BioPharma Media

Рубрика: ОНКОЛОГИЯ

  • «Балверса»: таргетная терапия метастатического рака мочевого пузыря

    «Балверса»: таргетная терапия метастатического рака мочевого пузыря

    Главное

    «Балверса» (Balversa, эрдафитиниб) — новый лекарственный препарат, предназначенный для лечения местнораспространенной или метастатической уротелиальной карциномы, которая характеризуется чувствительными к лекарственному соединению генетическими альтерациями FGFR3 или FGFR2 и которая прогрессировала во время или после хотя бы одного курса платиносодержащей химиотерапии, в том числе в течение 12 месяцев после неоадъювантной или адъювантной.

    «Балверса» был одобрен Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) в середине апреля 2019 года. Вердикт регулятора был вынесен условно, то есть эрдафитинибу предстояло окончательно подтвердить собственную терапевтическую эффективность.

    Уротелиальный рак, или уротелиальная (переходно-клеточная) карцинома, — тип онкологии, который затрагивает мочевыделительную систему. В 90% случаев речь идет о раке мочевого пузыря, остальные приходятся на почечную лоханку (8%), мочеточник и уретру (2%).

    На момент своего одобрения эрдафитиниб (erdafitinib), разработанный «Янссен» (Janssen) в составе «Джонсон энд Джонсон» (Johnson & Johnson), стал первым таргетным лекарством против метастатического рака мочевого пузыря.

    cancer cell
    «Падцев» + «Китруда»: более чем эффективное первоочередное лечение рака мочевого пузыря

    Комбинация из энфортумаба ведотина и пембролизумаба продлит жизнь при неоперабельной уротелиальной карциноме.

    В середине января 2024 года американский регулятор выдал «Балверса» полноценное разрешение, попутно откорректировав список показаний. Отныне эрдафитиниб применяется в лечении местнораспространенной или метастатической уротелиальной карциномы с чувствительными генетическими альтерациями FGFR3, прогрессировавшей во время или после как минимум одной линии системной терапии. «Балверса» не рекомендован для лечения пациентов, пригодных для назначения блокаторов PD-(L)1, но еще их не получивших.

     

    «Балверса»: механизм действия эрдафитиниба

    Лечение местнораспространенной, неоперабельной или метастатической уротелиальной карциномы однокомпонентной химиотерапией второй линии (таксанами или винфлунином) приводит к частоте общего ответа (ORR) на уровне 10% и медиане общей выживаемости (OS) в пределах 7–9 месяцев [1] [2] [3].

    Применение более новых подходов, таких как ингибиторы иммунных контрольных точек (ИИКТ), улучшает клинические исходы: ORR 13–21% [4] [5] [6] [7] [8] и медиана OS 10,3 месяца [5].

    Согласно профилированию экспрессии генов, уротелиальную карциному можно разделить на несколько различных подтипов [9] [10], которые характеризуются разными прогнозами и которые по-разному реагируют на химиотерапию [11] или иммунотерапию [8] [12].

    Так, например, люминальный подтип I уротелиальной карциномы, который ассоциирован с плохим ответом на ИИКТ [8] [12], продемонстрировал относительно сниженную иммуносигнатуру (паттерн экспрессии генов, связанный с иммунным ответом) и более низкую экспрессию PD-L1 на опухолевых клетках и инфильтрирующих иммунных клетках [13] [14] — по сравнению с другими подтипами и несет повышенный процент мутаций в гене, кодирующем рецептор фактора роста фибробластов (FGFR) [13].

    FGFR индуцируют сигналы через сети, которые регулируют пролиферацию, выживание, миграцию и дифференцировку клеток [15]. Мутации и слияния в генах рецепторов 2 и 3 фактора роста фибробластов (FGFR2 и FGFR3) часто встречаются у пациентов с уротелиальной карциномой, особенно при люминальном подтипе I, и запускают конститутивную сигнализацию FGFR, которая способствует канцерогенезу [15].

    Альтерации FGFR встречаются приблизительно в 20% случаев распространенной уротелиальной карциномы [16], причем если заболевание затрагивает верхние мочевыводящие пути, эта частота вырастает до 37% [17].

    Таким образом, ингибирование FGFR может оказаться целесообразным в ходе лечения уротелиальной карциномы люминального подтипа I, при котором иммунотерапевтические подходы менее эффективны.

    Эрдафитиниб (erdafitinib, JNJ-42756493) представляет собой пероральный низкомолекулярный тирозинкиназный ингибитор рецепторов 1, 2, 3 и 4 фактора роста фибробластов (FGFR1/2/3/4).

    Противоопухолевая активность эрдафитиниба была подтверждена в доклинических моделях различных солидных опухолей [18] и в клиническом исследовании фазы I в ходе лечения уротелиальной карциномы и других типов опухолей с FGFR-альтерациями [19] [20] [21] [22].

    Эрдафитиниб открыт британской «Астекс терапьютикс» (Astex Therapeutics), которая в начале июня 2008 года лицензировала его «Янссен» (Janssen) в составе «Джонсон энд Джонсон» (Johnson & Johnson).

     

    «Балверса»: эффективность и безопасность эрдафитиниба

    Клиническое исследование BLC2001 (NCT02365597) фазы II (нерандомизированное, открытое, многоцентровое, международное) охватило взрослых пациентов с местнораспространенной или метастатической уротелиальной карциномой.

    Безопасность и эффективность эрдафитиниба были изучены в когорте испытуемых, заболевание которых прогрессировало во время или после хотя бы одного курса химиотерапии и которое характеризовалось наличием следующих генетических альтераций: мутации гена FGFR3 (R248C, S249C, G370C, Y373C) или слияния генов FGFR (FGFR3-TACC3, FGFR3-BAIAP2L1, FGFR2-BICC1, FGFR2-CASP7).

    Эрдафитиниб назначался перорально ежедневно — до момента прогрессирования заболевания или неприемлемой токсичности.

    По прошествии медианных 11,0 месяца (межквартильный размах [IRQ] 0,7–17,4) наблюдений частота общего ответа (ORR) составила 40% (95% ДИ [здесь и далее]: 31–50), включая 3% полных ответов (CR) и 37% частичных ответов (PR).

    Ответ на назначение эрдафитиниба в целом не зависел от таких факторов, как предшествовавшая химиотерапия, число пройденных курсов лечения, наличие или отсутствие висцерального метастазирования, возраст, пол, уровень гемоглобина, почечная функция. Что важно, ответ также был получен у пациентов, ранее получивших блокаторы PD-(L)1.

    В случае точечных FGFR3-мутаций ORR обозначилась на уровне 49% (37–60), тогда как при слияниях FGFR2/3 — 16% (2–30).

    Медиана длительности ответа (DoR) составила 5,6 месяца (4,2–7,2), при этом приблизительно 30% респондентов сохраняли ответ дольше 12 месяцев.

    Медиана выживаемости без прогрессирования (PFS вышла к 5,5 месяца (4,2–6,0). 12-месячный показатель PFS получился равным 19% (11–29).

    Медиана общей выживаемости (OS) — 13,8 месяца (9,8–NR). 12 месячный показатель OS — 55% (43–66).

    С нежелательными явлениями (НЯ), протекавшими в тяжелой или жизнеугрожающей форме, столкнулись 46% испытуемых. Среди таких НЯ: гипонатриемия (у 11% пациентов), стоматит (10%), астения (7%).

    Дальнейший анализ собранных данных показал, что пациенты с более высоким уровнем сывороточного фосфата (PO4), потенциального биомаркера эффективности и безопасности, в течение первых 6 недель лечения характеризовались улучшенными клиническими исходами (на мг/дл PO4). Так, для OS отношение риска (hazard ratio, HR) составило 0,57 (0,46–0,72; p=0,01), для PFS — HR 0,80 (0,67–0,94; p=0,01), для ORR — отношение шансов (odds ratio, OR) 1,38 (1,02–1,86; p=0,04). При этом, однако, частота отдельных НЯ, связанных с целевыми внеопухолевыми эффектами, значительно увеличивалась при повышении уровня PO4. Таким образом, в ходе лечения имеет смысл обращаться к фармакодинамически управляемому подбору дозы эрдафитиниба в целях оптимизации соотношения пользы и риска.

    По истечении наблюдений в течение медианных 24,0 месяца (IRQ 22,7–26,6) показатель ORR составил 40% (30–49).

    Профиль безопасности эрдафитиниба оставался прежним. Тяжелые или жизнеугрожающие НЯ были зарегистрированы у 71% человек. Среди наиболее распространенных таковых: стоматит (у 14% пациентов) и гипонатриемия (11%).

    Клиническое исследование THOR (BLC3001, NCT03390504) фазы III (рандомизированное, открытое, с группой активного сравнения, многоцентровое, международное) пригласило в когорту 1 взрослых пациентов с распространенной уротелиальной карциномой, опухоли которой несли определенные FGFR3-альтерации.

    Участники должны были столкнуться с прогрессированием заболевания после одного-двух линий терапии, включая хотя бы один курс блокатора PD-(L)1.

    Испытуемые получали эрдафитиниб или химиопрепарат (доцетаксел или винфлунин) — до момента прогрессирования заболевания или неприемлемой токсичности.

    После медианных 15,9 месяца наблюдений медиана OS в группе эрдафитиниба составила 12,1 месяца (10,3–16,4) — против 7,8 месяца (6,5–11,1) в группе химиотерапии.

    Назначение эрдафитиниба привело к снижению риска смерти на 36%: HR 0,64 (0,47–0,88; p=0,005).

    Медиана PFS составила 5,6 месяца (4,4–5,7) — против 2,7 месяца (1,8–3,7): снижение риска прогрессирования заболевания или смерти на 42% (HR 0,58 [0,44–0,78]; p<0,001).

    ORR составила 35% (27–44) — против 9% (4–15).

    Частоты НЯ, протекавших в тяжелой или жизнеугрожающей форме, получились равными 45,9% в группе эрдафитиниба и 46,4% в контрольной группе. Частоты НЯ, которые закончились смертельными исходами: 0,7% — против 5,4%.

     

    Эрдафитиниб: что дальше

    «Джонсон Энд Джонсон» (Johnson & Johnson) продолжает клиническую проверку эрдафитиниба, пытаясь отыскать новые показания для его применения.

    Так, в когорте 2 клинического исследования THOR (BLC3001, NCT03390504) фазы III была изучена комбинация из эрдафитиниба (erdafitinib) и «Китруды» (Keytruda, пембролизумаб), блокатора PD-1 авторства «Мерк и Ко» (Merck & Co.). Выяснилось, что лекарственное сочетание не превзошло мононазначение пембролизумаба (pembrolizumab) в ходе лечения метастатической уротелиальной карциномы с FGFR-альтерациями, которая прогрессировала после одной линии терапии. Медиана общей выживаемости (OS) вышла к 10,9 месяца (95% ДИ [здесь и далее]: 9,2–12,6) — против 11,1 месяца (9,7–13,6): отношение риска (hazard ratio, HR) 1,18 (0,92–1,51; p=0,18).

    Группа эрдафитиниба, впрочем, продемонстрировала продление выживаемости без прогрессирования (PFS) и повышенную частоту общего ответа (ORR), но характеризовалась укороченной его длительностью (DoR).

    Клиническое исследование NORSE (BLC2002, NCT03473743) фазы II протестировало первоочередное назначение эрдафитиниба или его сочетания с цетрелимабом (cetrelimab), экспериментальным блокатором PD-1, для лечения метастатической уротелиальной карциномы, прежде не получавшей системной терапии и не подходящей для цисплатиновой химиотерапии.

    После медианных 14,2 месяца наблюдений в обеих группах продемонстрированы клинически значимые исходы. Так, ORR составили 44% (29–60) и 55% (39–70), включая 2% и 14% полных ответов (CR). Медианы DoR вышли к 9,7 месяца (4,6–NE) и 11,1 месяца (8,8–NE). Медианы PFS — 5,6 месяца (4,3–7,4) и 11,0 месяца (5,5–13,6).

    Клиническое исследование THOR-2 (BLC2003, NCT04172675) фазы II сравнило эрдафитиниб с внутрипузырной химиотерапией в ходе лечения FGFR-альтерированного высокорискового немышечно-инвазивного рака мочевого пузыря, который рецидивировал после иммунотерапии бациллой Кальметта — Герена (БЦЖ).

    Эрдафитиниб обеспечил снижение риска прогрессирования заболевания или смерти на относительных 72%: HR 0,28 (0,1–0,6; p=0,0008). Медиана PFS достигнута не была (17–NE) — против 11,6 месяца (6,4–20,1). Статус PFS на протяжении 6 месяцев оказался справедливым в 96% случаев — против 77%, на протяжении 12 месяцев — 73% и 41%.

    Клиническое исследование NCT05316155 (BLC1003) фазы I проверяет гипотезу оправданности применения эрдафитиниба, реализованного во внутрипузырной рецептуре, для лечения рецидивирующего рака мочевого пузыря с FGFR-альтерациями.

    Клиническое исследование RAGNAR (CAN2002, NCT04083976) фазы II оценило применимость эрдафитиниба в лечении любых солидных опухолей с FGFR-альтерациями, которые прогрессировали во время или после хотя бы одной системной терапии и для которых отсутствуют стандартные варианты терапии.

    После наблюдений на протяжении медианных 17,9 месяца показатель ORR составил 30% (24–36), включая 3% CR и 27% частичных ответов (PR). При этом эти частоты были сравнимы при FGFR-мутациях и FGFR-слияниях: 25% (16–37) и 33% (25–41). Медианы DoR, PFS и OS получились равными 6,9 месяца (4,4–7,1), 4,2 месяца (4,1–5,5) и 10,7 месяца (8,7–12,1).

  • Ксалуритамиг: принципиально новое таргетное лечение рака простаты

    Ксалуритамиг: принципиально новое таргетное лечение рака простаты

    Главное

    «Амджен» (Amgen) разработала BiTE-антитело ксалуритамиг (xaluritamig), предназначенное для таргетного иммунотерапевтического лечения рака предстательной железы, опухоли которого экспрессируют STEAP1.

    Поскольку рак простаты в большинстве случаев характеризуется повышенной экспрессией STEAP1, новый лекарственный препарат выглядит весьма перспективным.

    Во всяком случае первые результаты клинической проверки ксалуритамига это подтверждают: экспериментальная терапия продемонстрировала обнадеживающую результативность лечения метастатического кастрационно-резистентного рака предстательной железы, ранее прошедшего глубокую, но по итогам безуспешную терапию.

     

    Ксалуритамиг: механизм действия

    Рак предстательной железы — второе по распространенности после рака легкого онкологическое заболевание у мужчин. В 2020 году в мире было зарегистрировано свыше 1,4 млн новых диагнозов рака простаты и 375 тыс. смертей по его причине (пятое место) [1] [2].

    У большинства пациентов развивается устойчивость к антиандрогенной терапии, что приводит к кастрационно-резистентному раку предстательной железы (КРРПЖ) [3]. Приблизительно в 20% случаев рак простаты распространеются в регионарные лимфатические узлы либо метастазирует в кости или другие органы [4]. У пациентов с метастатическим КРРПЖ (мКРРПЖ), который считается неизлечимым, прогноз плохой: пятилетняя выживаемость составляет 34% [5] [6].

    Несмотря на доступность терапевтических схем с применением таксановых химиопрепаратов, а также наличие недавно появившихся новых методов лечения рака простаты, включая модернизированную андрогенную депривацию, таргетированную на простатический специфический мембранный антиген (PSMA) радиолигандную терапию и пригодные для отдельных групп пациентов ингибиторы поли(АДФ-рибоза)-полимераз (PARP) [7] [8], долгосрочный прогноз для пациентов с мКРРПЖ всё равно остается плохим [6].

    Иммуноонкологическая терапия, в том числе ингибиторами иммунных контрольных точек (ИИКТ), такими как блокаторы PD-(L)1, значительно продвинула вперед лечение очень многих солидных опухолей. Между тем подобные подходы оказали минимальное влияние на лечение пациентов с раком простаты, продемонстрировав положительный эффект лишь в небольшой популяции больных с высокочастотной микросателлитной нестабильностью (MSI-H) и/или недостаточностью системы репарации ошибочно спаренных оснований ДНК (dMMR).

    Блокада PD-L1 в сочетании с антиандрогенной терапией на более широкой популяции пациентов с мКРРПЖ не обеспечила какого-либо клинического улучшения [9] [10].

    Предполагалось также, что комбинация блокатора PD-L1 с PARP-ингибиторами вызовет сенсибилизацию опухолей простаты к ИИКТ-терапии, однако и этот подход оказался бесперспективным ввиду отсутствия продления показателей выживаемости [11].

    Рекрутеры Т-клеток (T-cell engager, TCE) — таргетный иммунотерапевтический подход, при котором связывание TCE с опухоль-ассоциированным антигеном (TAA) на клетках-мишенях и с CD3 на T-клетках вызывает активацию T-лимфоцитов, индукцию цитокинов и T-клеточно опосредованный лизис опухолевых клеток [12]. Этот механизм, который позволяет обходить традиционный путь активации Т-клеточного рецептора (TCR), позиционируется терапевтически эффективным при лечении опухолей, устойчивых к иным видам иммунной терапии.

    Одобрен целый ряд TCE-препаратов, однако они применяются главным образом для лечения злокачественных гематологических опухолей [13] [14] [15] [16].

    В клинических испытаниях были проверены несколько PSMA-таргетированных экспериментальных TCE-лекарств против мКРРПЖ, но в целом они оказались безуспешными ввиду минимальной эффективности, токсичности и короткой продолжительности ответа [7] [8] [17].

    Так, например, JNJ-63898081, экспериментальное биспецифическое антитело к PSMA и CD3, привело к транзиторному снижению уровня простатического специфического антигена (ПСА50), только 5% пациентов (n=2/39) вышли к подтвержденному ответу по критерию снижения ПСА на не менее чем 50%, рентгенографических ответов зарегистрировано не было [18].

    Препарат-кандидат HPN424, будучи триспецифическим TriTAC-антителом к PSMA и CD3, к ответу по критерию ПСА50 вывел 5% пациентов (n=3/63), а к подтвержденному ответу по методике RECIST — 3% (n=1/34) [19].

    Экспериментальное BiTE-антитело акапатамаб (acapatamab, AMG 160), нацеленное на PSMA и CD3 и характеризующееся продленным временем полувыведения, выдало гораздо лучшие результаты: ПСА50-ответ у 34% пациентов (n=12/35), подтвержденный рентгенографический частичный ответ у 13% (n=2/15). Однако с синдромом высвобождения цитокинов столкнулись почти все (91%) [20].

    Как бы то ни было, продолжаются работы над улучшением TCE-препаратов, нацеленных на PSMA. И всё же имеет смысл изучить альтернативные мишени.

    Шестидоменный трансмембранный эпителиальный антиген простаты 1 (STEAP1), будучи TAA, который экспрессируется в большинстве случаев рака предстательной желехы, включая 78–83% случаев метастатического заболевания, ассоциирован с плохой выживаемостью пациентов [21] [22]. Сверхэкспрессия STEAP1 в опухолях простаты делает этот металлоредуктазный фермент, относящийся к трансмембранным белкам типа IIIa, идеальной терапевтической мишенью [21].

    Вандортузумаб ведотин (vandortuzumab vedotin) был единственным экспериментальным лекарство против STEAP1, прошедшим клиническую проверку. Однако применение этого конъюгата моноклонального антитела отметилось ограниченностью из-за токсичности со стороны полезной лекарственной нагрузки в лице антимитотического монометилауристатина E (MMAE), и потому его изучение было прекращено [23].

    Доклинические исследования CAR-T-терапии, таргетированной на STEAP1, продемонстрировали обнадеживающую результативность, но клинические испытания пока не начинались [24] [25].

    BiTE-антитело ксалуритамиг (xaluritamig, AMG 509) разрабатывается «Амджен» (Amgen) для таргетного иммунотерапевтического лечения рака простаты, опухоли которого экспрессируют STEAP1.

    Конструкция TCE-препарата ксалуритамиг представлена следующими компонентами:

    • два идентичных гуманизированных домена антигенсвязывающих фрагментов против STEAP1, которые связываются с STEAP1-экспрессирующими клетками, — для таргетной доставки препарата;
    • домен одноцепочечного вариабельного фрагмента против CD3, который связывает Т-клетки — для содействия опосредованному Т-клетками лизису опухолевых клеток;
    • безэффекторный домен кристаллизующего фрагмента (Fc) — для продления времени полувыведения препарата.

    Авидность двух STEAP1-связывающих доменов обеспечивает высокую эффективность ксалуритамига против STEAP1-экспрессирующих опухолевых клеток. В доклинических исследованиях ксалуритамиг привел к лизису клеток рака предстательной железы, экспрессирующих STEAP1, и продемонстрировал широкий противораковый эффект в ксенотрансплантатных моделях рака простаты [22] [26].

     

    Ксалуритамиг: эффективность и безопасность лечения рака предстательной железы

    Продолжающееся клиническое исследование NCT04221542 фазы I (нерандомизированное, открытое, многоцентровое, международное) пригласило взрослых мужчин (n=97) с метастатическим кастрационно-резистентным раком предстательной железы.

    Среди основных требований к участию: гистологически или цитологически подтвержденный рак простаты (аденокарцинома), рефрактерный к новейшей антигормональной терапии; прогрессирование заболевания вслед за одним-двумя курсами таксановой химиотерапии (либо непригодность или отказ от нее); предшествовавшей прохождение двусторонней орхиэктомии или постоянная андроген-депривационная терапия агонистом или антагонистом гонадотропин-рилизинг-гормона (GnRH).

    Среди основных исходных характеристик пациентов: медианный возраст 67 лет (40–86); 79% прошли не менее 3 линий терапии, медианное число предшествовавших линий терапии 4 (1–9), 85% ранее получили не менее одного курса таксановой химиотерапии; метастатическое заболевание только в костях у 25%, в костях и лимфоузлах у 15%, только в лимфоузлах— у 6%; висцеральные метастазы с метастазированием в других местах у 53%, включая поражения печени у 37%.

    Испытуемые получали внутривенные вливания ксалуритамига (в высокой или низкой дозе) — до момента прогрессирования заболевания или неприемлемой токсичности.

    По прошествии наблюдений на протяжении медианных 8,1 месяца (0,5–29,2), среди пациентов, прошедших RECIST-оценку (n=67), подтвержденный частичный ответ (PR) зарегистрирован у 24% испытуемых, стабилизация заболевания (SD) зафиксирована у 48%, с прогрессированием заболевания (PD) столкнулись 19%, оставшиеся 6% человек оценке не подлежали.

    Назначение ксалуритамига в высокой дозе (n=37) показало лучший ответ на терапию в сравнении с применением препарата в низкой дозе (n=30): PR 41% против PR 3%.

    Медиана длительности ответа (DoR) составила 9,2 месяца (1,9+ — 17,7+), хотя этот показатель окончательно не созрел.

    Среди пациентов, прошедших оценку простатического специфического антигена (ПСА), к статусам снижения уровня ПСА на не менее чем 50% (ПСА50) и на не менее чем 90% (ПСА90) вышли 49% и 28% больных. Статус ПСА50 оказался справедливым для 59% и 40% испытуемых — в когортах высокой и низкой дозы ксалуритамига. Статус ПСА90 отмечен соответственно у 36% и 19% человек.

    С нежелательными явлениями (НЯ) столкнулись все испытуемых. Среди наиболее распространенных НЯ: синдром выброса цитокинов (у 72% пациентов), усталость (45%), миалгия (34%), пирексия (32%) — в большинстве случаев они носили легко-умеренную степень выраженности. Тяжелые НЯ были засвидетельствованы у 55% участников: анемия (13%), миалгия (12%), усталость (11%). Лечение по причине НЯ пришлось прекратить 19% пациентов, временную паузу сделали 47%, снизили дозу 7%.

  • «Китруда» как стандарт лечения рака шейки матки

    «Китруда» как стандарт лечения рака шейки матки

    Главное

    «Китруда» (Keytruda, пембролизумаб), блокатор PD-1 авторства «Мерк и Ко» (Merck & Co.), разрешен для первоочередного лечения рака шейки матки на стадии III–IVA. Назначение пембролизумаба следует осуществлять совместно с химиотерапией и облучением.

    Соответствующее решение вынесено Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) в середине января 2024 года.

    До этого, в середине октября 2021 года, «Китруда» был одобрен FDA для первоочередного лечения персистирующего, рецидивирующего или метастатического рака шейки матки, опухоли которого экспрессируют PD-L1 (CPS ≥ 1). «Китруда» применяется совместно с химиопрепаратами, а также «Авастином» (Avastin, бевацизумаб) или без него.

    Тогда же американский регулятор выдал полноценное разрешение на моноприменение «Китруды» в терапии второй линии. В июне 2018 года «Китруда» был условно дозволен для второлинейного лечения рецидивирующего или метастатического рака шейки матки, который прогрессировал во время или после химиотерапии и опухоли которого характеризуются наличием экспрессии PD-L1 (CPS ≥ 1).

     

    Клиническая проверка

    KEYNOTE-826: пембролизумаб + химиотерапия +/−бевацизумаб

    Клиническое исследование KEYNOTE-826 (NCT03635567) фазы III (рандомизированное, двойное слепое, плацебо-контролируемое, многоцентровое, международное) охватило взрослых пациентов (n=617) с персистирующей (стойкой), рецидивирующей или метастатической плоскоклеточной карциномой, аденокарциномой или аденосквамозной карциномой шейки матки, которые прежде не проходили системную химиотерапию (за исключением одновременного применения в качестве радиосенсибилизирующего агента) и более не подходят для радикального лечения, такого как хирургия и/или облучение.

    Среди основных характеристик испытуемых: у 89% положительная экспрессия PD-L1 (CPS ≥ 1), при этом у 51% CPS 10 и выше, у 37% CPS 1–10 и у 11% CPS < 1; 63% получали бевацизумаб; медиана возраста 51 год (22–82); плоскоклеточная карцинома у 75%, аденокарцинома у 21%, аденосквамозная карцинома у 5%; заболевание на стадии IVB у 31%, метастатическое заболевание у 20%.

    Все участники получали стандартную платиносодержащую химиотерапию (паклитаксел с цисплатином или паклитаксел с карбоплатином) вместе с ингибитором ангиогенеза «Авастином» (Avastin, бевацизумабом) или без него. Экспериментальной группе дополнительно назначали «Китруду».

    Подключение блокатора PD-1 привело к статистически значимому продлению выживаемости без прогрессирования (PFS) и общей выживаемости (OS). Указанное оказалось справедливым равно как вне зависимости от статуса опухолевой экспрессии PD-L1, так и без оглядки на использование бевацизумаба.

     

    Промежуточные результаты

    Данные, собранные после наблюдений на протяжении медианных 22,0 месяца (15,1–29,4), получились следующими.

    В подгруппе пациентов с положительной опухолевой экспрессией PD-L1 (CPS ≥ 1) медиана PFS составила 10,4 месяца (95% ДИ: 9,7–12,3) в группе «Китруды» — против 8,2 месяца (95% ДИ: 6,3–8,5) в группе плацебо (отношение риска [hazard ratio, HR] 0,62 [95% ДИ: 0,50–0,77]; p<0,001).

    Медиана OS в группе «Китруды» достигнута не была (95% ДИ: 19,8–NR), тогда как в контрольной группе она вышла к 16,3 месяца (95% ДИ: 14,5–19,4) [HR 0,64 (95% ДИ: 0,50–0,81); p<0,001].

    Частота общего ответа (ORR) получилась равной 68% (95% ДИ: 62–74), включая 23% полных ответа (CR) и 45% частичных ответов (PR), — против ORR 50% (95% ДИ: 44–56), в том числе CR 13% и PR 37%.

    Медиана длительности ответа (DoR) остановилась на 18,0 месяца (1,3+ — 24,2+) — против 10,4 месяца (1,5+ — 22,0+).

    В подгруппе пациентов с усиленной экспрессией PD-L1 (CPS ≥ 10) медиана PFS составила 10,4 месяца (95% ДИ: 8,9–15,1) — против 8,1 месяца (95% ДИ: 6,2–8,8) [HR 0,58 (95% ДИ: 0,44–0,77); p<0,001]. Медиана OS достигнута не была (95% ДИ: 19,1–NR) — против 16,4 месяца (95% ДИ: 14,0–25,0) [HR 0,61 (95% ДИ: 0,44–0,84); p=0,001].

    Во всей популяции испытуемых медиана PFS составила 10,4 месяца (95% ДИ: 9,1–12,1) — против 8,2 месяца (95% ДИ: 6,4–8,4) [HR 0,65 (95% ДИ: 0,53–0,79); p<0,001]. Медиана OS вышла к 24,4 месяца (95% ДИ: 19,2–NR) — против 16,5 месяца (95% ДИ: 14,5–19,4) [HR 0,67 (95% ДИ: 0,54–0,84); p<0,001].

     

    Итоговые результаты

    По прошествии медианных 39,1 месяца наблюдений итоговое заключение следующее.

    Добавление пембролизумаба к химиотерапии с бевацизумабом или без него снижает риск смерти на 40% в популяции пациентов с опухолевой экспрессией PD-L1 на уровне CPS ≥ 1, на 42% — CPS ≥ 10 и на 37% — во всей популяции испытуемых вне зависимости от уровня PD-L1.

    [table id=60 responsive=»scroll» /]

     

    KEYNOTE-A18: пембролизумаб + химиотерапия + облучение

    Продолжающееся клиническое исследование KEYNOTE-A18 (NCT04221945) фазы III (рандомизированное, двойное слепое, плацебо-контролируемое, многоцентровое, международное) пригласило взрослых пациентов (n=1060) с ранее нелеченным высокорисковым местнораспространенным раком шейки матки (плоскоклеточная карцинома, аденокарцинома или аденосквамозная карцинома).

    Под высоким риском подразумевалось заболевание на стадии IB2–IIB с поражением лимфатических узлов или на стадии III–IVA.

    Испытуемые были стратифицированы по стадированию рака шейки матки:

    • на стадии IB2–IIB с поражением лимфатических узлов (n=462): опухолевые поражения больше 4 см или клинически видимые поражения, распространившиеся за пределы матки, но не распространившиеся на стенки таза или нижнюю треть влагалища;
    • на стадии III–IVA с поражением лимфатических узлов или без такового (n=596): опухолевые поражения нижней части влагалища с распространением или без распространения на боковые стенки таза, гидронефрозом и/или нефункционирующей почкой либо с распространением на соседние органы таза;
    • на стадии IVB (n=2).

    Пациентам назначали либо пембролизумаб на фоне химиотерапии (цисплатин) и облучения (дистанционная лучевая терапия, затем брахитерапия), либо только химиотерапию.

    Лечение проводилось до момента прогрессирования заболевания или неприемлемой токсичности.

    После наблюдений на протяжении медианных 17,9 месяца (0,9–31,0) добавление «Китруды» к стандартной химиолучевой терапии снизило риск прогрессирования заболевания или смерти на 30% относительно группы сравнения: отношение риска (hazard ratio, HR) 0,70 (95% ДИ [здесь и далее]: 0,55–0,89; p=0,0020).

    Медиана выживаемости без прогрессирования (PFS) достигнута не была.

    24-месячная частота PFS составила 67,8% в группе пембролизумаба — против 57,3% в контрольной группе.

    Показатель общей выживаемости (OS) пока не созрел.

    Последующий эксплоративный анализ установил, что наибольший вклад в улучшение PFS внесли пациенты с раком шейки матки на стадии III–IVA: снижение риска прогрессирования заболевания или смерти составило относительных 41% (HR 0,59 [0,43–0,82]).

    12-месячная частота PFS вышла к 81% (75–85) — против 70% (64–76).

    Среди пациентов с заболеванием на стадии IB2–IIB данный риск уменьшился лишь на относительных 9% (HR 0,91 [0,63–1,31]).

     

    Экспертные комментарии

    Рак шейки матки является четверым самым распространенным онкологическим заболеванием в мире и четвертой причиной смерти женщин от опухолевой патологии [1]. В США на метастатической стадии рак шейки матки диагностируется у 16% пациентов [2], и пятилетняя выживаемость при этом составляет 17% [3].

    Стандартным первоочередным лечением при персистирующем, рецидивирующем или метастатическом раке шейки матки является платиносодержащая химиотерапия, причем, ввиду баланса между эффективностью и безопасностью, предпочтение отдается схеме, состоящей из препарата платины (цисплатин или карбоплатин), паклитаксела и бевацизумаба [4] [5] [6] [7] [8] [9] [10].

    Итоговые результаты клинического испытания KEYNOTE-826 (NCT03635567) надежно доказали оправданность добавления блокатора PD-1 к стандартной схеме лечения персистирующего, рецидивирующего или метастатического рака шейки матки.

    Во-первых, подключение иммунотерапии на ранних этапах лечения продемонстрировало существенное продление жизни — в сравнении с переходом к терапии второй линии.

    Во-вторых, даже если пациенты проходят лечение без бевацизумаба, иммунотерапия всё равно приносит им пользу. Для справки: ввиду противопоказаний воспользоваться бевацизумабом может лишь ограниченное число больных — не более 15% [11].

    В-третьих, иммунотерапия успешно работает вне зависимости от наличия или отсутствия опухолевой экспрессии PD-L1.

    «Мерк и Ко» на достигнутом не остановилась. Результаты продолжающегося клинического испытания KEYNOTE-A18 (NCT04221945) фазы III установили, что оправдано добавление «Китруды» к химиолучевой терапии при ранее нелеченном высокорисковом местнораспространенном раке шейки матки. Однако подключение пембролизумаба проявило себя должным образом только среди пациентов с более запущенным заболеванием: на стадии III–IVA, но не на более ранней стадии IB2–IIB.

    Такое заболевание характеризуется плохим прогнозом: через два года большинство пациентов сталкивается с рецидивом. Стандартном лечения местнораспространенного рака шейки матки является лучевая терапия с одновременной химиотерапией и последующей брахитерапией. Считается, что иммуностимулирующая активность пембролизумаба должна усилиться на фоне химиолучевой терапии.

  • «Имфинзи» + тремелимумаб: успешное иммуноонкологическое лечение рака печени

    «Имфинзи» + тремелимумаб: успешное иммуноонкологическое лечение рака печени

    Главное

    «Имфинзи» (Imfinzi, дурвалумаб) вместе в тремелимумабом, продвигаемые «АстраЗенека» (AstraZeneca) блокаторы PD-L1 и CTLA-4, опередили по части продления жизни «Нексавар» (Nexavar, сорафениб) — тирозинкиназный ингибитор авторства «Байер» (Bayer), повсеместно применяемый в ходе первоочередного лечения неоперабельной гепатоцеллюлярной карциномы.

    Иммуноонкологическое сочетание из ингибиторов иммунных контрольных точек, назначаемое особым образом, обеспечило относительно высокий при данном заболевании уровень выживаемости: треть пациентов с раком печени оставались в живых по прошествии 3 лет после начала лечения.

    Дурвалумаб с тремелимумабом — возможно, новая схема первоочередного лечения рака печени.

     

    Клинические подробности

    Продолжающееся клиническое исследование HIMALAYA (NCT03298451) фазы III (рандомизированное, открытое, многоцентровое, международное) изучает экспериментальную терапию среди взрослых пациентов (n=1171) с прежде нелеченной неоперабельной гепатоцеллюлярной карциномой на стадии B (не подходящей для локорегионарной терапии) или стадии C, согласно Барселонской системе стадирования рака печени (BCLC).

    Участникам назначают либо сорафениб (400 мг дважды в день), либо проводят экспериментальную терапию, которая предполагает или моноприменение дурвалумаба (1500 мг каждые 4 недели), или сочетанное лечение дурвалумабом (1500 мг каждые 4 недели) с тремелимумабом (одна примирующая доза 300 мг), получившее название STRIDE (Single Tremelimumab Regular Interval Durvalumab).

    Согласно промежуточному анализу данных (71-процентная зрелость таковых), после наблюдений в течение медианных 32,2, 32,6 и 33,2 месяца, результаты получились следующими.

    Терапевтическая схема STRIDE, обеспечившая медиану общей выживаемости (OS) на уровне 16,4 месяца (95% ДИ: 14,2–19,6) — против 13,8 месяца (95% ДИ: 12,3–16,1) в группе сорафениба, снизила риск смерти на относительных 22%: отношение рисков (hazard ratio, HR) 0,78 (96% 0,65–0,93; p=0,0035).

    Выживаемость на протяжении 36 месяцев оказалась справедливой для 30,7% пациентов, придерживавшихся схемы STRIDE, — против 24,7% и 20,2% испытуемых в группах дурвалумаба и сорафениба соответственно.

    Медиана выживаемости без прогрессирования (PFS) в целом не отличалась между группами лечения: 3,8 (95% ДИ: 3,7–5,3), 3,7 (95% ДИ: 3,2–3,8) и 4,1 месяца (95% ДИ: 3,8–5,5). Зато частота объективного ответа (ORR), под которой понималась минимум 30-процентная опухолевая регрессия, это сделала в пользу иммуноонкологического коктейля, составив 20,1%, 17,0% и 5,1%. Медиана длительности ответа (DoR) вышла к 22,3, 16,8 и 18,4 месяца.

    Профиль безопасности комбинации дурвалумаба с тремелимумабом не характеризовался какими-либо новыми сигналами помимо уже известных. С побочными реакциями в тяжелой или жизнеугрожающей форме столкнулись 25,8% пациентов — против 36,9% в группе «Нексавара» и 12,9% в группе «Имфинзи». Негативные явления вынудили прекратить лечение соответственно 8,2%, 11,0% и 4,1% испытуемых.

     

    Экспертные комментарии

    Сейчас наиболее эффективным первоочередным лечением неоперабельной или метастатической гепатоцеллюлярной карциномы является предложенное «Рош» (Roche) сочетание из «Тецентрика» (Tecentriq, атезолизумаб), блокатора PD-L1, и «Авастина» (Avastin, бевацизумаб), ингибитора фактора роста эндотелия сосудов (VEGF).

    Эта иммуноонкологическая терапия первой линии, одобренная в конце мая 2020 года, превзошла тирозинкиназные ингибиторы «Нексавар» и «Ленвима» (Lenvima, ленватиниб), продвигаемый «Эйсай» (Eisai, ленватиниб) и «Мерк и Ко» (Merck & Co.), обеспечив медиану общей выживаемости на уровне 19,2 месяца.

    Тем не менее разрабатываемый «АстраЗенека» иммунотерапевтический коктейль должен занять должное место в борьбе с раком печени. Во-первых, эффективных фармакологических вариантов решительно недостаточно. Во-вторых, новая схема подойдет тем пациентам, которым противопоказан бевацизумаб: особенно тем больным, у которых есть высокий риск кровотечений и которые не могут пройти эндоскопию в течение 6 месяцев терапии.

  • «Киммтрак»: принципиально новое иммуноонкологическое лечение метастатической увеальной меланомы

    «Киммтрак»: принципиально новое иммуноонкологическое лечение метастатической увеальной меланомы

    Главное

    «Киммтрак» (Kimmtrak, тебентафусп) — новый препарат, предназначенный для лечения неоперабельной или метастатической увеальной меланомы у HLA-A*02:01-положительных взрослых пациентов.

    «Киммтрак», разработанный британской «Иммьюнокор» (Immunocore), одобрен Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA).

    Появление препарата «Киммтрак» — историческая веха и кульминация фармакологической науки, которая смогла преодолеть барьер в один год жизни, выставляемый пациентам после метастазирования увеальной меланомы как самой смертоносной формы внутриглазного рака.

    «Киммтрак» стал первым одобренным лекарственным средством, обращающимся к технологии T-клеточных рецепторов (TCR).

    В США цена одной дозы «Киммтрак» установлена в 18 760 долларов. С учетом, во-первых, необходимости в еженедельной дозе препарата и, во-вторых, лечения на протяжении медианных 5,3 месяца, итоговая стоимость курса терапии метастатической увеальной меланомы при помощи «Киммтрака» составляет приблизительно 400 тыс. долларов.

    «Киммтрак» (Kimmtrak, тебентафусп).

     

    Особенности увеальной меланомы

    На долю увеальной меланомы, наиболее распространенного внутриглазного рака у взрослых, приходится приблизительно 3–5% всех случаев меланом. [1] Хотя увеальная меланома возникает из меланоцитов, она отличается от кожной меланомы, располагая иными молекулярными факторами и метастатическими паттернами, а также другим опухолевоиммунным микроокружением. [1] [2] [3] [4] Считается, что эти различия способствуют недостаточному клиническому ответу на системное лечение, в том числе ингибиторами иммунных контрольных точек. [5] [6]

    До половины пациентов с увеальной меланомой сталкиваются с метастазами, которые развиваются преимущественно в печени, [7] [8] [9] [10] и прогноз у таких больных очень плохой: медиана общей выживаемости составляет около 1 года. [6] [11] Что примечательно, метастазирование может начаться и спустя более чем 10 лет после лечения первичной опухоли, вот почему пациентов не следует считать излеченными даже после очень длительного интервала наблюдения. [12]

    Нет данных, которые бы свидетельствовали об улучшении выживаемости при системной терапии.

     

    Что такое ImmTAC

    Ноу-хау «Иммьюнокор» представлено так называемыми иммуномобилизующими моноклональными Т-клеточными рецепторами против рака (ImmTAC). Это новый класс биспецифических слитых белков, перенаправляющих Т-клетки к комплексам, состоящим из пептида и человеческого лейкоцитарного антигена (HLA). [1] [2]

    Архитектура ImmTAC-молекулы включает сконструированный высокоаффинный растворимый T-клеточный рецептор (TCR) и одноцепочечный вариабельный фрагмент (scFv) антитела против CD3.

    Как только молекулы ImmTAC связываются со своими специфическими комплексами пептид–HLA (pHLA) на поверхности клетки-мишени, они рекрутируют и активируют поликлональные Т-клетки посредством CD3 в целях высвобождения воспалительных цитокинов и цитолитических медиаторов, направленных против клеток-мишеней.

    Поскольку большинство белков процессируются и презентируются на клеточной поверхности в виде комплекса pHLA, ImmTAC-молекулы могут быть в принципе сконструированы для нацеливания на почти весь протеом.

    Наделение TCR высокой аффинностью необходимо для того, чтобы многократно усилить сродство к комплексам pHLA, поскольку раковые клетки могут презентировать слишком малое число таковых.

     

    «Киммтрак»: механизм действия тебентафуспа

    Тебентафусп (tebentafusp, IMCgp100) состоит из растворимого TCR с повышенным сродством к гликопротеину 100 (gp100), презентированному HLA-A*02:01 на поверхности опухолевых клеток увеальной меланомы, и scFv анти-CD3. Белок gp100 является опухолеассоциированным антигеном (TAA), который высоко экспрессируют клетки меланомы, слабо — нормальные меланоциты, минимально — другие ткани.

    Если быть точными, высокоспецифичный TCR нацелен не на сам gp100, который является внутриклеточным пептидом, а девятиаминокислотный пептид YLEPGPVTA, который образуется в результате протеасомной деградации gp100 и который представлен на клеточной поверхности молекулами HLA.

    После внутривенного введения тебентафуспа его TCR-мотив таргетирует и связывается с gp100 на опухолевых клетках увеальной меланомы, а анти-CD3-мотив связывается с CD3-экспрессирующими T-лимфоцитами. Это приводит к избирательному кросс-линкингу (перекрестному связыванию) опухолевых клеток и T-клеток. К полученным агрегатам, фактически имитирующим естественные иммунологические синапсы, рекрутируются (привлекаются) цитотоксические T-лимфоциты (CTL), опосредующие гибель злокачественных клеток. [1] [2] [3]

    Тебентафусп подходит для лечения приблизительно половины пациентов с метастатической увеальной меланомы, поскольку HLA-A*02:01 (аллель 02:01 серотипа HLA-A), согласно генотипированию, встречается у 45% жителей США и Европы.

    «Ора байосайенсиз» (Aura Biosciences).
    Aura Biosciences: противораковые вирусоподобные лекарственные конъюгаты

    Новый класс лекарственных препаратов с двойным механизмом действия.

     

    «Киммтрак»: эффективность и безопасность тебентафуспа в лечении увеальной меланомы

    Клиническое исследование IMCgp100-202 (NCT03070392) фазы III (рандомизированное, открытое, многоцентровое, международное) привлекло взрослых пациентов (n=378) с ранее нелеченной метастатической увеальной меланомой.

    Испытуемые должны были располагать генотипом HLA-A*02:01.

    Среди критериев исключения: предшествовавшая системная терапия метастатической или распространенной увеальной меланомы или локализованная направленная на печень терапия, клинически серьезное сердечное заболевание, симптоматические или нелеченные метастазы в головном мозге.

    Основные характеристики пациентов: медианный возраст 64 года (23–92), 50% женщин, у 36% повышенный уровень лактатдегидрогеназы, у 94% метастазы в печени.

    Участникам назначали «Киммтрак» или препарат на выбор исследователя (пембролизумаб, ипилимумаб или дакарбазин) — до момента прогрессирования заболевания или неприемлемой токсичности.

    Согласно первому промежуточному анализу данных, собранных за период медианных 14,1 месяца наблюдений, оценочная медиана общей выживаемости (OS) составила 21,7 месяца (95% ДИ: 18,6–28,6) в группе тебентафуспа — против 16,0 месяца (95% ДИ: 9,7–18,4) в контрольной группе. Применение «Киммтрака» против метастатической увеальной меланомы снизило риск смерти на 49%: отношение риска (hazard ratio, HR) 0,51 (95% ДИ: 0,37–0,71; p<0,0001).

    Оценочная частота выживаемости на протяжении 12 месяцев вышла к 73% (95% ДИ: 66–79) — против 59% (95% ДИ: 48–67).

    Медиана выживаемости без прогрессирования (PFS) составила 3,3 месяца (95% ДИ: 3,0–5,0) — против 2,9 месяца (95% ДИ: 2,8–3,0). Лечение метастатической увеальной меланомы препаратом «Киммтрак» снизило риск смерти или прогрессирования заболевания на 27%: HR 0,73 (95% ДИ: 0,58–0,94; p=0,0139).

    Оценочная частота PFS на протяжении 6 месяцев в группе тебентафуспа получилась равной 31% — против 19%.

    Частота общего ответа (ORR) зафиксировалась на 9,1% (95% ДИ: 5,9–13,4), включая 0,4% полных ответов (CR) и 8,7% частичных ответов (PR), — против 4,8% (95% ДИ: 1,8–10,1), в том числе CR 0% и PR 4,8%.

    Медиана длительности ответа (DoR) составила 9,9 месяца — против 9,7 месяца.

    Пропорция пациентов, у которых наблюдался контроль заболевания (полный ответ, частичный ответ или стабильное течение заболевания в течение 12 недель и более), была выше в группе тебентафуспа: 46% (95% ДИ: 39–52) — против 27% (95% ДИ: 20–36).

    Инструкция по медицинскому применению лекарственного препарата «Киммтрак» снабжена «чернорамочным» предупреждением о рисках синдрома выброса цитокинов (CRS), который может быть серьезным или жизнеугрожающим. Рекомендован соответствующий мониторинг в течение минимум 16 часов после первых трех доз «Киммтрака», а затем по клиническим показаниям.

    Среди наиболее распространенных побочных реакций на назначение тебентафуспа: снижение числа лимфоцитов (91%), рост уровня креатинина (87%), синдром выброса цитокинов (89%), сыпь (83%), зуд (69%), пирексия (71%), рост уровня глюкозы (66%), усталость (64%), снижение гемоглобина (51%), тошнота (49%), озноб (48%), отечность (45%), боль в животе (45%).

  • «Велирег»: новое лечение опухолей при болезни Гиппеля — Линдау

    «Велирег»: новое лечение опухолей при болезни Гиппеля — Линдау

    Главное

    «Велирег» (Welireg, белзутифан) — новый препарат, предназначенный для лечения взрослых пациентов с болезнью Гиппеля —Линдау, которым необходима терапия сопутствующей почечно-клеточной карциномы, гемангиобластом центральной нервной системы или нейроэндокринных опухолей поджелудочной железы, не требующих немедленного хирургического вмешательства.

    «Велирег», разработанный «Мерк и Ко» (Merck & Co.), одобрен Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) в середине августа 2021 года.

    Белзутифан (belzutifan) пополнил всё еще скудный и неспецифический фармакологический арсенал для борьбы с опухолями, ассоциированными с болезнью Гиппеля —Линдау.

    «Велирег» (Welireg, белзутифан).

     

    Что такое болезнь Гиппеля — Линдау

    Болезнь Гиппеля —Линдау — неопластическое заболевание, характеризующееся наличием висцеральных кист и доброкачественных опухолей, которые поражают центральную нервную систему (ЦНС), почки, надпочечники, поджелудочную железу и репродуктивные органы и которые могут трансформироваться в злокачественные.

    Болезнь Гиппеля —Линдау, также известная как цереброретинальный ангиоматоз, будучи редким (1 случай на 36 тыс.) генетическим заболеванием и одним из видов факоматоза, возникает в результате мутации в гене-супрессоре опухолевого роста (VHL).

    Болезнь Гиппеля —Линдау классифицируется на два общих типа в зависимости от риска развития почечно-клеточной карциномы и феохромоцитомы.

    Летальный исход обычно обусловлен осложнениями почечно-клеточной карциномы и/или опухолей ЦНС.

    Лечение болезни Гиппеля —Линдау предполагает раннее выявление и удаление опухолей для предотвращения или минимизации таких нарушений, как потеря слуха, зрения, неврологических симптомов и необходимости заместительной почечной терапии, а также препятствования метастазированию опухолей.

    Назначение лекарственных препаратов осуществляется в следующих случаях: гемангиобластома сетчатки — ингибиторы фактора роста эндотелия сосудов (VEGF), феохромоцитома или светлоклеточная почечно-клеточная карцинома — тирозинкиназные ингибиторы. Лучевая терапия показана при опухолях ЦНС, гемангиобластоме сетчатки, опухолях эндолимфатического мешка.

     

    «Велирег»: механизм действия белзутифана

    Низкомолекулярный пероральный белзутифан (belzutifan, MK-6482, PT-2977) представляет собой ингибитор альфа-субъединицы фактора, индуцируемого гипоксией 2 (HIF-2α), — фактора транскрипции, участвующего в процессах чувствительности к кислороду путем регуляции генов, способствующих адаптации к гипоксии.

    В нормальных физиологических условиях, когда кислорода достаточно (нормоксия), HIF-2α не проявляет активности и распадается под действием пролилгидроксилаз (PHD) и убиквитин-протеасомной системы. В случае гипоксии деградации HIF-2α не происходит, что отражается его усиленной транскрипционной функцией, приводящей к экспрессии сотен различных генов, отвечающих среди прочего за анаэробный метаболизм, ангиогенез, клеточную пролиферацию и выживаемость, ускользание от иммунологического надзора, ремоделирование внеклеточного матрикса, pH-гомеостаз, метаболизм аминокислот и нуклеотидов, геномную стабильность.

    При определенных патологиях (даже в условиях нормальной оксигенации) транскрипционные механизмы HIF-2α нарушаются, определяя усиленный рост кровеносных сосудов и клеточную пролиферацию. Так, например, в более чем 90% случаев светлоклеточной почечно-клеточной карциномы (самого распространенного типа рака почки) отмечается инактивация онкосупрессора фон Гиппеля — Линдау (VHL) как компонента убиквитин-протеасомной системы, результирующая стабилизацией и накоплением HIF-2α, который, транслоцируясь в ядро и гетеродимеризируясь с бета-субъединицей фактора, индуцируемого гипоксией 1 (HIF-1β), активирует транскрипцию генов, связанных с опухолевым прогрессированием (ангиогенез, клеточная пролиферация, опухолевый рост): VEGFA, CCND1, CXCR4, TGFA. Активация HIF-2α также стимулирует иммуносупрессивные механизмы опухолевой микросреды путем поляризации компонентов врожденной иммунной системы из миелоидных клеток-предшественников — до проонкогенного фенотипа.

    Белзутифан связывается с HIF-2α, чтобы в условиях гипоксии или при нарушении функции белка VHL блокировать взаимодействие HIF-2α и HIF-1β. Это отражается снижением транскрипции и экспрессии генов-мишеней HIF-2α. In vivo белзутифан продемонстрировал противоопухолевую активность в мышиных ксенотрансплантатах почечно-клеточной карциномы.

     

    «Велирег»: эффективность и безопасность белзутифана

    Клиническое исследование NCT03401788 фазы II (нерандомизированное, открытое, многоцентровое, международное) охватило взрослых пациентов (n=61) с болезнью Гиппеля — Линдау и хотя бы одной опухолью, относящейся к почечно-клеточной карциноме. У испытуемых также могли быть опухоли, ассоциированные с болезнью Гиппеля — Линдау и локализованные вне почек, включая гемангиобластомы центральной нервной системы (ЦНС) и нейроэндокринные опухоли поджелудочной железы.

    Среди исключающих критериев: предшествовавшая противоопухолевая системная терапия, метастатическое заболевание.

    Основные характеристики пациентов следующие: медианный возраст 41 год (19–66), 53% мужчин, медианный диаметр почечно-клеточных поражений 2,2 см (1,0–6,1), медиана времени от постановки онкологического диагноза до начала лечения 17,9 месяца (2,8–96,7), 77% ранее прошли хирургию почечно-клеточной карциномы.

    Участникам ежедневно назначали белзутифан — до момента прогрессирования заболевания или неприемлемой токсичности.

    По прошествии медианных 21,8 месяца (20,2–30,1) лечения 88,5% пациентов продолжали придерживаться терапии белзутифаном.

    При почечно-клеточной карциноме ввиду болезни Гиппеля — Линдау назначение препарата «Велирег» вывело частоту общего ответа (ORR) к 49% (95% ДИ: 36–62); все ответы были частичными (PR). Стабилизация заболевания (SD) зафиксирована у 49% пациентов.

    Показатель длительности ответа (DoR) на терапию не достигнут: NR (2,8+ — 22,3+), при этом у 56% ответ продолжался 12 месяцев и дольше.

    Время до ответа (TTR) составило 8,2 месяца (2,7–19,1).

    У 92% пациентов (n=56/61) продемонстрировано уменьшение размеров опухолей.

    Медиана выживаемости без прогрессирования (PFS) не достигнута, притом что частота 12-месячной PFS вышла к 98,3%, 24-месячной — 96,5%.

    Испытуемые с гемангиобластомами ЦНС (n=24) или нейроэндокринными опухолями поджелудочной железы (n=12) выдали соответственно следующие показатели эффективности лечения белзутифаном:

    • ORR: 63% (95% ДИ: 41–81) [4% CR, 58% PR] и 83% (95% ДИ: 52–98) [17% CR, 67% PR];
    • DoR: NR (3,7+ — 22+) и NR (11+ — 19+);
    • DoR на протяжении 12 месяцев и дольше: у 73% и 50% пациентов;
    • TTR: 3,1 месяца (2,5–11) и 8,1 месяца (2,7–11).

    Инструкция по медицинскому применению лекарственного препарата «Велирег» снабжена «чернорамочным» предупреждением о рисках эмбриофетальной токсичности, и потому его нельзя назначать беременным. Во время курса лечения следует придерживаться негормональной контрацепции; некоторые гормональные контрацептивы на фоне белзутифана теряют свою эффективность.

    Среди наиболее распространенных побочных реакций на применение препарата «Велирег»: снижение уровня гемоглобина (у 93% пациентов), анемия (90%), усталость (64%), повышение уровня креатинина (64%), головная боль (39%), головокружение (38%), повышение уровня глюкозы (34%), тошнота (31%).

    Анемия и гипоксия могут носить серьезную степень выраженности, и потому в случае клинической оправданности рекомендованы гемотрансфузии. Применение стимуляторов эритропоэза не рекомендовано.

    Из-за побочных реакций 3,3% пациентов прекратили лечение белзутифаном, 39% — временно прервали, 13% — снизили дозу препарата.

     

    Белзутифан: рыночные перспективы

    «Мерк и Ко» получила белзутифан в ходе приобретения «Пелотон терапьютикс» (Peloton Therapeutics) в мае 2019 года, за которую авансом было заплачено 1,05 млрд долларов с обещанием еще 1,15 млрд долларов по мере достижения регуляторных и коммерческих этапов развития экспериментальных лекарственных программ.

    Согласно отраслевым прогнозам, к 2026 году спрос на белзутифан достигнет 386 млн долларов в год.

    Интерес к белзутифану резко подскочит, если у него получится расширить спектр показаний.

    Белзутифан проходит обширную клиническую проверку в лечении светлоклеточной почечно-клеточной карциномы (ccRCC): монотерапевтически и в комбинации с другими лекарственными средствами, включая тирозинкиназные ингибиторы «Кабометикс» (Cabometyx, кабозантиниб) и «Ленвима» (Lenvima, ленватиниб), PD-1-блокатор «Китруда» (Keytruda, пембролизумаб).

    Белзутифан также изучается в лечении феохромоцитомы/параганглиомы (PPGL), нейроэндокринной опухоли поджелудочной железы (pNET), мультиформной глиобластомы (GBM), гепатоцеллюлярной карциномы (HCC), колоректального рака (CRC), аденокарциномы протоков поджелудочной железы (PDAC), рака желчевыводящих путей (BTC).