«Ново Нордиск» (Novo Nordisk) осуществила два больших шага к удовлетворению высочайшего общемирового спроса на свои лекарства-бестселлеры на основе семаглутида (semaglutide), агониста рецептора глюкагоноподобного пептида-1 (GLP1RA), — препараты «Оземпик» (Ozempic) против сахарного диабета 2-го типа (СД2) и «Вегови» (Wegovy) для похудения.
Датский фармпроизводитель, во-первых, выделил 8,5 млрд крон ($1,2 млрд) на строительство нового завода в родной Дании [1] и, во-вторых, готов закрыть сделку по покупке за $11,7 млрд трех производственных площадок за рубежом [2].
Новый производственный комплекс и складские помещения, которые к 2027 году будут возведены на окраине Оденсе, третьего по величине города Дании, займут 40 тыс. кв. м. Завод, расположенный в двух часах езды от Копенгагена, проектируется по «модульному и гибкому принцу» и рассчитан на выпуск не только GLP1RA-препаратов, но и прочих инъекционных лекарственных средств.
В середине декабря 2014 года Федеральная торговая комиссия США (FTC) уведомила, что не собирается оспаривать приобретение контрактного производителя «Каталент» (Catalent), о котором «Ново Нордиск» объявила в начале февраля [3]. Ранее, в начале декабря, Европейская комиссия одобрила покупку [4].
Согласно условиям трехсторонней сделки, после того как «Ново Холдингс» (Novo Holdings), крупнейший (контролирует 77% голосов) акционер «Ново Нордиск», закроет покупку «Каталент» за $16,5 млрд, затем три завода (два в Европе и один в США) последней будут проданы «Ново Нордиск» за $11,7 млрд [5].
Поглощение «Каталент» встретило тщетное сопротивление в США: группы защиты потребителей, профсоюзные организации и сенатор Элизабет Уоррен (Elizabeth Warren) выказали опасения, что это приведет к затруднениям у других фармпроизводителей с разработкой и выводом на рынок собственных препаратов для похудения. Как утверждается, такие фармкомпании, как «Амджен» (Amgen), «Пфайзер» (Pfizer), «Рош» (Roche), «АстраЗенека» (AstraZeneca), «Вайкинг терапьютикс» (Viking Therapeutics), «Стракча терапьютикс» (Structure Therapeutics), столкнутся с затруднениями с доступом к фабричным площадкам, необходимым для выпуска инъекционных лекарственных форм, поскольку все заводы оккупирует «Ново Нордиск» [6] [7].
Помимо вышеуказанных приобретений «Ново Нордиск» за минувших полтора года сообщила об инвестициях в размере $14,92 млрд, которые аналогично будут пущены на расширение производственных мощностей: в США, Дании и Франции [8] [9].
Ажиотажный спрос на GLP1RA-препараты для быстрого и относительно беспроблемного снижения лишнего веса вынуждает «Ново Нордиск» вкладывать всё больше средств, чтобы удовлетворить растущие потребности пациентов, тем паче лекарственные средства этого класса продолжают демонстрировать терапевтические преимущества далеко за пределами лечения СД2 и ожирения: к примеру, в терапии метаболически ассоциированного стеатогепатита (МАСГ), алкоголизма, болезни Паркинсона. Датский фармацевтический гигант не жалеет ресурсов на осуществление клинических проверок как семаглутида, так и экспериментального его сочетания с кагрилинтидом (cagrilintide), аналогом амилина длительного действия, — массив испытаний охватывает свыше 45 тыс. человек [10].
В январе 2024 года Алессандро Мазелли (Alessandro Maselli), исполнительный директор «Каталент», сообщил акционерам, что доход предприятия от контрактного выпуска GLP1RA-препаратов превысит $500 млн [11].
Если весной 2023 года отраслевые эксперты прогнозировали, что мировой рынок современных лекарств для похудения доберется до $100 млрд в начале 2030-х гг., то уже через год, весной 2024-го, предсказания оптимистично выросли до $150 млрд [12] [13].
«Ново Нордиск», которая на дату середины декабря 2024 года, оставалась второй крупнейшей в мире фармацевтической компанией с рыночной капитализацией $491 млрд, уступая лишь «Илай Лилли» (Eli Lilly) [$710 млрд], чрезвычайно сильным образом влияет на всю экономику родной Дании, меняя ее традиционные социальные устои и определяя переток рабочей силы [14].
«Илай Лилли», напрямую конкурирующая с «Ново Нордиск» благодаря своим лекарственным препаратам на основе тирзепатида (tirzepatide), одновременно GLP1RA и агониста рецептора глюкозозависимого инсулинотропного полипептида (GIPRA), времени не теряет. На волне такого же сумасшедшего спроса на «Мунджаро» (Mounjaro) против СД2 и «Зепбаунд» (Zepbound) против ожирения американский фармпроизводитель пытается нарастить производственные мощности. В конце мая 2024 года было объявлено об увеличении инвестиций, которые пойдут на расширение фабричных площадей: с $3,7 млрд до $9 млрд [15].
Касательно динамики продаж лекарств на базе семаглутида и тирзепатида, картина такова, что в 2022 и 2023 гг. совокупная реализация «Оземпика» и «Вегови» составила $9,31 млрд и $18,44 млрд, тогда как общая торговля «Мунджаро» и «Зепбаундом» вышла к $483 млн и $5,34 млрд. За первых девять месяцев 2024 года эти препараты «Ново Нордиск» сгенерировали $18,15 млрд, а лекарства «Илай Лилли» — $11,03 млрд.
Получается, что разрыв между объемами продаж сокращается, стремительно и неумолимо: ×19,3 ➞ ×3,5 ➞ ×1,6 — во столько раз заработок датской фармкомпании на семаглутиде превышал заработок американской на тирзепатиде в указанные одинаковые периоды времени. Если тенденция продолжится, продажи препаратов на основе тирзепатида в обозримом будущем опередят таковые для лекарств на базе семаглутида.
«Нувиг терапьютикс» (Nuvig Therapeutics) предложила способ модулирования, а не полного отключения иммунной системы, пригодный для безопасного и эффективного лечения хронических аутоиммунных заболеваний.
ТЕОРИЯ
«Нувиг терапьютикс» (Nuvig Therapeutics) поставила перед собой задачу создания иммуномодулирующего лекарственного средства, предназначенного для терапии широкого спектра аутоиммунных заболеваний, причем преодолевающего ряд проблем с безопасностью современных иммуносупрессивных препаратов, имеющих отношение к росту риска серьезных инфекций, и потому не предназначенных для длительного применения.
В ответ на воспалительные стимулы (например, патогенную инфекцию) организм отвечает защитным воспалительным каскадом. Эта воспалительная реакция четко регулируется молекулярными механизмами с участием циркулирующих в крови антител, которые восстанавливают гомеостаз после того, как инфекция разрешается. Антитела могут быть как провоспалительными, так и противовоспалительными в зависимости от переключателя, расположенного на определенной части (Fc-домен) антител из класса иммуноглобулинов G (IgG).
Когда антитела покрыты сахарной группой — в ходе естественного процесса сиалилирования (сиалирования), то есть присоединения сиаловых кислот, — они связываются с рецепторами Fc-гамма типа II (FcγRII), что запускает сигнальный каскад, который возвращает иммунную среду в противовоспалительное (толерантное или бдительное) состояние [1].
На этот механизм и сделал ставку ведущий препарат-кандидат NVG-2089, призванный модулировать иммунную систему (а не тотально ее отключать) в целях борьбы с аутоиммунными заболеваниями. NVG-2089 представляет собой сконструированный Fc-фрагмент, предназначенный для точного таргетирования FcγRII.
«Новаторский иммуномодулирующий подход „Нувиг терапьютикс“ к лечению воспалительных и аутоиммунных заболеваний не только продемонстрировал мощный противовоспалительный эффект без иммуносупрессии, но и воспроизвел эффекты внутривенных иммуноглобулинов без их недостатков и ограниченности поставок».
Растущее число исследований подтвердило, что сиалилирование выступает ключевым фактором терапевтической эффективности внутривенных иммуноглобулинов (IVIg) — стандартного лечения ряда аутоиммунных заболеваний. IVIg, будучи препаратами, получаемыми из донорской плазмы крови, давно доказали свою состоятельность, но раньше не было единого мнения о том, как они действительно работают. Теперь же стало однозначно ясно, что эффективность IVIg напрямую зависит от пропорции сиалилированных антител в каждом конкретном препарате, и, как правило, их вклад не превышает 5–15% от общего количества IgG-антител в нем [2].
Разумеется, IVIg вполне подходят для иммунной модуляции, но их доступность почти всегда ограничена, они несут некоторые риски безопасности, характеризуются узким терапевтическим окном.
По оценкам «Нувиг», NVG-2089 в 10–20 раз мощнее, чем IVIg, и внутривенно вводится в ходе одночасовой инфузии — вместо 6–10 часов, как в случае IVIg.
Как полагает биотехнологический стартап, поскольку NVG-2089 плейотропно воздействует на широкий спектр иммунных клеток, он обладает потенциальным преимуществом перед иными перспективными экспериментальными подходами к терапии аутоиммунных состояний, включая CAR-T-клетки и регуляторные T-клетки (Treg). Благодаря задействованию FcγRII не только снижается иммунный ответ B-лимфоцитов и миелоидных клеток (дендритных клеток и макрофагов), но и расширяется и активируется популяция Treg. Первый механизм подавляет выработку антител, презентирование антигенов, фагоцитоз и выброс воспалительных медиаторов, второй — эффекторные функции T-клеток.
«Мы трудимся над терапевтическим механизмом, который усиливает способность организма отключать воспалительную реакцию, причем эндогенным образом: без иммуносупрессии, влекущей за собой общее ослабление иммунной системы».
Памела Конли (Pamela Conley), соучредитель, исполнительный директор и ведущий научный сотрудник «Нувиг терапьютикс» (Nuvig Therapeutics).
ПРАКТИКА
«Нувиг терапьютикс» (Nuvig Therapeutics) завершила клиническое исследование фазы I среди здоровых добровольцев, подтвердив безопасность и переносимость однократных и многократных доз NVG-2089.
«„Нувиг терапьютикс“ доказала, что специфическая биология NVG-2089 задействует соответствующие механизмы, и с нетерпением дожидаемся, когда экспериментальный препарат подтвердит свои безопасность и эффективность в клинических испытаниях».
Тим Андерсон (Tim Anderson), управляющий директор инвестиционной Blue Owl Healthcare Opportunities.
Осуществляется подготовка к запуску в 2025 году клинического испытания фазы II, которое проверит NVG-2089 в лечении хронической воспалительной демиелинизирующей полинейропатии и других серьезных заболеваний аутоиммунной природы, включая буллёзную пузырчатку.
ЧТО ДАЛЬШЕ
«Нувиг терапьютикс» (Nuvig Therapeutics) планирует скомбинировать связывание рецепторов Fc-гамма II типа (FcγRII) с хорошо изученными стратегиями борьбы с аутоиммунными заболеваниями, чтобы создавать полноразмерные бифункциональные антитела на рельсах фирменной технологической платформы BESTech.
«Мы уверены, что NVG-2089 изменит жизнь пациентов, у которых ограничены возможности лечения. Платформенные наработки „Нувиг терапьютикс“ перспективны для применения в терапии широкого спектра аутоиммунных заболеваний».
Тиба Айнечи (Tiba Aynechi), ведущий партнер инвестиционной Norwest Venture Partners.
Речь идет о проверенных способах лечения аутоиммунных патологий путем таргетирования на ключевые цитокины-мишени, такие как фактор некроза опухоли (TNF) или интерлейкин 23 (IL-23). Ряд соответствующих препаратов отлично справляются с поставленными задачами, но при определенных показаниях, к примеру, воспалительных заболеваниях кишечника, их эффективность всё еще недостаточна.
Грядущие полноразмерные бифункциональные антитела авторства «Нувиг» будут состоять из модифицированной Fc-части и Fab-области, предназначенной для нацеливания на необходимый цитокин-мишень.
БИЗНЕС
«Нувиг терапьютикс» (Nuvig Therapeutics) запущена в мае 2022 года под началом Памелы Конли (Pamela Conley), ранее занимавшейся исследованиями и разработкой в «Портола фармасьютикалс» (Portola Pharmaceuticals), «Милленниум фармасьютикалс» (Millennium Pharmaceuticals) и «Кор терапьютикс» (COR Therapeutics), и Грега Коффи (Greg Coffey), прежде долгое время руководившего клинической трансляционной медициной в «Алексион» (Alexion) [1].
«Когда мы создавали „Нувиг терапьютикс“, то хотели отыскать лучший подход, который был бы куда более безопасным для пациентов, получающих постоянное лечение ввиду хронического характера своего аутоиммунного заболевания».
Памела Конли (Pamela Conley), соучредитель, исполнительный директор и ведущий научный сотрудник «Нувиг терапьютикс» (Nuvig Therapeutics).
Объем венчурных инвестиций в «Нувиг» превысил 200 млн долларов [2]. Среди ведущих спонсоров: «Санофи» (Sanofi), «Бристол-Майерс Сквибб» (Bristol-Myers Squibb), «Байер» (Bayer), «Ново Нордиск» (Novo Nordisk).
Биотехнологический стартап «Митокинин» (Mitokinin), запущенный в 2017 году, занимается разработкой лекарственных препаратов против нейродегенеративных заболеваний, таких как болезнь Паркинсона, болезнь Гентингтона, болезнь Альцгеймера.
Ключевым активом «Митокинин» является MTK458, представляющий собой селективный активатор PINK1 — основного регулятора контроля качества митохондрий, нарушение функций которых, как предполагается, тесно связано с патологическими процессами при нейродегенеративных состояниях.
В начале марта 2021 «ЭббВи» (AbbVie) обзавелась исключительными правами на приобретение «Митокинин». Согласно условиям сделки, компания получила авансовый платеж и продолжила разработку MTK458. Если заявка на проведение клинического испытания нового лекарственного препарата на людях (IND) будет одобрена Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA), «ЭббВи» возглавит очередь из желающих купить «Митокинин» [1].
Так и произошло. В начале октября 2023 года «ЭббВи» реализовала свое право на приоритетную покупку «Митокинин». Первая заплатила второй 110 млн долларов и еще выплатит до 545 млн долларов по мере реализации лекарственных программ, плюс роялти от продаж готовых препаратов, если таковые будут одобрены [2].
В августе 2020 года «ЭббВи» отказалась от сотрудничества с «Вояджер терапьютикс» (Voyager Therapeutics) в стезе разработки весьма оригинальной генной терапии болезни Альцгеймера, болезни Паркинсона и других нейродегенеративных патологий. Партнеры занимались так называемыми векторизированными антителами, когда нужное моноклональное антитело синтезируется самим организмом — прямиком в головном мозге.
…когда лекарства синтезируются самим организмом в головном мозге.
ТЕОРИЯ
Одной из основных функций митохондрий, органелл большинства эукариотических клеток, является синтез аденозинтрифосфата (АТФ) — универсальной формы химической энергии. Нарушение митохондриальных функций связывают с патогенезом ряда нейродегенеративных заболеваний, поскольку митохондрии задействованы в процессах воспаления, протеостаза и клеточной смерти.
PTEN-индуцированная киназа 1 (PINK1) — главный регулятор контроля качества митохондрий, защищающий клетки от стрессовых дисфункций последних. Если митохондрия каким-либо образом повреждена, PINK1 это выявляет и запускает митофагию — процедуру избирательного разрушения митохондрий путем аутофагии. Активация PINK1 противодействует воспалению, мутациям митохондриальной ДНК (mtDNA), метаболическим и протеостазным сбоям, способным привести к гибели клеток.
Нейротоксичные белки, вовлеченные в патогенез нейродегенеративных нарушений, такие как альфа-синуклеин, бета-амилоид, тау-белок и TDP-43, ассоциированы с митохондриями и их дисфункцией. Митофагия, посредством которой клетки избавляются от поврежденных митохондрий, играет важную защитную роль в условиях нейродегенеративных состояний, восстанавливая пул нормальных митохондрий и осуществляя клиренс протеотоксинов. Как полагает «Митокинин» (Mitokinin), потенцирование сигнального пути PINK1 при наличии протеотоксического стресса может восстановить здоровое состояние нейронов и сдержать или даже устранить патологические процессы, задействованные при нейродегенеративных заболеваниях [1].
Лекарственные средства, таргетированные на киназы, разрабатываются уже свыше 30 лет. Подавляющее большинство таких препаратов ориентировано на ингибирование киназ, то есть снижение или блокирование их сигнальной активности. Так, например, появившийся в 1995 году в Японии фасудил (fasudil), первый низкомолекулярный антикиназный лекарственный препарат, нацелен на ингибирование Rho-ассоциированной протеинкиназы (ROCK), что востребовано при спазме сосудов головного мозга [2].
Терапевтический подход, организованный «Митокинин», обращается, напротив, к усилению киназной активности, причем он нацелен исключительно на уже активированную PINK1. Ввиду того, что уровни активной формы PINK1 весьма тщательно регулируются на клеточном уровне, когда эта киназа становится каталитически активной на поверхности только поврежденных митохондрий, разрабатываемые «Митокинин» лекарственные соединения характеризуются высокой избирательностью и не затрагивают процессы активации или деградации PINK1.
Ведущий препарат-кандидат MTK458 прошел тщательную проверку in vitro и in vivo на животных моделях болезни Паркинсона.
Параллельно MTK458 тестируется на моделях болезни Гентингтона, болезни Альцгеймера, а также связанных со старением заболеваний, к которым причастны митохондриальные дисфункции.
Осталось осуществить клинические испытания на людях: экспериментальное лечение должно быть изучено, скорее всего, среди пациентов с аутосомно-рецессивной болезнью Паркинсона с ранним началом.
Факт того, что некоторые типы клеток в центральной нервной системе более склонны к нейродегенерации при болезни Паркинсона, является общепризнанным, однако недостаточно изученным. Ряд уязвимых клеточных субпопуляций, в том числе дофаминовые нейроны в компактной части черного вещества (substantia nigra pars compacta), располагают общим фенотипом крупных и обширных аксональных сетей, плотных синаптических связей и высокого базального уровня нейронной активности. Указанные особенности требуют значительных биоэнергетических затрат, и это позволяет предложить, что данные нейроны испытывают митохондриальный стресс высокой степени напряжения. Вот почему критически важно обратить внимание на механизмы контроля качества митохондрий, поскольку они играют определяющую роль в поддержании выживаемости нейронов [3].
Независимая группа исследователей пришла к выводу, что PINK1 — общая аутоантигенная мишень Т-клеток при болезни Паркинсона, причем преимущественно у лиц мужского пола. Собранные результаты подтвердили целесообразность изучения этого заболевания в контексте иммунной системы: возможно, получится разработать персонализированные иммунологические методы его лечения [4].
«Митокинин» установила, что патологический альфа-синуклеин локализуется в митохондриях, вызывая дисфункцию митохондрий, нарушение митофагии и накопление субстрата PINK1 — pS65-убиквитина (pUb). Отталкиваясь от химии единственного известного активатора PINK1, кинетина (kinetin), исследователи синтезировали сотни его аналогов, в итоге выбрав единственный — MTK458. Эта молекула, способная миновать гематоэнцефалический барьер (ГЭБ), связывается с активной формой PINK1 и стабилизирует ее активный комплекс, тем самым повышая активность, активируя митофагию и ускоряя клиренс аккумулированных pUb и альфа-синуклеина.
В клеточных и животных моделях болезни Паркинсона активация PINK1 с помощью MTK458 ослабила характерную патологическую агрегацию альфа-синуклеина, митохондриальную дисфункцию и остановку митофагии. Отмечено снижение уровня pUb — специфического для PINK1 биомаркера и индикатора митохондриального стресса.
Модель роста pS65-убиквитина (pUb), индуцированного агрегатами альфа-синуклеина, против которого выступает MTK458. Клетки могут избавляться от дисфункциональных митохондрий с помощью митофагии, опосредованной PINK1/Parkin. Агрегаты альфа-синуклеина тормозят митофагию и приводят к увеличению pUb внутри клетки. MTK458 усиливает PINK1/Parkin-опосредованную митофагию, уменьшая количество агрегатов альфа-синуклеина и pUb. Изображение: Res Sq [Preprint]. 2024 May 10:rs.3.rs-4356493.
ПРАКТИКА
«ЭббВи» (AbbVie) осуществляет клинические испытания, NCT06414798 и NCT06579300 фазы I, изучая безопасность, переносимость и фармакокинетику ABBV-1088 (MTK458) среди взрослых добровольцев.
ДОПОЛНИТЕЛЬНЫЕ МАТЕРИАЛЫ
Pharmacological PINK1 activation ameliorates pathology in Parkinson’s disease models. Res Sq [Preprint]. 2024 May 10:rs.3.rs-4356493. [источник]
PINK1 is a target of T cell responses in Parkinson’s disease. bioRxiv [Preprint]. 2024 Feb 12:2024.02.09.579465. [источник]
PINK1 and Parkin mitochondrial quality control: a source of regional vulnerability in Parkinson’s disease. Mol Neurodegener. 2020 Mar 13;15(1):20. [источник]
A neo-substrate that amplifies catalytic activity of parkinson’s-disease-related kinase PINK1. Cell. 2013 Aug 15;154(4):737-47. [источник]
PINK1-induced mitophagy promotes neuroprotection in Huntington’s disease. Cell Death Dis. 2015 Jan 22;6(1):e1617. [источник]
PINK1 signalling rescues amyloid pathology and mitochondrial dysfunction in Alzheimer’s disease. Brain. 2017 Dec 1;140(12):3233-3251. [источник]
The PINK1-PARKIN mitochondrial ubiquitylation pathway drives a program of OPTN/NDP52 recruitment and TBK1 activation to promote mitophagy. Mol Cell. 2015 Oct 1;60(1):7-20. [источник]
Продолжается разработка генно-терапевтического лечения влажной формы возрастной макулярной дегенерации (ВМД).
ОСНОВНЫЕ ФАКТЫ
Нынешний стандарт лечения влажной (неоваскулярной) ВМД предполагает хроническое назначение внутриглазных инъекций ингибиторов фактора роста эндотелия сосудов (VEGF).
Фармацевтическая отрасль предложила избавить пациентов от подобных обременительных процедур путем однократной генной терапии.
Продолжительные наблюдения за пациентами, прошедшими экспериментальное генно-терапевтическое лечение влажной ВМД, подтвердили состоятельность подхода. Нельзя сказать, что результаты впечатляют (эффективность сравнима с VEGF-ингибиторами), но весьма примечательно, что резко снизилось бремя необходимости постоянного применения анти-VEGF-препаратов.
«Ридженексбайо» (Regenxbio) совместно с «ЭббВи» (AbbVie), «4D Молекьюлар терапьютикс» (4D Molecular Therapeutics, 4DMT), «Адверум байотекнолоджис» (Adverum Biotechnologies) — вот три ведущих разработчика, пожелавших вывести на рынок генную терапию влажной возрастной макулярной дегенерации.
Первое такое лечение появится, судя по ожиданиям, в 2027 году.
Возрастная макулярная дегенерация, или дистрофия, (ВМД) — дегенеративное заболевание фоторецепторов центральной части сетчатки (макулы) и поддерживающего ее пигментного эпителия [1] [2] [3].
ВМД — наиболее распространенная причина серьезной потери центрального зрения и гражданской (частичной, неполной) слепоты среди взрослых в западном мире [4].
Распространенность ВМД в мире оценивается в 8–9%, от нее страдают приблизительно 190 млн человек [5] [6] [7] [8].
В клинических целях ВМД классифицируется на сухую и влажную, причем более распространенной формой является первая (приблизительно 75% случаев), также известная как атрофическая или неэкссудативная. Реже встречается влажная форма ВМД, также известная как неоваскулярная или экссудативная.
Большинству пациентов с влажной возрастной макулярной дегенерацией рекомендовано начинать лечение ингибиторами фактора роста эндотелия сосудов (VEGF), который играет ключевую роль в развитии заболевания.
VEGF-ингибиторы произвели революцию в лечении влажной ВМД благодаря своей способности ограничивать прогрессирование заболевания и стабилизировать или обращать вспять потерю зрения [3] [9].
Лечение VEGF-ингибиторами должно быть начато сразу же после постановки диагноза влажной ВМД.
Пациенты, которым назначали VEGF-ингибиторы, в более чем 4 раза чаще демонстрировали улучшение остроты зрения через год — по сравнению с теми, кто не получал эти препараты [9].
Афлиберцепт можно назначать существенно реже: один раз в три или четыре месяца.
Однако не всё так благостно. Согласно ретроспективному анализу реальной клинической практики применения VEGF-ингибиторов для лечения влажной ВМД, пациенты всё равно продолжают сталкиваться с непрерывным ухудшением остроты зрения на фоне получения терапии. После одного года, трех и пяти лет лечения, когда было проведено в среднем 8, 20 и 32 инъекций этих препаратов, изменение остроты зрения составило +3,1, −0,2 и −2,2 буквы. Установлена прямая корреляция: чем чаще проводится назначение VEGF-ингибиторов, тем лучше сдерживается падение остроты зрения, обусловленное главным образом макулярной атрофией [10].
VEGF-ингибиторы представлены следующими лекарственными препаратами:
«Эйлеа» (Eylea, афлиберцепт) и «Эйлеа HD» (Eylea HD, афлиберцепт), продвигаемые «Ридженерон фармасьютикалс» (Regeneron Pharmaceuticals) и «Байер» (Bayer);
«Луцентис» (Lucentis, ранибизумаб) разработки «Рош» (Roche);
Кроме того, вне инструкции (офф-лейбл) применяют противоопухолевый «Авастин» (Avastin, бевацизумаб) всё той же «Рош».
Доступен также «Сасвимо» (Susvimo) — внутриглазной имплантат авторства «Рош», который однократно устанавливается в глаз хирургическим путем в амбулаторных условиях и затем пополняется ранибизумабом каждые 6 месяцев.
VEGF-ингибиторы должны применяться регулярно. Вначале лечения влажной ВМД препарат назначается ежемесячно (например, в течение первых 3–4 месяцев), затем частота снижается (например, до одной дозы раз в 2–4 месяца).
В целом оптимальная частота применения VEGF-ингибиторов неизвестна: после первоначальной стабилизации заболевания осуществляется корректировка интервалов между последующими дозами — в зависимости от клинической картины.
Как бы то ни было, с учетом того, что VEGF-ингибиторы вводятся интравитреально (в полость стекловидного тела), такой путь их назначения в любом случае оказывает травмирующее действие на органы зрения. Соответственно пациенты, невольно стремящиеся к менее частым внутриглазным инъекциям, без особой охоты придерживаются должного курса лечения ВМД. Это оказывает неблагоприятный эффект на сдерживание прогрессирования заболевания.
После того как пациенты приступили к анти-VEGF-терапии, в последующие 2 года ей продолжают следовать не более 60%, а в течение 5 лет от нее отказываются до 57% больных. Среди основных причин прекращения лечения влажной ВМД: удаленное расположение медицинского учреждения, субъективная неудовлетворенность результатами терапии, обременительность частых визитов для оценки течения болезни [11] [12].
Кардинальным подходом к решению вопроса лечения влажной формы возрастной макулярной дегенерации (ВМД) является генная терапия, предполагающая однократное применение препарата, содержащего аденоассоциированные вирусные (AAV) векторы, которые несут трансгены с закодированными лекарственными соединениями.
Генно-терапевтическое лечение влажной ВМД обеспечивает, во-первых, резкое снижение бремени внутриглазных инъекций стандартных ингибиторов фактора роста эндотелия сосудов (VEGF) — за счет существенного сокращения их числа. Подобный поддерживающий режим после проведения генной терапии обязательным не является, но по клиническим показаниям или при запущенном заболевании всё же необходим.
Во-вторых, можно надеяться на долгосрочную стабилизацию остроты зрения — ну или хотя бы явное замедление процесса его ухудшения.
В-третьих, благодаря стабильности фармакокинетических параметров генно-терапевтического лечения, избавленных от резких всплесков или падений, отсутствуют выраженные колебания центральной толщины сетчатки, наличие которых, нередко наблюдаемое при стандартной анти-VEGF-терапии, ассоциировано с более сильным ухудшением зрения и повышенным риском развития фиброза и географической атрофии [1] [2].
Открытым остается вопрос с конечной стоимостью генной терапии влажной ВМД. Очевидно, она окажется изрядно дорогостоящим лечением.
Соединенные Штаты открыли новую страницу развития отрасли фармации и биотехнологий.
Продолжающиеся клинические испытания экспериментального генно-терапевтического лечения влажной ВМД уже продемонстрировали впечатляющую эффективность наряду с весьма приемлемым профилем безопасности — на протяжении нескольких лет.
Так, генная терапия влажной ВМД отметилась стабилизацией (или улучшением) таких клинически важных показателей, как острота зрения с максимальной коррекцией (BCVA), согласно шкале Группы по изучению эффективности раннего лечения диабетической ретинопатии (ETDRS), и центральная толщина сетчатки (в фовеальной зоне — центральной ямке желтого пятна). После однократного применения генной терапии решительно снизилась потребность в продолжении анти-VEGF-терапии стандартными препаратами, притом что внушительная часть пациентов вовсе перестала к ней прибегать.
Глазное воспаление, которое может развиться с легко-умеренной степенью выраженности в ответ на генную терапию, успешно купируется (или предупреждается) коротким курсом кортикостероидов.
Внутриглазные способы введения генно-терапевтических препаратов разнятся.
Три способа внутриглазного введения генно-терапевтических препаратов для лечения влажной возрастной макулодистрофии (ВМД). Изображение: Int J Mol Sci. 2024 Feb 17;25(4):2386. Адаптировано: BioPharma Media.
Одни разработчики обратились к интравитреальному введению препарата — в стекловидное тело. Это хорошо изученный и доступный в амбулаторных условиях способ, но пришлось решать проблему эффективной трансдукции клеток сетчатки, которой мешает в том числе внутренняя пограничная мембрана между стекловидным телом и сетчаткой. На помощь пришла оптимизация AAV-векторов с прицелом на повышение ретинотропности, что было реализовано в том числе путем ослабления связывания векторов с гепарансульфатом как основного компонента этой мембраны и усиления их связывания с сиаловой кислотой на клетках-мишенях сетчатки.
Другие взяли на вооружение субретинальное введение препарата — в область сетчатки между слоями пигментного эпителия и фоторецепторов. Это сложная и высоко инвазивная хирургическая процедура, требующая привлечения квалифицированного персонала в операционных условиях стационара, но зато гарантирующая точную целевую доставку и отсутствие иммунных реакций.
Наконец, было опробовано введение препарата в супрахориоидальное пространство — между сосудистой оболочкой и склерой. Амбулаторная процедура, будучи относительно новой, позволяет трансдуцировать множество типов клеток сетчатки в обширной области без инвазивной витреоретинальной хирургии.
Фарицимаб авторства Roche — сильный конкурент бестселлеру «Эйлеа».
REGENXBIO / ABBVIE
«Ридженексбайо» (Regenxbio) совместно с «ЭббВи» (AbbVie) разрабатывает генно-терапевтический препарат ABBV-RGX-314, кодирующий растворимый фрагмент аналогичного ранибизумабу (ranibizumab) антитела против фактора роста эндотелия сосудов (VEGF), трансген которого доставляется аденоассоциированным вирусным вектором (AAV8) [1] [2].
ABBV-RGX-314 должен предупредить VEGF-опосредованное образование новых протекающих кровеносных сосудов и накопление жидкости в сетчатке за счет наделения клеток глазных структур способностью к самостоятельной выработке фрагмента антитела против VEGF.
ABBV-RGX-314, помимо влажной формы возрастной макулярной дегенерации (ВМД), изучается в лечении диабетического макулярного отека вследствие диабетической ретинопатии.
Тестируются два способа внутриглазного введения ABBV-RGX-314: субретинальный и супрахориоидальный. Оба характеризуются широкой трансдукцией клеток сетчатки, компартментализованной AAV-доставкой, минимальным воздействием на стекловидное тело и передний сегмент, низкими рисками иммунного ответа и воспаления [3] [4] [5].
Согласно промежуточным результатам продолжающегося долгосрочного наблюдения в рамках клинического исследования NCT03999801 фазы I/IIa, однократное субретинальное введение ABBV-RGX-314 для лечения влажной ВМД обеспечило длительный и стойкий терапевтический эффект на фоне не вызывающей опасения переносимости [6] [7].
Так, в дозовых когортах #3 (низкая доза) и #4 (высокая доза) по прошествии 4 и 3 лет наблюдений усредненное изменение остроты зрения с максимальной коррекцией (BCVA), согласно шкале Группы по изучению эффективности раннего лечения диабетической ретинопатии (ETDRS), составило +12 и −5 букв.
Прилично снизилась необходимость в поддерживающих интравитреальных инъекциях VEGF-ингибиторов. Если ранее таковых требовалось 6,8 и 10,2 в год, то после генно-терапевтического лечения их количество снизилось до 2,4 и 4,4 в год — снижение на 67% и 58% в пересчете на год.
В фармакодинамическом клиническом исследовании NCT04832724 фазы II, которое сравнило клиническую (одна когорта) и коммерческую (две когорты с высокой и низкой дозой) рецептуры ABBV-RGX-314 для однократного субретинального введения в ходе лечения влажной ВМД, изменение остроты зрения составило +3,2, +8,6 и +2,9 буквы — после 6 месяцев. Центральная толщина сетчатки изменилась на −6,7, −12,6 и −5,5 мкм.
Поддерживающие интравитреальные инъекции VEGF-ингибиторов не потребовались 73%, 60% и 73% испытуемых. Такие пациенты отметились улучшенными клиническими показателями: острота зрения прибавила 4,7, 9,7 и 6,3 буквы, а центральная толщина сетчатки уменьшилась на 8,5, 7,2 и 8,1 мкм.
Продолжается клиническое исследование AAVIATE (NCT04514653) фазы II (рандомизированное, открытое, с активным препаратом сравнения, многоцентровое), изучающее однократное супрахориоидальное введение ABBV-RGX-314 для лечения влажной ВМД.
Согласно промежуточным данным, собранным по истечении 6 месяцев после лечения, острота зрения изменилась на −2,8, −1,0 и −2,2 буквы — соответственно в дозовых когортах #1 (низкая доза), #2 (промежуточная доза) и #3 (высокая доза). В контрольной группе, регулярно получающей ранибизумаб, она изменилась на +4,0 буквы [8].
Центральная толщина сетчатки изменилась на −2,5, −12,0 и +6,5 мкм — против −12,3 мкм.
Частота поддерживающих интравитреальных инъекций VEGF-ингибиторов снизилась на впечатляющих 76%, 68% и 80% в пересчете на год.
Если анализировать данные только тех участников, которые ввиду менее тяжелого течения заболевания не нуждались в дополнительном назначении VEGF-ингибиторов (пропорция таковых составила 29%, 35% и 50%), изменение остроты зрения оказалось более благоприятным: +1,3, +1,7 и +1,0 буквы.
Серьезных вопросов к безопасности ABBV-RGX-314 не возникло.
Продолжается набор пациентов (n=540 и n=660, в возрасте 50 лет и старше) с влажной ВМД в два опорных клинических испытания, ATMOSPHERE (NCT04704921) и ASCENT (NCT05407636), фазы III (рандомизированные, с активным контролем, многоцентровые). Изучаются две разных дозы ABBV-RGX-314, вводимые субретинально. Генно-терапевтическое лечение сравнивается с группами контроля, получающими ранибизумаб раз в месяц или афлиберцепт (aflibercept) раз в два месяца. Как ожидается, регистрационое досье будет отправлено в адрес регуляторов в первой половине 2026 года.
4D MOLECULAR THERAPEUTICS
«4D Молекьюлар терапьютикс» (4D Molecular Therapeutics, 4DMT) занимается генно-терапевтическим препаратом 4D-150, фирменный аденоассоциированный вирусный вектор (R100) которого несет сразу два трансгена: один кодирует афлиберцепт (aflibercept), выступающий рецептором-ловушкой для факторов роста эндотелия сосудов A и B (VEGF-A и VEGF-B) и плацентарного фактора роста (PGF), второй кодирует микроРНК фактора роста эндотелия сосудов C (VEGF-C), которая путем РНК-интерференции нарушает процесс синтеза последнего [1].
Подобное мультинаправленное таргетирование позволяет, в теории, максимально и всесторонне подавить сигнальный путь VEGF, отвечающий за патологический ангиогенез, — посредством организации постоянной выработки анти-VEGF-молекул клетками сетчатки.
Необходимость дополнительного ингибирования VEGF-C объясняется следующим образом.
Применение стандартных VEGF-ингибиторов, например бевацизумаба (bevacizumab) или ранибизумаба (ranibizumab), приводит к должному подавлению VEGF-A, притом что резко вырастает экспрессия VEGF-C [2] [3] [4], который, стимулируя пролиферацию и миграцию эндотелиальных клеток, а также проницаемость сосудов [5] [6] [7] [8], широко представлен в хориоидальных неоваскулярных мембранах как характерного патологического признака влажной возрастной макулярной дегенерации (ВМД) [9]. Компенсационный рост экспрессии VEGF-C в ответ на ингибирование VEGF-A, возможно, отвечает за механизм резистентности к назначению анти-VEGF-препаратов при влажной ВМД [10].
4D-150, помимо влажной формы возрастной макулярной дегенерации, изучается в лечении диабетического макулярного отека вследствие диабетической ретинопатии.
Продолжается клиническое исследование PRISM (NCT05197270) фазы I/II, оценивающее однократное интравитреальное введение 4D-150 для лечения влажной ВМД.
Согласно промежуточным данным, собранным по истечении 36 недель наблюдений после применения 4D-150, усредненное изменение остроты зрения с максимальной коррекцией (BCVA), согласно шкале Группы по изучению эффективности раннего лечения диабетической ретинопатии (ETDRS), составило +2,0 и +0,7 буквы — в дозовых когортах #1 (высокая доза) и #2 (объединенные когорты низкой и промежуточной дозы). Центральная толщина сетчатки изменилась на −74 и +6 мкм [11].
Необходимость в поддерживающих интравитреальных инъекциях VEGF-ингибиторов сократилась на 100% и 71%, притом что до генно-терапевтического лечения таковых требовалось 11 и 9 в пересчете на год.
Три пациента, за которыми наблюдали на протяжении 80, 100 и 104 недель соответственно, полностью избавились от бремени дополнительной анти-VEGF-терапии.
Назначение 4D-150 не сопровождалось какими-либо серьезными нежелательными явлениями.
Генная терапия успешно справилась с лечением влажной ВМД с тяжелым ее течением, подтвержденным такими характеристиками, как центральная толщина сетчатки ≥ 325 мкм, наличие жидкости в субретинальном и интраретинальном пространствах, необходимость в частых инъекциях стандартных VEGF-ингибиторов (≥ 6 процедур за год). Среди исходных показателей испытуемых: усредненная центральная толщина сетчатки 442 мкм (295–816), усредненное число анти-VEGF-инъекций 9,6 в год (7–14).
Промежуточный анализ данных, снятых по прошествии 20–24 недель после назначения 4D-150, продемонстрировал, что усредненное изменение остроты зрения составило −1,8 и +1,8 буквы — в дозовых когортах #1 (высокая доза) и #2 (низкая доза) относительно применения афлиберцепта в контрольной группе. Центральная толщина сетчатки изменилась на относительных −8,3 и +29,9 мкм [12].
Внушительно ослабло бремя поддерживающих интравитреальных инъекций VEGF-ингибиторов: если ранее таковых требовалось 10,0 и 9,9 в пересчете на год, то после генно-терапевтического лечения их число сократилось на 89% и 85% — до 1,1 и 1,4. Необходимость в дополнительной анти-VEGF-терапии полностью исчезла у 63% и 50% пациентов.
Профиль безопасности 4D-150 каких-либо серьезных претензий не вызвал.
52-недельные наблюдения за участниками PRISM установили следующие результаты, разбитые сообразно популяционной специфики участников — все пациенты (n=30), с тяжелой ВМД (n=24), с ранее нелеченной ВМД (n=15) [12]:
Устойчивый анатомический контроль над центральной толщиной сетчатки с минимальными ее флуктуациями.
Изменение остроты зрения на уровне, сравнимом с афлиберцептом, назначаемым каждые 2 месяца.
Снижение бремени внутриглазных инъекций VEGF-ингибиторов: на 89%, 83% и 98% в пересчете на год.
Необходимость в одной поддерживающей инъекции VEGF-ингибиторов в год или отсутствие такой нужды: 80% испытуемых, 52% и 100%.
Полное избавление от анти-VEGF-терапии: 70% человек, 44% и 87%.
Вся популяция пациентов:
Пациенты с тяжелым заболеванием:
Прежде нелечившиеся пациенты:
С внутриглазным воспалением столкнулись 2,8% больных, что сравнимо с частотой данного нежелательного явления при назначении стандартных VEGF-ингибиторов. При этом 97% участников впоследствии не нуждались в кортикостероидах. Случаев гипотонии, эндофтальмита, васкулита, хориоидального выпота или окклюзии артерий сетчатки не зарегистрировано.
Опорная клиническая программа 4FRONT фазы III намечена к запуску в первом квартале 2025 года. Она охватит 500 человек с прежде нелеченной влажной возрастной макулярной дистрофией. Сравнение будет осуществляться с афлиберцептом.
ADVERUM BIOTECHNOLOGIES
«Адверум байотекнолоджис» (Adverum Biotechnologies) пробует силы с генно-терапевтическим препаратом иксобероген соропарвовек (ixoberogene soroparvovec, ADVM-022), кодирующим эндогенную выработку афлиберцепта (aflibercept), который является рецептором-ловушкой для факторов роста эндотелия сосудов A и B (VEGF-A и VEGF-B) и плацентарного фактора роста (PGF) [1] [2].
Трансген кодирует афлиберцепт в виде рекомбинантного химерного белка, включающего VEGF-A-связывающие части внеклеточных доменов рецепторов 1 и 2 VEGF-A человека и кристаллизующийся фрагмент (Fc) иммуноглобулина G1 (IgG1). Трансген переносится фирменным аденоассоциированным вирусным вектором AAV2.7m8, полученным из AAV2 путем направленной эволюции у грызунов, собак и нечеловекообразных приматов. Он включает 10-аминокислотную вставку в петлю IV структурных шиповидных белков аденовируса в целях облегчения транзита через внутреннюю пограничную мембрану.
Иксобероген соропарвовек, помимо влажной формы возрастной макулярной дегенерации (ВМД), ранее изучался в лечении диабетического макулярного отека вследствие диабетической ретинопатии. Однако в июле 2021 года эта программа была свернута по причине дозолимитирующей токсичности: как утверждалось, сахарный диабет налагает слишком весомое бремя из множества сопутствующих заболеваний, которые ставят под угрозу безопасность генной терапии [3].
Продолжающееся клиническое исследование OPTIC-EXT (NCT04645212), которое оценивает долгосрочные эффективность и безопасность однократного интравитреального введения иксоберогена соропарвовека для лечения влажной ВМД среди пациентов из OPTIC (NCT03748784) фазы I, зафиксировало устойчивую экспрессию афлиберцепта на терапевтически активном уровне в период наблюдений вплоть до 4,5 лет. Это отразилось стабилизацией остроты зрения и толщины сетчатки [4].
Согласно данным, снятым по прошествии 3 лет после генно-терапевтического лечения, усредненное изменение остроты зрения с максимальной коррекцией (BCVA), согласно шкале Группы по изучению эффективности раннего лечения диабетической ретинопатии (ETDRS), составило −2,4 и −1,6 буквы — в дозовых когортах #1 (высокая доза) и #2 (низкая доза). Центральная толщина сетчатки изменилась на −64,9 и −89,7 мкм.
Бремя поддерживающих интравитреальных инъекций VEGF-ингибиторов ослабло на 98% и 84%: с изначальных 9,8 и 10,0 инъекций в пересчете на год — до 0,2 и 1,6. Дополнительное назначение VEGF-ингибиторов вообще не потребовалось 73% и 53% пациентов.
«Адверум» особо подчеркнула важность колебаний в изменении как объема ретинальной жидкости, так и центральной толщины сетчатки: чем больше эти колебания в ходе стандартной анти-VEGF-терапии, тем сильнее ухудшается острота зрения и чаще развиваются фиброз и макулярная атрофия — несмотря на приемлемую частоту назначения VEGF-ингибиторов [5] [6] [7] [8].
В качестве примера были приведены истории болезни двух пациентов: 90-летней женщины и 81-летнего мужчины, результативность исходов лечения которых даже после должного периодического назначения интравитреальных инъекций VEGF-ингибиторов назвать приемлемыми было нельзя. Стабильность экспрессии афлиберцепта снимает эти вопросы.
Применение иксоберогена соропарвовека не сопровождалось какими-либо серьезными нежелательными явлениями. Отмечена приемлемая переносимость. Даже если фиксировался воспалительный процесс, он не влиял на зрение и отвечал на назначение местных кортикостероидов. У 93% пациентов (n=14/15) вообще не было воспаления в первый год после генно-терапевтического лечения, у 100% — во второй год.
Согласно промежуточным данным продолжающегося клинического исследования LUNA (NCT05536973) фазы II, собранным по прошествии 26 недель после однократного интравитреального назначения иксоберогена соропарвовека для лечения влажной ВМД, усредненное изменение остроты зрения составило −1,7 и +0,5 буквы — в дозовых когортах #1 (высокая доза) и #2 (низкая доза). Центральная толщина сетчатки изменилась на −16,4 и −7,9 мкм [9].
Зафиксировано резкое ослабление бремени поддерживающих интравитреальных инъекций VEGF-ингибиторов на 94% и 90%: с прежних 10,2 и 10,1 инъекций в пересчете на год — до 0,6 и 1,0. Дополнительная анти-VEGF-терапия вообще не потребовалось 85% и 68% пациентов; такие испытуемые отметились улучшенными показателями изменения остроты зрения (−1,2 и +2,7 буквы).
Генно-терапевтическое лечение справилось с тяжелыми пациентами. Так, если исходная центральная толщина сетчатки превышала 300 мкм (в реальности среднее значение составляло 417 мкм), то после назначения иксоберогена соропарвовека она уменьшилась на 24,9 мкм. Если ранее требовалось не менее чем 9 инъекций VEGF-ингибиторов в год, эта зависимость сократилась на 93%, притом что 75% испытуемых не нуждались в поддерживающей анти-VEGF-терапии.
Каких-либо серьезных проблем с безопасностью иксоберогена соропарвовека не возникло. Переносимость была приемлемой. Все связанные с лечением нежелательные явления (НЯ) носили легко-умеренную степень выраженность. Среди наиболее распространенных НЯ со стороны передней камеры глаза: дозозависимое воспаление, отвечавшее на местные кортикостероиды, и пигментные изменения, не влияющие на зрение. Подтверждена необходимость усиленной профилактики воспалительного процесса. Не зарегистрировано эписклерита, васкулита, ретинита, хориоидита, окклюзии сосудов, гипотонии.
Запуск опорного клинического испытания фазы III должен состояться в первой половине 2025 года.
ЭКСПЕРТНЫЕ КОММЕНТАРИИ
Согласно сравнительным данным «Адверум байотекнолоджис» (Adverum Biotechnologies), ее генно-терапевтический иксобероген соропарвовек (ixoberogene soroparvovec) опережает конкурентов в задаче избавления от хронических инъекций VEGF-ингибиторов. Так, по прошествии 6 месяцев и 3 лет после однократного введения препарата это бремя снизилось на соответствующих 86–95% и 84%. В случае применения 4D-150, разрабатываемого «4D Молекьюлар терапьютикс» (4D Molecular Therapeutics, 4DMT), бремя ослабло на 85–89% и 81%. При использовании ABBV-RGX-314, за которым стоят «Ридженексбайо» (Regenxbio) и «ЭббВи» (AbbVie), необходимость в поддерживающей анти-VEGF-терапии сократилась на 68–80% в 6-месячный период наблюдений после лечения.
Иксобероген соропарвовек, если отталкиваться от 6-месячных наблюдений, облегчил участь 73–83% пациентов, полностью устранив нужду в применении VEGF-ингибиторов, тогда как соперничающие генно-терапевтические препараты сделали это для 50–63% и 29–37% человек.
КТО ЕЩЕ
«Экседженесис байо» (Exegenesis Bio), за плечами которой стоит китайская «Ханчжоу Цзяинь байотек» (Hangzhou Jiayin Biotech), трудится над EXG102-031 — субретинальной генной терапией на базе аденоассоциированного вирусного вектора, экспрессирующего слитый белок, составленный из домена ангиопоэтина-2 (ANGPT2) и рецепторной ловушкой для всех представителей семейства факторов роста эндотелия сосудов (VEGF). Клиническое исследование NCT06183814 фазы I/IIa среди пациентов с влажной ВМД должно завершиться к началу 2026 года [1].
Китайская «Фронтера терапьютикс» (Frontera Therapeutics) развивает FT-003 — субретинальное генно-терапевтическое лечение влажной ВМД: мишени, правда, не уточняются [2]. Продолжаются клинические испытания NCT05611424 фазы I и NCT06492863 фазы I/II.
Китайская «Чэнду Ориджен байотекнолоджи» (Chengdu Origen Biotechnology) разработала субретинальный аденоассоциированный вирусный вектор KH631, для эндогенной выработки слитого белка, составленного из домена 2 рецептора 1 и доменов 3 и 4 рецептора 2 фактора роста эндотелия сосудов (VEGFR1 и VEGFR2), к которым добавлен кристаллизующийся фрагмент иммуноглобулина G1 (IgG1). Как утверждается, KH631 эффективно связывает VEGF-A, VEGF-B и PlGF [3]. Результаты клинической проверки NCT05657301 фазы I лечения влажной формы возрастной макулодистрофии ожидаются к готовности в 2027 году.
Корейская «Оликс фармасьютикалс» (OliX Pharmaceuticals) придумала интравитреальный OLX301A (OLX10212) — проникающую в клетки ассиметричную малую интерферирующую РНК (cp-asiRNA), которая действует на воспалительные сигнальные пути, расположенные выше VEGF, путем подавления гена миелоидной дифференцировки первичного ответа 88 (MyD88) [4]. К концу 2024 года завершится клиническое испытание NCT05643118 фазы I.
«Янссен» (Janssen) в составе «Джонсон энд Джонсон» (Johnson & Johnson) занимается интравитреальным JNJ-1887 (JNJ-81201887, HMR59), лицензированным у «Хемера байосайенсиз» (Hemera Biosciences) [5], — генной терапией влажной формы ВМД, реализованной для сдерживания системы комплемента и представленной аденоассоциированным вирусным вектором, предназначенный для усиления эндогенной экспрессии растворимой формы протектина (CD59), который ингибирует образование мембраноатакующего комплекса (MAC) [6] [7].
Продолжается разработка удобного в применении хелатирующего агента, который быстро, эффективно и безопасно выводит из организма тяжелые металлы.
ОСНОВНЫЕ ФАКТЫ
Экспериментальный HOPO-101 предназначен для защиты и лечения людей в случае ядерной катастрофы: этот хелатирующий агент связывается с тяжелыми металлами и выводит их из организма.
Еще одно потенциальное применение HOPO-101 — лечение при отравлении свинцом.
Хелатору HOPO-101 по силам связывать и элиминировать широкий спектр тяжелых металлов, включая свинец, кадмий и олово, а также большинство лантаноидов (лантанидов) и актиноидов (актинидов), в том числе гадолиний, уран, плутоний, америций. Что примечательно, HOPO-101 оптимизирован таким образом, чтобы не затрагивать многие из тех ионов металлов, которые необходимы для здорового функционирования организма: к примеру, кальций, магний, натрий, цинк, железо.
HOPO-101 реализован в удобной пероральной рецептуре капсул, пригодных для самостоятельного применения. Это очень важно и желательно с точки зрения логистики в условиях массового поражения.
Разработкой HOPO-101 занимается «Хоупо терапьютикс» (HOPO Therapeutics), которая в конце октября 2024 года заключила контракт (75A50124C00062) с Управлением перспективных биомедицинских исследований и разработок США (BARDA), входящим в состав Управления помощника министра по вопросам готовности и реагирования (ASPR) при Министерстве здравоохранения и социальных служб США (HSS). Реализация проекта обойдется правительству США в сумму до 226 млн долларов [1] [2].
Ранняя доклиническая проверка и продолжающееся клиническое испытание NCT05628961 фазы I среди здоровых добровольцев, изучающее безопасность, переносимость и фармакокинетику HOPO-101, профинансированы Национальным институтом аллергии и инфекционных заболеваний США (NIAID).
Изображение: Berkeley Lab (LBNL).
СУТЬ ВОПРОСА
После аварий с участием ядерного реактора или ядерного двигателя либо применения атомного оружия, включая «грязную бомбу», случается радиоактивное загрязнение тяжелыми металлами из семейства актиноидов (актинидов), такими как плутоний, америций или кюрий, которые способны поражать организм разными способами, включая их вдыхание, проглатывание, прямой контакт с ранами.
Единственная одобренная в августе 2004 года Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) контрмера против такого радиоактивного загрязнения — пентетовая кислота (диэтилентриаминпентаацетат, ДТПА, DTPA) в виде тринатрия кальция пентетата (Ca-DTPA) и тринатрия цинка пентетата (Zn-DTPA) — вводится внутривенной инъекцией (или небулайзером) [1].
Ca-DTPA и Zn-DTPA образуют стабильные хелатные соединения с ионами металлов путем обмена кальция или цинка на металл с большей связывающей способностью. Радиоактивные хелаты выводятся из организма путем гломерулярной фильтрации через мочу. Поскольку исследования на животных показали, что Ca-DTPA и Zn-DTPA образуют менее стабильные хелаты с ураном и нептунием, это приводит к отложению указанных химических элементов в тканях, в том числе в костях, то есть не является эффективным [2] [3].
Ca-DTPA и Zn-DTPA по сути лишены избирательности связывания металлов, и поэтому приводят к истощению эндогенных микроэлементов, например, цинка, магния, марганца, тем самым требуя приема соответствующих минеральных добавок для их восполнения. Применение небулизированных рецептур этих хелаторов ассоциировано с обострением астмы.
Выпуском Ca-DTPA и Zn-DTPA занималась немецкая «Хамельн фарма» (Hameln Pharma), которая сейчас их не производит. Разве что они еще остались на складах Национального стратегического запаса США (SNS).
КАК ЭТО РАБОТАЕТ
Механизм действия любого хелатирующего агента опирается на особенности химической структуры той или иной молекулы, которая должна располагать как минимум двумя отрицательно заряженными группами, позволяющими ей образовывать комплексы с ионами металлов с несколькими положительными зарядами. Образующийся хелат, по факту инактивирующий тяжелые металлы, нетоксичен и выводится с мочой со скоростью, многократно превышающей нормальную скорость экскреции свободных ионов металлов.
РАЗРАБОТКА
Разработка 3,4,3-LI(1,2-HOPO), или HOPO-101, началась в Национальной лаборатории имени Лоуренса в Беркли (Berkeley Lab, LBNL, Беркли, шт. Калифорния, США) при Министерстве энергетики США (DOE) с создания таблетки, которую можно было бы использовать для защиты и лечения людей в случае ядерной катастрофы [1] [2] [3].
После всесторонних исследований и доклинических испытаний HOPO-101 оказался перспективным препаратом-кандидатом, способным связываться с тяжелыми металлами и выводить их из организма. Он, будучи октадентатным гидроксипиридиноновым лигандом, обладает рядом свойств, которые делают его исключительно подходящим для использования в качестве хелатирующего агента для противодействия токсичности тяжелых металлов, профилактической и терапевтической. HOPO-101 является перорально биодоступным, нетоксичен в терапевтических дозах, чрезвычайно селективен к актинидам и лантанидам по отношению к биологически значимым ионам металлов, таким как железо, калий и кальций [4].
Так, эксперименты на животных моделях показали, что HOPO-101 многократно эффективнее того же DTPA. Если, к примеру, вводить HOPO-101 до или сразу после проведения МРТ с контрастированием, можно предотвратить накопление до 96% гадолиния. Новый хелатор характеризуется куда большей избирательностью к гадолинию, чем DTPA [5].
ПЕРСПЕКТИВЫ ПРИМЕНЕНИЯ
РАДИОАКТИВНОЕ ЗАГРЯЗНЕНИЕ
Радиоактивные вещества используются, считай, повсеместно: пищевые и медицинские стерилизаторы, источники рентгеновского излучения и радиотерапии, бытовые детекторы дыма, атомные электростанции, космические аппараты, ядерное оружие. Воздействие радиоактивных веществ практически любого вида, особенно если они попадают внутрь организма, представляет собой серьезную опасность для здоровья. Ситуация осложняется растущей угрозой со стороны ядерных реакторов, двигателей на ядерном топливе и атомных бомб.
ОТРАВЛЕНИЕ СВИНЦОМ
Свыше 800 млн детей во всём мире живут, будучи отравленными свинцом. Этот токсичный тяжелый металл ответственен за 30% случаев идиопатических нарушений или инвалидности вследствие пороков развития, 5% сердечно-сосудистых заболеваний, 3% хронических заболеваний почек. В совокупности свинец виноват в почти половине из 2 млн ежегодных смертей, вызванных химическим воздействием [1] [2] [3].
Не существует концентрации свинца, которая была бы безопасной для человека. Всего лишь 1 мкг/дл свинца приводит к когнитивным нарушениям, причем их тяжесть возрастает по мере воздействия [4].
Глобальное воздействие отравления свинцом на здоровье, ответственное за более чем 1,5 млн смертей в 2021 году (в основном из-за сердечно-сосудистых осложнений), сопоставимо с бременем малярии или ВИЧ, однако в течение долгих десятилетий никаких инноваций в лечении нет. Эффективность и безопасность существующих хелатирующих агентов, таких как инъекционные натрия-кальция эдетат (CaNa2EDTA) и димеркапрол (dimercaprol, британский антилюизит, BAL) и пероральные сукцимер (succimer) и пеницилламин (penicillamine), вряд ли можно назвать достаточными и приемлемыми, притом что их назначение зачастую осуществляется лишь при самых тяжелых отравлениях, в результате чего 99% всех пациентов не получают абсолютно никакой хелаторной терапии.
Откуда же берется весь этот токсичный свинец? Среди основных источников отравления свинцом: питьевая вода, отходы промышленных предприятий, краски и пигменты, этилированный бензин, специи, керамика, металлическая посуда, косметика, лекарства из растительного сырья, игрушки и множество потребительских товаров.
МРТ С КОНТРАСТИРОВАНИЕМ
Существует немало людей, которым требуются многократные или даже на постоянной, периодической основе процедуры магнитно-резонансной томографии (МРТ) с контрастированием гадолинием. Эффект накопления гадолиния в организме является кумулятивным, поэтому у пациентов, которым необходимы повторные МРТ с контрастом для мониторинга таких заболеваний, как, например, опухоль головного мозга, рассеянный склероз или хроническая болезнь почек (ХБП), уровень задерживающегося гадолиния прогрессивно растет. У некоторых больных развиваются изнурительные симптомы всего лишь после одного введения парамагнитного контрастного вещества на основе гадолиния, притом что последний обнаруживается в моче в течение нескольких месяцев или лет после МРТ.
Удаление остаточного гадолиния с помощью хелатирующего агента является единственным практическим методом лечения, хотя рассматривались и альтернативные варианты, такие как гемодиализ.
РАДИОНУКЛИДНАЯ ТЕРАПИЯ
В последнее время наблюдается настоящий бум в области радионуклидной терапии, эксплуатирующей способность радиоактивных изотопов уничтожать раковые клетки.
Если говорить о технической стороне радионуклидной терапии, хелатирующие агенты, которые используются для связывания, к примеру, альфа-излучающего радиоизотопа актиния-225 (225Ac) с целевым вектором, требуют длительного нагревания и очистки, что приводит к неэффективному расходованию времени и дополнительным затратам. Подобная неоптимальная химия связывания металлов выставляет серьезное препятствие для успешного масштабирования производственного цикла.
Поскольку HOPO-101 и родственные ему хелаторы располагают высокооптимизированной способностью связывания радиоактивных тяжелых металлов, они могут быть использованы для указанной выше задачи путем реализации синтетического подхода «холодного производства».
Биотехнологический стартап «Модифай байосайенсиз» (Modifi Biosciences) разработал новый подход к лечению глиобластомы.
ОСНОВНЫЕ ФАКТЫ
Глиома — это опухоль глиальных клеток, расположенных в головном и спинном мозге. Глиобластома, наиболее распространенный тип глиомы, является крайне агрессивной опухолью мозга и остро нуждается в новых стратегиях лечения.
Глиобластому обычно лечат химиотерапевтическим препаратом темозоломидом (temozolomide), но более чем у половины пациентов развивается к нему резистентность.
«Модифай» разработала аналоги темозоломида, способные преодолевать лекарственную устойчивость глиобластомы. Экспериментальные препараты вызывают первичное повреждение ДНК, которое может быть восстановлено здоровыми клетками с неповрежденными механизмами репарации ДНК. Однако раковые клетки, лишенные таких механизмов, не в состоянии восстановить эти повреждения и со временем получают всё более токсичные вторичные повреждения, которые в свою очередь вызывают их избирательную гибель.
Планировалось, что первые клинические испытания начнутся осенью 2024 года, а в первой половине 2026-го будет организована клиническая проверка фазы II.
«Модифай», основанная в 2021 году выходцами из Йельского университета (Yale University, Нью-Хейвен, шт. Коннектикут, США), располагает инвестиционным капиталом в размере 13,1 млн долларов [1].
В конце октября 2024 года «Мерк и Ко» (Merck & Co.) купила «Модифай», выложив авансом 30 млн долларов и пообещав еще до 1,3 млрд долларов по мере развития лекарственных проектов [2].
ПРЯМАЯ РЕЧЬ
«Когда мы запустили „Модифай байосайенсиз“, то стремились радикально изменить парадигму лечения онкологических больных с глиобластомой и другими опухолями. И большая честь, что крупная фармацевтическая компания признала потенциал наших научных разработок».
Ранджит Биндра (Ranjit Bindra), соучредитель «Модифай байосайенсиз» (Modifi Biosciences), профессор терапевтической радиологии Йельской школы медицины (Yale School of Medicine, YSM, Нью-Хейвен, шт. Коннектикут, США), научный руководитель Йельского центра опухолей мозга (Yale Brain Tumor Center) при онкологической больнице Смилоу (Smilow Cancer Hospital).
«Дефекты восстановления ДНК — частая отличительная черта опухолевых клеток и одна из основных причин резистентности к противораковой терапии. Талантливая команда „Модифай байосайенсиз“ разработала новаторский подход, который, как мы считаем, располагает потенциалом лечения некоторых из наиболее рефрактерных типов рака».
Дэвид Вайнсток (David Weinstock), вице-президент по онкологическим открытиям исследовательских лабораторий «Мерк и Ко» (Merck & Co.).
КАК ЭТО РАБОТАЕТ
Генетическая нестабильность является отличительной чертой рака и обычно возникает в результате мутаций в ключевых белках репарации и/или восстановления повреждений ДНК (далее — ответ на повреждение ДНК, DDR) [1].
Подобные дефекты DDR можно использовать в терапевтических задачах при помощи ингибиторов DDR, действующих в рамках концепции синтетической летальности, которая определяется как потеря жизнеспособности в результате нарушения двух генов или сигнальных путей, которые, если они нарушены по отдельности, не являются летальными [2] [3]. Примерами успешно коммерциализированных противоопухолевых препаратов, эксплуатирующих суть синтетической летальности, являются ингибиторы поли(АДФ-рибоза)-полимераз (PARP). В любом случае избирательное уничтожение опухолевых клеток каким-либо ингибитором DDR основано или на индукции, или на сохранении повреждений ДНК или аберрантных структур ДНК.
Для того чтобы обойти механизмы лекарственной резистентности, возникающей в результате мутаций в сайте связывания DDR-белков [4], и при этом минимизировать внецелевые эффекты в здоровых клетках, располагающих достаточной экспрессией DDR, ученые «Модифай» разработали стратегию, в рамках которой лекарственное соединение модифицирует ДНК посредством двух последовательных химических этапов [5].
Первая химическая реакция направлена на создание первичного повреждения ДНК, которое быстро удаляется здоровыми DDR-профицитными клетками. Вторая химическая реакция нацелена на в 10 раз замедленное преобразование первичной модификации в более токсичное вторичное повреждение. И если скорость восстановления первичного повреждения будет достаточно быстрой, то здоровые клетки не пострадают, тогда как вторичное повреждение будет накапливаться только в ДНК опухолевых клеток с DDR-дефицитом. Этот двухступенчатый процесс позволяет преодолевать механизмы резистентности, которые снижают токсичность первичного повреждения и которые ассоциированы с устойчивостью к различным химиотерапевтическим препаратам, включая антрациклины (нарушение эксцизионной репарации нуклеозидов, NER) [6], ингибиторы топоизомеразы (потеря негомологичного соединения концов, NHEJ) [7], антиметаболиты [8] и платиносодержащие препараты (мутации в MMR) [9].
Приблизительно в половине случаев глиобластомы и более чем в 70% случаев глиомы II и III степени отсутствует O6-метилгуанин-метилтрансфераза (MGMT), белок репарации ДНК (он эпигенетически сайленсирован). Такие MGMT-дефицитные опухоли первоначально отвечают на темозоломид (temozolomide), препарат для метилирования ДНК, однако затем в половине случаев приобретают к нему лекарственную устойчивость ввиду даже незначительного ослабления активности системы репарации ошибочно спаренных оснований ДНК (MMR) [10].
Исследователи из «Модифай» придумали лекарственные соединения, которые преодолевают данный механизм резистентности, индуцируя независимое от MMR уничтожение опухолевых клеток, лишенных должной MGMT-экспрессии.
Молекулы-генотоксины, будучи своего рода высокоселективной химиотерапией, вызывают динамическое повреждение ДНК, которое могло бы быть устранено при помощи MGMT, но в условиях дефицита MGMT медленно трансформируется в межнитевую поперечную сшивку (ICL), что приводит к независимой от MMR гибели опухолевых клеток. Процесс характеризуется низкой токсичностью in vitro и in vivo, так как не затрагивает здоровые MGMT-профицитные клетки, успевающие обратить вспять первичные повреждения ДНК [11].
Экспериментальный низкомолекулярный KL-50, проверенный на животных моделях с ксенотрансплантатом резистентной к темозоломиду человеческой глиобластомы MGMT−/MMR−, продемонстрировал 7–8-кратное продление общей выживаемости в сравнении с темозоломидом и плацебо.
Лечение авторства «Модифай» подходит не только в случае рецидивирующих глиомы или глиобластомы, но и при метастатических солидных опухолях с сайленсингом MGMT, таких, к примеру, как колоректальный рак, немелкоклеточный рак легкого (НМРЛ), мелкоклеточный рак легкого (МРЛ), саркома, рак органов головы и шеи и многих других.
«Это открытие, которое приведет к невероятно значимым фармакологическим достижениям, меняет всю парадигму лечения глиомы, неизменную вот уже два десятилетия».
Роджер Штупп (Roger Stupp), руководитель отделения нейроонкологии Северо-Западного университета (Northwestern University, NU, Эванстон, шт. Иллинойс, США), содиректор Института опухолей головного мозга Мальнати (Malnati Brain Tumor Institute, MBTI, Чикаго, шт. Иллинойс, США), помощник директора Междисциплинарного онкологического центра Лури (Lurie Comprehensive Cancer Center, LCCC, Чикаго, шт. Иллинойс, США), ведущий автор основополагающих исследований, положивших начало современному лечению глиобластомы.
Приготовьтесь к захватывающему путешествию в будущее медицины, где границы человеческой жизни расширяются, а старение становится всего лишь одним из вариантов, причем необязательным!
Представьте мир, где столетний юбилей — это не конец жизненного пути, а лишь его середина. Мир, где биологический возраст можно повернуть вспять, а тело и разум — сохранить молодыми и энергичными даже в преклонные годы. И это не научная фантастика, а реальность, первые ощутимые проявления которой ждут нас к 2050 году.
Давайте заглянем за горизонт времени и посмотрим, как революция в медицине долголетия изменит все аспекты нашей жизни, от личных отношений до глобальной экономики.
Готовы ли вы к эре бесконечной молодости? Ведь ее приход неминуем.
ЧТО НАС ЖДЕТ ВПЕРЕДИ
Прорывные открытия и, казалось бы, невозможные достижения в медицине долголетия представляют собой комплексный и многогранный процесс, который затронет все аспекты человеческой жизни и общества. Несмотря на высокую вероятность реализации многих аспектов данного прогноза, следует учитывать возможность различных сценариев развития событий.
Ключевыми факторами успеха реализации мечты человечества о бессмертии являются международное сотрудничество, этическое регулирование новых технологий и адаптация социально-экономических систем к новым реалиям увеличенной продолжительности жизни. Независимо от конкретного сценария, мы стоим на пороге беспрецедентных изменений в истории человечества, которые потребуют от нас переосмысления многих фундаментальных аспектов нашего существования.
Предлагаем ознакомиться с сотней футурологических предсказаний, ряд которых начнет сбываться уже через четверть века. В конце публикации мы привели несколько сценариев реализации этого прогноза к 2100 году.
УВЕЛИЧЕНИЕ СРЕДНЕЙ ПРОДОЛЖИТЕЛЬНОСТИ ЖИЗНИ
Средняя продолжительность жизни выросла до 150–160 лет в развитых странах. Благодаря комплексному применению передовых геропротекторных технологий, включая генную терапию и нанороботов, биологические процессы старения значительно замедлены и даже обращены вспять.
Средняя продолжительность жизни увечилась до 120–130 лет в развивающихся странах. Глобальное распространение базовых технологий продления жизни и улучшение общего уровня здравоохранения существенно продлило продолжительность жизни даже в менее развитых и небогатых регионах.
Ожидаемая продолжительность здоровой жизни (HALE) достигла 130 лет. Новые методы регенеративной медицины для поддерживания функциональности органов и тканей на уровне молодого организма в течение длительного времени.
Феномен «биологического бессмертия» у 1% населения. Небольшая группа людей, располагающих доступом к самым передовым технологиям, теоретически может жить неограниченно долго, постоянно обновляя свои клетки и ткани.
Снижение биологического возраста на 20–30 лет стало нормой для людей старше 50 лет. Регулярное применение эпигенетических методов омоложения позволило большинству людей выглядеть и чувствовать себя значительно моложе своего хронологического возраста.
ИЗМЕНЕНИЯ В МЕДИЦИНЕ
Переход от лечения болезней к управлению здоровьем на клеточном уровне. Фокус медицины смещен с борьбы с симптомами на постоянную оптимизацию работы организма.
Технологии регенерации и выращивания органов «по требованию». Методы быстрого восстановления или замены поврежденных органов и тканей.
Системы «предиктивной медицины» на основе анализа больших данных. Использование искусственного интеллекта для прогнозирования и предотвращения заболеваний задолго до их появления.
Методы «квантовой терапии» для мгновенного лечения на субатомном уровне. Использование принципов квантовой механики для коррекции нарушений в работе клеток и молекул.
ТРАНСФОРМАЦИЯ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКОГО РЫНКА
Геропротекторные препараты и технологии заняли 75% мирового рынка лекарственных средств. Переключение фокуса медицины от лечения болезней к предотвращению старения привело к доминированию антивозрастных средств на глобальном фармацевтическом рынке.
Годовой оборот достиг 15 триллионов долларов. Непрекращающийся спрос на геропротекторные препараты и расширение их доступности отразились значительным ростом и расширением рынка.
Персонализированные «коктейли долголетия», сочетающие, к примеру, PARP-ингибиторы, сенолитики, эпигенетические модуляторы и наномедицинские агенты. Индивидуально подобранные комбинации различных классов геропротекторов для достижения синергетического эффекта в борьбе со старением.
Рынок «омолаживающих» продуктов питания и нутрицевтиков. Функциональные продукты, содержащие компоненты, активно влияющие на процессы старения на клеточном уровне.
Глобальная система «подписки на долголетие». Крупные фармацевтические компании предлагают комплексные программы продления жизни, включающие регулярные поставки препаратов, мониторинг здоровья и консультации специалистов.
РАЗВИТИЕ ПЕРСОНАЛИЗИРОВАННОЙ ГЕРОПРОТЕКТОРНОЙ ТЕРАПИИ
95% людей старше 30 лет используют индивидуально подобранные схемы антивозрастной терапии. Раннее начало профилактики старения стало такой же нормой, как сегодня регулярные медицинские осмотры.
Имплантируемые нанороботы для постоянного мониторинга и коррекции биомаркеров старения. Миниатюрные устройства, которые непрерывно анализируют состояние организма и вносят необходимые корректировки на клеточном уровне.
Технологии «возрастного перепрограммирования» на основе усовершенствованных факторов Яманаки. Возможность «перезагружать» биологический возраст отдельных органов и тканей, возвращая их к молодому состоянию.
«Банки молодости» для хранения собственных омоложенных стволовых клеток. Люди сохраняют свои молодые клетки для будущего использования в регенеративной терапии.
Методы эпигенетической модификации in vivo. Возможность напрямую влиять на экспрессию генов, связанных со старением, непосредственно в живом организме.
НАУЧНЫЕ ПРОРЫВЫ
«Универсальный геропротектор» на базе технологии генного редактирования CRISPR-CasNN для таргетного воздействия на «гены старения». Максимально усовершенствованная версия CRISPR для точного и безопасного модифицирования генов, ответственных за процессы старения.
Методы обратимой криоконсервации целых органов и систем организма для их «омоложения» ex vivo. Возможность временно извлекать органы из тела, проводить их полное омоложение и возвращать обратно.
Способы управления эпигенетическими часами на уровне всего организма. Найдены методы синхронизации биологического возраста всех тканей и органов.
Технология «квантового омоложения» на основе манипуляций с квантовыми состояниями клеток. Использование принципов квантовой механики для влияния на фундаментальные процессы жизнедеятельности клеток.
Искусственная хромосома «бессмертия». Генно-инженерная конструкция, содержащая оптимальный набор генов для поддержания молодости клеток.
ТЕХНОЛОГИЧЕСКИЕ ИННОВАЦИИ
«Цифровые двойники» для моделирования и оптимизации процессов старения. Использование искусственного интеллекта для создания точных виртуальных копий человеческого организма, позволяющих прогнозировать и корректировать процессы старения.
Технологии «частичного переноса сознания» для сохранения личности при дегенеративных заболеваниях мозга. Методы, позволяющие сохранять ключевые аспекты личности и памяти в искусственных нейронных сетях.
Интеграция технологий продления жизни с искусственным интеллектом для персонализированного управления здоровьем. «Умные» системы, способные в режиме реального времени анализировать состояние организма и вносить необходимые корректировки.
«Квантовые таблетки» для мгновенной регенерации поврежденных тканей. Использование принципов квантовой телепортации для быстрого восстановления клеточных структур.
Технологии «биологического облака» для распределенного хранения и обновления генетической информации. Система, позволяющая хранить и обновлять генетический код человека в распределенной сети, обеспечивая постоянную оптимизацию и защиту от мутаций.
ИЗМЕНЕНИЕ ДЕМОГРАФИЧЕСКОЙ СТРУКТУРЫ
Доля населения старше 100 лет увеличилась до 20–25%. Массовое применение технологий продления жизни привело к значительному росту числа долгожителей.
Пенсионный возраст повысился до 110–115 лет. Увеличение продолжительности активной жизни потребовало пересмотра концепции выхода на пенсию.
Новая возрастная категория 150–200 лет — «суперстарик» (super-old). Формирование группы людей, чей возраст значительно превышает нынешние максимальные показатели продолжительности жизни.
Рождаемость снизилась до уровня 1,2–1,5 ребенка на женщину в развитых странах. Увеличение продолжительности жизни и возможность иметь детей в более позднем возрасте изменило репродуктивные стратегии.
В обществе сформировались «возрастные кластеры». Появились социальные группы, объединяющие людей не по хронологическому, а по биологическому возрасту.
Перспективные и доступные фармакологические способы замедления старения.
ЭКОНОМИЧЕСКИЕ ПОСЛЕДСТВИЯ
Глобальные затраты на здравоохранение снизились на 70% за счет профилактики возрастных заболеваний. Предотвращение развития хронических заболеваний, связанных со старением, существенно сократило расходы на их лечение.
Мировой ВВП вырос на 25–30% благодаря увеличению трудоспособного возраста. Продление периода активной жизни позволило людям дольше оставаться продуктивными членами общества.
«Индустрия долголетия» — новая отрасль экономики с оборотом более 10 триллионов долларов. Целый комплекс взаимосвязанных отраслей, направленных на поддержание молодости и здоровья.
«Серебряная экономика» — рынок товаров и услуг для людей старше 100 лет. Новый сегмент потребителей с уникальными потребностями и высокой покупательной способностью.
Пенсионная система трансформировалась в модель «непрерывного накопления». Традиционные пенсионные схемы уступили место гибким финансовым инструментам, учитывающим увеличенную продолжительность жизни.
ИЗМЕНЕНИЯ В ФИНАНСОВОЙ СФЕРЕ
Системы «мультивекового финансового планирования». Финансовые инструменты и стратегии, рассчитанные на управление капиталом в течение нескольких веков жизни.
«Генетические кредиты» — займы под залог потенциала долголетия. Финансовые продукты, где оценка кредитоспособности основывается на генетическом потенциале заемщика к долгой и здоровой жизни.
«Банки времени» — системы обмена услугами между поколениями. Платформы, позволяющие людям разного возраста обмениваться навыками и услугами без использования традиционных денег.
«Квантовые криптовалюты» с учетом продолжительности жизни владельцев. Финансовые системы, где ценность и распределение активов зависят от ожидаемой продолжительности жизни участников.
Глобальная система «межвременного страхования». Страховые продукты, покрывающие риски на протяжении нескольких веков жизни и учитывающие возможные изменения в обществе и технологиях.
СОЦИАЛЬНЫЕ ИЗМЕНЕНИЯ
Концепция «многожизненной адаптации». Люди проживают несколько «жизней» внутри одной, сменяя профессии, стили жизни и концепции мировоззрения, что приводит к более динамичному социальному устройству.
Новые формы семейных отношений, охватывающие шесть–семь поколений. Увеличение продолжительности жизни привело к формированию сложных семейных структур с множеством живых предков.
«Индустрия досуга» для людей постпенсионного возраста. Новые формы развлечений и самореализации для людей, имеющих за плечами более века активной жизни.
Культ «вечной молодости» и социального давления на «естественно стареющих». Дискриминация людей, отказывающихся от использования технологий омоложения.
Движение «неоэйджеров» — сторонников естественного старения. В противовес массовому увлечению омоложением набрали силу группы, отстаивающие право на естественный жизненный цикл.
ПСИХОЛОГИЧЕСКИЕ ИЗМЕНЕНИЯ
Новые формы психотерапии для адаптации к радикальному продлению жизни. Методики, помогающие людям справляться с психологическими проблемами, возникающими при жизни, длящейся несколько веков.
Концепция «множественной личности» в течение одной жизни. Признание того, что человек может кардинально менять свою личность и мировоззрение несколько раз за свою продолжительную жизнь.
Синдром «временно́й дезориентации» у долгожителей. Психологическое состояние, при котором человек теряет чувство линейности времени из-за чрезмерно долгой жизни.
Практики «ментального омоложения» для синхронизации психологического возраста с биологическим. Техники, позволяющие поддерживать молодость мышления и восприятия мира вне зависимости от хронологического возраста.
Феномен «исторической усталости» у сверхдолгожителей. Психологическое состояние, характеризующееся потерей интереса к жизни из-за многократного повторения исторических циклов.
ЭТИЧЕСКИЕ И ПРАВОВЫЕ АСПЕКТЫ
Принята международная «Декларация прав долгожителя». Документ, регулирующий права и обязанности людей, чей возраст значительно превышает нынешние нормы.
Дебаты о «праве на смерть» и добровольном ограничении продолжительности жизни. Обсуждение этических аспектов выбора момента прекращения жизни в условиях потенциального бессмертия.
Пересмотрена концепция наследования и владения собственностью в контексте радикального продления жизни. Законодательство прошло процесс адаптации к ситуации, когда несколько поколений наследников могут жить одновременно.
Квоты на использование технологий радикального продления жизни. Ограниченный доступ к самым передовым методам омоложения для предотвращения перенаселения.
Создан международный трибунал по «преступлениям против долголетия». Орган, рассматривающий случаи незаконного ограничения доступа к технологиям продления жизни или их злоупотребления.
ЭКОЛОГИЧЕСКИЕ АСПЕКТЫ
Технологии «нулевого экологического следа» для минимизации влияния увеличения популяции на окружающую среду. Замкнутые циклы производства и потребления, полностью исключающие негативное воздействие на экосистемы.
Вертикальные экогорода для оптимизации расселения растущего населения. Самодостаточные городские структуры, способные вместить большое количество людей при минимальной площади застройки.
Орбитальные и лунные поселения как альтернативы земному перенаселению. Автономные космические колонии для расселения части населения Земли.
Технологии биорециклинга для полной переработки органических отходов. Методы превращения всех органических отходов в полезные ресурсы без остатка.
Глобальная система управления климатом для компенсации последствий увеличения населения. Технологии контроля и корректировки глобальных климатических процессов.
ГЕОПОЛИТИЧЕСКИЕ ПОСЛЕДСТВИЯ
Сформирован «Альянс долголетия» — международная организация стран-лидеров в области продления жизни. Новый центр геополитического влияния, основанный на контроле над технологиями омоложения.
Конфликты из-за неравномерного доступа к технологиям радикального продления жизни. Потенциальные военные и экономические столкновения между странами с разным уровнем развития геропротекторных технологий.
Изменился баланс сил между «молодыми» и «старыми» нациями. Перераспределение глобального влияния в пользу стран с более высокой долей долгожителей.
«Генетические паспорта» как новый фактор международных отношений. Использование информации о генетическом потенциале долголетия граждан в качестве инструмента дипломатии и торговли.
Международное соглашение о биологическом равенстве. Глобальный механизм регулирования доступа к технологиям продления жизни для предотвращения социального расслоения и поддержки демографической стабильности.
Разговор о научном достижении чрезвычайной важности в исследовании продления жизни, здорового долголетия и ближайшем будущем без старости и возрастных болезней.
ТРАНСФОРМАЦИЯ ОБРАЗОВАНИЯ
Система «непрерывного образования» с циклами обучения каждые 25–30 лет. Регулярное обновление знаний и навыков для адаптации к быстро меняющемуся миру в условиях многовековой жизни.
Технологии прямой загрузки информации в мозг. Интерфейсы, позволяющие быстро усваивать большие объемы информации без традиционного обучения.
Специализированные учебные программы для разных возрастных групп долгожителей. Образовательные курсы, учитывающие специфические потребности и опыт людей разного биологического возраста.
Виртуальные «банки опыта» для обмена жизненным опытом между поколениями. Платформы, позволяющие долгожителям делиться накопленными знаниями и навыками с молодыми поколениями.
Новая научная дисциплина — «хронопедагогика». Наука о методах обучения и развития человека на протяжении сверхдолгой жизни.
ТРАНСФОРМАЦИЯ РЫНКА ТРУДА
Профессия «менеджер жизненного цикла». Специалисты, помогающие людям планировать и организовывать свою многовековую жизнь.
Система «возрастного тайм-шеринга» в компаниях. Практика, при которой сотрудники разного возраста делят одну должность, работая в разные периоды.
Специализированные биржи труда для людей старше 150 лет. Платформы, учитывающие уникальный опыт и потребности сверхдолгожителей при трудоустройстве.
Системы «когнитивного аугментирования» для поддержания профессиональных навыков. Технологии, позволяющие усиливать и обновлять когнитивные способности для сохранения конкурентоспособности на рынке труда.
Новая категория работников — «мультивековые эксперты». Специалисты, обладающие уникальными знаниями и опытом, накопленными за несколько веков жизни.
ИЗМЕНЕНИЯ В СФЕРЕ РАЗВЛЕЧЕНИЙ
Иммерсивные виртуальные миры для «путешествий во времени». Технологии, позволяющие долгожителям погружаться в реалистичные симуляции прошлых эпох.
Индустрия «омолаживающих развлечений». Формы досуга, специально разработанные для стимуляции чувства новизны и молодости у долгожителей.
«Мультивековые» форматы сериалов и развлекательных шоу. Медиаконтент, рассчитанный на просмотр в течение нескольких десятилетий или даже веков.
Специализированные социальные сети для долгожителей. Платформы, учитывающие уникальный опыт и интересы людей, живущих несколько веков.
Технологии «ментального архивирования» для сохранения и повторного переживания воспоминаний. Методы, позволяющие записывать, хранить и воспроизводить личные воспоминания с полным погружением.
ФИЛОСОФСКИЕ И РЕЛИГИОЗНЫЕ АСПЕКТЫ
Новые религиозные течения, основанные на идее «технологического бессмертия». Духовные практики, интегрирующие научные достижения в области продления жизни с религиозными концепциями.
Философия «трансвременного существования». Философские концепции, осмысляющие опыт жизни, длящейся несколько веков.
Переосмысление понятий смерти и загробной жизни в контексте радикального продления жизни. Адаптация традиционных религиозных учений к реальности, где физическая смерть становится отдаленной перспективой.
Этика «ответственного долголетия». Моральные принципы для жизни в условиях потенциального бессмертия.
Концепция «множественных жизней» в рамках одного биологического существования. Философская идея о том, что радикальное продление жизни позволяет прожить несколько полноценных «жизней» с разными целями и идентичностями.
Концепция «городов вечной молодости». Городские пространства, оптимизированные для поддержания активного образа жизни в любом возрасте.
Системы «адаптивной архитектуры», меняющейся вместе с жителями. Здания и помещения, способные трансформироваться в соответствии с меняющимися потребностями долгожителей.
Технологии «биосинхронизации» жилых пространств с биоритмами жителей. Интеграция систем умного дома с технологиями мониторинга здоровья для создания оптимальной среды обитания.
«Временные капсулы» — специальные пространства для сохранения культурного наследия разных эпох. Архитектурные объекты, позволяющие долгожителям «возвращаться» в привычную для них историческую эпоху.
КОСМИЧЕСКИЕ ПЕРСПЕКТИВЫ
Технологии «гибернации» для межзвездных путешествий. Методы безопасной консервации человеческого организма на длительные периоды для преодоления космических расстояний.
«Межзвездные ковчеги», или «корабли поколений», для долгосрочных миссий. Космические аппараты, рассчитанные на проживание нескольких поколений экипажа во время длительных межзвездных экспедиций.
Технологии терраформирования планет с учетом увеличенной продолжительности жизни колонистов. Методы изменения климата и экосистем других планет, учитывающие возможность наблюдать результаты на протяжении нескольких веков.
Орбитальные «города долголетия» с оптимальными условиями для продления жизни. Космические станции, специально оборудованные для максимального продления жизни их обитателей.
Концепция «межзвездного распределенного сознания». Технологии, позволяющие сохранять и передавать сознание между различными космическими колониями, обеспечивая непрерывность существования личности в масштабах галактики.
СЦЕНАРИИ РЕАЛИЗАЦИИ ПРОГНОЗА К 2100 ГОДУ
Для оценки вероятностей реализации разных сценариев данного прогноза была использована комплексная методика, учитывающая ряд факторов и их взаимное влияние. Основные компоненты методики следующие:
Анализ текущих трендов. Изучение существующих тенденций в области биомедицины, генетики, нанотехнологий и других релевантных областей.
Экспертные оценки. Изучение мнений ведущих специалистов в области геронтологии, футурологии и смежных дисциплин для оценки вероятности реализации отдельных аспектов прогноза.
Компьютерное моделирование. Использование алгоритмов машинного обучения для симуляции возможных сценариев развития технологий и общества.
Анализ исторических данных. Изучение темпов развития технологий в прошлом и экстраполяция этих данных на будущее.
Оценка социально-экономических факторов. Учет возможных экономических, политических и социальных препятствий на пути реализации прогноза.
Анализ взаимозависимостей. Исследование того, как реализация одних аспектов прогноза может влиять на вероятность реализации других.
Учет «черных лебедей». Рассмотрение возможности непредвиденных событий, которые могут радикально изменить ход развития технологий.
ОПТИМИСТИЧЕСКИЙ СЦЕНАРИЙ (вероятность 25%)
Все ключевые технологические прорывы происходят раньше ожидаемого срока.
Международное сотрудничество в области исследований старения достигает беспрецедентного уровня.
Экономические и социальные системы быстро адаптируются к новым реалиям.
К 2050 году средняя продолжительность жизни в развитых странах достигает 150 лет.
БАЗОВЫЙ СЦЕНАРИЙ (вероятность 45%)
Большинство прогнозируемых технологий реализуется в указанные сроки.
Наблюдается неравномерное распространение технологий продления жизни между странами.
Возникают некоторые социальные и экономические проблемы, но они успешно решаются.
К 2050 году средняя продолжительность жизни в развитых странах достигает 120–130 лет.
ПЕССИМИСТИЧЕСКИЙ СЦЕНАРИЙ (вероятность 20%)
Ключевые технологические прорывы задерживаются.
Возникают серьезные этические и социальные проблемы, замедляющие внедрение технологий.
Экономическое неравенство приводит к ограниченному доступу к технологиям продления жизни.
К 2050 году средняя продолжительность жизни в развитых странах достигает лишь 100–110 лет.
Данная публикация, подготовленная при всестороннем участии искусственного интеллекта (ИИ), сделана исключительно в демонстрационных целях. Она служит наглядным примером потенциальных возможностей и рисков, связанных с продолжающимся развитием технологий ИИ в отсутствие надлежащего регулирования и этического контроля.
Представленная информация, включая, но не ограничиваясь, упоминания лекарственных препаратов, фармацевтических компаний и академических институтов, клинических исследований, статистических данных и медицинских результатов, является полностью вымышленной и не имеет под собой фактологической основы. Данная публикация не отражает реального состояния медицинской науки и фармацевтической индустрии.
Читателям настоятельно рекомендуется воспринимать этот материал только как иллюстрацию возможностей ИИ в создании правдоподобного, но фиктивного контента. Данная публикация не должна использоваться в качестве источника медицинской информации или основания для принятия каких-либо решений, связанных со здоровьем.
Мы призываем к критическому осмыслению роли ИИ в создании и распространении информации, а также пониманию необходимости разработки и внедрения эффективных механизмов верификации контента, генерируемого ИИ.
При подготовке данной публикации были использованы генеративные ИИ-сервисы Anthropic Claude, OpenAI ChatGPT, Google Gemini, Perplexity AI.
«Интарсия терапьютикс» (Intarcia Therapeutics) разработала ITCA 650 — подкожный имплантат, предназначенный для длительной поддерживающей терапии сахарного диабета 2-го типа.
ITCA 650 представляет собой миниатюрную осмотическую помпу. Крошечное устройство подкожно имплантируется в брюшную стенку, а затем до шести месяцев кряду организует непрерывную доставку в организм микродоз эксенатида (exenatide), агониста рецептора глюкагоноподобного пептида 1 (GLP1RA).
После установки мини-помпы можно фактически на полгода забыть о том, что необходимо постоянно принимать противодиабетические лекарственные препараты.
Польза неоспорима: считается, что до 70% диабетиков в какой-то момент времени прекращают хроническую терапию изнуряющего заболевания. Во многом это объясняется тем тяжелым бременем, которое налагают обязательства каждодневного контроля над уровнем глюкозы в крови.
Всё бы ничего, но Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA), начиная с 2017 года, планомерно отклоняет заявки «Интарсия» на регистрацию ITCA 650.
ТЕХНИЧЕСКИЕ МОМЕНТЫ
Осмотическая мини-помпа ITCA 650, которой занимается «Интарсия», представляет собой медицинское изделие, заключенное в цилиндрический корпус-резервуар из титанового сплава размером со спичку (44×4 мм). После того как в амбулаторных условиях девайс, работающий без каких-либо электронных компонентов, подкожно установлен в брюшную стенку, начинается непрерывная доставка в организм микродоз эксенатида.
Благодаря солевому градиенту внеклеточная жидкость поступает через полупроницаемую мембрану в осмотическое устройство мини-помпы ITCA 650. Образующееся давление очень медленно и c постоянным усилием толкает поршень, воздействующий на емкость с лекарственным соединением, которое высвобождается из отверстия диффузора.
Разработка технологии лекарственной доставки Medici Drug Delivery System отняла у специалистов «Интарсия» долгих десять лет: пришлось решать вопросы с оптимизацией рецептуры эксенатида, чтобы его действующее вещество, на которое воздействует температура тела, не только оставалось стабильным как минимум год, но и при этом сохраняло эффективность процесса микродозирования [1].
Впрочем, основную часть усилий по практическому воплощению непосредственного конструкции ITCA 650 взяла на себя «Алза» (Alza), в марте 2000 года выпустившая «Виадур» (Viadur) — подкожно имплантируемую во внутреннюю часть плеча титановую мини-помпу, сделанную по фирменной технологии доставки DUROS и на протяжении года высвобождавшую лейпрорелин (leuprorelin), также известный как лейпролид (leuprolide), синтетический пептидный аналог гонадотропин-рилизинг-гормона (GnRH). «Виадур» предназначалась для паллиативной терапии распространенного рака предстательной железы [2] [3].
Коммерциализацией «Виадура» занималась «Байер» (Bayer) — вплоть до конца 2007 года, когда было принято решение прекратить реализацию мини-помпы ввиду изменившихся рыночных условий [4] [5]. В 2001 году «Алза» была поглощена «Джонсон энд Джонсон» (Johnson & Johnson) за $10,5 млрд [6] [7]. В августе 2006 года «Интарсия» лицензировала у «Джонсон энд Джонсон» технологию доставки DUROS.
Удобство мини-помы ITCA 650 для пациентов очевидно: существующие рецептуры эксенатида — «Баета» (Byetta) и «Бидуреон» / «Баета Лонг» (Bydureon / Byetta Long) авторства «АстраЗенека» (AstraZeneca) — требуют подкожного инъекционного введения дважды в день и один раз в неделю соответственно.
Да и всё прочее множество GLP1RA-препаратов, таких, к примеру, как «Виктоза» (Victoza, лираглутид), «Адликсин» / «Ликсумия» (Adlyxin / Lyxumia, ликсисенатид), «Танзеум» / «Эперзан» (Tanzeum / Eperzan, албиглутид), «Трулисити» (Trulicity, дулаглутид) и «Оземпик» (Ozempic, семаглутид), представлено в инъекционной форме.
Особняком стоит «Ребелсас» (Rybelsus, семаглутид) — первый в мире GLP1RA-препарат в пероральном таблеточном исполнении, разработанный «Ново Нордиск» (Novo Nordisk) и дебютировавший в конце сентября 2019 года.
Novo Nordisk выпустила семаглутид в виде таблеток.
Согласно ряду исследований, менее половины пациентов с сахарным диабетом 2-го типа выходят к целевому уровню глюкозы в крови. Неоптимальный гликемический контроль влечет за собой повышенную заболеваемость и смертность, необходимость заниматься лечением диабетических осложнений, рост расходов системы здравоохранения. В большинстве случаев это объясняется равно как низкой осведомленностью и информированием больных и недостаточным уровнем их доходов, так и сложностью или неудобством противодиабетической терапии [8] [9].
ЭФФЕКТИВНОСТЬ И БЕЗОПАСНОСТЬ
Эффективность и безопасность ITCA 650 были подтверждены в опорной клинической программе FREEDOM из четырех испытаний фазы III (рандомизированных, двойных слепых или открытых, плацебо-контролируемых или с активным контролем, многоцентровых, международных) среди взрослых пациентов с сахарным диабетом 2-го типа:
FREEDOM-1 (NCT01455857): пациенты (n=450) с уровнем гликированного гемоглобина (HbA1c) в диапазоне 7,5–10%, придерживающиеся диеты и физических упражнений и принимающие метформин, производные сульфонилмочевины или тиазолидинедион (либо их комбинации), не способные достичь должного гликемического контроля. Сравнение с плацебо.
FREEDOM-1 HBL (NCT01785771): вышеуказанная популяция пациентов (n=75), но с высоким HbA1c (>10,0%). Сравнение с плацебо.
FREEDOM-2 (NCT01455870): пациенты (n=500) с HbA1c в диапазоне 7,5–10,5%, принимающие метформин и не способные достичь должного гликемического контроля. Сравнение с «Янувией» (Januvia, ситаглиптин), ингибитором дипептидилпептидазы-4 (DPP-4).
FREEDOM-CVO (NCT01455896): пациенты (n=4000) с HbA1c > 6,5% и сердечно-сосудистым заболеванием в анамнезе (коронарным, цереброваскулярным или периферических артерий) или факторами риска развития таковых. Сравнение с плацебо.
Мини-помпа ITCA 650 продемонстрировала статистически значимое превосходство над плацебо и другими противодиабетическими препаратами сравнения в том, что касается снижения уровня HbA1c, веса и риска серьезных сердечно-сосудистых событий (MACE), таких как кардиоваскулярная смерть, нелетальный инфаркт миокарда, нелетальный инсульт или госпитализация по причине нестабильной стенокардии [1] [2] [3] [4] [5].
Какой из препаратов сильнее снижает вес: «Оземпик» и «Вегови» или «Мунджаро» и «Зепбаунд»?
РЕГУЛЯТОРНЫЕ ОТКАЗЫ
В феврале 2017 года «Интарсия» отправила в FDA регистрационное досье на противодиабетическую мини-помпу ITCA 650, контролируемым образом высвобождающую эксенатид.
В сентябре регулятор отказал, сославшись на недочеты в проведенных клинических испытаниях и производственные неполадки, повлиявшие на качество готового изделия.
В феврале 2018 года стало известно о проблемах в отношении долгосрочных стабильности и стерильности мини-помпы.
В сентябре 2019 года «Интарсия» отослала заявку повторно [1]. В марте 2020 года FDA во второй раз отклонило регистрационное досье ITCA 650 [2].
В ЧЕМ ПРОБЛЕМА
По мнению экспертов FDA, установка мини-помпы ITCA 650 ассоциирована с ростом риска острого повреждения почек (ОПП), иногда приводящего к длительной госпитализации с сопутствующими осложнениями, такими как необходимость в диализе или смертельный исход [1].
С серьезным нежелательным явлением (НЯ) в лице ОПП столкнулись 14 пациентов (0,6%) с установленным имплантатом ITCA 650 — против 4 человек (0,2%), получивших плацебо. Что примечательно, риск развития ОПП оказался выше, если сравнивать с практикой применения уже одобренных GLP1RA-препаратов. Более того, если в случае последних события ОПП вскрылись лишь в ходе постмаркетинговых наблюдений, то при использовании ITCA 650 они были зарегистрированы во время проведения клинических испытаний, адекватных и строго контролируемых.
Большинство ОПП, протекавших в серьезной форме, сопровождались рвотой, диареей и обезвоживанием — известными НЯ в ответ на терапию эксенатидом. Это подтверждает причинно-следственную связь между установкой ITCA 650 и развитием ОПП.
Предложенные «Интарсия» меры по снижению риска острого повреждения почек не являются оптимальными, поскольку серьезные случаи ОПП произошли у испытуемых без известных факторов риска, таких как почечная недостаточность средней и тяжелой степени или прием определенных лекарственных препаратов.
Как указали специалисты американского регулятора, «Интарсия» не предоставила надежных доказательств, что действие мини-помпы ITCA 650 не связано с чрезмерным сердечно-сосудистым риском.
Метаанализ данных, собранных в клинических испытаниях FREEDOM-1 (NCT01455857), FREEDOM-2 (NCT01455870) и FREEDOM-CVO (NCT01455896), выяснил, что установка мини-помпы ITCA 650 сопровождалась 12-процентным ростом риска серьезных сердечно-сосудистых событий (MACE), таких как кардиоваскулярная смерть, нелетальный инфаркт миокарда, нелетальный инсульт или госпитализация по причине нестабильной стенокардии: отношение риска (hazard ratio, HR) 1,12 (95% ДИ [здесь и далее]: 0,83–1,51). Указанный риск особенно себя проявил в подгруппе возрастных участников (65 лет и старше): HR 1,67 (1,02–2,71). Напротив, применение утвержденных GLP1RA-препаратов характеризуется снижением сердечно-сосудистых рисков.
Кроме того, вскрылись проблемные места, связанные с конструктивными особенностями мини-помпы ITCA 650.
Пристальное изучение фармакологических характеристик ITCA 650 in vitro, обусловленных спецификой ее конструкции, не смогло подтвердить, что заявленные параметры высвобождения лекарственных средств соответствуют предполагаемому медицинскому применению мини-помпы in vivo. Отмечено непостоянство в доставляемой дозировке в течение дня, то есть невозможно утверждать, что ITCA 650 уверенно справится с задачей контролируемого высвобождения. Анализ отказов ITCA 650 в работе не позволил безоговорочно утверждать о достаточной надежности изделия для долгосрочной эксплуатации.
Инспекция предприятия «Интарсия» выявила недочеты в практике производства мини-помпы ITCA 650.
Невозможно подтвердить безоговорочную стерильность ITCA 650, если исходить из оценок, связанных с целостностью упаковочно-укупорочной системы для промежуточного хранения компонентов устройства, контактирующим с изделием оборудованием для розлива, процессом депирогенизации компонентов первичной упаковочно-укупорочной системы, методикой проверки на эндотоксины. Нельзя исключать риск выпуска ITCA 650, лишенных действующего вещества или микробиологически контаминированных.
Более чем разочарованные инвесторы «Интарсия», которые уже, очевидно, устали ждать положительных исходов, сдаваться, впрочем, не собирались. Предприятие продолжило прилагать максимум усилий, чтобы решить все проблемные вопросы и добиться благосклонности регулятора.
К чему изобретать своё, если можно взять готовое? А ты, Eli Lilly, страшись!
ЧТО БЫЛО ДАЛЬШЕ
Когда-то инвесторы профинансировали деятельность основанной в 1997 году «Интарсия» на $1,7 млрд, оценочная стоимость частной компании превышала $5,5 млрд, а коммерческие прогнозы будущего мини-помпы ITCA 650 витали на оптимистичном уровне многих миллиардов долларов [1] [2].
«Интарсия» также вынашивала планы выпуска усовершенствованной версии осмотической мини-помпы, способной контролируемо высвобождать лекарственный препарат на протяжении целого года.
После категорического нежелания FDA включать новаторскому устройству зеленый свет десятки сотрудников «Интарсия» уволились, включая генерального директора, штаб-квартира в Бостоне закрылась, а корпоративный сайт начал перенаправлять на веб-ресурс другой компании — «Ай-ту-оу терапьютикс» (i2o Therapeutics).
Пришлось свернуть дополнительные клинические испытания фазы III, в том числе сравнивающие ITCA 650 с «Джардинсом» (Jardiance, эмпаглифлозин), ингибитором натрий-глюкозного контранспортера 2-го типа (SGLT-2), или глимепиридом (glimepiride), производным сульфонилмочевины, среди придерживающихся терапии метформином пациентов (NCT03060980).
В конце августа 2023 стало известно, что активы «Интарсия» отошли в руки «Ай-ту-оу» — биотехнологического стартапа, в который было вложено венчурных $90 млн и который был запущен в 2019 году с целью вывода на рынок кардиометаболических лекарственных средств длительного действия: GLP1RA i2o-105s, агониста рецептора амилина i2o-107, двойного агониста инкретиновых гормонов i2o-120, агониста рецептора глюкагона i2o-130 [3] [4].
В руках предприятия находится фирменная платформа ионных жидкостей, лицензированная у лаборатории Самира Митраготри (Samir Mitragotri) из Гарвардского университета и предназначенная для производства биологических препаратов и пептидов в пероральном исполнении [5].
«Ай-ту-оу» возглавил Курт Грейвс (Kurt Graves), руководитель «Интарсия», а заведовать наукой стал Эндрю Юнг (Andrew Young), аналогично пришедший из «Интарсия».
Трехлетний курс лечения тирзепатидом против лишнего веса на 94% снизил риск развития сахарного диабета 2-го типа.
ТОЧКА
Несмотря на затянувшуюся патовую ситуацию, надежда на успешное будущее ITCA 650 всё же оставалась.
В феврале 2023 года FDA, после продолжительных дебатов с «Интарсия», всё же согласилось провести общественные слушания при участии консультативного комитета по эндокринологическим и метаболическим препаратам, чтобы окончательно разрешить все спорные моменты.
В конце сентября 2023 года искомые слушания состоялись. Что интересно, регулятор отклонил просьбу о предоставлении «Интарсия» нескольких часов, обычно выделяемых для презентации своего проекта экспертному совету [1] [2] [3].
В предваряющих заседание комментариях Курт Грейвс напомнил экспертам, что FDA одобрило множество GLP1RA-препаратов, включая «Оземпик» (Ozempic, семаглутид) и «Вегови» (Wegovy, семаглутид), несмотря на риск острого повреждения почек: «Это центральный вопрос для всего класса GLP1RA, и потому следует признать существование такого риска, а также проблем с ЖКТ и обезвоживанием, а затем сделать всё необходимо, чтобы улучшить профиль пользы и безопасности. Учитывая ошеломляющий рост спроса на GLP1RA-препараты, это крайне важно» [4].
По итогам консультативный комитет единогласно (19 голосов против, 0 голосов за) пришел к выводу о нецелесообразности одобрения ITCA 650, так как ее преимущества не перешивают риски [5].
В середине августа 2024 года FDA вынесло вердикт, положивший конец многолетним усилиям «Интарсия»: мини-помпа ITCA 650 одобрена не будет, апелляцию подавать запрещено [6].
ИЗ ИСТОРИИ
В ноябре 2014 года «Интарсия» передала «Лабораториям Сервье» (Servier Laboratories) права на реализацию ITCA 650 за пределами США и Японии — за авансовых $171 млн; с потенциалом совокупных выплат на сумму свыше $1 млрд [1].
В марте 2015 года «Интарсия» договорилась со швейцарской «Ньюмаб терапьютикс» (Numab Therapeutics) о совместном изучении ITCA 650 в применимости мини-помпы для доставки в организм фрагментов антител: одноцепочечного ND017 и триспецифичного ND016 — соответственно для терапии метаболических расстройств (диабета, ожирения) и аутоиммунных заболеваний [2]. ND016, составленный из трех высокостабильных вариабельных доменов, одновременно блокирует два провоспалительных цитокина, интерлейкин 17A (IL-17A) и фактор некроза опухоли (TNF), и дополнительно связывается с сывороточным альбумином [3].
В сентябре 2015 года «Интарсия» купила основанный выходцами из «ГлаксоСмитКляйн» (GlaxoSmithKline) биотехнологический стартап «Фаундри фармасьютикалс» (Phoundry Pharmaceuticals) с портфелем оптимизированных пептидов, надеясь, что ITCA 650 пригодится для их доставки в ходе лечения диабета и ожирения [4].
Идеи «Интарсия» заразили Фонд Билла и Мелинды Гейтс, который в конце 2016 года пообещал вложить в компанию до $140 млн, чтобы та разработала мини-помпу для доконтактной профилактики ВИЧ-инфицирования (PrEP). Речь идет о непрерывной доставке препятствующего распространению вируса по организму лекарственного соединения: например, «Трувады» (Truvada, тенофовир + эмтрицитабин) или каботегравира (cabotegravir).
В январе 2017 года «Интарсия» подружилась с Калифорнийским институтом биомедицинских исследований (Calibr) при научно-исследовательском институте «Скриппс рисёрч» (Scripps Research): на предмет улучшения фармакологических свойств (потентности и времени полувыведения) эксенатида в составе ITCA 650 — путем включения связывающего мотива сывороточного белка в ковалентную боковую цепь эксенатида в целях усиления его спиральности [5] [6].
ТЕМ ВРЕМЕНЕМ
Со всех сторон привлекательная концепция подкожно имплантируемой мини-помпы ITCA 650 заставила биотехнологический стартап «Вивани медикал» (Vivani Medical) заняться реализацией проекта схожей направленности.
Экспертиза «Вивани» обращается к технологии NanoPortal, лежащей в основе биосовместимых, миниатюрных, подкожных имплантатов, предназначенных для доставки лекарственных молекул, включая пептидные, на протяжении длительного периода времени. Имплантаты, не имеющие ни электроники, ни движущихся частей, обращаются к нанопористой мембране из оксида титана, состоящей из миллионов нанотрубок с точным размером, внутренний диаметр которых заранее отрегулирован в соответствии с размером молекул лекарственного вещества.
Установка имплантата снимает ряд критических вопросов терапии. Во-первых, низкая приверженность лечению ввиду необходимости хронического приема препарата в нужное время и в нужной дозе влечет за собой потенциальные перерывы в терапии, что нежелательным образом сказывается на течении заболевания. Во-вторых, колебания лекарственной концентрации в организме по причине особенностей профиля высвобождения могут отражаться нежелательными явлениями.
«Вивани», осведомленная о проблемах «Интарсия», полагает, что причиной провала ITCA 650 является нерегулярное и неконтролируемое высвобождение эксенатида, следствием которого были нежелательные явления критического для FDA характера. Предприятие уверено, что решения на базе NanoPortal характеризуются минимальными колебаниями профиля высвобождения. Дополнительным преимуществом является вдвое меньший размер имплантата (2,2×21,5 мм против 4×45 мм), что позволяет устанавливать его менее травмирующим образом.
Экспериментальный имплантат NPM-115, будучи основным проектом «Вивани», ориентирован на хроническую коррекцию лишнего веса при помощи высокодозного эксенатида, высвобождаемого на протяжении шести месяцев.
NPM-119 идентичен NPM-115, разве что доза эксенатида снижена, поскольку имплантат предназначен для терапии сахарного диабета 2-го типа.
NPM-139 содержит семаглутид, который высвобождается в течение целого года и который должен помочь в лечении ожирения.
Особняком стоит OKV-119 — разрабатываемый в партнерстве с «Окава фармасьютикалс» (Okava Pharmaceuticals) имплантат для лечения преддиабета, ожирения и диабета у кошек.
Согласно доклиническим исследованиям на мышиных моделях с ожирением, NPM-115 обеспечил снижение веса приблизительно на 20% по сравнению с плацебо по прошествии 28 дней, что соответствует эффективности еженедельных инъекций семаглутида.
На четвертый квартал 2024 года намечен запуск клинического исследования LIBERATE-1, которое проверит терапевтическую состоятельность и безопасность NPM-115 среди лиц (n=24), страдающих ожирением или избыточной массой тела. Вначале всем участникам будут назначаться еженедельные инъекции семаглутида на протяжении восьми недель. После рандомизации одной группе будет установлен имплантат, тогда как две контрольные группы в течение девяти недель будут получать еженедельные инъекции семаглутида или эксенатида [1].
«Кардиор фармасьютикалс» (Cardior Pharmaceuticals) — немецкий биотехнологический стартап, разрабатывающий лекарственные препараты на основе РНК, предназначенные для профилактики, коррекции и лечения заболеваний сердца.
Основное внимание «Кардиор» сосредоточено на широком спектре патологий, связанных с сердечной недостаточностью, вызванной ишемией, включая сердечную недостаточность после инфаркта миокарда и сердечную недостаточностью с сохраненной фракцией выброса. Фокус деятельности также направлен на борьбу с гипертрофической и дилатационной кардиомиопатией.
Особенность подхода «Кардио» состоит в том, что ее экспериментальные лекарственные средства модулируют патофизиологические процессы на клеточном уровне, тем самым оказывая согласованный терапевтический эффект в разрезе ключевых признаков сердечных заболеваний, таких как гипертрофия сердца, фиброз, нарушенная сократимость, снижение васкуляризации.
В конце марта 2024 года «Ново Нордиск» (Novo Nordisk) договорилась о покупке «Кардиор». Сделка, которая будет закрыта во втором квартале, предполагает, что датский фармацевтический гигант заплатит максимум 1,025 млрд евро (1,1 млрд долларов), включая аванс и поэтапные платежи по мере развития проектов [1].
«Кардиор», в начале июля 2016 года вышедшая из стен Ганноверской медицинской школы, ранее смогла привлечь 80 млн евро инвестиционного финансирования [2] [3].
ПОЧЕМУ ЭТО ВАЖНО
Несмотря на доказанную эффективность фармакотерапии, сердечная недостаточность (СН) по-прежнему очень широко распространена во всём мире: в 2017 году ей страдали оценочно 64,3 млн человек [1] [2]. Скорость распространения СН, по сути пандемийная, несет серьезное бремя для здравоохранения и связана в том числе с тем, что лечение этого прогрессирующего и в целом необратимого кардиологического заболевания остается в основном симптоматическим, направленным главным образом на снижение нагрузки на сердце путем его защиты от вторичных нейрогормональных перегрузок и задержки жидкости [3].
Существует большая неудовлетворенная медицинская потребность в новых методах лечения, направленных на патофизиологию хронической СН на органном уровне и воздействующих на ее ключевые патофизиологические процессы.
Ситуация усугубляется тем, что пациенты с острым инфарктом миокарда (ИМ) подвержены высокому риску развития ранней и прогрессирующей СН или сердечной смерти, особенно если острый ИМ осложнен систолической дисфункцией левого желудочка [4] [5] [6].
СН, развившаяся после ИМ, встречается часто и является мощным предиктором смерти [7] [8]. Частота ранней СН среди пациентов, госпитализированных по поводу ИМ, варьирует от 14% до 36% [6] [9]. Согласно ретроспективному анализу пациентов с острым ИМ, у 31% без СН в анамнезе она развилась во время госпитализации, а показатель летальности в течение одного года после постановки ее диагноза составил 11%, тогда как этот же показатель среди тех, у кого СН не развилась, был вдвое меньше (5%) [10].
КАК ЭТО РАБОТАЕТ
CDR132L представляет собой селективный ингибитор микроРНК-132 (miR-132), чрезмерная активация которой в сердечной ткани результирует прогрессирующим неблагоприятным ремоделированием сердца (изменением его структуры), в итоге рождающим сердечную недостаточность и подпитывающим ее прогрессирование.
Терапевтическое применение CDR132L приостанавливает и частично обращает вспять патологическое нарушения, вызванные сердечной недостаточностью, в долгосрочной перспективе улучшая работу сердца и продлевая жизнь.
МЕХАНИЗМ ДЕЙСТВИЯ
МикроРНК-132 (miR-132) — это некодирующая (регуляторная) рибонуклеиновая кислота (нкРНК), уровень которой повышается в сердечной ткани в ответ на стресс кардиомиоцитов [1] [2].
В кардиомиоцитах микроРНК-132 работает как центральный переключатель, влияющий на экспрессию генов, которые принимают решающее участие в дезадаптивном ремоделировании сердца, трансформации и патологическом росте сердечной мышцы (гипертрофии), способствуя неблагоприятному ремоделированию сердца, развитию и прогрессированию сердечной недостаточности.
Согласно доклиническим исследованиям, микроРНК-132 влияет на сигнальные пути, задействованные в росте кардиомиоцитов, аутофагии, обмене кальция и сократимости [1] [3] [4] [5] [6] [7].
Так, сверхэкспрессия микроРНК-132 приводит к подавлению антигипертрофического и проаутофагического фактора транскрипции FOXO3, что результирует гиперактивацией прогипертрофической сигнализации кальциневрин–NFAT и нарушением аутофагического ответа. Сверхэкспрессия микроРНК-132 отражается подавлением экспрессии гена ATP2A2 (SERCA2), участвующего в обмене внутриклеточного кальция и кинетике сокращений, что способствует ремоделированию сердца.
В доклинических исследованиях на животных моделях подострой и хронической сердечной недостаточности после инфаркта миокарда CDR132L оказал сильное благотворное влияние в виде обратного ремоделирования сердца, улучшения фракции выброса левого желудочка, улучшения систолической и диастолической функции сердца, снижения концентрации NT-proBNP [1] [3] [4] [5].
Таким образом, благодаря кардиомиоцитоспецифическим эффектам CDR132L, который блокирует аберрантно повышенную экспрессию микроРНК-132, причинно связанную с ремоделированием сердца и прогрессированием сердечной недостаточности, представляется возможным обратить вспять ишемическое и неишемическое ремоделирование сердца и восстановить нормальные клеточные функции, по итогам улучшив сердечную деятельность у пациентов с сердечной недостаточностью.
ЧТО ВЫЯСНИЛОСЬ
В клиническом исследовании FiH (NCT04045405) фазы Ib среди взрослых пациентов (n=28) со стабильной хронической сердечной недостаточностью ишемического происхождения (I–III класс NYHA) и сниженной фракцией выброса левого желудочка (фракция выброса левого желудочка [LVEF] < 50%и ≥ 30%) применение CDR132L, который назначался внутривенно двумя дозами с 4-недельным интервалом, отразилось ранними признаками улучшения сердечной функции.
Так, медианное снижение уровня N-концевого прогормона мозгового натрийуретического пептида (NT-proBNP), достоверного биомаркера сердечной недостаточности, составило 23% — против его роста на 1% в группе плацебо. Терапия CDR132L отразилась улучшением LVEF, значительным сужением комплекса QRS и обнадеживающей положительной динамикой биомаркеров сердечного фиброза, таких как галектин 3 (LGALS3, MAC-2, GALIG), матричная металлопептидаза 1 (MMP1), липокалин 2 (LCN2, NGAL), белок-супрессор туморогенности 2 (ST2) [1].
Каких-либо серьезных нежелательных явлений, связанных с применением CDR132L, не выявлено.
ЧТО ДАЛЬШЕ
Продолжается клиническое исследование HF-REVERT (NCT05350969) фазы II (рандомизированное, двойное слепое, плацебо-контролируемое, многоцентровое, международное), которое проверяет эффективность и безопасность назначения CDR132L пациентам (n=294) в возрасте 30–80 лет с хронической сердечной недостаточностью (I–III класс NYHA) со сниженной фракцией выброса (LVEF ≤ 45%) после острого инфаркта миокарда с подъемом сегмента ST (STEMI) или без подъема сегмента ST (NSTEMI).
Первичная конечная точка эффективности лечения установлена процентным изменением индексированного конечно-систолического объема левого желудочка (LVESVI) по прошествии 6 месяцев, в период которых испытуемые внутривенно получат три дозы CDR132L (5 мг/кг или 10 мг/кг) или плацебо [1].
Результаты будут готовы к концу 2024 года — началу 2025-го.
СУТЬ
Неблагоприятное структурное ремоделирование левого желудочка вследствие инфаркта миокарда является распространенной патологической особенностью, характеризующейся снижением фракции выброса левого желудочка и приводящей к сердечной недостаточности [1]. Среди пациентов с инфарктом миокарда таких больных насчитывается приблизительно 10–15% [2].
Терапевтическое назначение CDR132L, который избирательно ингибирует микроРНК-132, ответственную за пагубное ремоделирование клеток сердца после инфаркта миокарда, приводит к снижению ненормально высокого системного уровня микроРНК-132, что должно отразиться такими положительными эффектами, как антигипертрофическое и противофиброзное действие, улучшение сократительной способности, восстановление плотности капилляров [3].
ЧТО ЕЩЕ
К запуску запланировано клиническое испытание REMOD-REVERT (NCT05953831) фазы II, которое оценит эффект обратного ремоделирования миокарда, оказываемый CDR132L, который назначается внутривенно шестью дозами по 4,52 мг/кг пациентам (n=130) в возрасте 40–85 лет с сердечной недостаточностью с умеренно сниженной фракцией выброса (HFmrEF) [LVEF 45–49%] или сердечной недостаточностью с сохраненной фракцией выброса (HFpEF) [LVEF ≥ 50%], страдающим сердечной гипертрофией.
По прошествии 6 месяцев будут проанализированы десять первичных конечных точек эффективности лечения, такие как масса левого желудочка, максимальный объем левого предсердия, общий внеклеточный объем сердца, деформация левого предсердия, максимальная толщина стенки левого желудочка.
Исследование должно завершиться к началу осени 2025 года.
ВДОБАВОК
«Кардиор» готовится к клиническому испытанию CDR132L для лечения дилатационной кардиомиопатии.
На доклинических этапах разработки находятся два препарата-кандидата, ориентирующиеся на лечение гипертрофической кардиомиопатии: CDR348T и CDR641L, соответственно модулирующий и взаимодействующий с пока не раскрываемыми некодирующими РНК.
СИНЕРГИЯ
«Ново Нордиск» сейчас несется на волне успеха лекарственных препаратов против сахарного диабета и ожирения. Если в 2021 и 2022 гг. они заработали для датского фармацевтического гиганта 19,33 млрд и 22,09 млрд долларов, то в 2023-м уже 31,22 млрд долларов. В этот пакет лекарств входят инсулины и серия препаратов на базе семаглутида (semaglutide): «Оземпик» (Ozempic), «Ребелсас» (Rybelsus) и «Вегови» (Wegovy). Между тем нагнетаемая конкуренция в секторе фармакологической борьбы с лишним весом столь сильна, что приходится заблаговременно заботиться о будущем бизнеса.
Novo Nordisk разработала инсулин икодек — весьма удобную для пациентов еженедельную версию инсулина.
Наработки «Кардиор», призванные диверсифицировать лекарственный портфель «Ново Нордиск», органично примкнут к другим активам из планомерно развиваемого сердечно-сосудистого направления. Не исключено, когда-нибудь будет опробован комбинированный подход, сочетающий нескольких препаратов с разными механизмами действия.
Так, вышеупомянутый семаглутид доказал, что, во-первых, снижает риск неблагоприятных исходов при сердечно-сосудистом заболевании на фоне ожирения и, во-вторых, успешно справляется с лечением сердечной недостаточности с сохраненной фракцией выброса среди пациентов с ожирением.
Семаглутид против ожирения попутно ослабит бремя сердечной недостаточности с сохраненной фракцией выброса.
На завершающих этапах клинической проверки находится зилтивекимаб (ziltivekimab, NN6018, COR-001), моноклональное антитело против интерлейкина 6 (IL-6), которое изучается в лечении, во-первых, хронической сердечной недостаточности с умеренно сниженной фракцией выброса (HFmrEF) или сохраненной фракцией выброса (HFpEF) [LVEF > 40%] и системным воспалением, и, во-вторых, атеросклеротического сердечно-сосудистого заболевания (ASCVD) с хронической болезнью почек (CKD) и системным воспалением. Зилтивекимаб также тестируется в задаче предотвращения неблагоприятных кардиоваскулярных исходов после госпитализации по причине острого инфаркта миокарда.
Зилтивекимаб, полученный в результате приобретения «Корвидиа терапьютикс» (Corvidia Therapeutics) в середине июня 2020 года за авансовых 725 млн долларов с обещанием дополнительных поэтапных выплат до 1,375 млрд долларов, назначается один раз в месяц подкожной инъекцией [1].
Вскоре будет готов оцедуренон (ocedurenone, NN6023, KBP-5074), пероральный низкомолекулярный нестероидный антагонист минералокортикоидного рецептора (nsMRA), в середине октября 2023 года купленный у сингапурской «Кей-би-пи байосайенсиз» (KBP Biosciences) за сумму до 1,3 млрд долларов и изучаемый в лечении неконтролируемой гипертонии у пациентов с умеренно-тяжелой хронической болезнью почек [2].
На ранних этапах клинических испытаний лечения сердечно-сосудистых заболеваний находятся NN6491, моноклональное антитело против ANGPTL3 для профилактики и лечения атеросклероза, и NN9003 (HS-001), изучаемая совместно с японской «Хартсид» (Heartseed) клеточная терапия для восстановления функций сердца при сердечной недостаточности, вызванной ишемической болезнью сердца (ИБС) [3] [4].
ТЕМ ВРЕМЕНЕМ
Если онкология переживает бум новых лекарств, то кардиология фактически стагнирует, будучи долгие десятки лет по сути лишенной каких-либо новых прорывных медикаментом. Впрочем, в последнее время ситуация изменилась.
Так, в конце 2020 года «Новартис» (Novartis) предложила «Леквио» / «Сибрава» (Leqvio / Sibrava, инклисиран), предназначенный для мощного снижения уровня холестерина липопротеинов низкой плотности (ЛПНП) всего лишь двумя инъекциями в год.
Две инъекции инклисирана в год — и о высоком холестерине можно забыть.
В конце апреля 2022 года «Бристол-Майерс Сквибб» (Bristol-Myers Squibb) выпустила «Камзайос» (Camzyos, мавакамтен) — первый препарат для специфического лечения обструктивной гипертрофической кардиомиопатии.
Мавакамтен, разработанный Bristol-Myers Squibb, — новый вздох для всех больных обструктивной гипертрофической кардиомиопатией.
В середине марта 2024 года «Айдорсиа фармасьютикалс» (Idorsia Pharmaceuticals) дала старт «Трайвио» (Tryvio, апроцитентан) для снижения артериального давления с совершенно новым механизмом действия.
Апроцитентан для лечения резистентной артериальной гипертонии.
В конце марта 2024 года «Мерк и Ко» (Merck & Co.) явила миру «Винревэйр» (Winrevair, сотатерцепт) — первое лекарство, которое лечит легочную артериальную гипертензию (ЛАГ) на патофизиологическом уровне, а не симптоматическом как все прочие препараты.
Сотатерцепт — первый лекарственный препарат, реально изменяющий течение ЛАГ.
«Мерк и Ко» продолжает трудиться над энлицитидом (enlicitide), который снижает уровень холестерина ЛПНП не хуже, чем «Леквио» / «Сибрава», но реализован в виде таблеток, и потому будет стоит существенно дешевле. Борьба с атеросклерозом, сейчас поголовно осуществляемая малоэффективными статинами, выйдет на решительно новый уровень.
Пероральный препарат авторства Merck & Co. в пух и прах разбивает всех конкурентов для лечения и профилактики атеросклероза.
«АстраЗенека» (AstraZeneca) разрабатывает баксдростат (baxdrostat), который снижает артериальное давление, даже если оно не поддается фармакологической коррекции ввиду резистентной или рефрактерной к лечению гипертонии.
Селективный ингибитор альдостеронсинтазы для значительного снижения артериального давления.
«Алнайлам фармасьютикалс» (Alnylam Pharmaceuticals) и «Айонис фармасьютикалс» (Ionis Pharmaceuticals) занимаются инновационным лечением гипертонии при помощи инъекционных препаратов зилебесиран (zilebesiran) и тонламарсен (tonlamarsen), которые назначаются раз в квартал или даже полгода.
«Ново Нордиск» (Novo Nordisk) вложилась в швейцарский биотехнологический стартап «Эракал терапьютикс» (EraCal Therapeutics), разрабатывающий новые способы лечения метаболического синдрома.
Метаболический синдром — совокупность как минимум трех из пяти медицинских состояний, таких как абдоминальное ожирение, высокое кровяное давление, высокий уровень сахара, высокий уровень триглицеридов, низкий уровень холестерина липопротеинов высокой плотности (ЛПВП).
Метаболический синдром ассоциирован с повышенным риском развития множества серьезных патологий, включая сердечно-сосудистые (сердечная недостаточность, атеросклероз, ишемическая болезнь сердца, заболевание периферических артерий), сахарный диабет 2-го типа, неалкогольный стеатогепатит (НАСГ), астму, болезнь Альгцеймера и др.
Основной фокус деятельности «Эракал» направлен на лечение ожирения.
Датский фармацевтический гигант пообещал выдать швейцарскому предприятию до 235 млн евро (255 млн долларов) по мере развития лекарственного проекта, а также выплачивать роялти от реализации готового препарата.
Речь идет о пероральном низкомолекулярном соединении, которое характеризуется принципиально новым механизмом действия, направленным на контроль над аппетитом в целях снижения веса. Предполагается, что похудение с новым лекарством будет полностью безопасным и столь же эффективным как бариатрическая хирургия.
Если всё пойдет успешно, революционный препарат для похудения появится на рынке ориентировочно в 2028 году.
Изначально партнерство между «Эракал» и «Ново Нордиск» было оформлено два года назад, в середине января 2022 года, когда стороны договорились о поиске новых лекарственных мишеней, имеющих отношение к регуляции потребления пищи и дополнительным метаболическим фенотипам.
В середине февраля 2023 года «Эракал» начала сотрудничать с «Нестле» (Nestlé) на предмет открытия и разработки новых нутрицевтиков, способных контролировать потребление пищи.
«Эракал», в сентябре 2018 году вышедшая из стен Цюрихского и Гарвардского университетов, ранее привлекла совокупно 1,1 млн швейцарских франков (1,27 млн долларов) в виде грантов и посевных инвестиций.
Почему это важно
Еще в 1997 году Всемирная организация здравоохранения (ВОЗ) официально признала ожирение глобальной эпидемией [1].
По состоянию на 2016 год свыше 1,9 млрд взрослых людей имели избыточный вес (39% населения планеты), из них более чем 650 млн человек страдали ожирением (13% жителей Земли). В период 1975–2016 гг. распространенность ожирения в мире выросла почти втрое [2].
Лишняя масса тела является одним из основных факторов риска развития сердечно-сосудистых заболеваний, сахарного диабета, остеоартроза, некоторых видов рака [2]. Ежегодно ожирение уносит жизни по меньшей мере 2,8 млн человек [3].
Борьба с предрассудками
Ожирение стигматизируется и дискриминируется в большинстве стран мира: его считают исключительно вопросом образа жизни — мол, избыточный вес является следствием недостатка силы воли, неспособностью контролировать пищевое поведение [1] [2].
Американская медицинская ассоциация (AMA) только в 2013 году отнесла ожирение к хроническим заболеваниям [3].
Предположение, что ожирение — это не болезнь, а следствие выбранного образа жизни, примером которого является переедание и/или недостаточная активность, равносильно предположению о том, что рак легких — это не болезнь, потому что к ней привел личный выбор курильщика сигарет [4].
AMA.
По мнению AMA, всё очень сложно: ожирение следует рассматривать как мультиметаболическое и гормональное заболевание, включающее нарушение функционирования системы регуляции аппетита, аномальный энергетический баланс, эндокринную дисфункцию (в том числе повышенный уровень лептина и инсулинорезистентность), бесплодие, дисрегуляцию адипокиновой сигнализации, нарушение функции эндотелия и повышение артериального давления, неалкогольную жировую болезнь печени, дислипидемию, системное воспаление и воспаление жировой ткани [4].
Великобритания — в отличие от множества стран и организаций, включая ВОЗ и Европейский парламент, — по-прежнему официально не признает ожирение болезнью [5].
Королевская коллегия врачей (RCP) призывает правительство и широкие круги здравоохранения срочно признать ожирение сложным прогрессирующим хроническим многофакторным заболеванием: пока этого не произойдет, его распространенность вряд ли удастся снизить [6] [7].
Для здоровья нации важно избавиться от стигмы ожирения. Это не выбор образа жизни, вызванный [пищевой] жадностью отдельных людей, а болезнь, вызванная неравенством в области здравоохранения, генетическим влиянием и социальными факторами. Именно правительства, а не отдельные люди, влияют на пищевую среду: путем регулирования и налогообложения, контроля над наличием и доступностью продуктов питания. Правительства могут поощрять физическую активность, обеспечивая локальную доступность спортивных объектов, а также при помощи законодательства и инициатив в области общественного здравоохранения [6].
RCP.
Проблемное лечение
Лекарственные препараты для снижения веса давно имеют плохую репутацию.
С момента появления в 1933 году 2,4-динитрофенола (2,4-dinitrophenol, 2,4-DNP), термогенного агента и первого современного фармакологического способа борьбы с ожирением, было опробовано множество терапевтических соединений. Большинство из них уменьшают массу тела совсем незначительно.
В период 1964–2009 гг. из продажи были отозваны 25 препаратов против ожирения. Основная причина прекращения маркетинговой лицензии — серьезные нежелательные явления, связанные с приемом: психические расстройства, кардиотоксичность, наркотическое злоупотребление, лекарственная зависимость. Некоторые лекарства резко увеличивали риск смерти [1].
Лоркасерин попал под запрет ввиду опасности развития раковых заболеваний.
Самая безопасная и самая эффективная таблетка для похудения
Бариатрическая хирургия является единственным наиболее эффективным и долгосрочным способом похудения, хотя не всегда идеальным и доступным для пациентов [1] [2]. Назвать бариатрию полностью безопасной, однако, нельзя [3].
С учетом того, что десятилетиями ожирение остается одним из самых плохо поддающихся лечению хронических заболеваний во всём мире, а его распространенность растет угрожающими темпами, велика незакрытая медицинская потребность в новых лекарств для похудения, по своей эффективности снижения веса не уступающих бариатрической хирургии и при этом максимально безопасных.
Era-379, основной экспериментальный актив «Эракал», представляет собой пероральный низкомолекулярный препарат для подавления аппетита [4].
Поскольку основной причиной избыточного веса и ожирения является энергетический дисбаланс, когда калорийность рациона превышает энергетические потребности организма [5], должная регуляция пищевого поведения в виде уменьшения количества потребляемой пищи однозначно приведет к желаемому снижению веса.
Согласно исследованиям на мышах с ожирением, ежедневный однократный прием Era-379 обеспечил похудение на более чем 20% за две недели, причем без каких-либо серьезных нежелательных явлений (НЯ).
Мишенью Era-379 является определенный белок в печени, название которого «Эракал» пока не раскрывает и который управляет периферическим сигнальным путем печень — головной мозг. Молекула меняет периферическое восприятие питательных веществ [6].
Что важно, Era-379 не нацелен на популярные мишени препаратов против ожирения, такие как серотониновые рецепторы типа 2C (5-HT2C) или рецепторы глюкагоноподобного пептида 1 (GLP1R). Era-379 не вмешивается в работу нейротрансмиттеров, таких как дофамин или каннабиноидная система. Другими словами, Era-379, который избегает таргетирования на высокорисковые в плане безопасности мишени, обещает быть лишенным серьезных НЯ.
Era-379, в отличие от инкретинов, не зависит от блуждающего нерва, соединяющего кишечник с мозгом, и потому может действовать синергично с агонистами GLP1R.
Era-107, второй экспериментальный актив «Эракал» для лечения ожирения, является пероральным подавителем аппетита, нацеленным на две мишени, отличные от мишени Era-379. Молекула проходит через гематоэнцефалический барьер (ГЭБ) и активирует клетки гипоталамуса, которые посылают сигналы сытости: чувство сытости усиливается — количество потребляемой за один присест пищи уменьшается [7].
Тестирование Era-107, назначаемого раз в день мышам с ожирением, привело к их похудению на 14% за две недели. Не было отмечено ни когнитивных нарушений, ни проблем с желудочно-кишечным трактом, ни тошноты, ни условнорефлекторно выработанного отвращения к пище.
Осуществляется разработка еще одной молекулы, Era-309, которая, действуя посредством иной нейронной цепи в головном мозге, подавляет аппетит путем уменьшения желания поесть.
Разные терапевтические стратегии востребованы при лечении людей с разными причинами ожирения: одни более чувствительны к пищевым стимулам и склонны есть чаще, другие менее чувствительны к сытости и потребляют больше калорий во время каждого приема пищи.
На конвейере разработок «Эракал» собраны и другие низкомолекулярные лекарственные проекты, направленные на контроль над энергозатратами, индукцию аппетита, циркадные ритмы.
Платформа
В основе всех лекарственных разработок «Эракал терапьютикс» (EraCal Therapeutics) лежит фирменная платформа фенотипического скрининга на базе аквариумной тропической рыбки Danio rerio (данио-рерио, зебрафиш, зебраданио) — популярной в биомедицинских исследованиях животной модели позвоночных.
Danio rerio. Изображение: Dan Olsen / Shutterstock.
В последнее десятилетие открытие лекарственных препаратов на основе фенотипов переживает возрождение как неотъемлемая часть поиска лекарственных молекул наряду с мишень-ориентированными подходами. Использование целых организмов позволяет существенно ускорить выявление «хитов» и отбор перспективных «лидеров» для лечения сложных заболеваний, для которых отсутствует полная механистическая картина.
Высокопроизводительный скрининг (HTS) является ключевым инструментом фенотип-ориентированного открытия лекарств, но разработка релевантных заболеваниям и масштабируемых биологических систем для фенотипических HTS-платформ остается сложной задачей.
В руках «Эракал» находится уникальная платформа для оценки соединений в контексте целого организма, которая эксплуатирует мультиорганные сложности физиологии и поведения данио-рерио и легко транслируется на человека.
Определяя изменения, вызываемые лекарственными препаратами, на уровне целого организма, платформа авторства «Эракал» позволяет собирать всеобъемлющую и объективную информацию о действии терапевтической молекулы во всем пространстве механистических мишеней, а также получать первоначальную оценку всасывания, распределения, метаболизма и выведения (ADME) и безопасности. Подобные функциональные показатели являются ключевыми для отбора «хитов» с наибольшей априорной вероятностью стать перспективными лекарственными «лидерами».
Высокая прогностическая достоверность данио-рерио в отношении физиологии человека значительно сокращает цепочку транслятивности, прокладывая прямой путь к исследованиям на людях для подтверждения концепции.
Из истории
Джошуа Джорди (Josua Jordi) поступил в Гарвардский университет в Кембридже, чтобы изучить основные нейрофизиологические факторы, определяющие пищевое поведение данио-рерио [1] [2] [3] [4].
Молодой биохимик, который с 2014 года занимался исследованиями модуляторов аппетита, во время работы постдоком в лаборатории нейронаук Флориана Энгерта (Florian Engert) в Гарварде разработал новую стратегию поиска нейроактивных лекарственных соединений. В ходе проверки воздействия 10 тыс. молекул на личинки данио-рерио по итогам были отобраны два десятка таковых, которые изменяли паттерн потребления пищи путем регуляции аппетита. Самое важное: орексигенные и анорексигенные молекулы действовали исключительно избирательно, то есть без какого-либо стороннего влияния на уровень спонтанной активности личинок, реакцию на раздражители, привыкание, сонливость и другие виды поведения [5].
Джорди беспокоился, что многообещающие результаты, приведшие к открытию «идеальных лекарств», суперселективных и полностью безопасных, ни к чему не приведут, пока не найдется способ их практического внедрения. Вот почему он решил отойти от научной деятельности, чтобы вывести на рынок новые препараты — модуляторы аппетита [6] [7].
В 2017 году Джошуа вернулся в Цюрихский университет в Швейцарии, где несколькими годами ранее получил ученую степень по физиологии человека. Вслед за подтверждением на мышах первоначальных результатов исследований на данио-рерио, осуществленного при поддержке Томаса Лутца (Thomas Lutz), изучающего пищевое поведение, Джорди начал посещать бизнес-курсы и участвовать в программах акселераторов для стартапов.
В сентябре 2018 года, когда инвесторы уже осуществили скромное посевное финансирование, а необходимая интеллектуальная собственность была лицензирована у Гарварда и Цюриха, Джошуа запустил компанию «Эракал терапьютикс» (EraCal Therapeutics) со штаб-квартирой в швейцарском Цолликоне. Бизнес-партнером стал Саймон Брейтлер (Simon Breitler), специализирующийся в области синтетической органической химии и прежде руководившей группой в отделе доклинической химии, производства и контроля (CMC) в «Рош» (Roche).
Название предприятия является словослиянием erase + calories (англ. «стирать калории»).
Хотя «Эракал» изначально планировала разрабатывать стимулирующие аппетит препараты, предназначенные для пациентов с хроническими заболеваниями, связанными с потерей веса, ее приоритеты по итогам переключились на противоположные по действию лекарства, которые подавляют аппетит. Впрочем, усилители аппетита, которые помогут при той же нервной анорексии, не забыты.
