции населения. Во-вторых, нынешние подходы к лечению гонореи предполагают использование антибиотиков других классов. В-третьих, бактерия N. gonorrhoeae зачастую уже устойчива к доксициклину, что было засвидетельствовано в ANRS IPERGAY (NCT01473472), проведенном во Франции, где тетрациклиновая резистентность к гонококку прилично высока [2].

    Согласно систематическому обзору и метаанализу, для реализации которых был осуществлен масштабный поиск данных за 1948–2023 гг., но которые по итогам включили только три исследования, соответствовавших поставленной задаче установления связи между профилактическим использованием тетрациклиновых антибиотиков и формированием антибиотикорезистентности, она действительно существует: зафиксирован отбор резистентности к тетрациклинам у N. gonorrhoeae и комменсальных видов Neisseria, однако он не является статистически значимым [3].

    Что касается хламидий (Chlamydia trachomatis) и бледной трепонемы (Treponema pallidum), они еще недостаточно эволюционировали, чтобы заставить хламидиоз и сифилис сопротивляться доксициклину ввиду возможной (но не обязательной) выработки резистентности к тетрациклинам.

    Еще никогда не сообщалось об устойчивости этих патогенов к тетрациклину, однако следует знать, что одна точечная мутация привела к широкому распространению резистентности к макролидам у T. pallidum subsp. pallidum [4], а некоторые штаммы Chlamydia suis у животных устойчивы к тетрациклину, что вызывает опасения по поводу возможного горизонтального переноса на виды, поражающие человека [5].

    Кроме того, предстоит выяснить, повлияет ли периодическое применение доксициклина на нашу способность диагностировать T. pallidum subsp. pallidum с помощью современных серологических тестов, поскольку Doxy PEP можно считать субтерапевтическим лечением сифилиса и хламидиоза.

    Остается определенный риск развития лекарственной устойчивости у других бактерий, хотя в контексте доксициклина это не особо актуально. Так, например, лечение воспалительных заболеваний урогенитального тракта, вызванных Mycoplasma genitalium, вряд ли будет осуществляться доксициклином ввиду его недостаточной эффективности. Для эрадикации метициллин-резистентного (MRSA) золотистого стафилококка (Staphylococcus aureus) есть немало других антибиотиков.

    Открыт вопрос с комменсальными и мутуалистическими бактериями, в том числе относящимися к микробиому. Впрочем, сейчас каких-либо серьезных проблем с последним не отмечено.

    Так, судя по данным DoxyPEP (NCT03980223), в котором участники предоставили свои ректальные мазки, затем проанализированные методами метагеномного секвенирования ДНК и метатранскриптомного секвенирования РНК, регулярное применение доксициклина влияет на микробиом кишечника и резистом (совокупность генов микроорганизмов, определяющих их устойчивость к противомикробным препаратам) следующим образом: доля и экспрессия генов резистентности к тетрациклину растет, при этом оказывая минимальное воздействие на состав и разнообразие бактериального сообщества [6].

    В любом случае доксициклиновая профилактика по-прежнему нуждается в дальнейшем глубоком изучении рисков выработки антибиотикорезистентности.

    Как бы то ни было, на данный момент преимущества доксициклина для постконтактной профилактики бактериальных ИППП перевешивают риски — для определенной популяции населения. В последнюю весьма разумно включить МСМ, у которых в период последних 12 месяцев были бактериальные ИППП.

  • «Джемперли» и первоочередное лечение рака эндометрия

    «Джемперли» и первоочередное лечение рака эндометрия

    ЧТО ПРОИЗОШЛО

    «Джемперли» (Jemperli, достарлимаб) существенно расширил спектр показаний: отныне его можно назначать всем пациентам с первичным распространенным или рецидивирующим раком эндометрия.

     

    ОСНОВНЫЕ ФАКТЫ

    Соответствующее разрешение выдано Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) в начале августа 2024 года [1].

    «Джемперли» назначается вначале совместно с химиотерапевтическими карбоплатином и паклитакселом, а затем самостоятельно.

    Ранее «Джемперли» был дозволен для первоочередного лечения первичного распространенного или рецидивирующего рака эндометрия с дефектами в системе репарации ошибочно спаренных оснований ДНК (dMMR) или высокочастотной микросателлитной нестабильностью (MSI-H) [2].

    До этого достарлимаб (dostarlimab), блокатор PD-1, за которым стоят «ГлаксоСмитКляйн» (GlaxoSmithKline) и «Анаптисбайо» (AnaptysBio), применялся на более поздних этапах лечения: для терапии распространенного или рецидивирующего рака эндометрия с dMMR, который либо прогрессировал во время или после предшествовавшей платиносодержащей терапии, либо когда пациент не подходит для хирургического вмешательства или облучения [3].

    Вообще же «Джемперли», который дебютировал в конце августа 2021 года [4], разрешено универсально использовать в лечении любых рецидивирующих или распространенных солидных опухолей с dMMR, прогрессировавших во время или после терапии — в том случае, если нет удовлетворительных альтернативных вариантов лечения [5].

    По состоянию на начало сентября 2024 года, в России достарлимаб не зарегистрирован.

    «Джемперли»: новый препарат для лечения мутантного рака

    Достарлимаб поможет при любых солидных опухолях с MSI-H/dMMR.

     

    ПРЯМАЯ РЕЧЬ

    «„Джемперли“ предложил сообществу больных раком эндометрия столь необходимую новую схему лечения, которая дает надежду жить дольше и даже выжить».

    Эдриенн Мур (Adrienne Moore), выжившая пациентка, член-основатель и президент Афроамериканской сети по борьбе с раком эндометрия (ECANA).

    «Добавление достарлимаба к стандартным химиопрепаратам доказало привнесение существенной пользы при раке эндометрия во всей популяции пациентов».

    Мэтью Пауэлл (Matthew Powell), руководитель отделения гинекологической онкологии в Медицинской школе Вашингтонского университета (Сент-Луис, шт. Миссури, США).

    «„Джемперли“ с химиотерапией — первая и единственная иммуноонкологическая схема лечения, которая продемонстрировала продление общей выживаемости при неоперабельном раке эндометрия вне зависимости от статуса биомаркеров и которая смогла охватить большую выборку пациентов, прежде лишенных эффективных вариантов терапии».

    Хешам Абдулла (Hesham Abdullah), старший вице-президент и руководитель глобальных онкологических исследований и разработок «ГлаксоСмитКляйн» (GlaxoSmithKline).

     

    КЛИНИЧЕСКИЕ ПОДРОБНОСТИ

    Клиническое исследование RUBY (NCT03981796) фазы III (рандомизированное, двойное слепое, плацебо-контролируемое, многоцентровое, международное) пригласило взрослых женщин с рецивирующим или распространенным раком эндометрия.

    Заболевание участников должно было быть либо на стадии III или IV, либо в статусе первого рецидива с низкой вероятностью успеха хирургии и/или облучения. Пациенты либо не должны были вообще ранее проходить системную противораковую терапию, либо должны были столкнуться с рецидивом или прогрессированием заболевания по прошествии не менее чем 6 месяцев после неоадъювантной или адъювантной таковой.

    Испытуемым назначали либо достарлимаб, карбоплатин и паклитаксел, а затем только достарлимаб, либо плацебо, карбоплатин и паклитаксел, а затем только плацебо. Применение достарлимаба осуществлялось до момента прогрессирования заболевания или неприемлемой токсичности, на протяжении максимум 3 лет.

    Оценка эффективности лечения проводилась в когорте пациентов с dMMR/MSI-H.

    По прошествии наблюдений на протяжении медианных 24,8 (19,2–36,9) месяца результаты, обеспеченные применением достарлимаба, получились следующими [1]:

    • снижение риска прогрессирования или смерти на 72%: медиана выживаемости без прогрессирования (PFS) составила 30,3 (95% ДИ [здесь и далее]: 11,8–NR) месяца — против 7,7 (5,6–9,7) месяца в группе контроля, отношение риска (hazard ratio, HR) 0,28 (0,16–0,50), p<0,0001;
    • вероятность сохранения статуса PFS на протяжении не менее чем 24 месяцев: 61% (46–73) — против 16% (7–27);
    • вероятность общей выживаемости (OS) на протяжении как минимум 24 месяцев: 83% (67–92) — против 59% (43–71), HR 0,30 (0,13–0,70);
    • частота общего ответа (ORR): 74% (58–86), включая 26% полных ответов (CR) и 48% частичных ответов (PR), — против 62% (47–76), в том числе CR 11% и PR 51%;
    • длительность ответа (DoR) не вышла (NR) к медианному значению (3,4–28,3+) — против 5,4 (2,7–27,2+) месяца.

    После наблюдений на протяжении медианных 36,6 (31,0–48,7) месяца результаты назначения достарлимаба следующие [2] [3]:

    • медиана OS не достигнута (NE–NE) — против 31,4 (20,3–NE) месяца, HR 0,32 (0,17–0,63; p=0,0002);
    • вероятность остаться в живых сроком 2 и 3 года составила 83% (70–91) и 78% (64–87) — против 58% (44–69) и 46% (33–58).

    Если говорить о пациентах без статуса dMMR/MSI-H, то есть без дефектов в системе репарации ошибочно спаренных оснований ДНК (pMMR) или с микросателлитной стабильностью (MSS), то после наблюдений на протяжении медианных 37,5 (31,2–49,5) месяца результаты применения достарлимаба следующие:

    • медиана OS вышла к 34,4 (28,6–NE) месяца — против 27,0 (21,5–35,6) месяца, HR 0,79 (0,60–1,04; p=0,0493);
    • вероятность остаться в живых сроком 2 и 3 года составила 67% (59–73) и 49% (41–56) — против 53% (46–60) и 42% (34–49).

    Сводные данные для всей популяции пациентов (без учета статуса dMMR/MSI-H), за которыми наблюдали в течение медианных 37,2 (31,0–49,5) месяца, таковы:

    • медиана OS получилась равной 44,6 (32,6–NE) месяца — против 28,2 (22,1–35,6) месяца, HR 0,69 (0,54–0,89; p=0,002);
    • вероятность остаться в живых на протяжении 2 и 3 лет составила 70% (64–76) и 55% (48–61) — против 54% (48–60) и 43% (36–49).
    Достарлимаб: победа над раком прямой кишки

    «Джемперли» обеспечил полную ремиссию ректальной аденокарциномы.

     

    ОДНАКО

    В середине июня 2024 года «Китруда» (Keytruda, пембролизумаб), блокатор PD-1 авторства «Мерк и Ко» (Merck & Co.), добавил 40-е по счету онкологическое показание, подключив точно такое же, как «Джемперли», лечение первичного распространенного или рецидивирующего рака эндометрия [1].

    В клиническом исследовании KEYNOTE-868 (NCT03914612) фазы III, пембролизумаб (pembrolizumab), вначале назначаемый вместе с карбоплатином и паклитакселом, а затем самостоятельно, снизил риск прогрессирования заболевания или смерти на 70% и 40% при dMMR и pMMR: HR 0,30 (0,19–0,48; p<0,0001) и 0,60 (0,46–0,78; p<0,0001) [2].

    Другими словами, эффективность «Китруды» сопоставима с таковой у «Джемперли».

     

    ЭКСПЕРТНЫЕ КОММЕНТАРИИ

    Рак эндометрия занимает шестое место по распространенности среди женщин во всём мире и является вторым по частоте видом гинекологического рака [1] [2] [3] [4] [5].

    Карбоплатин c паклитакселом — стандартная химиотерапевтическая схема в рамках первой линии лечения первичного распространенного или рецидивирующего рака эндометрия, однако исходы остаются неудовлетворительными: медиана общей выживаемости не превышает 3 лет [6] [7] [8] [9].

    Солидные опухоли, характеризующиеся дефектами в системе репарации ошибочно спаренных оснований ДНК (dMMR) или высокочастотной микросателлитной нестабильностью (MSI-H), встречаются в 25–30% случаев рака эндометрия [10] [11] [12]. Повышенная экспрессия рецептора программируемой клеточной смерти 1 (PD-1) и его лигандов (PD-L1 и PD-L2), а также высокая мутационная нагрузка опухоли (TMB), ассоциированная с dMMR/MSI-H, делают такие опухоли потенциально восприимчивыми к терапии, направленной против PD-1 или PD-L1 [10] [13] [14].

    Достарлимаб (dostarlimab) — ингибитор иммунных контрольных точек (ИИКТ), направленный против PD-1, что приводит к блокированию связывания последнего со своими лигандами с последующей реактивацией противоопухолевого иммунитета.

    Тот факт, что достарлимаб работает и в случае солидных опухолей с отсутствием дефектов в системе репарации ошибочно спаренных оснований ДНК (pMMR) или микросателлитной стабильностью (MSS), хотя частота ответа и его глубина меньше, нежели при dMMR/MSI-H, обусловлен тем, что пусть уровень TMB относительно небольшой, зато экспрессия PD-L1 присутствует почти всегда [15].

    Назначение достарлимаба на фоне цитотоксической химиотерапии связано с тем, что последняя оказывает иммуномодулирующее действие, в том числе вмешиваясь в иммуносупрессивные пути и усиливая цитотоксический Т-клеточный ответ [16]. Комбинированное лечение из химиотерапии и иммунотерапии синергически влияет на микроокружение опухоли [17] [18] [19] [20] [21]. При использовании подобной комбинации против нескольких видов рака были продемонстрированы клинические преимущества, включая улучшение выживаемости [22] [23] [24] [25] [26] [27] [28].

    Что примечательно, эффективность лечения достарлимабом не отметилась единообразием во всех предопределенных подгруппах пациентов. Так, при раке эндометрия на III стадии или при отсутствии признаков заболевания иммунотерапия проявила себя незначительно, а местами даже хуже, чем стандартное лечение. Впоследствии, впрочем, когда собралось больше данных, наметилась тенденция к улучшению исходов. Не исключено, это связано с ограниченным объемом выборки таких пациентов и относительно коротким периодом наблюдений, потому что нет никаких биологических предпосылок, чтобы они отвечали иначе [7] [29] [30] [31] [32].

    Хотя клиническое испытание RUBY (NCT03981796) доказало пользу применения достарлимаба с химиопрепаратами при раке эндометрия, всё еще неизвестно, как поведет себя мононазначение достарлимаба. Продолжающиеся клинические исследования DOMENICA (NCT05201547) и KEYNOTE-C93 (NCT05173987) пытаются восполнить этот пробел: они проверяют первоочередное использование соответственно достарлимаба и пембролизумаба в сравнении с карбоплатином и паклитакселом при распространенном или рецидивирующем раке эндометрия [33] [34].

    Приличное продление общей выживаемости, обеспеченное иммунотерапией, затрагивает актуальный вопрос об оптимальной ее продолжительности. Выбор максимум трехлетнего назначения достарлимаба был обусловлен тем, что средняя продолжительность жизни пациентов с первичным распространенным или рецидивирующим раком эндометрия на стандартной химиотерапии не превышала этого срока. Опять же, в RUBY, как и в других испытаниях иммуноонкологического лечения, наблюдалось плато кривой выживаемости без прогрессирования.

  • «Траумагель»: для мгновенной остановки опасных кровотечений

    «Траумагель»: для мгновенной остановки опасных кровотечений

    ЧТО ПРОИЗОШЛО

    «Траумагель» (Traumagel) — новый препарат, предназначенный для остановки опасных для жизни кровотечений буквально за считанные секунды.

     

    ОСНОВНЫЕ ФАКТЫ

    «Траумагель» (Traumagel) наносится прямиком на травматические раны и тяжелые повреждения в целях мгновенной остановки кровотечения и предотвращения сильной кровопотери.

    «Траумагель», будучи гелем на основе водорослей, реализован в виде предварительно заполненных 30-мл шприцов, готовых к использованию и не требующих специальных условий хранения.

    Огнестрельные или колотые ранения, автомобильные аварии, военные конфликты — вот примеры сценариев востребованности и применения «Траумагеля».

    «Траумагель», в отличие от традиционных методов остановки кровотечения, таких как наложение давящей повязки или кровоостанавливающего жгута, не требует приложения какого-либо давления и срабатывает максимум за 10 секунд вместо нескольких минут.

    «Траумагель», разработанный «Кресилон» (Cresilon), безопасен для медицинских работников, поскольку не требует прямого контакта с раной или кровью пациента, что устраняет риск возможных травм, к примеру, от осколков кости или шрапнели.

    «Траумагель», разрешенный Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) в середине августа 2024 года [1], поступил в распоряжение скорой медицинской помощи, служб быстрого реагирования, отделений неотложной помощи и травматологических центров по всей стране в середине января 2025 года [2].

    Цена пока не объявлена.

    Мы предполагаем, что стоимость «Траумагеля» составит не менее чем 200 долларов за единицу.

    «Траумагель» (Traumagel)

     

    ПРЯМАЯ РЕЧЬ

    «„Траумагель“ мгновенно создает механический барьер, препятствующий кровотечению в раневой области. Тем временем кровь сворачивается, и ее сгустки не соединяются с гелем, впоследствии позволяя без проблем удалять его, не нарушая целостности тромба».

    Джо Ландолина (Joe Landolina), сооснователь и исполнительный директор «Кресилон» (Cresilon).

     

    БОЛЬШИЕ ЧИСЛА

    Острая кровопотеря, будь то огнестрельное ранение или массивное кровоизлияние, вызванное травмой, может убить за считанные минуты. Смерть от кровотечения наступает быстро: до 60% летальных исходов происходят в течение первых 3 часов после травмы [1].

    Во всём мире около 1,5 млн человек ежегодно умирают от кровотечений: новая смерть почти каждые 3 минуты. Приблизительно 40% смертей в результате травм вызваны обширным кровотечением или его последствиями [2] [3] [4].

    Согласно данным «Кресилон» (Cresilon), 91% смертей на поле боя связаны с кровотечениями, которые предотвратимы.

     

    ИНТЕРЕСНЫЙ ФАКТ

    Джо Ландолина (Joe Landolina), которому сейчас 31 год, изобрел технологию гемостатического геля на растительной основе в возрасте 17 лет, после того как обнаружил, что полимеры из клеточных стенок водорослей формируют матрицу, которая мгновенно соединяется с живыми тканями.

    «У меня родилась идея применить эту концепцию к травматическим активно кровоточащим ранам для создания временной герметизации».

    Джо Ландолина.

    Ландолина, чьи предки родом из Италии, с детства был увлечен химией, с которой познакомился благодаря своему деду, занимавшемуся семейным бизнесом — виноделием.

     

    КАК ЭТО РАБОТАЕТ

    «Траумагель» (Traumagel), предназначенный для быстрой остановки кровотечения, действует как гемостатическое раневое покрытие и заполнитель раны. После нанесения геля на рану он поддерживает местное давление и адгезию, способствуя ускорению естественного процесса образования сгустка крови за счет тампонады. Гель, находящийся в непосредственном контакте с кровью, кросслинкуется и образует прочный барьер, поддерживающий стойкий и длительный гемостаз в месте ранения. Механизм действия не зависит от особенностей системы свертывания крови.

    «Траумагель» представляет собой текучий гемостатический гель, состоящий из биополимеров, полученных из морских водорослей и грибов. Среди компонентов: растворенный в воде альгинат натрия с диспергированными в нем твердыми частицами поли(N-ацетил-D-глюкозамина, D-глюкозамина) [1].

    Гелевая рецептура «Траумагеля» обеспечивает его тесное прилегание к ране даже со сложной геометрией. Благодаря ионной природе кросслинкинга в присутствии крови формируемая пластичная и прочная матрица снижает или устраняет риск фрагментации геля на частицы, способные вызвать эмболизацию. Впрочем, соответствующей клинической проверки не проводилось.

    Перед нанесением геля следует удалить излишки крови из раневого поля. Гель, который стерилизован гамма-излучением, вводиться непосредственно в рану.

    «Траумагель», прошедший проверку на биосовместимость медицинских изделий по стандарту ISO 10993, не несет каких-либо рисков для человека, включая цитотоксичность, внутрикожную реактивность, сенсибилизацию, пирогенность, генотоксичность, отторжение и др.

    «Траумагель» не приводит к клинически значимому усилению спаечного процесса или инфицированию. Лекарственных взаимодействий не зарегистрировано.

    «Траумагель» хранится при температуре 2–25 °C в течение 18 месяцев.

     

    ЭКСПЕРТНЫЕ КОММЕНТАРИИ

    С технологической точки зрения «Траумагель» (Traumagel) до безобразия прост: механический барьер против кровотечения создается путем смешивания двух полимеров природного происхождения. Здесь нет какого-либо активного фармацевтического ингредиента или терапии как таковой.

    «Траумагель» вообще не требует приложения давления для остановки кровотечения. Благодаря адгезивному свойству геля полимеры мгновенно прилипают к ране, причем не впитывая ничего из нее.

    В качестве контрпримера можно представить себе порез во время бритья. Достаточно приложить кусочек туалетной бумаги, чтобы остановить кровотечение. Через какое-то время кровь остановится, но если резко отдернуть бумагу, вместе с ней оторвется и сгусток — кровь пойдет снова. С «Траумагелем» такого не происходит.

    «Траумагель» способен остановить кровотечение любого размера или площади: главное, нанести его как можно ближе к источнику кровоизлияния. На следующем этапе, когда угроза жизни миновала и пациент транспортирован для продолжения оказания медицинской помощи, гель легко удаляется при помощи марли или физраствора.

    При использовании того же бинта его приходится накладывать на раневую область очень тщательно, следя, чтобы он соприкасался со всем, что кровоточит. Это равно как болезненно для пациента, так и небезопасно для медицинского работника. «Траумагель», благодаря своей текучести, сделает всё сам.

    Ноу-хау «Кресилон» (Cresilon) — процесс очистки и соединения полимеров для достижения оптимальной их комбинации.

     

    ЧТО ДАЛЬШЕ

    В конце сентября 2022 года НИИ сухопутных войск имени Уолтера Рида (WRAIR), крупнейшее биомедицинское научно-исследовательское учреждение под крылом Министерства обороны США (DoD), заключило соглашение с «Кресилон» (Cresilon) на предмет применения ее запатентованной технологии в лечении черепно-мозговых травм (ЧМТ) у военнослужащих и гражданских лиц [1].

    В начале июля 2024 года «Кресилон» сообщила об успешности завершившейся первой фазы доклинических исследований, которая продемонстрировала многообещающие результаты гемостатического геля контролировать кровотечение и обеспечивать нейропротекцию после проникающей ЧМТ, вызванной баллистическим оружием. Были оценены внутричерепное давление, церебральное перфузионное давление и содержание гемоглобина в сравнении с контролем [2].

    «Травматическое повреждение головного мозга — серьезная проблема военного времени. Эффективное средство полевого и догоспитального лечения необходимо для спасения жизней и минимизации повреждения мозга при проникающей травме головы».

    Анке Скултетус (Anke Scultetus), директор отделения травм головного мозга и нейропротекции Научно-исследовательского института сухопутных войск имени Уолтера Рида (WRAIR).

     

    РАНЕЕ

    Год назад, в конце июня 2023-го, Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) одобрило «Гемостатический гель „Кресилон“» (Cresilon Hemostatic Gel, CHG), предназначенный для нанесения на небольшие кровоточащие раны, такие как мелкие порезы или ссадины [1].

    Состав CHG, который поставляется в 5-мл предзаполненных шприцах, точно такой же, как у «Траумагеля» (Traumagel).

    До этого, в 2021 году, появился «Ветигель» (Vetigel) — гемостатический гель для применения в ветеринарии: от операций на позвоночнике до чистки зубов.

    Как утверждается, «Ветигель» уже нашел применение по всему миру: в более чем 10 тыс. ветеринарных клиник и в ходе свыше 60 тыс. инвазивных процедур.

     

    БИЗНЕС

    «Кресилон» (Cresilon), основанная как «Санерис» (Suneris) в сентябре 2010 года Джо Ландолина (Joe Landolina) и Айзеком Миллером (Isaac Miller), студентами Политехнического института Нью-Йоркского университета (Tandon), привлекла инвестиционных вливаний на сумму $77 млн [1].

    Поэтапный запуск и внедрение в целом одного и того же продукта, но ориентированного на разные задачи, усматривается правильным подходом. Так, создание масштабной базы клиентов-ветеринаров, приобретающих «Ветигель» (Vetigel), позволило «Кресилон» расширить производственную площадь до 3 тыс. кв. м, чего должно хватить для удовлетворения спроса на «Траумагель» (Traumagel).

  • «Либолви»: нейролептик, который не вызывает увеличения веса

    «Либолви»: нейролептик, который не вызывает увеличения веса

    ЧТО ПРОИЗОШЛО

    «Либолви» (Lybalvi, оланзапин + самидорфан) — новый лекарственный препарат, предназначенный для лечения шизофрении или биполярного расстройства I типа у взрослых.

     

    ОСНОВНЫЕ ФАКТЫ

    Ирландская «Алкермес» (Alkermes) построила «Либолви» вокруг широко используемого и эффективного нейролептика оланзапина (olanzapine), добавив к нему самидорфан (samidorphan) в целях сдерживания увеличения массы тела, вызываемого оланзапином.

    В случае биполярного расстройства I типа «Либолви» может применяться равно как для купирования острых маниакальных или смешанных эпизодов (монотерапевтически или как добавочный препарат к литию или вальпроату), так и в рамках поддерживающей монотерапии.

    Пероральный «Либолви» назначается один раз в день.

    Регуляторное разрешение на «Либолви» выдано Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) в конце мая 2021 года [1].

    В Европе «Либолви» не одобрен.

    В России «Либолви» регистрацию не получал, хотя должные клинические испытания проводились. Очевидно, изменившаяся геополитическая обстановка закрыла для него двери.

    Для незастрахованных американских пациентов или тех, чья медицинская страховка не покрывает расходы на «Либолви», стоимость 30-дневного курса лечения составляет 1600 долларов.

    «Либолви» (Lybalvi, оланзапин + самидорфан)

     

    ПРЯМАЯ РЕЧЬ

    «Шизофрения и биполярное расстройство I типа являются сложными хроническими заболеваниями, постоянно требующими новых лекарств, доказанно работающих. Учитывая высокую эффективность оланзапина, но и его выраженное нежелательное явление в виде роста массы тела, появление „Либолви“ стало желанным дополнением к арсеналу существующих препаратов».

    Рене Кан (René Kahn), заведующий отделения психиатрии и поведенческой системы здоровья Школы медицины Икан при Маунт-Синай (ISMMS, Нью-Йорк, США).

    «Мы всецело приветствуем появление нового лечения, которое, сохранив высокую эффективность, почти избавило его от обременительного нежелательного явления».

    Пол Джионфриддо (Paul Gionfriddo), президент и генеральный директор некоммерческой организации «Психическое здоровье Америки» (Mental Health America, MHA).

    «„Либолви“ — новый важный вариант лечения шизофрении и биполярного расстройства I типа, который, мы уверены, будет с восторгом принят как самими пациентами, так и их врачами и опекунами».

    Ричард Попс (Richard Pops), председатель совета директоров и исполнительный директор «Алкермес» (Alkermes).

     

    СУТЬ ВОПРОСА

    Шизофрения, которая считается одной из десяти ведущих причин инвалидизации населения во всём мире, характеризуется нарушением психических процессов [1] [2].

    Это психическое расстройство, которое начинается в позднем подростковом или раннем взрослом возрасте и распространенность которого в течение жизни составляет 1%, связано с огромным экономическим бременем и сравнительно меньшей продолжительностью жизни [1] [2] [3] [4].

    Для лечения шизофрении предложено большое разнообразие антипсихотических препаратов. К ним относятся антагонисты дофаминовых D2-рецепторов — хлорпромазин (chlorpromazine), трифлупромазин (triflupromazine), прохлорперазин (prochlorperazine) и галоперидол (haloperidol), блокаторы серотониновых 5HT2A-рецепторов с D2-антагонизмом — клозапин (clozapine), оланзапин (olanzapine), кветиапин (quetiapine) и рисперидон (risperidone), частичные D2-агонисты — арипипразол (aripiprazole) и брекспипразол (brexpiprazole).

    Все эти нейролептики вызывают эндокринологические и метаболические побочные эффекты, такие как увеличение веса, гиперлипидемия, гипергликемия, гипертония. Они являются факторами риска развития сердечно-сосудистых заболеваний, а также вносят основной вклад в раннюю и повышенную смертность пациентов, страдающих тяжелыми психическими заболеваниями и принимающих антипсихотики [5].

     

    КАК ЭТО РАБОТАЕТ

    «Либолви» (Lybalvi, ALKS 3831) представляет собой сочетание атипичного антипсихотика оланзапина (olanzapine) и опиоидного антагониста самидорфана (samidorphan).

    Механизм действия оланзапина, антипсихотика второго поколения, точно не установлен. Он эффективен в устранении как позитивных, так и негативных симптомов [1] [2]. Считается, что его нейролептические свойства опосредованы антагонизмом дофаминовых и серотониновых рецепторов. Дополнительное преимущество оланзапина заключено в нормализации работы пораженных областей головного мозга (связанных с когнитивными функциями и эмоциональной обработкой) и обеспечении более длительного времени до прекращения лечения, что способствует лучшей приверженности пациентов, особенно хронически больных [3] [4].

    Оланзапин, в сравнении с другими распространенными атипичными антипсихотиками, характеризуется низким риском экстрапирамидальных побочных эффектов, включая тардивную дискинезию: ввиду того, что он проявляет усиленную аффинность к серотониновому рецептору 5-HT2A относительно дофаминового рецептора D2.

    Частым нежелательным явлением (НЯ) всех атипичных нейролептиков — и в особенности оланзапина [5] — являются метаболические нарушения, выражающиеся существенной прибавкой массы тела с сопутствующим ростом риска развития гипергликемии и сахарного диабета 2-го типа (СД2). Увеличение веса связано, как предполагается, с антагонизмом гистаминового рецептора H1, вызывающим седацию, и антагонизмом 5-HT2C и D2, приводящим к стимулированию аппетита [6]. Кроме того, оланзапин проявляет сильный антагонизм мускаринового рецептора M3, что, возможно, объясняет его диабетогенный эффект [7].

    Самидорфан, структурно похожий на налтрексон (naltrexone), работает главным образом как антагонист μ-опиоидного рецептора, попутно проявляя частичный агонизм в отношении κ- and δ-опиоидных рецепторов [8] [9] [10]. Антагонизм опиоидных рецепторов опосредует ингибирование мезолимбической системы вознаграждения и, согласно исследованиям на грызунах, способствует смягчению индуцированных лекарствами роста массы тела и/или метаболических расстройств [11] [12] [13].

     

    ИНТЕРЕСНЫЙ ФАКТ

    Уместно напомнить, что оланзапин, дебютировавший в сентябре 1996 года под брендом «Зипрекса» (Zyprexa), породил сонм судебных исков к оригинатору в лице «Илай Лилли» (Eli Lilly), которая зарабатывала на нем многие миллиарды долларов. К примеру, в пятилетний период 2003–2007 гг. продажи оланзапина составили $22 млрд, или треть от общего дохода, а с момента своего появления до 2020 года включительно «Зипрекса» заработал свыше $60 млрд.

    По мнению истцов, оланзапин является причиной развития метаболических расстройств, гипергликемии, ожирения, СД2 и других заболеваний, а поскольку фармпредприятие этот вопрос обходило стороной и не уделяло должное внимание информированию о подобных рисках, оно должно быть наказано самым жесточайшим образом. Так и произошло: в 2006–2007 гг. «Илай Лилли» заплатила свыше $1,2 млрд в рамках урегулирования приблизительно 28,5 тыс. судебных претензий [1] [2].

    Согласно всплывшим внутренним корпоративным документам «Илай Лилли», фармпредприятие намеренно и осознанно преуменьшало значимость нежелательных побочных эффектов оланзапина и считало рост веса пациентов, зачастую приводящий к ожирению, главной угрозой для реализации «Зипрексы». В ответ на публичные претензии «Илай Лилли», как и всякий защитник высокоприбыльного бизнеса, продолжала напропалую лгать, заявляя о предвзятости и избирательности искомых документов и настойчиво подчеркивая научно подтвержденную безопасность своего препарата [3] [4].

    В январе 2009 года «Илай Лилли» была признана виновной в мошеннической реализации оланзапина не по назначению. Согласно обвинительным документам, с сентября 1999 года по как минимум конец 2005 года «Зипрекса» преступным образом продвигался (особенно среди пожилых людей) как лекарство против ажитации, агрессии, враждебности, депрессии, генерализованного расстройства сна, а также деменции, в том числе вызванной болезнью Альцгеймера [5] [6].

    Руководство «Илай Лилли» создавало маркетинговые материалы, рекламирующие применение «Зипрексы» не по показаниям (офф-лейбл), а по симптомам, обучало своих торговых представителей игнорировать закон, инструктировало сотрудников всячески и нелегально поощрять врачей выписывать рецепты на оланзапин. Для этого были потрачены значительные финансовые ресурсы, в том числе на программы непрерывного медицинского образования, «затуманивающие» и «дезинформирующие», в целях улучшения финансовых результатов компании.

    Сумма штрафных санкций составила $1,415 млрд, из которых $515 млн пришлись на взыскания по уголовному делу и стали самым на тот момент крупным наказанием в истории здравоохранения, а $800 млн относились к гражданскому урегулированию.

    Подробности этого громкого дела, похожего на причудливый триллер, изложены в книге «Досье „Зипрексы“» (The Zyprexa Papers), написанной адвокатом Джимом Готтштейном (Jim Gottstein), защищавшим людей с психическими заболеваниями. Книга пригодится всем тем, кто хотел бы заглянуть в бездну корпоративной жадности и чудовищной коррупции, ознакомиться с нескончаемыми бессовестными коммерческими практиками, прочувствовать мощь властвования «Большой фармы» над здоровьем человека [7].

     

    КЛИНИЧЕСКИЕ ПОДРОБНОСТИ

    Поскольку основным лекарственным компонентом «Либолви» является оланзапин, который давно и успешно применяется в терапии шизофрении и биполярного расстройства I типа, для регуляторного одобрения нового препарата авторства «Алкермес» было необходимо подтвердить, что его клиническая эффективность не уступает оланзапину.

    Клиническое исследование ENLIGHTEN-1 (NCT02634346) фазы III (рандомизированное, двойное слепое, плацебо-контролируемое, с активным контролем, многоцентровое, международное) привлекло взрослых пациентов (n=352) с шизофренией.

    Среди основных требований к участникам: общий балл по шкале позитивных и негативных синдромов (PANSS) ≥ 80 (хотя бы 3 подбалла позитивной шкалы должны были быть ≥ 4) и балл ≥ 4 согласно общему клиническому впечатлению о тяжести депрессии (CGI-S).

    Первичная конечная точка была установлена изменением общего балла PANSS по прошествии 4 недель лечения, в ходе которого участники ежедневно перорально получали «Либолви», оланзапин или плацебо.

    Группа «Либолви» продемонстрировала усредненное изменение общего балла PANSS относительно плацебо на уровне −6,4 (95% ДИ [здесь и далее]: −10,0, −2,8; p<0,001), группа оланзапина — в пределах −5,3 (−8,9, −1,7; p=0,004). Таким образом, терапевтическая эффективность «Либолви» оказалась не хуже оланзапина [1].

    Клиническое исследование ENLIGHTEN-2 (NCT02694328) фазы III (рандомизированное, двойное слепое, с активным контролем, многоцентровое) поставило своей задачей сравнить изменение веса у взрослых пациентов с шизофренией (общий балл PANSS 50–90, балл CGI-S score ≤ 4), проходивших терапию при помощи «Либолви» или оланзапина.

    По прошествии 24 недель лечения выяснилось, что в группе «Либолви» усредненная прибавка массы тела составила 4,2% от исходной — против 6,6% в группе оланзапина (p=0,003). При этом 18% испытуемых в группе экспериментального лечения столкнулись с ростом веса на ≥ 10% — против 30% в группе контроля: отношение шансов (odds ratio, OR) 0,50 (0,31–0,80) [2].

    Клиническое исследование ENLIGHTEN-2-EXT (NCT02873208) фазы III (нерандомизированное, открытое, многоцентровое) изучило долгосрочные эффекты «Либолви» среди взрослых пациентов с шизофренией, которые закончили участие в ENLIGHTEN-2.

    По истечении 52 недель терапии было продемонстрировано, что длительное применение «Либолви» отражается фактической стабилизацией прибавки массы тела. Так, после завершения ENLIGHTEN-2 усредненный рост веса оказался равным 5,6% (от исходного [здесь и далее]), затем, после 12 недель терапии в рамках ENLIGHTEN-2-EXT, этот показатель составил 6,4%, после 28 недель — 5,4%, и, наконец, после 52 недель — 4,5% [3].

    Длительное использование сочетания оланзапина с самидорфаном на протяжении 2 и 4 лет кряду показало, что пациенты (n=232 и n=109) оставались симптоматически стабильными, тогда как их масса тела всё же увеличивалась, но совсем незначительно: за указанное время прибавка составила в среднем 0,84 и 2,65 кг — с исходных 77,4 кг. Окружность талии также изменилась: с изначальных 90 см она уменьшилась на 0,6 см, а затем выросла на 1,4 см. Уровни метаболических показателей, таких как холестерин, триглицериды, гликированный гемоглобин, глюкозы в крови, изменились несущественным образом [4].

    Терапевтическая эффективность «Либолви» в лечении биполярного расстройства I типа отдельно не проверялась, потому что хватает обширных данных соответствующих клинических испытаний оланзапина.

     

    ЧТО ДАЛЬШЕ

    «Алкермес» надеется расширить популяцию пациентов, пригодных для назначения «Либолви», и для этого проводит клиническое исследование ENLIGHTEN-Youth (NCT05303064) фазы III в педиатрической возрастной группе с шизофренией (13–17 лет) или биполярным расстройством I типа (10–17 лет).

     

    ЭКСПЕРТНЫЕ КОММЕНТАРИИ

    Два метаанализа выяснили, что оланзапин является одним из наиболее эффективных нейролептиков для неотложного и поддерживающего лечения шизофрении. Однако применение именно оланзапина сильнее всех других антипсихотиков сказывается значительным увеличением веса [1] [2].

    Оланзапин также подходит для терапии маниакальных или смешанных эпизодов, ассоциированных с биполярным расстройством I типа [3] [4]. Но опять же, его назначение ассоциировано с повышенным риском существенного роста массы тела и метаболических нарушений, включая развитие СД2 и дислипидемии [2] [5] [6] [7] [8].

    Ввиду указанных особенностей отмечается снижение врачебного и пациентского интереса к оланзапину [9].

    Метаанализ клинических испытаний, проверивших 15 различных фармакологических интервенций для сдерживания вызванного атипичными антипсихотиками роста массы тела, установил, что метформин (metformin), фенфлурамин (fenfluramine), сибутрамин (sibutramine), топирамат (topiramate) и ребоксетин (reboxetine) действительно обеспечивают указанный благоприятный эффект, однако в очень скромных пределах, что не позволяет их рекомендовать для применения на фоне лечения психиатрических заболеваний [10].

    Согласно систематическому обзору и метаанализу шести рандомизированных клинических испытаний сочетания оланзапина с самидорфаном, охвативших 1655 пациентов, эффективность «Либолви» такая же, как у оланзапина. Лекарственная комбинация реже приводит к набору веса, однако сопровождается более частыми нежелательными явлениями, такими как сонливость, сухость во рту, головная боль [11].

    Добавление самидорфана к оланзапину действительно эффективно сдерживает прибавку массы тела, но для того чтобы «Либолви» смог легко вытеснить оланзапин, ему необходимо стать более доступным по цене. Тем более непосредственно оланзапин повсеместно доступен в виде недорогих генерических копий. Пациентам будут назначать «Либолви», скорее всего, после нескольких курсов других антипсихотиков, когда больные уже «устанут» от избыточного веса.

    Для справки: среди пероральных антипсихотиков доля оланзапина в лечении шизофрении составляет 21%, биполярного расстройства I типа — 12%.

    Кроме того, существуют определенные опасения на предмет безопасности «Либолви». Дело в том, что самидорфан, будучи опиоидным антагонистом, может вызвать синдром отмены у пациентов, физически зависимых от опиоидов (в популяции психиатрических больных распространенность злоупотребления опиоидами относительно велика), или привести к передозировке опиоидов среди тех, кто попытается преодолеть блокирующий опиоиды эффект самидорфана. Именно поэтому в инструкцию по медицинскому применению «Либолви» включены соответствующие предупреждения [12].

    Как бы то ни было, весьма примечательно, что даже длительное применение «Либолви» характеризуется стабилизацией роста массы тела, ведь хроническое назначение оланзапина во многих случаях сопровождается постоянным увеличением веса, зачастую приводящим к многочисленным метаболическим нарушениям.

     

    БИЗНЕС

    Консенсусные отраслевые прогнозы будущих продаж «Либолви», сделанные до его выхода на рынок, сводились к $380 млн к 2026 году.

    Фактические успехи «Алкермес» в реализации «Либолви», который поступил в продажу в октябре 2021 года, получились следующими: $8,2 млн, $96,0 млн, $191,9 млн — соответственно в 2021, 2022 и 2023 гг. За первую половину 2024 года препарат заработал $128,4 млн, за весь 2024-й он, как ожидается, принесет $275–295 млн.

    «Либолви» защищен 15 патентами, два из которых уже истекли. С конца мая 2025 года интеллектуальная собственность «Алкермес» на это комбинированный лекарственный препарат будет открыта для оспаривания.

  • «Керендия» / «Фириалта»: новый препарат для лечения диабетической нефропатии

    «Керендия» / «Фириалта»: новый препарат для лечения диабетической нефропатии

    ЧТО ПРОИЗОШЛО

    «Керендия» / «Фириалта» (Kerendia / Firialta, финеренон) — новый лекарственный препарат, предназначенный для лечения диабетической болезни почек.

     

    ОСНОВНЫЕ ФАКТЫ

    Пероральный финеренон (finerenone), разработанный «Байер» (Bayer), представляет собой первый в своем классе нестероидный антагонист минералокортикоидного рецептора.

    «Керендия» одобрен Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) в начале июля 2021 года. Финеренон, назначаемый взрослым пациентам с хронической болезнью почек (ХБП), ассоциированной с сахарным диабетом 2-го типа (СД2), показан для снижения рисков стойкого снижения расчетной скорости клубочковой фильтрации, развития терминальной стадии болезни почек, сердечно-сосудистой смерти, нелетального инфаркта миокарда, госпитализации по поводу сердечной недостаточности [1].

    В середине февраля 2022 года Европейское агентство по лекарственным средствам (EMA) выдало маркетинговое разрешение «Керендия» для лечения взрослых пациентов с ХБП (на стадии 3 и 4 с альбуминурией), ассоциированной с СД2. Через год европейский регулятор расширил инструкцию по применению финеренона, дозволив его применение в лечении ХБП (с альбуминурией), ассоциированной с СД2 [2].

    В России финеренон получил регистрацию в конце марта 2023 года под брендом «Фириалта» (Firialta) для лечения ХБП (с альбуминурией) у взрослых с СД2 [3].

    «Керендия» (Kerendia, финеренон).

     

    ПРЯМАЯ РЕЧЬ

    «Пациенты, среди которых проводилось исследование финеренона, подвергались риску прогрессирования хронической болезни почек, несмотря на стандартное лечение, направленное на контроль над артериальным давлением и уровнем глюкозы в крови. Теперь у них есть новый метод лечения, обеспечивающий защиту почек».

    Джордж Бакрис (George Bakris), ведущий автор исследования, основатель и директор комплексного центра гипертонии при Медицинском центре Чикагского университета (Чикаго, шт. Иллинойс, США).

    «Пациенты с хронической болезнью почек сталкиваются с повышенным риском сердечно-сосудистых событий. И поскольку она прогрессирует незаметно и на ранних стадиях зачастую не сопровождается симптомами, пациенты с сахарным диабетом 2-го типа должны регулярно наблюдаться у врача в целях выявления первых признаков заболевания почек, после постановки диагноза которого им следует проходить комплексное лечение для снижения риска сердечно-сосудистых осложнений и смерти».

    Петер Россинг (Peter Rossing), соавтор исследования и руководитель направления осложнений в Центре имени Стено (Копенгаген, Дания).

    «Хроническая болезнь почек, ассоциированная с сахарным диабетом 2-го типа, оказывает весьма изнурительное влияние на жизнь пациентов. Эта болезнь имеет далеко идущие последствия, вот почему важно иметь новые варианты лечения, которые замедляют ее прогрессирование».

    Кевин Лонгино (Kevin Longino), исполнительный директор Национального нефрологического фонда США (NKF, Нью-Йорк, США) — некоммерческой организации, занимающаяся информированием, профилактикой и лечением заболеваний почек.

    «Финеренон — первый и единственный нестероидный антагонист минералокортикоидных рецепторов, доказавший свою способность значительно замедлять прогрессирование хронической болезни почек и снижать сердечно-сосудистый риск у людей с хронической болезнью почек, ассоциированной с сахарным диабетом 2-го типа».

    Амит Шарма (Amit Sharma), вице-президент по сердечно-сосудистым и почечным медицинским вопросам «Байер» (Bayer).

    «Даже когда уровень глюкозы в крови и артериальное давление хорошо контролируются, риск прогрессирования заболевания почек и сердечно-сосудистых событий остается высоким у пациентов с хронической болезнью почек и сахарным диабетом 2-го типа. Финеренон устраняет ключевую причину прогрессирования заболевания, на которую не воздействуют другие препараты. Финеренон предлагает особый способ защиты пациентов от дальнейшего повреждения почек и сердечно-сосудистых событий».

    Майкл Девой (Michael Devoy), медицинский директор фармацевтического подразделения «Байер» (Bayer).

     

    СУТЬ ВОПРОСА

    СД2 является основной причиной ХБП во всём мире [1]. Насчитывается свыше 200 млн пациентов, которые одновременно страдают ХБП и диабетом [2] [3] [4], и в паре эти заболевания сокращают продолжительность жизни на 16 лет [5]. До 40% диабетиков в конечном итоге заболевают ХБП [6].

    Международные рекомендации по лечению ХБП у пациентов с СД2 рекомендуют контролировать гипертонию и гипергликемию, а также использовать блокаторы ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС), такие как ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (иАПФ) и блокаторы ангиотензиновых рецепторов (БРА). Недавно добавились рекомендации по применению ингибиторов натрий-глюкозного котранспортера 2-го типа (SGLT2) [7] [8]. Тем не менее, несмотря на рекомендованное лечение, риск прогрессирования ХБП сохраняется [9], и потому необходимы новые методы лечения.

    Семаглутид для лечения диабетической болезни почек

    Семаглутид — новый стандарт лечения хронической болезни почек при сахарном диабете 2-го типа.

     

    КАК ЭТО РАБОТАЕТ

    Финеренон (finerenone, BAY 94-8862) — пероральный низкомолекулярный высокоселективный нестероидный антагонист минералокортикоидного рецептора (MR).

    Данные свидетельствуют о патофизиологической роли чрезмерной активации минералокортикоидных рецепторов при кардиоренальных заболеваниях, включая ХБП и диабет: опосредованные ею воспаление и фиброз приводят к прогрессирующей дисфункции почек и сердечно-сосудистой системы [1] [2] [3] [4].

    Подавление сверхактивности MR, вызванной альдостероном и кортизолом, приводит к сдерживанию патологических процессов воспаления, фиброза, роста артериального давления, желудочковой гипертрофии.

    Финеренон — в отличие от всех существующих MR-блокаторов, таких как спиронолактон (spironolactone), эплеренон (eplerenone) или канренон (canrenone) —  характеризуется уникальным фармакологическим профилем [5].

    Во-первых, финеренон никак не затрагивает глюкокортикоидные, андрогеновые, прогестероновые и эстрогеновые рецепторы, тем самым избавляя от расхожих при назначении MR-антагонистов нежелательных явлений вроде гинекомастии, импотенции, снижения либидо.

    Во-вторых, финеренон не относится к стероидным средствам (он является производным дигидропиридина), что позволяет ему с высокой аффинностью связываться с MR и более эффективно подавлять транскрипционные коактиваторы, участвующие в экспрессии гипертрофических и профибротических генов.

    В-третьих, финеренон относительно равномерно распределяется между сердечной и почечной тканями.

    В доклинических моделях финеренон оказывал более мощное противовоспалительное и антифибротическое действие, чем стероидные MR-антагонисты [6] [7] [8] [9].

    Финеренон снижал соотношение альбумина и креатинина в моче у пациентов с ХБП, получающих РААС-блокаторы, при этом он оказывал меньшее влияние на уровень калия в сыворотке крови, чем спиронолактон [10] [11].

     

    КЛИНИЧЕСКИЕ ПОДРОБНОСТИ

    «Байер» осуществила две масштабных клинических проверки финеренона при диабетической нефропатии. Одно клиническое испытание изучило препарат «Керендия» / «Фириалта» среди страдающих СД2 с запущенной ХБП (главным образом на стадии 3 или 4 и с тяжелой альбуминурией). Второе исследование протестировало «Керендия» / «Фириалта» среди диабетиков с ХБП в менее тяжелой форме (либо на стадии 2–4 и с умеренной альбуминурией, либо на стадии 1–2 и с тяжелой альбуминурией).

     

    FIDELIO-DKD

    Клиническое исследование FIDELIO-DKD (NCT02540993) фазы III (рандомизированное, двойное слепое, плацебо-контролируемое, многоцентровое, международное) пригласило взрослых пациентов (n=5674) с диабетической нефропатией, характеризующейся персистирующей высокой альбуминурией.

    Среди основных критериев включения:

    • сахарный диабет 2-го типа;
    • хроническая болезнь почек;
    • либо стойкая высокая альбуминурия (соотношение альбумина и креатинина в моче [UACR] в пределах 30–300 мг/г), расчетная скорость клубочковой фильтрации (eGFR) в диапазоне 25–60 мл/мин/1,73 м2 и диабетическая ретинопатия, либо стойкая очень высокая альбуминурия (UACR ≥ 300 мг/г) и eGFR в диапазоне 25–75 мл/мин/1,73 м2;
    • предшествовавшее лечение ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента (иАПФ) и/или блокаторами ангиотензиновых рецепторов (БРА);
    • уровень калия в сыворотке ≤ 4,8 ммоль/л.

    Среди основных характеристик испытуемых:

    • средний возраст 66 лет, 70% мужчин;
    • средняя eGFR 44 мл/мин/1,73 м2, у 55% eGFR < 45 мл/мин/1,73 м2;
    • медиана UACR 852 мг/г (межквартильный размах [IQR] 446–1634);
    • у 46% атеросклеротическое сердечно-сосудистое заболевание в анамнезе;
    • 99,8% получали иАПФ или БРА;
    • 97% проходили противодиабетическую терапию: 64% получали инсулин, 44% метформин, 7% агонисты рецептора глюкагоноподобного пептида-1 (GLP1RA), 5% ингибиторы натрий-глюкозного котранспортера 2-го типа (SGLT2);
    • 74% принимали статины, 57% антиагреганты.

    Участники ежедневно получали плацебо или финеренон поверх стандартной терапии, предполагавшей назначение гипогликемических лекарственных средств и максимально переносимой дозы иАПФ или БРА.

    В ходе наблюдений медианных 2,6 года финеренон замедлил прогрессирование хронической болезни почек, обеспечив статистически значимую отсрочку времени до наступления первого случая почечной недостаточности, стабильного снижения eGFR (на 40% и более за период минимум 4 недель подряд) или смерти из-за отказа почек. Уменьшение вероятности указанного композитного риска составило 18% по сравнению с плацебо: отношение риска (hazard ratio, HR) 0,82 (95% ДИ [здесь и далее]: 0,73–0,93; p=0,001) [1].

    Если говорить об уменьшении рисков отдельных событий, то для почечной недостаточности оно получилось равным 13% (HR 0,87 [0,72–1,05]), а для стабильного снижения eGFR — 19% (HR 0,81 [0,72–0,92]).

    «Керендия» / «Фириалта» статистически значимым образом ослабил композитный риск сердечно-сосудистых событий: кардиоваскулярной смерти, нелетального инфаркта миокарда, нелетального инсульта или госпитализации по причине сердечной недостаточности: на 14% относительно плацебо (HR 0,86 [0,75–0,99; p=0,034]).

    При этом частота отдельных событий была ниже при применении финеренона, чем плацебо, за исключением нелетального инсульта, частота которого была одинаковой в обеих группах. Так, отношение риска для сердечно-сосудистой смерти, нелетального инфаркта миокарда, нелетального инсульта и госпитализации по причине сердечной недостаточности вышло к следующим показателям: 0,86 (0,68–1,08), 0,80 (0,58–1,09), 1,03 (0,76–1,38) и 0,86 (0,68–1,08).

    Среди наиболее распространенных нежелательных явлений (НЯ) в ответ на назначение препарата «Керендия» / «Фириалта»: гиперкалиемия (у 18,3% пациентов — против 9,0% в группе плацебо), гипотония (4,8% против 3,4%), гипонатриемия (1,4% против 0,7%). Гиперкалиемия обусловила полное прекращение лечения 2,3% испытуемых — против 0,9%. С госпитализацией по причине гиперкалиемии столкнулись 1,4% участников, получавших финеренон, — против 0,3% в контрольной группе.

     

    FIGARO-DKD

    Клиническое исследование FIGARO-DKD (NCT02545049) фазы III (рандомизированное, двойное слепое, плацебо-контролируемое, многоцентровое, международное) пригласило взрослых пациентов (n=7352) с диабетической нефропатией, характеризующейся персистирующей высокой альбуминурией.

    Основные критерии включения идентичны таковым в FIDELIO-DKD, разве что было одно отличие:

    • либо стойкая высокая альбуминурия (UACR в пределах 30–300 мг/г) и eGFR в диапазоне 25–90 мл/мин/1,73 м2, либо стойкая очень высокая альбуминурия (UACR ≥ 300 мг/г) и eGFR минимум 60 мл/мин/1,73 м2.

    Среди основных характеристик испытуемых:

    • средний возраст 64 года, 69% мужчин;
    • средняя eGFR 68 мл/мин/1,73 м2, у 62% eGFR ≥ 60 мл/мин/1,73 м2, у 83% eGFR ≥ 45 мл/мин/1,73 м2;
    • медиана UACR 308 мг/г (IQR 108–740);
    • 99,9% получали иАПФ или БРА;
    • 98% проходили противодиабетическую терапию: 54% получали инсулин, 8% агонисты GLP-1, 8% ингибиторы SGLT2;
    • 71% принимали статины, 48% диуретики.

    Участники ежедневно получали плацебо или финеренон поверх стандартной терапии, предполагавшей назначение гипогликемических лекарственных средств и максимально переносимой дозы иАПФ или БРА.

    В ходе наблюдений медианных 3,4 года финеренон статистически значимым образом снизил риск выхода к композитной конечной точке, представленной одним из сердечно-сосудистых событий, таких как сердечно-сосудистая смерть, нелетальный инфаркт миокарда, нелетальный инсульт, госпитализация по причине сердечной недостаточности. Уменьшение вероятности указанного композитного риска составило 13% по сравнению с плацебо: HR 0,87 (0,76–0,98; p=0,03) [1].

    Частота отдельных событий была ниже при применении финеренона, чем плацебо: отношение риска для сердечно-сосудистой смерти, нелетального инфаркта миокарда, нелетального инсульта и госпитализации по причине сердечной недостаточности вышло к следующим показателям: 0,90 (0,74–1,09), 0,99 (0,76–1,31), 0,97 (0,74–1,26) и 0,71 (0,56–0,90).

    «Керендия» / «Фириалта» на 13% уменьшил вероятность композитного риска, составленного из таких событий, как почечная недостаточность, стабильное снижение eGFR (на 40% и более за период минимум 4 недель подряд) или смерть из-за отказа почек: HR 0,87 (0,76–1,01).

    Снижение риска (HR) отдельных событий оказалось следующим: почечная недостаточность 0,72 (0,49–1,05), терминальная стадия болезни почек 0,64 (0,41–0,995), стабильное снижение eGFR до < 15 мл/мин/1,73 м2 0,71 (0,43–1,16), стабильное снижение eGFR на ≥ 40% 0,87 (0,75–1,00), стабильное снижение eGFR на ≥ 57% 0,76 (0,58–1,00).

    Среди наиболее распространенных НЯ в ответ на назначение препарата «Керендия» / «Фириалта» была гиперкалиемия (у 10,8% пациентов — против 5,3% в группе плацебо). Уровень сывороточного калия выше 5,5 ммоль/л зарегистрирован у 13,5% против 6,4%, выше 6,0 ммоль/л — у 2,3% против 1,2%. Гиперкалиемия обусловила полное прекращение лечения 1,2% испытуемых против 0,4%. С госпитализацией по причине гиперкалиемии столкнулись 0,6% пациентов, получавших финеренон, — против 0,1% в контрольной группе.

     

    ЧТО ДАЛЬШЕ

    «Байер», намеревающаяся расширить популяцию пригодных пациентов, продолжает изучение препарата «Керендия» / «Фириалта» в следующих клинических испытаниях фазы III:

    • FIND-CKD (NCT05047263) среди взрослых (n=1584) с ХБП, не ассоциированной с СД2: по силам ли финеренону замедлить прогрессирование недиабетической болезни почек;
    • FINE-ONE (NCT05901831) среди взрослых (n=220) с сахарным диабетом 1-го типа и ХБП: насколько хорошо финеренон оказывает нефропротекторное действие;
    • FIONA (NCT05196035) среди педиатрических (от 6 месяцев до 17 лет) пациентов (n=219) с ХБП и протеинурией: справится ли финеренон с замедлением прогрессирования ХБП;
    • FIONA-OLE (NCT05457283) среди педиатрических (от 1 года до 18 лет) пациентов (n=100) с ХБП и протеинурией: долгосрочная оценка безопасности и эффективности финеренона, назначаемого на протяжении полутора лет.

    Клиническое исследование CONFIDENCE (NCT05254002) фазы II рассматривает комбинацию финеренона с SGLT2-ингибитором «Джардинсом» (Jardiance, эмпаглифлозин) среди взрослых (n=807): превосходит ли комбинированное лечение СД2-ассоциированной ХБП ее монотерапию финереноном или эмпаглифлозином.

    Отдельно «Байер» проверяет финеренон в лечении сердечной недостаточности, и уже достигла определенных успехов.

    «Керендия» / «Фириалта»: финеренон против сердечной недостаточности

    Финеренон — новое лечение сердечной недостаточности с умеренно сниженной или сохраненной фракцией выброса.

     

    ЭКСПЕРТНЫЕ КОММЕНТАРИИ

    Хроническая болезнь почек (ХБП) усугубляет сердечно-сосудистый риск, ассоциированный с сахарным диабетом 2-го типа (СД2) [1].

    Риск сердечно-сосудистых событий и впервые возникшей сердечной недостаточности возрастает по мере того, как соотношение альбумина и креатинина в моче (UACR) превышает 10 мг/г, а расчетная скорость клубочковой фильтрации (eGFR) падает ниже 75 мл/мин/1,73 м2 [1] [2] [3] [4]. У большинства пациентов с ХБП риск развития сердечно-сосудистых событий выше, чем риск развития почечной недостаточности [5]. Вот почему важно выявлять и лечить ХБП, чтобы снизить высокое бремя сердечно-сосудистых заболеваний и сердечной недостаточности, связанное с ХБП у пациентов с СД2 [1] [6].

    Тем не менее пациенты с высоким показателем UACR, но нормальной eGFR не всегда выявляются из-за того, что анализ UACR не проводится на регулярной основе, хотя и является золотым стандартом для идентифицирования повреждения почек. И это проблема как для больных, которых должным образом не лечат, так и для «Байер», которая заинтересована в продвижении финеренона.

    Долгосрочные клинические испытания финеренона, запущенные в 2015 году, проводились в тот момент, когда ингибиторы натрий-глюкозного котранспортера 2-го типа (SGLT2) начали выходить за пределы лечения исключительно диабета. Так, в конце сентября 2019 года «Инвокана» (Invokana, канаглифлозин), за которым стоит «Янссен» (Janssen) в составе «Джонсон энд Джонсон» (Johnson & Johnson), был одобрен для снижения рисков развития терминальной стадии болезни почек, удвоения уровня сывороточного креатинина, сердечно-сосудистой смерти и госпитализации по поводу сердечной недостаточности у взрослых пациентов с СД2 и диабетической нефропатией с альбуминурией.

    Затем, в конце апреля 2021 года, «Фарсига» / «Форсига» (Farxiga / Forxiga, дапаглифлозин), предлагаемый «АстраЗенека» (AstraZeneca), был разрешен для снижения рисков стойкого снижения eGFR, смерти от сердечно-сосудистых осложнений на терминальной стадии ХБП и госпитализации по поводу сердечной недостаточности у взрослых пациентов с ХБП и риском ее прогрессирования.

    Указанные SGLT2-ингибиторы установили высокую планку терапевтической эффективности при ХБП, и перешагнуть ее финеренон не смог. Если сравнить соответствующие клинические исходы препаратов «Керендия» / «Фириалта», «Инвокана» и «Фарсига» / «Форсига», всё свидетельствует не в пользу финеренона. Следует, впрочем, понимать, что подобные сравнения зачастую методологически некорректны ввиду различий в популяциях пациентов и протоколов клинических испытаний.

    Есть мнение, что благодаря различающимся механизмам действия финеренон уместно применять совместно с SGLT2-ингибиторами или GLP1RA-препаратами, к примеру «Оземпиком» (Ozempic, семаглутид) или «Трулисити» (Trulicity, дулаглутид), которые разработали «Ново Нордиск» (Novo Nordisk) и «Илай Лилли» (Eli Lilly) и которые несут явную сердечно-сосудистую пользу. Предполагалось, что «Байер» вряд ли согласится на клинические исследования подобных комбинаций: нужны огромные ресурсы, чтобы выявить, возможно, не столь значительный аддитивный эффект, притом что патентная защита финеренона истекает в 2029 году. Однако немецкий химико-фармацевтический гигант на это всё же пошел.

    Семаглутид и тирзепатид: эффективное лечение сердечной недостаточности

    «Оземпик», «Вегови», «Мунджаро», «Зепбаунд» — для здоровья сердца.

     

    БИЗНЕС

    Согласно отраслевым прогнозам, сделанным до появления финеренона на рынке, к 2026 году он должен выйти на уровень ежегодных продаж в 1,2 млрд долларов: благодаря равно как тому, что «Керендия» / «Фириалта» займет должное место в фармакологическом арсенале борьбы с диабетической болезнью почек, так и расширению списка своих показаний.

    Фактический заработок финеренона в 2022 и 2023 гг. составил 107 млн евро ($112 млн) и €270 млн ($292 млн). В первой половине 2024-го «Керендия» / «Фириалта» принес €200 млн ($216 млн).

  • «Айкерво»: новый препарат против первичного билиарного холангита

    «Айкерво»: новый препарат против первичного билиарного холангита

    «Айкерво» (Iqirvo, элафибранор) — новый лекарственный препарат, предназначенный для лечения взрослых пациентов с первичным билиарным холангитом (ПБХ).

    Первичный билиарный холангит (ПБХ) — редкое прогрессирующее аутоиммунное заболевание печени, ранее называвшееся первичным билиарным циррозом, характеризуется скоплением жёлчи и токсинов (холестаз) и хроническим воспалением, которые вызывают необратимый фиброз (рубцевание) печени и разрушение жёлчных протоков.

    Элафибранор (elafibranor) — пероральный низкомолекулярный двойной агонист альфа- и дельта-рецепторов, активируемых пероксисомными пролифераторами (PPARα и PPARδ) [1].

    «Айкерво» назначается в сочетании с урсодезоксихолевой кислотой (ursodeoxycholic acid, UDCA) при недостаточном терапевтическом ответе на нее или самостоятельно в случае непереносимости последней.

    «Айкерво» одобрен Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) в начале июня 2024 года [2]. Регуляторный вердикт вынесен в условном порядке, то есть лекарственному средству предстоит подтвердить свою клиническую пользу, продемонстрировав, к примеру, продление жизни или предотвращение печеночной декомпенсации.

    Элафибранор разработан французской «Дженфит» (Genfit), которая в середине декабря 2021 года передала французской «Ирсен» (Ipsen) права на коммерциализацию препарата за авансовых €120 млн, последующие выплаты до €360 млн по мере его реализации и двузначное роялти от продаж [3].

    Для американских пациентов месячный курс лечения первичного билиарного холангита при помощи «Айкерво» обойдется в $11,5 тыс.

    Согласно отраслевым прогнозам, пиковые продажи элафибранора достигнут $500 млн в год.

    В клиническом исследовании ELATIVE (NCT04526665) фазы III (рандомизированном, двойном слепом, плацебо-контролируемом, многоцентровом, международном), охватившем взрослых пациентов (n=161) с ПБХ, ежедневное назначение 80 мг элафибранора на фоне UDCA на протяжении 52 недель обеспечило выход к биохимическому ответу для 51% испытуемых (n=55/108) — против 4% (n=2/53) в группе плацебо и UDCA (p<0,001) [4].

    Под биохимическим ответом, как композитной конечной точкой, понималось сочетание следующих лабораторных показателей: снижение уровня сывороточной щелочной фосфатазы (СЩФ) ниже предела с максимумом в 1,67 раза выше верхней границы нормы (ВГН), не менее чем 15-процентное падение уровня СЩФ, снижение уровня общего билирубина хотя бы до ВГН.

    Нормализация уровня СЩФ, как показателя прогрессирования поражения печени, начала отмечаться уже после 4 недель лечения и была зафиксирована для 15% пациентов (n=16/108) — против 0%(n=0/53) [p=0,002].

    Применение элафибранора не привело к статистически значимому (p=0,20) ослаблению кожного зуда среди пациентов, страдающих умеренно-тяжелым таковым (балл ≥ 4): снижение на 1,93 балла по числовой рейтинговой шкале наихудшего зуда (WI-NRS) — против снижения на 1,15 балла.

    Однако пациенты всё равно сообщили о заметном подъеме качества жизни, прежде нарушенном ввиду обременительности кожного зуда. Улучшения касались выраженности зуда, продолжительности и непрерывности сна, эмоционального воздействия зуда [5] [6].

    Среди наиболее распространенных нежелательных явлений (НЯ) в ответ на назначение элафибранора: увеличение массы тела, абдоминальная боль, диарея, тошнота, рвота.

    Продолжительные наблюдения установили, что по прошествии 78 недель лечения ПБХ элафибранором устойчивый биохимический ответ был зарегистрирован для 70% пациентов (n=19/27) против 0% (n=0/13), а нормализация СЩФ — для 19% (n=5/27) против 0% (n=0/13) [5] [7].

    В середине августа 2024 года FDA одобрило «Ливделзи» (Livdelzi, селаделпар) — пероральный низкомолекулярный селективный агонист дельта-рецептора, активируемого пероксисомными пролифераторами (PPARδ). Селаделпар (seladelpar), разработанный «Симабей терапьютикс» (CymaBay Therapeutics), которую купила «Гилеад сайенсиз» (Gilead Sciences), является прямым конкурентом элафибранора.

    «Ливделзи»: селаделпар для лечения первичного билиарного холангита

    Лечение прогрессирующего аутоиммунного заболевания печени вышло на качественно новый уровень.

  • «Ливделзи»: селаделпар для лечения первичного билиарного холангита

    «Ливделзи»: селаделпар для лечения первичного билиарного холангита

    ЧТО ПРОИЗОШЛО

    «Ливделзи» (Livdelzi, селаделпар) — новый лекарственный препарат, предназначенный для лечения первичного билиарного холангита у взрослых.

     

    ОСНОВНЫЕ ФАКТЫ

    Первичный билиарный холангит (ПБХ; ранее назывался первичным билиарным циррозом) — редкое прогрессирующее аутоиммунное заболевание печени, приводящее к фиброзу, циррозу и преждевременной смерти.

    Не существует способов, позволяющих окончательно вылечить ПБХ.

    Селаделпар (seladelpar) — пероральный низкомолекулярный селективный агонист дельта-рецептора, активируемого пероксисомными пролифераторами (PPARδ).

    Нормализация биомаркеров холестаза вкупе с ослаблением выраженности зуда, обеспечиваемые селаделпаром, представляют собой явное изменение в парадигме лечения ПБХ.

    Селаделпар назначается в сочетании с урсодезоксихолевой кислотой при недостаточном терапевтическом ответе на нее или самостоятельно в случае непереносимости последней.

    Селаделпар не рекомендован к применению при декомпенсированном циррозе (асцит, варикозное кровотечение, печеночная энцефалопатия).

    «Ливделзи» одобрен Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) в середине августа 2024 года [1].

    «Ливделзи» (Livdelzi, селаделпар)

    Регуляторное решение вынесено в условном порядке: на базе суррогатного биомаркера, представленного снижением уровня щелочной фосфатазы. Препарату предстоит окончательно подтвердить клиническую пользу.

    Селаделпар разработан «Симабей терапьютикс» (CymaBay Therapeutics), которую в конце марта 2024 года купила «Гилеад сайенсиз» (Gilead Sciences) за $4,3 млрд [2] [3].

    Американским пациентам месячный курс лечения первичного билиарного холангита при помощи «Ливделзи» обойдется в $12,6 тыс., что на 10% и 30% дороже, чем «Айкерво» (Iqirvo, элафибранор) и «Окалива» (Ocaliva, обетихолевая кислота), другие препараты против ПБХ.

     

    ПРЯМАЯ РЕЧЬ

    «Диагноз первичного билиарного холангита ставится всё большему числу людей. Пациенты страдают от непрекращающегося зуда или ощущения мурашек по коже, а также изнурительной усталости, которая усугубляется зудом по ночам. Появление селаделпара — важная веха для всего сообщества».

    Кэрол Робертс (Carol Roberts), президент PBCers Organization (США), некоммерческой организации поддержки пациентов с ПБХ.

    «Селаделпар выводит лечение ПБХ на качественно новый уровень, поскольку существующие препараты, хронически принимаемые для замедления поражения печени и сдерживания прогрессирования, не помогают в 40% случаев. У многих пациентов сохраняются ненормальные печеночные показатели и не исчезает зуд, один из основных симптомов».

    Палак Триведи (Palak Trivedi), ученый-клиницист и гепатолог из Бирмингемского университета (Великобритания).

    «Селаделпар — несомненный признак медицинского прогресса, знаменующий наступление новой эры в лечении ПБХ, которое одновременно предоставляет положительные биохимические результаты и улучшает качество жизни, что является весьма желательными совпадением целей клиницистов и пациентов».

    Дэвид Ассис (David Assis), гепатолог из Йельского медицинского института (Нью-Хейвен, шт. Коннектикут, США).

    «Селаделпар — потенциально лучший в своем классе препарат, который изменяет сложившуюся картину течения ПБХ, не только улучшая и даже нормализуя показатели печеночной функции, но и облегчая кожный зуд как особенно тяжелый симптом».

    Тимоти Уоткинс (Timothy Watkins), вице-президент по клинической разработке противовоспалительных лекарств «Гилеад сайенсиз» (Gilead Sciences).

    «Люди, живущие с ПБХ, много лет ждали каких-либо изменений в стандартах лечения. Регуляторное одобрение многообещающего «„Ливделзи“ открыло новую страницу в медицинских подходах к ведению этой обременяющей болезни».

    Дэниел О’Дэй (Daniel O’Day), председатель правления и исполнительный директор «Гилеад сайенсиз» (Gilead Sciences).

     

    СУТЬ ВОПРОСА

    Первичный билиарный холангит — редкое прогрессирующее аутоиммунное заболевание печени, при котором негнойный холангит (воспаление жёлчных протоков) по неизвестной причине поражает преимущественно междольковые жёлчные протоки, что приводит к портальной гипертензии и циррозу печени [1] [2].

    Первичным билиарным холангитом страдают в основном женщины старше 40 лет [3]. Заболеваемость составляет 0,33–5,8 на 100 тыс. человеко-лет, распространенность — 1,91–40,2 на 100 тыс. человек [4].

    Патогенез первичного билиарного холангита изучен не до конца и, по-видимому, включает генетическую предрасположенность и факторы окружающей среды [5] [6] [7].

    Холестатическое поражение печени характеризуется различной скоростью иммуноопосредованного разрушения внутрипеченочных жёлчных протоков, сопровождающегося портальным воспалением [8] [9] [10] [11] [12]. Дуктопения (потеря жёлчных протоков) приводит к холестазу (нарушению оттока желчи из печени в двенадцатиперстную кишку) и гепатоцеллюлярному повреждению, прогрессирующему поражению печени с развитием фиброза, конечной стадии болезни печени, печеночной недостаточности [13] [12] [14] [15]. Независимо от стадии заболевания многие люди испытывают значительное ухудшение качества жизни, особенно из-за утомляемости и зуда [2] [8] [14].

    Первичный билиарный холангит ассоциирован с другими аутоиммунными состояниями, такими как склеродермия, синдром Шегрена, саркоидоз, аутоиммунный гепатит.

    В отличие от других причин цирроза, портальная гипертензия и варикозное расширение вен пищевода могут развиваться до появления цирроза [10] [11].

    Гистологическое повреждение, характеризующееся гранулематозным лимфоцитарным холангитом, ассоциировано с ненормальными печеночными пробами, включая повышение уровня сывороточной щелочной фосфатазы (СЩФ), гамма-глутамилтрансферазы (ГГТ), активности аминотрансфераз и общего билирубина [16]. Эти биохимические показатели болезни коррелируют с тяжестью течения первичного билиарного холангита, эффективностью его лечения и исходами [17] [18] [19] [20] [21].

    Уровень СЩФ как минимум в 1,67 раза выше верхней границы нормы (ВГН) и уровень общего билирубина выше ВГН служат суррогатными показателями активности заболевания, ассоциированы с риском прогрессирования болезни, с достаточной вероятностью предсказывают клиническую пользу лечения [18] [22]. Продемонстрировано, что исходы улучшаются при нормализации уровней СЩФ и общего билирубина [20].

    Первоочередное лечение первичного билиарного холангита обращается к назначению урсодезоксихолевой кислоты с последующим, если биохимический ответ недостаточен, добавлением обетихолевой кислоты или фибратов (например, безафибрата, фенофибрата) [10] [11] [12] [23]. Терапии усталости не предусмотрено, а зуд лечится с переменным успехом [24]. Многим пациентам в конечном итоге может потребоваться трансплантация печени [25] [12] [14].

     

    БОЛЬШИЕ ЧИСЛА

    Согласно отраслевым прогнозам, селаделпар выйдет на уровень ежегодного заработка в $650 млн, а пиковых $2,9 млрд достигнет к 2036 году.

    Оптимистичные предположения отталкиваются от допущения, что значительная часть пациентов, принимающих препарат «Окалива» (Ocaliva, обетихолевая кислота) авторства «Интерсепт фармасьютикалс» (Intercept Pharmaceuticals), которую в ноябре 2023 года купила итальянская «Альфасигма» (Alfasigma) за $800 млн [1] [2], перейдет на селаделпар или будет использовать его в качестве дополнительного лекарственного средства. Но это непростая задача, ведь обетихолевая кислота (obeticholic acid), агонист фарнезоидного X-рецептора (FXR), в течение ближайших восьми лет лишится патентной защиты, что породит ее недорогие генерические копии.

    Тем не менее все предпосылки высокого интереса к селаделпару существуют. Во-первых, неоптимальный ответ на первоочередное назначение урсодезоксихолевой кислоты отмечается у 15–40% пациентов [3] [4], притом что 3–5% сталкиваются с неприемлемыми нежелательными явлениями [4]. Во-вторых, биохимический ответ на применение обетихолевой кислоты регистрируется у менее чем 50% больных [5].

     

    КАК ЭТО РАБОТАЕТ

    Селаделпар (seladelpar, MBX-8025) — мощный селективный агонист дельта-рецептора, активируемого пероксисомными пролифераторами (PPARδ), снижающий уровень биохимических маркеров холестаза, повреждения печени и ее воспаления [1] [2] [3].

    PPARδ, активируемый жирными кислотами транскрипционный фактор, участвует в метаболизме жирных кислот и воспалении [4] [5] [6]. В печени гены, регулируемые PPARδ, экспрессируются в гепатоцитах, холангиоцитах, клетках Купфера и звёздчатых клетках [7] [8]. PPARδ играет критическую роль в гомеостазе жёлчных кислот и оказывает противофиброзное действие [9] [4] [5] [6] [10].

    Агонизм PPARδ ассоциирован со снижением синтеза жёлчных кислот, подавлением воспалительных цитокинов, ингибированием пролиферации и активации звёздчатых клеток.

    Оригинатором селаделпара является «Орто-МакНил-Янссен фармасьютикалс» (Ortho-McNeil-Janssen Pharmaceuticals), подразделение «Джонсон энд Джонсон» (Johnson & Johnson), которое в августе 2006 года лицензировало молекулу «Симабей терапьютикс» (CymaBay Therapeutics), на тот момент называвшейся «Метаболекс» (Metabolex) [11].

     

    КЛИНИЧЕСКИЕ ПОДРОБНОСТИ

    Клинические исследования ENHANCE (NCT03602560) и RESPONSE (NCT04620733) фазы III (рандомизированные, двойные слепые, плацебо-контролируемые, многоцентровые, международные) охватили взрослых пациентов (n=265 и n=193) с первичным билиарным холангитом и недостаточным ответом на назначение урсодезоксихолевой кислоты или с ее непереносимостью.

    Среди основных требований к участникам: уровень сывороточной щелочной фосфатазы (СЩФ) как минимум в 1,67 раза выше верхней границы нормы, несмотря на назначение урсодезоксихолевой кислоты на протяжении хотя бы 12 месяцев.

    Испытуемые получали ежедневно перорально плацебо или селаделпар в дозе 5 мг (только в ENHANCE) или 10 мг — на протяжении 3 или 12 месяцев в ENHANCE и RESPONSE соответственно.

    Композитная первичная конечная точка эффективности лечения ПБХ была установлена пропорцией пациентов, биохимически ответивших на терапию. Ответ фиксировался при удовлетворении всем следующим критериям: снижение уровня СЩФ ниже предела с максимумом в 1,67 раза выше верхней границы нормы (ВГН), не менее чем 15-процентное падение уровня СЩФ, снижение уровня общего билирубина хотя бы до ВГН.

    К указанному показателю эффективности вышли 78% (n=43/55) и 62% (n=79/128) пациентов в группах, получавших 10 мг селаделпара, — против 13% (n=7/56) и 20% (n=13/65) в группах плацебо (p<0,0001) [1] [2] [3].

    Антихолестатический эффект селаделпара подтвердился нормализацией уровня СЩФ (не выше верхней границы нормы) у 27% (n=15/55) и 25% больных (n=32/128) — против 0% (n=0/56 и n=0/65) в контрольных группах (p<0,0001) [2].

    Снижение уровня СЩФ составило 44% и 42% — против 4% (p<0,0001).

    Применение селаделпара привело к значительному улучшению сывороточных биомаркеров повреждения печени и липидного профиля, таких как АЛТ, ГГТ, холестерин ЛПНП, триглицериды.

    Назначение селаделпара обеспечило ослабление зуда: среди пациентов с зудом умеренно-тяжелой степени выраженности (балл ≥ 4 по числовой рейтинговой шкале, NRS) его снижение составило 3,1 и 3,2 пункта (после 3 и 6 месяцев лечения в ENHANCE и RESPONSE) — против снижения на 1,6 и 1,7 пункта в группах плацебо (p=0,02 и p<0,005).

    Профиль безопасности селаделпара не характеризовался какими-либо серьезными нежелательными явлениями (НЯ), на которые следовало бы обратить особое внимание.

     

    КОНТРАРГУМЕНТЫ

    Селаделпару придется напрямую соперничать с «Айкерво» (Iqirvo), элафибранор), в начале августа 2024 года одобренным FDA с подачи французских «Дженфит» (Genfit) и «Ирсен» (Ipsen) при таком же показании для лечения первичного билиарного холангита.

    Если сравнивать терапевтическую эффективность селаделпара и элафибранора (elafibranor), двойного агониста PPARα и PPARδ, хотя методологически это не совсем верно, получается, что выход к композитному биохимическому ответу с коррекцией на плацебо был справедлив для соответственно 42% (95% ДИ [здесь и далее]: 28–53) и 47% (32–57) пациентов, а нормализация СЩФ — для 25% (18–33) и 15% (6–23). Выраженность зуда снизилась на абсолютных 3,2 и 1,9 балла.

    Зуд является частым симптомом у пациентов с ПБХ и связан с высокой концентрацией в плазме крови веществ, которые выводятся с желчью. При гепатоцеллюлярной недостаточности зуд, как правило, стихает, что позволяет предположить, что холестатическая печень ответственна за выработку пруритогенных веществ [1].

    «Айкерво»: новый препарат против первичного билиарного холангита

    Элафибранор для лечения ПБХ, когда урсодезоксихолевая кислота не справляется.

    Почему назначение селаделпара привело к статистически значимому уменьшению зуда, тогда как применение элафибранора этого не обеспечило?

    В исследовании селаделпара у 14% пациентов был цирроз печени, а исходная усредненная интенсивность зуда (среди участников с умеренно-тяжелым таковым) составляла 6,1±1,4 балла в группе препарата и 6,6±1,4 балла в группе плацебо, согласно числовой рейтинговой шкале (NRS). В исследовании элафибранора у 43% испытуемых был мостовидный фиброз или цирроз, а изначальная усредненная интенсивность зуда составляла соответственно 3,3±2,8 и 3,2±2,9 балла, согласно числовой рейтинговой шкале наихудшего зуда (WI-NRS). Помимо различий в дизайне исследований уместно задаться вопросом: связано ли отсутствие преимущества в ослаблении зуда при использовании элафибранора с механистическими особенностями препарата или всё же с более высоким процентом пациентов с циррозом?

    Что касается внедрения селаделпара и элафибранора в клиническую практику, в дальнейшем уместно рассмотреть возможность их использования в качестве препаратов первой линии, то есть вместо урсодезоксихолевой кислоты, потому что до 40% пациентов к ней рефрактерны [2], а выдаваемая ею частота биохимического ответа (значительное снижение уровня СЩФ на фоне нормализации уровня общего билирубина), который ассоциирован с хорошим долгосрочным прогнозом [3], не сильно отличается от таковой при применении этих новых препаратов.

    Не исключено, разумным окажется первоочередное назначение комбинации из урсодезоксихолевой кислоты и селаделпара или элафибранора.

    Селаделпар и элафибранор — новые и запатентованные лекарственные соединения, и потому дорогостоящие в приобретении и присутствующие не на любом рынке. Приемлемым решением является добавление фибратов (давно ставших генерическими, и потому доступных по цене) к урсодезоксихолевой кислоте [4] [5]. Это подтверждено рядом исследований и метаанализов, изучивших подобное применение фибратов вне инструкции: агониста PPARα фенофибрата (fenofibrate) [6] [7] [8] [9] и пан-агониста PPAR безафибрата (bezafibrate) [10] [11] [12] [13] [14]. Добавление фибратов также поможет снять зуд [15].

     

    ЧТО ДАЛЬШЕ

    Селаделпар изучается в ходе долгосрочной проверки безопасности и эффективности лечения первичного билиарного холангита в рамках пятилетнего клинического испытания ASSURE (NCT03301506) фазы III среди пациентов из других исследований, пожелавших продолжить терапию.

    Согласно промежуточному анализу, охватившему данные за 2 года применения селаделпара, 70% участников (n=99/179) вышли к вышеописанной композитной конечной точке эффективности лечения. При этом у 42% человек отмечена нормализация СЩФ [1].

    Организовано трехлетнее клиническое испытание AFFIRM (NCT06051617) фазы III среди пациентов с ПБХ и компенсированным циррозом. Проверяется гипотеза, способен ли селаделпар отсрочить время до наступления одного из следующих событий: смерть по любой причине, трансплантация печени, балл по шкале MELD (модель для оценки терминальной стадии заболевания печени) ≥ 15, требующий лечения асцит, госпитализация по причине печеночной декомпенсации (кровотечение в местах варикозного расширения вен пищевода или желудка, печеночная энцефалопатия, спонтанный бактериальный перитонит).

    Результаты AFFIRM, которые должны быть представлены в FDA до февраля 2030 года, лягут в основу полноценного одобрения «Ливделзи».

  • «Вораниго»: долгожданное лечение низкозлокачественной глиомы

    «Вораниго»: долгожданное лечение низкозлокачественной глиомы

    ЧТО ПРОИЗОШЛО

    «Вораниго» (Voranigo, ворасидениб) — новый лекарственный препарат, предназначенный для лечения астроцитомы или олигодендроглиомы II степени злокачественности с чувствительными к терапии мутациями IDH1 или IDH2 у взрослых и детей (12 лет и старше), прошедших хирургическое вмешательство, включаю биопсию, субтотальную резекцию или общую тотальную резекцию.

     

    ОСНОВНЫЕ ФАКТЫ

    Глиомы низкой степени злокачественности (II степени) чаще всего встречаются у людей в полном расцвете сил: в возрасте 30–40 лет. Несмотря на их медленный рост и тенденцию к доброкачественному течению, со временем они могут превращаться в более злокачественные опухоли, требующие интенсивного лечения.

    Пероральный ворасидениб (vorasidenib) — первый таргетный препарат, нацеленный на лечение низкозлокачественных глиом (астроцитом и олигодендроглиом) с почти всегда встречающимися опухолевыми мутациями IDH1 или IDH2.

    Ворасидениб замедляет опухолевое прогрессирование и продлевает жизнь и, в отличие от токсичных облучения и химиотерапии, характеризуется приемлемым профилем безопасности.

    «Вораниго» (Voranigo, ворасидениб), за которым стоит «Сервье фармасьютикалс» (Servier Pharmaceuticals), одобрен Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) в начале августа 2024 года [1].

    Американским пациентам месяц лечения препаратом «Вораниго» обойдется в $39,9 тыс., то есть стоимость годового курса терапии составляет $479 тыс.

     

    ПРЯМАЯ РЕЧЬ

    «Пациенты с IDH-мутантными низкозлокачественными глиомами давно столкнулись с суровой реальностью неизлечимости неумолимого заболевания, для которого почти нет возможностей лечения после операции. Одобрение препарата „Вораниго“ знаменует собой грандиозный прорыв в лечении глиомы, давая новую надежду пациентам и их семьям».

    Ральф ДеВито (Ralph DeVitto), президент и исполнительный директор Американской ассоциации опухолей головного мозга (American Brain Tumor Association, ABTA, США).

    «Продолжительное отсутствие инновации в области лечения глиомы создавало проблемы для пациентов, которые после операции могли откладывать дальнейшее лечение из-за опасений по поводу возможных токсических побочных эффектов. Ворасидениб, специально разработанный для обеспечения высокой проницаемости через гематоэнцефалический барьер, продемонстрировал клинически значимую эффективность и стабильно контролируемый профиль безопасности».

    Сьюзан Пандья (Susan Pandya), руководитель глобального развития в области метаболизма рака и иммуноонкологии «Сервье фармасьютикалс» (Servier Pharmaceuticals).

    «Препарат „Вораниго“, ставший прорывом в области лечения глиомы за последние 25 лет, наделяет пациентов беспрецедентным улучшением показателей выживаемости без прогрессирования».

    Арджун Прасад (Arjun Prasad), коммерческий директор «Сервье фармасьютикалс» (Servier Pharmaceuticals).

    «Глиома — уникальное онкологическое заболевание. Многим пациентам, с которыми я встречался, было 30–40 лет, и они находились в самом расцвете сил. У них есть маленькие дети, их карьера на пике. Диагноз глиомы разрушителен. Препарат „Вораниго“ — надежда на будущее».

    Дэвид К. Ли (David K. Lee), исполнительный директор «Сервье фармасьютикалс» (Servier Pharmaceuticals).

    «Убедительная клиническая результативность ворасидениба свидетельствует о его потенциале стать стандартным препаратом лечения IDH-мутантных диффузных глиом».

    Клод Бертран (Claude Bertrand), исполнительный вице-президент по исследованиям и разработкам, научный директор «Лаборатории Сервье» (Les Laboratoires Servier).

     

    СУТЬ ВОПРОСА

    Глиомы являются наиболее распространенной злокачественной первичной опухолью головного мозга у взрослых и классифицируются Всемирной организацией здравоохранения (ВОЗ) на отдельные подтипы и классы опухолей в соответствии с сочетанием гистологических и молекулярных особенностей [1].

    Мутации в генах, кодирующих метаболические ферменты изоцитратдегидрогеназу 1 (IDH1) или изоцитратдегидрогеназу 2 (IDH2), присутствуют почти во всех диффузных глиомах II степени злокачественности у взрослых [2] [3] [4].

    Мутантный фермент производит метаболит 2-гидроксиглутарат, который накапливается в ткани глиомы и конкурентно ингибирует различные альфа-кетоглутарат-зависимые ферменты, что приводит к широкому спектру изменений в гидроксиметилировании ДНК, экспрессии генов, клеточной дифференциации и микроокружении опухоли [5] [6].

    Учитывая уникальный молекулярный патогенез, глиомы с IDH-мутациями классифицируются как отдельные заболевания в последнем обновлении классификации ВОЗ [1]. Глиомы с мутацией в IDH1 или IDH2 и несбалансированной транслокацией между хромосомами 1 и 19 (коделеция 1p/19q) определяются как олигодендроглиомы, тогда как IDH-мутантные глиомы без коделеции 1p/19q — как астроцитомы [7] [8].

    IDH-мутантные олигодендроглиомы и астроцитомы II степени злокачественности растут непрерывно (хотя и медленно), инфильтрируют нормальную ткань мозга и в конечном итоге становятся агрессивными опухолями с ускоренным ростом и неоваскуляризацией, что отражается появлением усиления на магнитно-резонансной томографии (МРТ), проводимой с использованием контрастного вещества [9] [10].

    Комбинация лучевой терапии и химиотерапии — стандарт послеоперационного лечения пациентов с IDH-мутантными глиомами III степени злокачественности [11] [12], а также пациентов с IDH-мутантными глиомами II степени злокачественности, если они отнесены к группе высокого риска, судя по раннему прогрессированию заболевания [13].

    Хотя адъювантная химиорадиотерапия результирует длительной ремиссией, она не является излечивающей и может привести к вызванной облучением нейрокогнитивной дисфункции, гипермутации ДНК ввиду назначения химиопрепаратов, другим токсическим эффектам [14] [15] [16]. Чтобы отсрочить потенциальные долгосрочные токсические нежелательные явления, многие пациенты с IDH-мутантными глиомами II степени злокачественности не получают немедленной адъювантной химиорадиотерапии после первоначальной диагностики, а находятся под наблюдением при помощи серийных МРТ-снимков головы [17] [18] [19].

    Выжидательная тактика предоставляет возможность оценить новые методы лечения, способные отсрочить применение лучевой терапии и химиотерапии, сохранить качество жизни и изменить естественное течение диффузной глиомы.

    «Оджемда»: новое лечение глиомы низкой степени злокачественности

    Товорафениб как новый стандарт лечения самой распространенной опухоли центральной нервной системы у детей.

     

    КАК ЭТО РАБОТАЕТ

    Ворасидениб (vorasidenib, AG-881) — пероральный низкомолекулярный двойной ингибитор диких и мутантных ферментов IDH1 (в цитоплазме) и IDH2 (в митохондриях), сделанный с прицелом для проникновения через гематоэнцефалический барьер [1].

    Связывание IDH1/IDH2 ворасиденибом препятствует формированию онкометаболита 2-гидроксиглутарата (2HG) из альфа-кетоглутарата (a-KG), что подавляет 2HG-опосредованную сигнализацию. Это приводит к индукции клеточной дифференцировки и ингибированию пролиферации опухолевых клеток, экспрессирующих IDH-мутации.

    Первоначальная клиническая оценка NCT02481154 фазы I ворасидениба подтвердила его приемлемую безопасность и предварительную противоопухолевую активность у пациентов с глиомой без контрастного усиления на МРТ [2].

    В периоперационном клиническом исследовании NCT03343197 фазы I терапия ворасиденибом привела к снижению более чем на 90% концентрации 2HG-онкометаболита в резецированной опухоли, что было связано с реверсией экспрессии генов и эпигенетическими изменениями, обычно ассоциированными с мутацией IDH в глиоме [3].

     

    КЛИНИЧЕСКИЕ ПОДРОБНОСТИ

    Клиническое исследование INDIGO (NCT04164901) фазы III (рандомизированное, двойное слепое, плацебо-контролируемое, многоцентровое, международное) охватило пациентов (n=331) в возрасте 12 лет и старше с глиомой.

    Среди основных требований к испытуемым:

    • олигодендроглиома или астроцитома II степени злокачественности;
    • как минимум одно оперативное вмешательство по поводу глиомы (биопсия, субтотальная резекция, общая тотальная резекция), причем последняя операция была проведена не менее чем за 1 год (−1 месяц) и не более чем за 5 лет (+3 месяца) до рандомизации;
    • ранее не получали никакой иной противоопухолевой терапии, включая химиотерапию и облучение;
    • мутации гена IDH1 (R132H, R132C, R132G, R132S или R132L) или IDH2 (R172K, R172M, R172W, R172S или R172G) и сведения о статусе 1p19q;
    • отсутствие признаков высокого риска, таких как заболевание с контрастным усилением на МРТ-изображениях или поражение ствола головного мозга.

    Участникам ежедневно перорально назначали плацебо или 40 мг ворасидениба (vorasidenib) — до момента прогрессирования заболевания или неприемлемой токсичности.

    По прошествии наблюдений в течение медианных 14,0 месяца (межквартильный размах [IQR] 10,1–17,9) и 14,3 месяца (IRQ 10,0–18,1) соответственно за группами ворасидениба и плацебо результаты получились следующими [1].

    Прогрессирование заболевания, подтвержденное МРТ-снимками головного мозга, случилось у 28% пациентов, получавших ворасидениб, и у 54% больных, которым назначали плацебо.

    Медиана выживаемости без прогрессирования (PFS) составила 27,7 месяца (95% ДИ [здесь и далее]: 17,0–NE) — против 11,1 месяца (11,0–13,7).

    Лечение ворасиденибом привело к снижению риска прогрессирования заболевания или смерти на 61%, согласно независимой централизованной оценке в слепом режиме (BICR): отношение риска (hazard ratio, HR) 0,39 (0,27–0,56; p<0,001). Согласно оценке исследователя, снижение данного риска составило 65%: HR 0,35 (0,23–0,54).

    18-месячная частота PFS: 60% (48,3–70,5) — против 27% (17,1–37,4), 24-месячная: 51% (36,2–63,5) — против 18% (7,1–31,9).

    Ворасидениб существенно продлил время до перехода к следующей линии терапии: соответствующая медиана достигнута не была — тогда как в группе плацебо она вышла к 17,8 месяца; HR 0,26 (0,15–0,43; p<0,001).

    На протяжении 18 месяцев вероятность остаться в живых и не перейти к следующей линии терапии получилась равной 86% (77,8–90,8) — против 47% (35,8–58,2), а в течение 24 месяцев: 83% (74,0–89,6) — против 27% (7,9–50,8).

    Частота общего ответа (ORR) составила 11% (6,5–16,4) — против 3% (0,7–6,2): отношение шансов (odds ratio, OR) 4,88 (1,56–15,25).

    Применение ворасидениба характеризовалось нежелательными явлениями (НЯ) в основном легкой степени тяжести. С НЯ в тяжелой форме столкнулись 23% пациентов, и среди наиболее распространенных таковых: повышение АЛТ (у 10% испытуемых), повышение АСТ (4%), повышение гамма-глутамилтрансферазы [ГГТ] (3%).

     

    ЧТО ДАЛЬШЕ

    Клиническая программа ворасидениба (vorasidenib) продолжается. Так, NCT05484622 фазы I проверяет состоятельность сочетания ворасидениба с «Китрудой» (Keytruda, пембролизумаб), блокатором PD-1 авторства «Мерк и Ко» (Merck & Co.), для лечения рецидивирующей или рефрактерной IDH1-мутантной глиомы II или III степени злокачественности с контрастным усилением на МРТ-изображениях, ранее проходившей стандартную терапию.

    ViCToRy (NCT05609994) фазы I тестирует ворасидениб в комбинации с опухолеспецифической дендритноклеточной пептидной вакциной PEPIDH1M разработки «Анниас иммунотерапьютикс» (Annias Immunotherapeutics) в лечении рецидивирующей IDH1-мутантной прогрессирующей глиомы II или III степени злокачественности.

    Клиническое исследование NCT06478212 фазы Ib/II изучает добавление темозоломида (temozolomide) к ворасиденибу в случае глиомы II –IV степени злокачественности (фаза Ib) или астроцитомы IV степени злокачественности (фаза II).

     

    ЭКСПЕРТНЫЕ КОММЕНТАРИИ

    Диффузные глиомы с IDH-мутацией представляют собой наиболее распространенные злокачественные первичные опухоли головного мозга, диагностируемые у взрослых в возрасте до 50 лет. Они не поддаются лечению существующими методами, постоянно растут и инфильтрируют нормальную ткань мозга при отсутствии терапии [1] [2] [3].

    Результаты клинического испытания INDIGO (NCT04164901) фазы III подтвердили терапевтическую состоятельность ворасидениба (vorasidenib), если отталкиваться от, во-первых, показателя выживаемости без прогрессирования (PFS), более чем удвоившегося относительно плацебо (режим выжидания и наблюдения), и, во-вторых, существенного отсрочивания необходимости в следующей линии терапии.

    Таргетный механизм действия ворасидениба предполагает, что он будет назначаться на самой ранней стадии заболевания, поскольку такое лечение характеризуется наибольшим потенциалом долгосрочного модифицирующего эффекта [4], притом что мутации IDH возникают как раз на этих ранних этапах [5].

    Популяция пациентов в INDIGO отразила самую раннюю клиническую фазу в опухолевом генезе IDH-мутантной глиомы II степени злокачественности: в течение 1–5 лет после операции, до получения любой другой противоопухолевой терапии, до появления заметного контрастного усиления опухоли на МРТ-снимках.

    В дальнейшем, возможно, получится продемонстрировать оправданность сочетания ворасидениба с другими лекарственными агентами: например, блокатором PD-1 или ингибитором PARP. Подобный сочетанный подход, не исключено, пригодится в случае прогрессирования опухолей в ходе мононазначения ворасидениба, в рамках стандартной химиорадиотерапии, для лечения более злокачественных глиом.

     

    БОЛЬШИЕ ЧИСЛА

    После того как в 2018 году французская «Лаборатории Сервье» (Les Laboratoires Servier) за $2,4 млрд купила онкологический бизнес у ирландской «Шайр» (Shire), для коммерциализации и развития полученного лекарственного портфеля было сформировано подразделение в лице «Сервье фармасьютикалс» (Servier Pharmaceuticals) со штаб-квартирой в Бостоне (шт. Массачусетс, США) [1] [2].

    В руках «Сервье», помимо имевшегося собственного препарата «Аспарлас» (Asparlas, каласпаргаза пэгол) для лечения острого лимфобластного лейкоза, оказались «Онкаспар» (Oncaspar, пэгаспаргаза) против такого же заболевания и маркетинговые права на реализацию «Онивайда» (Onivyde, иринотекан в пегилированной липосомальной рецептуре) за пределами США и Тайваня, а также ряд экспериментальных активов.

    Pancreatic cancer
    «Онивайд»: продление жизни при метастатическом раке поджелудочной железы

    «Онивайд» — эффективное лечение метастатической протоковой аденокарциномы поджелудочной железы.

    В начале апреля 2021 года «Сервье» приобрела онкологический бизнес «Аджиос фармасьютикалс» (Agios Pharmaceuticals) за авансовых $1,8 млрд с обещанием последующей выплаты $200 млн по мере развития лекарственных проектов, плюс роялти от реализации готовых препаратов [3] [4].

    «Аджиос» предоставила ворасидениб (vorasidenib), на тот момент проходивший клиническую проверку, и уже одобренный IDH1-ингибитор «Тибсово» (Tibsovo, ивосидениб), показанный в лечении таких IDH1-мутантных онкопатологий, как острый миелоидный лейкоз, миелодиспластический синдром, холангиокарцинома.

    Кроме того, «Сервье» совместно с «Бристол-Майерс Сквибб» (Bristol-Myers Squibb) продвигает IDH2-ингибитор «Айдхифа» (Idhifa, энасидениб) соавторства «Аджиос» и «Селджен» (Celgene), ориентированный на лечение IDH2-мутантного острого миелоидного лейкоза.

    Когда «Сервье фармасьютикалс» только начинала строить онкологический бизнес, было обещано его удвоить в течение пяти лет. План был перевыполнен с лихвой: $183 млн дохода в 2018 году выросли до $678 млн в 2023-м [5].

  • Перспективы: лечение рака мочевого пузыря после БЦЖ. Самый полный обзор в мире

    Перспективы: лечение рака мочевого пузыря после БЦЖ. Самый полный обзор в мире

    РЕЗЮМЕ

    → Немышечно-инвазивный рак мочевого пузыря (НМИРМП) встречается в три четверти случаев онкологического заболевания этого органа.
    → Первоочередное лечение НМИРМП предполагает трансуретральную резекцию (ТУР) всей видимой опухоли.
    → В целях профилактики рецидива назначают продолжительную иммунотерапию бациллой Кальметта — Герена (БЦЖ), которая весьма эффективна.
    → Однако в ряде случаев НМИРМП перестает реагировать на БЦЖ-вакцину, и тогда варианты дальнейшего консервативного лечения становятся резко ограниченными.
    → Фармотрасль усиленно работает над новыми способами лечения НМИРМП после провала БЦЖ-иммунотерапии.

     

    СУТЬ ВОПРОСА

    Во всём мире рак мочевого пузыря занимает десятое место среди наиболее часто диагностируемых видов онкологических заболеваний [1] [2]. Это онкологическое заболевание главным образом пожилых людей: средний возраст постановки диагноза составляет 69–71 лет [3].

    В развитых странах рак мочевого пузыря преимущественно (в 90% случаев) характеризуется уротелиальной гистологией (ранее относился к переходно-клеточному раку) [4].

    Уротелиальная карцинома мочевого пузыря в 70% случаев классифицируется как немышечно-инвазивный рак мочевого пузыря (НМИРМП), то есть как рак мочевого пузыря без прорастания в мышечный слой [5] [6].

    После трансуретральной резекции (ТУР) всей видимой опухоли, как первоочередного хирургического лечения НМИРМП, 40–80% пациентов сталкиваются с рецидивом в течение последующих 6–12 месяцев, а 10–25% — прогрессируют до мышечно-инвазивного, регионарного или метастатического заболевания [7].

    Таким образом, существует необходимость в способах лечения, дополняющих ТУР и преследующих цель сдерживания заболевания.

     

    СЕГОДНЯ

    Немышечно-инвазивный рак мочевого пузыря (НМИРМП), согласно гистологическому стадированию в зависимости от характера роста и глубины инвазии, может быть неинвазивной папиллярной карциномой (Ta), карциномой in situ (CIS; Tis) и с распространением на субэпителиальную соединительную ткань (T1) — соответственно в 70%, 10% и 20% случаев [1] [2].

    После трансуретральной резекции (ТУР) всей видимой опухоли НМИРМП применяют, для предупреждения его рецидива или прогрессирования, интравезикальную (внутрипузырную) терапию, которая обеспечивает высокую локальную концентрацию терапевтического препарата внутри мочевого пузыря, потенциально уничтожая оставшиеся жизнеспособные опухолевые клетки.

    Интравезикальное введение бациллы Кальметта — Герена (БЦЖ) — живой аттенуированной формы Mycobacterium bovis, возбудителя туберкулеза у крупного рогатого скота, предложенное еще в 1972 году [3] [4], является стандартной адъювантной процедурой, дополняющей ТУР при НМИРМП [5] [6] [7].

    В качестве альтернативы БЦЖ-вакцине широко используется ряд химиотерапевтических препаратов, в частности, митомицин (mitomycin), эпирубицин (epirubicin) и гемцитабин (gemcitabine).

    Высокую эффективность БЦЖ-иммунотерапии не удалось превзойти никакому из изученных внутрипузырных препаратов [8] [9] [10] [11] [12] [13].

    Противоопухолевое действие БЦЖ-вакцины многогранно и включает следующие предполагаемые механизмы: индукция инфильтрата мононуклеарных клеток, состоящего преимущественно из T-клеток CD4+ и макрофагов; повышение экспрессии интерферона гамма (IFNγ); усиление экспрессии интерлейкинов 1, 2, 6, 8 и 12 (IL-1, IL-2, IL-6, IL-8, IL-12), фактора некроза опухоли (TNF) и TNF-связанного индуцирующего апоптоз лиганда (TRAIL); прямое подавление роста опухоли [31] [32] [33] [34] [35] [36].

    Внутрипузырные инстилляции БЦЖ-вакцины показаны при высокорисковом немышечно-инвазивном раке мочевого пузыря, под определение которого подпадают CIS (Tis) и высокозлокачественные опухоли Ta или T1. Она также является вариантом для определенных пациентов с промежуточным риском заболевания [14] [15] [16] [17]. Согласно метаанализам, поддерживающее лечение при помощи БЦЖ на протяжении не менее чем одного года снижает риск рецидива или прогрессирования по сравнению с химиотерапией [18] [19] [20] [21].

    БЦЖ-иммунотерапия способствует отсрочиванию прогрессирования опухоли до более распространенной стадии, снижению риска необходимости в последующей радикальной цистэктомиии (хирургическом удалении мочевого пузыря) и продлению общей выживаемости [19] [20] [21] [22] [23] [24] [25].

    Однако в 40–50% случаев регистрируется провал БЦЖ-иммунотерапии, то есть, если упрощенно, обнаружение высокозлокачественной опухоли в ходе лечения или после него [18] [26] [27] [28] [29].

    Дальнейшее лечение НМИРМП обычно предполагает радикальную цистэктомию, которая, сопровождающаяся заболеваемостью и смертностью, резко ухудшает качество жизни [30].

    Вот почему необходимы варианты лечения немышечно-инвазивного рака мочевого пузыря, которые могли бы применяться после неудачи БЦЖ-иммунотерапии и которые приводили бы к устранению или отсрочиванию необходимости в радикальной цистэктомии.

     

    НОВИНКИ

    В начале января 2020 года «Китруда» (Keytruda, пембролизумаб), блокатор PD-1 авторства «Мерк и Ко» (Merck & Co.), получил разрешение Управления по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) для лечения высокорискового немышечно-инвазивного рака мочевого пузыря (НМИРМП) с карциномой in situ (CIS) с папиллярными новообразованиями (или без них), не реагирующего на назначение бациллы Кальметта — Герена (БЦЖ), — у пациентов, не подходящих для прохождения цистэктомии или отказавшихся от нее.

    «Китруда» как спасительное лечение рака мочевого пузыря

    Пембролизумаб позволит избежать радикальной цистэктомии.

    В середине декабря 2022 года FDA одобрило «Адстиладрин» (Adstiladrin, надофараген фираденовек) — генно-терапевтическое лечение, разработанное швейцарской «Ферринг фармасьютикалс» (Ferring Pharmaceuticals) для применения при таком же показании НМИРМП.

    Надофараген фираденовек (nadofaragene firadenovec, rAd–IFN/Syn3) построен на основе нереплицирующегося рекомбинантного аденовирусного вектора (rAd), кодирующего ген интерферона альфа-2b (IFNα-2b) человека. Последний, выступая естественным регулятором активности иммунной системы, активирует транскрипцию и трансляцию генов, ответственных за продукцию определенных ферментов, подавление клеточной пролиферации, а также иммуномодулирующую активность, включая фагоцитарную активность макрофагов и усиление специфической цитотоксичности лимфоцитов в отношении клеток-мишеней [1] [2] [3] [4] [5].

    «Адстиладрин»: генная терапия рака мочевого пузыря

    Надофараген фираденовек позволит избежать радикальной цистэктомии.

    В конце апреля 2024 года на сцену вышел «Анктива» (Anktiva, ногапендекин альфа инбакицепт), предложенный «Имьюнитибайо» (ImmunityBio) для лечения такой же категории пациентов с НМИРМП. «Анктива», в отличие от монотерапии «Китрудой» или «Адстиладрином», назначается совместно с БЦЖ.

    Ногапендекин альфа инбакицепт (nogapendekin alfa inbakicept, N-803, ALT-803) представляет собой антительный слитый (гибридный) белок, составленный из мутированного (N72D) человеческого интерлейкина 15 (IL-15), Sushi-домена внеклеточной области альфа-субъединицы рецептора IL-15 (IL-15Rα), Fc-области иммуноглобулина G1 (IgG1). Получившийся гетеродимерный комплекс является суперагонистом IL-15, который полностью имитирует противоопухолевую эндогенную биологию интерлейкина 15, добавляя к нему стабильность и продленный период полувыведения. Связывание ногапендекина альфа инбакицепта с рецепторами IL-15, экспрессирующими на T-клетках CD4+ and CD8+ и естественных киллерных (NK) клетках, приводит к активации и экспансии T-клеточного иммунитета, причем без стимуляции иммуносупрессивных регуляторных T-клеток (Treg), сдерживающих иммунный ответ [6] [7] [8].

     

    ЗАВТРА

    Фармотрасль продолжает разрабатывать новые способы лечения немышечно-инвазивного рака мочевого пузыря (НМИРМП) высокого риска, на который не подействовала иммунотерапия бациллой Кальметта — Герена (БЦЖ). Цель прозрачна: предложить консервативное лечение, которое максимально длительно откладывает необходимость в радикальной цистэктомии.

    В своем подавляющем большинстве экспериментальные препараты применяются интравезикально (внутрипузырно).

     

    ХИМИОТЕРАПИЯ

    В продолжающемся клиническом испытании SunRISe-1 (NCT04640623) фазы IIb, организованном «Янссен» (Janssen) в составе «Джонсон энд Джонсон» (Johnson & Johnson), экспериментальная система TAR-200 (в виде 5-см кренделька) для таргетного и продолжительного (приблизительно 3 недели) локального высвобождения химиотерапевтического гемцитабина (gemcitabine) в мочевом пузыре обеспечила полный ответ у 83% (71–91) пациентов. Вероятность длительности ответа (DOR) на протяжении 1 года составила 75% (50–88) [1] [2].

    Перспективной выглядит химиотерапевтическая тройка из кабазитаксела (cabazitaxel), гемцитабина (gemcitabine) и цисплатина (cisplatin), внутрипузырное последовательное введение которых, проверенное в клиническом исследовании фазы I, установило частоту безрецидивной выживаемости (RFS) на протяжении 12 и 24 месяцев на уровне 83% и 64%, притом что эти показатели оказались еще лучше, 100% и 83%, при получении максимальных доз [3]. К концу 2024 года ожидается завершение клинического испытания NCT02202772 фазы II [4].

    Не следует также забывать об альтернативе БЦЖ-вакцине, которая давно находится в дефиците, в лице химиотерапевтических гемцитабина (gemcitabine) и доцетаксела (docetaxel), применяемых интравезикально и последовательно. Так, частоты 12- и 24-месячной RFS при назначении БЦЖ составили 71% (64–78) и 69% (62–76), а при химиотерапии — 85% (78–91) и 81% (72–87) [5] [6]. Продолжается клиническое исследование BRIDGE (NCT05538663) фазы III, которое призвано раскрыть нюансы выбора между БЦЖ-иммунотерапией и химиотерапией в ходе первоочередного лечения немышечно-инвазивного рака мочевого пузыря [7].

     

    ТАРГЕТНАЯ ТЕРАПИЯ

    «Янссен» (Janssen) в составе «Джонсон энд Джонсон» (Johnson & Johnson) подтвердила терапевтическую состоятельность эрдафитиниба (erdafitinib), тирозинкиназного ингибитора рецепторов 1–4 фактора роста фибробластов (FGFR1–4), альтерации которых, будучи онкодрайверными, обнаруживаются в 50–80% случаев НМИРМП [1] [2].

    Во-первых, клиническое исследование THOR-2 (NCT04172675) фазы II, сравнившее пероральный эрдафитиниб с интравезикальной химиотерапией, показало его превосходство в том, что касается продления выживаемости без прогрессирования (PFS) [3].

    Во-вторых, TAR-210, экспериментальное устройство для внутрипузырного локального высвобождения эрдафитиниба на протяжении 3 месяцев, справилось с клиническим исследованием NCT05316155 фазы I, продемонстрировав, согласно промежуточным результатам, способность сдерживать рецидив [4] [5].

    Сейчас пероральный «Балверса» (Balversa, эрдафитиниб) разрешен для лечения местнораспространенного или метастатического рака мочевого пузыря с чувствительными к нему FGFR3-альтерациями, прогрессировавшего после или во время хотя бы одной линии системной терапии. В планах «Джонсон энд Джонсон» стоит расширение спектра показаний «Балверсы».

    «Балверса»: таргетная терапия метастатического рака мочевого пузыря

    Эрдафитиниб для лечения местнораспространенной или метастатической уротелиальной карциномы с FGFR3-альтерациями.

    Промежуточные результаты клинического исследования EV-104 (NCT05014139) фазы I указали на потенциальную возможность интравезикального применения энфортумаба ведотина (enfortumab vedotin) в лечении НМИРМП после провала БЦЖ-иммунотерапии [6].

    Этот конъюгат моноклонального антитела против нектина-4, известный как «Падцев» (Padcev) и несущий цитотоксический монометилауристатин E (MMAE), разработанный «Астеллас фарма» (Astellas Pharma) и «Сиджин» (Seagen), которую купила «Пфайзер» (Pfizer), сейчас назначается внутривенно в первоочередном лечении местнораспространенного или метастатического уротелиального рака.

    cancer cell
    «Падцев» + «Китруда»: более чем эффективное первоочередное лечение рака мочевого пузыря

    Комбинация из энфортумаба ведотина и пембролизумаба продлит жизнь при неоперабельной уротелиальной карциноме.

    Энфортумаб ведотин избирательно связывается с нектином-4 — иммуноглобулиноподобной молекулой клеточной адгезии и опухолеассоциированным антигеном, также известным как белок 4, связанный с рецептором полиовируса (PVRL4, PRR4), который сверхэкспрессирует на поверхности злокачественных клеток при различных солидных опухолях. После интернализации энфортумаба ведотина и протеолитического расщепления линкера происходит связывание MMAE с тубулином, что ингибирует полимеризацию последнего. Это приводит к остановке фазы G2/M клеточного цикла и индуцированию апоптоза опухолевых клеток, сверхэкспрессирующих нектин-4 [7] [8] [9] [10] [11].

    Китайская «Римиджин» (RemeGen) сделала ставку на диситамаб ведотин (disitamab vedotin, RC48) — конъюгат моноклонального антитела, таргетированный на рецептор 2 эпидермального фактора роста 2 (HER2) и несущий цитотоксический монометилауристатин E (MMAE). Оценочная частота опухолевой HER2-экспрессии (совокупно IHC 2+ и 3+) при немышечно-инвазивном раке мочевого пузыря может доходить до 50% [12].

    Сейчас этот препарат, одобренный под брендовым названием «Айдикси» (Aidixi), применяется внутривенно в лечении HER2-положительного местнораспространенного или метастатического рака желудка и уротелиального рака, ранее прошедших терапию. В августе 2021 года «Сиджин» приобрела у «Римиджин» мировые права (за исключением Азиатско-Тихоокеанского региона) на диситамаб ведотин [13].

    Согласно ретроспективным клиническим данным, среди пациентов, получивших интравезикальные инстилляции диситамаба ведотина, частота 12-месячной RFS составила 100%, тогда как среди больных, которые прошли БЦЖ-иммунотерапию, этот показатель получился равным 58%. Впрочем, статистически значимого расхождения не зафиксировано (p=0,22) [14].

    Запущены клинические исследования NCT06378242 фазы I/II, NCT05957757 фазы II и NCT05943379 фазы II, которые проверяют соответственно мононазначение диситамаба ведотина, его комбинацию с PD-1-блокатором «Тевимбра» (Tevimbra, тислелизумаб) авторства китайской «Бейджин» (BeiGene) и его сочетание с гемцитабином (gemcitabine). Первое испытание организовано среди пациентов, прежде не получавших БЦЖ-вакцину, второе и третье — уже прошедших ее курс.

    Экспериментальная фотодинамическая терапия «Рутеррин» (Rutherrin), обкатываемая канадской «Тералейз текнолоджис» (Theralase Technologies) в ходе клинического исследования NCT03945162 фазы II, продемонстрировала, согласно промежуточным данным, вывод 63% (n=38/59) пациентов к статусу CR [15].

    После интравезикального введения «Рутеррина», который сочетает производное рутения TLD-1433 с гликопротеином трансферрином, осуществляется его активация лазерным излучением. «Рутеррин», преимущественно поглощенный раковыми клетками (они характеризуются повышенной экспрессией рецепторов трансферрина), начинает вырабатывать синглетный (атомарный) кислород и кислородные радикалы — активные формы кислорода, вызывающие в этих клетках окислительный стресс с последующей их гибелью [16] [17] [18] [19] [20] [21].

     

    ИММУНОТЕРАПИЯ

    Продолжается клиническое исследование HOPE-04 (ChiCTR2200059970) фазы II, проверяющее гипотезу оправданности короткого курса облучения в сочетании с внутривенным торипалимабом (toripalimab), блокатором PD-1 китайской «Шанхай Цзюньши байосайенсиз» (Shanghai Junshi Biosciences), одобренным под брендом «Локторзи» (Loqtorzi) для лечения рака носоглотки [1].

    Китайская «Цзянсу Симсиа фармасьютикал» (Jiangsu Simcere Pharmaceutical) придумала добавлять к БЦЖ-вакцине (или использовать монотерапевтически) экспериментальный противоопухолевый и иммуностимулирующий слитый белок SIM0237, составленный из моноклонального антитела против PD-L1 и комплекса со сниженной потентностью, включающего интерлейкин 15 (IL-15) и Sushi-домен внеклеточной области альфа-субъединицы рецептора IL-15 (IL-15Rα) [2] [3]. Клиническое исследование NCT06186414 фазы II продолжается.

     

    БАКТЕРИОТЕРАПИЯ

    Экспериментальный TARA-002, изучаемый «Протара терапьютикс» (Protara Therapeutics), продемонстрировал обнадеживающие 3-месячные результаты клинических исследований ADVANCED-1 (NCT05085977) фазы Ia/Ib и ADVANCED-2 (NCT05951179) фазы II: совокупный выход к CR-статусу составил 38% (n=6/16), варьируя в широких пределах в зависимости от особенностей заболевания и его предшествовавшего лечения [1].

    TARA-002 — иммунопотенцирующий препарат широкого спектра действия, по своему механизму действия схожий с БЦЖ-вакциной, активирующий врожденные и адаптивные иммунные клетки, а также непосредственно уничтожающий опухолевые клетки. TARA-002 разработан на основе того же клеточного банка из генетически разнообразных пиогенных стрептококков (Streptococcus pyogenes) группы A, что и «Пицибанил» (Picibanil, OK-432), продвигаемый японской «Шугай фармасьютикал» (Chugai Pharmaceutical) и успешно применяющийся в Японии и на Тайване с 1975 года для лечения лимфангиомы (лимфатической мальформации) [2] [3] [4] [5].

    В начале февраля 2024 года началось клиническое исследование PARADIGM-1 (NCT06181266) фазы I/Ib, тестирующее экспериментальный ZH9, который британская «Прокариум» (Prokarium) создала на основе генетически модифицированного штамма ZH9 аттенуированной бактерии Salmonella enterica подвида enterica серовара Typhi, вызывающей брюшной тиф [6] [7].

    По сути «Прокариум», ратующая за идею альтернативы БЦЖ-вакцине, лицензировала наработки Университетской больницы Лозанны (CHUV) [8], специалисты которого неоднократно демонстрировали терапевтическую оправданность данного подхода на примере интравезикальной рецептуры пероральной тифозной вакцины «Вивотиф» (Vivotif, Ty21a) [9] [10] [11] [12] [13].

     

    ВИРУСНАЯ ТЕРАПИЯ

    «Си-джи онколоджи» (CG Oncology) предложила атаковать НМИРМП онколитическим вирусом кретостимоген гренаденорепвек (cretostimogene grenadenorepvec, CG0070), который избирательно реплицируется в опухолевых клетках с дефектом сигнального пути белка ретинобластомы (RB). При раке мочевого пузыря его опухолевые клетки почти всегда несут RB-мутации. Кретостимоген гренаденорепвек работает путем прямого лизиса опухоли и через механизмы иммуногенной гибели раковых клеток [1] [2] [3] [4] [5].

    Согласно промежуточным данным клинических испытаний, кретостимоген гренаденорепвек предоставил лучшие исходы, если говорить о частоте полного ответа (CR) — в сравнении с уже одобренными препаратами против НМИРМП, такими как «Китруда» (Keytruda, пембролизумаб), «Адстиладрин» (Adstiladrin, надофараген фираденовек) и «Анктива» (Anktiva, ногапендекин альфа инбакицепт).

    «Трувезик» / «Арамира»: иммуноонкологическое лечение рака мочевого пузыря

    Кретостимоген гренаденорепвек: онколитический вирус против уротелиальной карциномы, не реагирующей на иммунотерапевтическую вакцину БЦЖ.

     

    ГЕННАЯ ТЕРАПИЯ

    Экспериментальная невирусная иммуноонкологическая генная терапия деталимоген вораплазмид (detalimogene voraplasmid, EG-70) выдала CR на уровне 73% (n=16/22) в продолжающемся клиническом исследовании LEGEND (NCT04752722) фазы I/II [1] [2].

    Деталимоген вораплазмид, разработкой которого занимается американо-канадская «Энджин» (enGene), доставляет в эпителий слизистых тканей мочевого пузыря ДНК-плазмиду для локальной экспрессии рекомбинантного одноцепочечного интерлейкина 12 (IL-12) [двух его субъединиц, p40 и p35 ] и двух двухцепочечных РНК-активаторов (VA1 и eRNA11a) сигнального пути индуцируемого ретиноевой кислотой гена 1 (RIG-I), являющегося внутриклеточным регулятором врожденного иммунитета.

    Механизм действия деталимогена вораплазмида обращается к индуцированию выработки интерферона гамма (IFNγ), который является сильным противоопухолевым и антиангиогеннным цитокином, и стимулированию мощного воспалительного ответа, который приводит к прямому уничтожению опухолевых клеток, опосредованной цитокинами активации клеток врожденного иммунитета, рекрутингу и перекрестному примированию T-клеток.

     

    РНК-ТЕРАПИЯ

    В конце апреля 2024 года китайская «Рактиджен терапьютикс» (Ractigen Therapeutics) получила разрешение Управления по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) на проведение первого клинического испытания экспериментального RAG-01, который построен на базе коротких активирующих РНК (каРНК) и который восстанавливает экспрессию опухолевого супрессора p21, обычно заглушенного в раковых клетках мочевого пузыря [1].

     

    ПРОВАЛЫ

    Определенных успехов в лечении высокорискового немышечно-инвазивного рака мочевого пузыря (НМИРМП), который перестал реагировать на иммунотерапию бациллой Кальметта — Герена (БЦЖ), добилась «Сесен байо» (Sesen Bio), ранее называвшаяся «Илевен байотерапьютикс» (Eleven Biotherapeutics) и в марте 2023 года слившаяся с «Карисма терапьютикс» (Carisma Therapeutics) [1].

    Экспериментальный «Вицинеум» (Vicineum, опортузумаб монатокс) по прошествии 3 месяцев клинического исследования VISTA (NCT02449239) фазы III вывел 40% (30–51) пациентов с к полному ответу (CR), хотя, когда миновали 12 месяцев, ремиссия сохранилась лишь у 17% (10–26) испытуемых [2].

    Опортузумаб монатокс (oportuzumab monatox, VB4-845) — иммунотоксин, состоящий из гуманизированного одноцепочечного вариабельного фрагмента моноклонального антитела против молекулы клеточной адгезии эпителия (EpCAM), конъюгированного с усеченной формой экзотоксина A синегнойной палочки (Pseudomonas aeruginosa). Поскольку при раке мочевого пузыря наблюдается сверхэкспрессия мембранного белка EpCAM, опортузумаб монатокс осуществляет таргетную доставку в опухолевые клектки цитотоксической нагрузки, которая их уничтожает, блокируя белковый синтез [3] [4] [5] [6].

    В июле 2022 года «Сесен» свернула программу разработки «Вицинеума» для лечения НМИРМП [7].

    Не оправдала себя затея объединения БЦЖ-вакцины с противораковой вакциной «Панвак» (Panvac): исходы клинического исследования NCT02015104 фазы II статистически значимо не отличались от применения только БЦЖ-иммунотерапии [8].

    Онковакцина «Панвак» (CEA-MUC-1-TRICOM, CV301, inalimarev–falimarev), разработанная «Терион байолоджикс» (Therion Biologics), состоит из двух векторов: модифицированного осповакцинного вируса и рекомбинантного вируса оспы кур, — они применяются в режиме прайм-буст. Оба вектора кодируют трансгены двух опухолеассоциированных антигенов, муцина 1 (MUC1) и карциноэмбрионального антигена (CEA), и трех костимулирующих T-клетки молекул, B7.1 (CD80), ICAM-1 (CD54) и LFA-3 (CD58). За счет того, что антигенпрезентирующим клеткам (APC) демонстрируются MUC1 и CEA, которые сверхэкспрессированы при карциномах, активируется ответ цитотоксических T-лимфоцитов (CTL). В качестве опционального адъюванта используется гранулоцитарно-макрофагальный колониестимулирующий фактор (GM-CSF) [9] [10] [11] [12] [13] [14].

    Не повезло израильской «Анкиано терапьютикс» (Anchiano Therapeutics), в марте 2021 года объединившейся с местной «Кемоумаб» (Chemomab) и теперь называющейся «Кемоумаб терапьютикс» (Chemomab therapeutics): в ноябре 2019 года пришлось остановить программу весьма интересной генной терапии, но не обеспечившей должной частоты ремиссии. В клиническом исследовании CODEX (NCT03719300) фазы II, согласно промежуточному анализу, к CR-статусу вышли 19% (n=3/16) пациентов [15] [16].

    Инодифтаген викстеплазмид (inodiftagene vixteplasmid, BC-819) — рекомбинантная ДНК-плазмида, несущая ген цепи дифтерийного токсина A (dT-A) и протомор H19. За счет того, что транскрипционные факторы H19 в избытке представлены в опухолевых клетках, осуществляется активация экспрессии dT-A, который подавляет синтез белков и вызывает гибель опухолевых клеток. Инодифтаген викстеплазмид не содержит гена цепи дифтерийного токсина B (dT-B), что предотвращает передачу цепи dT-A между клетками. Онкофетальный ген H19 высоко экспрессируется эмбриональными и некоторыми злокачественными тканями, но слабо представлен в нормальных взрослых тканях [17] [18] [19] [20] [21].