«Алтоу нейросайенс» (Alto Neuroscience), специализирующаяся на нейробиологии, разрабатывает лечение депрессивных состояний и шизофрении.
ОСНОВНЫЕ ФАКТЫ
«Алтоу» использует фирменную платформу Precision Psychiatry Platform (PPP) для обнаружения особых биомаркеров в головном мозге, например когнитивных или электроэнцефалографических: их наличие достоверно предсказывает, что пациенты ответят на терапию.
На экспериментальном конвейере «Алтоу» находятся препараты-кандидаты, проходящие клиническую проверку лечения большого депрессивного расстройства (клинической депрессии), посттравматического стрессового расстройства (ПТСР), шизофрении.
«Алтоу», запущенная в 2009 году, получила инвестиционных вливаний на сумму 293 млн долларов.
В начале февраля 2024 года биотехнологический стартап «Алтоу нейросайенс» (Alto Neuroscience) стал публичной компанией: в ходе процедуры первичного размещения акций (IPO) было собрано 148 млн долларов, что выше запланированных 100 млн долларов [1] [2] [3].
Неврологические заболевания нуждаются в новых лекарствах с очень высокой селективностью.
ТЕОРИЯ
Нынешнее состояние психиатрической медицины никак не соответствует уровню других клинических дисциплин. Отчасти это связано с тем, как именно определяется болезнь.
Допустим, в онкологии изучаются образцы опухоли, в них выявляются патогенетические молекулярные пути, а затем разрабатываются соответствующие лекарства, нацеленные на эти пути. В психиатрической медицине, напротив, выявление специфических популяций пациентов с биомаркерами и поиск лекарств, которые вызывают клинический ответ, до сих пор остаются нерешенными проблемами.
Так, в случае депрессии хотелось бы точно знать, к какому подтипу она относится, чтобы подобрать эффективное лечение. На деле же депрессию пытаются поголовно лечить стандартными антидепрессантами, не обращая внимания на специфику заболевания.
Как полагают в «Алтоу», вопрос кроется в инструментах, позволяющих развивать прецизионную психиатрию, чтобы диагностика заболеваний проводилась с большей детализацией и точностью, отталкивающейся от понимания каждой патологии на уровне биологии. Поставлена задача ухода от произвольных определений заболеваний, данных в «Диагностическом и статистическом руководстве по психическим расстройствам» (Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, DSM), которое непрестанно критикуется.
«DSM принято считать „Библией“ для психиатрии. Но в лучшем случае это всего лишь словарь, где есть перечень понятий и определения для каждого из них. Сильной стороной каждого из изданий DSM была „надежность“. Каждое издание гарантировало, что клиницисты используют одни и те же термины одинаковыми способами. Но DSM не хватает валидности. В отличие от определений ишемической болезни сердца, лимфомы или СПИДа, диагнозы DSM основаны на консенсусе относительно кластеров клинических симптомов, а не на объективных лабораторных показателях. В других областях медицины это было бы равносильно созданию диагностических систем, основанных на характере боли в груди или особенностях лихорадки. Однако давно стало понятно, что одни только симптомы редко указывают на наилучший выбор лечения. Необходим весь набор данных, включающий генетические, визуализационные, физиологические и когнитивные сведения».
Томас Инсел (Thomas Insel), в 2002–2015 гг. директор Национального института психического здоровья США (National Institute of Mental Health, NIMH, Бетесда, шт. Мэриленд, США).
«Алтоу» спроектировала систематический и строгий подход к изучению данных, который обращается к машинному обучению в целях анализа высоконадежных, измеримых и значимых биомаркеров в головном мозге пациентов. Под эти критерии подходят лишь несколько вещей, по которым имеются поперечные (одномоментные) и продольные (динамические) данные, полученные при приеме плацебо и лекарств против различных психиатрических расстройств, такие как активность на электроэнцефалограмме (ЭЭГ), результаты выполнения нейрокогнитивных задач и данные носимых устройств [1] [2] [3] [4] [5].
Наличие специфических биомаркеров является верным признаком того, что лекарственные препараты, которые разрабатывает «Алтоу», будут справляться с лечением психиатрических заболеваний, включая большое депрессивное расстройство, посттравматическое стрессовое расстройство, шизофрению. Другими словами, без таких биомаркеров лекарства окажутся бесполезными.
Все изучаемые лекарственные молекулы «Алтоу» открыла не сама, а лицензировала у оригинаторов, а затем занялась их перенацеливанием.
ПРАКТИКА
«Алтоу» проводит множество клинических испытаний сразу нескольких экспериментальных молекул, надеясь отыскать что-либо действительно работающее. Веерный замах охватывает три направления, ассоциированных с ключевыми процессами в головном мозге: познанием (внимание, принятие решений, память при обучении, нейропластичность), эмоциями и их регуляцией (тревога, ангедония), сном и активностью (изменения цикла сна и бодрствования и циркадных ритмов).
ALTO-100
Большое депрессивное расстройство (БДР, клиническая депрессия) — диагноз, характеризующийся значительной неоднородностью, в результате чего антидепрессанты, разработанные для широких популяций пациентов, либо оказываются неэффективными, либо оказывают незначительный эффект. Выявление вероятных респондентов при помощи объективных биологических маркеров способно дать больший эффект за счет направления лечения на нужную субпопуляцию пациентов для применения того или иного препарата.
Одна из клинически значимых подгрупп при БДР идентифицируется по наличию специфического объективно оцениваемого когнитивного профиля. У приблизительно 25–50% пациентов с БДР имеются явные когнитивные нарушения, причем они проявляются в нескольких сферах. Когнитивный дефицит при БДР ассоциирован с усиленной хронизацией болезни, инвалидностью, социальной и профессиональной дисфункцией, суицидальными мыслями и поведением. Они отмечаются у детей и пациентов с первым эпизодом БДР, связаны с генетическим риском развития расстройства и сохраняются между переключениями настроения. Стандартные антидепрессанты менее эффективны в лечении депрессивных симптомов у пациентов с ослабленными когнитивными способностями.
Согласно животным моделям, снижение нейропластичности приводит как к когнитивным нарушениям, так и нарушениям настроения. Пероральный низкомолекулярный ALTO-100 — первое в своем классе лекарственное соединение, которое, будучи нацеленным на нейротрофический фактор головного мозга (BDNF), действует путем усиления гиппокампальных пронейрогенеза и нейропластичности, тем самым облегчая депрессивные симптомы у пациентов с когнитивными нарушениями.
«Алтоу» лицензировала ALTO-100 у «Ньюралстем» (Neuralstem), впоследствии сменившей название на «Сенека байофарма» (Seneca Biopharma), затем слившейся с «Лидинг байосайенсиз» (Leading BioSciences) с формированием «Палисейд байо» (Palisade Bio).
NCT05117632
Клиническое исследование NCT05117632 фазы IIa (нерандомизированное, открытое, многоцентровое) охватило взрослых пациентов (n=243) с БДР и/или посттравматическим стрессовым расстройством (ПТСР).
Участникам дважды в день назначали ALTO-100 — монотерапевтически или на фоне антидепрессанта, от применения которого ранее должного эффекта не наступало. Среди разрешенных антидепрессантов: селективный ингибитор обратного захвата серотонина (СИОЗС), селективный ингибитор обратного захвата серотонина и норадреналина (СИОЗСиН), миртазапин, бупропион.
Был осуществлен анализ исходов среди пациентов (n=123) с умеренно-тяжелым БДР: исходный общий балл по шкале Монтгомери — Осберг для оценки депрессии (MADRS) > 20 и исходный балл по опроснику здоровья пациента (PHQ-9) > 10 [1].
Испытуемые проходили комплексное компьютерное нейрокогнитивное обследование, в ходе которого оценивались их исполнительные функции, обучение и память, скорость обработки информации и внимание. Анализ проводился путем разработки экспериментального предиктивного биомаркера недостаточного познания в тестовой выборке (training subset) пациентов (n=30) и проспективной проверки его способности предсказывать клинический исход в независимой контрольной выборке (holdout subset) [n=93], которая была заблокирована и недоступна аналитикам исследования во время разработки такого биомаркера. После идентификации специфического биомаркера когнитивных нарушений, который предсказывал более выраженный антидепрессантный ответ на назначение ALTO-100, он был проверен в контрольной выборке.
Для оценки эффективности ALTO-100 использовались смешанные модели для повторных измерений (MMRM): среди пациентов с биомаркером по сравнению с участниками без биомаркера — в отношении улучшения общего балла MADRS. Воспроизводимость оценивалась на основе размера эффекта, оказываемого ALTO-100 в сравнении с плацебо по критерию Коэна d=0,40 в популяции с биомаркером. Статистическая значимость оценивалась с помощью односторонних p-значений в контрольной выборке с учетом направленных гипотез.
Анализ тестовой выборки показал, что у пациентов с признаками нарушенной когнитивности (54% выборки) отмечалось большее облегчение депрессивных симптомов при 6-недельном назначении ALTO-100, чем у больных без биомаркера дефицита познания: d=0,96 (p=0,02).
В контрольной выборке было продемонстрировано успешное воспроизведение прогноза ответа на лечение на основе биомаркера. Так, размеры эффекта на 6-й и 8-й неделе составили d=0,58 (p=0,01) и d=0,61 (p=0,01).
В общей выборке 47% пациентов были отнесены к участникам с когнитивным дефицитом, и биомаркер одинаково хорошо предсказывал ответ на 6-недельное назначение ALTO-100: при монотерапии (d=0,66, p=0,03) и в качестве дополнения к стандартным антидепрессантам (d=0,56, p=0,01).
Таким образом, убедительно доказан терапевтический эффект ALTO-100, проявляющийся в ходе лечения клинической депрессии у пациентов с когнитивными нарушениями. Результаты контрастируют со стандартными антидепрессантами, которые менее эффективны в такой популяции.
NCT05712187
В конце октября 2024 года были подведены итоги клинического испытания NCT05712187 фазы IIb (рандомизированного, двойного слепого, плацебо-контролируемого, многоцентрового): ALTO-100 не справился с экспериментальным лечением БДР у взрослых (n=301), отобранных по наличию объективного когнитивного биомаркера [1].
За 6 недель терапии назначаемый дважды в день ALTO-100 не сумел обеспечить статистически значимого расхождения с плацебо в том, что касается улучшений депрессивных симптомов по шкале MADRS. Ему также не удалось обеспечить улучшение других предварительно заданных конечных точек эффективности лечения.
NCT06656416
Продолжается клиническая проверка NCT06656416 фазы II, тестирующая ALTO-100 в лечении взрослых пациентов (n=200) с биполярным расстройством I или II типа, на момент исследования переживающих большой депрессивный эпизод. На протяжении 6 недель испытуемые получают ALTO-100 дважды в день — поверх стабилизатора настроения: лития, ламотриджина или вальпроевой кислоты либо их комбинаций. Результаты будут готовы к осени 2026 года.
ALTO-300
Пероральный низкомолекулярный ALTO-300 — агонист мелатониновых рецепторов типа 1A (MTNR1A, MT1) и типа 1B (MTNR1B, MT2) и антагонист серотониновых рецепторов 5-HT2C и 5-HT2B. Лекарственное соединение, придуманное «Лабораториями Сервье» (Les Laboratoires Servier), одобрено в Европе как агомелатин (agomelatine). В США его нет.
Агомелатин улучшает настроение, действуя на циркадные ритмы и растормаживая высвобождение дофамина и норадреналина (особенно в лобной доле). Агомелатин характеризуется хорошей переносимостью: низки частоты таких нежелательных явлений, традиционных для прочих антидепрессантов, как желудочно-кишечные побочные реакции, тревожность, нарушение сна, сексуальная дисфункция. Агомелатин лучше справляется с симптомами ангедонии, чем СИОЗС и СИОЗСиН.
В ходе разработки ALTO-300 выяснилось, что активность головного мозга, измеренная с помощью электроэнцефалографии в состоянии покоя (rsEEG), способна предсказать ответ на лечение БДР в ходе широкого диапазона медицинских интервенций, включая назначение СИОЗС и проведение высокочастотной транскраниальной магнитной стимуляции (rTMS).
NCT05118750 и NCT05157945
Клинические исследования NCT05118750 и NCT05157945 фазы IIa (нерандомизированные, открытые, многоцентровые) среди взрослых пациентов (n=239) с умеренно-тяжелым БДР (общий балл MADRS > 20 и балл PHQ-9 > 10) поставили задачу определения, по силам ли анализу данных rsEEG, осуществляемому на основе машинного обучения, предсказать результат лечения при помощи ALTO-300, если его назначать перорально дважды в день в качестве дополнения к стандартному антидепрессанту (СИОЗС, СИОЗСиН или бупропион), от применения которого ранее должного эффекта не наступало. Затем было проверено, можно ли воспроизвести прогноз, используя соответствующий биомаркер в независимой группе пациентов.
Методика анализа, проведенного среди прошедших rsEEG пациентов (n=105), повторяла применявшуюся при изучении ALTO-100 [1].
Перекрестный анализ машинного обучения на тестовой выборке выявил биомаркер rsEEG среди 52% испытуемых, и он предсказал облегчение депрессивных симптомов при приеме ALTO-300: на 6-й неделе лечения d=0,60 (p=0,01).
Далее биомаркер rsEEG был проспективно применен в слепой и заблокированной контрольной группе, где было продемонстрировано успешное воспроизведение прогноза лечения на основе биомаркера в разные временные точки оценки ответа на антидепрессант. Размеры эффекта на 6-й и 8-й неделе составили d=0,51 (p=0,03) и d=0,63 (p=0,03).
В общей выборке 52% пациентов были отнесены к группе положительных по биомаркеру rsEEG. На 4-й неделе назначения ALTO-300 он оказался одинаково эффективен среди тех, кто принимал СИОЗС (d=0,42) или СИОЗСиН (d=0,64).
Если говорить об улучшении общего балла MADRS во всей выборке испытуемых, применение ALTO-300 среди положительных по биомаркеру rsEEG пациентов уже после одной недели лечения снизило его на 8,3 пункта — против снижения на 5,7 пункта среди пациентов отрицательных по биомаркеру rsEEG (d=0,37, p=0,03). После 8 недель терапии расхождение стало более заметным: снижение на 17,0 пункта — против снижения на 12,3 пункта (d=0,59, p=0,002) [2].
Клинический ответ (как минимум 50-процентное ослабление депрессивных симптомов) был зарегистрирован среди 47%, 58% и 62% участников с биомаркером rsEEG после 4, 6 и 8 недель лечения — против 27%, 34% и 47%.
Таким образом, было убедительно доказано, что ALTO-300 существенно эффективнее справляется с купированием депрессивных симптомов при БДР у пациентов с биомаркером rsEEG, если сравнивать с больными без такого биомаркера.
NCT05922878
Продолжается клиническое испытание NCT05922878 фазы IIb (рандомизированное, двойное слепое, плацебо-контролируемое, многоцентровое), изучающее ежедневное назначение ALTO-300 взрослым пациентам (n=200) с умеренно-тяжелым БДР — поверх стандартной терапии, представленной СИОЗС, СИОЗСиН или бупропионом. Результаты ожидаются в первой половине 2025 года.
ALTO-101
ALTO-101 представляет собой низкомолекулярный ингибитор фосфодиэстеразы 4 (PDE4), доставляемый трансдермально и способный миновать гематоэнцефалический барьер (ГЭБ). Молекула, лицензированная у «Санофи» (Sanofi), разрабатывается для лечения когнитивных нарушений при шизофрении.
На животных моделях нервно-психических расстройств было установлено, что снижение уровня циклического аденозинмонофосфата (цАМФ) ассоциировано с ухудшением когнитивных способностей и настроения. Поскольку PDE4 расщепляет цАМФ, блокирование этого процесса приводит к повышению уровня цАМФ, который, накапливаясь в гиппокампе, усиливает нейропластичность и улучшает различные формы памяти.
Клиническое исследование фазы I (рандомизированное, двойное слепое, плацебо-контролируемое) пригласило взрослых здоровых добровольцев (n=40), которые прошли многочисленные нейрокогнитивные тесты, ЭЭГ и измерение событийно-обусловленных потенциалов (ERP) — в целях выявления биомаркеров фармакодинамики ALTO-101
Анализ биомаркеров, имеющих отношение к шизофрении и другим когнитивным расстройствам, выявил четкий и статистически значимый эффект ALTO-101 в улучшении познания и когнитивных процессов дозозависимым образом [1].
Так, мощность тета-ритма, повышенная при шизофрении, снизилась. Негативность рассогласования, притупленная при шизофрении, увеличилась. Ранняя блокировка гамма-фазы в ответ на слуховые стимулы, ослабленная при шизофрении, усилилась. ALTO-101 также улучшил скорость обработки информации.
Продолжается клиническое испытание NCT06502964 фазы II (рандомизированное, двойное слепое, плацебо-контролируемое, многоцентровое) среди взрослых пациентов (n=72) с шизофренией, которым на протяжении 10 дней назначают ALTO-101 в рецептуре трансдермального пластыря, а затем оценивают изменения ЭЭГ-показателей, отражающих когнитивные процессы. Результаты, свидетельствующие о когнитивных улучшениях при шизофрении, будут собраны к концу 2025 года.
ALTO-203
ALTO-203 — низкомолекулярный обратный агонист гистаминового H3-рецептора (HRH3), проверяемый в лечении большого депрессивного расстройства с выраженной ангедонией.
HRH3, в отличие от других гистаминовых рецепторов, локализован преимущественно в головном мозге. HRH3 действует как ключевой регулятор, ингибируя высвобождение ряда основных нейротрансмиттеров, таких как гистамин, дофамин, ацетилхолин и норадреналин. Считается, что благодаря подавлению «тормоза», приводимого в действие тонической активностью HRH3, уровень этих нейротрансмиттеров повышается. Обратный агонист HRH3 блокирует как гистамин-индуцированный, так и базальный уровень активности этого рецептора.
Согласно доклиническим исследованиям, ALTO-203 обеспечил повышение уровня дофамина в прилежащем ядре (nucleus accumbens) — области головного мозга, которая особенно важна для вознаграждения и мотивации. Нейробиологические изыскания выяснили, что снижение высвобождения дофамина и/или ослабление дофаминовой сигнализации в системе вознаграждения способствует развитию ангедонии — снижению чувства удовольствия и мотивации к участию в деятельности, приносящей удовлетворение.
В клиническом испытании фазы I, проведенном оригинатором ALTO-203 в лице «Сефалон» (Cephalon), впоследствии поглощенной «Тева фармасьютикал индастриз» (Teva Pharmaceutical Industries), было продемонстрировано резкое усиление субъективных положительных эмоций на уровне, эквивалентном обеспечиваемому модафинилом (modafinil), который действует путем высвобождения дофамина.
Осуществляется клиническое исследование NCT06391593 фазы II (рандомизированное, двойное слепое, плацебо-контролируемое, многоцентровое) среди взрослых пациентов (n=60) с БДР и симптомами ангедонии, не принимающих антидепрессанты. Готовность результатов намечена на весну 2025 года.
ALTO-202
ALTO-202 — пероральный низкомолекулярный антагонист субъединицы GluN2B рецептора N-метил-D-аспартата (NMDA) [GRIN2B], лицензированный у «Серекор» (Cerecor). Терапевтическое соединение ориентировано на лечение большого депрессивного расстройства.
NMDA-рецепторы — рецепторы глутамата, основного возбуждающего нейротрансмиттера в головном мозге, чрезмерное высвобождение которого связано с повреждением мозга, вызванным эксайтотоксичностью. Участие глутаматергической системы в развитии депрессии подтверждается антидепрессантным действием антагонистов NMDA-рецепторов — кетамина (ketamine) и эскетамина (esketamine).
Существуют предпосылки, что ALTO-202 обладает быстро наступающим антидепрессантным действием. Впрочем, это еще предстоит клинически проверить.
Биотехнологический стартап «Модифай байосайенсиз» (Modifi Biosciences) разработал новый подход к лечению глиобластомы.
ОСНОВНЫЕ ФАКТЫ
Глиома — это опухоль глиальных клеток, расположенных в головном и спинном мозге. Глиобластома, наиболее распространенный тип глиомы, является крайне агрессивной опухолью мозга и остро нуждается в новых стратегиях лечения.
Глиобластому обычно лечат химиотерапевтическим препаратом темозоломидом (temozolomide), но более чем у половины пациентов развивается к нему резистентность.
«Модифай» разработала аналоги темозоломида, способные преодолевать лекарственную устойчивость глиобластомы. Экспериментальные препараты вызывают первичное повреждение ДНК, которое может быть восстановлено здоровыми клетками с неповрежденными механизмами репарации ДНК. Однако раковые клетки, лишенные таких механизмов, не в состоянии восстановить эти повреждения и со временем получают всё более токсичные вторичные повреждения, которые в свою очередь вызывают их избирательную гибель.
Планировалось, что первые клинические испытания начнутся осенью 2024 года, а в первой половине 2026-го будет организована клиническая проверка фазы II.
«Модифай», основанная в 2021 году выходцами из Йельского университета (Yale University, Нью-Хейвен, шт. Коннектикут, США), располагает инвестиционным капиталом в размере 13,1 млн долларов [1].
В конце октября 2024 года «Мерк и Ко» (Merck & Co.) купила «Модифай», выложив авансом 30 млн долларов и пообещав еще до 1,3 млрд долларов по мере развития лекарственных проектов [2].
ПРЯМАЯ РЕЧЬ
«Когда мы запустили „Модифай байосайенсиз“, то стремились радикально изменить парадигму лечения онкологических больных с глиобластомой и другими опухолями. И большая честь, что крупная фармацевтическая компания признала потенциал наших научных разработок».
Ранджит Биндра (Ranjit Bindra), соучредитель «Модифай байосайенсиз» (Modifi Biosciences), профессор терапевтической радиологии Йельской школы медицины (Yale School of Medicine, YSM, Нью-Хейвен, шт. Коннектикут, США), научный руководитель Йельского центра опухолей мозга (Yale Brain Tumor Center) при онкологической больнице Смилоу (Smilow Cancer Hospital).
«Дефекты восстановления ДНК — частая отличительная черта опухолевых клеток и одна из основных причин резистентности к противораковой терапии. Талантливая команда „Модифай байосайенсиз“ разработала новаторский подход, который, как мы считаем, располагает потенциалом лечения некоторых из наиболее рефрактерных типов рака».
Дэвид Вайнсток (David Weinstock), вице-президент по онкологическим открытиям исследовательских лабораторий «Мерк и Ко» (Merck & Co.).
КАК ЭТО РАБОТАЕТ
Генетическая нестабильность является отличительной чертой рака и обычно возникает в результате мутаций в ключевых белках репарации и/или восстановления повреждений ДНК (далее — ответ на повреждение ДНК, DDR) [1].
Подобные дефекты DDR можно использовать в терапевтических задачах при помощи ингибиторов DDR, действующих в рамках концепции синтетической летальности, которая определяется как потеря жизнеспособности в результате нарушения двух генов или сигнальных путей, которые, если они нарушены по отдельности, не являются летальными [2] [3]. Примерами успешно коммерциализированных противоопухолевых препаратов, эксплуатирующих суть синтетической летальности, являются ингибиторы поли(АДФ-рибоза)-полимераз (PARP). В любом случае избирательное уничтожение опухолевых клеток каким-либо ингибитором DDR основано или на индукции, или на сохранении повреждений ДНК или аберрантных структур ДНК.
Для того чтобы обойти механизмы лекарственной резистентности, возникающей в результате мутаций в сайте связывания DDR-белков [4], и при этом минимизировать внецелевые эффекты в здоровых клетках, располагающих достаточной экспрессией DDR, ученые «Модифай» разработали стратегию, в рамках которой лекарственное соединение модифицирует ДНК посредством двух последовательных химических этапов [5].
Первая химическая реакция направлена на создание первичного повреждения ДНК, которое быстро удаляется здоровыми DDR-профицитными клетками. Вторая химическая реакция нацелена на в 10 раз замедленное преобразование первичной модификации в более токсичное вторичное повреждение. И если скорость восстановления первичного повреждения будет достаточно быстрой, то здоровые клетки не пострадают, тогда как вторичное повреждение будет накапливаться только в ДНК опухолевых клеток с DDR-дефицитом. Этот двухступенчатый процесс позволяет преодолевать механизмы резистентности, которые снижают токсичность первичного повреждения и которые ассоциированы с устойчивостью к различным химиотерапевтическим препаратам, включая антрациклины (нарушение эксцизионной репарации нуклеозидов, NER) [6], ингибиторы топоизомеразы (потеря негомологичного соединения концов, NHEJ) [7], антиметаболиты [8] и платиносодержащие препараты (мутации в MMR) [9].
Приблизительно в половине случаев глиобластомы и более чем в 70% случаев глиомы II и III степени отсутствует O6-метилгуанин-метилтрансфераза (MGMT), белок репарации ДНК (он эпигенетически сайленсирован). Такие MGMT-дефицитные опухоли первоначально отвечают на темозоломид (temozolomide), препарат для метилирования ДНК, однако затем в половине случаев приобретают к нему лекарственную устойчивость ввиду даже незначительного ослабления активности системы репарации ошибочно спаренных оснований ДНК (MMR) [10].
Исследователи из «Модифай» придумали лекарственные соединения, которые преодолевают данный механизм резистентности, индуцируя независимое от MMR уничтожение опухолевых клеток, лишенных должной MGMT-экспрессии.
Молекулы-генотоксины, будучи своего рода высокоселективной химиотерапией, вызывают динамическое повреждение ДНК, которое могло бы быть устранено при помощи MGMT, но в условиях дефицита MGMT медленно трансформируется в межнитевую поперечную сшивку (ICL), что приводит к независимой от MMR гибели опухолевых клеток. Процесс характеризуется низкой токсичностью in vitro и in vivo, так как не затрагивает здоровые MGMT-профицитные клетки, успевающие обратить вспять первичные повреждения ДНК [11].
Экспериментальный низкомолекулярный KL-50, проверенный на животных моделях с ксенотрансплантатом резистентной к темозоломиду человеческой глиобластомы MGMT−/MMR−, продемонстрировал 7–8-кратное продление общей выживаемости в сравнении с темозоломидом и плацебо.
Лечение авторства «Модифай» подходит не только в случае рецидивирующих глиомы или глиобластомы, но и при метастатических солидных опухолях с сайленсингом MGMT, таких, к примеру, как колоректальный рак, немелкоклеточный рак легкого (НМРЛ), мелкоклеточный рак легкого (МРЛ), саркома, рак органов головы и шеи и многих других.
«Это открытие, которое приведет к невероятно значимым фармакологическим достижениям, меняет всю парадигму лечения глиомы, неизменную вот уже два десятилетия».
Роджер Штупп (Roger Stupp), руководитель отделения нейроонкологии Северо-Западного университета (Northwestern University, NU, Эванстон, шт. Иллинойс, США), содиректор Института опухолей головного мозга Мальнати (Malnati Brain Tumor Institute, MBTI, Чикаго, шт. Иллинойс, США), помощник директора Междисциплинарного онкологического центра Лури (Lurie Comprehensive Cancer Center, LCCC, Чикаго, шт. Иллинойс, США), ведущий автор основополагающих исследований, положивших начало современному лечению глиобластомы.
Бексикасерин (bexicaserin) — экспериментальный лекарственный препарат, предназначенный для лечения судорожных припадков по причине эпилептических энцефалопатий младенческого и детского возраста.
ОСНОВНЫЕ ФАКТЫ
«Лонгборд фармасьютикалс» (Longboard Pharmaceuticals) разработала высокоспецифическую терапию таких эпилептических состояний, тяжелых и зачастую рефрактерных к лечению, как синдром Драве (тяжелая миоклоническая эпилепсия младенчества), синдром Леннокса — Гасто, нарушение при недостаточности CDKL5, комплекс туберозного склероза и прочих.
Успешная раннестадийная клиническая проверка бексикасерина, основные результаты которой были представлены в начале января 2024 года [1], отразилась ростом биржевых котировок «Лонгборд» на более чем 300%.
Дальнейшее изучение бексикасерина подтвердило устойчивость его мощного терапевтического эффекта на фоне более чем приемлемой безопасности [2].
В середине октября 2024 года стало известно, что «Лундбек» (Lundbeck) купит «Лонгборд» за 2,6 млрд долларов наличными [3].
Если бексикасерин справится с прохождением опорной клинической программы фазы III, а затем появится на рынке, что произойдет ориентировочно к концу 2028 года, его ждет судьба бестселлера. Согласно отраслевым прогнозам, пиковые продажи бексикасерина, патентную защиту которого вполне можно продлить до 2041 года, достигнут 1,5–2 млрд долларов. При этом американский и европейский рынки лечения эпилептических энцефалопатий младенческого и детского возраста оцениваются в 6 млрд долларов к 2040 году.
ПРЯМАЯ РЕЧЬ
«Пациентские потребности в препаратах по-прежнему остаются неудовлетворенными не только при синдроме Драве, но и при многих других редких эпилептических заболеваниях. Уникальный и эффективный подход „Лонгборд“ к клинической разработке весьма примечателен, и продолжающиеся успехи бексикасерина вдохновляют как никогда».
Мэри Энн Мескис (Mary Anne Meskis), член-учредитель и исполнительный директор Фонда синдрома Драве (Dravet Syndrome Foundation, DSF).
«Устойчивый и продолжительный терапевтический ответ в виде снижения количества приступов наряду с благоприятным профилем безопасности и хорошей переносимостью среди широкого круга пациентов — всё это подтверждает потенциал бексикасерина как высокодифференцированного и лучшего в своем классе препарата. Учитывая огромную неудовлетворенную потребность пациентов, страдающих эпилептическими энцефалопатиями младенческого и детского возраста, мы намерены быстро продвигать разработку бексикасерина».
Рэндалл Кэй (Randall Kaye), медицинский директор «Лонгборд фармасьютикалс» (Longboard Pharmaceuticals).
«Я чрезвычайно горжусь командой за быстрый переход от анализа данных фазы II к запуску фазы III клинических испытаний бексикасерина, что еще раз свидетельствует о нашей всесторонней приверженности обязательствам, данным пациентам и их семьям».
Чад Оревилло (Chad Orevillo), исполнительный вице-президент и руководитель операционного отдела «Лонгборд фармасьютикалс» (Longboard Pharmaceuticals).
«„Лонгборд“ была основана для того, чтобы изменить жизнь людей, страдающих от разрушительных неврологических заболеваний. Мы многого добились, представив надежные данные с дифференцированным и инклюзивным клиническим подходом для решения проблем широкого спектра. Безграничные ресурсы „Лундбек“ ускорят реализацию нашего видения будущего, в котором люди обретут совершенно новый уровень качественной жизни».
Кевин Линд (Kevin Lind), президент и исполнительный директор «Лонгборд фармасьютикалс» (Longboard Pharmaceuticals).
«Преобразующая сделка с „Лонгборд“ ляжет краеугольным камнем в лекарственный портфель „Лундбек“ и поможет обеспечить рост бизнеса в следующем десятилетии. Благодаря приобретению бексикасерина мы продолжаем реализовывать стратегию „Сфокусированный инноватор“, улучшая жизнь пациентов, страдающих от тяжелых заболеваний головного мозга».
Карл ван Силь (Charl van Zyl), президент и исполнительный директор «Лундбек» (Lundbeck).
СУТЬ ВОПРОСА
Эпилептические энцефалопатии младенческого и детского возраста — тяжелые синдромы, ассоциированные с рефрактерными к лечению эпилептическими припадками и аномальным развитием (задержкой развития или отсутствием некоторых навыков), связанные как с этиологией основного синдрома, так и с приступами или эпилептиформными аномалиями [1] [2] [3].
В том случае, если удается улучшить контроль над приступами, то задержка в развитии может замедлиться. Однако несмотря на лечение, 40–80% пациентов всё равно сталкиваются с более чем сотней приступов каждые полгода. Заболевания обычно начинаются в раннем возрасте, зачастую в младенческом. Эпилептические припадки, как правило, остаются на всю жизнь, хотя в некоторых случаях при определенных синдромах или специфических причинах они со временем ослабевают.
Определенные области головного мозга вовлечены в различные типы приступов. Так, дисфункция контуров коры головного мозга (отмечена фиолетовым цветом), стриатума (желтым) и/или таламуса (оранжевым) является причиной абсансных и/или тонико-клонических припадков, а ствола мозга (зеленым) — индуцированные припадки. При этом поскольку последний заведует кардиореспираторной функцией, пациенты находятся в группе риска внезапной необъяснимой смерти при эпилепсии (SUDEP) [4] [5] [6].
В эту гетерогенную группу тяжелых эпилепсий входит множество заболеваний, но только для четырех из них — синдрома Драве (тяжелая миоклоническая эпилепсия младенчества), синдрома Леннокса — Гасто, нарушения при недостаточности CDKL5, комплекса туберозного склероза — есть одобренные лекарственные препараты.
Для остальных патологий этого ряда, коих насчитывается свыше двух десятков, специфического лечения пока не предложено. Речь идет о таких заболеваниях, как синдром Ангельмана, синдром Ландау — Клеффнера, синдром Отахара, синдром Уэста, ранняя миоклоническая энцефалопатия, эпилепсия с миоклонически-астатическими приступами, эпилептическая энцефалопатия с непрерывными спайками и волнами во время сна, связанные с генетическими мутациями эпилепсии (затрагивают гены SCN2A, SCN8A, KCNQ2, KCNQ3, KCNT1, SynGAP1) и др.
КАК ЭТО РАБОТАЕТ
Доклинические и клинические данные подтверждают роль рецепторов 5-гидрокситриптамина (5-HT; серотониновые рецепторы) подсемейства 2 (5-HT2) в модуляции частоты и порога возникновения судорожных припадков [1] [2] [3] [4].
Агонизм серотонинового рецептора подтипа 2C (5-HT2C) приводит к стимулированию высвобождения гамма-аминомасляной кислоты (ГАМК), что отражается повышением порога возбудимости нейронов и снижает вероятность возникновения эпилептических приступов. Агонисты 5-HT2C-рецептора являются эффективными средствами лечения различных моторных судорог и судорожных расстройств.
Модуляция рецепторов 5-HT2C в гиппокампальных пирамидальных ГАМК-эргических нейронах подавляет их повышенную возбудимость. У мышей с нокаутом рецепторов 5-HT2C наблюдаются спонтанные судороги и фиксируется сниженный порог для проконвульсивных стимулов. Мета-хлорфенилпиперазин (mCPP) повышает порог для миоклонических и тонических судорог, индуцированных пентилентетразолом и электрошоком; эффект блокируется антагонистом 5-HT2C. В генетической модели синдрома Драве агонист 5-HT2C ослабил судорогоподобное поведение и эпилептиформную электрическую активность у мутантных данио-рерио scn1Lab−/− [5] [6] [7] [8] [9] [10] [11] [12].
Бексикасерин (bexicaserin, LP352) — пероральный низкомолекулярный суперагонист 5-HT2C центрального действия, специально разработанный для применения при эпилептических энцефалопатиях младенческого и детского возраста.
Бексикасерин характеризуется более чем 200-кратной избирательностью в отношении лиганд-связывающего участка рецептора 5-HT2C, если сравнивать с рецепторами 5-HT2A и 5-HT2B, и это минимизирует нежелательные явления (НЯ), отмечаемые при агонизме рецепторов 5-HT2A и 5-HT2B.
Напомним: разработка агонистов рецептора 5-HT2C всегда была непростой задачей ввиду серьезных НЯ, вызванных отсутствием селективности относительно агонизма рецепторов 5-HT2A и 5-HT2B. Так, активация рецептора 5-HT2A вызывает галлюцинации, бессонницу, эйфорию и тревожность, а активация рецептора 5-HT2B ассоциирована с нарушением функций клапанов сердца и, возможно, легочной артериальной гипертензией (ЛАГ) [13] [14].
Ранее на рынок поступили такие агонисты 5-HT2C-рецептора, как фенфлурамин (fenfluramine) и лоркасерин (lorcaserin), однако их далеко не безопасный профиль ввиду неселективности действия привел, во-первых, к запрету применения обоих препаратов для лечения ожирения (первый характеризовался кардиотоксичностью, второй был ассоциирован с развитием рака) и, во-вторых, к ограничению использования фенфлурамина только в терапии синдрома Драве и синдрома Леннокса — Гасто.
Лоркасерин попал под запрет ввиду опасности развития раковых заболеваний.
Первые клинические исследования бексикасерина продемонстрировали обнадеживающие результаты [15] [16]:
бексикасерин быстро поступал в системную циркуляцию после перорального приема;
не наблюдалось клинически значимого влияния пищи на системную экспозицию бексикасерина;
концентрация пролактина после приема бексикасерина транзиторно повышалась дозозависимым образом, что указывает на успешное подключение центральных 5-HT2C-рецепторов;
вызванные лечением НЯ в основном носили легко-умеренную степень тяжести: головная боль, сонливость, головокружение (в том числе постуральное), учащенное мочеиспускание и ортостатическая гипотензия.
«Арена нейросайенсиз» (Arena Neuroscience), запущенная в январе 2020 года как самостоятельное подразделение «Арена фармасьютикалс» (Arena Pharmaceuticals) и в октябре того же года сменившая название на «Лонгборд фармасьютикалс» (Longboard Pharmaceuticals), разработала бексикасерин с прицелом на куда большую избирательность к 5-HT2C-рецептору в сравнении с лоркасерином.
КЛИНИЧЕСКИЕ ПОДРОБНОСТИ
Клиническое исследование PACIFIC (NCT05364021) фазы Ib/IIa (рандомизированное, двойное слепое, плацебо-контролируемое, многоцентровое) пригласило пациентов (n=52) в возрасте 12–65 лет (из США и Австралии) с диагнозом синдрома Драве, синдрома Леннокса — Гасто или другой эпилептической энцефалопатии младенческого и детского возраста, включая комплекс туберозного склероза, нарушение при недостаточности CDKL5, связанные с SCN2A-мутацией эпилепсии и пр.
Среди основных требований к участию: минимум 4 моторных приступа в месяц на фоне приема 1–4 противосудорожных лекарственных препаратов.
Испытуемым назначали перорально плацебо или бексикасерин три раза в день в дозе 6, 9 или 12 мг. В течение первых 15 дней проводилось постепенное повышение дозы до максимально переносимой. Затем осуществлялось поддерживающее лечение на протяжении 60 дней. Было разрешено продолжать придерживаться курса противосудорожных препаратов, таких, к примеру, как клобазам (clobazam), вальпроат (valproat), каннабидиол (cannabidiol), ламотриджин (lamotrigine), леветирацетам (levetiracetam).
Применение бексикасерина обеспечило снижение частоты моторных приступов за 28-дневный период наблюдений на медианных 53% — против снижения на 21% в группе плацебо. Скорректированная на плацебо разница в их частоте составила 33% [1].
Если говорить об отдельных заболеваниях, то при синдроме Драве, синдроме Леннокса — Гасто или другой эпилептической энцефалопатии младенческого и детского возраста медианное уменьшение частоты моторных приступов вышло к 72%, 48% и 61% соответственно. Относительно плацебо показатели разницы в подгруппах пациентов с синдромом Леннокса — Гасто или другим эпилептическим заболеванием получились равными 27% и 29%.
Среди наиболее распространенных нежелательных явлений (НЯ) при назначении бексикасерина: сонливость, снижение аппетита, запор, диарея, летаргия, тремор, инфекции мочевыводящих путей, усталость, пирексия, ажитация. Вызванные лечением НЯ вынудили 21% пациентов прекратить прием бексикасерина.
Анализ собранных данных за весь цикл лечения выявил повышенную эффективность бексикасерина, которому удалось снизить частоту моторных приступов на медианных 60% — против снижения на 17% в группе плацебо: разница составила 42% (p=0,0538). Однако, согласно эксплораторному анализу post hoc, скорректированная на плацебо частота моторных приступов уменьшилась благодаря бексикасерину на усредненных 52% (p=0,0206). При синдроме Драве, синдроме Леннокса — Гасто или другой эпилептической энцефалопатии младенческого и детского возраста медианное снижение частоты моторных приступов получилось равным 75%, 51% и 66%.
Назначение бексикасерина привело к снижению частоты всех (не только моторных) приступов на 51% — против снижения на 21% в группе плацебо.
При этом пропорция респондентов (снижение частоты приступов не менее чем на 50%) составила 60% и 51% в случае моторных и любых эпилептических приступов соответственно — против 33% и 33% в контрольной группе.
Следует отметить примечательную переносимость бексикасерина: в поддерживающем периоде терапии максимальную 12-мг дозу препарата получали 77% испытуемых.
Согласно промежуточным 9-месячным данным продолжающегося 52-недельного открытого клинического исследования NCT05626634 фазы II, которое охватило пациентов, завершивших испытание PACIFIC, но пожелавших продолжить экспериментальное лечение бексикасерином (n=41), число моторных приступов оставалось сниженным на медианных 58% с момента начала участия в последнем, тем самым свидетельствуя об устойчивом терапевтическом эффекте [2].
Профиль безопасности бексикасерина характеризовался приемлемой переносимостью, хотя один человек вышел из исследования ввиду побочного эффекта, проявившегося вялостью и усталостью, а еще два пациента отказались от терапии по иным причинам, не связанным с лечением. Среди наиболее распространенных НЯ: инфекции верхних дыхательных путей, COVID-19, синусит, снижение аппетита, пирексия, снижение веса.
ЧТО ДАЛЬШЕ
В конце сентября 2024 года «Лонгборд» запустила клиническое испытание DEEp SEA фазы III, которое изучит способность бексикасерина сдерживать эпилептические приступы при синдроме Драве у пациентов (n=160) в возрасте 2 лет и старше [1].
Вскоре будет дан старт еще одному клиническому исследованию фазы III, DEEp OCEAN, которое проверит бексикасерин среди пациентов (n=320) с синдромом Леннокса — Гасто и другими эпилептическими энцефалопатиями младенческого и детского возраста.
«Лонгборд» также протестирует усовершенствованную рецептуру бексикасерина для назначения дважды в день, а не трижды.
ЭКСПЕРТНЫЕ КОММЕНТАРИИ
Если сравнивать терапевтическую эффективность бексикасерина (bexicaserin) с одобренными противосудорожными лекарственными препаратами, такими как «Финтепла» (Fintepla, фенфлурамин), «Эпидиолекс» (Epidiolex, каннабидиол) и «Зталми» (Ztalmy, ганаксолон), то в задаче уменьшения числа приступов при эпилептических энцефалопатиях младенческого и детского возраста экспериментальное лекарство выглядит весьма конкурентоспособным и даже превосходящим.
Более того, бексикасерин потенциально подходит для применения при рефрактерных к лечению эпилептических состояний любой этиологии.
Профиль безопасности бексикасерина существенно лучше, чем таковой у фенфлурамина (fenfluramine), который очень эффективен, но несет риски серьезных сердечно-сосудистых проблем.
Пациентам с эпилептическими энцефалопатиями приходится принимать сразу множество различных противосудорожных препаратов, которые ингибируют и/или индуцируют ферменты CYP (цитохромы P450), что приводит к клинически значимым лекарственным взаимодействиям. Бексикасерин прекрасно справляется со своей терапевтической задачей даже в условиях сложной полифармакотерапии. Так, CYP2D6 и CYP3A4 однозначно не влияют на его метаболизм, а почечные транспортеры или P-гликопротеин (P-gp) вряд ли в нем участвуют, притом что непосредственно метаболизм этой молекулы осуществляется через УДФ-глюкуронилтрансферазу (UGT) с образованием глюкуронидного метаболита M20.
Современные лекарственные средства, предназначенные для долгосрочной коррекции избыточной массы тела, самым решительным образом меняют пищевое поведение. Но как именно и почему — это по-прежнему большая загадка.
ОСНОВНЫЕ ФАКТЫ
Появление новых препаратов для похудения, относящихся к классу агонистов рецептора глюкагоноподобного пептида-1 (GLP1RA), вывело общемировую борьбу с избыточной массой тела и ожирением на качественно новый уровень.
Такие высокоэффективные GLP1RA-препараты, как «Оземпик» (Ozempic, семаглутид) и «Вегови» (Wegovy, семаглутид), разработанные «Ново Нордиск» (Novo Nordisk), и «Мунджаро» (Mounjaro, тирзепатид) и «Зепбаунд» (Zepbound, тирзепатид), придуманные «Илай Лилли» (Eli Lilly), по праву завоевали страстную любовь потребителей по всему миру, которые наконец-то получили свободный доступ к мощным и надежным фармакологическим инструментам контроля над лишним весом.
В России семаглутид (semaglutide), защищенный патентами оригинатора до 2035 года, но в конце 2023 года получивший принудительную лицензию на производство, доступен в виде следующих препаратов: «Семавик» (Semavic), «Квинсента» (Queensenta) и «Инсудайв» (Insudive). Эти генерические лекарственные средства никак и ничем не уступают брендовым препаратам, притом что стоят существенно дешевле. Тирзепатид (tirzepatide) пока не зарегистрирован, но соответствующая клиническая проверка проводится; не исключено, он появится в виде недорогого дженерика.
Механизм действия GLP1RA-препаратов многогранен: он, будучи завязанным на уменьшении потребления пищи, изменении пищевых предпочтений и снижении тяги к еде, способствует уверенному и долгосрочному снижению веса.
Однако, что удивительно, было проведено очень мало исследований, направленных на понимание того, как именно новые препараты для похудения изменяют пищевое поведение (охватывает все виды поведения, связанные с едой и напитками). Подобные исследования осложняются тем, что потребление пищи (потребление пищи в результате определенного поведения) и пищевые предпочтения (выбор пищи на основе желаний и удовольствий субъекта) являются отдельными и потенциально не связанными между собой переменными.
Кроме того, очень мало известно об аппетитном поведении (усилия, которые субъект готов предпринять для получения вознаграждения в виде пищи) и почти ничего не известно о потребляющем поведении (характер самого процесса потребления пищи в виде ее поглощения), особенно на этапе поддержания веса при помощи GLP1RA-препаратов, притом что связь между ними обусловлена поведением, определяющим потребление пищи.
Потребление пищи является результатом поведения, а не самостоятельным поведением. Таким образом, понимание нейробиологических механизмов, которые изменяют поведение, определяющее потребление пищи, является основополагающим для понимания связи между аппетитным поведением и потребляющем поведением. Важно также рассматривать пищевые предпочтения как отдельную переменную, которая описывает выбор субъектом пищи, основанный на его личном удовольствии и удовлетворении. Эти виды поведения могут быть изучены как на людях, так и на животных и могут дать важные сведения, которые помогут врачам управлять ожиданиями пациентов при использовании методов борьбы с ожирением.
Опять же, отсутствие должных данных, что происходит с пищевым поведением во время многомесячного и многолетнего этапа поддержания веса, чревато распространением дезинформации и формированием нереалистичных ожиданий как у врачей, так и у пациентов, что может повлиять на их готовность вообще использовать GLP1RA-препараты.
В ближайшем будущем будут появляться всё более совершенные лекарственные средства, направленные на долгосрочную коррекцию лишнего веса. И точное понимание их влияния на пищевое поведение позволило бы улучшить терапевтические стратегии и адаптировать фармакологические вмешательства под специфику конкретных пациентов, тем самым повысив шансы на успех лечения ожирения.
Какой из препаратов сильнее снижает вес: «Оземпик» и «Вегови» или «Мунджаро» и «Зепбаунд»?
ЧТО ИЗВЕСТНО
Выраженное снижение аппетита (в том числе после приема пищи), усиление чувства сытости и ощущения полноты в желудке, снижение чувства голода и ослабление предполагаемого потребления пищи (мыслей и желаний о будущей еде) — вот основные субъективно описываемые эффекты семаглутида, оказываемые на пищевое поведение [1] [2].
Базовое объяснение состоит в том, что GLP1RA-препараты замедляют эвакуацию содержимого желудка, то есть процесс его опорожнения (опустошения), сдерживая поступление перевариваемой пищи в двенадцатиперстную кишку. Но это лишь верхушка айсберга.
Семаглутид, не проникающий через гематоэнцефалический барьер (ГЭБ), действует на головной мозг через циркумвентрикулярные органы, влияя на контроль над энергетическим равновесием, режим потребления пищи и вкусовые предпочтения посредством связывания с подкорковыми рецепторами глюкагоноподобного пептида-1 (GLP1R), что приводит к взаимодействию с целым рядом систем, работающих сообща и зависимых друг от друга. Среди этих систем и их частей, которые затрагиваются GLP1RA-препаратами [3] [4]:
сигнальный путь лептина: длинная изоформа лептинового рецептора (LepRb);
центральная меланокортиновая система: анорексигенные нейроны, экспрессирующие проопиомеланокортин (POMC), и орексигенные нейроны, экспрессирующие агути-связанный белок (AgRP), — оба подмножества влияют на нижележащие нейроны, экспрессирующие рецептор меланокортина-4 (MC4R);
сигнальная ось фактора роста фибробластов 21 (FGF21): рецепторный комплекс FGFR1c – бета-клото.
Получавшие семаглутид пациенты на этапе снижения веса (первые 12–18 месяцев) рассказывали о меньшей тяге к молочным и мучным продуктам, меньшем желании съесть соленую или острую пищу, меньших трудностях с контролем над приемом пищи и сопротивлением тяге к ней. Утром после голодной ночи, когда обычно разыгрывается аппетит, есть особо не хотелось, а после завтрака, если таковой случался, он мог насыщать вплоть до ужина [1] [5] [6].
Однако затем, в ходе последовавшего этапа поддержания (стабилизации) веса, указанные эффекты ослабевали. По-видимому, после достижения пациентами новой гомеостатической жировой массы биологическое стремление к снижению веса ослабевает, и поэтому исчезает физиологическая потребность в изменении аппетитного поведения.
В ходе применения семаглутида на этапе снижения веса потребление энергии существенно снижается: где-то на четверть или треть (24–35%) [1] [2] [7] [8] [9]. Это объясняется тем, что пациенты стараются уменьшить размер порций и меньше стремятся к высококалорийной пище [1]. Изменяется также макронутриентный профиль (распределение энергии рациона по ее источникам) предпочитаемых продуктов: люди куда сдержаннее относятся к пище с высоким содержанием жиров и несладкой еде [1] [6].
После 20 недель терапии семаглутидом наблюдается значительное снижение стремления к сладким, острым или молочным продуктам [2].
В течение первых 12–24 недель назначения семаглутида отмечается улучшенный контроль над приемом пищи, то есть сходит на нет прежняя прожорливость. Это связано равно как с уменьшением чувства голода ввиду непреходящего ощущения сытости, так и снижением «пищевого шума» — постоянного потока мыслей и размышлений о еде: например, что, сколько и когда съесть [5]. Затем эффект ослабевает и размывается, но приемлемый контроль всё равно сохраняется на уровне, более высоком, чем до начала лечения.
Если говорить о других GLP1RA-препаратах, эффекты, оказываемые ими на пищевое поведение, в целом схожи с таковыми у семаглутида. Так, лираглутид (liraglutide), известный как «Виктоза» (Victoza) и «Саксенда» (Saxenda) и по аналогии работающий через активацию подкорковых GLP1R-рецепторов и прямую стимуляцию POMC, усиливает ощущения сытости и наполненности желудка, снижает чувство голода и ослабляет «пищевой шум», увеличивает энергорасход путем сдвига в сторону увеличения окисления жиров и уменьшения окисления углеводов, снижает мотивацию к потреблению сладких, соленых, острых или жирных продуктов [8] [9] [10] [11] [12].
Одна таблетка в день — минус 18 кг за полтора года.
ЧТО НЕИЗВЕСТНО
Большинство клинических испытаний GLP1RA-препаратов, в частности семаглутида, были сосредоточены на их эффектах только на этапе снижения веса, и потому остается не раскрытым вопрос, какие изменения в пищевом поведении следует ожидать на долгосрочном этапе поддержания веса. Определенные наводки можно получить из данных, собранных в ходе доклинического изучения семаглутида на грызунах.
На этапе поддержания веса, который крысы достигали через 10 дней применения семаглутида, в более чем 2,5 раза увеличилось потребление жидкостей с низким и средним содержанием сахарозы по сравнению с группой плацебо. Крысы требовали столько же пищевой энергии, как в группе контроля, и это неожиданно, поскольку GLP1RA-препараты, как считается, ослабляют вознаграждение и/или усиливают насыщающую способность лакомой пищи. Однако, несмотря на увеличенное потребление сахарозы, значительная разница в массе тела между двумя группами сохранялась [1].
Феномен объясняется несколькими возможными факторами, включая энергетическую плотность стимулов (еды и напитков), текстуру стимулов (жидкие или твердые), изменения вкусовых реакций или нейрогормональных реакций на стимулы.
Стремление к сахарозе, не исключено, обусловлено тем, что жидкие источники энергии менее насыщающие, чем твердые [2] [3], соответственно крысам приходилось потреблять ее больше, чтобы перешагнуть порог насыщения и заодно компенсировать энергозатраты, и делать это на фоне усилившегося под влиянием семаглутида пристрастия к сладкому ввиду, во-первых, усиления периферических вкусовых сигналов, во-вторых, усиления ценности данного типа вознаграждения, в-третьих, сниженного веса.
Последний фактор особенно интересен: по мере похудения рано или поздно достигается плато, когда вес перестает сбрасываться, если не прилагать дополнительных усилий. Выход к плато объясняется, есть мнение, контррегуляторными механизмами компенсации: в ответ на сниженную массу тела усиливается активация областей мозга, связанных с пищевым вознаграждением. Когда сигналы этих областей по сути преодолевают индуцированное GLP1RA-препаратом подавляющее действие на потребление пищи, вознаграждающий потенциал пищи становится столь сильным и непреодолимым, что попросту вынуждает потреблять нездоровые высококалорийные продукты [4].
На этапе снижения веса эффект семаглутида проявлялся главным образом через размеры порций, а не количество приемов пищи. Другими словами, GLP1RA-препарат влиял на процессы, контролирующие завершение процесса приема пищи. Снижение скорости поедания свидетельствует о притуплении общего мотивационного состояния во время еды, а уменьшение размера порций говорит о снижении порога насыщения.
На этапе поддержания веса картина изменилась: скорость проглатывания оставалась сниженной, тогда как размер порций увеличился. Скорее всего, влияние семаглутида на порог насыщения и возбуждающее стремление к приему пищи во время еды может быть разобщено.
Подводя итоги, действие семаглутида на особенности поведения при приеме пищи и питья в ходе долгосрочного фармакотерапевтического поддержания сниженной массы тела зависит от доступных источников калорий. Поскольку продукты с низкой энергетической плотностью содержат меньше калорий на грамм, чем продукты с высокой энергетической плотностью, пристрастие к которым по мере продолжения приема GLP1RA-препаратов может усилиться, но которые, как правило, содержат больше жира, рафинированных углеводов и меньше клетчатки [5], существует нездоровый риск выбора в пользу последних, — если не ограничивать их доступность в принудительном порядке.
«Кобенфи» (Cobenfy, ксаномелин + троспия хлорид) — новый препарат, предназначенный для лечения шизофрении у взрослых.
ОСНОВНЫЕ ФАКТЫ
«Кобенфи» — принципиально новое лекарство для терапии шизофрении, помогающее стабилизировать ее симптомы и делающее это без неприятных побочных эффектов, таких как увеличения веса, немотивированность и вялость, которые сопровождают прием нынешних препаратов и по причине которых многие люди отказываются лечиться.
В ходе разработки «Кобенфи», антипсихотический эффект которого был открыт совершенно случайно 25 лет назад, была поставлена цель сделать лечение шизофрении эффективнее с точки зрения более полного облегчения симптомов этого эндогенного полиморфного психического расстройства наряду с максимальным избавлением от нежелательных явлений, присущих существующим атипичным нейролептикам.
Абсолютно все внедренные в клиническую практику противошизофренические препараты работают путем блокирования дофаминовых рецепторов. «Кобенфи» также влияет на уровень дофамина и его нейропередачу, но делает это непрямым образом, изменяя уровень другого нейротрансмиттера — ацетилхолина. Вот почему он стал первой за более чем 70 лет совершенно новой фармакотерапией шизофрении: после того как в 1953 году появился хлорпромазин (chlorpromazine), первый антипсихотик, всё множество последовавших за ним обращается к одному и тому же основному механизму действия на дофаминовые сигнальные пути.
Разработка новых методов лечения шизофрении долгие годы не давала покоя исследователям и фармацевтическим компаниям из-за того, что ввиду ее гетерогенности выявить какие-то более эффективные мишени весьма непросто, головной мозг со своими 86 млрд нейронами — самый сложный орган, животные модели отсутствуют, а врачи не могут проводить биопсию мозга на живых людях. Но теперь, когда, благодаря научным достижениям, появился «Кобенфи» и грядут подобные ему препараты, наступает возрождение неврологии.
Сочетание ксаномелина (xanomeline) с троспием (trospium), известное под кодовым обозначением KarXT, действует как двойной агонист мускариновых ацетилхолиновых рецепторов M1 и M4 в центральной нервной системе, которые, как установлено, опосредуют позитивные, негативные и когнитивные симптомы шизофрении.
Эффективность лечения шизофрении при помощи «Кобенфи» не уступает существующим антипсихотикам, притом что новое лекарство справляется как с позитивными, так и негативными симптомами, а каких-либо серьезных или требующих внимания проблем с безопасностью у него нет, равно как отсутствуют все хорошо известные нежелательные явления, свойственные нынешним антипсихотикам.
Пероральный «Кобенфи» принимается дважды в день. Доза препарата подбирается индивидуально: по мере терапии, в зависимости от ответа и переносимости.
В конце сентября 2024 года Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) одобрило «Кобенфи» [1].
Оптовая цена «Кобенфи» выставлена в 1850 долларов в месяц, или 22,5 тыс. долларов в год.
За разработкой «Кобенфи» стоит «Каруна терапьютикс» (Karuna Therapeutics), которую купила «Бристол-Майерс Сквибб» (Bristol-Myers Squibb).
В России клинических испытаний «Кобенфи» не проводилось — значит, его официального появления ждать не следует.
ПРЯМАЯ РЕЧЬ
«Людям, страдающим шизофренией, часто трудно подобрать подходящее лечение, хотя они заслуживают большего. „Кобенфи“ — новая возможность двигаться вперед, получая надлежащую поддержку, восстанавливающую жизнь».
Гордон Лавин (Gordon Lavigne), исполнительный директор Альянса действий в поддержку шизофрении и психозов (Schizophrenia & Psychosis Action Alliance, S&PAA, США).
«Из-за своей гетерогенной природы шизофрения не является универсально типичным заболеванием, и люди часто попадают в цикл прекращения и смены терапии. Одобрение препарата „Кобенфи“ — переломный момент в лечении шизофрении, поскольку исторически так сложилось, что все существовавшие прежде лекарства опирались на одни и те же сигнальные пути в мозге. „Кобенфи“, задействуя совершенно новый путь, предлагает иной вариант лечения этого сложного заболевания».
Риши Какар (Rishi Kakar), главный научный сотрудник и медицинский директор сети клинических испытаний Segal Trials.
«Наличие препарата, который не вызывает классических побочных эффектов антипсихотических лекарств, означает, что многие люди наконец-то смогут лечиться без каких-либо опасений за ухудшение своего общего состояния».
Джон Кристал (John Krystal), профессор трансляционных исследований, профессор психиатрии, нейронаук и психологии из Йельской школы медицины (Нью-Хейвен, шт. Коннектикут, США).
«Появление „Кобенфи“ — важный момент в нашей области. Улучшение когнитивных функций, им обеспечиваемое, — святой Грааль выздоровления».
Кен Дакворт (Ken Duckworth), главный врач Национального альянса душевных расстройств (National Alliance on Mental Illness, NAMI, США).
«Одно из разочарований психиатров заключается в том, что существующие методы лечения направлены только на один кластер симптомов. Да, современные антипсихотики эффективно снимают позитивные симптомы, к примеру, снижая риск суицида, когда люди, измученные непрерывно звучащими голосами в голове, прыгают с мостов. Однако препараты почти не влияют на негативные симптомы, такие как социальная замкнутость, когнитивные нарушения и отсутствие мотивации. „Кобенфи“ может закрыть этот вопрос, значительно улучшив качество жизни».
Фредерик Нусифора (Frederick Nucifora), директор клиники шизофрении для взрослых при Школе медицины Университета Джона Хопкинса (Балтимор, шт. Мэриленд, США).
«Появление лекарства, предназначенного для лечения шизофрении, а не так называемого антипсихотика поможет ослабить стигму. Термин „антипсихотик“ несет много негатива по отношению к пациентам и их семьям, поэтому избавление от него — само по себе прорыв. И если раньше мы говорили о том, чтобы сделать более безопасной жизнь людей с шизофренией, теперь, с появлением „Кобенфи“, мы будем вести разговор о том, как заново научить их работе, приготовлению еды, занятиям физическими упражнениями. Это нечто невероятное».
«Нынешние лекарства помогают мне справиться с паранойей и галлюцинациями, но за это приходится дорого платить: повторяющиеся движения тела, такие как дергание конечностями и зажмуривание глаз, заставляют людей пялиться. Даже после снижения дозы препараты лишили меня остроты ощущений и удовольствий от жизни — это очень грубые инструменты. Я с нетерпением жду возможности опробовать „Кобенфи“, потому что просто хочу вернуться к тому, чтобы просыпаться полной сил и радоваться каждому новому дню».
Пэтти Мулкахи (Patty Mulcahy), режиссер, которой в 2019 году поставили диагноз шизофрении, и специалист по работе с равными в отделении психиатрии в больнице Фолкнер при Объединенном бостонском медицинском центре (Бостон, шт. Массачусетс, США).
«„Кобенфи“ следует рассматривать в качестве хорошей альтернативы лечения людей, которые прошли через несколько антипсихотических препаратов и прекратили их прием из-за побочных эффектов. Восемьдесят процентов пациентов с шизофренией уже соответствуют этим критериям».
Адам Ленковски (Adam Lenkowsky), исполнительный вице-президент и директор по коммерции «Бристол-Майерс Сквибб» (Bristol-Myers Squibb).
«Одобрение первого в своем классе препарата для лечения шизофрении знаменует собой важную веху для сообщества, способную изменить всю парадигму фармакологического подхода к терапии этого серьезного психического расстройства».
Крис Борнер (Chris Boerner), председатель правления и исполнительный директор «Бристол-Майерс Сквибб» (Bristol-Myers Squibb).
Сочетание оланзапина и самидорфана, назначаемое при шизофрении или биполярном расстройстве, предупредит метаболические нарушения.
СУТЬ ВОПРОСА
Прием антипсихотических лекарственных препаратов в большинстве случаев связан с такими нежелательными явлениями (НЯ), как экстрапирамидные симптомы, седативный эффект, увеличение массы тела, нарушения обмена веществ и гиперпролактинемия, что способствует плохой приверженности лечению и рецидивам психоза [1] [2] [3]. Более того, у приблизительно 20–30% пациентов не удается добиться ответа на стандартное лечение со стороны позитивных симптомов, а у других сохраняются остаточные психотические симптомы [4] [5] [6].
По итогам многие люди с шизофренией характеризуются низким функциональным статусом и качеством жизни — несмотря на длительное лечение современными нейролептиками [7] [8].
Антипсихотики, одобренные для лечения шизофрении, действуют главным образом путем модуляции (блокады) активности дофамина и серотонина. Предложено два поколения таких препаратов, отличающиеся соотношением сродства к D2-рецепторам дофамина и 5-HT2A-рецепторам серотонина: первое поколение лекарств характеризуется высоким соотношением D2/5-HT2A, тогда как второе — низким [9].
«Существующие лекарства помогают пациентам не лучше, чем успокоительные, и вызывают побочные эффекты из длинного списка. Для большинства пациентов шанс на нормальную жизнь остается недоступным».
Грег Маттингли (Greg Mattingly), клинический исследователь, руководивший более чем 400 испытаниями психиатрических препаратов.
КАК ЭТО РАБОТАЕТ
Есть весомые основания полагать, что мускариновая холинергическая система вовлечена в патофизиологию шизофрении [1] [2] [3] [4] [5] [6].
Ксаномелин (xanomeline) — пероральный агонист мускариновых холинергических рецепторов, синтезированный в начале 1990-х гг. «Илай Лилли» (Eli Lilly) и «Ново Нордиск» (Novo Nordisk), не оказывает прямого воздействия на дофаминовые рецепторы [7] и преимущественно стимулирует мускариновые ацетилхолиновые (холинергические) рецепторы (mAChR) центральных подтипов М1 и М4 [8]. Модуляция последних приводит к регуляции ключевых дофаминергических и глутаматергических цепей в головном мозге, которые считаются разбалансированными у пациентов, страдающих такими психоневрологическими заболеваниями, как шизофрения и болезнь Альцгеймера [9].
В исследованиях среди пациентов с болезнью Альцгеймера или шизофренией ксаномелин обеспечил большее купирование некоторых психотических симптомов, чем плацебо [10] [11]. Однако при этом наблюдались дозозависимые холинергические НЯ в виде тошноты, рвоты, диареи, потливости и гиперсаливации, опосредованные стимуляцией ксаномелином mAChR.
Троспия хлорид (trospium chloride) — пероральный антагонист панмускариновых рецепторов, разрешенный в лечении гиперактивного мочевого пузыря [12]. Высокополярная структура этого третичного амина не позволяет ему достигать уровня обнаружения в спинномозговой жидкости, то есть он почти не проникает в головной мозг, что исключает НЯ со стороны центральной нервной системы [13].
Исследования показали, что частота холинергических НЯ приблизительно наполовину ниже при добавлении троспия к ксаномелину, чем при использовании одного ксаномелина [14]. Соответственно появился резон предположить, что терапевтические антипсихотические дозы ксаномелина стимулируют мускариновые рецепторы мозга, тогда как подключение к нему троспия ограничивает сопутствующие периферические холинергические НЯ [15].
«75% пациентов прекращают прием антипсихотиков в течение 18 месяцев после начала лечения; обычно из-за стигматизации или побочных эффектов. Антипсихотики вызывают непроизвольные движения, такие как зажмуривания глаз или высовывание языка, их назначение сопровождается вялостью, сонливостью и замкнутостью, они приводят к быстрому набору веса и метаболическому синдрому, что повышает риск инфаркта или инсульта. Комбинация из ксаномелина и троспия — настоящее спасение».
Елена Куновац (Jelena Kunovac), психиатр из Университета Невады в Лас-Вегасе.
В итоге рисуется следующая картина. «Кобенфи», вместо того чтобы грубо и топорно блокировать центральные дофаминовые D2-рецепторы для тривиального снижения уровня дофамина на всей протяженности головного мозга, воздействует на мускариновые рецепторы, связывающие ацетилхолин, что отражается куда более мягким воздействием на регуляцию уровня дофамина, причем только в определенных областях. К примеру, ввиду отсутствия мускариновых рецепторов в дофаминовом пути к моторной коре или гипофизу можно не опасаться нежелательных явлений, связанных с дискинезией или гормональными нарушениями. Опять же, ксаномелин не будет снижать уровень дофамина там, где его изначально мало, что иначе могло бы привести к критическому истощению этого нейротрансмиттера, отразившись седацией или сонливостью.
Модуляция рецепторов M1, усиливающая ацетилхолиновую сигнализацию, предоставляет когнитивные преимущества благодаря их экспрессии в областях мозга, важных для обучения и памяти (гиппокамп) и исполнительных функций (префронтальная кора). Модуляция рецепторов M4 приводит к антипсихотическим эффектам, поскольку они экспрессируют в областях мозга, связанных с восприятием.
Мускариновые агонисты, есть мнение, регулируют уровень дофамина способом, более эффективным для лечения шизофрении. Считается, что дефициты гиперактивности дофамина при шизофрении связаны с высвобождением дофамина. И поэтому изменение механизма его высвобождения дает иные эффекты, чем блокировка рецепторов на постсинаптическом уровне.
Мускариновая модуляция регулирует уровень дофамина не только через ацетилхолин, но и через взаимодействие ацетилхолина с нейромедиаторами гамма-аминомасляной кислотой (ГАМК) и глутаматом. Такая многогранная и тонкая настройка нейронной сети, выходящая за пределы исключительно прямой блокады D2-рецепторов, — совершенно новый подход, способный отразится решительно иными результатами лечения шизофрении.
«Все наши данные свидетельствуют, что „Кобенфи“ обладает очень выраженным и потенциально широким профилем эффективности и, что особенно важно, его спектр побочных эффектов разительно отличается от существующих методов лечения шизофрении. Мы оптимистично полагаем, что „Кобенфи“ — уникальный препарат, первый в своем классе, который не взаимодействует непосредственно с дофамином и фокусируется на фармакологии мускариновых агонистов».
Шизофрения — стойкое и зачастую инвалидизирующее психическое заболевание, влияющее на мышление, чувства и поведение человека.
Шизофрении свойственны три симптомокомплекса: позитивные симптомы (галлюцинации, бред, нарушение мышления и речи), негативные симптомы (отсутствие мотивации, отсутствие эмоциональной экспрессии и/или слабый аффект, социальная замкнутость) и когнитивная дисфункция (нарушение внимания, дефицит памяти, снижение концентрации, ослабление способности принимать решения) [1].
Симптомы шизофрении затрагивают все сферы жизни человека, затрудняя его трудоустройство, самостоятельную жизнь и взаимоотношения [2] [3]. Проблема усугубляется тем, что заболевание обычно манифестирует в раннем взрослом возрасте (это резко меняет всю дальнейшую жизнь) и проявляется по-разному (это усложняет постановку диагноза и лечение) [4]. Хотя существующие стандарты лечения приемлемо эффективны в борьбе с симптомами шизофрении, для двух третей людей фармакотерапия справляется с ними всё же недостаточно либо несет непереносимые нежелательные явления [5].
Глобально шизофренией страдают приблизительно 24 млн человек — каждый 300-й, и она является одной из 15 основных причин инвалидности во всём мире [6] [7].
Миллиарды долларов были потрачены на изучение биологии заболевания: выявлены сотни генетических мутаций, которые обусловливают небольшую степень риска развития шизофрении, но они так и не привели к созданию каких-либо прорывных методов ее лечения [8].
«Шизофрения — „рак психиатрии“. Тот ужасный вред, который она наносит страдающим, приводит к сокращению продолжительности жизни почти на 30 лет».
Стив Пол (Steve Paul), нейроученый, возглавлявший разработку ряда препаратов, в том числе ксаномелин (xanomeline), во время работы в «Илай Лилли» (Eli Lilly), и исполнительный директор «Каруна терапьютикс» (Karuna Therapeutics).
КЛИНИЧЕСКИЕ ПОДРОБНОСТИ
Эффективность и безопасность препарата «Кобенфи» были изучены в рамках масштабной клинической программы EMERGENT, составленной из трех завершенных плацебо-контролируемых испытаний, EMERGENT-1 (NCT03697252) фазы II, EMERGENT-2 (NCT04659161) и EMERGENT-3 (NCT04738123) фазы III и продолжающихся двух открытых исследований долгосрочной безопасности и переносимости, EMERGENT-4 (NCT04659174) и EMERGENT-5 (NCT04820309) фазы III.
Среди критериев включения взрослых пациентов: первичный диагноз шизофрении, обострение или рецидив психотических симптомов менее чем за 2 месяца до скрининга, общий балл по шкале оценки позитивных и негативных синдромов (PANSS) в промежутке 80–120 пунктов.
Все три плацебо-контролируемые клинические испытания успешно подтвердили статистически значимое (p<0,0001) превосходство сочетания ксаномелина с троспием над контрольными группами, согласно изменению общего балла PANSS.
Так, в EMERGENT-1, EMERGENT-2 и EMERGENT-3 этот показатель снизился в среднем на абсолютных 17,4; 21,2 и 20,6 пункта и относительно плацебо на 11,6; 9,6 и 8,4 пункта — в ходе применения «Кобенфи» дважды в день на протяжении 5 недель [1] [2] [3] [4] [5] [6] [7] [8].
Назначение «Кобенфи» привело к ослаблению как позитивных, так и негативных симптомов шизофрении, оцененных по позитивной и негативной субшкалам PANSS и фактору Мардера.
Дополнительно в EMERGENT-2 препарат продемонстрировал статистически значимое (p<0,0001) улучшение состояния по шкале общего клинического впечатления о тяжести заболевания (CGI-S): −1,2 пункта — против −0,7 пункта в группе плацебо.
Среди наиболее распространенных НЯ, отмеченных в ходе лечения шизофрении при помощи комбинации из ксаномелина и троспия: тошнота (у 19% пациентов), диспепсия (18%), запор (17%), рвота (15%), гипертония (11%), боль в животе (8%), диарея (6%), тахикардия (5%), головокружение (5%) — все они характеризовалась легко-умеренной степенью выраженности.
Частоты НЯ, характерных для всех существующих нейролептиков, таких как увеличение массы тела, седация, паркинсонизм, дистония, акатизия, подъем уровня пролактина, при приеме «Кобенфи» были сходными при назначении плацебо. Другими словами, продемонстрирован совершенно иной и более чем приемлемый профиль безопасности.
«Только 20% людей с шизофренией относятся к категории тех, которые считаются „хорошо лечащимися“, в то время как у 50% наблюдается лишь частичный ответ на лекарства, а у оставшихся 30% — минимальный. Огромное невспаханное поле для научных изысканий и поиска новых препаратов».
Согласно результатам долгосрочного применения ксаномелина с троспием на протяжении одного года терапии шизофрении, лечение, осуществленное в рамках EMERGENT-4, привело к усредненному снижению на 33,3 пункта общего балла по шкале PANSS. Три четверти пациентов (свыше 75%) продемонстрировали более чем 30-процентное улучшение симптомов. Согласно шкале CGI-S, статус тяжести шизофрении испытуемых изменился с «выраженного заболевания» на «умеренное» или «легкое» [9].
Годичное назначение «Кобенфи», изученное в ходе EMERGENT-4 и EMERGENT-5, подтвердило вышеописанный профиль безопасности: отсутствовали НЯ, расхожие при терапии любыми из существующих нейролептиков, такие как набор веса, рост уровня пролактина, нейромоторные нарушения, сексуальные расстройства, седация. Что примечательно, у 65% пациентов масса тела, напротив, снизилась в среднем на 2,6 кг [10].
Среди наиболее распространенных НЯ: тошнота (20%), рвота (18%), запор (17%), гипертония (10%). Все НЯ носили легко-умеренную степень выраженности. Лечение по причине НЯ (главным образом из-за тошнота или рвоты) прекратили 15% человек.
«В рецензируемых журналах пока опубликованы результаты только трех контролируемых исследований эффективности „Кобенфи“, и все они продолжались совсем недолго — лишь пять недель. Поэтому неясно, насколько эффективным окажется препарат в долгосрочной перспективе и не приведет ли он к неврологическим нежелательным явлениям. Информированные врачи и пациенты настороженно относятся к громким заявлениям фармацевтических компаний».
Дэвид Ринд (David Rind), медицинский директор Института клинико-экономической экспертизы США (ICER).
ЧТО ДАЛЬШЕ
В первой половине 2025 года будут готовы результаты клинического испытания ARISE (NCT05145413) фазы III, в котором изучается назначение ксаномелина с троспием в качестве дополнительного препарата к лечению резистентной шизофрении такими нейролептиками, как рисперидон (risperidone), палиперидон (paliperidone), арипипразол (aripiprazole), зипрасидон (ziprasidone), луразидон (lurasidone) или карипразин (cariprazine).
Во второй половине 2026 года ожидается завершение клинических испытаний ADEPT-1 (NCT05511363), ADEPT-2 (NCT06126224), ADEPT-3 (NCT05980949) и ADEPT-4 (NCT06585787) фазы III лечения умеренно-тяжелых психозов при болезни Альцгеймера.
Если говорить о шансах на успех разработки нового лекарства в какой-либо из 13 основных терапевтических областей, препараты, направленные на центральную нервную систему, находятся на втором с конца месте: вероятность прохождения полного пути от доклинических исследований до регуляторного одобрения составляет 6,7%.
Costs of Drug Development and Research and Development Intensity in the US, 2000–2018 [1].
БИЗНЕС
«Кобенфи» разработан «Каруна терапьютикс» (Karuna Therapeutics), которую в середине марта 2024 года купила «Бристол-Майерс Сквибб» (Bristol-Myers Squibb) за $14 млрд ($12,7 млрд наличными) [1] [2].
В США оптовая цена «Кобенфи» выставлена в $1850 в месяц, что составляет $22,5 тыс. в год. Эта стоимость находится приблизительно на одном уровне с существующей для брендовых нейролептиков.
Согласно оценкам экспертов Института клинико-экономической экспертизы США (ICER), годовая стоимость лечения шизофрении при помощи «Кобенфи» окажется приемлемой, если уложится в диапазон $16–20 тыс. [3].
Так и произошло, однако, как полагают специалисты, это приведет к тому, что поставщики страховых медицинских услуг будут склонять пациентов вначале опробовать непатентованные антипсихотические препараты и только затем, если они не помогли, переходить на «Кобенфи». Сниженная цена последнего могла была сделать терапию гораздо более доступной и при этом принести аналогичные доходы от существенно более высоких продаж.
Ранние прогнозы отраслевых обозревателей указывали на пиковые ежегодные продажи «Кобенфи» на уровне $1,2 млрд. Нынешние максимальные ожидания Уолл-стрит простираются много шире: вплоть до $6–10 млрд в год, хотя столь внушительные объемы реализации окажутся в целом справедливыми, если препарат зарекомендует себя в лечении психозов при деменции альцгеймеровского типа.
«Илай Лилли» (Eli Lilly), которая в 2012 году лицензировала ксаномелин «Каруна», в накладе не останется. Помимо скромного аванса в $100 тыс. оригинатор будет получать определенное роялти от реализации «Кобенфи» [4].
«Доступ к «Кобенфи» для тех, кто в нем больше всего нуждается, останется ограниченным, поскольку препарату придется конкурировать с дешевыми генерическими версиями атипичных нейролептиков. Это особенно актуально для исправительных учреждений США, где бюджеты ограничены, но шизофренией страдает до 4% заключенных, что намного выше, чем в целом по стране. В то время как наука развивается семимильными шагами, политика, законы и нормативные акты, призванные помочь людям получить страховку, необходимую для оплаты лечения, не обладают достаточной силой».
Мелисса Бек (Melissa Beck), исполнительный директор фонда Sozosei, благотворительного подразделения японской «Оцука фармасьютикал» (Otsuka Pharmaceutical), занимающегося «декриминализацией психического здоровья» в США.
ПАЙПЛАЙН
В обозримом будущем появятся конкурирующие препараты с механизмом действия, аналогичным «Кобенфи». Так, «Серевел терапьютикс» (Cerevel Therapeutics), принадлежащая «ЭббВи» (AbbVie), занимается эмраклидином (emraclidine), пероральным низкомолекулярным положительным аллостерическим модулятором (PAM) мускаринового ацетилхолинового рецептора M4. Он изучается, как и «Кобенфи», в лечении шизофрении и психозов при деменции из-за болезни Альцгеймера.
Разницу между агонистом и PAM в задаче стимуляции M4-рецептора умозрительно можно представить следующим образом: если агонист всё время нажимает на педаль газа, то PAM встраивается в саму педаль и усиливает сигнал, притом что степень такого усиления зависит от биологической доступности мускариновых рецепторов, но при этом сохраняется естественный сигнал во временном и пространственном отношении.
«Ньюрокрайн байосайенсиз» (Neurocrine Biosciences) пробует силы с лечением шизофрении при помощи NBI-1117568, перорального низкомолекулярного селективного агониста рецептора M4. На ранних стадиях развития находятся пероральные низкомолекулярные двойные агонисты рецепторов M1/M4, исследуемые в лечении психотических симптомов и нарушений когнитивных функций при неврологических и нейропсихиатрических расстройствах: NBI-1117570, NBI-1117567 и NBI-1117569 — соответственно с одинаковой аффинностью к рецепторам M1 и M4, с предпочтительным агонизмом рецептора M1, с предпочтительным агонизмом рецептора M4. Все молекулы лицензированы у японской «Нексера фарма» (Nxera Pharma), до апреля 2024 года называвшейся «Сосей Хептарес» (Sosei Heptares).
«Ньюмора терапьютикс» (Neumora Therapeutics) обкатывает NMRA-266, хотя клиническое испытание этого PAM рецептора M4 в лечении шизофрении пока поставлено на паузу: ввиду вопросов к безопасности по причине конвульсивных состояний на животных моделях.
«Анавекс лайф сайенсиз» (Anavex Life Sciences) прорабатывает ANAVEX 3-71 (AF710B), который является аллостерическим агонистом одновременно рецептора сигма-1 (σ1R) и рецептора M4. Экспериментальное лекарство проверяется в терапии шизофрении, лобно-височной (фронтотемпоральной) деменции и болезни Альцгеймера.
«Мэплайт терапьютикс» (MapLight Therapeutics) придумала ML-007/PAC (ML-007C-MA), комбинацию из двойного агониста рецепторов M1/M4 и антагониста периферических мускариновых ацетилхолиновых рецепторов (mAChR). Препарат-кандидат тестируется в лечении шизофрении и психозов при болезни Альцгеймера.
«Каждое новое лекарство из нынешнего поколения атипичных антипсихотиков их производители преподносят большим достижением, однако на деле они являются лишь итерациями хлорпромазина, по сути не предлагая ничего впечатляющего. Успех „Кобенфи“ отразится ростом венчурных инвестиций в нейронауки, поскольку исследователи всё лучше „взламывают код головного мозга“, а эпидемиологический охват психических заболеваний ширится. Речь идет о болезнях, превратившихся в массовые: десятки миллионов людей с тревогой и депрессией и миллионы — с шизофренией».
Пол Маттеис (Paul Matteis), управляющий директор и руководитель биотехнологических исследований инвестиционного банка Stifel.
ИЗ ИСТОРИИ
В 1933 году французская «Лаборатории Рон-Пуленк» (Laboratoires Rhône-Poulenc) начала поиск новых антигистаминных препаратов. В 1947 году был синтезирован прометазин (promethazine), производное фенотиазина (phenothiazine) с более выраженными седативным и противоаллергическим эффектами. Годом позже французский военный хирург Пьер Югенар (Pierre Huguenard) использовал прометазин с опиатом петидином (pethidine) в качестве лекарственного коктейля для расслабления и безразличия у операционных пациентов. Его коллега Анри Лабори (Henri Laborit), считал, что прометазин стабилизирует центральную нервную систему, вызывая «искусственную спячку», и описывал это состояние как «седацию без наркоза». Он предложил «Рон-Пуленк» улучшить молекулу, и в 1951 году химик Поль Шарпантье (Paul Charpentier) создал хлорпромазин (chlorpromazine).
Лабори продолжил свои эксперименты над хлорпромазином в качестве усилителя анестезии хирургических больных, полагая, что обеспечиваемые им успокоение, снижение шока и гипотермический эффект позволят лучше переносить серьезные хирургические вмешательства. В 1952 году «Рон-Пуленк» выпустила на рынок «Ларгактил» (Largactil, хлорпромазин).
Лабори также был уверен, что хлорпромазин найдет применение в психиатрии: он, притупляя пугающие галлюцинации, находящихся в тисках психоза людей, действовал путем блокирования рецепторов дофамина, который вызывал чувство радости и избыточный уровень которого связан с шизофренией. Последовавшие испытания препарата стали настоящим чудом: пациенты с многолетними непрекращающимися психозами демонстрировали настолько сильные улучшения мышления и эмоционального поведения, что прежде набитые битком психиатрические лечебницы стали пустеть. Эффект препарата сравнивали с открытием пенициллина против инфекций.
Хлорпромазин — первая и долгожданная альтернатива традициям запирать больных шизофренией в психушках, грубой процедуре лоботомии, а также таким бесчеловечным подходам к лечению, как электросудорожная терапия, гидротерапия, инсулиновая шоковая терапия. К 1964 году его принимали около 50 млн человек по всему миру. Хлорпромазин, широко используемый на протяжении пятидесяти лет, остается «эталонным» противошизофреническим препаратом, эффективным, хотя и не идеальным.
Аналогичным случайным образом, когда в 1990-х гг. ученые «Илай Лилли» (Eli Lilly) трудились над созданием ксаномелина (xanomeline) для сдерживания когнитивных ухудшений при болезни Альцгеймера, в ходе клинических испытаний они с удивлением обнаружили, что препарат ослабляет симптомы психоза, с которыми сталкивается около трети пациентов с этим недугом, лишающим памяти. Всё бы ничего, но неприятные побочные эффекты вроде сильных тошноты, рвоты и диареи вынудили остановить дальнейшую разработку, ведь половина пациентов попросту отказывалась принимать ксаномелин, хотя он и облегчал их умственные лишения.
В 2012 году «Каруна терапьютикс» (Karuna Therapeutics), основанная в 2009 году и совокупно получившая 1,6 млрд долларов инвестиционных вливаний, приобрела у «Илай Лилли» лицензию на ксаномелин, а затем приступила к поиску способов сбалансировать, компенсировать или заблокировать нежелательные явления, им вызываемые. По словам 38-летнего Эндрю Миллера (Andrew Miller), соучредителя и президента по исследованиям и разработкам «Каруна», пришлось перебрать 7410 соединений, прежде чем отыскать оптимальное в лице троспия (trospium).
Процесс разработки был трудоемким. Во-первых, из-за невероятной сложности центральной нервной системы отсутствуют надежные животные модели. Во-вторых, получение достоверных положительных клинических данных — уже достижение, ведь особенность психических заболеваний состоит в их непредсказуемом течении. В-третьих, пришлось преодолевать очень высокий уровень скептицизма со стороны инвесторов и потенциальных партнеров: слишком многие проекты лечения психиатрических больных были свернуты из-за непрекращающихся неудач.
Как бы то ни было, вся затея с ксаномелином никогда бы не превратилась в готовый „Кобенфи“, если бы ни чутье молодого предпринимателя Миллера, по каким-то причинам обратившего внимание на научную публикацию «Илай Лилли» образца 1997 года, надежно доказывающую антипсихотические эффекты агонизма мускариновых рецепторов [1], хотя прежде шизофренией он никогда не интересовался.
«Головной мозг — вот то, что действительно делает нас людьми, и он же является первопричиной шизофрении. Как же подобрать животную модель человеческого мышления и человеческих эмоций? Это очень сложно. Поэтому крупнейшие прорывы в разработке лекарств от шизофрении происходят совершенно случайно».
Алан Брайер (Alan Breier), бывший главный медицинский директор «Илай Лилли» (Eli Lilly).
ГЛАС НАРОДА
Вот как отреагировали люди на известие о появлении „Кобенфи“ и как высказывались на онлайновых площадках ведущих американских изданий, открытых для публичных дискуссий.
«Моему 48-летнему сыну диагноз шизофрении поставили в 14 лет. С тех пор его жизнь была чередой фармацевтических трагедий: плохие лекарства сделали его еще более больным, что привело к почти полному отрицанию любых препаратов. И знаете что? Эти переживания привели его в мир безрецептурных лекарств, которыми он пытался покончить жизнь десятки раз. Так что сейчас его попросту невозможно убедить начать принимать еще один чудо-препарат, такой как „Кобенфи“. Затянувшиеся побочные эффекты многих других лекарств, от которых он страдал десятилетиями, это гарантируют.
К слову, самые большие побочные эффекты шизофрении — это то, во что она обходится всем нам: расходы семей на лечение жертв болезни; наши медицинские и клинические фармацевтические и исследовательские системы; налоги, собираемые со всех американцев; усилия правоохранительных органов. Могу предположить, что это не менее нескольких сотен миллиардов долларов в год — и что толку?
Так что, уверен на сто процентов, шизофрения будет продолжать беспокоить нас еще несколько десятилетий, а „Кобенфи“ — всего лишь новый вид лекарственной мышеловки».
«Препарат, от которого болит живот, вряд ли будет принят на ура пациентами, которые, страдая от паранойи, запросто могут почувствовать, что их хотят отравить. Впрочем, бегать в туалет каждые полтора часа гораздо, гораздо лучше, чем быть параноиком до такой степени, чтобы убить кого-нибудь. К тому же есть доступные способы справиться с проблемным пищеварением. Всё это лучше, чем набрать 30 кг лишнего веса или мучаться от дискинезии».
«Я возмущен, что BMS берет 22 тысячи долларов в год за препарат без долгосрочных данных безопасности и эффективности: одобрение „Кобенфи“ отталкивалось от краткосрочного 5-недельного лечения. Это низкомолекулярное соединение, а не биологическое и сложное в производстве, что оправдывало бы столь высокую стоимость. Я понимаю, насколько разрушительна шизофрения, но мне также интересно, а не наживается ли BMS на отчаявшихся людях? Если бы „Кобенфи“ стоил, допустим, 3–5 тысяч долларов в год, это выглядело бы куда разумнее для того, под каким соусом они его преподносят.
Впрочем, куда более абсурдными выглядят ценники в 100–500 тысяч долларов в год за противораковые лекарства, которые продлевают жизнь на несколько месяцев».
«Люди, которые хорошо справляются с побочками своего лечения, могут, очевидно, продолжать его придерживаться. Другим же имеет смысл попробовать „Кобенфи“. Да, сейчас он слишком дорог, но конкуренты работают над аналогичными подходами, так что, надеюсь, в какой-то момент цена снизится».
«Шизофрения — это навсегда: она не поддается лечению, несмотря на десятилетия исследований, когда каждое новое лекарство встречалось с большой надеждой. Самая большая надежда, на мой взгляд, заключается в том, что исследования продолжаются.
Мой 17-летний сын пока неплохо переносит довольно высокие дозы антипсихотических луразидона и оланзапина. Он молод и высок, но всё еще набирает больше веса, чем хотелось бы. В будущем придется, очевидно, беспокоиться о метаболическом синдроме. Я бы очень хотела перевести его на „Кобенфи“».
«Специалисты по фармакоэкономике из BMS знают, что расплачиваться за „Кобенфи“ будут американские налогоплательщики. И они лоббируют Конгресс, чтобы заблокировать законодательство, которое позволило бы государственным программам медицинского страхования Medicare и Medicaid вести переговоры о ценах с фармацевтическими компаниями. Я уверен, что ученые работают над тем, чтобы сделать нашу жизнь лучше, но непосредственно фармкомпании заботит лишь прибыль и формирование династического богатства для владельцев».
«Крупные фармацевтические компании являются транснациональными. И большинство лекарств, которые попадают на рынок, были открыты академическими исследователями, финансируемыми за счет грантов правительства США, то есть за счет американских налогоплательщиков.
Наша страна платит за лекарства больше всех, потому что правительство отказывается прекратить свое тотальное поклонению алтарю капитализма свободного рынка и присоединиться к остальному миру в требовании разумных цен на лекарства для американского народа. Утверждения фармкомпаний, что они должны брать с нас как можно больше, иначе не будет возможности продолжать разработку новых препаратов — ложь. Сверхприбыль идет на непомерные зарплаты руководителей, высокие доходы держателей акций, участие врачей в конференциях, проводимых на дорогих гольф- и горнолыжных курортах, а также бесконечную рекламу, адресованную как врачам, так и потенциальным пациентам.
Вы можете плакать крокодиловыми слезами по бедной „Большой фарме“, если, Боже помоги!, США перестанут субсидировать эти роскошества. Я не буду».
«Если „Кобенфи“ действительно столь же эффективен, как и существующие лекарства, без сопутствующих изнурительных побочных эффектов, это удивительная и прекрасная новость. Это кажется чудом, почти сравнимым с прорывом, который произошел с первым внедрением хлорпромазина 70 лет назад. Неприятные побочные эффекты — одна из главных причин, по которой пациенты перестают принимать лекарства, что приводит к вполне предсказуемым серьезным последствиям.
Разработка „Кобенфи“ обошлась в кругленькую сумму, а одобрение — еще дороже. И, понятное дело, препарат стоит дорого, но был бы он вообще когда-нибудь разработан и одобрен, если бы фармацевтическая компания не рассчитывала получить значительную прибыль? В этом и заключается загадка игроков „Большой фармы“: они обходятся нам в огромные деньги как из государственных, так и из частных фондов, но в ответ приносят судьбоносные лекарства».
«Охрана психического здоровья приводит в ярость, ведь людей обвиняют в том, что они не принимают лекарства. Правда? А вот скажите, смогли бы вы постоянно принимать лекарства, от которых набираете вес? Смогли бы вы нормально функционировать в жизни и быту, постоянно засыпая? Смогли бы вы вообще существовать с вечными непроизвольными подергиваниями мышц? То, что „Кобенфи“ был открыт случайно, сводит с ума еще больше. Никому, похоже, нет дела до страданий душевнобольных, а сами они и их близкие обычно не в состоянии постоять за себя».
«Жизнь людей с шизофренией ужасна. И так было всегда. И не предпринималось никаких усилий, чтобы отыскать лучшие лекарства или предоставить безопасные и приятные места для жизни страдальцев».
«У меня родственник болен шизофренией — не пожелал бы этого даже своему злейшему врагу. Те муки, которые он испытывает, сделали меня намного сострадательнее. Видеть человека с психозом — по сути то же самое, что смотреть на обильное кровотечение. Но если мы знаем, как остановить кровь, то справляться с психозами мы умеем лишь самыми топорными и безобразными инструментами».
«BMS утверждает, что большинство пациентов с шизофренией будут получать „Кобенфи“ в рамках государственных программ медицинского страхования Medicare и Medicaid, то есть люди не будут платить полную стоимость. Значит, пресловутые 22 тысячи долларов в год будут поступать из правительственной казны прямиком на счета BMS. Что это за мошенничество? Хотя, если ты огромная корпорация, это вполне нормально».
«Шизофрения приводит к бедности, если только у человека нет обширных ресурсов для ухода, семьи, друзей и большого количества денег, чтобы оплатить свои расходы на жизнь, потому что он не может трудиться на нормальной работе. У шизофреников единственный доступ к медицине — это скорая помощь, которую мы вызываем, когда они умирают от самолечения, в сточной канаве, полуголые, грязные, бесконечно мучимые Богом и полицией».
«Как дипломированная медсестра, работающая в стационарной психиатрии, не понаслышке знаю, что никому из пациентов не нравятся „побочные эффекты“ отсутствия лечения: бездомность, ужас перед угрожающими голосами, зрительные галлюцинации, приведение в полицию в обнаженном виде после насильственного удержания, стигматизация. Вот почему многие совершенно добровольно принимают лекарства, и некоторым даже удается вести почти нормальную жизнь.
На этом лекарственном пути придется, возможно, столкнуться с одним из неприятных эффектов лечения — мышечными подергиваниями. Звучит вроде как нестрашно, но это не так. Они могут начаться с непроизвольного чмоканья губами, слюнотечения, движения пальцами, как будто вы скатываете таблетку, или спазмов, которые создают шаркающую походку. Их невозможно прекратить добровольно, поэтому добавляются препараты со своими побочными эффектами.
Мышечные подергивания иногда переходят в нейролептический злокачественный синдром, при котором мышцы пациента спазмируются настолько интенсивно, что становятся жесткими, и он не может ни лежать, ни говорить, ни тем более есть или пить. Такое жизнеугрожающее состояние способно привести к необратимым повреждениям. И непредсказуемо, у какого человека какое лекарство может вызвать подобное.
Я искренне надеюсь, что „Кобенфи“ будет помогать людям с менее болезненными побочными эффектами».
«Нынешние антипсихотики попросту отвратительны. Смотрите сами: следствием кумулятивного, хронического применения антидофаминергических препаратов (каковыми являются все антипсихотики, за исключением клозапина и „Кобенфи“), непрерывно и медленно отравляющих организм, является поздняя дискинезия (ПД). Нейролептический злокачественный синдром (НЗП) — по сути как тяжелая острая передозировка такими лекарствами. Гораздо более мягкая, локализованная и несистемная версия НЗП — острая дистоническая реакция (ОДР), которая, соответственно, является тяжелой формой экстрапирамидных побочных эффектов (ЭПЭ).
Так вот, ПД похожа на витилиго и так же сильно стигматизирует, НЗП подобен септическому шоку, ОДР напоминает тяжелый приступ крапивницы, ну а ЭПЭ — словно многолетняя аллергия».
«В ходе работы менеджером по клиническим испытаниям в одной из компаний „Большой фармы“, я непосредственно наблюдал за расходами на клинические испытания и количеством исследований, необходимых для вывода одного препарата на рынок. Общие затраты обычно исчисляются миллиардами долларов для одного лекарства. Все эти испытания необходимы для того, чтобы убедить регуляторные органы по всему миру в безопасности и эффективности лечения, прежде чем оно будет одобрено. Никто не хочет повторения трагедии с талидомидом.
К пример, бюджет на только одно международное исследование фазы III в 17 странах и с 350 пациентами составлял около 500 миллионов долларов. Дополнительно проводилось два похожих параллельных исследования. Таким образом, всего выходило 1,5 миллиарда долларов. Сюда необходимо добавить расходы на все предшествовавшие этапы, включавшие исследования in vitro, на животных, фазы I и II, а также рабочее время ученых, дата-менеджеров, статистиков, представителей регуляторных органов, медицинских писателей, юристов, административной поддержки и т. п.
Короткое патентное окно в двадцать с лишним лет ограничивает срок существования препарата, поэтому цены на лекарства устанавливаются таким образом, чтобы окупить затраты на разработку, производство, рекламу и, конечно, зарплаты руководителей и доходы акционеров — и всё это в течение довольно короткого времени, прежде чем препарат может быть выпущен другими компаниями в качестве дженерика. Ни в коем случае не хочу сказать, что фармкомпании — ангелы или что не нужно улучшать весь процесс, но разработка медицинских препаратов стоит безумно дорого».
«Шизофрения — очень сложное заболевание, когда нет двух одинаковых случаев. Лечение должно подбираться индивидуально под каждого пациента. Согласен, это легче сказать, чем сделать. Если близкий человек не отвечает должным образом на традиционную фармакотерапию, имеет смысл попробовать метод так называемого ассертивного лечения в сообществе (Assertive Community Treatment). Это интенсивный и высокоинтегрированный подход, признанный специалистами по реабилитации как практика, основанная на доказательствах».
«Моему нежному, умному, красивому и спортивному сыну поставили диагноз шизофрении 20 лет назад, после возвращения с войны в Ираке. Жидкий клозапин стал его спасением, с тех пор как его прописали два года назад. Каждый вечер он принимает дозу в 7 мл, размешанную в небольшом стакане сидра. Как его мать, я настолько устала от переживаний, но всё равно скажу следующее: я обрадуюсь только тогда, когда кто-нибудь придумает лекарство, которое смягчит негативные симптомы шизофрении. Доказанных исследований и прогресса в решении проблемы пожизненных, разрушающих качество жизни, негативных симптомов этого ужасного заболевания нет нигде.
Негативные симптомы шизофрении: бедность мышления, бедность речи, социальная замкнутость, неспособность чувствовать или выражать удовольствие, отсутствие мотивации, неспособность действовать спонтанно, дезорганизованное мышление, пренебрежение личной гигиеной…».
«Фантастические новости! Как координатор медицинских услуг, я работала со многими людьми, страдающими шизофренией, которые с трудом придерживаются лечения антипсихотическими препаратами, причем побочные эффекты являются основным фактором отказа от терапии. Здоровые люди даже не представляют, насколько ужасными могут быть побочные эффекты. Больные спят по десять с лишним часов и всё равно чувствуют усталость, набирают 25–45 кг, мучаются от мышечной ригидности и тремора. И всё это на фоне полного отсутствия какой-либо мотивации, эмоций и чувств. Шизофрения попросту лишает людей человечности».
«Главная проблема шизофрении, как мне кажется, в том, что страдающие этим заболеваниями не считают себя больными (анозогнозия) и отказываются принимать лекарства. Так что не уверен, что еще одно лекарство поможет. Нам нужно вернуть и финансировать тип психиатрической клиники, который является более прогрессивным, чем учреждения старой школы. Для тех, кто сетует о семьях, выбрасывающих своих психически больных родственников на улицу, вы не имеете ни малейшего представления о том, что происходит на самом деле. Эта болезнь невероятно разрушительна, и я никому не пожелаю ее. К тому же наблюдать за тем, как ваш близкий впадает в психическое расстройство, довольно страшно, особенно если у него мания. Вы не только боитесь за свою жизнь, но и попросту не хотите находиться рядом, так как заболевание поглощает всех и вся в доме».
«Сравните и противопоставьте: „Кобенфи“ против шизофрении и „Вегови“ против ожирения — оба дорогостоящи и оба революционны. Однако если первый заставляет задаваться вопросом, могу ли я себе его позволить, то второй принуждает к вопросу, где я могу его достать».
«Можно было бы занять позицию сторонников психоанализа (например, лакановского), которые, ловко манипулируя сверхсложной словесной тарабарщиной, пытаются убедить нас, что лечить психические расстройства, включая шизофрению, можно вообще без каких-либо препаратов. Но это сказки! Никакой психологический и биопсихосоциальный подход к ментальным болезням, несмотря на десятилетия пропаганды и внедрений, не дает того эффекта, который предоставляют фармакологические вмешательства, пусть даже не особо удачные и не слишком безопасные. Нейронауки — вот путь вперед. Плохо, что соответствующие результаты не находят применения в клинической практике: возможно, из-за корыстных интересов».
«Если вся эта история с разработкой „Кобенфи“ правдива, получается, Eli Lilly тупая как пробка. Как можно было пропустить столь перспективный препарат? Кажется, кто-то что-то недоговаривает.
Не исключено, информация о ксаномелине просто не дошла до нужных людей, пока другие решили похоронить проект, по каким-либо причинам прикрывая свою задницу и отвлекая руководство от плохих новостей.
С другой стороны, возможно, они посчитали, что лекарство с непереносимыми побочными эффектами типа сильной тошноты вряд ли ждет коммерческий успех, а на поиск способов от нее избавиться менеджмент необходимых ресурсов не выделял. Максимизировать прибыль и минимизировать траты — вот главная забота каждой компании».
«Большинство людей совершенно не осведомлены о трагедии шизофрении, преследующей общество. Считается, что бездомный, разговаривающий сам с собой, виноват в своих проблемах исключительно по причинам выпивки, наркотиков или асоциальности, когда на самом деле он потерял жилище или был выброшен на улицу родственниками из-за заболевания, несущего страшную разрушительную силу».
«Что ж, посмотрим, что из этого выйдет. Было бы неплохо, если бы они больше сосредоточились на профилактике шизофрении. Известно, что она манифестирует из-за сочетания генов и факторов окружающей среды. Что если проверять новорожденных на генетическую предрасположенность, а затем предупреждать воздействие соответствующих триггеров? Это вполне осуществимо. Взять, к примеру, ту же фенилкетонурию: с ней справляются именно таким образом. Всё, разумеется, упирается в поиск ответственных генов и триггеров».
«Еще одна новая таблетка от старой болезни. Надеюсь, она окажется намного лучше, чем арипипразол и другие нейролептики.
Решение проблемы психических заболеваний, по-видимому, кроется в мозге. Классический вопрос: где находится разум — в мозгу или в сердце — требует ответа. Правильно принятая таблетка спасает от тюремного заключения, разлуки или чего-то вредного. Не хлебом единым жив человек — так и здесь: излечит ли новая таблетка такую сложную и многообразную болезнь, как шизофрения?
Во время бредовых состояний сигнальные цепи в мозге срабатывают беспорядочно. Отключение этих участков в префронтальной коре помогает, хотя и в ограниченной степени. Терапия перестраивает эти неправильно работающие нейроны, и на это требуется не один год. Как уход от заучивания наизусть фрагментов текстов в начальных классах школы является началом настоящего обучения, так и исцеление начинается с различения иллюзий и реальности.
Когда человек стремится к тому, что, по его мнению, есть хорошо и творит добро, душа не может быть проигнорирована. Здоровое тело и разум с инстанцией универсальной души сознания, находящиеся в гармонии, — вот сущность, в которой исцеление может продолжаться. Когда триада из тела, души и разума находится в равновесии, то и химия мозга находится в таком же состоянии.
Медицина может быть буфером для поддержания естественного баланса. Что бы ни случилось с таргетной терапией, квантовая нейронаука проложит путь к более глубокому пониманию механизмов в мозге и возможным чудо-пилюлям.
Инь–ян либо огонь–воздух–вода–земля — то, как древние пытались описать процессы в физиологии человека, заставляет меня задуматься. Наравне с тем, как есть шарлатаны вроде алхимиков, натуропатов, божественных целителей и продавцов змеиного масла, есть и умные люди, пытающиеся помочь нуждающимся. До сих пор никто не объединил электромагнитное поле и гравитационное поле. Проблема разум–тело, надеюсь, скоро будет решена. Изучение мозговых волн и ясновидения приводит, скорее, к совпадениям, нежели корреляции.
Schizophrenia. World Health Organization (WHO). [Source]
What Is Schizophrenia? American Psychiatric Association. [Source]
Global, regional, and national incidence, prevalence, and years lived with disability for 328 diseases and injuries for 195 countries, 1990-2016: a systematic analysis for the Global Burden of Disease Study 2016. Lancet. 2017 Sep 16;390(10100):1211-1259. [Source]
Premature Mortality Among Adults With Schizophrenia in the United States. JAMA Psychiatry. 2015 Dec;72(12):1172-81. [Source]
Psychosis in Alzheimer’s Disease
2024 Alzheimer’s Disease Facts and Figures. Alzheimer’s Association. [Source]
Psychosis in Alzheimer’s disease. Biol Psychiatry. 2014 Apr 1;75(7):542-52. [Source]
Medical Conferences
Further Evaluation of the Procognitive Effect of KarXT in Acutely Symptomatic Schizophrenia: Consideration of Cognitive Subdomains and Methodological Factors. ISCTM 2024. [PDF]
Long-Term Metabolic Outcomes Associated With KarXT (Xanomeline and Trospium): Interim Results From Pooled, Long-Term Safety Studies EMERGENT-4 and EMERGENT-5. SIRS 2024. [PDF]
The Impact of KarXT on Cognitive Impairment in Acute Schizophrenia: Replication in Pooled Data From Phase 3 Trials. SIRS 2024. [PDF]
Maintenance of Efficacy of KarXT (Xanomeline and Trospium) in Schizophrenia. SIRS 2024. [PDF]
Long-Term Safety of KarXT (Xanomeline and Trospium) in Schizophrenia. SIRS 2024. [PDF]
Blinded Remote Ratings of Site-Based PANSS Interviews Address Functional Unblinding in a Study of Acute Exacerbation of Psychosis in Schizophrenia. SIRS 2024. [PDF]
Potential Impact of KarXT on Negative Symptoms in Acute Schizophrenia: An Analysis of Pooled Data From 3 Trials. CNS 2023. [PDF]
Design of ADEPT-2, a Phase 3, Parallel-Group Study to Evaluate KarXT (Xanomeline-Trospium) as a Treatment for Psychosis Associated With Alzheimer’s Disease. AAIC 2023. [PDF]
KarXT (Xanomeline–Trospium) for the Treatment of Agitation in Schizophrenia: PANSS-EC Results From Three Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled Trials. ACNP 2023. [PDF]
KarXT (Xanomeline–Trospium) Demonstrates Broad Efficacy in People With Schizophrenia Across a Wide Range of Demographic Subgroups: Pooled Results From the 3 Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled EMERGENT Trials. ACNP 2023. [PDF]
The Muscarinic Agonist Xanomeline Demonstrates Antipsychotic Activity and Augments Clinical Antipsychotics in Rodent Behavioral Models of Psychosis. ACNP 2023. [PDF]
Categorial Response Rates, Time Course of Response, and Symptom Domains of Response With KarXT (Xanomeline-Trospium) in the Phase 3 EMERGENT-2 Trial. APA 2023. [PDF]
Safety and Efficacy of KarXT in Patients With Schizophrenia in the Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled EMERGENT Trials. ASCP 2023. [PDF]
Site-Independent Replication of Clinical Metrics in a Study of KarXT in Subjects With an Acute Exacerbation of Psychosis in Schizophrenia. ASCP 2023. [PDF]
Efficacy and Safety of KarXT in Schizophrenia: Post Hoc Analysis of the Phase 3, Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled EMERGENT-2 Trial. CINP 2023. [PDF]
Onset, Duration, and Severity of Adverse Events With KarXT (Xanomeline–Trospium) in the Randomised, Double-Blind, Placebo-Controlled Phase 3 EMERGENT-3 Trial. ECNP 2023. [PDF]
Categorical Response Rates, Time Course of Response, and Symptom Domains of Response With KarXT (Xanomeline–Trospium) in the EMERGENT-3 Trial. ECNP 2023. [PDF]
The Potential Role of the M1/M4 Muscarinic Receptor Agonist KarXT in the Treatment of Cognitive Impairment in Patients With Schizophrenia. ECNP 2023. [PDF]
Pooled Analysis of EPS-Like Symptoms in the EMERGENT Program of KarXT in Schizophrenia. NEI 2023. [PDF]
Safety and Tolerability of KarXT (Xanomeline–Trospium): Pooled Results From the Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled EMERGENT Trials. NEI 2023. [PDF]
Efficacy of KarXT (Xanomeline–Trospium) in Schizophrenia: Pooled Results From the Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled EMERGENT Trials. NEI 2023. [PDF]
Categorial Response Rates, Time Course of Response, and Symptom Domains of Response With KarXT (Xanomeline-Trospium) in the Phase 3 EMERGENT-2 Trial. PSYCH 2023. [PDF]
Safety and Efficacy of KarXT in Schizophrenia in the Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled, Phase 3 EMERGENT-3 Trial. PSYCH 2023. [PDF]
Safety and Efficacy of KarXT in Patients With Schizophrenia in the Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled, Phase 3 EMERGENT-2 and EMERGENT-3 Trials. SIRS 2023. [PDF]
The Role of M1 and M4 Muscarinic Receptors in Cognitive Performance. SIRS 2023. [PDF]
Understanding the Role of M1 and M4 Muscarinic Receptors in Cognitive Circuits: Implications for Cognitive Improvement. SOBP 2023. [PDF]
Safety and Efficacy of KarXT (Xanomeline–Trospium) in Patients With Schizophrenia: Results From a Phase 3, Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled Trial (EMERGENT-2). ACNP 2022. [PDF]
The Clinical Candidate Xanomeline Displays a Binate Orthosteric and Allosteric Binding and Pharmacological Profile at the M4 mAChR. ACNP 2022. [PDF]
Antipsychotic Efficacy of KarXT (Xanomeline–Trospium): Analysis of Positive and Negative Syndrome Scale Categorial Response Rates, Time Course of Response, and Symptom Domains of Response in a Phase 2 Study. CPNP 2022. [PDF]
Evaluating KarXT (Xanomeline–Trospium) as a Treatment for Psychosis Associated With Alzheimer’s Disease Dementia: Design of the Phase 3, ADEPT-1, Relapse Prevention Study. CTAD 2022. [PDF]
Safety and Efficacy of KarXT (Xanomeline–Trospium) in Patients With Schizophrenia: Results From a Phase 3, Randomised, Double-Blind, Placebo-Controlled Trial (EMERGENT-2). ECNP 2022. [PDF]
Safety and Efficacy of KarXT (Xanomeline–Trospium) in Patients With Schizophrenia: Results From a Phase 3, Randomised, Double-Blind, Placebo-Controlled Trial (EMERGENT-2). ECNP 2022. [PDF]
Safety and Efficacy of KarXT (Xanomeline–Trospium) in Schizophrenia in the Phase 3, Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled EMERGENT-2 Trial. NEI 2022. [PDF]
Safety and Efficacy of KarXT (Xanomeline–Trospium) in Patients With Schizophrenia: Results From a Phase 3, Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled Trial (EMERGENT-2). Psych Congress 2022. [PDF]
The Muscarinic Agonist Xanomeline Demonstrates Standalone Activity and Augments Clinical Antipsychotics in Rodent Behavioral Models of Psychosis. SIRS 2022. [PDF]
Acetylcholine as a Regulator of Dopamine Pathways: Rationale for Selective Muscarinic Agonists as Candidates for Antipsychotic Drug Development. SIRS 2022. [PDF]
The Potential of M1 Agonists to Treat Cognitive Impairment: Evidence From a Phase 2 Study of KarXT in Schizophrenia (EMERGENT-1). SIRS 2022. [PDF]
A Phase 3 Placebo-Controlled Study Evaluating the Safety and Efficacy of Adjunctive KarXT in Patients With Inadequately Controlled Schizophrenia Symptoms: Clinical Rationale and Design (ARISE Study). SIRS 2022. [PDF]
Xanomeline’s Activity in Rodent Models of Psychosis: Role of Central Muscarinic Receptors and Augmentation by Risperidone and Aripiprazole. ACNP 2021. [PDF]
Characterizing the Antipsychotic Activity and Safety Profile of the Novel Muscarinic Agonist KarXT (Xanomeline + Trospium): Primary and Secondary Results from a Phase 2 Placebo-Controlled Trial in Schizophrenia. ASCP 2021. [PDF]
KarXT Treatment Improves Cognitive Performance in Cognitively Impaired Patients with Schizophrenia: A Post hoc Analysis of the Phase 2 EMERGENT-1 Study. ECNP 2021. [PDF]
Methodological approaches to outliers in cognitive assessment for schizophrenia: A post hoc analysis of the EMERGENT-1 study. ISCTM 2021. [PDF]
Understanding Why Muscarinic Receptor Agonists Have Antipsychotic Properties. NEI Synapse 2021. [PDF]
The M1/M4 Agonist Xanomeline in Combination with Trospium is Effective for Acute Treatment of Schizophrenia: PANSS Responder and PANSS 5-Factor Analyses of a Phase 2 Placebo-Controlled Inpatient Trial. SIRS 2021. [PDF]
The M1/M4 agonist xanomeline, in combination with the peripheral anticholinergic trospium, is effective for acute treatment of schizophrenia: results of a Phase 2 RCT comparing KarXT vs placebo. ACNP 2020. [PDF]
Molecular Mechanism of Antipsychotic Xanomeline’s Selectivity at Muscarinic Receptors. ACNP 2020. [PDF]
KarXT (a new mechanism antipsychotic based on xanomeline), is superior to placebo in patients with schizophrenia: Phase 2 clinical trial results. ASCP 2020. [PDF]
Site ratings versus site-independent ratings of PANSS interviews in a schizophrenia study. CNS 2020. [PDF]
Phase 2 trial results of KarXT (xanomeline + trospium) in patients with schizophrenia: superior efficacy to placebo across positive and negative symptoms and a favorable safety/tolerability profile. ECNP 2020. [PDF]
Site ratings versus site-independent ratings of PANSS interviews in a schizophrenia study. ICSTM 2020. [PDF]
KarXT (xanomeline, a muscarinic agonist plus trospium, a peripheral muscarinic antagonist) is superior to placebo in patients with schizophrenia: Phase 2 clinical trial results. SIRS 2020. [PDF]
Xanomeline plus trospium: A novel strategy to enhance pro-muscarinic efficacy and mitigate peripheral side effects. ASCP 2019. [PDF]
Scientific Publications
A network meta-analysis of KarXT and commonly used pharmacological interventions for schizophrenia. Schizophr Res. 2024 Sep 29:274:212-219. [Source]
Efficacy of KarXT on negative symptoms in acute schizophrenia: A post hoc analysis of pooled data from 3 trials. Schizophr Res. 2024 Sep 10:274:57-65. [Source]
Efficacy and Safety of Xanomeline-Trospium Chloride in Schizophrenia: A Randomized Clinical Trial. JAMA Psychiatry. 2024 Aug 1;81(8):749-756. [Source]
Current Findings and Potential Mechanisms of KarXT (Xanomeline-Trospium) in Schizophrenia Treatment. Clin Drug Investig. 2024 Jul;44(7):471-493. [Source]
Xanomeline-Trospium in schizophrenia: A detailed review and comparison with the Institute for Clinical and Economic Review’s analysis. J Manag Care Spec Pharm. 2024 Jun;30(6):629-632. [Source]
The New Horizon of Antipsychotics beyond the Classic Dopaminergic Hypothesis-The Case of the Xanomeline-Trospium Combination: A Systematic Review. Pharmaceuticals (Basel). 2024 May 9;17(5):610. [Source]
Efficacy, safety, and tolerability of xanomeline for schizophrenia spectrum disorders: a systematic review. Expert Opin Pharmacother. 2024 Mar;25(4):467-476. [Source]
Muscarinic Receptor Activators as Novel Treatments for Schizophrenia. Biol Psychiatry. 2024 Mar 25:S0006-3223(24)01173-9. [Source]
Efficacy and safety of the muscarinic receptor agonist KarXT (xanomeline-trospium) in schizophrenia (EMERGENT-2) in the USA: results from a randomised, double-blind, placebo-controlled, flexible-dose phase 3 trial. Lancet. 2024 Jan 13;403(10422):160-170. [Source]
Muscarinic M1 and M4 receptor agonists for schizophrenia: promising candidates for the therapeutic arsenal. Expert Opin Investig Drugs. 2023 Jul-Dec;32(12):1113-1121. [Source]
Evidence of trospium’s ability to mitigate cholinergic adverse events related to xanomeline: phase 1 study results. Psychopharmacology (Berl). 2023 May;240(5):1191-1198. [Source]
Structural basis of efficacy-driven ligand selectivity at GPCRs. Nat Chem Biol. 2023 Apr;19(4):529. [Source]
Muscarinic Acetylcholine Receptor Agonists as Novel Treatments for Schizophrenia. Am J Psychiatry. 2022 Sep;179(9):611-627. [Source]
Effectiveness of KarXT (xanomeline-trospium) for cognitive impairment in schizophrenia: post hoc analyses from a randomised, double-blind, placebo-controlled phase 2 study. Transl Psychiatry. 2022 Nov 21;12(1):491. [Source]
Muscarinic acetylcholine receptors for psychotic disorders: bench-side to clinic. Trends Pharmacol Sci. 2022 Dec;43(12):1098-1112. [Source]
Safety and tolerability of KarXT (xanomeline-trospium) in a phase 2, randomized, double-blind, placebo-controlled study in patients with schizophrenia. Schizophrenia (Heidelb). 2022 Dec 3;8(1):109. [Source]
Antipsychotic Efficacy of KarXT (Xanomeline-Trospium): Post Hoc Analysis of Positive and Negative Syndrome Scale Categorical Response Rates, Time Course of Response, and Symptom Domains of Response in a Phase 2 Study. J Clin Psychiatry. 2022 May 11;83(3):21m14316. [Source]
Muscarinic Cholinergic Receptor Agonist and Peripheral Antagonist for Schizophrenia. N Engl J Med. 2021 Feb 25;384(8):717-726. [Source]
The M1/M4 preferring muscarinic agonist xanomeline modulates functional connectivity and NMDAR antagonist-induced changes in the mouse brain. Neuropsychopharmacology. 2021 May;46(6):1194-1206. [Source]
Striatal, Hippocampal, and Cortical Networks Are Differentially Responsive to the M4- and M1-Muscarinic Acetylcholine Receptor Mediated Effects of Xanomeline. ACS Chem Neurosci. 2019 Mar 20;10(3):1753-1764. [Source]
The M1/M4 preferring agonist xanomeline reverses amphetamine-, MK801- and scopolamine-induced abnormalities of latent inhibition: putative efficacy against positive, negative and cognitive symptoms in schizophrenia. Int J Neuropsychopharmacol. 2011 Oct;14(9):1233-46. [Source]
Selective muscarinic receptor agonist xanomeline as a novel treatment approach for schizophrenia. Am J Psychiatry. 2008 Aug;165(8):1033-9. [Source]
Xanomeline, an M1/M4 preferring muscarinic cholinergic receptor agonist, produces antipsychotic-like activity in rats and mice. Schizophr Res. 2000 May 5;42(3):249-59. [Source]
Effects of xanomeline, a selective muscarinic receptor agonist, on cognitive function and behavioral symptoms in Alzheimer disease. Arch Neurol. 1997 Apr;54(4):465-73. [Source]
PET study of the M1-agonists [11C]xanomeline and [11C]butylthio-TZTP in monkey and man. Dementia. 1996 Jul-Aug;7(4):187-95. [Source]
Препарат-кандидат TAK-861, пероральный агонист рецептора 2 орексина (OX2R), прошел среднестадийную клиническую проверку, справившись с поставленной задачей при нарколепсии типа 1 (с катаплексией), но провалил ее при нарколепсии типа 2 (без катаплексии).
Согласно собранным данным, TAK-861 обещает предоставить качественно новый уровень лечения чрезмерной дневной сонливости, избавляя большинство пациентов от ее эпизодов.
Нынешнее лечение нарколепсии назвать эффективным и полностью безопасным нельзя.
Организовано итоговое клиническое испытание TAK-861 в лечении нарколепсии типа 1. Его результаты, ожидаемые к готовности к весне 2026 года, лягут в основу регистрационного досье.
Если всё пройдет успешно, появление на рынке нового стандарта лечения нарколепсии типа 1 следует ожидать в конце 2026 года — начале 2027-го.
…вызванной нарколепсией или синдромом обструктивного апноэ сна.
ПРЯМАЯ РЕЧЬ
«Убедительные результаты клинического исследования ТАК-861 подтвердили, что экспериментальный препарат действует на основной патофизиологический механизм нарколепсии типа 1. Сбалансированное сочетание эффективности и безопасности позволяет говорить о грядущем новом стандарте лечения».
Сара Шейх (Sarah Sheikh), руководитель терапевтического направления неврологии и руководитель глобальных разработок «Такеда фармасьютикал» (Takeda Pharmaceutical).
СУТЬ ВОПРОСА
Нарколепсия — редкое хроническое расстройство центральной нервной системы, характеризующееся чрезмерной дневной сонливостью, которая может сопровождаться катаплексией, гипнагогическими или гипнопомпическими галлюцинациями, сонным параличом и нарушением ночного сна [1] [2].
В лечении нарколепсии применяют три группы препаратов. Во-первых, стимулирующие бодрствование, такие как модафинил (modafinil), армодафинил (armodafinil), солриамфетол (solriamfetol), метилфенидат (methylphenidate), амфетамины.
Во-вторых, противодействующие чрезмерной дневной сонливости путем воздействия преимущественно на транспортеры дофамина, норадреналина или обоих нейромедиаторов.
В-третьих, противостоящие катаплексии, такие как ингибиторы адренергического и серотонинергического обратного захвата.
В лечении чрезмерной дневной сонливости и катаплексии используются также питолизант (pitolisant), антагонист и обратный агонист H3-гистаминового рецептора (HRH3), γ-гидроксимасляная кислота (в виде оксибутирата натрия или лития), воздействующая на ГАМК-рецепторы.
Все эти лекарственные средства приводят лишь к частичному облегчению симптомов нарколепсии [3].
НЕБОЛЬШИЕ ЧИСЛА
Нарколепсией страдает свыше 3 млн человек в мире, поэтому назвать ее распространенным заболеванием нельзя: частота составляет где-то 20–67 человек на 100 тыс. населения.
Оценки отраслевых экспертов, касающиеся объемов и роста рынка лекарственных препаратов против нарколепсии, варьируют. Так, согласно прогнозам десяти ведущих аналитических и консалтинговых агенств, в 2023 году он составлял от $2,43 млрд до $3,66 млрд, а к 2030 году должен достичь от $5,61 до $7,14 млрд.
КАК ЭТО РАБОТАЕТ
Существуют два основных типа нарколепсии: нарколепсия типа 1 и нарколепсия типа 2, — первый из которых характеризуется симптомами катаплексии и потерей орексин-продуцирующих нейронов в латеральном гипоталамусе [1]. Низкий или отсутствующий уровень орексина (также называется гипокретином) в спинномозговой жидкости является подтверждающим для диагноза нарколепсии типа 1 [1] [2]. Хотя у некоторых пациентов с нарколепсией типа 2 отмечается частичная потеря орексиновых нейронов [3] [4], уровень орексина в спинномозговой жидкости находится у них в пределах нормы [1], притом что патофизиология нарколепсии типа 2 еще не выяснена.
Орексины действуют через два рецептора, сопряженных с G-белком (GPCR): рецептор 1 орексина (OX1R) и рецептор 2 орексина (OX2R) [5] [6]. Эти рецепторы, широко экспрессированные в головном мозге, участвуют во множестве физиологических процессов, включая регуляцию сна и бодрствования, энергетический гомеостаз, эндокринные функции и работу системы вознаграждения (системы внутреннего подкрепления) [7] [8] [9], причем OX2R играет важную роль в поддержании бодрствования и наступлении фазы быстрого сна [8].
Согласно доклиническим и клиническим данным, подтверждена состоятельность применения селективных агонистов OX2R в терапии нарколепсии [10].
Так, данаворекстон (danavorexton, TAK-925), экспериментальный инъекционный низкомолекулярный OX2R-агонист авторства «Такеда», способствовал бодрствованию мышей дикого типа, но не мышей с нокаутом OX2R [11], а также устранял катаплексические эпизоды в мышиной модели нарколепсии [12].
В краткосрочных клинических исследованиях 9-часовая непрерывная инфузия данаворекстона стимулировала бодрствование у здоровых людей, лишенных сна, и у пациентов с нарколепсией типа 1 или 2 [13] [14] [15].
Клинические исследования NCT05687903 и NCT05687916 фазы II (рандомизированные, двойные слепые, плацебо-контролируемые, многоцентровые, международные) изучили эффективность и безопасность TAK-861 в лечении пациентов (n=112 и n=60) в возрасте 16 лет и старше, страдающих соответственно нарколепсией типа 1 (с каталепсией) и нарколепсией типа 2 (без каталепсии).
Среди основных требований к участию в исследовании нарколепсии типа 1: балл ESS > 12, не менее 4 частичных и/или полных эпизодов катаплексии в неделю, положительный HLA-генотип HLA-DQB1*06:02 или концентрация орексина (гипокретина) в спинномозговой жидкости < 110 пг/мл.
Проверка TAK-861, назначаемого перорально ежедневно (разными дозами и разными схемами) на протяжении 8 недель, прошла благополучно в ходе лечения нарколепсии типа 1. Экспериментальная терапия продемонстрировала статистически и клинически значимое превосходство над плацебо в том, что касается улучшения объективных и субъективных показателей бодрствования. Однако TAK-861 с лечением нарколепсии типа 2 не справился [1] [2].
Результативность лечения нарколепсии типа 1 оценивалась тестом поддержания бодрствования (MWT), изменением балла по Эпвортской шкале сонливости (ESS) и недельной частотой катаплексии (WCR).
Тест поддержания бодрствования оценивает способность человека не спать в дневное время в темной, тихой, усыпляющей обстановке. Пациентов инструктируют не спать как можно дольше в ходе четырех 40-минутных сеансов тестирования, проводимых в течение дня с интервалом в 2 часа между ними. В промежутках между сеансами следует оставаться в состоянии бодрствования. Поскольку биологических показателей бодрствования не существует, оно измеряется косвенно: по неспособности заснуть или отсроченной тенденции к засыпанию, согласно латентности ко сну на электроэнцефалографии.
В четырех группах, получавших TAK-861 по 0,5 мг два раза в день (с промежутком в 3 часа), по 2 мг два раза в день (с промежутком в 3 часа), вначале 2 мг, а затем 5 мг (с промежутком в 3 часа), по 7 мг один раз в день, продемонстрировано статистически (p≤0,001) и клинически значимое продление латентности ко сну:
по прошествии 4 недель терапии: +20, +27, +29 и +24 минуты — против +4 минут в группе плацебо;
по истечении 8 недель лечения: +17, +28, +31 и +20 минут — против +5 минут.
Эпвортская шкала сонливости предполагает субъективную оценку самим пациентом вероятности засыпания в восьми различных ситуациях привычной повседневной жизни (от 0 до 24 баллов, больше — хуже).
После 8 недель терапии 67%, 95%, 82% и 74% пациентов в группах TAK-861 вышли к баллу ESS ≤ 10, считающемуся нормальным, — против 19% испытуемых в группе плацебо.
Назначение TAK-861 привело к существенному снижению числа эпизодов катаплексии в неделю: до медианных 1,4; 0,7; 0,7 и 4,3 — коэффициент заболеваемости (incidence rate ratio, IRR) относительно плацебо составил 0,48 (95% ДИ [здесь и далее]: 0,25–0,93, p=0,250), 0,36 (0,16–0,79, p=0,034), 0,28 (0,13–0,60, p=0,003) и 0,67 (0,35–1,29, p=0,250).
Если говорить об изменениях по ориентированной на клинические испытания шкале тяжести нарколепсии (NSS-CT), оценивающей тяжесть, частоту и влияние основных пяти симптомов нарколепсии, то во всех дозовых группах TAK-861 произошли статистически и клинически значимые изменения. После лечения большинство пациентов оценили свое заболевание, как протекающее в легкой форме.
Применение TAK-861 отразилось положительными изменениями по шкале общего клинического впечатления об улучшении (CGI-I) и шкале общего впечатления пациента об улучшении (PGI-I): в большинстве случаев эти улучшения были «сильными» и «очень сильными».
Профиль безопасности TAK-861 не характеризовался наличием каких-либо серьезных нежелательных явлений (НЯ), вызывающих опасение. Случаев гепатотоксичности или нарушения зрения не зарегистрировано. Среди наиболее распространенных НЯ, носивших легко-умеренную степень выраженности, проявляющихся в начале лечения, а затем самостоятельно разрешавшихся: бессонница, учащенное мочеиспускание, увеличение частоты мочеиспускания, гиперсекреция слюны.
ЧТО ДАЛЬШЕ
Запущена международная клиническая проверка NCT06470828 фазы III, результаты которой лягут в основу регистрационного досье TAK-861.
Продолжается клиническое исследование NCT05816382 фазы II/III, оценивающее долгосрочные безопасность и эффективность TAK-861, принимаемого на постоянной основе длительное время (до 5 лет).
ЧТО ЕЩЕ
«Такеда» продолжает клиническое исследование NCT05814016 фазы II, проверяющее внутривенный OX2R-агонист данаворекстон (danavorexton, TAK-925) для улучшения стабильности дыхательной функции при умеренно-тяжелом обструктивном апноэ во сне у пациентов после абдоминального хирургического вмешательства под общей анестезией.
Идет клиническое исследование фазы I перорального OX2R-агониста TAK-360, тестируемого в лечении нарколепсии типа 2 и идиопатической гиперсомнии.
ОДНАКО
TAK-861 — не первый пероральный низкомолекулярный OX2R-агонист, который «Такеда» изучает в лечении нарколепсии.
В конце июля 2023 года японский фармпроизводитель свернул разработку перорального TAK-994, который удачно прошел клиническое исследование NCT04096560 фазы II в лечении нарколепсии типа 1, но ввиду гепатотоксичности (индуцированной, как предполагается, реактивными метаболитами молекулы) более не может рассматриваться приемлемым препаратом-кандидатом [1] [2].
Если сравнивать фармакологические характеристики TAK-861 и TAK-994, на клеточных линиях первый активирует OX2R с полумаксимальной эффективной концентрацией (EC50) на уровне 2,5 нМ и 3000-кратной селективностью по отношению к OX1R, тогда у второго эти показатели составляют 19 нМ и 740. Потентность TAK-861 у мышей и обезьян 10-кратно превосходит таковую у TAK-994, притом что эффективная доза в 10 раз ниже.
ПАЙПЛАЙН
Тем временем швейцарская «Эн-эл-эс фармасьютикс» (NLS Pharmaceutics), основанная в июне 2015 года, пока не нашла финансовых возможностей (или партнеров) для запуска регистрационного 8-недельного клинического испытания AMAZE (NCT05914194) фазы III (а затем и еще одного), которое проверило бы мазиндол (mazindol) в рецептуре замедленного высвобождения (ER) для лечения нарколепсии типа 1. Есть планы на применимость мазиндола в лечении нарколепсии типа 2, идиопатической гиперсомнии, синдрома дефицита внимания и гиперактивности (СДВГ). Ну а пока фармкомпании грозит делистинг [1] [2] [3] [4].
Фирменная пероральная ER-формуляция мазиндола (NLS-2), известная под брендовым названием «Квилиенс» (Quilience), успешно прошла клиническую проверку фазы II, реализованную 4-недельным NCT04923594 и 6-месячным NCT05055024 исследованиями, доказав свою состоятельность в безопасном и эффективном лечении нарколепсии типа 1 [5] [6] [7] [8].
Мазиндол представляет собой симпатомиметический амин, оказывающий подобное амфетамину стимулирующие действие на центральную нервную систему. Следует отметить, что мазиндол не относится к строго контролируемым и ограниченным к обороту веществам, поскольку характеризуется низким потенциалом злоупотребления и низким риском формирования зависимости.
В задаче лечения нарколепсии мазиндол, принимаемый один раз в день (утром), работает как частичный агонист OX2R и тройной ингибитор обратного захвата нейромедиаторов (серотонина, ноадреналина и дофамина), что представляется оптимальным сочетанием в противодействии чрезмерной дневной сонливости и катаплексии [9].
Мазиндол в рецептуре немедленного высвобождения (SR), оригинатором которого является «Сандоз» (Sandoz), дебютировал в середине июня 1973 года в качестве анорексигенного средства (подавителя аппетита) для краткосрочного лечения экзогенного ожирения. В 1999 году «Санорекс» (Sanorex, мазиндол) был изъят из американской и европейской продажи по воле производителя (проблем с его безопасностью или эффективностью не обнаружено). Всё время, пока был доступен мазиндол в SR-рецептуре, он с успехом применялся в лечении нарколепсии вне инструкции (офф-лейбл) [10] [11].
OX2R-агонистами занимаются многие другие фармпроизводители, включая «Алкермес» (Alkermes), «Джаз фармасьютикалс» (Jazz Pharmaceuticals), «Мерк и Ко» (Merck & Co.), «Эйсай» (Eisai), «Сентесса фармасьютикалс» (Centessa Pharmaceuticals), «Сумитомо фарма» (Sumitomo Pharma) и др.
Особняком стоит «Аксам терапьютикс» (Axsome Therapeutics), которая изучает ребоксетин (reboxetine, AXS-12), высокоселективный ингибитор обратного захвата норадреналина и кортикальный модулятор дофамина. Пероральный ребоксетин, коммерциализированный «Пфайзер» (Pfizer) в качестве антидепрессанта, успешно прошел клиническое исследование CONCERT (NCT03881852) фазы II лечения нарколепсии типа 1, обеспечив явное ослабление дневной сонливости, снижение частоты катаплексии, улучшение способности к концентрации [12]. В конце марта 2024 года удачно завершилось клиническое исследование SYMPHONY (NCT05059223) фазы III [13].
«Либолви» (Lybalvi, оланзапин + самидорфан) — новый лекарственный препарат, предназначенный для лечения шизофрении или биполярного расстройства I типа у взрослых.
ОСНОВНЫЕ ФАКТЫ
Ирландская «Алкермес» (Alkermes) построила «Либолви» вокруг широко используемого и эффективного нейролептика оланзапина (olanzapine), добавив к нему самидорфан (samidorphan) в целях сдерживания увеличения массы тела, вызываемого оланзапином.
В случае биполярного расстройства I типа «Либолви» может применяться равно как для купирования острых маниакальных или смешанных эпизодов (монотерапевтически или как добавочный препарат к литию или вальпроату), так и в рамках поддерживающей монотерапии.
Пероральный «Либолви» назначается один раз в день.
Регуляторное разрешение на «Либолви» выдано Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) в конце мая 2021 года [1].
В Европе «Либолви» не одобрен.
В России «Либолви» регистрацию не получал, хотя должные клинические испытания проводились. Очевидно, изменившаяся геополитическая обстановка закрыла для него двери.
Для незастрахованных американских пациентов или тех, чья медицинская страховка не покрывает расходы на «Либолви», стоимость 30-дневного курса лечения составляет 1600 долларов.
ПРЯМАЯ РЕЧЬ
«Шизофрения и биполярное расстройство I типа являются сложными хроническими заболеваниями, постоянно требующими новых лекарств, доказанно работающих. Учитывая высокую эффективность оланзапина, но и его выраженное нежелательное явление в виде роста массы тела, появление „Либолви“ стало желанным дополнением к арсеналу существующих препаратов».
Рене Кан (René Kahn), заведующий отделения психиатрии и поведенческой системы здоровья Школы медицины Икан при Маунт-Синай (ISMMS, Нью-Йорк, США).
«Мы всецело приветствуем появление нового лечения, которое, сохранив высокую эффективность, почти избавило его от обременительного нежелательного явления».
Пол Джионфриддо (Paul Gionfriddo), президент и генеральный директор некоммерческой организации «Психическое здоровье Америки» (Mental Health America, MHA).
«„Либолви“ — новый важный вариант лечения шизофрении и биполярного расстройства I типа, который, мы уверены, будет с восторгом принят как самими пациентами, так и их врачами и опекунами».
Ричард Попс (Richard Pops), председатель совета директоров и исполнительный директор «Алкермес» (Alkermes).
СУТЬ ВОПРОСА
Шизофрения, которая считается одной из десяти ведущих причин инвалидизации населения во всём мире, характеризуется нарушением психических процессов [1] [2].
Это психическое расстройство, которое начинается в позднем подростковом или раннем взрослом возрасте и распространенность которого в течение жизни составляет 1%, связано с огромным экономическим бременем и сравнительно меньшей продолжительностью жизни [1] [2] [3] [4].
Для лечения шизофрении предложено большое разнообразие антипсихотических препаратов. К ним относятся антагонисты дофаминовых D2-рецепторов — хлорпромазин (chlorpromazine), трифлупромазин (triflupromazine), прохлорперазин (prochlorperazine) и галоперидол (haloperidol), блокаторы серотониновых 5HT2A-рецепторов с D2-антагонизмом — клозапин (clozapine), оланзапин (olanzapine), кветиапин (quetiapine) и рисперидон (risperidone), частичные D2-агонисты — арипипразол (aripiprazole) и брекспипразол (brexpiprazole).
Все эти нейролептики вызывают эндокринологические и метаболические побочные эффекты, такие как увеличение веса, гиперлипидемия, гипергликемия, гипертония. Они являются факторами риска развития сердечно-сосудистых заболеваний, а также вносят основной вклад в раннюю и повышенную смертность пациентов, страдающих тяжелыми психическими заболеваниями и принимающих антипсихотики [5].
КАК ЭТО РАБОТАЕТ
«Либолви» (Lybalvi, ALKS 3831) представляет собой сочетание атипичного антипсихотика оланзапина (olanzapine) и опиоидного антагониста самидорфана (samidorphan).
Механизм действия оланзапина, антипсихотика второго поколения, точно не установлен. Он эффективен в устранении как позитивных, так и негативных симптомов [1] [2]. Считается, что его нейролептические свойства опосредованы антагонизмом дофаминовых и серотониновых рецепторов. Дополнительное преимущество оланзапина заключено в нормализации работы пораженных областей головного мозга (связанных с когнитивными функциями и эмоциональной обработкой) и обеспечении более длительного времени до прекращения лечения, что способствует лучшей приверженности пациентов, особенно хронически больных [3] [4].
Оланзапин, в сравнении с другими распространенными атипичными антипсихотиками, характеризуется низким риском экстрапирамидальных побочных эффектов, включая тардивную дискинезию: ввиду того, что он проявляет усиленную аффинность к серотониновому рецептору 5-HT2A относительно дофаминового рецептора D2.
Частым нежелательным явлением (НЯ) всех атипичных нейролептиков — и в особенности оланзапина [5] — являются метаболические нарушения, выражающиеся существенной прибавкой массы тела с сопутствующим ростом риска развития гипергликемии и сахарного диабета 2-го типа (СД2). Увеличение веса связано, как предполагается, с антагонизмом гистаминового рецептора H1, вызывающим седацию, и антагонизмом 5-HT2C и D2, приводящим к стимулированию аппетита [6]. Кроме того, оланзапин проявляет сильный антагонизм мускаринового рецептора M3, что, возможно, объясняет его диабетогенный эффект [7].
Самидорфан, структурно похожий на налтрексон (naltrexone), работает главным образом как антагонист μ-опиоидного рецептора, попутно проявляя частичный агонизм в отношении κ- and δ-опиоидных рецепторов [8] [9] [10]. Антагонизм опиоидных рецепторов опосредует ингибирование мезолимбической системы вознаграждения и, согласно исследованиям на грызунах, способствует смягчению индуцированных лекарствами роста массы тела и/или метаболических расстройств [11] [12] [13].
ИНТЕРЕСНЫЙ ФАКТ
Уместно напомнить, что оланзапин, дебютировавший в сентябре 1996 года под брендом «Зипрекса» (Zyprexa), породил сонм судебных исков к оригинатору в лице «Илай Лилли» (Eli Lilly), которая зарабатывала на нем многие миллиарды долларов. К примеру, в пятилетний период 2003–2007 гг. продажи оланзапина составили $22 млрд, или треть от общего дохода, а с момента своего появления до 2020 года включительно «Зипрекса» заработал свыше $60 млрд.
По мнению истцов, оланзапин является причиной развития метаболических расстройств, гипергликемии, ожирения, СД2 и других заболеваний, а поскольку фармпредприятие этот вопрос обходило стороной и не уделяло должное внимание информированию о подобных рисках, оно должно быть наказано самым жесточайшим образом. Так и произошло: в 2006–2007 гг. «Илай Лилли» заплатила свыше $1,2 млрд в рамках урегулирования приблизительно 28,5 тыс. судебных претензий [1] [2].
Согласно всплывшим внутренним корпоративным документам «Илай Лилли», фармпредприятие намеренно и осознанно преуменьшало значимость нежелательных побочных эффектов оланзапина и считало рост веса пациентов, зачастую приводящий к ожирению, главной угрозой для реализации «Зипрексы». В ответ на публичные претензии «Илай Лилли», как и всякий защитник высокоприбыльного бизнеса, продолжала напропалую лгать, заявляя о предвзятости и избирательности искомых документов и настойчиво подчеркивая научно подтвержденную безопасность своего препарата [3] [4].
В январе 2009 года «Илай Лилли» была признана виновной в мошеннической реализации оланзапина не по назначению. Согласно обвинительным документам, с сентября 1999 года по как минимум конец 2005 года «Зипрекса» преступным образом продвигался (особенно среди пожилых людей) как лекарство против ажитации, агрессии, враждебности, депрессии, генерализованного расстройства сна, а также деменции, в том числе вызванной болезнью Альцгеймера [5] [6].
Руководство «Илай Лилли» создавало маркетинговые материалы, рекламирующие применение «Зипрексы» не по показаниям (офф-лейбл), а по симптомам, обучало своих торговых представителей игнорировать закон, инструктировало сотрудников всячески и нелегально поощрять врачей выписывать рецепты на оланзапин. Для этого были потрачены значительные финансовые ресурсы, в том числе на программы непрерывного медицинского образования, «затуманивающие» и «дезинформирующие», в целях улучшения финансовых результатов компании.
Сумма штрафных санкций составила $1,415 млрд, из которых $515 млн пришлись на взыскания по уголовному делу и стали самым на тот момент крупным наказанием в истории здравоохранения, а $800 млн относились к гражданскому урегулированию.
Подробности этого громкого дела, похожего на причудливый триллер, изложены в книге «Досье „Зипрексы“» (The Zyprexa Papers), написанной адвокатом Джимом Готтштейном (Jim Gottstein), защищавшим людей с психическими заболеваниями. Книга пригодится всем тем, кто хотел бы заглянуть в бездну корпоративной жадности и чудовищной коррупции, ознакомиться с нескончаемыми бессовестными коммерческими практиками, прочувствовать мощь властвования «Большой фармы» над здоровьем человека [7].
КЛИНИЧЕСКИЕ ПОДРОБНОСТИ
Поскольку основным лекарственным компонентом «Либолви» является оланзапин, который давно и успешно применяется в терапии шизофрении и биполярного расстройства I типа, для регуляторного одобрения нового препарата авторства «Алкермес» было необходимо подтвердить, что его клиническая эффективность не уступает оланзапину.
Клиническое исследование ENLIGHTEN-1 (NCT02634346) фазы III (рандомизированное, двойное слепое, плацебо-контролируемое, с активным контролем, многоцентровое, международное) привлекло взрослых пациентов (n=352) с шизофренией.
Среди основных требований к участникам: общий балл по шкале позитивных и негативных синдромов (PANSS) ≥ 80 (хотя бы 3 подбалла позитивной шкалы должны были быть ≥ 4) и балл ≥ 4 согласно общему клиническому впечатлению о тяжести депрессии (CGI-S).
Первичная конечная точка была установлена изменением общего балла PANSS по прошествии 4 недель лечения, в ходе которого участники ежедневно перорально получали «Либолви», оланзапин или плацебо.
Группа «Либолви» продемонстрировала усредненное изменение общего балла PANSS относительно плацебо на уровне −6,4 (95% ДИ [здесь и далее]: −10,0, −2,8; p<0,001), группа оланзапина — в пределах −5,3 (−8,9, −1,7; p=0,004). Таким образом, терапевтическая эффективность «Либолви» оказалась не хуже оланзапина [1].
Клиническое исследование ENLIGHTEN-2 (NCT02694328) фазы III (рандомизированное, двойное слепое, с активным контролем, многоцентровое) поставило своей задачей сравнить изменение веса у взрослых пациентов с шизофренией (общий балл PANSS 50–90, балл CGI-S score ≤ 4), проходивших терапию при помощи «Либолви» или оланзапина.
По прошествии 24 недель лечения выяснилось, что в группе «Либолви» усредненная прибавка массы тела составила 4,2% от исходной — против 6,6% в группе оланзапина (p=0,003). При этом 18% испытуемых в группе экспериментального лечения столкнулись с ростом веса на ≥ 10% — против 30% в группе контроля: отношение шансов (odds ratio, OR) 0,50 (0,31–0,80) [2].
Клиническое исследование ENLIGHTEN-2-EXT (NCT02873208) фазы III (нерандомизированное, открытое, многоцентровое) изучило долгосрочные эффекты «Либолви» среди взрослых пациентов с шизофренией, которые закончили участие в ENLIGHTEN-2.
По истечении 52 недель терапии было продемонстрировано, что длительное применение «Либолви» отражается фактической стабилизацией прибавки массы тела. Так, после завершения ENLIGHTEN-2 усредненный рост веса оказался равным 5,6% (от исходного [здесь и далее]), затем, после 12 недель терапии в рамках ENLIGHTEN-2-EXT, этот показатель составил 6,4%, после 28 недель — 5,4%, и, наконец, после 52 недель — 4,5% [3].
Длительное использование сочетания оланзапина с самидорфаном на протяжении 2 и 4 лет кряду показало, что пациенты (n=232 и n=109) оставались симптоматически стабильными, тогда как их масса тела всё же увеличивалась, но совсем незначительно: за указанное время прибавка составила в среднем 0,84 и 2,65 кг — с исходных 77,4 кг. Окружность талии также изменилась: с изначальных 90 см она уменьшилась на 0,6 см, а затем выросла на 1,4 см. Уровни метаболических показателей, таких как холестерин, триглицериды, гликированный гемоглобин, глюкозы в крови, изменились несущественным образом [4].
Терапевтическая эффективность «Либолви» в лечении биполярного расстройства I типа отдельно не проверялась, потому что хватает обширных данных соответствующих клинических испытаний оланзапина.
ЧТО ДАЛЬШЕ
«Алкермес» надеется расширить популяцию пациентов, пригодных для назначения «Либолви», и для этого проводит клиническое исследование ENLIGHTEN-Youth (NCT05303064) фазы III в педиатрической возрастной группе с шизофренией (13–17 лет) или биполярным расстройством I типа (10–17 лет).
ЭКСПЕРТНЫЕ КОММЕНТАРИИ
Два метаанализа выяснили, что оланзапин является одним из наиболее эффективных нейролептиков для неотложного и поддерживающего лечения шизофрении. Однако применение именно оланзапина сильнее всех других антипсихотиков сказывается значительным увеличением веса [1] [2].
Оланзапин также подходит для терапии маниакальных или смешанных эпизодов, ассоциированных с биполярным расстройством I типа [3] [4]. Но опять же, его назначение ассоциировано с повышенным риском существенного роста массы тела и метаболических нарушений, включая развитие СД2 и дислипидемии [2] [5] [6] [7] [8].
Ввиду указанных особенностей отмечается снижение врачебного и пациентского интереса к оланзапину [9].
Метаанализ клинических испытаний, проверивших 15 различных фармакологических интервенций для сдерживания вызванного атипичными антипсихотиками роста массы тела, установил, что метформин (metformin), фенфлурамин (fenfluramine), сибутрамин (sibutramine), топирамат (topiramate) и ребоксетин (reboxetine) действительно обеспечивают указанный благоприятный эффект, однако в очень скромных пределах, что не позволяет их рекомендовать для применения на фоне лечения психиатрических заболеваний [10].
Согласно систематическому обзору и метаанализу шести рандомизированных клинических испытаний сочетания оланзапина с самидорфаном, охвативших 1655 пациентов, эффективность «Либолви» такая же, как у оланзапина. Лекарственная комбинация реже приводит к набору веса, однако сопровождается более частыми нежелательными явлениями, такими как сонливость, сухость во рту, головная боль [11].
Добавление самидорфана к оланзапину действительно эффективно сдерживает прибавку массы тела, но для того чтобы «Либолви» смог легко вытеснить оланзапин, ему необходимо стать более доступным по цене. Тем более непосредственно оланзапин повсеместно доступен в виде недорогих генерических копий. Пациентам будут назначать «Либолви», скорее всего, после нескольких курсов других антипсихотиков, когда больные уже «устанут» от избыточного веса.
Для справки: среди пероральных антипсихотиков доля оланзапина в лечении шизофрении составляет 21%, биполярного расстройства I типа — 12%.
Кроме того, существуют определенные опасения на предмет безопасности «Либолви». Дело в том, что самидорфан, будучи опиоидным антагонистом, может вызвать синдром отмены у пациентов, физически зависимых от опиоидов (в популяции психиатрических больных распространенность злоупотребления опиоидами относительно велика), или привести к передозировке опиоидов среди тех, кто попытается преодолеть блокирующий опиоиды эффект самидорфана. Именно поэтому в инструкцию по медицинскому применению «Либолви» включены соответствующие предупреждения [12].
Как бы то ни было, весьма примечательно, что даже длительное применение «Либолви» характеризуется стабилизацией роста массы тела, ведь хроническое назначение оланзапина во многих случаях сопровождается постоянным увеличением веса, зачастую приводящим к многочисленным метаболическим нарушениям.
БИЗНЕС
Консенсусные отраслевые прогнозы будущих продаж «Либолви», сделанные до его выхода на рынок, сводились к $380 млн к 2026 году.
Фактические успехи «Алкермес» в реализации «Либолви», который поступил в продажу в октябре 2021 года, получились следующими: $8,2 млн, $96,0 млн, $191,9 млн — соответственно в 2021, 2022 и 2023 гг. За первую половину 2024 года препарат заработал $128,4 млн, за весь 2024-й он, как ожидается, принесет $275–295 млн.
«Либолви» защищен 15 патентами, два из которых уже истекли. С конца мая 2025 года интеллектуальная собственность «Алкермес» на это комбинированный лекарственный препарат будет открыта для оспаривания.
«Вораниго» (Voranigo, ворасидениб) — новый лекарственный препарат, предназначенный для лечения астроцитомы или олигодендроглиомы II степени злокачественности с чувствительными к терапии мутациями IDH1 или IDH2 у взрослых и детей (12 лет и старше), прошедших хирургическое вмешательство, включаю биопсию, субтотальную резекцию или общую тотальную резекцию.
ОСНОВНЫЕ ФАКТЫ
Глиомы низкой степени злокачественности (II степени) чаще всего встречаются у людей в полном расцвете сил: в возрасте 30–40 лет. Несмотря на их медленный рост и тенденцию к доброкачественному течению, со временем они могут превращаться в более злокачественные опухоли, требующие интенсивного лечения.
Пероральный ворасидениб (vorasidenib) — первый таргетный препарат, нацеленный на лечение низкозлокачественных глиом (астроцитом и олигодендроглиом) с почти всегда встречающимися опухолевыми мутациями IDH1 или IDH2.
Ворасидениб замедляет опухолевое прогрессирование и продлевает жизнь и, в отличие от токсичных облучения и химиотерапии, характеризуется приемлемым профилем безопасности.
«Вораниго» (Voranigo, ворасидениб), за которым стоит «Сервье фармасьютикалс» (Servier Pharmaceuticals), одобрен Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) в начале августа 2024 года [1].
Американским пациентам месяц лечения препаратом «Вораниго» обойдется в $39,9 тыс., то есть стоимость годового курса терапии составляет $479 тыс.
ПРЯМАЯ РЕЧЬ
«Пациенты с IDH-мутантными низкозлокачественными глиомами давно столкнулись с суровой реальностью неизлечимости неумолимого заболевания, для которого почти нет возможностей лечения после операции. Одобрение препарата „Вораниго“ знаменует собой грандиозный прорыв в лечении глиомы, давая новую надежду пациентам и их семьям».
Ральф ДеВито (Ralph DeVitto), президент и исполнительный директор Американской ассоциации опухолей головного мозга (American Brain Tumor Association, ABTA, США).
«Продолжительное отсутствие инновации в области лечения глиомы создавало проблемы для пациентов, которые после операции могли откладывать дальнейшее лечение из-за опасений по поводу возможных токсических побочных эффектов. Ворасидениб, специально разработанный для обеспечения высокой проницаемости через гематоэнцефалический барьер, продемонстрировал клинически значимую эффективность и стабильно контролируемый профиль безопасности».
Сьюзан Пандья (Susan Pandya), руководитель глобального развития в области метаболизма рака и иммуноонкологии «Сервье фармасьютикалс» (Servier Pharmaceuticals).
«Препарат „Вораниго“, ставший прорывом в области лечения глиомы за последние 25 лет, наделяет пациентов беспрецедентным улучшением показателей выживаемости без прогрессирования».
Арджун Прасад (Arjun Prasad), коммерческий директор «Сервье фармасьютикалс» (Servier Pharmaceuticals).
«Глиома — уникальное онкологическое заболевание. Многим пациентам, с которыми я встречался, было 30–40 лет, и они находились в самом расцвете сил. У них есть маленькие дети, их карьера на пике. Диагноз глиомы разрушителен. Препарат „Вораниго“ — надежда на будущее».
Дэвид К. Ли (David K. Lee), исполнительный директор «Сервье фармасьютикалс» (Servier Pharmaceuticals).
«Убедительная клиническая результативность ворасидениба свидетельствует о его потенциале стать стандартным препаратом лечения IDH-мутантных диффузных глиом».
Клод Бертран (Claude Bertrand), исполнительный вице-президент по исследованиям и разработкам, научный директор «Лаборатории Сервье» (Les Laboratoires Servier).
СУТЬ ВОПРОСА
Глиомы являются наиболее распространенной злокачественной первичной опухолью головного мозга у взрослых и классифицируются Всемирной организацией здравоохранения (ВОЗ) на отдельные подтипы и классы опухолей в соответствии с сочетанием гистологических и молекулярных особенностей [1].
Мутации в генах, кодирующих метаболические ферменты изоцитратдегидрогеназу 1 (IDH1) или изоцитратдегидрогеназу 2 (IDH2), присутствуют почти во всех диффузных глиомах II степени злокачественности у взрослых [2] [3] [4].
Мутантный фермент производит метаболит 2-гидроксиглутарат, который накапливается в ткани глиомы и конкурентно ингибирует различные альфа-кетоглутарат-зависимые ферменты, что приводит к широкому спектру изменений в гидроксиметилировании ДНК, экспрессии генов, клеточной дифференциации и микроокружении опухоли [5] [6].
Учитывая уникальный молекулярный патогенез, глиомы с IDH-мутациями классифицируются как отдельные заболевания в последнем обновлении классификации ВОЗ [1]. Глиомы с мутацией в IDH1 или IDH2 и несбалансированной транслокацией между хромосомами 1 и 19 (коделеция 1p/19q) определяются как олигодендроглиомы, тогда как IDH-мутантные глиомы без коделеции 1p/19q — как астроцитомы [7] [8].
IDH-мутантные олигодендроглиомы и астроцитомы II степени злокачественности растут непрерывно (хотя и медленно), инфильтрируют нормальную ткань мозга и в конечном итоге становятся агрессивными опухолями с ускоренным ростом и неоваскуляризацией, что отражается появлением усиления на магнитно-резонансной томографии (МРТ), проводимой с использованием контрастного вещества [9] [10].
Комбинация лучевой терапии и химиотерапии — стандарт послеоперационного лечения пациентов с IDH-мутантными глиомами III степени злокачественности [11] [12], а также пациентов с IDH-мутантными глиомами II степени злокачественности, если они отнесены к группе высокого риска, судя по раннему прогрессированию заболевания [13].
Хотя адъювантная химиорадиотерапия результирует длительной ремиссией, она не является излечивающей и может привести к вызванной облучением нейрокогнитивной дисфункции, гипермутации ДНК ввиду назначения химиопрепаратов, другим токсическим эффектам [14] [15] [16]. Чтобы отсрочить потенциальные долгосрочные токсические нежелательные явления, многие пациенты с IDH-мутантными глиомами II степени злокачественности не получают немедленной адъювантной химиорадиотерапии после первоначальной диагностики, а находятся под наблюдением при помощи серийных МРТ-снимков головы [17] [18] [19].
Выжидательная тактика предоставляет возможность оценить новые методы лечения, способные отсрочить применение лучевой терапии и химиотерапии, сохранить качество жизни и изменить естественное течение диффузной глиомы.
Товорафениб как новый стандарт лечения самой распространенной опухоли центральной нервной системы у детей.
КАК ЭТО РАБОТАЕТ
Ворасидениб (vorasidenib, AG-881) — пероральный низкомолекулярный двойной ингибитор диких и мутантных ферментов IDH1 (в цитоплазме) и IDH2 (в митохондриях), сделанный с прицелом для проникновения через гематоэнцефалический барьер [1].
Связывание IDH1/IDH2 ворасиденибом препятствует формированию онкометаболита 2-гидроксиглутарата (2HG) из альфа-кетоглутарата (a-KG), что подавляет 2HG-опосредованную сигнализацию. Это приводит к индукции клеточной дифференцировки и ингибированию пролиферации опухолевых клеток, экспрессирующих IDH-мутации.
Первоначальная клиническая оценка NCT02481154 фазы I ворасидениба подтвердила его приемлемую безопасность и предварительную противоопухолевую активность у пациентов с глиомой без контрастного усиления на МРТ [2].
В периоперационном клиническом исследовании NCT03343197 фазы I терапия ворасиденибом привела к снижению более чем на 90% концентрации 2HG-онкометаболита в резецированной опухоли, что было связано с реверсией экспрессии генов и эпигенетическими изменениями, обычно ассоциированными с мутацией IDH в глиоме [3].
КЛИНИЧЕСКИЕ ПОДРОБНОСТИ
Клиническое исследование INDIGO (NCT04164901) фазы III (рандомизированное, двойное слепое, плацебо-контролируемое, многоцентровое, международное) охватило пациентов (n=331) в возрасте 12 лет и старше с глиомой.
Среди основных требований к испытуемым:
олигодендроглиома или астроцитома II степени злокачественности;
как минимум одно оперативное вмешательство по поводу глиомы (биопсия, субтотальная резекция, общая тотальная резекция), причем последняя операция была проведена не менее чем за 1 год (−1 месяц) и не более чем за 5 лет (+3 месяца) до рандомизации;
ранее не получали никакой иной противоопухолевой терапии, включая химиотерапию и облучение;
мутации гена IDH1 (R132H, R132C, R132G, R132S или R132L) или IDH2 (R172K, R172M, R172W, R172S или R172G) и сведения о статусе 1p19q;
отсутствие признаков высокого риска, таких как заболевание с контрастным усилением на МРТ-изображениях или поражение ствола головного мозга.
Участникам ежедневно перорально назначали плацебо или 40 мг ворасидениба (vorasidenib) — до момента прогрессирования заболевания или неприемлемой токсичности.
По прошествии наблюдений в течение медианных 14,0 месяца (межквартильный размах [IQR] 10,1–17,9) и 14,3 месяца (IRQ 10,0–18,1) соответственно за группами ворасидениба и плацебо результаты получились следующими [1].
Прогрессирование заболевания, подтвержденное МРТ-снимками головного мозга, случилось у 28% пациентов, получавших ворасидениб, и у 54% больных, которым назначали плацебо.
Медиана выживаемости без прогрессирования (PFS) составила 27,7 месяца (95% ДИ [здесь и далее]: 17,0–NE) — против 11,1 месяца (11,0–13,7).
Лечение ворасиденибом привело к снижению риска прогрессирования заболевания или смерти на 61%, согласно независимой централизованной оценке в слепом режиме (BICR): отношение риска (hazard ratio, HR) 0,39 (0,27–0,56; p<0,001). Согласно оценке исследователя, снижение данного риска составило 65%: HR 0,35 (0,23–0,54).
18-месячная частота PFS: 60% (48,3–70,5) — против 27% (17,1–37,4), 24-месячная: 51% (36,2–63,5) — против 18% (7,1–31,9).
Ворасидениб существенно продлил время до перехода к следующей линии терапии: соответствующая медиана достигнута не была — тогда как в группе плацебо она вышла к 17,8 месяца; HR 0,26 (0,15–0,43; p<0,001).
На протяжении 18 месяцев вероятность остаться в живых и не перейти к следующей линии терапии получилась равной 86% (77,8–90,8) — против 47% (35,8–58,2), а в течение 24 месяцев: 83% (74,0–89,6) — против 27% (7,9–50,8).
Частота общего ответа (ORR) составила 11% (6,5–16,4) — против 3% (0,7–6,2): отношение шансов (odds ratio, OR) 4,88 (1,56–15,25).
Применение ворасидениба характеризовалось нежелательными явлениями (НЯ) в основном легкой степени тяжести. С НЯ в тяжелой форме столкнулись 23% пациентов, и среди наиболее распространенных таковых: повышение АЛТ (у 10% испытуемых), повышение АСТ (4%), повышение гамма-глутамилтрансферазы [ГГТ] (3%).
ЧТО ДАЛЬШЕ
Клиническая программа ворасидениба (vorasidenib) продолжается. Так, NCT05484622 фазы I проверяет состоятельность сочетания ворасидениба с «Китрудой» (Keytruda, пембролизумаб), блокатором PD-1 авторства «Мерк и Ко» (Merck & Co.), для лечения рецидивирующей или рефрактерной IDH1-мутантной глиомы II или III степени злокачественности с контрастным усилением на МРТ-изображениях, ранее проходившей стандартную терапию.
ViCToRy (NCT05609994) фазы I тестирует ворасидениб в комбинации с опухолеспецифической дендритноклеточной пептидной вакциной PEPIDH1M разработки «Анниас иммунотерапьютикс» (Annias Immunotherapeutics) в лечении рецидивирующей IDH1-мутантной прогрессирующей глиомы II или III степени злокачественности.
Клиническое исследование NCT06478212 фазы Ib/II изучает добавление темозоломида (temozolomide) к ворасиденибу в случае глиомы II –IV степени злокачественности (фаза Ib) или астроцитомы IV степени злокачественности (фаза II).
ЭКСПЕРТНЫЕ КОММЕНТАРИИ
Диффузные глиомы с IDH-мутацией представляют собой наиболее распространенные злокачественные первичные опухоли головного мозга, диагностируемые у взрослых в возрасте до 50 лет. Они не поддаются лечению существующими методами, постоянно растут и инфильтрируют нормальную ткань мозга при отсутствии терапии [1] [2] [3].
Результаты клинического испытания INDIGO (NCT04164901) фазы III подтвердили терапевтическую состоятельность ворасидениба (vorasidenib), если отталкиваться от, во-первых, показателя выживаемости без прогрессирования (PFS), более чем удвоившегося относительно плацебо (режим выжидания и наблюдения), и, во-вторых, существенного отсрочивания необходимости в следующей линии терапии.
Таргетный механизм действия ворасидениба предполагает, что он будет назначаться на самой ранней стадии заболевания, поскольку такое лечение характеризуется наибольшим потенциалом долгосрочного модифицирующего эффекта [4], притом что мутации IDH возникают как раз на этих ранних этапах [5].
Популяция пациентов в INDIGO отразила самую раннюю клиническую фазу в опухолевом генезе IDH-мутантной глиомы II степени злокачественности: в течение 1–5 лет после операции, до получения любой другой противоопухолевой терапии, до появления заметного контрастного усиления опухоли на МРТ-снимках.
В дальнейшем, возможно, получится продемонстрировать оправданность сочетания ворасидениба с другими лекарственными агентами: например, блокатором PD-1 или ингибитором PARP. Подобный сочетанный подход, не исключено, пригодится в случае прогрессирования опухолей в ходе мононазначения ворасидениба, в рамках стандартной химиорадиотерапии, для лечения более злокачественных глиом.
БОЛЬШИЕ ЧИСЛА
После того как в 2018 году французская «Лаборатории Сервье» (Les Laboratoires Servier) за $2,4 млрд купила онкологический бизнес у ирландской «Шайр» (Shire), для коммерциализации и развития полученного лекарственного портфеля было сформировано подразделение в лице «Сервье фармасьютикалс» (Servier Pharmaceuticals) со штаб-квартирой в Бостоне (шт. Массачусетс, США) [1] [2].
В руках «Сервье», помимо имевшегося собственного препарата «Аспарлас» (Asparlas, каласпаргаза пэгол) для лечения острого лимфобластного лейкоза, оказались «Онкаспар» (Oncaspar, пэгаспаргаза) против такого же заболевания и маркетинговые права на реализацию «Онивайда» (Onivyde, иринотекан в пегилированной липосомальной рецептуре) за пределами США и Тайваня, а также ряд экспериментальных активов.
В начале апреля 2021 года «Сервье» приобрела онкологический бизнес «Аджиос фармасьютикалс» (Agios Pharmaceuticals) за авансовых $1,8 млрд с обещанием последующей выплаты $200 млн по мере развития лекарственных проектов, плюс роялти от реализации готовых препаратов [3] [4].
«Аджиос» предоставила ворасидениб (vorasidenib), на тот момент проходивший клиническую проверку, и уже одобренный IDH1-ингибитор «Тибсово» (Tibsovo, ивосидениб), показанный в лечении таких IDH1-мутантных онкопатологий, как острый миелоидный лейкоз, миелодиспластический синдром, холангиокарцинома.
Кроме того, «Сервье» совместно с «Бристол-Майерс Сквибб» (Bristol-Myers Squibb) продвигает IDH2-ингибитор «Айдхифа» (Idhifa, энасидениб) соавторства «Аджиос» и «Селджен» (Celgene), ориентированный на лечение IDH2-мутантного острого миелоидного лейкоза.
Когда «Сервье фармасьютикалс» только начинала строить онкологический бизнес, было обещано его удвоить в течение пяти лет. План был перевыполнен с лихвой: $183 млн дохода в 2018 году выросли до $678 млн в 2023-м [5].
Посттравматическое стрессовое расстройство (ПТСР) — серьезное и опасное для жизни нервно-психическое заболевание.
С ПТСР сталкивается большое количество людей.
Все нынешние методы лечения ПТСР характеризуются явно недостаточной эффективностью.
Разработан препарат для лечения ПТСР, который, располагая совершенно новым механизмом действия и не будучи психоактивным соединением, характеризуется высокой эффективностью, превосходящей селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС), такие как сертралин (sertraline) и пароксетин (paroxetine).
У экспериментального лекарства нет серьезных побочных эффектов.
ЧТО ПРОИЗОШЛО
Австралийская «Байономикс» (Bionomics) справилась со среднестадийной клинической проверкой экспериментального анксиолитика BNC210, предназначенного для лечения посттравматического стрессового расстройства (ПТСР).
Терапевтическая эффективность BNC210 значительно превзошла таковую, предоставляемую одобренными лекарствами против ПТСР, притом что существующие препараты не обеспечивают должного выхода к ремиссии для большинства пациентов.
На момент анонса, состоявшегося в конце сентября 2023 года, Уолл-стрит отреагировал ростом биржевых котировок «Байономикс» сразу на 400%. Впрочем, впоследствии курс акций предприятия плавно снизился до исходного уровня.
«Байономикс» продолжает подготовку к запуску регистрационной клинической программы. Если BNC210 получит регуляторное одобрение, он станет первым новым за минувшие два десятка лет лекарством для терапии посттравматического стрессового расстройства.
Препарат-кандидат BNC210 представляет собой первый в своем классе отрицательный аллостерический модулятор никотинового ацетилхолинового рецептора α7, разрабатываемый для лечения тревожных, травматических или стрессовых расстройств.
Параллельно «Байономикс» изучает анксиолитик BNC210 в неотложном лечении социального тревожного расстройства (социофобии), и здесь он может стать первым лекарством, не вызывающим седативного эффекта и привыкания.
ПОЧЕМУ ЭТО ВАЖНО
Посттравматическое стрессовое расстройство (ПТСР) — серьезное нервно-психическое заболевание, с которым ежегодно сталкивается большое количество людей: к примеру, в США и Европе распространенность ПТСР в течение жизни составляет 6,4–8,0% [1] [2] [3].
Особенно широко ПТСР распространено среди участников или свидетелей боевых действий. Тем не менее подавляющее большинство (80% пациентов) с этим диагнозом представлено гражданской популяцией, не имеющей никакого отношения к военным конфликтам [12] [14].
ПТСР — серьезное и опасное для жизни патологическое состояние, ассоциированное с повышенной смертностью, кардиометаболической заболеваемостью и риском суицида. ПТСР отрицательно влияет на повседневную жизнь человека, часто приводит к разрыву отношений, депрессии, снижению повседневной активности, ухудшению когнитивных и психосоциальных функций, злоупотреблению психоактивными веществами и высокозатратному использованию медицинских услуг.
Лечение ПТСР особенно сложно в таких нередких случаях, как диссоциативный подтип ПТСР, повторное воздействие травмы, наличие сопутствующих заболеваний, включая аффективные расстройства и расстройства, связанные с употреблением алкоголя и психоактивных веществ [4] [5] [6].
Комплексная природа ПТСР ассоциирована с обострением симптомов, резистентностью к лечению и прекращением терапии [5] [7]. Психотерапия, ориентированная на травму, является золотым стандартом лечения ПТСР, однако у многих людей симптоматика сохраняется, а частота отказа от лечения высока [8] [9] [10]. Фармакотерапия ПТСР, предполагающая прием селективных ингибиторов обратного захвата серотонина (СИОЗС), не обеспечивает должного эффекта у приблизительно 35–47% пациентов [11].
Для решения проблемы индивидуального, общественного и экономического бремени ПТСР необходимы более эффективные терапевтические подходы [12] [13].
ЧТО ВЫЯСНИЛОСЬ
Клиническое исследование ATTUNE (NCT04951076) фазы IIb (рандомизированное, двойное слепое, плацебо-контролируемое, многоцентровое, международное) пригласило взрослых пациентов (n=212) с диагнозом посттравматического стрессового расстройства (ПТСР).
Среди основных требований к участию: балл выраженности симптомов ≥ 30 по шкале клинической оценки ПТСР по DSM-5 (CAPS-5); индексное травматизирующее событие произошло во взрослом возрасте.
Среди базовых характеристик пациентов: женщин 64%; средний возраст 42 года (19–68); средний балл CAPS-5 41,5 (30–59).
Испытание включило людей с обширным спектром причин, послуживших развитию ПТСР, как то: физическое или сексуальное насилие, внезапная насильственная смерть, нападение с применением оружия, участие или пребывание в зоне боевых действий, дорожно-транспортное происшествие, опасное для жизни заболевание или травма, внезапная смерть от несчастного случая, пребывание в плену, пожар или взрыв, причиненные другому человеку серьезные травмы, вред здоровью или смерть, серьезный несчастный случай на работе, дома или во время активного отдыха, тяжелые человеческие страдания, иной нежелательный или дискомфортный сексуальный опыт, иное очень стрессовое событие или переживание.
На протяжении 12 недель пациенты получали перорально плацебо или BNC210 в дозе 900 мг дважды в день.
Назначение BNC210 обеспечило выход к первичной конечной точке эффективности лечения, установленной изменением общего балла тяжести симптомов ПТСР по шкале CAPS-5: усредненная разница с плацебо составила −4,03 пункта (p=0,048) [1] [2].
Статистически значимая разница с плацебо проявилась даже раньше: на 4-й (p=0,015) и 8-й неделях (p=0,014) терапии: соответственно −4,11 и −4,74 пункта.
Применение BNC210 обеспечило улучшение симптомов, особенно сложных для купирования при ПТСР: симптомы интрузии (критерий B) и негативные мысли и эмоции (критерий D). Так, на 4-й, 8-й и 12-й неделях лечения усредненная разница с плацебо балла интрузии составила −0,98 (p=0,046), −1,35 (p=0,035) и −1,33 (p=0,047) пункта, а балла негативных мыслей и эмоций — −2,05 (p=0,005), −1,79 (p=0,036) и −1,79 (p=0,061) пункта.
Назначение BNC210 привело к существенному улучшению вторичных конечных точек. В частности, на 12-й неделе лечения было отмечено облегчение симптомов депрессии и сна, согласно шкале Монтгомери — Осберг для оценки депрессии (MADRS) и индексу тяжести бессонницы (ISI) соответственно: усредненная разница с плацебо составила −3,19 (p=0,040) и −2,19 (p=0,041) пункта.
Наблюдалась положительная динамика в изменении других показателей, в том числе оцениваемых по шкале общего клинического впечатления о тяжести заболевания (CGI-S), по шкале общего впечатления пациента о тяжести заболевания (PGI-S), по шкале Гамильтона для оценки выраженности тревоги (HAM-A), по шкале инвалидизации Шихана (SDS).
Лечение посттравматического стрессового расстройства при помощи BNC210 характеризовалось приемлемыми переносимостью и безопасностью, тем самым указывая на возможность хронического применения этого препарата.
Среди наиболее распространенных нежелательных явлений (НЯ) при назначении BNC210: головная боль (у 17% пациентов против 13% в группе плацебо), тошнота (12% против 8%), усталость (6% против 8%) — в подавляющем большинстве случаев они носили легко-умеренную степень выраженности.
По сравнению с плацебо не зафиксировано избыточных психоактивных НЯ, таких как седация, привыкание и когнитивные нарушения, что выгодно отличает BNC210 от существующего арсенала лекарственных препаратов против ПТСР. Применение BNC210 не вызывало НЯ сексуального характера, таких как снижение либидо и эректильная дисфункция.
Был отмечен рост уровня печеночных ферментов (у 13% пациентов против 2% в группе плацебо), хотя это не было связано с функциональными нарушениями печени (то есть не было ее лекарственного поражения, декомпенсации печеночного заболевания, проявления закона Хая, повышения уровня биллирубина), протекало бессимптомно и в большинстве случаев разрешалось без необходимости в отмене лечения.
Массив научных данных указывает на участие холинергической системы в этиологии и лечении поведения, связанного со страхом. Никотиновые ацетилхолиновые рецепторы (nAChR) — это ионотропные лиганд-связанные рецепторные полипептиды, активируемые ацетилхолином и никотином [2] [3]. Подтип α7 состоит из пяти субъединиц α7, которые в основном гомомерны [4].
В целом NAChR являются неселективными катионными каналами, причем подтип α7 особенно проницаем для кальция [5], а также для натрия [6]. Исследования на крысах выявили роль α7 nAChR в анксиолитическом поведении. Антагонизм α7 nAChR, концентрация которого высока в миндалевидном теле крыс [7], отразился на поведении, связанного со страхом [8].
Селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС), как было показано, ингибируют никотиновые ацетилхолиновые рецепторы, то есть СИОЗС, как предполагается, действуют через холинергическую, а не серотонинергическую модуляцию [9]. Хотя это не было продемонстрировано на людях, крысы засвидетельствовали холинергическое торможение активности миндалевидного тела после приема бензодиазепинов [10]. Это оставляет вероятность для того, что лечение тревоги бензодиазепинами действует, не исключено, через холинергическое торможение в дополнение к ГАМК-ергическим эффектам.
На базе доклинических моделей о роли холинергической системы в поведении, связанном со страхом, высказано предположение, что модуляция α7 nAChR может служить анксиолитиком. С этой целью был разработан BNC210.
В доклинических моделях BNC210 хорошо переносился, был безопасен и не вызывал седативного эффекта [11]. BNC210 эффективно работал как анксиолитик в различных поведенческих парадигмах, в том числе превзошел плацебо в тестах на тревожность: темно-светлая камера (для мышей) и приподнятый крестообразный лабиринт (для крыс) [3]. Изучение профиля безопасности и переносимости BNC210 в исследованиях на людях выявило обнадеживающие результаты без седативных эффектов, присущих типичным анксиолитикам [12] [13].
ЧТО ДАЛЬШЕ
«Байономикс» (Bionomics) в четвертом квартале 2024 года, после консультации с Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA), намеревается организовать опорное клиническое испытание фазы III, которое окончательно установит эффективность и безопасность экспериментального BNC210 для лечения посттравматического стрессового расстройства (ПТСР). Результаты будут собраны в 2025–2026 гг.
Ввиду определенного негативного влияния на печеночные ферменты будет также протестирована сниженная доза BNC210.
ПЕРСПЕКТИВЫ
Как утверждает «Байономикс» (Bionomics), эффект лечения и размер эффекта, обеспечиваемые экспериментальным анксиолитиком BNC210 в ходе лечения посттравматического стрессового расстройства (ПТСР), соответственно превосходят и сравнимы с таковыми при применении селективных ингибиторов обратного захвата серотонина (СИОЗС).
Так, BNC210, согласно шкале клинической оценки ПТСР по DSM-5 (CAPS-5), обеспечил снижение общего балла тяжести симптомов на абсолютных 20 пунктов, тогда как сертралин (sertraline) снизил его на на абсолютных 6,8 и 9,8 пункта (в разных клинических испытаниях), а пароксетин (paroxetine) — на 14 и 11 пункта [1].
Размер эффекта при назначении BNC210 составил 0,40; 0,44 и 0,40 — соответственно после 4, 8 и 12 недель лечения [2].
Лечение при помощи BNC210 прекратили 20% испытуемых — против 10% в контрольной группе, что, впрочем, предсказуемо ввиду нестабильного поведения пациентов с ПТСР.
Прямым конкурентом BNC210 выступает экспериментальная MDMA-психотерапия, в двух клинических исследованиях фазы III, MAPP1 (NCT03537014) и MAPP2 (NCT04077437), продемонстрировавшая снижение общего балла CAPS-5 на абсолютных 26,2 и 23,7 пункта, притом что соответствующий размер эффекта (относительно плацебо) составил 0,91 и 0,7 [3] [4].
Для сравнения: размер эффекта при назначении сертралина и пароксетина изрядно уступает обеспечиваемому MDMA-психотерапией, будучи втрое и вдвое меньше — 0,31–0,37 и 0,45–0,56. Кроме того, если назначение этих СИОЗС сопровождалось высокой частотой выбывания пациентов из клинических испытаний (отказ от лечения на уровне 28–39%), то при MDMA-психотерапии пациенты вообще не стремились ее прекратить.
В ходе MDMA-психотерапии на лечение ответили 80–87% пациентов (клинически значимое снижение общего балла тяжести симптомов ПТСР по шкале CAPS-5 минимум на 10 пунктов), потеряли диагноз 67–71% испытуемых (статус респондента с одновременным прекращением соответствия диагностическим критериям ПТСР), к ремиссии вышли 33–46% человек (потеря диагноза и общий балл CAPS-5 менее 11 пунктов).
Несмотря на приличную результативность MDMA-психотерапии в лечении ПТСР, она завязана на применении психоделического (эмпатогенного) вещества, и потому ее распространение в мире ожидается весьма ограниченным ввиду строгости законодательства в отношении психоактивных соединений, пусть даже используемых исключительно в медицинских целях, поскольку они обладают высоким потенциалом злоупотребления.
Для понимания дальнейших перспектив BNC210 в лечении ПТСР, следует обратить внимание на такие важные для врачей и пациентов показатели, как размер эффекта и степень приверженности лечению, а также пропорции ответивших на лечение пациентов, потерявших диагноз и вышедших к ремиссии. Сведения об указанных пропорциях «Байономикс» пока не раскрыла.
Как бы то ни было, получилось, что терапевтическая эффективность анксиолитика BNC210 сравнима с таковой у MDMA-психотерапии, если речь идет о достаточно тяжелом ПТСР (общий балл тяжести симптомов CAPS-5 ≥ 40).
ЧТО ПРОИЗОШЛО. «Дувизат» (Duvyzat, гивиностат) — новый лекарственный препарат, предназначенный для лечения мышечной дистрофии Дюшенна у пациентов в возрасте 6 лет и старше.
Гивиностат (givinostat), разработанный итальянской «Италфармако» (Italfarmaco), одобрен Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) в конце марта 2024 года [1] [2].
«Италфармако» была настолько уверена, что FDA вынесет положительный вердикт в отношении «Дувизата», что заблаговременно запустила в США бизнес-подразделение в лице «Ай-ти-эф терапьютикс» (ITF Therapeutics), хотя в конце ноября 2023 года американский регулятор уведомил о переносе срока с принятием решения, ранее установленного на конец декабря 2023-го [3] [4].
В начале сентября 2024 года Европейское агентство по лекарственным средствам (EMA) приступило к рассмотрению регистрационного досье гивиностата [5]. Препарат без каких-либо сомнений получит маркетинговую авторизацию ввиду высокой незакрытой медицинской потребности в новых лекарствах против миодистрофии Дюшенна.
«Дувизат», сделанный в рецептуре пероральной суспензии, необходимо принимать два раза в день.
«Дувизат», который может назначаться на фоне любой терапии, обеспечивает замедление прогрессирования миодистрофии Дюшенна благодаря сдерживанию фиброза и запуску мышечной регенерации.
Среди альтернативных брендовых названий гивиностата: «Дувистат» (Duvistat), «Дувикен» (Duviken), «Дускен» (Dusken), «Увиктос» (Uviktos).
ПОЧЕМУ ЭТО ВАЖНО. Мышечная дистрофия Дюшенна по-прежнему отчаянно нуждается в новых способах лечения. Во-первых, базовая терапия кортикостероидами, такими как преднизолон (prednisolone) / преднизон (prednisone), дефлазакорт (deflazacort) и ваморолон (vamorolone), способствует улучшению двигательной функции, силы и функции легких, задерживает развитие кардиомиопатии, снижает риск развития сколиоза, замедляет потерю способности передвигаться, продлевает выживаемость [1] [2]. Однако неспецифичность кортикостероидов отражается рядом нежелательных явлений, включая увеличение веса, замедление роста, гирсутизм, кушингоидную внешность, переломы, акне, катаракту [1] [3] [4] [5].
Во-вторых, подготовленные «Сарепта терапьютикс» (Sarepta Therapeutics) специализированные лекарственные препараты «Эксондис 51» (Exondys 51, этеплирсен), «Виондис 53» (Vyondys 53, голодирсен) и «Амондис 45» (Amondys 45, касимерсен), а также «Вилтепсо» (Viltepso, вилтоларсен) авторства «Эн-эс фарма» (NS Pharma) в составе японской «Ниппон Синяку» (Nippon Shinyaku) пригодны только для лечения тех пациентов, миодистрофия Дюшенна которых поддается коррекции путем пропуска экзона 51, 53 или 45 соответственно. Эти лекарства, совокупно охватывающие приблизительно 30% популяции больных, некоторые критики называют «изящным с научной точки зрения плацебо»: нет надежных доказательств, что они предоставляют клиническую пользу [6] [7].
В-третьих, генная терапия «Элевидис» (Elevidys, деландистроген моксепарвовек) всё той же «Сарепта» стоит очень дорого.
ЧТО ВЫЯСНИЛОСЬ. Опорное клиническое исследование EPIDYS (NCT02851797) фазы III (рандомизированное, двойное слепое, плацебо-контролируемое, многоцентровое, международное) охватило амбулаторных пациентов (n=179) с мышечной дистрофией Дюшенна в возрасте 6 лет и старше, которые придерживались кортикостероидной терапии и которым на протяжении 18 месяцев дополнительно назначали перорально дважды в день плацебо или гивиностат.
В обеих группах результаты прохождения теста с подъемом по четырем ступеням (4SC) ухудшились относительно исходных: необходимое для его выполнения время увеличилось на 3,03 и 1,25 секунды. Однако разница в 1,78 секунды между группами плацебо и гивиностата оказалась статистически значимой (p=0,037). Другими словами, применение гивиностата привело к замедлению скорости прогрессирования ухудшения мышечных функций [1].
Согласно амбулаторной оценке по системе North Star (NSAA), гивиностат обеспечил 40-процентное замедление прогрессирования заболевания (p=0,0209). Согласно магнитно-резонансной спектроскопии (МРС), назначение гивиностата отразилось 30-процентным уменьшением жировой фракции в латеральной широкой мышце бедра (musculus vastus lateralis) [p=0,0354]: жировая инфильтрация этой мышцы является предиктором потери способности передвигаться. Отмечены положительные тенденции в пользу гивиностата в том, что касается сохранения мышечной силы и результатов теста на время подъема с пола (TTR) и теста 6-минутной ходьбы (6MWT).
Среди наиболее распространенных нежелательных явлений в ответ на назначение гивиностата: диарея (у 36% испытуемых) и рвота (29%).
В предшествовавшем клиническом исследовании NCT01761292 фазы I/II среди амбулаторных пациентов (n=19) с миодистрофией Дюшенна в возрасте 7–10 лет добавление гивиностата к кортикостероидной терапии привело к значительным улучшениям гистологических показателей мышечных тканей, таких как доля площади мышечного волокна (MFAF), площадь поперечного сечения (CSA), некроз, гиперконтрактированные (гиалиновые) волокна, жировое замещение, фиброз (тотальный, эндомизиальный, перимизиальный) [2].
Среди прочих благотворных эффектов гивиностата, принимаемого на протяжении свыше 7 лет: отсрочивание на 3,5 года потери способности самостоятельно ходить и замедление скорости ухудшения легочной функции.
КАК ЭТО РАБОТАЕТ. Гивиностат (givinostat, ITF-2357) — пероральный низкомолекулярный ингибитор гистондеацетилаз (HDAC) классов I и II, располагающий противовоспалительной, антиангиогенной и антинеопластической активностью. Ингибирование HDAC приводит к накоплению высокоацетилированных гистонов с последующей индукцией ремоделирования хроматина и изменением характера экспрессии генов. Гивиностат подавляет выработку провоспалительных цитокинов, таких как фактор некроза опухоли (TNF), интерлейкин 1 (IL-1), интерлейкин 6 (IL-6), интерферон гамма (IFN-γ) [1].
Фармакологическая блокада HDAC, которые конститутивно активны в условиях мышечной дистрофии Дюшенна, сдерживает все процессы, определяющие фиброзное замещение мышц (воспаление, некроз, жировая инфильтрация и фиброз), и стимулирует компенсаторную регенерацию мышечных тканей [2] [3] [4].
ЧТО ДАЛЬШЕ. Продолжается клиническое исследование NCT03373968 фазы II/III, оценивающее долгосрочные безопасность и переносимость гивиностата при назначении пациентам с мышечной дистрофией Дюшенна в возрасте 7 лет и старше. Гивиностат также изучается среди более тяжелых пациентов в ходе клинического исследования ULYSSES (NCT05933057) фазы III, охватывающего неамбулаторных пациентов с миодистрофией Дюшенна в возрасте 9–17 лет.
ЧТО ЕЩЕ. Параллельно «Италфармако» изучает применимость гивиностата в лечении мышечной дистрофии Беккера и истинной полицитемии.
ТЕМ ВРЕМЕНЕМ. В конце июня 2023 года «Сарепта терапьютикс» (Sarepta Therapeutics) предложила «Элевидис» (Elevidys, деландистроген моксепарвовек) — генно-терапевтическое лечение мышечной дистрофии Дюшенна, которое применяется однократно и которое способно кардинальным образом изменить течение этого нейромышечного и смертоносного заболевания путем доставки в организм усеченного, но работающего варианта гена дистрофина, мутации которого ответственны за развитие патологии. Стоимость генной терапии «Элевидис» составляет 3,2 млн долларов.
