BioPharma Media

Рубрика: ФАРМА & БИОТЕХ

  • Генная терапия глухоты

    Генная терапия глухоты

    Главное

    «Акуос» (Akouos) анонсировала первые результаты клинической проверки генно-терапевтического лечения глухоты.

    После однократного применения экспериментальной генной терапии слух, утерянный с рождения вследствие генетической мутацией, полностью вернулся.

    Предполагается, что терапевтический эффект сохранится пожизненно.

    В начале декабря 2022 года «Илай Лилли» (Eli Lilly) купила «Акуос», основанную в 2016 году, за 487 млн долларов наличными, плюс обещание дополнительных выплат по мере достижения определенных клинических и регуляторных этапов. Совокупная сумма составляет максимум 610 млн долларов.

    Генной терапией потери слуха занимаются и другие игроки фармотрасли.

     

    Потеря слуха, связанная с мутацией гена OTOF

    Потеря слуха, будучи четвертой ведущей причиной инвалидности во всём мире, затрагивает приблизительно 6,8% населения планеты [1]. Каждый 500-й ребенок рождается с нарушением слуха, и где-то в половине случаев наблюдается двусторонняя глухота тяжелой или глубокой степени [2].

    Большинство случаев врожденной тугоухости вызвано генетическими отклонениями [2] [3]. Известно более чем 150 генов, свыше 6 тыс. мутаций которых приводят к глухоте [4].

    Вариации в аминокислотной последовательности гена OTOF, кодирующего мембраноассоциированный белок отоферлин (otoferlin), ответственны за 1–8% случаев врожденной несиндромальной (изолированной) потери слуха и являются основной причиной заболеваний профиля аудиторных нейропатий (ANSD) [5].

    В мире насчитывается приблизительно 200 тыс. человек с отоферлин-ассоциированной потерей слуха.

    Отоферлин — кальций-чувствительный белок, участвующий в везикулярном транспорте и экзоцитозе, которые затрагивают внутренние волосковые клетки (ВВК) улитки. Это важнейшие процессы для передачи сигнала от ВВК к волокнам слухового нерва [6]. ВВК и нейроны спирального ганглия образуют специализированные ленточные синапсы для передачи акустических сигналов с высокой временной точностью. Эта точность критична для некоторых аспектов слухового восприятия, включая локализацию звука и понимание речи [7].

    Мутации гена OTOF могут приводить к дефициту или нефункциональности белка отоферлина, что нарушает синаптическую передачу и вызывает связанную с отоферлином потерю слуха — аутосомно-рецессивную глухоту-9 (DFNB9). Заболевание обычно проявляется в виде тяжелой или глубокой нейросенсорной потери слуха (SNHL) с врожденным или доречевым началом [5].

    Впрочем, в литературе описано множество случаев нетипичных фенотипов слуховых нарушений при OTOF-мутациях, включая легко-умеренные [8] [9] [10] [11] [12], прогрессирующие [9] [13] [14], чувствительные к температуре [15] [16] [17] [18]. Последние возникают, когда слуховой порог изменяется в зависимости от колебаний температуры тела.

    Важно отметить, что пороги различения тонов, используемые для определения тяжести потери слуха, не всегда коррелируют с функциональными нарушениями. Как и при других формах ANSD, понимание речи при SNHL, связанной с отоферлином, может быть хуже, чем ожидается, исходя из порогов слышимости при менее тяжелых фенотипах [19] [20].

    Богатый фенотипический спектр отоферлин-ассоциированных SNHL является, вероятно, следствием разнообразия мутаций OTOF, которых уже насчитывается свыше двух сотен [20].

    На начальном этапе манифестации болезни ВВК, наружные волосковые клетки (НВК) и слуховой нерв развиваются нормально [21] [22] [23] [24] [25]. С течением времени компоненты улитки постепенно отмирают или теряют функциональность [26] [27] [28] [29] [13] [30].

    Первоначальное медицинское вмешательство при SNHL предполагает использование слуховых аппаратов [5]. Однако если звукоусиливающие НВК изначально не повреждены, дополнительное усиление звука слуховыми аппаратами может не компенсировать дисрегуляцию экзоцитоза в ленточном синапсе [28] [29] [16] [11]. Была также выдвинута гипотеза, что слуховые аппараты ускоряют гибель НВК посредством механизма акустической травмы [28] [13] [20].

    Кохлеарные имплантаты, напротив, приносят клиническую пользу большинству пациентов с отоферлин-ассоциированной SNHL, поскольку они обходят дисфункциональный ленточный синапс и стимулируют слуховой нерв напрямую [28] [31] [25].

    И, наоборот, пациенты с фенотипом ANSD (сохраненная отоакустическая эмиссия [ОАЭ]) и аномальные слуховые вызванные потенциалы ствола головного мозга [ABR]), вызванным постсинаптической дисфункцией, с меньшей вероятностью извлекут клиническую пользу от кохлеарной имплантации [32] [33].

    Решением всех этих проблем может стать генетическая терапия, восстанавливающая функциональность отоферлина в ВВК. Ее однократное применение должно навсегда вернуть утраченный слух пациентам с OTOF-связанной SNHL [34] [21] [20].

     

    Механизм действия

    AK-OTOF (AAVAnc80-hOTOF) — генная терапия на базе аденоассоциированного вирусного (AAV) вектора, предназначенная для восстановления слуховой функции путем переноса трансгена отоферлина (OTOF), закодированного кольцевой ДНК (кДНК), в ядра внутренних волосковых клеток (ВВК) с последующей длительной экспрессией нормального белка отоферлина.

    AK-OTOF, разработанный «Акуос» (Akouos), является двойной генной терапией. Поскольку размер трансгена OTOF выходит за пределы емкости AAV, созданы два различных рекомбинантных AAV-вектора: один содержит 5′-участок кДНК отоферлина, второй — ее 3′-участок. Оба вектора, которые вводятся одновременно, попадают в одно и то же ядро ВВК, где проходят межмолекулярную рекомбинацию с итоговым восстановлением полноразмерного трансгена отоферлина.

    AK-OTOF обращается к AAVAnc80, капсиду с высокоэффективной трансдукцией ВВК, и сильному универсальному промотору, который обеспечивает экспрессию отоферлина только в целевых ВВК на том уровне, который приводит к восстановлению физиологического слуха высокой остроты.

    AK-OTOF вводится интракохлеарно (внутрь улитки) специальным, минимально инвазивным хирургическим устройством.

    Однократное применение AK-OTOF обеспечивает пожизненную экспрессию трансгена OTOF, то есть полное излечение заболевания.

     

    Клинические подробности

    Продолжающееся клиническое исследование AK-OTOF-101 (NCT05821959) фазы I/II (нерандомизированное, открытое, многоцентровое, международное) изучает эффективность и безопасность генно-терапевтического лечения потери слуха из-за биаллельной мутации гена отоферлина — среди пациентов (n=14) в возрасте 2–17 лет.

    Результаты первого пациента (глухого с рождения 11-летнего мальчика) таковы.

    В течение 30 дней после двустороннего интракохлеарного введения AK-OTOF зафиксировано фармакологическое восстановление слуха на всех проверенных звуковых частотах и с достижением порогов уровня слышимости в пределах от 65 до 20 дБ. На некоторых частотах диапазон слышимости вернулся к полноценному физиологическому.

    Генная терапия и процедура хирургического вмешательства по ее доставке характеризовались приемлемой переносимостью. Серьезных нежелательных явлений не зарегистрировано.

     

    Что дальше

    На экспериментальном конвейере «Акуос» (Akouos) есть и другие генно-терапевтические препараты для лечения нарушений слуха. Они находятся на доклинической стадии разработки.

    Так, на волосковые клетки таргетирован AK-CLRN1 против синдрома Ашера типа IIIA, который вызывается мутацией гена CLRN1, кодирующего кларин-1.

    Поддерживающие клетки улитки выбраны в качестве мишени для генно-терапевтического лечения аутосомно-рецессивной несиндромальной глухоты (DFNB1), связанной с мутацией гена GJB2, кодирующего коннексин 26.

    Изучается генная терапия вестибулярной шванномы (акустической невромы): путем блокирования фактора роста эндотелия сосудов (VEGF).

     

    Рыночная обстановка

    Генно-терапевтическим лечением глухоты занимается ряд игроков фармотрасли.

    Так, в конце января 2024 года специалисты Фуданьского университета (Шанхай) и китайской «Рифрешджин терапьютикс» (Refreshgene Therapeutics) совместно с экспертами Массачусетской офтальмологической и отоларингологической больницы (MEE) отчитались об успехах продолжающегося клинического исследования ChiCTR2200063181 генной терапии тяжелой или полной глухоты из-за биаллельной мутации гена отоферлина (OTOF).

    По прошествии 26 недель после двустороннего интракохлеарного введения педиатрической популяции (1–18 лет) пациентов экспериментального генно-терапевтического препарата AAV1-hOTOF (RRG-003) у 83% участников (n=5/6), за которыми велись наблюдения, слуховая функция восстановилась. Хотя до лечения они страдали полной глухотой, о чем свидетельствовал порог слуховых вызванных потенциалов ствола головного мозга (ABR) свыше 95 дБ. Один испытуемый на лечение не ответил: возможно, по причине исходно высокого уровня нейтрализующих антител.

    Респонденты отметились снижением ABR-порога на 40–57 дБ в звуковом диапазоне 0,5–4,0 кГц, то есть начали слышать обычную беседу. Продемонстрированы значительное улучшение восприятия речи и восстановление способности вести нормальный разговор.

    AAV1-hOTOF представляет собой, по аналогии с AK-OTOF авторства «Акуос» (Akouos), двухвекторную генную терапию.

    Чуть ранее, в начале января 2024 года, китайская «Отовиа терапьютикс» (Otovia Therapeutics) поделилась положительными результатами лечения OTOF-ассоциированной глухоты при помощи экспериментальной двойной генной терапии OTOV101N + OTOV101, тестируемой в рамках клинического испытания NCT05901480. Через месяц слух двоих детей в возрасте 5 и 8 лет восстановился: у первого до нормального уровня, у второго до способности различать речь.

    «Десибел терапьютикс» (Decibel Therapeutics) продолжает клиническое исследование CHORD (NCT05788536) фазы I/II экспериментальной генной терапии DB-OTO потери слуха ввиду биаллельной мутации OTOF среди педиатрической популяции (возраст до 17 лет).

    Согласно раскрытым в конце октября 2023 года промежуточным данным, первый пациент (10-месячная девочка с глубокой потерей слуха), интракохлеарно получивший DB-OTO в одно ухо, в течение последующих 6 недель отметился явным улучшением слуховых реакций. После 12 недель порог слышимости опустился до 55 дБ — против исходных 100 дБ.

    На доклинических этапах разработки находятся генно-терапевтические препараты AAV.103 и AAV.104, предназначенные для лечения потери слуха, вызванной мутациями соответственно генов GJB2 (кодирует коннексин 26) и STRC (кодирует стереоцилин).

    В конце сентября 2023 года «Ридженерон фармасьютикалс» (Regeneron Pharmaceuticals) купила «Десибел» за авансовых 109 млн долларов наличными, плюс будущие выплаты по мере прохождения определенных этапов разработки и регуляторики. Совокупная сумма составляет максимум 213 млн долларов.

    В середине января 2024 года французская «Сенсорион» (Sensorion) приступила к клиническому исследованию Audiogene фазы I/II двухвекторной генной терапии SENS-501 (OTOF-GT) по доставке трансгена отоферлина в улитку детям в возрасте 6–31 месяцев.

    В начале июля 2022 года британская «Могрифай» (Mogrify) и японская «Астеллас фарма» (Astellas Pharma) договорились о совместной разработке регенеративной медицины in vivo для решения проблемы нейросенсорной тугоухости. Сотрудничество направлено на выявление новых комбинаций участвующих в клеточной дифференцировке транскрипционных факторов, чтобы запустить в улитке процесс формирования новых волосковых клеток.

     

    Экспертные комментарии

    Генная терапия глухоты, позволяющая полностью вернуть потерянный слух, — невероятно важное достижение медицинской науки. Тем не менее существует ряд проблем как технического, так и социального характеров.

    Во-первых, далеко не каждый случай потери слуха поддается генно-терапевтическому лечению. Главным образом речь идет об исправлении генетических мутаций, которые приводят к повреждению и/или потере сенсорных волосковых клеток и ассоциированных с ними слуховых нейронов в улитке и которые вызывают нейросенсорную потерю слуха (SNHL). В случае каких-либо глубоких и необратимых повреждений компонентов внутреннего уха генная терапия вряд ли поможет.

    Во-вторых, доставка лекарственного препарата в улитку — спиралевидную полость, расположенную близко к центру черепа, — еще та непростая задача.

    В-третьих, если терапевтический эффект со временем вдруг пропадет, генную терапию повторить затруднительно ввиду выработки нейтрализующих антител против аденоассоциированного вирусного (AAV) вектора, несущего лекарство. 

    Впрочем, выход есть: можно либо перед повторным применением препарата осуществить выведение нейтрализующих антител с помощью IgG-расщепляющей эндопептидазы, либо использовать другой AAV-серотип.

    Опять же, поскольку в улитке нет лимфатического дренажа, а кровообращение и микросреда улитки разделены гематолабиринтным барьером, это позволяет предположить, что внутреннее ухо относится к иммунопривилегированным органам, то есть не подвержено иммунному ответу. При этом, однако, тот же глаз, всегда считавшийся наделенным полной иммунной привилегией, таковым, как выяснилось, всё же не является: AAV-вектор индуцирует адаптивный иммунный ответ.

    В-четвертых, после постановки диагноза глухоты пациентам зачастую еще во младенчестве вживляют кохлеарный имплантат — медицинское устройство, воздействующее на слуховой нерв в целях компенсации потери слуха. Пусть оно и помогает слышать (на уровне, достаточном хотя бы для понимания речи), но всё равно не обеспечивает полного восприятия богатства звуков. Кохлеарный имплантат по ряду причин препятствует проведению генной терапии, хотя это не факт.

    В-пятых, важен возраст пациентов, подходящих для генной терапии. Как бы хорошо она ни работала, есть узкое временное окно, начиная с двух–трех лет, для обучения глухих разговорной речи — после пятилетнего возраста это почти невозможно.

    В-шестых, существует сообщество глухих, которые не считают себя нуждающимися в лечении. Так, некоторые глухие родители в буквальном смысле радуются, когда проверка слуха их новорожденного ребенка показывает, что он тоже глухой и может стать частью сообщества.

    Здесь можно провести параллель с «гордостью карликов»: многие пациенты с ахондроплазией наотрез отказываются лечить своих детей-карликов, хотя предложен соответствующий препарат — «Воксзого» (Voxzogo, восоритид). По мнению «маленьких людей», они «не поломаны», чтобы их «ремонтировать».

    Восоритид: первое лекарство против карликовости

    Ахондроплазию можно вылечить.

  • Kyverna Therapeutics: клеточная терапия против аутоиммунных заболеваний

    Kyverna Therapeutics: клеточная терапия против аутоиммунных заболеваний

    Главное

    Биотехнологический стартап «Кайвёрна терапьютикс» (Kyverna Therapeutics) собирается осуществить процедуру выхода на фондовой рынок (IPO).

    «Кайвёрна» разрабатывает клеточную терапию для лечения аутоиммунных заболеваний. Первоначальный фокус направлен на ревматологию (волчаночный нефрит, системный склероз) и неврологию (миастения гравис, рассеянный склероз).

    Основным препаратом-кандидатом является KYV-101 — аутологичная CAR-T-терапия против B-лимфоцитарного антигена CD19, истощающая пул патологических B-лимфоцитов.

    Совместно с «Интеллиа терапьютикс» (Intellia Therapeutics) ведутся работы над KYV-201, аллогенным CAR-T-препаратом против CD19, который, опираясь на конструкцию KYV-101, проходит генное редактирование CRISPR-Cas9.

    Попутно исследуется лечение других аутоиммунных состояний, включая воспалительные заболевания кишечника (болезнь Крона, язвенный колит). Предприятие также занимается регуляторными T-клетками и гуманизированными CAR-конструкциями следующего поколения.

    «Кайвёрна», основанная в июне 2018 году под именем «Бейт терапьютикс» (Bait Therapeutics), уже привлекла 170 млн долларов инвестиционного капитала.

    CAR-T-терапия против аутоиммунных заболеваний: впечатляющие успехи

    Системная красная волчанка, идиопатический воспалительный миозит, системный склероз — все эти и другие аутоиммунные патологии можно полностью вылечить.

     

    Теория

    Аутоиммунные заболевания возникают в результате иммунного ответа, направленного не против патогенных клеток, а против собственных клеток и тканей организма. У здорового человека иммунные клетки, такие как В-клетки и Т-клетки, распознающие нормальные клетки и ткани и способные причинить вред, либо уничтожаются до своего созревания, либо их активность подавляется другими механизмами. Однако у пациентов с аутоиммунными состояниями подобные упреждающие меры не срабатывают из-за сочетания генетических особенностей и воздействия определенных антигенов, вызванных инфекциями или окружающей средой.

    Свыше 80 заболеваний классифицированы как аутоиммунные, и, к примеру, в США ими страдает до 8% населения. Распространенность аутоиммунных заболеваний продолжает расти. Так, за минувшие 25 лет в американской популяции отмечен 44-процентный рост наличия антинуклеарных антител (AAN), специфичных при системной красной волчанке. Такие аутоантитела являются ранним признаком аутоиммунной патологии, которая клинически манифестирует приблизительно в 30% случаев в течение пяти–десяти лет.

    Оценочно, в 2021 году мировой объем продаж препаратов для лечения аутоиммунных заболеваний превысит 80 млрд долларов. Однако по-прежнему велика медицинская потребность в новых лекарственных средствах, поскольку существующий терапевтический арсенал помогает далеко не всегда.

    Показателен пример ритуксимаба (rituximab), моноклональнального антитела против B-лимфоцитарного антигена CD20, работающего посредством истощения B-клеточного пула. Ритуксимаб неплохо справляется с ревматоидным артритом, пузырчаткой обыкновенной, АНЦА-ассоциированным васкулитом, однако это происходит не с каждым аутоиммунным заболеванием: системная красная волчанка, воспалительный миозит, аутоиммунный гепатит — контролю не поддаются. Это связано, возможно, с недостаточной эффективностью анти-CD20-антител ввиду их слабого проникновения в ткани.

    Хотя специфичность как аутоантигенов, так и ткани или органа с наиболее выраженной патологией различны при разных аутоиммунных заболеваниях, выработка аутоантител B-клетками является общей чертой для многих из них. Подобная схожесть открывает возможность универсального лечения путем воздействия на аутореактивные B-клетки.

    «Кайвёрна терапьютикс» (Kyverna Therapeutics) взяла на вооружение клеточную терапию в лице аутологичного CAR-T-препарата KYV-101, таргетированного на B-лимфоцитарный антиген CD19.

    CD19 — хорошо изученная мишень: одобрен ряд соответствующих CAR-T-препаратов, предназначенных для лечения гематоонкологических заболеваний. Вот эти лекарства: «Кимрая» (Kymriah, тисагенлеклейцел), «Йескарта» (Yescarta, аксикабтаген цилолейцел), «Текартус» (Tecartus, брексукабтаген аутолейцел), «Бреянзи» (Breyanzi, лисокабтаген маралейцел). Они успешно справляются с весьма запущенными онкопатологиями, не отвечающими на стандартную терапию: путем деплеции B-клеток, экспрессирующих CD19, причем как злокачественных, так и здоровых.

    KYV-101, истощающий B-лимфоцитарный пул, лицензирован в конце мая 2021 года у Национальных институтов здравоохранения США (NIH). В ходе создания этого препарата был сделан упор на улучшение переносимости в целях снижения частоты серьезных нежелательных явлений (НЯ), включая неврологическую токсичность (энцефалопатия, тремор, дисфазия) и синдром выброса цитокинов (CRS), — расхожих для любой CAR-T-терапии.

    Для этого конструкция KYV-101, закодированная самоинактивирующимся лентивирусным вектором (LSIN), собрана из полностью человеческих компонентов, таких как CD19-связывающий домен одноцепочечного вариабельного фрагмента (scFv) моноклонального антитела, шарнирный и трансмембранный домен CD8α, костимулирующий домен CD28, активирующий домен CD3ζ.

    Клиническое исследование NCT02659943 фазы I, осуществленное NIH, изучило KYV-101 (Hu19-CD828Z) в лечении взрослых пациентов (n=20) с B-клеточной лимфомой. При сохранении мощной и стойкой терапевтической эффективности подтверждено резкое снижение иммуногенности, нейротоксичности и выработки воспалительных цитокинов — по сравнению с другими CAR-T-препаратами.

     

    Практика

    Волчаночный нефрит

    «Кайвёрна терапьютикс» (Kyverna Therapeutics) остановилась на волчаночном нефрите (ВН) в качестве первого терапевтического показания для KYV-101 по причине хорошо идентифицируемой популяции пациентов и возможности выбора объективных клинических конечных точек эффективности лечения, необходимых для получения регуляторного одобрения.

    Хотя между пациентами с системной красной волчанкой (СКВ) и ВН существует значительное совпадение, учитывая, что в 50–75% случаев СКВ по ходу течения болезни развивается ВН, общеизвестно, что СКВ и связанные с ней показатели индекса активности системной красной волчанки (SLEDAI-2K) характеризуются вариабельностью в оценках, сделанных врачом. С другой стороны, протеинурия служит биологическим маркером активности ВН и потенциального повреждения почек, а также представляет собой более объективную конечную точку, с помощью которой можно оценить потенциальные клинические преимущества KYV-101.

    Продолжаются два клинических исследования, KYSA-1 (NCT05938725) фазы I (нерандомизированное, открытое) и KYSA-3 фазы I/II, в которых KYV-101 проверяется в лечении рефрактерного волчаночного нефрита среди взрослых пациентов (n=12 и n≈32). Одной из конечных точек выбрана частота полного почечного ответа (CRR): расчетная скорость клубочковой фильтрации eGFR > 20 мл/мин/1,73 м2 и соотношение белка и креатинина в моче (UPCR) < 0,2 мг/мг.

    На дату конца 2023 года, согласно результатам первых трех человек, назначение KYV-101 обеспечило быструю и глубокую деплецию B-клеток CD19+, что отразилось улучшением UPCR: до 0,5, 0,6 и 1,1 мг/мг — по прошествии соответственно 120, 30 и 27 дней. Со временем B-клеточный пул начинал восстанавливаться: у пациента #1 к 56-му дню.

    Пациент #1, у которого СКВ была диагностирована девять лет назад, а ВН класса IV характеризовался персистирующей протеинурией, не поддававшейся коррекции микофенолатом мофетилом, циклофосфамидом, такролимусом, сиролимусом, ритуксимабом, белимумабом и глюкокортикоидами, по итогам отказался от всей иммуносупрессивной терапии — за исключением 10-мг преднизона, прием которого также был прекращен на 31-й день.

    KYV-101 характеризовался приемлемой переносимостью. Синдром выброса цитокинов (CRS) в легкой форме, с которым столкнулись два испытуемых, был успешно купирован парацетамолом. Случаев синдрома нейротоксичности, связанной с иммунными эффекторными клетками (ICANS), или других серьезных нежелательных явлений (НЯ) не зарегистрировано.

     

    Системный склероз

    Поскольку считается, что патогенез системного склероза (системной склеродермии) обусловлен B-клетками, было выдвинуто предположение, что ритуксимаб (rituximab), моноклональное антитело против B-лимфоцитарного антигена CD20, предоставит должный терапевтический эффект. Однако клинические результаты применения ритуксимаба оказались неоднозначными: одни отчеты свидетельствовали о значительном эффекте, другие заключали, что он не лучше, чем стандартное лечение [1] [2] [3] [4] [5] [6] [7] [8] [9] [10] [11] [12] [13].

    Как полагает «Кайвёрна», слабая активность анти-CD20-терапии моноклональными антителами является результатом недостаточного истощения B-клеточного пула.

    Согласно одному опубликованному отчету, пациент с рефрактерным к лечению системным склерозом, сопровождающимся фиброзом кожи, легких и сердца, а также запястным артритом, был пролечен экспериментальными CAR-T-клетками против CD19. Через три месяца уровень аутоантител определяться перестал, фиброз легких и сердца и их функция оставались стабильными, число пораженных артритом болезненных суставов уменьшилось с 22 до трех [14].

    Положено начало клиническому исследованию KYSA-5 фазы I/II (нерандомизированному, открытому, многоцентровому), которое тестирует KYV-101 среди взрослых пациентов (≈21) с диффузным кожным системным склерозом. Одна из конечных точек эффективности лечения заявлена изменением пересмотренного индекса составного ответа при системном склерозе (rCRISS) по прошествии 52 недель.

     

    Миастения гравис

    Лечение миастении гравис представлено широким ассортиментом препаратов, включая ингибиторы ацетилхолинэстеразы, кортикостероиды, иммуносупрессоры (циклоспорин, микофенолат, азатиоприн). Их назначение связано с риском серьезных нежелательных явлений (НЯ).

    Арсенал биологических препаратов, характеризующихся лучшей переносимостью, весьма приличен: «Солирис» (Soliris, экулизумаб), «Ултомирис» (Ultomiris, равулизумаб), «Зилбриск» (Zilbrysq, зилукоплан), «Ристигго» (Rystiggo, розаноликсизумаб), «Вивгарт» (Vyvgart, эфгартигимод альфа) и «Вивгарт Хайтруло» (Vyvgart Hytrulo, эфгартигимод альфа + гиалуронидаза).

    При тяжелых обострениях миастении гравис обращаются к внутривенным иммуноглобулинам (IVIG) и плазмаферезу.

    По мнению «Кайвёрна», разумно отойти от хронического лечения миастении гравис, обратившись к однократному вливанию CAR-T-клеток против CD19.

    Так, согласно результатам одной пролеченной при помощи KYV-101 пациентки, заболевание которой было тяжелым и рефрактерным к разнообразной терапии (экулизумабу, бортезомибу, даратумумабу, эфгартимоду), а сама она испытывала трудности с глотанием и дыханием, не могла самостоятельно ходить и неоднократно попадала в отделение интенсивной терапии, по прошествии 62 дней уровень патогенных аутоантител снизился на 70% при сохранении защитных титров иммуноглобулина G (IgG), полученных в результате вакцинации против столбняка, ветряной оспы, краснухи, паротита и кори. Серологические результаты сопровождались улучшением мышечной силы и ослаблением утомляемости, пациентка начала самостоятельно ходить [1].

    Другой случай лечения миастении гравис еще более показателен. В течение двух месяцев после применения KYV-101 пациентка с миастенией гравис, прежде прикованная к инвалидному креслу, стала ездить на велосипеде, а через четыре месяца — заниматься горным туризмом [2].

    Ожидается запуск клинического исследования KYSA-6 фазы II (нерандомизированного, открытого, многоцентрового) среди взрослых пациентов (n≈20) с миастенией гравис.

    Примечательны результаты стороннего клинического испытания MG-001 (NCT04146051) фазы Ib/II, организованного «Картижен терапьютикс» (Cartesian Therapeutics), которая разработала аутологичную CAR-T-терапию, нацеленную на B-клеточный антиген созревания (BCMA) и ориентированную на лечение миастении гравис. Экспериментальный препарат Descartes-08 построен на базе мРНК (rCAR-T), а не ДНК: он не требует предварительного химиотерапевтического кондиционирования для лимфодеплеции, характеризуется предсказуемой и контролируемой фармакокинетикой, избавлен от риска геномной интеграции [3].

     

    Рассеянный склероз

    Препарат «Окревус» (Ocrevus, окрелизумаб), моноклональное антитело против В-лимфоцитарного антигена CD20 авторства «Рош» (Roche), кардинальным образом обновил парадигму лечения рассеянного склероза (РС). Тем не менее приблизительно 18% пациентов, проходящих терапию окрелизумабом (ocrelizumab), по-прежнему сталкиваются с рецидивами, а 10% — с прогрессированием РС.

    В любом случае таргетирование на CD20, осуществляемое этим препаратом, изменяющим течение рассеянного склероза (ПИТРС), однозначно подтвердило ключевую роль истощения пула B-лимфоцитов.

    «Окревус» (Ocrevus, окрелизумаб).
    «Окревус»: воодушевление не ослабевает. Но есть нюансы

    Немецкие врачи проанализировали окрелизумаб. Его безоговорочная эффективность имеет рамки.

    «Кайвёрна» считает, что применение KYV-101 отразится должным терапевтическим ответом при РС: благодаря способности CAR-T-клеток к более глубокому, чем моноклональные антител, проникновению в ткани, что способствует росту потенциала перезагрузки иммунной системы и уничтожения патогенных B-клеток.

    Согласно доклиническим исследованиям, CAR-T-клетки против CD19 в мышиной B-клеточно-зависимой модели экспериментального аутоиммунного энцефаломиелита (EAE), который реагирует на истощение B-клеток аналогичным образом, наблюдаемым при применении анти-CD20-антител при РС, основательно истощали B-клеточный пул в периферических тканях и центральной нервной системе [1].

    На дату конца 2023 года два пациента с РС прошли лечение при помощи KYV-101. Не зафиксировано случаев ICANS, один человек столкнулся с CRS в легкой форме.

    В феврале 2024 года будет запущено организованное Стэнфордским университетом клиническое исследование NCT06138132 фазы I (нерандомизированное, открытое), которое проверит KYV-101 в лечении нерецидивирующего и прогрессирующего РС у взрослых пациентов (n=12).

    «Кайвёрна» готовится к старту клинического испытания KYSA-7 фазы II (нерандомизированного, открытого, многоцентрового), которое изучит KYV-101 среди взрослых пациентов (n≈120) с РС. Первичная конечная точка установлена подтвержденным прогрессированием инвалидизации (CDP).

  • Metagenomi: метагеномика на службе биотехнологий

    Metagenomi: метагеномика на службе биотехнологий

    Главное

    Биотехнологический стартап «Метаджиноми» (Metagenomi) собирается привлечь до 100 млн долларов в ходе первичного размещений акций (IPO).

    «Метаджиноми», основанная в начале 2018 года, разрабатывает лекарственную терапию на базе обширного инструментария метагеномного редактирования генома.

    Ранее «Метаджиноми» удалось привлечь 457 млн долларов венчурного капитала.

    Метагеномика представляет собой раздел молекулярной генетики, изучающий генетический материал, полученный непосредственно из образцов окружающей среды или клинических образцов методом секвенирования. Метагеномика изучает набор генов всех микроорганизмов, находящихся в образце среды, — метагеном. Эту широкую область также можно назвать геномикой окружающей среды, экогеномикой, геномикой сообществ или микробиомикой.

    Благодаря своей способности выявлять ранее скрытое разнообразие микроскопической жизни, метагеномика предлагает мощный способ понимания мира микроорганизмов, который может произвести революцию в понимании биологии.

     

    Теория

    «Метаджиноми» (Metagenomi) поставила на метагеномику, преследуя масштабную цель разобраться с четырьмя миллиардами лет эволюции микроорганизмов, чтобы обнаружить и разработать набор новых инструментов редактирования, способных исправить любой тип генетической мутации, обнаруженной в любом месте генома человека.

    «Метаджиноми» проанализировала свыше 460 трлн пар оснований и предсказала более 7,4 млрд белков, включая 1,75 млн коротких палиндромных повторов, регулярно расположенных группами (CRISPR), и 322 млн CRISPR-ассоциированных (CAS) белков, что, судя по оценкам, привело к идентификации свыше 20 тыс. новых систем редактирования генома. Одновременно собраны обширные библиотеки из миллионов нуклеаз, дезаминаз, обратных транскриптаз, и CRISPR-ассоциированных транспозаз (CAST).

    В распоряжении «Метаджиноми» находится комплексный набор инструментов для редактирования генома, включающий программируемые нуклеазы, редакторы оснований, опосредованные РНК и ДНК системы интеграции, в том числе системы прайм-редактирования и CAST.

    Разнообразный и модульный инструментарий в арсенале «Метаджиноми» позволяет получить доступ ко всему геному и выбрать оптимальный инструмент для раскрытия всего потенциала его редактирования в случае конкретной болезни.

    Программируемые нуклеазы. Тысячи CRISPR-нуклеаз помогают выбрать идеальную систему для сайт-специфического нацеливания на любую генетическую мишень с преодолением основного ограничения систем CRISPR первого поколения. Для модификации генома программируемые нуклеазы создают целевые геномные разрывы, запускающие пути репарации ДНК. Это позволяет интегрировать ген в целевой участок (нокин) или деактивировать ген (нокдаун).

    Ультрамалые нуклеазы способны снять ограничения по размеру доставляемой полезной нагрузки in vivo, характерные для нуклеаз первого поколения. Они в несколько раз меньше по размеру и легко упаковываются в один аденовирусный вектор (AVV), по эффективности доставки обходя традиционные липидные наночастицы (LNP).

    Редакторы оснований, будучи самыми маленькими из известных CRISPR-редакторов оснований, ориентированы на однонуклеотидные изменения и совместимы с различными технологиями доставки, в том числе AVV.

    РНК-опосредованные интеграционные системы (RIGS) осуществляют программируемые геномные модификации, закодированные в матричных РНК (мРНК). Платформа RIGS позволяет вносить в геном как небольшие правки (прайм-редактирование), так большие, включая вставки, делеции и все типы точечных мутаций.

    CRISPR-ассоциированные транспозазы (CAST) для сложных генных интеграций. Направленная интеграция ДНК во многом считается конечной целью корректирующего редактирования генома. Технология пригодна для лечения комплексных генетических заболеваний, вызванных мутациями с потерей функции, когда для устранения всех мутаций потребовались бы вставки размером более 10 тыс. пар оснований.

    Все экспериментальные наработки «Метаджиноми» находятся на доклинической стадии. Но это помешало предприятию получить поддержку со стороны таких грандов отрасли, как «Байер» (Bayer), «Модерна» (Moderna), «Ново Нордиск» (Novo Nordisk), «Айонис фармасьютикалс» (Ionis Pharmaceuticals).

    Среди широкого спектра заболеваний, на лечение которых направлена экспертиза «Метаджиноми»: гемофилия A, боковой амиотрофический склероз, мышечная дистрофия Дюшенна, муковисцидоз, сердечно-сосудистые нарушения, онкопатологии, аутоиммунные состояния.

     

    Практика

    Уместно рассмотреть несколько практических внедрений «Метаджиноми» (Metagenomi), которые позволяют объективно судить об уровне ее биотехнологической экспертизы в области метагеномики.

     

    MG29-1

    Нуклеаза spCas9, входящая в состав CRISPR-систем типа II, является основой для многих инструментов редактирования генов. «Метаджиноми» открыла MG29-1 — новую нуклеазу типа V, происходящую из бактериального генома, найденного в глубоководном гидротермальном источнике. MG29-1 располагает более высоким уровнем специфичности и уникальными последовательностями мотивов, примыкающих к протоспейсеру (PAM), что позволяет ей получать доступ к целевым участкам генома, до которых Cas9 добраться не в состоянии.

    Продемонстрирована высокая эффективность, с которой MG29-1 редактирует гены в первичных клетках человека in vitro, а также у мышей и нечеловеческих приматов. Доклинически подтверждены безопасность и эффективность терапевтического нокдауна генов. Скрининг in silicon и расщепление in vitro не выявили внецелевых действий MG29-1.

     

    Ультрамалые нуклеазы

    Доставка полезной нагрузки в ходе редактирования генома зачастую ограничена емкостью средства доставки. Вот почему необходимы новые нуклеазы, которые значительно меньше существующих систем.

    Длина популярных систем CRISPR-Cas9 типа II, производных Streptococcus pyogenes (SpCas9), — приблизительно 1300 аминокислот, тогда как длина некоторых новых нуклеаз, открытых «Метаджиноми», — чуть более 450 аминокислот. Подобная компактность несет ряд неоспоримых преимуществ для доставки, производства и дозирования. Их можно доставлять в органы и ткани, в настоящее время доступные только посредством аденовирусных векторов (AAV). Потенциально открываются показания, выходящие за рамки доставки в печень.

    «Метаджиноми» назвала такие нуклеазы, включая Cas типа II и V, SMART-нуклеазами (small arginine-rich systems, малые аргинин-насыщенные системы).

     

    Муковисцидоз

    Одной из проблем разработки прецезионного лечения муковисцидоза является большой размер гена муковисцидозного трансмембранного регулятора проводимости (CFTR) и разнообразные мутации в нем, которые приводят к снижению экспрессии белка, потере функции, неправильному фолдингу и некорректной локализации в клетке.

    Нынешние терапевтические усилия требуют индивидуальных подходов, адаптированных к определенным CFTR-мутациям. Несмотря на то что ряд таких одобренных препаратов — «Трикафта» / «Кафтрио» (Trikafta / Kaftrio, элексакафтор + тезакафтор + ивакафтор, ивакафтор), «Симдеко» / «Симкеви» (Symdeko / Symkevi, тезакафтор + ивакафтор, ивакафтор), «Оркамби» (Orkambi, лумакафтор + ивакафтор) и «Калидеко» (Kalydeco, ивакафтор) — улучшают функциональные показатели легких, не все пациенты имеют мутации, поддающиеся CFTR-таргетированию. Ни одно из существующих лекарств не дает истинного излечения от мутации CFTR-гена, лежащего в основе заболевания, и пациенты продолжают страдать от заболеваемости и смертности в результате прогрессирования муковисцидоза.

    «Трикафта» / «Кафтрио»: первая в мире тройная терапия муковисцидоза

    Комбинированное лекарство поможет почти всем пациентам с муковисцидозом.

    «Метаджиноми» поставила перед собой цель полного излечения муковисцидоза, одномоментного и подходящего большинству пациентов. Предполагается, что этого можно достичь путем интеграции функциональной версии гена CFTR в геном базальных стволовых клеток легких (бронхиолоальвеолярных стволовых клеток). Редактирование стволовых клеток, являющихся источником постоянного обновления дифференцированных клеток, гарантирует, что внедренный функциональный CFTR-ген не будет со временем потерян из-за отмирания дифференцированных эпителиальных клеток — места экспрессии CFTR, дефектного при муковисцидозе.

    Технология Big RIGS и система CAST располагают должным потенциалом для интеграции больших фрагментов ДНК (в данном случае кодирующих ген CFTR) в определенный участок генома. При использовании Big RIGS ген CFTR доставляется в виде РНК, которая подвергается обратной транскрипции в ДНК, чтобы предоставить матрицу ДНК для интеграции. В случае с CAST ген CFTR доставляется в виде двухцепочечной ДНК, которая распознается системой CAST и интегрируется в нужный участок под действием транспозазы. Теоретически доставка в базальные стволовые клетки легких может быть осуществлена путем внутривенного введения, в том числе невирусного.

    Преимущество системы Big RIGS состоит в том, что для ее доставки можно использовать только РНК, упакованных в хорошо изученные липидные наночастицы (LNP). Доставка ДНК, необходимая для системы CAST и обращающаяся к невирусным векторам, изучена не слишком, и основным ее препятствием является транзит ДНК в ядро. Впрочем, «Метаджиноми» уже продемонстрировала доставку двуцепочечной ДНК размером 4,6 килобаз в ядра клеток печени мышей с помощью внутривенного введения LNP.

     

    Гемофилия A

    Появление генно-терапевтического лечения тяжелой гемофилии A в лице препарата «Роктавиан» (Roctavian, валоктокоген роксапарвовек) предоставило шанс на избавление от утомительного бремени пожизненного лечения. Аденовирусный вектор (AAV) доставляет в организм трансген фактора свертывания крови VIII (FVIII), запускающий эндогенную выработку последнего, который при гемофилии A недостаточно активен или дисфункционален в коагуляционном каскаде.

    «Роктавиан»: генная терапия гемофилии A

    Одно вливание валоктокогена роксапарвовека может полностью вылечить гемофилию A.

    После трансдукции клеток печени трансген FVIII находится в эписомальном состоянии (то есть не интегрирован в геном), где он транскрибируется, начиная с искусственно созданного экзогенного промотора, для производства матричной РНК (мРНК) FVIII, которая транслируется в белок FVIII. Такой подход к генной терапии привлекателен тем, что печень постоянно вырабатывает белок FVIII. Тем не менее уровень последнего со временем падает. Повторное введение валоктокогена роксапарвовека (valoctocogene roxaparvovec) невозможно из-за выработки высоких титров нейтрализующих антител к AAV. Данная генная терапия не подходит для лечения младенцев или детей по причине высокой скорости роста печени в ходе взросления, что приведет к «вымыванию» эписомального трансгена FVIII во время последовательных раундов деления клеток печени. Кроме того, отмечается сайленсинг эписомальной экспрессии FVIII по причине синтетической природы его промотора.

    «Метаджиноми» — вместо размещения FVIII в высокорисковой эписомальной локации — предложила вставлять кассету с ДНК трансгена FVIII в «безопасное место» — в интрон гена альбумина; дальнейшая экспрессия FVIII происходит под действием сильного нативного промотора альбумина.

    Согласно доклиническим исследованиям другого фактора свертывания крови (фактора IX), подход привел к терапевтически значимой экспрессии с незначительным влиянием на системный уровень циркулирующего альбумина.

    Была продемонстрирована осуществимость нокин-подхода к гену FVIII на мышах и нечеловеческих приматах с использованием нескольких различных донорских кассет ДНК FVIII, при этом интеграция гена FVIII обеспечила экспрессию мРНК FVIII и терапевтически значимый уровень белка FVIII в крови.

    Программа редактирования генома при гемофилии A состоит из двух компонентов: липосомальных наночастиц (LNP), которые доставляют мРНК вместе с гидовой РНК (гРНК) в печень для производства высокоэффективной и специфической нуклеазы, осуществляющей точный разрез в локусе «безопасной гавани» гена альбумина, и аденовирусных векторов (AAV) для доставки донорской матричной ДНК FVIII, которая вставляется в место разреза нуклеазы в результате естественного процесса восстановления ДНК — негомологичного соединения концов.

     

    Сердечно-сосудистые заболевания

    Сердечно-сосудистые заболевания (ССЗ) являются основной причиной смерти во всём мире. И хотя ССЗ не являются генетически обусловленными болезнями, существуют хорошо проверенные гены-мишени и сигнальные пути, таргетирование на которые позволяет создать соответствующее мощное лекарство на базе генного редактирования.

    Среди наиболее важных сигнальных путей, оказывающих заметную клиническую пользу как при гипертонии, так и при хронической сердечной недостаточности, следует отметить ренин-ангиотензин-альдостероновую систему (РААС), на которую успешно воздействует ряд важных лекарственных препаратов, включая ингибиторы ренина, ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента, блокаторы рецепторов ангиотензина и антагонисты альдостерона. Пероральные ингибиторы РААС, благотворно влияющие на артериальное давление, полезны также при ишемической болезни сердца (ИБС), диабетической нефропатии и других формах хронической почечной недостаточности. Однако постоянное 24-часовое ингибирование сигнального РААС-пути оказывается не всегда успешным.

    Согласно ряду исследований, в качестве лекарственной РААС-мишени для подавления имеет смысл выбрать вырабатываемый печенью ангиотензиноген (AGT). Подход позиционируется безопасным для снижения артериального давления без особых рисков гипотонии, гипокалиемии или острого поражения почек.

    Инновационное лечение гипертонии: один укол раз в квартал или полгода

    Артериальную гипертензию ждет серьезный фармакологический удар.

    «Метаджиноми» собирается осуществить нокдаун экспрессии AGT с помощью программируемых нуклеаз, чтобы добиться стойкого снижения артериального давления, причем после однократного лечения, то есть навсегда.

    На гуманизированных мышиных моделях с несколькими копиями человеческого гена AGT, интегрированными в случайные участки генома, было продемонстрировано, что введение экспериментальных препаратов привело к снижению уровней мРНК и белка AGT на 85–91% и 92–93% соответственно.

     

    Боковой амиотрофический склероз

    Основная причина бокового амиотрофического склероза (БАС) по-прежнему остается неизвестной. Тем не менее распространенной гистопатологической находкой являются неправильные агрегаты цитоплазматических белков, которые включают TDP-43. Поскольку TDP-43 представляет собой высококонсервативный ядерный РНК- и ДНК-связывающий белок, участвующий в процессинге РНК, клинические проявления БАС могут быть обусловлены как токсичными цитоплазматическими агрегатами TDP-43, так и нарушениями процессинга РНК в результате утраты у TDP-43 нормальных ядерных функций.

    brain
    «Реливрио» / «Албриоза»: новый препарат для лечения бокового амиотрофического склероза

    Amylyx Pharmaceuticals предложила смесь из натрия фенилбутирата и тауроурсодезоксихолевой кислоты.

    Прямое воздействие на TDP-43 не представляется возможным из-за его критической роли в процессинге РНК и других клеточных функциях. Вот почему «Метаджиноми» намерена разработать терапию, направленную на нокдаун гена ATXN2, который кодирует атаксин-2 — белок, являющийся мощным генетическим модификатором TDP-43.

  • Myrobalan Therapeutics: против демиелинизации и нейровоспаления

    Myrobalan Therapeutics: против демиелинизации и нейровоспаления

    Главное

    Биотехнологический стартап «Майробалан терапьютикс» (Myrobalan Therapeutics) разрабатывает новые препараты, предназначенные для устранения повреждений и восстановления нейронных функций при дегенеративных заболеваниях центральной нервной системы (ЦНС), значительно обременяющих общественное здравоохранение.

    Экспериментальные лекарственные соединения «Майробалан» ориентированы на широкий спектр заболеваний, характеризующихся демиелинизацией и нейровоспалением, как то: рассеянный склероз, болезнь Альцгеймера, боковой амиотрофический склероз, болезнь Паркинсона, инсульт.

    Исследования на животных подтвердили способность пробных молекул «Майробалан» проникать в головной мозг и должным образом распространяться в ЦНС.

    «Майробалан», основанная в 2021 году, в середине января 2024 года закрыла инвестиционный раунд A привлечением финансирования в размере 24 млн долларов.

    Деньги пойдут на запуск клинических испытаний. Однако велика потребность в стратегическом партнерстве с другими фармацевтическими компаниями.

     

    Подробности

    «Майробалан терапьютикс» (Myrobalan Therapeutics) остановилась на трех задачах: ремиелинизации, противодействии нейровоспалению, модуляции синапсов.

    На экспериментальном конвейере лекарственных средств «Майробалан» собраны три пероральных низкомолекулярных нейрорепаративных соединения, высокоселективных и легко проникающих в головной мозг:

    • Антагонист рецептора 17, сопряженного с G-белком (GPR17). Последний действует как внутренний тормоз дифференциации и созревания олигодендроцитов (миелинизирующих клеток). Антагонист GPR17 способствует ремиелинизации в патологической или поврежденной центральной нервной системы (ЦНС), восстанавливая здоровье нейронов. Противовоспалительная и ремиелинизационная функции антагониста GPR17 востребованы в ходе лечения рассеянного склероза (РС), болезни Альцгеймера, бокового амиотрофического склероза (БАС).
    • Ингибитор рецептора колониестимулирующего фактора 1 (CSF1R). Сигнализация, опосредованная CSF1R, имеет решающее значение для микроглии. При заболеваниях дезадаптивная микроглия вызывает нейровоспаление, блокаду ремиелинизации и дегенерацию аксонов. Интермиттирующее ингибирование CSF1R истощает дезадаптивную микроглию, тем самым открывая путь для спонтанного заселения новой микроглии в целях восстановления гомеостатической среды ЦНС. Ремиелинизация, индуцируемая ингибитором CSF1R, пригодится в лечении РС и инсульта.
    • Аллостерический ингибитор тирозинкиназы 2 (TYK2). Сигнализация, опосредованная TYK2, поддерживает адаптацию наивных Т-клеток и сохранение фенотипов T-хелперов 1 (Th1) и 17 (Th17). Последние, проникая в ЦНС, содействуют воспалению. Ингибирование TYK2 блокирует этот процесс на периферии и в ЦНС, защищая нормальное функционирование нейронов. Противовоспалительный характер подавления активности TYK2 актуален в лечении РС, болезни Альцгеймера, болезни Паркинсона.

    На раннем этапе разработки находится лекарственная молекула, ориентирующаяся на лечении шизофрении.

    Если говорить о механистической состоятельности антагонизма GPR17, она состоит в следующем.

    Функциональный дефицит, вызванный травмой ЦНС, в значительной степени объясняется разрывом аксонов, расположенных на большом расстоянии друг от друга. Несмотря на огромный прогресс в разработке стратегий, способствующих регенерации аксонов, поведенческие и функциональные улучшения, достигнутые с помощью этих методик, всё еще ограничены даже в экспериментальных моделях [1] [2] [3].

    Даже если аксоны успешно регенерировали [4] [5], они всё равно остаются немиелинизированными, то есть неэффективными [6]. В свете ключевой роли миелина в обеспечении проводимости аксонов необходимо обеспечить запуск должных механизмов регуляции миелинизации после травмы ЦНС.

    Миелинизацию в ЦНС взрослого человека обеспечивается резидентными клетками-предшественниками олигодендроцитов (OPC), которые пролиферируют, а затем проходят малоизученный многоступенчатый процесс дифференцировки, прежде чем в конечном итоге превратиться в олигодендроциты, способные к миелинизации [7] [8] [9].

    Демиелинизация и неспособность к ремиелинизации лежат в основе ряда неврологических заболеваний, таких как РС и болезнь Альцгеймера [10]. На поздней стадии прогрессирующего РС некоторые пролиферирующие OPC остаются в очагах поражения, но не дифференцируются в зрелые олигодендроциты [11] [12].

    Были предприняты многочисленные усилия по разработке стратегий, способствующих пролиферации и дифференцировке OPC [13]. Однако в большинстве доступных моделей демиелинизации ремиелинизация происходит спонтанно, что препятствует точному изучению промиелинизирующих методов лечения, которые инициируют миелинизацию de novo.

    И только недавно удалось механистически показать, что внутренняя для OPC сигнализация GPR17 и устойчивая активация микроглии подавляют различные стадии дифференцировки OPC. Установлено, что совместное воздействие на GPR17 и микроглию привело к обширной миелинизации de novo регенерированных аксонов [14].

  • Comanche Biopharma: новаторское лечение преэклампсии

    Comanche Biopharma: новаторское лечение преэклампсии

    Главное

    Биотехнологический стартап «Команчи байофарма» (Comanche Biopharma) разрабатывает экспериментальное лечение преэклампсии.

    В середине января 2024 года «Команчи» закрыла раунд B венчурного финансирования, в котором привлекла 75 млн долларов. Всего же предприятие с момента своего основания в 2020 году получило инвестиционных вливаний на сумму 111,1 млн долларов.

    Исполнительным директором «Команчи» является Скотт Джонсон (Scott Johnson), соучредитель компании и в прошлом сооснователь «Зе Медисинс компани» (The Medicines Company), которую за 9,7 млрд долларов купила «Новартис» (Novartis), взамен завладевшая РНК-интерференционным препаратом инклисиран (inclisiran) для более чем эффективного снижения уровня холестерина липопротеинов низкой плотности (ЛПНП).

    «Леквио» / «Сибрава»: новейшее лекарство от «очень плохого» холестерина

    Две инъекции инклисирана в год — и о высоком холестерине можно забыть.

     

    Что такое преэклампсия

    Преэклампсия — распространенное и серьезное осложнение беременности, которое поражает до 8% беременных во всем мире.

    Преэклампсия приводит к целому ряду осложнений как у матери, так и у ребенка, включая поражение многих органов, судороги и преждевременные роды.

    Более того, у женщин, перенесших преэклампсию, сразу и на всю жизнь в три–пять раз повышается риск нежелательных сердечно-сосудистых событий, таких как инфаркт или инсульт.

    Оценочно в мире ежегодно из-за этого осложнения беременности умирает 80 тыс. матерей и 500 тыс. плодов и новорожденных. Преэклампсия в непропорционально большой степени затрагивает темнокожих, резидентов стран с низким и средним уровнем дохода, а также сельских жителей.

    Признаки и симптомы преэклампсии варьируют: высокое кровяное давление, острое повреждение почек, отеки рук и лица, сильные головные боли, изменения зрения и боли в животе.

    Лечение преэклампсии неспецифическое: тщательный контроль артериального давления и уровня белка в моче, постельный режим, прием гипотензивных лекарственных средств. Сейчас единственным надежным способом лечения преэклампсии является родоразрешение.

     

    CBP-4888: механизм действия

    CBP-4888 представляет собой комбинацию фиксированных доз двух дуплексных олигонуклеотидов малой интерферирующей РНК (миРНК), таргетированных на мРНК-изоформы растворимой fms-подобной тирозинкиназы-1 (sFlt-1) в плаценте.

    CBP-4888, обращающийся к терапевтической модальности РНК-интерференции, малых интерферирующих РНК (миРНК), снижает выработку растворимой плацентарной sFlt-1. Считается, что избыток этого белка, попадающего в кровь, является основной причиной преэклампсии. CBP-4888 должен облегчать симптомы преэклампсии, включая высокое кровяное давление и повреждение почек и печени, — всё для того, чтобы позволить безопасно продлить беременность.

    Подкожно вводимый экспериментальный препарат CBP-4888 проходит клиническое исследование NCT05881993 фазы I (рандомизированное, двойное-слепое, плацебо-контролируемое), которое оценивает его безопасность, переносимость и фармакокинетику среди здоровых небеременных женщин.

    На конец 2024 года к запуску намечено клиническое испытание, которое проверит безопасность и эффективность CBP-4888 среди беременных пациенток с преэклампсией.

     

    Предполагаемый патогенез преэклампсии

    Плацентация млекопитающих требует обширного ангиогенеза для создания подходящей сосудистой сети, снабжающей плод кислородом и питательными веществами. В развивающейся плаценте вырабатываются различные проангиогенные (VEGF, PlGF) и антиангиогенные факторы (sFlt-1), и баланс между ними важен для нормального развития плаценты. Повышенная выработка антиангиогенных факторов нарушает этот баланс и приводит к системной эндотелиальной дисфункции, характерной для преэклампсии.

    sFlt-1 (sVEGFR-1) — естественный циркулирующий антагонист фактора роста эндотелия сосудов (VEGF). Последний, будучи эндотелий-специфическим митогеном, играет ключевую роль в развитии ангиогенеза [1] [2]. Его активность опосредуется главным образом взаимодействием с двумя высокоаффинными рецепторными тирозинкиназами: VEGF-рецептором 1 (VEGFR-1, Flt-1) и VEGF-рецептором 2 (VEGFR-2, KDR, Flk-1), — которые избирательно экспрессируются на поверхности эндотелиальных клеток сосудов.

    VEGFR-1 представлен в двух изоформах: трансмембранной и растворимой sFlt-1 (sVEGFR-1).

    Плацентарный фактор роста (PlGF) — еще один представитель семейства VEGF, который вырабатывается преимущественно в плаценте. Он также связывается с рецептором VEGFR-1.

    sFlt-1 антагонизирует проангиогенную биологическую активность циркулирующих VEGF и PlGF, связываясь с ними и препятствуя их взаимодействию с эндогенными рецепторами. Повышенная плацентарная экспрессия и секреция sFlt-1 играет, по-видимому, центральную роль в патогенезе преэклампсии, если судить по обширному ряду наблюдений [3] [4] [5] [6] [7] [8] [9] [10] [11] [12] [13].

    Введение sFlt-1 беременным крысам вызывало альбуминурию, гипертонию и уникальные патологические изменения почек (гломерулярный эндотелиоз).

    Трансгенная сверхэкспрессия sFlt-1 в мышиных плацентах приводила к нарушению ремоделирования спиральных артерий и ограничению роста плода, что сопровождалось материнской гипертонией и протеинурией [14].

    In vitro устранение sFlt-1 из супернатантов культуры преэкламптических тканей восстанавливало эндотелиальную функцию и ангиогенез до нормального уровня. И наоборот, экзогенное введение VEGF и PlGF отменяло антиангиогенное состояние, вызванное избытком sFlt-1. У беременных мышей сверхэкспрессия sFLT1 приводила к чувствительность к ангиотензину II и гипертонии — посредством нарушения активности эндотелиальной синтазы оксида азота.

    По сравнению с нормотензивным контролем у женщин с преэклампсией повышен уровень циркулирующего sFlt-1 и снижены уровни свободных VEGF и PlGF. Исследования с использованием консервированных сывороток показали, что у преэкламптических женщин уровни PlGF и VEGF снижаются задолго до начала клинических проявлений заболевания [11] [15] [16] [17] [18] [19] [20].

    Так, во вложенном исследовании случай–контроль с использованием консервированных сывороток для измерения сывороточных уровней sFlt-1, PlGF и VEGF в период беременности было установлено, что изменения sFlt-1 являются прогностическими для последующего развития преэклампсии. Уровень sFlt-1 вырастал во время беременности у всех женщин. Однако, по сравнению с нормотензивной группой контроля, у тех женщин, у которых впоследствии развилась преэклампсия, данное увеличение отмечалось раньше (на 21–24-й неделе против 33–36-й) и достигло более высоких уровней. Значительная разница в концентрации сывороточного sFlt-1 между двумя группами была очевидна за 5 недель до начала клинических проявлений преэклампсии. Уровни PlGF и VEGF снижались одновременно с повышением уровня sFlt-1, что могло частично относиться к связыванию sFlt-1 [11].

    В другом исследовании концентрация sVEGFR-1 коррелировала с ростом тяжести заболевания: концентрация sVEGFR-1 была выше у женщин с тяжелой или ранней (< 34 недель) преэклампсией, чем у женщин с легкой или поздней преэклампсией. Более того, у женщин с преэклампсией уровень sVEGFR-1 был выше, чем у женщин с нормальным давлением за 2–5 недель до начала клинических проявлений заболевания [8].

    Изменения как sFlt1, так и PlGF коррелируют с неблагоприятными материнскими и неонатальными исходами, связанными с преэклампсией [21] [22] [23] [24] [25] [26] [27].

    Совокупный массив наблюдений позволяет предположить важную роль sFlt-1 и связанных с ним ангиогенных факторов в патогенезе, по крайней мере, некоторых признаков преэклампсии [28]. Тем не менее пусковой механизм повышенной выработки sFlt-1 плацентой неизвестен.

    Наиболее вероятным триггером является плацентарная ишемия [29]. In vitro плацентарные цитотрофобласты обладают уникальным свойством усиливать выработку sFlt-1 при снижении доступности кислорода [30]. Повышенная экспрессия факторов, индуцируемых гипоксией (HIF), в преэкламптических плацентах согласуется с этой гипотезой [31]. Неизвестно, является ли усиленная секреция sFlt-1 причиной ранних аномалий развития плаценты, характерных для преэклампсии, или это вторичный ответ на ишемию плаценты, вызванный каким-либо другим фактором. Генетические факторы также могут играть роль в избыточной продукции sFlt-1, влияет и размер плаценты (например, многоплодная беременность) [32].

    Экспериментальные исследования на животных показали, что sFlt-1 приводит к усиленному окислительному стрессу, который, в свою очередь, негативно влияет на ворсинчатый ангиогенез и повышает чувствительность к вазопрессорам, таким как ангиотензин II. Другими словами, эндотелиальная дисфункция, вторичная по отношению к аномальному антиангиогенному состоянию, может быть первичным событием, приводящим к вазопрессорной чувствительности и гипертонии [3].

    Не исключено, вторичные, контррегуляторные (агонистические) системы также могут играть определенную роль. Так, например, ассоциированное с преэклампсией нарушение функции почек в виде гломерулярного эндотелиоза приводит к умеренному снижению скорости клубочковой фильтрации (GFR) и почечного кровотока [3]. Изменения в ренин-ангиотензиновой системе, такие как подавление активности ренина в плазме крови у женщин с преэклампсией, согласуются с задержкой объема натрия [33]. Эта последовательность событий, аналогичная той, что наблюдается у небеременных пациенток с гломерулонефритом, также может способствовать развитию материнской гипертонии.

    Измерение соотношения sFlt-1:PlGF в сыворотке крови — полезный тест для исключения преэклампсии у женщин с подозрением на нее [34] [35]. У беременных женщин с гипертонией высокое соотношение sFlt-1:PlGF в плазме позволяет выявить тех, кто подвержен риску родоразрешения в течение 2 недель из-за тяжелой преэклампсии [22] [36].

    Крупное проспективное исследование подтвердило прогностическую значимость соотношения sFlt-1:PlGF в этой популяции, отметив, эта оценка превосходит все другие стандартные тесты для прогнозирования преэклампсии с тяжелыми признаками в течение 2 недель после родов [36].

    В середине мая 2023 года Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) одобрило использование соотношения sFlt-1:PlGF для оценки риска у женщин с одноплодной беременностью сроком от 23+0 до 34+6/7 недель, госпитализированных по поводу гипертонического расстройства беременности (преэклампсия, хроническая гипертония с сочетанной преэклампсией или без нее, гестационная гипертония) для прогнозирования прогрессирования преэклампсии с тяжелыми проявлениями [37].

    В будущем аферез или препараты, снижающие уровень sFlt-1 или повышающие уровень PlGF, могут быть полезны для профилактики или лечения преэклампсии [38] [39] [40] [41] [42].

    Назначение низких доз аспирина оказалось высокоэффективной терапией у лиц с низким уровнем PlGF, измеренным в первом триместре беременности [43]. Исследования клеточных культур показали, что аспирин ингибирует выработку sFlt-1 и обращает вспять ангиогенный дисбаланс, отмечаемый в преэкламптических плацентах [44].

    Экспериментальная РНК-интерференционная терапия против sFlt-1 продемонстрировала свою эффективность в моделях преэклампсии у нечеловеческих приматов [27].

  • Aiolos Bio: лечение тяжелой астмы двумя инъекциями в год

    Aiolos Bio: лечение тяжелой астмы двумя инъекциями в год

    Главное

    В конце октября 2023 года на биотехнологическую сцену вышел стартап «Айолос байо» (Aiolos Bio), располагающий венчурным финансированием в размере 245 млн долларов.

    В руках «Айолос» находится экспериментальный препарат AIO-001, предназначенный для лечения умеренно-тяжелой астмы и готовящийся к прохождению клинических испытаний фазы II.

    AIO-001 (SHR-1905), в августе 2023 года лицензированный у китайской «Цзянсу Хэнжуй фармасьютикалс» (Jiangsu Hengrui Pharmaceuticals), представляет собой моноклональное антитело против тимусного стромального лимфопоэтина (TSLP).

    Ключевым коммерческим преимуществом AIO-001 является то, что это лекарство можно подкожно вводить всего лишь два раза в год.

    В начале января 2024 года «ГлаксоСмитКляйн» (GlaxoSmithKline) объявила о покупке «Айолос» за авансовых 1 млрд долларов, плюс до 400 млн долларов по мере развития проекта. Британский фармгигант также будет отдавать определенное роялти от реализации готового препарата оригинатору в лице «Цзянсу Хэнжуй». Заявлено, что AIO-001 также будет изучаться в лечении других воспалительных заболеваний, включая хронический риносинусит с полипами носа. В 2022 году респираторный бизнес лекарств и вакцин «ГлаксоСмитКляйн» заработал приблизительно 11 млрд фунтов (14 млрд долларов).

    В конце 2021 года был одобрен первый противоастматический препарат, таргетированный на TSLP, — «Тезспире» (Tezspire, тезепелумаб). Моноклональное антитело тезепелумаб (tezepelumab), разработанное «Амджен» (Amgen) и «АстраЗенека» (AstraZeneca), ориентировано на дополнительное поддерживающее лечение тяжелой астмы и требует подкожных инъекций каждые 4 недели.

    «Тезспире»: эффективное лечение тяжелой неконтролируемой бронхиальной астмы

    Тезепелумаб — противоастматический лекарственный препарат Amgen и AstraZeneca с совершенно новым механизмом действия.

    «Тезспире», располагающий совершенно новым механизмом действия, доказал, что ему по силам снижать частоту обострений астмы, которая не поддается сдерживающей терапевтической комбинации из ингаляционных препаратов, биологических лекарственных средств и пероральных кортикостероидов. «Тезспире» существенно сократил число приступов астмы, и сделал это, что примечательно, вне зависимости от эозинофильного статуса заболевания, аллергического статуса и фракции оксида азота в выдыхаемом воздухе (FeNO) — биомаркеров, оцениваемых клиницистами в задаче выбора вариантов лечения.

    Параллельно «Айолос» изучает возможность применения AIO-001 в лечении других заболеваний, включая хроническую обструктивную болезнь легких (ХОБЛ) и хроническую спонтанную крапивницу. В свою очередь оригинатор в лице « Хэнжуй» проверяет SHR-1905 в лечении тяжелой неконтролируемой астмы и хронического ринусита с полипами носа.

     

    Бронхиальная астма: незакрытая потребность в новых сильных лекарствах

    Бронхиальная астма — хроническое воспалительное заболевание дыхательных путей, которым страдает приблизительно 262 млн человек в мире [1]. При этом у приблизительно 10% из них астма протекает в тяжелой форме [2], когда ее симптомы и обострения сохраняются [3], несмотря на лечение средними и высокими дозами ингаляционных кортикостероидов (ICS), бета-агонистами длительного действия (LABA), дополнительными базисными препаратами.

    Пациенты с тяжелой астмой подвержены усиленному риску обострений и госпитализируются вдвое чаще, чем больные с нетяжелой астмой [4]. Тяжесть течения неконтролируемой астмы отражается высокими затратами на систему здравоохранения и плохим качеством жизни в связи с чрезмерностью симптоматики, жизнеугрожающими обострениями, повышенной коморбидностью, высокими требованиями к фармакотерапии [5] [6] [7].

    Существовавшие до появления «Тезспире» (Tezspire, тезепелумаб) биологические лекарственные препараты против тяжелой бронхиальной астмы — «Ксолар» (Xolair, омализумаб), «Нукала» (Nucala, меполизумаб), «Синкейр» / «Синкейро» (Cinqair / Cinqaero, реслизумаб), «Фазенра» (Fasenra, бенрализумаб) и «Дупиксент» (Dupixent, дупилумаб) — располагали ограниченным спектром показаний, обходя стороной неэозинофильную астму, хотя таких пациентов приблизительно половина от всех страдающих этим заболеванием [8]:

    • омализумаб (omalizumab): мишенью выбран иммуноглобулин E (IgE) — препарат предназначен для лечения умеренно-тяжелой астмы с аллергическим фенотипом;
    • меполизумаб (mepolizumab): интерлейкин 5 (IL-5) — лечение тяжелой астмы с эозинофильным фенотипом;
    • реслизумаб (reslizumab): IL-5 — лечение тяжелой астмы с эозинофильным фенотипом;
    • бенрализумаб (benralizumab): альфа-субъединица рецептора интерлейкина 5 (IL-5Rα) — лечение тяжелой астмы с эозинофильным фенотипом;
    • дупилумаб (dupilumab): альфа-субъединица рецептора интерлейкина 4 (IL-4Rα), общая для интерлейкина 4 (IL-4) и интерлейкина 13 (IL-13), — лечение умеренно-тяжелой астмы либо с эозинофильным фенотипом, либо с повышенным уровнем выдыхаемого фракционного оксида азота (FeNO), либо зависимой от пероральных кортикостероидов.

    Клинические исследования установили, что указанные противоастматические биологические препараты снижают частоту обострений заболевания приблизительно на 50% и приводят к улучшениям переменного характера в работе легких и выраженности симптомов [9] [10] [11] [12]. Отсутствие полноценной эффективности лечения может быть объяснено тем, что мишенями данных лекарств выступают отдельные цитокины или типы клеток, тогда как другие компоненты астматической воспалительной реакции остаются нетронутыми.

    Имеет смысл нацелить фармкотерапию астмы на какой-либо медиатор воспаления в вышележащих сигнальных путях, который срабатывает на более ранней стадии воспалительной реакции и активирует большее количество разнообразных воспалительных путей, цитокинов и клеток. Тогда, возможно, удастся оказать более масштабное благотворное воздействие на патофизиологию астмы, тем самым обеспечив усиленный эффективный контроль над ее течением.

    Подобная терапия была бы особенно актуальной для астматиков с низким количеством эозинофилов (в том числе с низким уровнем воспаления 2-го типа); при астме, которая обусловлена множеством воспалительных путей; при заболевании, которое адекватно не отвечает на существующие биологические препараты.

     

    Таргетирование на тимусный стромальный лимфопоэтин

    Тимусный стромальный лимфопоэтин (TSLP) — цитокин, продуцируемый эпителиальными клетками в ответ на провоспалительные стимулы [1] и участвующий в инициировании и поддержании воспаления дыхательных путей [2], а также являющийся ключевым регулятором многих воспалительных процессов по пути нижележащего сигнального каскада [3].

    Среди триггеров, ассоциированных с обострениями астмы, — аллергены, вирусы и прочие частицы, переносимые по воздуху [4]. У пациентов с астмой отмечается сверхэкспрессия TSLP в дыхательных путях, коррелирующая с тяжестью заболевания и приводящая к обострениям заболевания, симптомокомплексу и физиологическим эффектам вроде сужения бронхов, гиперактивности и ремоделирования дыхательных путей [5] [6].

    Роль TSLP в механизмах развития заболевания при различных эндотипах астмы. При аллергическом эозинофильном воспалении TSLP инициирует пути, включающие Th2-лимфоциты, базофилы и тучные клетки, что приводит к эозинофилии дыхательных путей. При неаллергическом эозинофильном воспалении TSLP активирует врожденные лимфоидные клетки 2-го типа (ILC2), которые способствуют развитию эозинофилии дыхательных путей. В процесс неэозинофильного воспаления вовлечены связанные с TSLP процессы, в которых участвуют Th17-лимфоциты и нейтрофилы. TSLP также опосредует структурные механизмы, способствующие ремоделированию дыхательных путей с участием гладкомышечных клеток дыхательных путей и фибробластов. Изображение: Expert Opin Ther Targets. 2020 Aug;24(8):777-792.
    Иммунные механизмы действия TSLP при астме с аллергическим эозинофильным воспалением. TSLP, высвобождающийся в ответ на аллергены, повышает экспрессию главного комплекса гистосовместимости II класса (MHCII) и костимулирующих молекул, способствуя презентации антигена дендритными клетками наивным Т-клеткам CD4+, и вызывает повышение экспрессии OX40L на дендритных клетках, ускоряя дифференцировку наивных Т-клеток CD4+ в Th2-клетки. TSLP непосредственно способствует пролиферации и дифференцировке наивных Т-клеток. Th2-клетки продуцируют IL-4, IL-5 и IL-13, что приводит к переключению IgE в B-клетках, дегрануляции тучных клеток, эозинофилии дыхательных путей, гиперсекреции слизи из бокаловидных клеток и сокращению гладких мышц, отражающемуся гиперреактивностью дыхательных путей. TSLP инициирует рекрутинг примитивных гемопоэтических клеток-предшественников CD34+ из костного мозга в ткань дыхательных путей и стимулирует их локальную дифференцировку в зрелые эозинофилы. TSLP непосредственно индуцирует тучные клетки к выработке Т2-цитокинов 2-го типа, а сами тучные клетки вырабатывают значительное количество TSLP после кросс-линкинга IgE. Базофилы выделяют цитокины 2-го типа и гистамин в ответ на TSLP. Изображение: Expert Opin Ther Targets. 2020 Aug;24(8):777-792.
    Иммунные механизмы действия TSLP при астме с неаллергическим эозинофильным воспалением. Воздействие вирусов, бактерий, загрязняющих атмосферу веществ, сигаретного дыма и других раздражителей вызывает высвобождение TSLP и других эпителиальных цитокинов, IL-33 и IL-25, которые активируют врожденные лимфоидные клетки 2-го типа (ILC2). Активированные ILC2 продуцируют IL-5 и IL-13, что приводит к эозинофилии, гиперсекреции слизи и гиперреактивности дыхательных путей. TSLP прямо воздействует на эозинофилы, повышая их жизнеспособность путем ослабления апоптоза, а также инициирует рекрутинг примитивных гемопоэтических клеток-предшественников CD34+ из костного мозга в ткань дыхательных путей и стимулирует их локальную дифференцировку в зрелые эозинофилы. TSLP оказывает влияние на макрофаги. Изображение: Expert Opin Ther Targets. 2020 Aug;24(8):777-792.
    Иммунные механизмы действия TSLP при астме с неэозинофильным воспалением. Воздействие неблагоприятных факторов окружающей среды приводит к нейтрофилии дыхательных путей. TSLP стимулирует дифференцировку Th17-клеток посредством активации дендритных клеток с последующим воздействием на нейтрофилы через выработку IL-17A. Последний стимулирует эпителиальные клетки бронхов к выработке способствующих нейтрофилии цитокинов, таких как CXCL8 (IL-8) и гранулоцитарно-макрофагальный колониестимулирующий фактор (GM-CSF), и промотирует ремоделирование дыхательных путей, изменяя функцию гладкомышечных клеток дыхательных путей. Изображение: Expert Opin Ther Targets. 2020 Aug;24(8):777-792.
    Структурные механизмы действия TSLP, имеющие отношение к разным эндотипам воспаления при астме. Механизмы включают стимуляцию миграции гладкомышечных клеток дыхательных путей и опосредованное взаимодействие между гладкомышечными клетками дыхательных путей и тучными клетками, побуждая оба типа клеток к выработке TSLP и воспалительных цитокинов. TSLP стимулирует клетки фибробластов легких человека к выработке коллагена, способствуя ремоделированию дыхательных путей. Изображение: Expert Opin Ther Targets. 2020 Aug;24(8):777-792.

    Тимусный стромальный лимфопоэтин также вовлечен в патогенез ряда аллергических состояний. Повышенный уровень белка TSLP обнаруживается в кожных поражениях при атопическом дерматите (экземе) [7] [8] [9]. Аберрантная экспрессия TSLP наблюдается при аллергических заболеваниях желудочно-кишечного тракта, включая болезнь Крона, эозинофильный эзофагит, язвенный колит и даже онкологию [10] [11]. Повышенная TSLP-экспрессия отмечается при хронической обструктивной болезни легких (ХОБЛ) [12].

    Поскольку тезепелумаб (tezepelumab), вышедший на рынок как «Тезспире» (Tezspire), таргетирован на TSLP, равно как и экспериментальный AIO-001 (SHR-1905), имеет смысл остановиться на положительных эффектах, оказываемых тезепелумабом в ходе лечения тяжелой астмы.

    Так, тезепелумаб, будучи человеческим моноклональным IgG2λ-антителом, специфически связывает TSLP, тем самым блокируя его взаимодействие со своим гетеродимерным рецептором. Это отражается подавлением выработки ряда воспалительных цитокинов и клеток. Назначение тезепелумаба результирует снижением уровней эозинофилов в крови, сывороточного иммуноглобулина E (IgE), фракции оксида азота в выдыхаемом воздухе (FeNO), интерлейкина 5 (IL-5) и интерлейкина 13 (IL-13).