BioPharma Media

Рубрика: PAID

  • «Отувэйр»: принципиальное новое лекарство для поддерживающей терапии ХОБЛ

    «Отувэйр»: принципиальное новое лекарство для поддерживающей терапии ХОБЛ

    ЧТО ПРОИЗОШЛО

    «Отувэйр» (Ohtuvayre, энсифентрин) — новый лекарственный препарат, предназначенный для поддерживающей терапии хронической обструктивной болезни легких (ХОБЛ) у взрослых.

     

    ОСНОВНЫЕ ФАКТЫ

    Прорыв в лечении хронической обструктивной болезни легких (ХОБЛ): впервые за 20 лет появился препарат с новым механизмом действия.

    Энсифентрин (ensifentrine) — инновационное лекарство двойного действия, которое расширяет бронхи и борется с воспалением.

    Эксперты в восторге: «важное достижение медицинской науки» и «большой шаг вперед в лечении ХОБЛ».

    Впечатляющие результаты: значительное улучшение дыхательной функции и качества жизни пациентов.

    Снижает частоту обострений ХОБЛ на 36–43% — надежда для миллионов больных.

    Длительная и упорная история создания: от забытой молекулы до готового препарата.

    Потенциальный бестселлер: прогноз продаж в США — $1,1 млрд в год.

    «Отувэйр» (Ohtuvayre, энсифентрин), разработанный «Верона фарма» (Verona Pharma), одобрен Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) в конце июня 2024 года [1].

    В Старом Свете энсифентрин, если заручится маркетинговым разрешением Европейского агентства по лекарственным средствам (EMA), получит, возможно, иное название: например, «Винэйр» (Wynayre), «Винфидра» (Wynfidra), «Винзефр» (Wynzephr), «Тринэйро» (Trinayro), «Зунхэйр» (Zunhayre).

     

    ПРЯМАЯ РЕЧЬ

    «Несмотря на поддерживающую терапию, большинство пациентов с ХОБЛ ежедневно сталкиваются с симптомами, такими как одышка и постоянный кашель. На протяжении двух десятилетий инновации в области ингаляционных методов лечения ограничивались комбинациями существующих классов препаратов. Энсифентрин — важное достижение медицинской науки».

    Майкл Уэллс (Michael Wells), заведующий отделением легочной и реанимационной медицины в Медицинском центр ветеранов Бирмингема и медицинский директор Центра здоровья легких при Университете Алабамы в Бирмингеме (США).

    «Энсифентрин снижает количество обострений ХОБЛ при комбинировании с некоторыми ингаляционными препаратами и хорошо переносится. Однако существует неопределенность, какую именно пользу он предоставит в сочетании с неизученными ингаляционными лекарственными средствами».

    Дэвид Ринд (David Rind), медицинский директор Института клинико-экономической экспертизы США (ICER).

    «Мы воодушевлены потенциалом энсифентрина, способным переосмыслить лечение ХОБЛ во всём мире. Мы стремимся как можно скорее предоставить эту первоклассную терапию пациентам в Китае, имеющем самый большой контингент пациентов на планете».

    Марк Лоттер (Mark Lotter), основатель и исполнительный директор «Нюанс фарма» (Nuance Pharma).

    «„Отувэйр“ применяется дважды в день при помощи стандартного струйного небулайзера, сеанс длится от пяти до семи минут. Приблизительно половина пациентов с ХОБЛ уже пользуются подобными портативными устройствами. Трудностей обычно ни у кого не возникает».

    Крис Мартин (Chris Martin), коммерческий директор «Верона фарма» (Verona Pharma).

    «Одобрение препарата „Отувэйр“ — большой шаг вперед в лечении ХОБЛ. Энсифентрин, благодаря своей бронходилататорной и нестероидной противовоспалительной активности, изменит традиционный медицинский подход к терапии этого заболевания, неизменный вот уже 20 лет».

    Дэвид Заккарделли (David Zaccardelli), президент и исполнительный директор «Верона фарма» (Verona Pharma).

     

    СУТЬ ВОПРОСА

    Хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ) характеризуется прогрессирующей и частично обратимой обструкцией воздушного потока, хроническим воспалением, ремоделированием дыхательных путей и избыточной выработкой слизи, что приводит к ежедневным симптомам и обострениям, негативно влияющим на качество жизни [1] [2].

    Стандартные методы лечения ХОБЛ, неизменные вот уже четыре десятка лет, включают такие лекарственные препараты, как ингаляционные бронходилататоры короткого и длительного действия, представленные антагонистами мускариновых рецепторов (антихолинергики) и бета-агонистами (бета-2-адреномиметики). Применяются также ингаляционные кортикостероиды.

    Несмотря на богатый ассортимент препаратов вышеуказанных классов и наличие их разнообразных двойных и тройных комбинаций, у пациентов с ХОБЛ всё равно сохраняется выраженная симптоматика, обременяющая повседневную жизнь, в том числе из-за непрекращающихся обострений [3] [4].

    Для профилактики обострений ХОБЛ широко используются ингаляционные кортикостероиды, притом что их использование явно ассоциировано с повышенным риском развития пневмонии, включая ведущую к госпитализации [5] [6]. У некоторой части пациентов, которым назначают ингаляционные бронходилататоры длительного действия, существует риск сердечно-сосудистых заболеваний и заболеваний мочевыводящих путей, что подтверждает необходимость альтернативной терапии, индивидуализированной под особенности больных [7] [8].

    Новые методы лечения ХОБЛ должны обеспечивать дополнительную бронходилатацию, оказывать противовоспалительное действие, облегчать бремя симптомов и предотвращать обострения ХОБЛ — и всё это на фоне благоприятного профиля безопасности. Разработка новых способов лечения ХОБЛ не отличается должной активностью [9] [10] [11].

     

    БОЛЬШИЕ ЧИСЛА

    С учетом того, что в США, как ключевом рынке сбыта любой фармацевтической продукции, насчитывается свыше 8,6 млн пациентов с ХОБЛ [1], у половины больных заболевание остается симптоматичным, несмотря на интенсивное лечение [2], поддерживающая фармакотерапия ограничена тремя механизмами действия [3], а объемы продаж наиболее востребованных ХОБЛ-препаратов и их комбинаций превысили $10 млрд в 2021 году, «Отувэйр» (Ohtuvayre, энсифентрин) обладает неплохими перспективами для высокого спроса.

    Согласно прогнозам самой «Верона фарма» (Verona Pharma), продажи энсифентрина (ensifentrine) в США доберутся до $1,1 млрд в год. Аналитики компании исходили из следующих предположений: к «Отувэйр» обратится хотя бы 1% американских пациентов из 8,6 млн человек и будет им пользоваться 6 месяцев в году; прейскурантная цена препарата составляет $2950 в месяц, из нее следует вычесть скидку в 25%.

     

    КАК ЭТО РАБОТАЕТ

    Ингибиторы фосфодиэстеразы 3 (PDE3) и фосфодиэстеразы 4 (PDE4) воздействуют на целый ряд дыхательных функций [1]. Так, PDE3 регулирует циклический аденозинмонофосфат (цАМФ) и циклический гуанозинмонофосфат (цГМФ) в гладкой мускулатуре дыхательных путей, что опосредует тонус бронхов [2] [3] [4].

    PDE4 регулирует цАМФ и участвует в активации и миграции воспалительных клеток, а также в стимуляции муковисцидозного трансмембранного регулятора проводимости (CFTR) в эпителиальных клетках бронхов, что способствует уменьшению вязкости слизи и стимулированию мукоцилиарного клиренса [5] [6] [7] [8] [9].

    Одновременное ингибирование PDE3 и PDE4 — по сравнению с ингибированием только PDE3 или PDE4 — продемонстрировало усиленный или синергический эффект на сокращение гладкой мускулатуры дыхательных путей и подавление воспалительного ответа [10] [11] [12]. Подобный двойной механизм действия является перспективной стратегией лечения обструктивных и воспалительных заболеваний дыхательных путей, таких как ХОБЛ, муковисцидоз и астма.

    Энсифентрин (ensifentrine, RPL554) — первый в своем классе ингаляционный низкомолекулярный селективный двойной ингибитор PDE3 и PDE4, сочетающий в одной молекуле эффекты благотворного воздействия на гладкую мускулатуру дыхательных путей, воспалительные процессы и стимуляцию CFTR [13] [14] [15] [16] [17] [18].

    Энсифентрин не ассоциирован с нежелательными явлениями со стороны желудочно-кишечного тракта, расхожими при системном PDE4-ингибировании.

    Оригинатором энсифентрина является британская «Верналис» (Vernalis), впоследствии ставшая частью «Лиганд фармасьютикалс» (Ligand Pharmaceuticals). В феврале 2005 года «Верналис» лицензировала молекулу британской «Ринофарма» (Rhinopharma). В августе 2006 года последняя сменила название на «Верона фарма» (Verona Pharma) [19].

     

    ИНТЕРЕСНЫЙ ФАКТ

    Энсифентрин (ensifentrine) был открыт четыре десятилетия назад шотландским фармакологом сэром Дэвидом Джеком (David Jack) [1924–2011], возглавлявшим отдел исследований и разработок «Аллен и Хенбери» (Allen & Hanburys), в 1958 году поглощенной «Глаксо лабораториз» (Glaxo Laboratories), впоследствии ставшей «ГлаксоСмитКляйн» (GlaxoSmithKline). Энсифентрин долгое время оставался на полке ввиду неразрешаемой проблемы со стабильностью, пока упорство «Верона фарма» (Verona Pharma) с ней не справилось. На это понадобилось 19 лет и почти 20 клинических испытаний.

    На счету команды ученых по руководством Джека множество открытий и внедрений до сих пор популярных и востребованных лекарственных соединений, включая беклометазон (beclometasone, 1962), сальбутамол (salbutamol, 1966), лабеталол (labetalol, 1966), ранитидин (ranitidine, 1977), суматриптан (sumatriptan, 1984), сальметерол (salmeterol, 1985), ондансетрон (ondansetron, 1987), флутиказон (fluticasone, 1993) [1].

     

    КЛИНИЧЕСКИЕ ПОДРОБНОСТИ

    Опорная клиническая программа энсифентрина (ensifentrine) представлена одинаковыми по дизайну клиническими исследованиями фазы III (рандомизированными, двойными слепыми, плацебо-контролируемыми, многоцентровыми, международными), ENHANCE-1 (NCT04535986) и ENHANCE-2 (NCT04542057), продолжительностью соответственно 48 недель и 24 недели.

    Исследования пригласили взрослых (40–80 лет) пациентов (n=760 и n=789) с умеренно-тяжелой хронической обструктивной болезнью легких (ХОБЛ).

    Среди основных требований к участникам:

    • объем форсированного выдоха за 1-ю секунду (ОФВ1) в пределах 30–70% от расчетной нормы — после ингаляции бронходилататора (альбутерола или сальбутамола);
    • отношение объема воздуха при форсированном выходе к форсированной жизненной емкости легких (ОФВ1 / ФЖЕЛ) < 0,70 — до и после ингаляции бронходилататора;
    • ≥ 2 баллов по модифицированной шкале одышки Медицинского исследовательского совета (mMRC);
    • не менее чем 10-летний стаж курения.

    Испытуемым назначали дважды в день ингаляционный энсифентрин (3 мг) или плацебо — на фоне продолжения стандартного лечения ХОБЛ, если таковое проводилось.

    Первичная конечная точка эффективности лечения ХОБЛ, оцениваемая после 12 недель терапии, была заявлена усредненным изменением площади под кривой (AUC) показателя ОФВ1 в период 0–12 часов после приема препарата.

    Группы энсифентрина продемонстрировали статистически значимое (p<0,0001) изменение первичной конечной точки относительно групп плацебо: на 87 (95% ДИ [здесь и далее]: 55–119) мл и 94 (65–124) мл — соответственно в ENHANCE-1 и ENHANCE-2 [1].

    Улучшение респираторной функции оказалось справедливым вне зависимости от исходных характеристик пациентов, таких как пол, возраст, статус курильщика, тяжесть ХОБЛ, особенности фонового лечения, использование ингаляционных кортикостероидов, статус хронического бронхита, обратимость ОФВ1, географический регион проживания.

    Назначение энсифентрина отразилось следующим улучшением вторичных конечных точек респираторной функции относительно применения плацебо после 12 недель лечения:

    • рост пикового ОФВ1 в период 0–4 часов после приема препарата на 147 (111–183) мл и 146 (113–179) мл (p<0,0001);
    • рост ОФВ1 утром до приема препарата на 35 (1–68) мл и 49 (19–80) мл (p=0,041 и p=0,002).

    После 24 недель лечения группы энсифентрина отметились улучшением симптоматики, согласно шкале оценки симптомов (E-RS): разница с плацебо −1,0 (−1,7, −0,2) балла и −0,6 (−1,4, +0,2) балла (p=0,011 и p=0,134).

    Применение энсифентрина улучшило качество жизни, согласно респираторному опроснику больницы Св. Георгия (SGRQ): разница с плацебо −2,3 (−4,3, −0,3) балла и −0,5 (−2,7, +1,7) балла (p=0,025 и p=0,669).

    Энсифентрин снизил необходимость в обращении к резервным препаратам для купирования обострений ХОБЛ и улучшил симптомы одышки, согласно шкале динамического индекса одышки (TDI).

    Наблюдения в течение 24 недель установили, что назначение энсифентрина привело к снижению частоты умеренно-тяжелых обострений ХОБЛ (на 36% и 43% относительно плацебо [p=0,050 и p=0,009]) и продлению времени до наступления первого такого события (на 38% и 42% [p=0,038 и p=0,009]).

    Энсифентрин характеризовался приемлемой переносимостью. Значимых расхождений с группой плацебо по частоте нежелательных явлений не зафиксировано.

     

    КОНТРАРГУМЕНТЫ

    Бизнес-позиции «Верона фарма» (Verona Pharma) шатки, ведь энсифентрин (ensifentrine) доводится до ума так долго, что от его патентной защиты практически ничего не осталось. Патентная слабость объясняет отсутствие партнерских договоренностей с кем-либо из крупных мировых фармпроизводителей на предмет совместной разработки и коммерциализации молекулы.

    «Верона», очевидно, придется напирать на традиционные способы охраны интеллектуальной собственности: к примеру, запатентованные ингаляционные рецептуры энсифентрина (полиморфы, суспензии, соли, комбинации) могут отсрочить падение патентного щита до середины 2030-х гг., а статус орфанного препарата в США наделяет правом семилетней рыночной исключительности.

    Разве что в июне 2021 года «Верона» выдала китайской «Нюанс фарма» (Nuance Pharma) исключительные права на разработку и коммерциализацию энсифентрина в Поднебесной. Взамен «Верона» получила от «Нюанс байотек» (Nuance Biotech), материнской для «Нюанс фарма», аванс в размере $40 млн с обещанием будущих выплат до $179 млн по мере продвижения лекарства, плюс роялти от реализации готового препарата [1].

     

    ЧТО ДАЛЬШЕ

    Теперь, когда энсифентрин (ensifentrine) наконец-то коммерциализирован, «Верона фарма» (Verona Pharma) может ускорить клиническую разработку молекулы в целях расширения спектра ее терапевтических показаний за счет пациентов с немуковисцидозным бронхоэктазом, муковисцидозом, астмой. В планах стоит выпуск комбинации энсифентрина с гликопирронием (glycopyrronium), антагонистом мускариновых рецепторов длительного действия.

     

    ЭКСПЕРТНЫЕ КОММЕНТАРИИ

    Дополнительный бронхорасширяющий эффект препарата «Отувэйр» (Ohtuvayre, энсифентрин), достигнутый за относительно короткий курс лечения пациентов с хронической обструктивной болезнью легких (ХОБЛ), прежде считавшихся вышедшими к максимальному ответу на двойную или тройную стандартную терапию, заставляет позиционировать энсифентрин (ensifentrine) востребованным лекарственным средством, которое однозначно пригодится при тяжелых формах этого прогрессирующего и инвалидизирующего заболевания.

    Оценочно у половины пациентов ХОБЛ не контролируется должным образом, оставаясь симптоматичной и с рисками обострений, и потому многие не удовлетворены лечением [1] [2]. Во всём мире ХОБЛ, которой страдают свыше 390 млн человек [3], — третья ведущая причина смерти [4].

    Благодаря тому, что регуляторное разрешение выдано энсифентрину без каких-либо ограничений на его использование с другими ХОБЛ-препаратами и без необходимости учета особенностей заболевания, он пригодится абсолютно всем пациентам, которые нуждаются в улучшении исходов лечения.

    «Верона фарма» (Verona Pharma) установила прейскурантную цену энсифентрина в размере $2950 в месяц, то есть $35400 в год. Согласно анализу Института клинико-экономической экспертизы США (ICER), приемлемой стоимостью поддерживающей терапии ХОБЛ при помощи энсифентрина следует считать сумму в диапазоне от $7500 до $12700 в год [5]. Не исключено, политика ценообразования, которой следует «Верона», приведет к заминкам включения препарата в формуляры поставщиков страховых медицинских услуг.

  • Рак печени: персонализированная вакцина для полной ремиссии

    Рак печени: персонализированная вакцина для полной ремиссии

    РЕЗЮМЕ

    • Рак печени по-прежнему остается очень смертоносным.
    • Все существующие лекарства лишь незначительно продлевают жизнь при неоперабельном раке печени.
    • Персонализированная противораковая вакцина предоставляет шансы на полную ремиссию, то есть излечение рака печени.
    • Основная проблема: онковакцина изготавливается индивидуально под каждого пациента.
    • Важен также вопрос конечной цены подобного лечения.

     

    ЧТО ПРОИЗОШЛО

    Биотехнологический стартап «Джинеос терапьютикс» (Geneos Therapeutics) разрабатывает терапевтические персонализированные противораковые вакцины.

    Ведущей экспериментальной онкологической вакциной является GT-30, изучаемая в иммуноонкологическом лечении распространенного рака печени (гепатоцеллюлярной карциномы).

    Терапия второй линии, осуществленная после первоочередного назначения стандартных «Нексавара» (Nexavar, сорафениб) или «Ленвимы» (Lenvima, ленватиниб), вывела приличную пропорцию пациентов с неоперабельным или метастатическим раком печени к статусу ремиссии, тем самым открыв возможность для проведения потенциально излечивающего хирургического вмешательства наряду с облучением.

    С позиции продления жизни пациентов клиническая результативность онковакцины GT-30 превзошла все одобренные фармакологические подходы к лечению распространенного рака печени.

    В целом ситуация медленно, но верно улучшается. Так, если четыре десятка лет назад пятилетняя относительная выживаемость при раке печени в США составляла крошечных 3%, сейчас этот показатель подрос до 22% [1]. Но этого решительно недостаточно: данный показатель идет вслед за относительной выживаемостью в ничтожных 13% при раке поджелудочной железы [2].

    Как бы то ни было, несмотря на впечатляющий прогресс медицинской науки, говорить о победе над раком печени еще очень и очень рано.

    «Нексавар» (Nexavar, сорафениб).
    Рак печени: все лекарства практически бесполезны

    В реальности нет смысла лечить неоперабельный рак печени препаратами.

     

    ПОЧЕМУ ЭТО ВАЖНО

    Гепатоцеллюлярная карцинома, будучи наиболее распространенной формой первичного рака печени [1], является одной из основных причин смерти от онкологических заболеваний во всём мире [2]. Ежегодно ставится свыше 860 тыс. диагнозов рака печени и умирает более чем 760 тыс. человек [3] [4]. В большинстве случаев гепатоцеллюлярная карцинома возникает на фоне цирроза печени и связана с определенными факторами риска, такими как вирусный гепатит B или C, чрезмерное употребление алкоголя, а также неалкогольная жировая болезнь печени (НАЖБП), ассоциированная с метаболическим синдромом и сахарным диабетом [5] [6] [7] [8]. Рак печени в 60% случаев выявляется не на ранней стадии, не подходящей для проведения оперативного вмешательства, которое в теории способно его вылечить [9] [10] [11] [12]. Существующие лекарственные препараты против распространенной гепатоцеллюлярной карциномы характеризуются весьма скромной терапевтической эффективностью, по сути не предоставляющей пациентам какого-либо ощутимого шанса остаться в живых [13] [14] [15] [16].

     

    ПОДХОД

    «Джинеос терапьютикс» (Geneos Therapeutics), будучи дочерним биотехнологическим стартапом «Иноувио фармасьютикалс» (Inovio Pharmaceuticals), официально появилась в поле зрения инвесторов в феврале 2019 года. На сегодня «Джинеос» привлекла стороннее финансирование в размере 44,5 млн долларов [1] [2].

    Если материнская «Иноувио» погружена в «популярные» заболевания вроде дисплазий, вызванных вирусом папилломы человека (ВПЧ), или коронавирусной инфекции COVID-19, то «Джинеос» сделала ставку на те патологии, к которым весьма трудно подобраться ввиду явных сложностей с лечением. Сейчас стартап сосредоточен на лечении двух онкологических состояний: распространенной гепатоцеллюлярной карциномы и впервые диагностированной глиобластомы с неметилированным промотором MGMT.

    «Джинеос» лицензировала у «Иноувио» фирменные технологии создания ДНК-вакцин и их доставки в организм.

    В рамках процесса SynCon генерируется ДНК-последовательность, несущая отобранные антигены и оптимизированная в целях улучшения стабильности мРНК, загрузки рибосом и экспрессии антигенных белков. Вакцинный препарат, представляющий собой плазмиды, в которые встроена готовая ДНК-последовательность, внутрикожно или внутримышечно вводится в организм.

    Для того чтобы плазмиды проникли в клетки используется устройство «Селлектра» (Cellectra), организующее электропорацию, когда ряд кратковременных электрических импульсов заставляет клеточные мембраны открываться. Через несколько часов или дней клетки начинают синтезировать антигены — их презентирование иммунной системе запускает продуцирование антител и T-киллерных клеток, «заряжая» организм возможностью борьбы с опухолевыми клетками.

    «Джинеос» объединила эти технологии в лице персонализированной иммунотерапевтической платформы GT-EPIC, на рельсах которой организовано создание специфичной для каждого пациента вакцинной ДНК-плазмиды, кодирующей неоантигены (ненормальные мутации или вариации генома, продуцируемые раковыми клетками), полученные из РНК опухолевых биоптатов.

    Онковакцина затем сочетается с другой ДНК-плазмидой, кодирующей цитокин интерлейкин 12 (IL-12), в данном случае выступающий адъювантом. Комбинированная молекула внутрикожно доставляется в организм электропорационным устройством «Селлектра». Иммуноонкологический терапевтический коктейль активирует неоантигеноспецифические T-хелперы CD4+ и киллерные T-клетки CD8+, целенаправленно уничтожающие опухолевые клетки.

    Аутоген цевумеран: мРНК-вакцина против рака поджелудочной железы

    Персонализированная иммунотерапия обеспечила уверенное продление жизни для трети пациентов с протоковой аденокарциномой поджелудочной железы.

     

    СИЛЬНЫЕ СТОРОНЫ

    «Джинеос» уверена, что платформа GT-EPIC располагает рядом преимуществ перед решениями конкурентов, занимающихся персонализированным противораковым лечением, таким как неоантигенные вакцины и клеточная терапия.

    Во-первых, плазмиды стимулируют ответы со стороны T-клеток CD4+ и CD8+, что характерно для вакцин на основе вирусных векторов, но уже сложнее для вакцин на базе белков или пептидов. Связано это с тем, что и плазмиды, и вирусные векторы вызывают экспрессию антигена внутри клеток: для генерации устойчивого и сильного T-клеточного CD8+ ответа антигенам требуется быть презентированными на молекулах класса I главного комплекса гистосовместимости (MHC-I), то есть процессинг и презентирование должно происходить внутриклеточно.

    Во-вторых, плазмиды способны нести относительно высокую полезную нагрузку: их емкость позволяет кодировать существенно большее число различных антигенов в сравнении с вирусными векторами. В продолжающихся клинических испытаниях «Джинеос» использует до 40 неоантигенов для каждого пациента, но, согласно доклиническим исследованиям, без особых проблем можно закодировать гораздо больше таковых (даже 80). Концепция состоит в том, чтобы демонстрировать иммунной системе пациента как можно большее число неоантигенов-мишеней — она сама разберется, какие из них будут лучше стимулировать иммунный ответ, по итогам отразившийся должной клинической эффективностью.

    В отрасли ведутся дебаты, могут ли неоантигены с неоптимальным противоопухолевым эффектом блокировать более продуктивные неоантигенные ответы посредством иммунодоминирования. «Джинеос», опирающаяся на клинические данные, придерживается позиции, что пациенты, получившее большее количество неоантигенов, отвечают на лечение лучше, чем получившее меньшее их число.

    Если сравнивать ДНК-вакцины с мРНК-вакцинами, последние всё же оптимальнее с позиций доставки полезной нагрузки: им необходимо лишь пересечь плазматическую мембрану, дабы запустить производство белковых антигенов, тогда как первые должны дополнительно миновать ядерную оболочку, что снижает итоговую эффективность. Тем не менее преимущество ДНК-вакцин состоит в их большей стабильности (они могут годами храниться при температуре 2–8 ℃), то есть они практичнее с точки зрения дистрибуции в развивающихся странах и сельской местности, не располагающих должной холодовой инфраструктурой хранения готовых препаратов.

    В-третьих, важным преимуществом платформы GT-EPIC является относительно низкая себестоимость продукции и более короткие сроки изготовления плазмид, если сравнивать с вакцинами на основе аденовирусных векторов или мРНК либо CAR-T-клеточной терапией. Ценовой аспект позволит по-настоящему демократизировать персонализированное лечение рака.

    Опять же, высокая скорость создания готовых плазмид, укладывающаяся в 6–8 недель (впоследствии процесс ужмется до 3–4 недель), важна для пациентов с раком на поздних стадиях: такие больные, ввиду стремительного прогрессирования онкологического заболевания, не в силах ждать 4–6 месяцев, когда будет готов индивидуализированный лекарственный препарат. Оперативность подготовки плазмид также открывает возможность для лечения онкопатологии на ранних стадиях, не прибегая к хирургическому вмешательству.

     

    НАЧАЛО

    GT-30, ведущая экспериментальная противораковая вакцинная программа «Джинеос», ориентирована на лечение распространенной гепатоцеллюлярной карциномы посредством вышеописанной иммунотерапии, сочетанной с «Китрудой» (Keytruda, пембролизумаб), блокатором PD-1 авторства «Мерк и Ко» (Merck & Co.).

    Рак печени был выбран по той причине, что в его «холодных» опухолях отсутствуют инфильтрирующие лимфоциты, то есть опухолевые клетки решительно недостаточно отвечают на назначение только ингибиторов PD-(L)1.

    Применение GT-30 превращает опухоли в «горячие» иммуногенные путем примирования (запуска) ответа T-клеток на периферии, вдали от опухоли. Терапия преодолевает определенные ключевые механизмы резистентности, задействованные при раке печени, фактически «загоняя» T-клетки в опухолевые клетки.

    В ноябре 2022 года «Джинеос» продемонстрировала, что применение GT-30 обеспечило частоту контроля над заболеванием (DCR) у 54% (n=13/24) пациентов, причем 13% (n=3/24) человек достигли полного ответа (CR), то есть вышли к ремиссии [1].

    Для сравнения: CR при лечении рака печени только «Китрудой» не превышает 4%.

    Согласно анализу репертуара T-клеточных рецепторов (TCR) в периферической крови и опухолевой ткани, осуществленному до и после иммуноонкологической вакцинации, у всех пациентов выявлены новые или размножившиеся клоны T-клеток, преимуществено с активированным фенотипом CD8+. К 9-й неделе лечения они проникали в микроокружение опухоли (TME), что, скорее всего, способствовало ее регрессии.

     

    СЕЙЧАС

    Клиническое исследование GT-30 (NCT04251117) фазы Ib/IIa (нерандомизированное, открытое, многоцентровое) охватило взрослых пациентов (n=36) с гепатоцеллюлярной карциномой, которые ранее получили первоочередное лечение тирозинкиназными ингибиторами «Нексаваром» (Nexavar, сорафениб) или «Ленвимой» (Lenvima, ленватиниб), в ответ на которое либо заболевание прогрессировало, либо развилась непереносимость.

    Неоперабельная гепатоцеллюлярная карцинома испытуемых должна была находиться, согласно Барселонской системе стадирования рака печени (BCLC), либо на стадии C (распространенная стадия), либо на стадии B (промежуточная стадия), не подходящей для проведения локорегионарной терапии или рефрактерной к ней.

    Участникам назначали комбинированное иммуноонкологическое лечение, представленное тройкой лекарственных препаратов: персонализированной неоантигенной ДНК-вакциной GNOS-PV02, кодирующей интерлейкин 12 (IL-12) плазмидой INO-9012, PD-1-блокатором «Китрудой» (Keytruda, пембролизумаб).

    На момент анализа данных, который состоялся по прошествии наблюдений в течение медианных 21,5 месяца, 34 из 36 пациентов прошли хотя бы одно повторное сканирование, то есть для них имелась возможность оценить ответ на лечение в соответствии с критериями RECIST 1.1.

    • Два пациента прекратили терапию по причине несвязанных с ней тяжелых нежелательных явлений (НЯ), но были включены в полный анализ данных в качестве нереспондентов.

    Частота общего ответа (ORR) составила 31% (n=11/36). К полному ответу (CR), то есть к статусу ремиссии рака печени, вышли 8% (n=3/36) испытуемых [1] [2] [3].

    Дополнительно четвертому больному, заболевание которого изначально было неоперабельным, удалось полностью избавиться от всех опухолевых поражений (первичных в печени и метастазных в легких) — после пятой дозы терапевтической персонализированной противораковой вакцины, что открыло для него возможность пройти потенциально излечивающую хирургическую резекцию вкупе с облучением.

    Частичный ответ (PR) был получен у 22% (n=8/36) человек, стабилизация заболевания (SD) была зафиксирована у 25% (n=9/36) испытуемых, с прогрессированием рака печени столкнулись 39% (n=14/36) участников.

    Таким образом, частота контроля заболевания (DCR), как сумма CR, PR и SD, составила 56% (n=20/36).

    Подтверждена оправданность использования ультрачувствительного анализа третьего поколения, оценивающего уровень циркулирующей опухолевой ДНК (ctDNA) и позволяющего относительно надежно установить текущий статус заболевания (прогрессирование или регрессирование).

    • Анализ ctDNA характеризуется высокой прогностической значимостью: снижение уровня ctDNA при раке печени обычно предшествует улучшению результатов на МРТ, тем более что очаги гепатоцеллюлярной карциномы, если судить по МРТ, зачастую не разрешаются полностью, несмотря на отсутствие клинических признаков остаточного заболевания.

    Медиана длительности ответа (DOR) не достигнута, медиана выживаемости без прогрессирования (PFS) составила 4,2 месяца, медиана общей выживаемости (OS) получилась равной 19,9 месяца.

    Экспериментальное лечение характеризовалось приемлемым профилем безопасности, в целом не отличающимся от применения только пембролизумаба. Серьезных НЯ после назначения противораковой вакцины зарегистрировано не было. Наиболее частыми НЯ были реакции по месту инъекций, которые носили преходящий характер легкой степени тяжести. 

    Moderna mRNA-4157: персонализированная противораковая вакцина, которая работает

    мРНК-технологии рисуют оптимистичное будущее в лечении онкологических заболеваний.

     

    СУТЬ

    Наблюдаемый в настоящее время научный прогресс в области разработки и клинической противораковых мРНК-вакцин характеризуется тем, что такие препараты применяются почти исключительно в адъювантном режиме: для предотвращения рецидива после хирургического удаления опухоли. И потому складывается мнение, будто терапевтические персонализированные онковакцины эффективны лишь после резекции, но никак не до ее проведения, то есть они якобы не работают при лечении распространенных, неоперабельных или метастатических опухолей. Но это ошибочно, если судить по обнадеживающим результатам применения ДНК-вакцины GT-30 авторства «Джинеос», которая наделила полными ответами пациентов с поздними стадиями прогрессирующего рака печени, который хирургическое вмешательство не проходил.

     

    ИТОГИ

    Лечение распространенной гепатоцеллюлярной карциномы при помощи GT-30, терапевтической персонализированной противораковой вакцины, нашло ответ у трети пациентов (ORR 31%), и это весьма приличный показатель.

    Согласно ряду клинических испытаний моноприменения блокаторов PD-(L)1, таких как «Китруда» (Keytruda, пембролизумаб), «Опдиво» (Opdivo, ниволумаб), «Имфинзи» (Imfinzi, дурвалумаб) и «Тевимбра» (Tevimbra, тислелизумаб), изученных в первоочередном и второлинейном лечении распространенного рака печени, выдаваемая ими ORR укладывалась в пределы 12–18% [1] [2] [3] [4] [5] [6] [7] [8].

    Более того, GT-30 обеспечила полный ответ в 8% случаев и медиану общей выживаемости на уровне 19,9 месяца, тогда как указанные ингибиторы иммунных контрольных точек (ИИКТ) вывели эти показатели к более скромным диапазонам в 2–4% и 13,2–16,6 месяца. Однако онковакцина не смогла существенным образом сдержать прогрессирование заболевания.

    Моноприменение блокаторов PD-(L)1 практически не в силах выдать какой-либо полный ответ при гепатоцеллюлярной карциноме ввиду иммунной резистентности, обусловленной спецификой опухолевого микроокружения, и низкой опухолевой мутационной нагрузки (TMB) [9].

    Зато персонализированная иммунотерапия, благодаря своей способности индуцировать опухолеспецифические T-клеточные ответы, сенсибилизирует опухоли к назначению ИИКТ, которые, «снимая тормоза» с иммунной системы, начинают работать должным образом [10] [11] [12] [13] [14] [15].

    В целом состоятельность подхода, организованного «Джинеос», неоднократно подтверждалась разработчиками других терапевтических персонализированных противораковых вакцин: как в доклинических исследованиях [16] [17] [18] [19], так и в клинических испытаниях при меланоме, глиобластоме, раке поджелудочной железы, немелкоклеточном раке легкого, рак мочевого пузыря [20] [21] [22] [23] [24] [25] [26]. Однако именно «Джинеос» одной из первых уверенно доказала, что метод эффективно работает в случае гораздо менее чувствительных к иммунотерапии типах опухолей, таких как гепатоцеллюлярная карцинома.

    Монотерапия моноклональными антителами против PD-(L)1, как известно, обращает вспять дисфункцию T-клеток в существующих неоантиген-специфических T-клеточных клонах, но не может индуцировать новые неоантиген-специфические T-клеточные клоны [27] [28].

    Согласно иммунологическому анализу, добавление онковакцины GT-30 устранило это досадное ограничение, обеспечив как индукцию новых Т-клеточных ответов на кодируемые ею неоантигены, так и расширение репертуара T-клеточных рецепторов (TCR) в периферической крови и опухоли. Согласно анализу секвенирования отдельных клеток, основной вклад в рост T-клеточного пула был сделан со стороны эффекторных T-клеток памяти CD8+.

    «Джинеос» не устает подчеркивать оправданность включения в терапевтическую онковакцину как можно большего числа различных целевых неоантигенов, не обходя стороной драйверные (driver) и пассажирские (passenger), основные (truncal) и дополнительные (branch), общие (shared) и частные (private) мутации, а также неоантигенные эпитопы с более широким диапазоном прогнозируемой аффинности связывания с молекулами I класса человеческого лейкоцитарного антигена (HLA). Максимально развернутый репертуар неоантигенов, доставляемых онковакциной, приводит к задействованию более широкого набора иммунных реакций, тем самым улучшая шансы на успешное лечение.

    Попутно высказана гипотеза, что сопутствующие факторы, такие как микроокружение опухоли и иммунная приспособленность, могут играть определяющую роль в характере клинического ответа [29].

    Ограничением онковакцины GT-30 является возможное раннее приобретение резистентности к ней вследствие неоантигенной потери и гетерогенности опухоли. Решением может стать сбор образцов опухолевой ДНК из нескольких очагов в сочетании с быстрым синтезом новых версий персонализированной вакцины в целях возвращения контроля над очагами, не реагирующими на терапию.

     

    ПЕРСПЕКТИВЫ

    Методы лечения неоперабельного рака печени стремительно развиваются, и потому, очевидно, в обозримом будущем появятся такие, которые обеспечат улучшенные клинические исходы, чем онковакцина GT-30.

    Так, например, уже одобрены иммунотерапевтические комбинации из атезолизумаба (atezolizumab) и бевацизумаба (bevacizumab), дурвалумаба (durvalumab) и тремелимумаба (tremelimumab), камрелизумаба (camrelizumab) и ривоцераниба (rivoceranib), на которые пациенты весьма неплохо отвечают [1] [2] [3].

    Однако у персонализированного лечения гепатоцеллюлярной карциномы, предложенного «Джинеос», есть неоспоримое преимущество, связанное с высокой безопасностью. Конкурирующие терапевтические подходы, напротив, характеризуются повышенным риском развития тяжелых или серьезных иммуноопосредованных нежелательных явлений, то есть для их применения подходят далеко не все пациенты. Вот почему онковакцина GT-30 непременно займет должное место в арсенале лечения рака печени.

     

    БУДУЩЕЕ

    Как и любое новое направление медицины, терапевтические персонализированные противораковые вакцины проходят длинный путь разработки и развития, сопровождающийся своими падениями и взлетами.

    Эволюция в этой области напоминает историю нынешней иммунотерапии онкологических заболеваний, которая, без оглядки на обилие неудач в ходе экспериментов, в итоге всё же подарила надежду пациентам с солидными и гематонкологическими опухолями. Так, на протяжении почти 20 лет многочисленные клинические испытания моноклональных антител не демонстрировали воспроизводимой эффективности, прежде чем в 1997 году на сцену не вышел ритуксимаб (rituximab) [1]. Долгие годы блокаторы PD-(L)1 не показывали ощутимой клинической результативности — пока в 2008 году не были опубликованы первые результаты применения ниволумаба (nivolumab) [2]. В течение многих лет у CAR-T-клеток не получалось встать на рельсы успешной терапевтической модальности [3].

    Онковакцины, индивидуализированные с учетом опухолевой специфики конкретного пациента, засвидетельствовали равно как собственное механистическое обоснование, так и убедительные клинические результаты. Они вплотную подошли к тому этапу становления, когда можно смело утверждать, что вскоре они примкнут к методам стандартной противораковой терапии.

    Особенно преуспели «Модерна» (Moderna) и «Байонтек» (BioNTech), мРНК-онковакцины которых успешно прошли клиническую проверку лечения меланомы и рака поджелудочной железы соответственно.

    Важнейшей темой для обсуждения остается выбор сроков проведения иммунотерапевтической вакцинации. Большинство персонализированных онковакцин исследуются на поздних стадиях заболевания и после применения ингибиторов иммунных контрольных точек (ИИКТ), однако, есть мнение, что они могут принести гораздо больше пользы, если будут подключаться на более ранних этапах терапии: например, в неоадъювантном периоде (до хирургического вмешательств), когда пациент еще не столкнулся с феноменом иммуноредактирования, истощением Т-клеток, дальнейшим ослаблением иммунной системы [4].

  • Клеточная терапия, которая вылечит тяжелую эпилепсию

    Клеточная терапия, которая вылечит тяжелую эпилепсию

    Главное

    Биотехнологический стартап «Ньюрона терапьютикс» (Neurona Therapeutics) разрабатывает клеточную терапию, которая, применяясь однократно, восстанавливает повреждения нервной системы.

    NRTX-1001, ведущий препарат-кандидат «Ньюрона», изучается в терапии лекарственно-резистентной фокальной эпилепсии, приступы при которой не поддаются контролю при помощи противосудорожных препаратов и на долю которой выпадает треть всех случаев эпилепсии.

    Однократное введение NRTX-1001 в гиппокамп обеспечило полное избавление от судорожных припадков при лекарственно-резистентной мезиотемпоральной височной эпилепсии (МВЭ) — наиболее распространенной форме фокальных эпилепсий.

    Регенеративная клеточная терапия NRTX-1001 представлена полностью дифференцированными нейронными клетками (интернейронами), которые секретируют тормозной нейромедиатор гамма-аминомасляную кислоту (ГАМК), ответственную за подавление судорожной активности в эпилептогенной области головного мозга.

    NRTX-1001 является аллогенным препаратом, то есть пригодным для лечения всех подходящих пациентов — в отличие от аутологичной клеточной терапии, которая производится на индивидуальной основе.

     

    Что такое мезиотемпоральная височная эпилепсия

    Эпилепсия — это заболевание, связанное с длительным нарушением функций головного мозга и предрасположенностью к повторным приступам (судорожным припадкам) [1]. Эпилепсия возникает вследствие различных генетических, структурных, метаболических, иммунных и инфекционных причин [2] [3] [4].

    Приступы и эпилепсия классифицируются на фокальные и генерализованные — в зависимости от способа возникновения приступов. Фокальные, или связанные с локализацией эпилепсии, ранее назывались парциальными эпилепсиями [5].

    Фокальная эпилепсия характеризуется приступами, которые, судя по клиническим и электроэнцефалографическим (ЭЭГ) данным, возникают в нейронных сетях, ограниченных одним полушарием [2] [3] [4] [6].

    Височная эпилепсия — самая распространенная из фокальных эпилепсий. В большинстве случаев височная эпилепсия локализована в мезиальной височной доле (гиппокамп, миндалина и парагиппокампальная извилина), и потому носит название мезиотемпоральной (лимбической) височной эпилепсии (МВЭ).

    МВЭ весьма плохо поддается лечению и характеризуется лекарственной резистентностью, то есть не отвечает на два и более противосудорожных препаратов.

    Альтернативный подход к лечению МВЭ представлен удалением эпилептогенной области головного мозга хирургическим путем или лазерной абляцией, однако этот вариант подходит не всем пациентам и связан с риском серьезных нежелательных явлений, таких как нарушение памяти, дефекты поля зрения, психиатрические проблемы, включая депрессию и трудности с психосоциальной адаптацией. Впрочем, вероятность таких рисков относительно низка: она не превышает 11% [7].

     

    Механизм действия

    Эпилепсия, будучи одним из самых распространенных заболеваний центральной нервной системы (ЦНС), характеризуется дисбалансом возбуждающей и тормозной активности нейронов, что приводит к гиперактивности нейронных сетей, которая провоцирует и усиливает приступы (судорожные припадки) [1].

    Системное применение противосудорожных препаратов (ПСП), в значительной степени снижающее активность приступов, ассоциировано с нежелательными явлениями (НЯ) [2] [3], притом что у трети людей с эпилепсией отмечаются приступы, устойчивые к назначению ПСП [4] [5] [6].

    Хирургическая резекция или лазерная абляция — эффективные варианты лечения некоторых пациентов с резистентной к ПСП фокальной эпилепсией [7] [8], но эти операции могут вызывать серьезные НЯ (включая нейрокогнитивные нарушения) и редко проводятся при двусторонней мезиотемпоральной (лимбической) височной эпилепсии (МВЭ) [9].

    Таким образом, необходимы новые не разрушающие ткани методы лечения, направленные на эпилептогенные очаги, щадящие окружающие ткани и не вызывающие серьезные НЯ.

    Считается, что клеточная терапия, ингибирующая нейрональную активность, способна локально восстановить ГАМК-ергический тонус в очагах возникновения приступов и тем самым скорректировать основную патофизиологию эпилепсии.

    Паллиальные (обычно называемые «кортикальными») ГАМК-ергические интернейроны (ПИН) являются основным источником торможения в неокортексе и гиппокампе. Зародившись в подкорковых герминальных зонах, ПИН тангенциально мигрируют в кору и гиппокамп, где рассредоточиваются и приобретают зрелые нейрохимические и физиологические характеристики [10] [11] [12] [13].

    Различные герминальные области в развивающемся субпаллиуме дают начало различным типам ПИН. Так, медиальный ганглионарный бугорок (МГБ) и близлежащая преоптическая область (ПО) формируют ПИН, экспрессирующие соматостатин (ССТ) и парвальбумин (ПВА), тогда как каудальный ганглионарный бугорок (КГБ) генерирует ПИН, экспрессирующие 5-гидрокситриптаминовые (серотониновые) рецепторы 3А (HTR3A) [11] [13] [14] [15].

    В тканях гиппокампа пациентов с МВЭ, резецированных или после аутопсии, отмечалась потеря МГБ-производных ПИН (МГБ-ПИН) [16] [17] [18] [19]. При различных эпилептических расстройствах были выявлены мутации в генах, необходимых для генерации и функционирования МГБ-ПИН [20] [21]. В животных моделях эпилепсии наблюдалась утрата или дисфункция ПИН, ответственных за экспрессию ССТ и ПВА [22] [23] [24].

    В соответствии с вышеизложенным высказана гипотеза, что селективная активация ПИН может помочь в предотвращении эпилептических приступов [25] [26].

    На эпилептических моделях грызунов была продемонстрирована эффективность клеточной терапии МГБ-ПИН. Выделенные из эмбриональной ткани мыши, а затем трансплантированные МГБ-клетки мигрировали локально, сохранялись длительное время, превращались в ПИН, функционально интегрировались в нейронные цепи взрослого организма [27] [28] и подавляли развитие судорожных припадков [29] [30] [31] [32] [33] [34] [35]. Сдерживание приступов оказалось специфичным для МГБ-клеток, так как трансплантация КГБ-клеток не приводила к уменьшению приступов у животных с эпилепсией и, напротив, вызывала растормаживание у животных дикого типа [36]. В итоге МГБ-ПИН — анатомически и физиологически наиболее релевантный ГАМК-ергический подкласс, который следует использовать для лечения МВЭ.

    В литературе описано множество методов получения МГБ-подобных клеток-предшественников и ГАМК-ергических нейронов из человеческих плюрипотентных стволовых клеток (чПСК) [37] [38] [39] [40] [41] [42] [43] [44]. Последующие исследования на экспериментальных моделях эпилепсии показали многообещающие результаты после трансплантации ГАМК-ергических нейронов из чПСК [45] [46] [47] [48].

    Однако, невзирая на широкое использование термина «кортикальные интернейроны», изученные клеточные препараты, судя по заявленным маркерам и фенотипам трансплантатов, состояли из различных ГАМК-ергических популяций, включая КГБ-подобные интернейроны и немигрирующие МГБ-подобные ГАМК-ергические проекционные нейроны. Действительно, клетки-предшественники МГБ являются мультипотентными и производят ПИН, ГАМК-ергические и холинергические интернейроны полосатого тела, субпаллиальные проекционные нейроны, олигодендроциты и астроциты [49] [50] [51] [52] [53] [54] [55] [56]. То есть отсутствовали равно как специфическое получение человеческих МГБ-ПИН (чМГБ-ПИН) из клинически подходящего источника, так и доклиническая оценках этих клеток.

    «Ньюрона терапьютикс» (Neurona Therapeutics) разработала клинически совместимый 6-недельный производственный протокол дифференцировки стволовых клеток человеческого эмбриона в клетки-предшественники МГБ и затем в ГАМК-ергические ПИН.

    Протокол позволяет получать ГАМК-ергические чМГБ-ПИН с чистотой свыше 85%. Далее клеточная популяция паллиальной линии обогащается до более чем 99-процентной чистоты при помощи этапа магнитной очистки путем позитивного отбора клеток, экспрессирующих ERBB4. Впрочем, последующие исследования долгосрочного приживления, предварительной безопасности и модифицирующей заболевание активности установили, что чистота свыше 85% является достаточной.

    На мышиной модели мезиотемпоральной височной эпилепсии (реализована каинат-индуцированным мезиотемпоральным склерозом) однократное интрагиппокампальное введение чМГБ-ПИН привело к устойчивому подавлению судорожных припадков (у более чем двух третей животных они полностью исчезли) и продлению выживаемости. Трансплантированные интернейроны локально рассредоточивались, функционально интегрировались, сохранялись в течение длительного времени, а также значительно уменьшали рассеивание гранулярных клеток зубчатой извилины, являющееся отличительной патологической чертой МВЭ [57].

     

    Клинические подробности

    Продолжается клиническое исследование NCT05135091 фазы I/II, которое изучает эффективность и безопасность NRTX-1001 — экспериментальной аллогенной клеточной терапии взрослых пациентов с лекарственно-резистентной односторонней мезиотемпоральной височной эпилепсией.

    Среди основных требований к участникам: фокальные приступы, клинически определяемые как височная эпилепсия; гиппокампальный склероз; отсутствие контроля над приступами при приеме как минимум двух противосудорожных лекарств (например, леветирацетама, лакосамида, клобазама, окскарбазепина, лоразепама); частота приступов ≥ 2 в 28-дневный период на протяжении 6 месяцев до скрининга.

    Согласно промежуточным данным первых 5 пациентов когорты 1, которые однократно получили NRTX-1001 (путем стереотаксической инъекции вдоль длинной оси гиппокампа с интраоперационной МРТ-визуализацией) с последующей иммуносупрессивной терапией на протяжении года (для долгосрочной персистенции клеточного трансплантата), экспериментальное лечение оказалось успешным, обеспечив снижение частоты судорожных припадков на более чем 95%.

    Так, у пациента #1, который до лечения сталкивался в среднем с 32 эпилептическими приступами ежемесячно, уже на протяжении 17 месяцев после применения NRTX-1001 не было зарегистрировано ни одного фокального приступа с нарушением сознания. Больной #2, у которого прежде фиксировалось в среднем 14 приступов ежемесячно и наблюдения за которым продолжались 12 месяцев, был избавлен от фокальных приступов с нарушением сознания за период последних 6 месяцев.

    Испытуемый #1 постепенно прекратил иммуносупрессивную терапию через год после назначения NRTX-1001, тогда как #2 продолжает поэтапный отказ от нее.

    Антитела к клеткам NRTX-1001 не выявлены.

    Когнитивные тесты, проведенные через 6 месяцев после лечения, а затем с интервалом в 3 месяца, установили улучшения некоторых показателей и отсутствие ухудшений.

    У пациентов #3 и #5 также подтверждена терапевтическая эффективность NRTX-1001 в задаче контроля над судорожными припадками: их частоты снизились на 64% и 75% с исходных усредненных 26 и 30 приступов в месяц — наблюдения сделаны в период 3 месяцев после лечения.

    Участник #4, у которого ранее было в среднем 2 приступа ежемесячно, всё еще сталкивается с таковыми. Согласно доклиническим исследованиям in vivo, для выхода к максимальной эффективности NRTX-1001 требуется до 5–7 месяцев после трансплантации: пересаженным клеткам необходимо время, чтобы функционально интегрироваться и созреть.

    Применение NRTX-1001 характеризовалось приемлемой переносимостью. Нежелательные явления (НЯ), носившие легко-умеренную степень выраженность, были типичными для иммуносупрессивной терапии. Тяжелых НЯ, ассоциированных с клеточной терапией, процедурой ее доставки в организм или иммуносупрессивной терапией, зарегистрировано не было.