Экспериментальный препарат бепировирсен (bepirovirsen), разрабатываемый «ГлаксоСмитКляйн» (GlaxoSmithKline), располагает необходимым потенциалом, для того чтобы обеспечить функциональное излечение хронического вирусного гепатита B.
ОСНОВНЫЕ ФАКТЫ
Продемонстрировано, что еженедельные подкожные инъекции бепировирсена привели к полному клиренсу ДНК и поверхностного антигена вируса гепатита В (HBsAg) у почти трети пациентов после 6 месяцев лечения.
Впрочем, по прошествии 6 месяцев наблюдений после завершения терапии статус функционального излечения оказался справедливым для существенно меньшей пропорции больных. Однако терапию всё равно можно назвать успешной, если сравнивать с существующими лекарственными средствами.
В настоящее время хронический вирусный гепатит B, которым заражены 254 млн человек во всём мире, неизлечим: приходится придерживаться пожизненной терапии, которая далеко не всегда оказывается успешной [1].
Напротив, хронический вирусный гепатит C считается полностью излечимым заболеванием. С мая 2011 года стали планомерно появляться всё более эффективные противовирусные препараты прямого действия (ПППД), за несколько месяцев исцеляющие эту инфекционную болезнь.
Цена лекарств постоянно растет, несмотря на отсутствие значимых улучшений. Разбираемся, почему фармацевтическая индустрия превратилась в машину для выкачивания денег.
КАК ЭТО РАБОТАЕТ
Бепировирсен (bepirovirsen, GSK3228836, IONIS-HBVRx) представляет собой антисмысловой олигонуклеотид (ASO) — одноцепочечную ДНК, которая комплементарна 20 консервативным нуклеотидным последовательностям всех матричных РНК (мРНК) вируса гепатита B (HBV), включая его прегеномную РНК (пгРНК).
Связывание бепировирсена с мРНК и пгРНК HBV приводит к образованию гибридного комплекса, который рекрутирует эндогенную рибонуклеазу H (РНКаза H). Этот фермент расщепляет мРНК и пгРНК HBV, тем самым препятствуя трансляции белков вируса. В результате уменьшается количество РНК, ДНК и белков HBV, в том числе поверхностного антигена вируса гепатита В (HBsAg). Вирусная нагрузка снижается, сдерживаются процессы инфицирования и репликации HBV, появляется шанс на функциональное излечение хронического вирусного гепатита B [1] [2].
Бепировирсен также проявляет агонистическую активность в отношении толл-подобного рецептора 8 (TLR8), тем самым работая как иммуностимулятор, индуцирующий активность врожденного иммунитета и выработку цитокинов [3] [4] [5] [6] [7].
Поскольку бепировирсен не конъюгирован с аминосахаром N-ацетилгалактозамином (GalNAc), нужным для более таргетной доставки в печень, он в большей степени распределяется в непаренхимных клетках печени, нежели в гепатоцитах, и потому распознается резидентными иммунными клетками печени, что приводит к активации сигнализации врожденной иммунной системы [8].
Бепировирсен разработан «Айонис фармасьютикалс» (Ionis Pharmaceuticals), которая в конце августа 2019 года лицензировала его «ГлаксоСмитКляйн» (GlaxoSmithKline). Взамен обещано до 262 млн долларов и роялти от реализации готового лекарственного препарата [9].
Состоятельность терапевтической парадигмы антисмысловых олигонуклеотидов подтверждена немалым числом уже одобренных лекарственных препаратов, направленных на сдерживание экспрессии специфических белков, патогенных в случае какого-либо заболевания. Так, например, «Эксондис 51» (Exondys 51, этеплирсен), «Виондис 53» (Vyondys 53, голодирсен), «Амондис 45» (Amondys 45, касимерсен) и «Вилтепсо» (Viltepso, вилтоларсен) применяются в лечении мышечной дистрофии Дюшенна, «Спинраза» (Spinraza, нусинерсен) используется в лечении спинальной мышечной атрофии, «Тегседи» (Tegsedi, инотерсен) назначается для лечения полинейропатии при наследственном транстиретиновом амилоидозе.
КЛИНИЧЕСКИЕ ПОДРОБНОСТИ
В целях предварительного выяснения эффективности и безопасности лечения хронического вирусного гепатита B при помощи бепировирсена «ГлаксоСмитКляйн» положилась на клиническую программу из трех испытаний фазы II:
B-Clear (NCT04449029): 24- или 12-недельное назначение бепировирсена (разными схемами), причем либо на фоне терапии нуклеозидными/нуклеотидными аналогами (NA), либо без нее.
B-Together (NCT04676724): 24- или 12-недельное применение бепировирсена на фоне NA-терапии, за которым следует 24-недельный курс пегилированного интерферона альфа-2a.
Первичная конечная точка эффективности лечения хронического вирусного гепатита B в первых двух клинических испытаниях была установлена пропорцией пациентов, продемонстрировавших устойчивую вирусную супрессию (подавление вирусной нагрузки; SVR), под которой понимают снижение уровней поверхностного антигена вируса гепатита В (HBsAg) и ДНК HBV ниже определяемых высокоточным методом ПЦР порогов (соответственно 0,05 МЕ/мл и 20 МЕ/мл), сохраняющееся на протяжении 24 недель после завершения лечения и при условии отсутствия в этот период дополнительной терапии какими-либо противовирусными препаратами (если таковые ранее не принимались).
B-Sure (NCT04954859): среди ранее прошедших лечение бепировирсеном и ответивших на него пациентов из других клинических испытаний. В ходе 33-месячных наблюдений выясняется, как долго сохраняется SVR-статус.
B-CLEAR
Клиническое исследование B-Clear (NCT04449029) фазы IIb (рандомизированное, двойное слепое, плацебо-контролируемое, многоцентровое, международное) пригласило взрослых пациентов (n=457) с хроническим вирусным гепатитом B, проходящих либо нет фоновое лечение нуклеозидными/нуклеотидными аналогами (NA).
На протяжении 24 недель участникам еженедельно подкожными инъекциями назначали бепировирсен (разными схемами):
группа 1: бепировирсен 300 мг — 24 недели;
группа 2: бепировирсен 300 мг — 12 недель, затем бепировирсен 150 мг — 12 недель;
группа 3: бепировирсен 300 мг — 12 недель, затем плацебо — 12 недель;
группа 4: плацебо — 12 недель, затем бепировирсен 300 мг — 12 недель.
Группы 1, 2 и 3 также получили нагрузочные дозы бепировирсена: по 300 мг на 4-й и 11-й дни.
Согласно промежуточному анализу собранных данных, после 24-недельной терапии хронического вирусного гепатита B наилучшую результативность показала группа 1. Так, одновременное отсутствие HBsAg и ДНК HBV зафиксировано для 28% и 29% испытуемых, соответственно придерживавшихся фоновой терапии NA и не принимавших такие препараты. При этом у 68% и 65% участников уровень HBsAg упал ниже 100 МЕ/мл [1].
Итоговые результаты клинического исследования получились следующими [2].
Среди тех пациентов, которые придерживались фоновой терапии NA, к первичной конечной точке эффективности лечения вышли 9%, 9%, 3% и 0% участников в группах 1, 2, 3 и 4. Среди тех, кто не получал NA, первичная конечная точка достигнута среди 10%, 6%, 1% и 0% испытуемых.
Если допустить «всплески» активности вируса гепатита B (однократное повышение HBsAg или ДНК HBV до уровней, превышающих или равных пороговым), то есть несколько ослабить критерии выхода к первичной конечной точке, ее достигли 10%, 9%, 4% и 2% пациентов на фоновой терапии NA и 14%, 6%, 1% и 4% пациентов без фоновой терапии NA.
Успешный ответ на назначение бепировирсена напрямую зависел от исходного уровня HBsAg до начала лечения: он чаще фиксировался у испытуемых с низким уровнем HBsAg (≤ 3 log10 МЕ/мл) и реже с высоким (> 3 log10 МЕ/мл). К примеру, в группе 1 первичная конечная точка была засвидетельствована у 16% и 25% пациентов с низким изначальным уровнем HBsAg и у 6% и 7% пациентов с высоким — соответственно среди получавших и не получавших фоновую терапию NA.
Бепировирсен характеризовался приемлемой переносимостью. Наиболее распространенным нежелательным явлением были реакции по месту введения препарата.
B-TOGETHER
Клиническое исследование B-Together (NCT04676724) фазы IIb (рандомизированное, открытое, многоцентровое, международное) пригласило взрослых пациентов (n=108) с хроническим вирусным гепатитом B.
Испытуемым, продолжающим следовать стабильной терапии нуклеозидными/нуклеотидными аналогами (NA), назначали бепировирсен (еженедельными подкожными 300-мг инъекциями) на протяжении 24 недель (группа 1) или 12 недель (группа 2); плюс нагрузочные дозы бепировирсена (по 300 мг на 4-й и 11-й дни). Далее участники проходили 24-недельный курс пегилированного интерферона альфа-2a (в еженедельной подкожной дозе 180 мкг).
Экспериментальное лечение обеспечило выход к первичной конечной точке для 9% и 15% пациентов в группах 1 и 2. При этом исходный уровень HBsAg коррелировал с пропорцией ответивших на лечение больных. Так, при низком изначальном уровне HBsAg (≤ 1000 МЕ/мл) первичная конечная точка была зафиксирована для 24% и 41% испытуемых, тогда как при высоком его уровне (≤ 3000 МЕ/мл) — для 14% и 26% [1].
Большинство пациентов (58% в каждой группе), показавших ответ на лечение по завершении применения бепировирсена, не столкнулись с рецидивом инфекции в ходе назначения интерфероновой терапии. Другими словами, добавление интерферона снизило риск рецидива хронического вирусного гепатита B.
Однако только 2 человека (в группе 2) с частичным ответом после бепировирсена вышли к полному ответу в процессе добавления интерферона. То есть подключение последнего к бепировирсену не привело к значимому улучшению исходов, обусловленных снижением уровня HBsAg.
Был отмечен временный рост уровня АЛТ выше утроенной верхней границы нормы. В ходе интерфероновой терапии не было отмечено ассоциации между ростом HBsAg и АЛТ.
Серьезные нежелательные явления (НЯ), связанные с лечением, были зарегистрированы только у 1 пациента (2%). Некоторые НЯ вынудили выйти из исследования 4% испытуемых (n=4): аллергический дерматит, реакции по месту введения препарата, депрессия.
B-SURE
Продолжающееся клиническое испытание B-Sure (NCT04954859) фазы II (нерандомизированное, открытое, многоцентровое, международное) поставило своей целью выяснить, как долго сохраняется SVR-статус среди ранее прошедших лечение бепировирсеном и ответивших на него пациентов с хроническим вирусным гепатитом B из других клинических испытаний этого экспериментального препарата. Наблюдательное исследование продолжается сроком максимум 33 месяца.
Положительный SVR-статус разнесен по критерию ответа на бепировирсен: полный ответ (CR) и частичный ответ (PR). Первый, отражающий функциональное излечение хронического вирусного гепатита B, предполагает снижение уровней поверхностного антигена вируса гепатита В (HBsAg) и ДНК вируса гепатита B (HBV) ниже порогов, определяемых высокоточным ПЦР-методом: соответственно 0,05 МЕ/мл и 20 МЕ/мл. Второй — уровень HBsAg < 100 МЕ/мл и уровень ДНК HBV ниже вышеуказанного порогового.
Если говорить о пациентах из B-Clear (NCT04449029), то анализ исходов B-Sure осуществляется согласно разбивке по факту терапии нуклеозидными/нуклеотидными аналогами (NA): одна группа пациентов из B-Clear получала фоновое NA-лечение, но затем, по прошествии 3 месяцев после начала участия в B-Sure, должна была прекратить, тогда как вторая группа вообще не проходила фоновую NA-терапию.
В группе фонового NA-лечения оказались 11 человек с полным ответом, из которых 9 пациентов впоследствии, согласно протоколу исследования, прекратили прием NA-препаратов. По прошествии 6 месяцев после остановки NA-терапии полный ответ сохранился у 78% (n=7/9) участников. По прошествии еще 6 месяцев (всего 12), когда 1 больной был исключен из анализа ввиду недоступности данных наблюдений за ним, полный ответ сохранился у всех оставшихся 6 человек, то есть составил 67% (n=6/9).
Ситуация с пациентами, показавшими частичный ответ к моменту включения в B-Sure, следующая. Из 29 пациентов прием NA-препаратов должным образом прекратили 23 человека. По истечении 6 месяцев частичный ответ сохранился у 22% испытуемых (n=5/23), притом что 13% (n=3/23) продемонстрировали отложенный полный ответ. После 12 месяцев частичный ответ сохранился у 13% (n=3/23), а отложенный полный ответ — у 13% (n=3/23).
В группу, не проходившую фоновое NA-лечение, попали 16 пациентов: 11 человек с полным ответом и 5 с частичным. По прошествии 15 месяцев полный ответ сохранился у 36% (n=4/11), частичный — у 20% (n=1/5).
Таким образом, лечение хронического вирусного гепатита B при помощи бепировирсена способно привести к функциональному излечению этой инфекции, что подтверждается результатами долгосрочных наблюдений за пациентами, прекратившими всякое лечение заболевания.
ЧТО ДАЛЬШЕ
На волне обнадеживающих результатов, продемонстрированных бепировирсеном в задаче излечения хронического вирусного гепатита B, «ГлаксоСмитКляйн» запустила два идентичных опорных клинических испытания, B-Well 1 (NCT05630807) и B-Well 2 (NCT05630820), фазы III (рандомизированных, двойных слепых, плацебо-контролируемых, многоцентровых, международных), которые, если завершатся успешно, лягут в основу регистрационного досье.
Среди основных требований к взрослым участникам (n=900 и n=900): стабильная терапия нуклеозидными/нуклеотидными аналогами (NA) на протяжении не менее чем 6 месяцев; уровень HBsAg в пределах 100–3000 МЕ/мл; уровень ДНК HBV < 90 МЕ/мл; уровень АЛТ не выше удвоенной верхней границы нормы.
Испытуемые, продолжающие следовать фоновой NA-терапии, вначале проходят 24-недельный курс терапии бепировирсеном или плацебо, а затем на протяжении 24 или 48 недель получают только NA-препараты.
Первичная конечная точка эффективности лечения установлена функциональным излечением хронического вирусного гепатита B, факт которого подтверждается устойчивой вирусной супрессией (SVR) на протяжении хотя бы 24-недельного периода, оставляемого без какого-либо лечения. Исследования завершатся ближе к концу 2025 года.
В клиническом исследовании B-United (NCT06537414) фазы IIb пациентам (n=280) с хроническим вирусным гепатитом B, придерживающимся стабильной NA-терапии и находящимся в SVR-статусе, вначале назначают комбинацию из даплусирана (daplusiran) и томлигисирана (tomligisiran) — по 50 и 200 мг каждые 4 недели на протяжении 24 недель, а затем проводят 24-недельный курс лечения бепировирсеном. Результаты испытания, которое должно выяснить частоту функционального излечения инфекции, будут готовы к концу 2027 года.
Комбинация из даплусирана и томлигисирана (JNJ-3989, JNJ-73763989, GSK5637608, ARO-HBV) — фиксированная доза малых интерферирующих РНК (миРНК), таргетированных на гепатоциты и индуцирующих процесс эндогенной интерференции для расщепления транскриптов РНК HBV, экспрессируемых как из ковалентно замкнутой кольцевой ДНК (кзкДНК) HBV, так и из ДНК HBV, интегрированной в геном хозяина. Это приводит к снижению уровня всех белков HBV (HBsAg, HBeAg) и его прегеномной РНК (пгРНК) [1].
Самостоятельно сочетание даплусирана и томлигисирана снижает уровень HBsAg, причем независимо от его исходной концентрации, но обеспечить функциональное излечение хронического вирусного гепатита B не в силах. Антисмысловой олигонуклеотид бепировирсен продемонстрировал свою максимальную эффективность в отношении устойчивой потери HBsAg среди пациентов с изначально относительно низким уровнем HBsAg (≤ 3000 МЕ/мл). Отсюда и родилась гипотеза, что, если снизить уровень последнего перед назначением бепировирсена, можно увеличить пропорцию пациентов, которые выйдут к статусу функционального излечения [2].
В клиническом испытании B-Focus (NCT06497504) фазы II изучается лечение пациентов (n=150) с коинфекцией хронического вирусного гепатита B и вируса иммунодефицита человека 1 (ВИЧ-1). Последний должен находиться в статусе вирусной супрессии благодаря антиретровирусной терапии (АРТ). Результаты будут собраны к середине 2027 года.
ЧТО ЕЩЕ
«ГлаксоСмитКляйн» осуществляет клиническое исследование NCT05276297 фазы II, в котором пациентам (n=184) после 12- или 24-недельной терапии хронического вирусного гепатита B бепировирсеном следует назначение экспериментальной таргетной иммунотерапии GSK3528869A.
Первичная конечная точка эффективности лечения установлена устойчивой вирусной супрессией (SVR) по прошествии 24 недель после терапии. Испытание должно завершиться к зиме 2026 года.
GSK3528869A представляет собой иммунотерапевтическую вакцину из трех компонентов:
ChAd155-hIi-HBV: лишенный возможности реплицироваться аденовирус шимпанзе группы C серотипа 155, кодирующий последовательности двух белковых антигенов HBV: усеченного ядерного антигена вируса гепатита В (HBcAg) и полноразмерного малого поверхностного антигена вируса гепатита В (S-HBsAg);
MVA-HBV: кодирующий два вышеуказанных белковых антигена HBV модифицированный осповакцинный вирус Ankara (Modified vaccinia Ankara, MVA), представляющий собой высокоаттенуированный штамм вируса осповакцины (Vaccinia virus);
HBc-HBs/AS01B-4: вышеуказанные белковые антигены HBV, подкрепленные адъювантом AS01B-4, который представляет собой липосомальное сочетание 3-О-дезацилированного 4′-монофосфорил-липида A (MPL) сальмонеллы (Salmonella minnesota) и молекулы сапонина (QS-21) из растительного экстракта квиллайи мыльной (Quillaja saponaria).
Первый компонент GSK3528869A вводится по завершении курса бепировирсеном: в 1-й день, второй — в 57-й, третий — в 113-й и 169-й.
Концептуальная идея применения терапевтических вакцин вроде GSK3528869A состоит в том, что недостаточность индукции HBV-специфического B- и T-клеточного иммунитета ответственна за отсутствие полного клиренса вируса гепатита B [1] [2] [3] [4]. Вакцина должна запускать формирование сильного вирусоспецифического иммунитета против антигенов HBV, контролирующего инфекцию путем индукции нейтрализующих антител и элиминации инфицированных гепатоцитов при участии эффекторных T-клеток [4] [5].
В начале декабря 2024 года «ГлаксоСмитКляйн» остановила клиническую проверку NCT03866187 фазы I/II иммунотерапевтической вакцины GSK3528869A, назначаемой пациентам (n=135) с хроническим вирусным гепатитом B, находящимся в SVR-статусе благодаря терапии нуклеозидными/нуклеотидными аналогами (NA). Заявлено об отсутствии должной эффективности по прошествии 24 недель после лечения [6].
Клиническое исследование NCT05330455 фазы I/II, которое должно завершиться к концу 2027 года, тестирует среди пациентов (n=132) с хроническим вирусным гепатитом B сочетание из бепировирсена и GSK3965193, низкомолекулярного ингибитора неканонической атипичной поли(А)-полимеразы 5 и 7 (PAPD5 и PAPD7). Эти ферменты нужны для стабилизации РНК HBV посредством вирусного посттранскрипционного регуляторного элемента (PRE) [7] [8] [9]. Ингибирование PAPD5 и PAPD7 приводит к подавлению вирусной репликации и синтеза вирусных белков, включая HBsAg [10] [11] [12]. В доклинических исследованиях на мышиной модели HBV продемонстрирована оправданность комбинации бепировирсена и GSK3965193 с позиции усиления снижения уровня HBsAg [13].
ЭКСПЕРТНЫЕ КОММЕНТАРИИ
Все существующие стратегии лечения хронического вирусного гепатита B преследуют цель долгосрочной супрессии (подавления) уровня ДНК вируса гепатита B (HBV). При этом весьма желательной является потеря антигена e вируса гепатита B (HBeAg) у HBeAg-положительных пациентов, поскольку она отражает наличие частичного иммунного контроля над инфекцией. В качестве дополнительной цели следует рассматривать нормализацию уровня АЛТ.
Оптимальной конечной точкой лечения выступает устойчивая потеря HBsAg, так как она указывает на глубокую супрессию репликации HBV и экспрессии вирусного белка, свидетельствуя о функциональном излечении (вирусная супрессия на протяжении не менее чем 6 месяцев) хронического вирусного гепатита B, то есть когда вирус не полностью элиминирован (устранен) из организма, но иммунная система контролирует его без каких-либо лекарственных препаратов [1] [2].
Доступные медикаментозные подходы к лечению хронического вирусного гепатита B, представленные пэгинтерфероновой терапией и назначением нуклеозидных/нуклеотидных аналогов (NA), не могут похвастаться безоговорочной эффективностью. Так, потеря HBsAg происходит весьма редко: по прошествии 6 месяцев после годичного курса лечения это наблюдается в 3–7% случаев пэгинтерфероновой терапии и 0–3% случаев терапии NA. Если применение NA продолжается долго, скажем, 5–8 лет, вероятность потери HBsAg повышается, но опять же незначительно: до 10–12% у изначально HBeAg-положительных пациентов и до менее чем 1–2% у HBeAg-отрицательных [1].
Столь скромная эффективность лечения хронического вирусного гепатита B обусловлена тем, что полная эрадикация HBV нынешними препаратами затруднена по причине сохранения в гепатоцитах как ковалентно замкнутой кольцевой ДНК (кзкДНК) HBV, так и интегрированной в их ядро ДНК HBV, являющихся транскрипционными шаблонами для возобновления репликации ДНК HBV [3] [4].
Попытки комбинированного лечения обеспечили потерю HBsAg в 14% случаев, если после минимум 48-недельной NA-терапии переключить пациентов на пэгинтерфероновую терапию [5]. Считается, что прямая противовирусная активность NA, за счет ингибирования вирусной ДНК-полимеразы (обратной транскриптазы) приводящая к вирусологической супрессии и подавлению репликации HBV, частично восстанавливает адаптивный иммунитет, тем самым способствуя улучшению иммуномодулирующего действия пэгинтерферона, проявляющегося в предотвращении образования белков HBV и деплеции (истощении) внутрипеченочного пула кзкДНК [6] [7] [8] [9]. Тем не менее подход нуждается в дополнительных уточняющих исследованиях.
Помимо функционального излечения хронического вирусного гепатита B, существует куда менее достижимая цель стерильного излечения, когда HBsAg не обнаруживается, а ДНК HBV, включая кзкДНК и интегрированную, уничтожена.
В клиническом испытании B-Clear (NCT04449029) бепировирсен продемонстрировал высокую эффективность лечения, если отталкиваться от того факта, что потеря HBsAg установлена для почти трети пациентов после относительно короткого 24-недельного курса лечения.
Вирусологический ответ был зафиксирован среди как HBеAg-отрицательных пациентов, так и придерживающихся NA-терапии HBеAg-положительных. Это свидетельствует о том, что целевая для бепировирсена терапевтическая мРНК-последовательность HBV присутствует даже тогда, когда HBsAg получен из интегрированных вирусных геномов [10].
Отмеченный рост уровня АЛТ, сопутствовавший снижению уровня HBsAg, указывает на благотворные иммунные процессы. Известно, что повышение уровня АЛТ, суррогатного маркера воспаления печени, непрямым образом отражает факт иммуноопосредованного разрушения и клиренса инфицированных гепатоцитов и является предиктором потери HBsAg [11] [12].
Нельзя сказать, что нынешние результаты клинической проверки бепировирсена оказались разочаровывающими. Да, статус функционального излечения хронического вирусного гепатита B, подтвержденный отсутствием HBsAg и ДНК HBV на протяжении 6 месяцев после завершения лечения, зафиксирован у максимум 10% и 14% пациентов — соответственно среди проходивших фоновую терапию NA и без таковой. Однако с учетом короткого курса лечения эффективность следует воспринимать с должным оптимизмом.
Поскольку бепировирсен проявил наибольшую эффективность среди пациентов с изначально низким уровнем HBsAg, в дальнейшем следует рассматривать последний как основополагающий критерий выбора подходящих больных, которые с повышенной вероятностью извлекут пользу от лечения.
Кроме того, одним из предикторов успеха является статус HBeAg. В группе 1 среди HBeAg-отрицательных участников функционально излечились 10% и 14% — соответственно среди проходивших фоновую терапию NA и без таковой. При HBeAg-положительном статусе излечение отмечено для 6% и 0%.
К счастью, наблюдается тенденция, что большинство пациентов с хроническим вирусным гепатитом B являются HBeAg-отрицательными, то есть ДНК-последовательности HBV интегрированы в геном хозяина и являются основным источником HBsAg [10] [13].
Несмотря на множество изучаемых экспериментальных подходов к лечению хронического вирусного гепатита B [14], в их отношении назревает критика: мол, большинство из них фундаментально заблуждаются [15]. Инфекция HBV характеризуется очень высокой степенью генетической пластичности (тысячи квазивидов существуют у каждого отдельного пациента) [16], что является результатом отсутствия коррекционной активности обратной транскриптазы HBV, высокой скорости обновляемости (turnover) кзкДНК и постоянного иммунного давления, оказываемого на вирус. Учитывая, что даже одиночные точечные мутации HBV отменяют способность антисмысловых олигонуклеотидов (ASO) и малых интерферирующих РНК (миРНК) к специфическому расщеплению мРНК [17], под сомнение ставится даже теоретическая состоятельность данных классов лекарственных соединений для лечения хронического вирусного гепатита B.
На вышесказанное намекает тот факт, что снижение уровня HBsAg, обеспеченное бепировирсеном, оказалось сильнее среди пациентов с изначально более низким уровнем HBsAg (≤ 3000 МЕ/мл), что противоречит заявленному механизму действия препарата: сила снижения HBsAg не должна зависеть от его исходного уровня.
В предшествовавшем клиническом испытании NCT02981602 фазы IIa наблюдалась аналогичная картина [18]. Опять же, GSK3389404, вариант бепировирсена, конъюгированный с N-ацетилгалактозамином (GalNAc) в целях более таргетной доставки в гепатоциты [19], не оказал существенного влияния на снижение уровня HBsAg [20].
«Атиа фармасьютикалс» (Atea Pharmaceuticals) разработала новую лекарственную комбинацию, которая позволяет навсегда вылечить хронический вирусный гепатит C (ВГС) за 8 недель.
ОСНОВНЫЕ ФАКТЫ
Сочетание бемнифосбувира (bemnifosbuvir) и рузасвира (ruzasvir) успешно прошло среднестадийную клиническую проверку.
Схема лечения предполагает ежедневный пероральный прием двух препаратов на протяжении 8 или 12 недель — соответственно без цирроза печени и с циррозом.
Бемнифосбувир с рузасвиром эффективно срабатывают при инфекции ВГС любого генотипа (включая трудноизлечимый генотип 3), а также при наличии компенсированного цирроза печени (стадия фиброза F4).
Комбинация характеризуется более чем приемлемым профилем безопасности и переносимости и отсутствием взаимодействия с другими лекарствами.
В 2025 году начнется регистрационная клиническая программа фазы III.
БОЛЬШИЕ ЧИСЛА
Несмотря на доступность противовирусных препаратов прямого действия (ПППД), представляющих собой пероральные лекарственные комбинации, хронической инфекцией вирусного гепатита C (ВГС) страдают приблизительно 50 млн человек во всём мире [1].
Ежегодно случается 1 млн новых заражений ВГС. Среди основных способов инфицирования: небезопасные инъекции, небезопасное медицинское обслуживания, переливание непроверенной крови, употребление инъекционных наркотиков, сексуальные контакты — все пути передачи обусловлены контактом с зараженной кровью.
В 2022 году хроническая инфекция ВГС повлекла за собой 242 тыс. смертельных исходов: главным образом ввиду цирроза печени и гепатоцеллюлярной карциномы (первичного рака печени).
КАК ЭТО РАБОТАЕТ
Бемнифосбувир (bemnifosbuvir, AT-527, RO7496998), будучи перорально биодоступной гемисульфатной солью AT-511, пролекарства аналога гуанозинмонофосфата, в организме в несколько этапов метаболизируется до активного 5’-трифосфата AT-9010, который действует как ингибитор РНК-полимеразы неструктурного белка 5B (NS5B), подавляющий вирусную репликацию [1] [2].
In vitro бемнифосбувир в 10 раз более активен чем софосбувир (sofosbuvir) против лабораторных штаммов и клинических изолятов вируса гепатита C генотипов 1–5. Бемнифосбувир остается полностью активным в случае мутационных замен, связанных с резистентностью к софосбувиру (S282T), при этом его эффективность всё еще в 58 раз выше, чем у последнего. Бемнифосбувир характеризуется низким риском лекарственных взаимодействий.
Рузасвир (ruzasvir, AT-038, MK-8408) — ингибитор неструктурного белка 5A (NS5A), открытый «Мерк и Ко» (Merck & Co.), которая в декабре 2021 года лицензировала его «Атиа» [3].
КЛИНИЧЕСКИЕ ПОДРОБНОСТИ
Клиническое исследование NCT05904470 фазы II проверило эффективность и безопасность ежедневно назначаемой пероральной комбинации из 550 мг бемнифосбувира и 180 мг рузасвира в лечении хронического вирусного гепатита C (ВГС) среди взрослых пациентов (n=275) без цирроза печени (стадия фиброза F0–F3) или с компенсированным циррозом (F4).
После 8 недель лечения к первичной конечной точке эффективности, установленной устойчивой вирусной супрессией, подтвержденной по прошествии 12 недель после терапии (SVR12), вышли 98% испытуемых (n=208/213), строго придерживавшихся режима приема препаратов [1].
Даже при учете тех больных, которые по каким-либо причинам пропускали очередную дозу лекарств (таковых было 17%), эффективность излечения всё равно оставалась высокой: 95% (n=242/256).
Среди комплаентных пациентов с ВГС генотипа 1–4 и без цирроза печени показатель SVR12 оказался справедливым для 99% человек (n=178/179), с циррозом — 88% (n=30/34).
Применение бемнифосбувира с рузасвиром характеризовалось приемлемой переносимостью. Нежелательные явления (НЯ) носили в целом легко-умеренную степень выраженности. Не зарегистрировано НЯ, которые либо повлекли за собой прекращение лечения, либо привели к изменению лабораторных показателей.
Дополнительные клинические данные будут представлены позже.
ЧТО ДАЛЬШЕ
«Атиа» планирует к запуску опорную клиническую проверку фазы III, которая будет представлена двумя испытания с группой активного сравнения и которая охватит большее число пациентов.
При отсутствии цирроза печени лечение будет осуществляться на протяжении 8 недель, при его наличии — 12 недель в целях повышения частоты излечения хронической инфекции.
Для удобства пациентов отдельные бемнифосбувир и рузасвир объединены в одну таблетку с фиксированной дозой.
ЧТО ЕЩЕ
В середине сентября 2024 года бемнифосбувир не справился с клиническим исследованием SUNRISE-3 (NCT05629962) фазы III среди амбулаторных высокорисковых пациентов с легко-умеренной коронавирусной инфекцией COVID-19: назначение препарата два раза в день на протяжении пяти дней поверх стандартного лечения не обеспечило статистически значимого снижения риска госпитализации или смерти по прошествии 29 дней [1].
БИЗНЕС
Период защиты интеллектуальной собственности «Атиа» заявлен вплоть до 2042 года — с потенциальной возможностью ее продления.
«Атиа», уже заплатившая «Мерк и Ко» аванс за лицензию на рузасвир, обязуется выдавать ей определенные суммы по мере прохождения этапов разработки, а также отчислять роялти от реализации готового препарата.
«Атиа» была основана в 2014 году Жаном-Пьером Соммадосси (Jean-Pierre Sommadossi) [1], который в свое время учредил «Айденикс фармасьютикалс» (Idenix Pharmaceuticals) и был соучредителем «Фармассет» (Pharmasset): первое предприятие в августе 2014 года купила «Мерк и Ко» за $3,85 млрд [2], вторую компанию в январе 2012 года приобрела «Гилеад сайенсиз» (Gilead Sciences) за $11,2 млрд [3].
В конце мая 2023 года «Атиа» отвергла предложение «Концентра байосайенсиз» (Concentra Biosciences), пожелавшей ее поглотить за $480 млн [4].
«Орлинва» (Orlynvah, сулопенем + пробенецид) — новый антибиотик, предназначенный для лечения неосложненных инфекций мочевыводящих путей.
ОСНОВНЫЕ ФАКТЫ
«Орлинва», реализованный в пероральной рецептуре, показан для лечения неосложненных инфекций мочевыводящих путей (uUTI), вызванных такими микроорганизмами, как Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae или Proteus mirabilis.
«Орлинва» дозволен для применения взрослыми женщинами, если иные варианты перорального лечения ограничены или недоступны.
«Орлинва» нельзя использовать ни для лечения осложненных инфекций мочевыводящих путей (cUTI) или осложенных интраабдоминальных инфекций (cIAI), ни в качестве ступенчатой терапии после лечения указанных инфекций внутривенными антибактериальными препаратами.
Сулопенема этзадроксил (sulopenem etzadroxil) относится к антибиотикам пенемового ряда. Добавление к нему пробенецида (probenecid) преследует цель увеличения плазматической концентрации сулопенема.
«Орлинва», разработанный «Итерум терапьютикс» (Iterum Therapeutics), получил одобрение Управления по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) в конце октября 2024 года [1].
На волне благоприятных известий биржевые котировки «Итерум» выросли на 65%.
ПРЯМАЯ РЕЧЬ
«Судя по совокупности клинических данных „Орлинва“ станет важной альтернативой лечения»
Марджори Голден (Marjorie Golden), заведующая отделением инфекционных болезней в кампусе Сент-Рафаэль больницы Нью-Хейвен при Йельской школе медицины (Yale New Haven Hospital, YNHH, Нью-Хейвен, шт. Коннектикут, США).
«Клиническое внедрение „Орлинва“ — один из способов борьбы с резистентностью к противомикробным препаратам. Сулопенем, будучи первым пероральным пенемом в США, дал новую надежду пациентам с трудноизлечимыми инфекциями».
Кори Фишман (Corey Fishman), исполнительный директор «Итерум терапьютикс» (Iterum Therapeutics).
СУТЬ ВОПРОСА
Неосложненные инфекции мочевыводящих путей (uUTI), или острый цистит, — инфекционные заболевания мочевого пузыря, возникающие, когда патогенные бактерии из кишечника проникают в уретру и поднимаются в последний. Симптомы и признаки включают дизурию, учащенное мочеиспускание, императивные позывы к мочеиспусканию, боль в надлобковой области. С uUTI хоть раз в жизни сталкиваются 50–60% взрослых женщин.
Бактерии с множественной лекарственной устойчивостью (МЛУ) представляют собой растущую глобальную угрозу здоровью, притом что выбор эффективных и безопасных антибактериальных лекарственных средств становится всё более ограниченным. Так, четыре основных пероральных антибиотика, применяемых в терапии uUTI, уже столкнулись с резистентностью, приближающейся или превышающей 20%, когда эмпирический выбор лечения вряд ли оправдан. Речь идет о таких препаратах, как нитрофурантоин (nitrofurantoin), ципрофлоксацин (ciprofloxacin), триметоприм (trimethoprim) с сульфаметоксазолом (sulfamethoxazole), цефалексин (cephalexin).
Более того, указанные лекарственные средства несут явные риски по части безопасности. К примеру, нитрофурантоин не должен использоваться при пиелонефрите, он не достигает терапевтической концентрации в почках, противопоказн при клиренсе креатинина ниже 60 мл/мин (справедливо для трети пациентов). Ципрофлоксацин не рекомендован при неосложненных инфекциях, когда есть иные варианты лечения: ввиду риска тендинита, разрыва сухожилий, периферической нейропатии, побочных эффектов со стороны центральной нервной системы. Сочетание из триметоприма и сульфаметоксазола следует контролировать на предмет нежелательных явлений (сыпь, гиперкалиемия). Цефалексин характеризуется лекарственным взаимодействием с метформином (риск гипогликемии), может вызвать судороги.
За последние 25 лет был одобрен только один новый пероральный антибиотик для лечения uUTI: «Пивия» (Pivya, пивмециллинам) авторства «Ютилити терапьютикс» (Utility Therapeutics) получил разрешение FDA в конце апреля 2024 года [1].
Пивмециллинам (pivmecillinam), будучи аминопенициллином и пролекарством мециллинама (mecillinam), относится к бета-лактамным антибиотикам и работает путем вмешательства в биосинтез пептидогликана клеточной стенки бактерий. В отличие от большинства других бета-лактамов, которые преимущественно связывают грамотрицательные пенициллин-связывающие белки 1A, 1B или 3 (PBP-1A, PBP-1B, PBP-3), мециллинам обладает высокой специфичностью к пенициллин-связывающему белку 2 (PBP-2).
КАК ЭТО РАБОТАЕТ
Сулопенем (sulopenem) — первый и единственный пенем, реализованный как в парентеральной (внутривенной), так и пероральной рецептурах.
Пенемы относятся к антибиотикам из группы бета-лактамов, первым представителем которых был пенициллин; затем примкнули производные пенициллина (пенамы), цефалоспорины и цефамицины (цефемы), монобактамы, карбапанемы, карбацефемы. Пенемы не встречаются в природе, все они являются синтетическими [1].
Сулопенем обладает активностью в отношении грамположительных и грамотрицательных аэробных и анаробных бактерий in vitro и in vivo, включая грамотрицательные Escherichia coli,Klebsiella pneumoniae,Proteus mirabilis. Активность in vitro отмечена в случае как грамположительных Staphylococcus saprophyticus и Streptococcus agalactiae, так и грамотрицательных Citrobacter freundii, Citrobacter koseri, комплекс Enterobacter cloacae spp., Klebsiella aerogenes, Klebsiella oxytoca, Proteus vulgaris, Providencia alcalifaciens, Providencia stuartii.
Бактерицидная активность сулопенема обусловлена ингибированием синтеза клеточной стенки и опосредована связыванием сулопенема с пенициллин-связывающими белками (PBP). В случае E. coli сродство сулопенема к PBP расположено в следующем порядке: PBP-2 > PBP-1A > PBP-1B > PBP-4 > PBP-3 > PBP-5/6.
В целом противомикробная активность сулопенема находится в одном ряду с другими карбапенемами, включая имипенем (imipenem), меропенем (meropenem), эртапенем (ertapenem).
«Итерум» модифицировала пероральную рецептуру сулопенема, добавив к пролекарственному сулопенема этзадроксилу (sulopenem etzadroxil) пробенецид (probenecid) — ингибитор канальцевого транспорта органических анионов, который задерживает выведение сулопенема через почки, что необходимо для увеличения плазматической концентрации антибиотика. Готовый препарат реализован в виде двухслойной таблетки.
КЛИНИЧЕСКИЕ ПОДРОБНОСТИ
Клиническое исследование REASSURE (NCT05584657) фазы III (рандомизированное, двойное слепое, с активным контролем, многоцентровое) сравнило пероральную 5-дневную терапию неосложненных инфекций мочевыводящих путей (uUTI) среди взрослых женщин (n=2222) при помощи либо ежедневной комбинации сулопенема (500 мг) с пробенецидом (500 мг), либо сочетания амоксициллина (875 мг) с клавулановой кислотой (125 мг), назначаемого два раза в день.
Комбинированный ответ, объединивший частоту микробиологического ответа и частоту клинического излечения, составил 61,7% — против 55,0%. Получившаяся разница в 6,7% (95% ДИ [здесь и далее]: 0,3–13,0) в пользу сулопенема оказалась статистически значимой и указала на его превосходство (p=0,019) [1].
Клиническое исследование SURE-1 (NCT03354598) фазы III (рандомизированное, двойное слепое, с активным контролем, многоцентровое) среди взрослых женщин (n=1660) с uUTI осуществило сравнение 5-дневного курса лечения из сулопенема (500 мг) с пробенецидом (500 мг), назначаемых перорально два раза в день, с 3-дневной терапией пероральным ципрофлоксацином (250 мг), применяемого два раза в день.
К комбинированному ответу вышли 65,6% испытуемых — против 67,9%: разница в −2,3% (−7,9, 3,3) засвидетельствовала, что сулопенем не хуже справился с лечением, чем ципрофлоксацин [2].
В популяции пациентов с резистентностью к хинолонам группа сулопенема опередила группу ципрофлоксацина: 62,6% — против 36,0%, разница 26,6% (15,1–37,4; p<0,001). В популяции с чувствительностью к хинолонам сулопенем продемонстрировал не худшую результативность: 66,8% — против 78,6%, разница −11,8% (−18,0, −5,6).
Среди наиболее распространенных нежелательных явлений в ответ на назначение сулопенема: диарея (у 10% пациентов), тошнота (4%), вульвовагинальная грибковая инфекция (2%), головная боль (2%), рвота (2%), боль в животе (1%).
БИЗНЕС
Сулопенем разработан в 1980-х гг. «Пфайзер» (Pfizer), которая, ввиду смены приоритетов деятельности, лицензировала его «Итерум» в ноябре 2015 года. Взамен «Итерум» обязалась выплатить $20 млн после регуляторного одобрения сулопенема в США, а также отдавать «Пфайзер» определенные суммы по мере реализации готового препарата, плюс роялти от продаж.
Патентная защита композиции сулопенема в США истекает в 2029 году, однако потенциально она может быть продлена до 2034 года. Сроки других патентов в США, включая на применение сулопенема с пробенецидом и бислойную таблетку, истекают в период с 2039 года по 2041-й.
Путь разработки сулопенема был извилист. В конце июля 2021 года FDA отказало в одобрении антибиотика, сославшись на нехватку клинических данных, которые бы указывали на его способность бороться с бактериями, резистентными к хинолонам [1].
Изначально «Итерум» рассчитывала на более широкую маркировку, однако всё пошло прахом после провала двух клинических испытаний, SURE 2 (NCT03357614) и SURE 3 (NCT03358576), в которых сулопенем должным образом не справился с лечением соответственно осложненных инфекций мочевыводящих путей (cUTI) и осложненных интраабдоминальных инфекций (cIAI). Растерявшая как рыночную, так и инвестиционную привлекательность компания готовилась к самому худшему варианту развития событий — банкротству, но всё же смогла найти силы и ресурсы, чтобы не утонуть.
Iterum Therapeutics отправится на свалку фармацевтической истории.
Сейчас «Итерум» настроена оптимистично, полагая, что сулопенем окажется востребован в лечении неосложненных инфекций мочевыводящих путей (uUTI), особенно в условиях растущей мультилекарственной устойчивости (МЛУ), когда вариантов действенной пероральной терапии становится всё меньше. Хотя, разумеется, внедрение сулопенема в клиническую практику будет весьма неспешным, учитывая его премиальную цену на фоне дешевизны генерических копий других расхожих антибиотиков.
Следует также учитывать, что клиницисты будут действовать осторожно, поскольку регулятор напрямую указал в инструкции по медицинскому применению «Орлинва» на обязательную необходимость культурального посева и определения чувствительности перед назначением сулопенема.
Одним из серьезных конкурентов сулопенема является пероральный гепотидацин (gepotidacin), регуляторное разрешение на который «ГлаксоСмитКляйн» (GlaxoSmithKline) рассчитывает получить к концу марта 2025 года.
Пероральный сулопенем будет соперничать с внутривенными антибиотиками, пригодными для борьбы с грамотрицательными инфекциями с МЛУ, как то: «Авиказ» (Avycaz, цефтазидим + авибактам), «Вабомер» (Vabomere, меропенем + ваборбактам), «Зербакса» (Zerbaxa, цефтолозан + тазобактам), «Земдри» (Zemdri, плазомицин), «Ксерава» (Xerava, эравациклин), «Рекарбрио» (Recarbrio, имипенем + циластатин + релебактам), «Фетроя» (Fetroja, цефидерокол).
Ученым редко аплодируют стоя. Обычно по завершении выступления и просьбы модератора к аудитории задавать вопросы следует неловкое молчание. Но после того как южноафриканская исследовательница Линда-Гейл Беккер (Linda-Gail Bekker) закончила доклад на AIDS 2024, 25-й Международной конференции по СПИДу, проходившей в конце июля 2024 года в Мюнхене (Германия), публика встала и аплодировала почти минуту.
Видео: @AIDS_conference.
«Это воочию отражает, насколько велик энтузиазм».
Юрген Рокштро (Jürgen Rockstroh), руководитель амбулаторной клиники ВИЧ-инфекции при Боннском университете (Германия).
Беккер рассказала присутствовавшим, что среди более чем 2 тыс. африканских женщин, которые дважды в год получали подкожные инъекции противовирусного препарата ленакапавир (lenacapavir) в качестве доконтактной профилактики (PrEP) инфекции ВИЧ, ни одна не заразилась. Кажется, мы становимся свидетелями истинной революции в борьбе с этой инфекцией.
«Представьте, у вас есть вакцина, которая на 100% эффективна, и для поддержания защиты нужно ревакцинироваться каждые 6 месяцев. Вы бы точно сказали, что наконец-то появилось средство, благодаря которому с эпидемией будет покончено».
Крис Бейрер (Chris Beyrer), глава Института глобального здравоохранения Дьюка (Duke Global Health Institute, DGHI, Дарем, шт. Северная Каролина, США).
«Гилеад сайенсиз» (Gilead Sciences), разработавшая ленакапавир, поделилась основными результатами клинического испытания PURPOSE 1 (NCT04994509) фазы III в конце июня 2024 года [1]. Но наблюдатели решили повременить с выводами до получения подробных данных, в том числе о побочных эффектах и методологии исследования. В конце июля долгожданная информация была представлена в докладе Беккер и сопутствующей научной публикации в авторитетном The New England Journal of Medicine [2] [3].
«Опубликованные результаты оказались лучше, чем кто-либо надеялся. Успех ленакапавира, безусловно, усложнит и без того растянувшийся на десятилетия поиск вакцины против ВИЧ».
Винсент Мутури-Киои (Vincent Muturi-Kioi), руководитель разработки вакцин против ВИЧ из Международной инициативы по вакцинации против СПИДа (International AIDS Vaccine Initiative, IAVI, Нью-Йорк, США).
Окажутся ли итоги клинического испытания PURPOSE 2 (NCT04925752) фазы III среди мужчин, практикующих секс с мужчинами (МСМ), — одной из целевой групп PrEP, столь же многообещающими? Результаты будут собраны в конце этого — начале следующего года. Неясно также, как скоро ленакапавир получит регуляторное одобрение, сколько он будет стоить (особенно в странах с низким и средним уровнем доходов), как быстро вирус выработает к нему резистентность.
«Пройдут шесть месяцев, прежде чем появятся результаты второго испытания ленакапавира. За это время еще 650 тыс. человек заразятся ВИЧ».
Эндрю Хилл (Andrew Hill), научный сотрудник кафедры трансляционной медицины Ливерпульского университета (University of Liverpool, UOL, Ливерпуль, Великобритания) и член Комитета Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) по справедливому ценообразованию (WHO Fair Pricing Committee).
Если всё сложится удачно, ленакапавир для PrEP увидит свет ближе к концу 2025 года.
Успехи ленакапавира вселяют надежду, тем более эпидемиологи отмечают критический момент с распространением ВИЧ. Число новых случаев инфицирования снизилось с 2,1 млн в 2010 году до 1,3 млн в 2023-м. Однако, согласно свежему отчету Объединенной программы ООН по ВИЧ/СПИДу (ЮНЭЙДС), прогресс в этом направлении остановился, и мир, который «сбился с пути», не достигнет, похоже, ранее поставленной цели выйти на уровень менее 370 тыс. новых заражений к 2025 году, а к 2030-му полностью искоренить СПИД на планете. Финансирование профилактики ВИЧ сокращается по всему миру, четверть инфицированных не получает лечения, а регрессивная политика авторитарных правительств препятствует доступу к профилактике [4] [5] [6].
«Ленакапавир — прорывное достижение медицинское науки с огромным потенциалом в области общественного здравоохранения. Ленакапавир поможет ускорить глобальный прогресс в профилактике ВИЧ».
Шэрон Льюин (Sharon Lewin), директор Института инфекции и иммунитета Питера Дохерти (Peter Doherty Institute for Infection and Immunity) при Мельбурнском университете (University of Melbourne, Мельбурн, Австралия), бывший президент Международного общества борьбы со СПИДом (International AIDS Society, IAS, Женева, Швейцария).
Флакон с ленакапавиром (lenacapavir) для доконтактной профилактики ВИЧ-инфекции. Научно-исследовательский центр в поселке Масифумелеле, Фонд здоровья Десмонда Туту (Desmond Tutu Health Foundation, DTHF) при Кейптаунском университете (University of Cape Town, UCT, Кейптаун, ЮАР). Изображение: Nardus Engelbrecht / AP.
Существующие стратегии PrEP, доступные с 2012 года, безопасны и эффективны, но их влияние на глобальную эпидемиологическую ситуацию оказалось весьма ограниченным. Так, «Трувада» (Truvada, эмтрицитабин + тенофовира дизопроксила фумарат; FTC/TDF) и «Дескови» (Descovy, эмтрицитабин + тенофовира алафенамида фумарат; FTC/TAF), профилактические препараты авторства всё той же «Гилеад», предполагающие каждодневный пероральный прием, не снизили риск заражения среди женщин в странах с высоким бременем ВИЧ-инфекции. Стигма и отсутствие конфиденциальности или самостоятельности в принятии решений мешают принимать таблетки по назначению.
«Молодым людям сложнее придерживаться каких-либо правил: они постоянно заняты, их жизнь насыщена, им есть чем заняться, где побывать. В случае с PrEP-таблетками нужно каждый день принимать решение, и это не так просто, как кажется. С инъекциями такое решение принимается всего два раза в год, причем всё можно обставить так, что никто точно ничего не узнает: как будто вы отлучаетесь под видом получения контрацептива».
Линда-Гейл Беккер (Linda-Gail Bekker), исполнительный директор Фонда здоровья Десмонда Туту (Desmond Tutu Health Foundation, DTHF) при Кейптаунском университете (University of Cape Town, UCT, Кейптаун, ЮАР), бывший президент Международного общества борьбы со СПИДом (International AIDS Society, IAS, Женева, Швейцария).
Женщины могут воспользоваться «Дапиринг» (DapiRing, дапивирин; DPV-VR) — вагинальным кольцом, которое на протяжении месяца организует ВИЧ-защиту на локальном уровне, то есть противодействует его передаче исключительно при вагинальном сексе.
«Апретуд» (Apretude, каботегравир; CAB-LA), предложенный «Виив хелскеа» (ViiV Healthcare) в конце 2021 года инъекционный профилактический препарат, который вводится внутримышечно каждые 2 месяца, внедряется в клиническую практику слишком медленно, отчасти из-за продолжающихся переговоров о ценах. Опять же, даже снижение стоимости до $180 на человека в год — всё еще слишком дорого для развивающихся стран [7].
«Ленакапавир — самый важный инструмент за последние 30 лет, который мы обрели, чтобы повсеместно покончить с эпидемией ВИЧ».
Дэниел О’Дэй (Daniel O’Day), председатель правления и исполнительный директор «Гилеад сайенсиз» (Gilead Sciences).
В клиническом исследовании PURPOSE 1 цисгендерные девочки-подростки и молодые женщины (16–25 лет; n=2134) из ЮАР и Уганды получали инъекции подкожные ленакапавира каждые 6 месяцев. Испытание завершилось досрочно, когда половина участниц продержалась 1 год, а препарат показал 100-процентную защиту: 0 случаев заражения после полового контакта с цисгендерными мужчинами. Две другие группы, ежедневно принимавшие «Труваду» (n=1068) или «Дескови» (n=2136), столкнулись с 16 и 39 случаями инфицирования соответственно, что ненамного меньше того, как если бы они вообще не следовали курсом PrEP. Впрочем, затем выяснилось, что добровольцы в группах пероральной профилактики очень плохо придерживались защитного режима, постоянно пропуская каждодневную дозу: только одна пятая участниц делали это более-менее должным образом.
«Когда я увидела столь поразительное зрелище — строчку нулей в графе данных о новых инфекциях, — меня пробрала холодная дрожь. После всех наших многолетних огорчений, особенно из-за вакцин, это казалось нереальным. Я буквально разрыдалась».
Линда-Гейл Беккер (Linda-Gail Bekker), исполнительный директор Фонда здоровья Десмонда Туту (Desmond Tutu Health Foundation, DTHF) при Кейптаунском университете (University of Cape Town, UCT, Кейптаун, ЮАР), бывший президент Международного общества борьбы со СПИДом (International AIDS Society, IAS, Женева, Швейцария).
Линда-Гейл Беккер (Linda-Gail Bekker) на конференции AIDS 2024 представляет воистину фантастические результаты клинической проверки ленакапавира (lenacapavir) для PrEP-защиты от заражения ВИЧ. Изображение: G Bell / International Aids Society (IAS).
Вопрос, сможет ли ленакапавир разрушить стагнирующую ситуацию, пока открыт. Поскольку он вводится подкожно, то при неаккуратной инъекции могут образовываться болезненные узелки и воспаления. К примеру, небольшое число участниц столкнулось с кожными изъязвлениями, после того как медсестра, по-видимому, сделала недостаточно глубокую инъекцию — и это в контексте строго контролируемого клинического испытания.
«Поразительно, но придется проводить обучение медицинских работников, как правильно делать уколы. Это обязательно, учитывая грядущее расширение масштабов использования ленакапавира».
Джинни Марраццо (Jeanne Marrazzo), директор Национального института аллергии и инфекционных заболеваний США (National Institute of Allergy and Infectious Diseases, NIAID, Бетесда, шт. Мэриленд, США).
Активисты призвали сделать ленаканавир доступным по разумной и справедливой цене во всём мире.
Реакция «Гилеад» была уклончива и обтекаема: мол, до момента регуляторного одобрения ленакапавира для задач PrEP говорить о его стоимости преждевременно, но при любом раскладе ценообразование не будет отталкиваться от нынешней стоимости препарата «Санленка» (Sunlenca, ленакапавир), разрешенного для лечения ВИЧ с мультилекарственной устойчивостью (МЛУ). Без каких-либо подробностей компания из Фостер-Сити пообещала, что в рамках добровольного лицензирования позволит генерическим производителям выпускать копии ленакапавира для стран с «высоким уровнем заболеваемости и ограниченными ресурсами, к которым в первую очередь относятся страны с низким и ниже среднего уровнем дохода» [8] [9].
«„Гилеад“ в своей традиционной манере исключила страны со средним уровнем дохода, потому что рассчитывает на получение более высокой цены на этих территориях. Предполагается, что доступ к недорогому ленакапавиру будет предоставлен только странам с низким и доходом ниже среднего уровня, хотя на страны с доходом выше среднего, в которых миллионы людей живут в бедности, приходится 41% новых случаев заражения ВИЧ».
Винни Бьяньима (Winnie Byanyima), исполнительный директор Объединенной программы Организации Объединенных Наций по ВИЧ/СПИДу (ЮНЭЙДС) [Joint United Nations Programme on HIV and AIDS, UNAIDS, Женева, Швейцария].
Ленакапавир — первый представитель совершенно нового класса антиретровирусных препаратов: он прикрепляется к капсиду, обволакивающему и защищающему вирусный геном, тем самым прерывая жизненный цикл ВИЧ. Исследователи пока не заметили признаков развития лекарственной устойчивости, но это, скорее всего, вопрос времени.
[su_spoiler class=»my-custom-spoiler» title=»МЕХАНИЗМ ДЕЙСТВИЯ ЛЕНАКАПАВИРА»] В состав каждого вириона ВИЧ-1 входит капсид — белковая оболочка, которая защищает две копии вирусной одноцепочечной РНК и ферментные белки. Жизненный цикл вируса зависит от функционирования капсида на этапах репликации, таких как опосредованный капсидом захват провирусной ДНК ядром клетки, сборка и высвобождение вируса, формирование капсидного ядра. Ленакапавир (lenacapavir, GS-6207) — первый представитель нового класса антиретровирусных препаратов, называемых ингибиторами капсида ВИЧ. Ленакапавир представляет собой селективный ингибитор капсидной функции ВИЧ-1. Ленакапавир, связываясь с межмолекулярным интерфейсом между N-концевым доменом одной субъединицы капсидного белка (p24) и C-концевым доменом соседней субъединицы в пределах одного капсидного гексамера, подавляет тройку указанных выше функций следующим образом: путем блокирования связывания белков ядерного импорта с капсидом, путем нарушения функционирования вирусных структурных полипротеинов Gag и Gag–Pol и снижения производства субъединиц капсидного белка, путем нарушения скорости объединения капсидных субъединиц, что приводит к деформации капсида [1] [2] [3] [4] [5] [6]. Итогом применения ленакапавира становится сдерживание репликации вируса. Ленакапавир обладает противовирусной активностью, специфичной для ВИЧ-1 и ВИЧ-2; в отношении последнего активность снижена в 15–25 раз. На клеточных культурах активность ленакапавира подтверждена против всех групп ВИЧ-1 (M, N, O), включая подтипы A, A1, AE, AG, B, BF, C, D, E, F и G, — со значениями полумаксимальной эффективной концентрации (EC50) от 20 до 160 пмоль. In vitro ленакапавир характеризуется полной противовирусной активностью против мутантных штаммов ВИЧ-1, устойчивым к АРТ-препаратам четырех основных классов, включая нуклеозидные или нуклеотидные ингибиторы обратной транскриптазы (NRTI, NtRTI), ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы (NNRTI), ингибиторы переноса цепи интегразой (INSTI), ингибиторы протеазы (PI) [1] [7] [8]. Ленакапавир синергически (дополняя и усиливая) взаимодействует с указанными классами АРТ-препаратов и не обладает перекрестной резистентностью к другим АРТ-лекарствам, включая ингибиторы созревания. Благодаря пикомолярной активности ленакапавира, низкому клиренсу и медленной кинетике высвобождения одной подкожной инъекции препарата достаточно для сохранения его должной противовирусной активности на протяжении 6 месяцев. Это же справедливо в случае применения пероральной рецептуры ленакапавира один раз в неделю [1] [9] [10]. Молекулярный дизайн ленакапавира оказался сложнейшей задачей, поскольку итоговое соединение должно было эффективно и селективно воздействовать на капсидные функции ВИЧ, уметь противостоять метаболизирующим лекарственные препараты печеночным ферментам, располагать низким клиренсом и высокой потентностью. Структура соединения и его физико-химические свойства, включая 10 атомов фтора, высокую липофильность и низкую водную растворимость, получились весьма нетипичными, для того чтобы считаться характерными для «лекарственноподобного агента» [11].
[/su_spoiler]
«Когда люди перестают принимать ленакапавир, он в течение нескольких недель остается в организме в концентрации, достаточно низкой для того, чтобы вирус сумел выжить и адаптироваться. Если в период этого длинного фармакокинетического хвоста заразиться, это может привести к появлению лекарственно-устойчивого штамма ВИЧ».
Салим Абдул Карим (Salim Abdool Karim), директор Центра исследовательской программы по СПИДу в Южной Африке (Centre for the AIDS Programme of Research in South Africa, CAPRISA, Дурбан, США).
Опыт применения каботегравира (cabotegravir) длительного действия показал, что еще одним критическим этапом является начало приема препарата. Хотя у всех, кто начинает использовать этот препарат, должны быть отрицательные результаты проверки на ВИЧ, некоторые заражаются после первой инъекции. В период серонегативного окна вирус не обнаруживается, что приводит к медленно развивающейся инфекции, выявить которую затруднительно, а результаты анализов скачут между положительными и отрицательными.
«Устойчивые штаммы могут развиваться незаметно, пока вирусная нагрузка у пациентов слишком низкая для стандартного тестирования на резистентность, и лечение подобных случаев болезни очень сложное».
Сьюзан Эшлеман (Susan Eshleman), клинический патолог из Медицинской школы при Университете Джона Хопкинса (Johns Hopkins University, JHU, Балтимор, шт. Мэриленд, США).
Подобные случаи пропущенной инфекции, судя по всему, встречаются редко: в ходе PURPOSE 1 ретроспективно были выявлены 4 участницы с острой ВИЧ-инфекцией во время получения ленакапавира. После приема PrEP такие пациенты вряд ли смогут передать вирус, но вопрос с лечением будет становиться всё более важным по мере роста их числа.
Разработчики вакцин против ВИЧ размышляют, как скажется на их исследованиях столь прорывное достижение ленакапавира. Не исключено, отныне для клинической проверки любого вакцинного кандидата потребуются более чем убедительные данные, что экспериментальная прививка обеспечит очень хорошую защиту. Непонятен аспект с этичностью проведения исследований с подключением группы плацебо, когда уже есть PrEP-схема со 100-процентной защитой.
«Отныне любое исследование вакцины против ВИЧ должно учитывать ленакапавир. И это всё усложняет».
Беатрис Гринштейн (Beatriz Grinsztejn), глава клинических исследований из Фонда Освалду Круса (Fundação Oswaldo Cruz, Fiocruz, Рио-де-Жанейро, Бразилия), президент Международного общества борьбы со СПИДом (International AIDS Society, IAS, Женева, Швейцария).
VICTORIA CRUENTA. ПОБЕДА, КУПЛЕННАЯ КРОВЬЮ
В середине сентября 2024 года «Гилеад» уведомила об успешности клинического исследования PURPOSE 2 (NCT04925752) фазы III, которое оценило эффективность доконтактной профилактики ВИЧ-инфекции среди МСМ при помощи ленакапавира.
Испытание охватило взрослых (16 лет и старше) цисгендерных мужчин, трансгендерных мужчин, трансгендерных женщин и небинарных персон (n=3295), практикующих секс с мужчинами. Участникам назначали либо инъекционный подкожный ленакапавир каждые 6 месяцев, либо пероральный «Трувада» ежедневно.
Исследование должно было продолжаться 2 года, но было завершено досрочно ввиду того, что группа ленакапавира показала 99,9-процентную защиту от ВИЧ-инфицирования — против 99,2-процентной, которую организовала PrEP-схема в лице «Трувады» [1].
В группе ленакапавира зафиксированы 2 случая заражения на 2180 участников (заболеваемость 0,10 на 100 человеко-лет) — против зарегистрированных 9 случаев инфицирования среди 1087 испытуемых, получавших «Труваду» (заболеваемость 0,93 на 100 человеко-лет).
Получилось, что ленакапавир эффективнее «Трувады» на 89% (p=0,00245).
«Трудности, с которыми сталкиваются некоторые люди, принимающие пероральные таблетки каждый день, включая проблемы с приверженностью и стигматизацией, слишком долго препятствовали должному внедрению эпидемиологических мер, тем самым резко снижая влияние PrEP на профилактику ВИЧ. Невероятная эффективность ленакапавира, потенциальные преимущества очень редких инъекций и популяционное разнообразие участников напрямую свидетельствуют, какое влияние окажет этот препарат на сдерживание распространения ВИЧ во всём мире. Прорывной характер ленакапавира пополнил наш арсенал средств, позволяющих приблизиться к поколению людей, свободных от СПИДа».
Оньема Огбуагу (Onyema Ogbuagu), директор Йельской программы исследований противовирусных препаратов и вакцин (Yale Antivirals and Vaccines Research Program) при Медицинской школе Йельского университета (Yale University, Нью-Хейвен, шт. Коннектикут, США), ведущий исследователь PURPOSE 2.
PRETIUM LIBERTATIS. ЦЕНА СВОБОДЫ
«Гилеад» просит большие деньги за ленакапавир, применяемый в лечении ВИЧ с мультилекарственной устойчивостью. Так, жителям Норвегии «Санленка» обходится в $44,8 тыс. за годовой курс из двух подкожных инъекций, французы должны заплатить $44,5 тыс., американцам придется раскошелиться на $41,1 тыс., резиденты Израиля вынуждены отдавать $25,3 тыс.
Столь высокая стоимость вряд ли по карману государствам с недостаточно развитой экономикой, а ведь именно в таких странах распространенность ВИЧ выходит за все разумные пределы.
Ленакапавир примкнул к ибализумабу и фостемсавиру в борьбе с резистентным вирусом иммунодефицита человека.
Согласно оценочному анализу, выполненному в Ливерпульском университете, массовое производство ленакапавира может осуществляться по цене $94 в год на человека при условии ежегодного выпуска 1 млн доз. При расширении объемов производства до 10 млн доз в год, то есть при спросе со стороны 5 млн человек, цена снижается до $41 в год на одну персону. И всё это при сохранении 30-процентной маржи прибыли [1] [2].
Важное условие: для того чтобы ленакапавир подешевел в тысячу раз, «Гилеад» следует добровольно его лицензировать производителям генерических лекарств.
«Добровольная лицензия, охватывающая все страны с низким и средним уровнем дохода, открыла бы доступ к ленакапавиру для 83% населения мира, на которое приходится 95% случаев ВИЧ-инфекции. В противном случае государствам необходимо рассмотреть вопрос с выдачей принудительных лицензий, разрешающих выпуск копий запатентованных препаратов в условиях чрезвычайной ситуации в области здравоохранения».
Эндрю Хилл (Andrew Hill), научный сотрудник кафедры трансляционной медицины Ливерпульского университета (University of Liverpool, UOL, Ливерпуль, Великобритания) и член Комитета Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) по справедливому ценообразованию (WHO Fair Pricing Committee).
В начале октября 2024 года «Гилеад» оформила договоренности о добровольном лицензировании ленакапавира шести производителям генерических препаратов в целях распространения доступной по цене версии этого революционного средства доконтактной профилактики ВИЧ-инфекции среди жителей 120 стран [3].
Индийские «Д-р Редди’c лабораторис» (Dr. Reddy’s Laboratories), «Хетеро» (Hetero), «Эмкьюре фармасьютикалс» (Emcure Pharmaceuticals) и «Майлан» (Mylan) в составе «Виатрис» (Viatris), а также египетская «Ива фарма» (Eva Pharma) и пакистанская «Ферозсанс лабораториз» (Ferozsons Laboratories), получили право на выпуск дженерика ленакапавира для его реализации на территории государств с низким и доходом ниже среднего уровня (LMIC), согласно классификации Всемирного банка [4]. Зарабатывать на этом «Гилеад» не будет: никаких отчислений от реализации копии препарата не предусмотрено.
Неисключительная добровольная лицензия охватила многие государства Африки, Азии и Южной Америки — все те территории, которые больше всех страдают от эпидемии ВИЧ/СПИДа и на которые приходится приблизительно 70% мирового бремени инфекции [5].
Если говорить о пространстве бывшего СССР, недорогой ленакапавир появится в Азербайджане, Белоруссии, Грузии, Казахстане, Киргизии, Молдавии, Таджикистане, Туркмении, Узбекистане и на Украине.
Однако непатентованный ленакапавир, как и предполагалось, обошел стороной большинство стран со средним или высоким уровнем дохода, включая Бразилию, Колумбию, Мексику, Китай и Россию, на которые совокупно приходится где-то 20% случаев новых ВИЧ-инфекции. Здесь «Гилеад» собирается взимать по полной за PreP-схему, гарантирующую почти абсолютную защиту.
«Состоятельные люди, живущие в не особо богатых странах, не охваченных лицензией „Гилеад“, могут позволить себе брендовые препараты по любым ценам. Но подавляющее большинство населения не могут этого сделать, и именно они наиболее уязвимы к таким заболеваниям, как ВИЧ-инфекция. Мы по-прежнему наблюдаем неравенство в доступе, поскольку новые технологии доступны как для самых богатых, так и для самых бедных, — тогда как тем, кто находится посередине, приходится бороться за них».
Отоман Меллук (Othoman Mellouk), руководитель программы по интеллектуальной собственности и доступу к лекарствам Международной коалиции по готовности к лечению (International Treatment Preparedness Coalition, ITPC, Йоханнесбург, ЮАР).
В лицензионных условиях «Гилеад» нет ничего удивительного: ранее подобные соглашения, касающиеся недорогих препаратов-копий против рака, гепатита, ковида и ВИЧ, но при этом вычеркивающие множество стран, заключались неоднократно. И было бы слишком оптимистичным полагать, что фармкомпания из Фостер-Сити откажется зарабатывать, когда на подобные лекарства есть большой спрос.
«Лицензионная сделка „Гилеад“ отказала некоторым странам, которые больше всего выиграли бы от широкого и быстрого доступа к ленакапавиру. За бортом остались те страны, где ВИЧ распространяется среди маргинализированных групп, таких как мигранты, работники секс-бизнеса и потребители инъекционных наркотиков, до которых, скорее всего, можно достучаться через системы общественного здравоохранения. Именно эти люди являются центром притяжения и движущей силой эпидемии, которую нужно остановить».
Мелисса Барбер (Melissa Barber), исследователь из Сотрудничества по регуляторной строгости, целостности и прозрачности (Collaboration for Regulatory Rigor, Integrity, and Transparency, CRRIT) при Медицинской школе Йельского университета (Yale University, Нью-Хейвен, шт. Коннектикут, США).
Согласно условиям неисключительного добровольного лицензирования, производителям генерических копий ленакапавира запрещено экспортировать его в страны, не охваченные соглашением. К примеру, государственная система Бразилии не сможет закупать дешевый вариант препарата в Индии, где он будет выпускаться.
Разумеется, у любой страны, если вдруг она сочтет распространение ВИЧ угрозой национальным интересам, есть право принудительного лицензирования ленакапавира в обход интеллектуальной собственности «Гилеад», получившей патент на это лекарство. Но даже тогда индийские поставщики не смогут продать его той же Бразилии.
«Драконовские условия „Гилеад“ не оставляют выбора: бразильские ученые должны осуществить обратную разработку (реверс-инжиниринг) ленакапавира и наладить его локальное производство. И мы это сделаем. Однако это займет слишком много времени — того времени, когда мы могли бы спасти большое количество жизней. В целом Бразилия годами остается в стороне от всех таких лекарственных лицензионных сделок, и за это приходится расплачиваться одной четвертой части населения, живущей за чертой бедности. Мы — огромная страна с государственной системой здравоохранения, ужасающим неравенством и множеством уязвимых людей».
Сузана ван дер Плуг (Susana van der Ploeg), юрист рабочей группы по интеллектуальной собственности Бразильской междисциплинарной ассоциации по СПИДу (Associação Brasileira Interdisciplinar de AIDS, ABIA, Рио-де-Жанейро, Бразилия).
Разумеется, цена ленакапавира в Бразилии окажется много ниже его непомерной цены в США, но всё равно совокупная стоимость будет гораздо выше той, которую готово заплатить государство. «Гилеад» известны и понятны все подобные опасения, вот почему она, если верить заявлениям самой фармкомпании, «изучает несколько инновационных стратегий, включая многоуровневое ценообразование», чтобы сделать препарат доступным в Латинской Америке.
«Для того чтобы ленакапавир принес реальную пользу в профилактике и лечении ВИЧ-инфекции, он должен быть недорогим и доступным для абсолютно всех людей, кто в нем нуждается. Активисты уже несколько месяцев пытаются заставить „Гилеад“ лицензировать генерический ленакапавир Патентному фонду ЮНИТЭЙД (Medicines Patent Pool), поддерживаемому ООН, но фармкомпания решила лицензировать его на своих условиях — и даже не объявила цену».
Мохга Камал-Янни (Mohga Kamal-Yanni), соруководитель политики Народного альянса по лекарственным средствам (People’s Medicines Alliance, PMA).
IN LUCRO ANIMUS SOLUS. РАЧИТЕЛЬНЫЙ БИЗНЕС
Если по каким-то досужим причинам кто-то считает, что основной смысл существования какой-либо фармацевтической компании заключен в лечении и профилактике заболеваний, он ошибается. Глубоко и полностью.
Более того, категорически странно воспринимать какую-либо фармкомпанию как нечто абстрактное, виртуальное и ограниченное добрыми и обнадеживающими вестями, поступающими из ее пиар-отдела. Никогда не следует забывать, что за любым предприятием стоят конкретные люди — будь то учредители, инвесторы или акционеры. И они хотят зарабатывать, причем с каждым разом быстрее и больше. Главная забота и венец концепции и сути любого бизнеса — бесконечный рост прибыли и максимальное снижение расходов. Всё остальное асимптотически стремится к нулю.
Работающая с 1987 года «Гилеад» этого, к ее чести, никогда не скрывала. На корпоративном сайте десятилетиями декларировалась следующая сентенция [1] [2] [3]:
Миссия «Гилеад»: открывать, разрабатывать и коммерциализировать инновационные лекарственные препараты, ориентирующиеся на области с неудовлетворенной медицинской потребностью и предназначенные для улучшения медицинской помощи пациентами.
Миссия «Гилеад»: открывать, разрабатывать и предоставлять инновационные лекарственные препараты людям с жизнеугрожающими заболеваниями.
Всякий бизнес ставит собственные интересы на первое место. Измененная под влиянием какого-либо тяжелого или хронического заболевания оценочность суждений пациентов и их близких приводит к исчезновению критического мышления в отношении фармацевтических компаний. Да, они самым непосредственным образом занимаются и напрямую работают с драгоценнейшим, что есть в жизни каждого человека, — его здоровьем. Но сие сокровище исключительно персонализировано, будучи важным только для конкретного индивида. Бизнес же к этому испытывает лютый холод и непреложное спокойствие. Помните: здоровье — не более чем точка приложения и специфика деловых практик фармацевтической отрасли. И ключ к пониманию ситуации состоит в том, чтобы без обиняков это признавать.
Разумеется, это ни в коем случае не означает, что за маской добродетели фармацевтического бизнеса таится не знающий снисхождения монстр. Нет, бизнес всего лишь прилежно и рачительно заботится о себе — читай, о благосостоянии владельцев и всех причастных. И делает это старательно, усердно и местами ретиво.
Достаточно вспомнить, что, когда в декабре 2013 года свет увидел софосбувир (sofosbuvir), один грамм которого обходился в 50 раз дороже одного грамма золота, приходилось платить $84 тыс. за 12-недельный курс лечения. «Гилеад» выставила высокую цену, но и «Совальди» (Sovaldi) в ряде случаев гарантированно излечивал хронический вирусный гепатит C, под бременем которого находилось до 170 млн человек. В период 2013–2022 гг. софосбувир заработал $68 млрд.
Цена лекарств постоянно растет, несмотря на отсутствие значимых улучшений. Разбираемся, почему фармацевтическая индустрия превратилась в машину для выкачивания денег.
Поучителен бизнес-кейс тенофовира (tenofovir), который появился в августе 2004 года, став одним из краеугольных лекарственных средств в схемах антиретровирусной терапии ВИЧ-инфекции. Во-первых, «Гилеад», как следует из судебных разбирательств [5] [6], придержала появление на рынке его усовершенствованной и более безопасной версии в лице тенофовира алафенамида фумарата (tenofovir alafenamide fumarate; TAF), тем самым максимизируя прибыль от продаж оригинального тенофовира дизопроксила фумарата (tenofovir disoproxil fumarate; TDF). Во-вторых, долгие годы в подвешенном состоянии остаются патентные вопросы: кому по сути принадлежат права на интеллектуальную собственность, связанную с тенофовиром, — правительству США или «Гилеад» [7]. Без оглядки на ряд незакрытых проблем «Трувада» доказанно является высокоэффективным способом доконтактной профилактики ВИЧ-инфекции, схема которой начала внедряться с июля 2012 года. В период 2004–2023 гг. реализация тенофовира достигла $41 млрд.
Свежа история с ремдесивиром (remdesivir), который, дебютировав в мае 2020 года, стал настоящим спасением во время разрушительной пандемии коронавирусной инфекции COVID-19. В США за 5 дней лечения препаратом «Веклури» (Veklury) надо было отдать $3120, а в экономически развитых странах — заплатить $2340. Для справки: себестоимость производства пятидневного терапевтического курса ремдесивиром не превышает $10. В период 2020–2023 гг. продажи ремдесивира составили $14,5 млрд.
Давно выбранный деловой курс «Гилеад» непоколебим: она поставляет противовирусные препараты по полной стоимости в страны с высоким, выше среднего и средним уровнем дохода. И только небогатые или уж совсем бедные государства получают право лечить людей легальными и недорогими дженериками.
Примеры софосбувира, тенофовира и ремдесивира более чем показательны и достойно отражают давно сложившуюся ситуацию, когда здравый смысл попросту меркнет, отказывая себе в торжестве над совокупностью недостойных факторов, как то: отсутствие национальных стратегий борьбы со смертоносными заболеваниями, нежелание выделять крупное финансирование для полного избавления населения от жизнеугрожающих вирусных инфекций, нехватка политической воли на принудительное лицензирование и, наконец, непомерно высокая стоимость лечения и профилактики.
Так что дело за Большими Братьями и Большими Сестрами по всему миру, которые должны определиться, нужен ли их верноподданным и налогоплательщикам ленакапавир или как-нибудь обойдутся тем, что есть.
Как бы то ни было, «Гилеад» — безусловно, великая фармацевтическая компания, владеющая столь нужными человечеству лекарствами.
LONGUM ITER. ДОЛГАЯ ДОРОГА
На протяжении большей части своей карьеры в «Гилеад» химик-фармацевт Уинстон Це (Winston Tse) жил и дышал исключительно одним делом. В то время как его коллеги из других фармкомпаний переходили от проекта к проекту, Це провел целое десятилетие, одержимый единственной целью — капсидом ВИЧ.
Капсид ВИЧ — сложная, богатая белками оболочка, которая защищает генетический код, который вирус пытается пронести в клетки организма-хозяина. Це нужно было придумать малую молекулу, способную нарушать функции этой оболочки, тем самым не давая вирусу реплицироваться.
Долгие годы упорного труда позади: капсидный ингибитор ленакапавир одобрен для лечения мультирезистентной ВИЧ-инфекции и готовится к расширению спектра показаний, став воистину революционным средством доконтактной профилактики ВИЧ-инфекции.
ELUSIVA META. НЕУЛОВИМАЯ МИШЕНЬ
В период с середины 1990-х гг. до середины 2000-х гг. химики добились больших успехов в создании лекарств, сдерживающих и подавляющих вирус иммунодефицита человека: главным образом путем блокирования его ферментов. Антиретровирусные препараты, разнесенные на шесть классов по механизму действия, ингибируют один из этапов цикла репликации ВИЧ, как то: проникновение вируса, обратную транскрипцию, интеграцию вирусной ДНК, протеолиз вирусных полипротеинов. Но вирус наделен хитроумной способностью находить обходные пути, избегая лекарственного прицела, что заставляло исследователей постоянно изобретать новые и более совершенные молекулы и их комбинации.
В поисках мишеней для борьбы с лекарственной резистентностью был выбран капсид ВИЧ. Помимо своей очевидной привлекательности (он является критически важным щитом для генетического кода вируса), таргетирование на капсид решает проблему лекарственной устойчивости, которая явно мешает надежной терапии ВИЧ-инфекции.
«Область вирусного генома, кодирующая капсидный белок, относится к числу самых неизменных и консервативных участков. Нацеленное на него лекарство будет, скорее всего, очень долго избегать проблем с резистентностью».
Кристофер Эйкен (Christopher Aiken), вирусолог из Вандербильтского университета (Vanderbilt University, Нашвилл, шт. Теннесси, США).
Когда «Гилеад» запустила проект, о капсиде, состоящем из 1,5 тыс. белков, которые объединяются в гексамеры и пентамеры, образуя оболочку в форме баклажана, было известно совсем немногое. У исследователей не было крупных планов всего капсида, а в кристаллической структуре был запечатлен только мономерный белок.
Ученые также не знали и до сих пор слабо представляют, как именно собирается капсид. Умозрительно процесс напоминает молекулярное вязание, которое начинается на конце «стебля баклажана» и становится всё шире по мере добавления рядов гексамеров. Совершенно ясно одно: все эти полторы тысячи белков как-то должны быть связаны друг с другом, придерживаясь правильной геометрии и кинетики.
«В том, как геометрически структурирована эта система, есть особая прелесть».
Томаш Цигларж (Tomáš Cihlář), старший вице-президент по вирусологическим исследованиям «Гилеад сайенсиз» (Gilead Sciences).
Капсидная оболочка должна быть достаточно стабильной, чтобы собираться вместе во время созревания вируса, но при этом легко разбираться, чтобы обнажать генетический груз, когда он окажется внутри клетки-хозяина. Это приводит к «хрупкому равновесию всей капсидной оболочки, которое, как мы думали, может стать ее ахиллесовой пятой», — поясняет Цигларж, задумавший капсидную программу еще в 2006 году.
Помимо ограниченной структурной информации об оболочке, исследователи не знали ни одной такой молекулы, которая могла бы убедительно связываться с капсидным белком. Единственными подсказками в научной литературе были «некоторые по-настоящему плохие, реактивные малые молекулы с катастрофически низкой потентностью», — вспоминает Цигларж. — «В конечном итоге мы усомнились в селективности этих соединений».
Осуществленный «Гилеад» высокопроизводительный скрининг не дал никаких многообещающих результатов. Когда в 2008 году Це и еще один химик-фармацевт присоединились к проекту, перед ними был по сути чистый холст для творчества.
Предстояла сверхзадача: разработчики не пытались блокировать какой-то отдельный белок, как это обычно делают большинство низкомолекулярных препаратов. Нет, они искали соединение, которое могло бы вклиниться между соседними капсидными белками в составе похожих на колесики гексамеров, которые собираются в более крупную оболочку. «Трудно представить, каким образом можно нарушить этот процесс de novo», — сетует Це.
По сути лекарственные разработчики действовали вслепую: они бесконечно смешивали малые молекулы с очищенными капсидными белками, а затем, обращаясь к биохимическому скринингу, пытались отыскать те соединения, которые либо ускоряли, либо замедляли спонтанную сборку белковых комплексов. Весь процесс приходилось просчитывать до мельчайших подробностей — на атомном уровне, ведь даже небольшое нарушение хрупкого баланса взаимодействий между капсидными и клеточными белками могло иметь катастрофические для вируса последствия.
Лекарственные мишени были очевидны: нужны те области капсида, которые важны для его структурной стабильности. Если направить на них подходящие низкомолекулярные соединения, это результирует тем, что, к примеру, капсид откроется в неподходящее время или в неподходящем месте, и клетка переварит вирусные компоненты; или, наоборот, капсид заблокируется и не откроется, то есть никогда не высвободит свой груз нуклеиновой кислоты.
При любом раскладе было необходимо продемонстрировать, что найденное соединение, связанное с соседними капсидами, блокирует, пусть даже слабо, репликацию вируса. Задача оказалась настолько сложной, а ожидания такими низкими, что руководитель Це хотел увидеть хотя бы субмикромолярную активность (большинство лекарственных препаратов обладают наномолярной активностью), — и это считалось бы победой.
В 2009 году случился научный прорыв: академические исследователи из Научно-исследовательского института Скриппса (The Scripps Research Institute, TSRI, Ла-Холья, Сан-Диего, шт. Калифорния, США) и Виргинского университета (University of Virginia, UVA, Шарлотсвилл, шт. Виргиния, США) опубликовали рентгеновскую структуру капсидного гексамера, что позволило лекарственным разработчикам впервые взглянуть на взаимодействие белковых единиц [1]. В 2011 году они еще тщательнее уточнили структуру капсида и ее особенности [2].
Капсид ВИЧ состоит из 250 гексамеров белка CA (один показан вверху справа; набор из семи — внизу справа) и 12 пентамеров белка CA — всего около 1500 мономерных белков CA. Мультимеры нековалентно взаимодействуют между собой, формируя изогнутую поверхность оболочки. N-концевой домен (NTD) и C-концевой домен (CTD) каждого белка CA гибко связаны друг с другом. Шесть NTD образуют жесткое ядро гексамерного белка CA, а шесть CTD — гораздо более гибкое внешнее кольцо гексамера. Димерные взаимодействия между CTD соседних гексамеров удерживают капсид вместе. Гексамеры NTD выделены красно-оранжевым цветом, а CTD — синим. Изображение: C&EN. Оптимизировано: BioPharma Media.
В 2010 году «Пфайзер» (Pfizer) поделилась кристаллической структурой ингибитора, достоверно связывающегося с капсидом в той области, посредством которой вирус взаимодействует с определенным клеточным белком человека, CPSF6, помогающим ему нацеливаться на активные участки генома, тем самым увеличивая патогенность. Молекула, будучи производным индола, не дестабилизировала капсидную броню, как можно было бы предположить, а, скорее, стабилизировала, не давая ей легко раскрываться, что, впрочем, не менее успешно прерывало весь процесс. (Хотя молекулы, дестабилизирующие капсид, «Пфайзер» тоже придумала.) Итоговая эффективность соединения оказалась совсем скромной, и в клиническую разработку оно не отправилось [3] [4] [5] [6].
PROFECTUS DENIQUE. НАКОНЕЦ-ТО ПРОГРЕСС
Продемонстрированное «Пфайзер» соединение «серьезно изменило наш подход к химии», — возвращается в прошлое Цигларж. Взяв этот хит за отправную точку, химики-фармацевты «Гилеад» быстро придумали перспективный структурный остов для своей молекулы.
Затем наступило самое неприятное и мучительное: улучшение молярной активности (потентности) и стабильности молекулы. Первые соединения почти мгновенно метаболизировались в печени.
Команде Це потребовалось долгих шесть лет, в ходе которых они сконструировали приблизительно 4 тыс. молекул, чтобы добраться до пригодного препарата-кандидата. За это время соединение прилично разрослось, поскольку изобретатели пытались придумать нечто, что могло бы перекрывать значительный по протяженности промежуток (интерфейс) между двумя капсидными белками в гексамере.
«Мы применили абсолютно все приемы из нашего богатого арсенала», — Це указывает на перенасыщение атомами фтора в молекуле. — «Я твердо убежден, что каждый атом в ней играет свою определяющую роль».
За годы, которые разработчики потратили на оптимизацию капсидного ингибитора, в «Гилеад» появились критики, недовольные бесконечной тратой ресурсов без видимой отдачи. В какой-то момент старший менеджер заявил руководству исследовательского отдела, что невозможно объединить все необходимые фармакологические свойства в одной молекуле. Он напомнил Це, что его команда несколько раз просила «еще шесть месяцев» для работы над проблемой.
Спустя неделю напряженных дискуссий Це всё же смог показать руководителю данные, доказывающие, что его команда создала вожделенную молекулу.
И она (GS-CA1) получилась более чем необычной. Только посмотрите на нее: восемь (!) атомов фтора, сульфонил и сульфаниламид, ацетилен, хирально соединенный циклопропан… — явно гибридный плод любви нескольких тысяч предшествовавших соединений.
Изображение: Drug Hunter.
Так, индольное ядро (слева) оригинальной молекулы «Пфайзер» (PF-3450074) превратилось в более сложную кольцевую систему из пиразола и циклопропана, нагруженных четырьмя атомами фтора. Амидная цепь уксусной кислоты, от него отходящая, вместе с разветвлением на две арильных группы, в целом сохранилась, хотя и в несколько иной форме (выделена цветом).
В GS-CA1 были введены дополнительные функциональные группы: метилсульфонильная (слева внизу), циклопропилсульфаниламидная (справа внизу), атом хлора в составе ароматического кольца (справа). Появились еще четыре атома фтора: добавлены к фенильному кольцу (сверху) и в виде дифторметильной группы (внизу) — всего восемь.
Внушительная молекулярная масса (958,3 г/моль) и комплексная структура GS-CA1 привели к должному изменению свойств, включая растворимость, липофильность, мембранную проницаемость, типы взаимодействия с белком-мишенью и прочность связывания, метаболическую стабильность и период полувыведения.
Наиболее выдающейся особенностью молекулы-франкенштейна «Гилеад» была ее активность в пикомолярном (!) диапазоне. Цигларж был в восторге: «О, это нечто особенное! Ни один из других препаратов против ВИЧ даже близко не приближается по фармакологической активности к нашему соединению».
«Всем понятна привлекательность правила пяти. Но кому они нужны? Противогепатитные ледипасвир (ledipasvir), велпатасвир (velpatasvir) и воксилапревир (voxilaprevir) — ничто из этого ему не следуют. Правила дают простые ответы, но в открытии лекарств простых ответов не бывает. Правила ограничивают творчество».
Джон Линк (John Link), вице-президент по лекарственной химии «Гилеад сайенсиз» (Gilead Sciences) в период 2006–2020 гг.
Новаторская молекула «Гилеад», нарушающаяся функции капсида, препятствует сборке капсида и вмешивается в его разборку, тем самым блокируя репликацию вируса на разных этапах. Она действует как до попадания вирусной частицы в клетку-хозяина, так и после.
К примеру, молекула, эксплуатируя электростатические взаимодействия и водородные связи, модифицирует нормальный процесс сборки ВИЧ-капсида и его взаимодействия с клеткой. Соединение способствует связыванию отдельных белковых компонентов во время сборки, а затем связывается с мультимерами, которые соединяются, образуя капсид, и стабилизирует их. В совокупности это приводит к ускорению формирования капсидов, которые получаются неправильными, неспособными к репликации.
«Даже если ВИЧ заразит клетку, молекула замедлит разборку капсида и прервет другие функции, от него зависящие, что приведет к остановке создания новых копий вируса. Исследования биологии капсида ВИЧ продолжают открывать всё новые интереснейшие его роли почти на каждом этапе цикла вирусной репликации».
Стивен Янт (Stephen Yant), старший директор по биологии «Гилеад сайенсиз» (Gilead Sciences).
Всё бы ничего, но была серьезная загвоздка: ингибитор капсида обладал категорически плохой растворимостью (<1 мкг/мл) — словно камень. Это означало, что его придется назначать в виде инъекций, что совсем нежелательно с практической точки зрения, учитывая, сколько прекрасных каждодневных таблеток против ВИЧ уже выпущено.
Опять же, за 12 лет, минувших с момента запуска программы капсидного ингибитора, лечение ВИЧ-инфекции стало куда более совершенным, в том числе благодаря препаратам самой «Гилеад». Так что большинство людей вполне могли обходиться присутствующим на рынке лекарственным набором.
FORTUNA IMPROVISA. НЕОЖИДАННАЯ УДАЧА
Эволюция антиретровирусной терапии ВИЧ-инфекции привела к однозначному пониманию того, что нужны совершенно новые препараты, которые, располагая гарантированно сопоставимой с существующими лекарствами безопасностью и эффективностью, либо обеспечивают функциональное излечение, либо предоставляют повышенное удобство своего применения.
Бизнесмены от фармкомпаний, весьма заинтересованные в ВИЧ-инфекции как хроническом заболевании, по сути «подсаживающем» пациентов на пожизненное лечение, продавливали через лидеров общественного мнения мысль о том, что было бы неплохо рассмотреть вариант терапии препаратами длительного действия.
Шел 2017 год, и такой подход всё чаще транслировался: мол, ежедневный прием таблеток обременителен и чреват риском пропуска очередной, но по-прежнему жизненно необходимой дозы, да и каждодневное напоминание о положительном ВИЧ-статусе психологически переносится нелегко. К этому добавлялись бесконечные убедительные данные о том, как недостаточно хорошо люди придерживаются терапии или профилактики — а всё из-за таблеток, которые надо пить со строгой регулярностью.
Другими словами, к тому времени, когда «Гилеад» добралась до стабильного и мощного лекарственного соединения, его плохая растворимость уже не была проблемой, а, напротив, стала преимуществом. «Честно признаться, мы никогда не позиционировали наш капсидный ингибитор инъекционным препаратом длительного действия», — раскрывает секреты Це.
А тут еще не знающие устали конкуренты. Осенью 2016 года главный соперник в лице «Виив хелскеа» (ViiV Healthcare) запустил регистрационную фазу III клинического испытания лекарственной комбинации с пролонгированным высвобождением из каботегравира (cabotegravir) и рилпивирина (rilpivirine). Предприятие, за которым стояла «ГлаксоСмитКляйн» (GlaxoSmithKline), верило в успех вводимого раз в месяц препарата, который, судя по результатам фазы II клинической проверки, обеспечивал лучший контроль над вирусной нагрузкой в сравнении с привычными пероральными медикаментами [7]. Более того, «Виив» вынашивала большие планы на использование каботегравира длительного действия раз в два месяца для профилактики заражения ВИЧ.
Цигларж нервничал: разработка лекарственного дуплета «Виив» опережает усилия его компании на голову, хотя успокаивал тот факт, что внутримышечные инъекции несут дополнительную сложность для пациента, требуя от него визитов к врачу. «Мы хотели избавиться от досаждающих ограничений, сделав менее частые и более простые в применении инъекции. Разумной, но амбициозной целью представлялось подкожное дозирование один раз в три месяца».
«Гилеад» осознавала всю мощь фармацевтической машины «Виив», и поэтому сразу повысила планку требований: капсидный ингибитор должен вводиться как можно реже. Никто бы не распознал в этом никакого подвоха или чистой воды маркетингового хода, призванного угробить всех конкурентов, ведь чрезвычайная редкость дозирования несет сплошные преимущества для потребителя.
SIC ITUR AD ASTRA. ЗВЕЗДНЫЙ ПУТЬ
Итоговая молекула ленакапавира (GS-6207, GS-CA2) почти не отличается от предшествовавшей GS-CA1. Ну разве что циклопропан чуть иначе прикреплен к пиразольному кольцу, циклопропановый мотив на сульфониламидной группе уступил место метильной группе, добавились два атома фтора. Введенные модификации (слегка увеличившие молекулярную массу до 968,3 г/моль) были призваны оптимизировать лекарственные свойства, улучшить метаболическую стабильность, повысить аффинность связывания, продлить период полувыведения, улучшить свойства биораспределения.
Изображение: BioPharma Media.
Так, например, определенным стратегическим образом расположенные фторированные функциональные группы используются для тонкой настройки конформации молекулы, ее способности преодолевать клеточные мембраны, регулирования активности и многого другого [8]. В частности, трифторметильные группы (CF3) — расхожий инструмент для корректировки липофильности и метаболической стабильности молекулы. Десять атомов фтора, включая две группы CF3, в структуре ленакапавира — именно они, скорее всего, позволяют ему сохранять свое терапевтическое и профилактическое действие на протяжении 6 месяцев.
«В медицинской химии фтор в какой-то степени считается своего рода волшебством. У него сильные электроноакцепторные свойства, но при этом он очень мал, поэтому способен изменять электронные свойства и конформацию молекулы, не сильно влияя на ее общий размер. Связь углерода со фтором удивительно прочна. Вполне возможно, что мы стали перебарщивать с использованием фтора в наших молекулах. Сейчас его можно найти в каждой пятой малой молекуле. Но эти атомы внедряются не случайно: с ними легко добиваться нужных свойств».
Николас Минвелл (Nicholas Meanwell), до 2022 года работавший вице-президентом по науке и руководителем отдела химии противовирусных препаратов «Бристол-Майерс Сквибб» (Bristol-Myers Squibb), которой отдал 40 лет своего труда.
Если бы не суперидея продвижения капсидного ингибитора в качестве препарата длительного действия, проект, скорее всего, был бы похоронен. И правда: всё шло к расхожему сценарию, когда над молекулой трудятся долго, упорно, с большим мастерством и решимостью, чтобы по итогам создать нечто, полностью устаревшее к моменту окончательной готовности. Разумеется, мы никогда не узнаем, когда в «Гилеад» приняли решение переключиться с просто ингибитора капсида как нового класса антиретровирусных препаратов на новаторское лекарство с пролонгированным высвобождением.
Терпение компании из Фостер-Сити достойно восхищения: совершенно безумное с точки зрения структурной компоновки и насыщенности соединение, разработка которого подпитывалась на протяжении бесконечных 12 лет.
В любом случае «Гилеад» невероятно подфартило: история ленакапавира — история проекта, который мог бы обернуться пустой тратой внушительных ресурсов, даже если бы увенчался успехом.
Уместно провести аналогию со старым научно-фантастическим рассказом Альфреда ван Вогта «Далекий Центавр», в котором экспедиция, будучи погруженной в гибернацию, отправляется в 500-летнее путешествие к Альфе Центавра. По прибытию к точке назначения команда обнаруживает, что вся система давно заселена земными колонистами: благодаря открытию сверхсветового двигателя, позволявшего добираться всего за три часа.
В контексте временного масштаба разработку любого лекарства сопровождает риск оказаться устаревшим. Конкуренты, пациенты и подходы к ценообразованию — всё это может существенно измениться и стать иным к тому времени, когда вы прибудете к точке назначения.
Уинстон Це, отдавший «Гилеад» пятнадцать лет, затем перешел на работу в «Вир байотекнолоджи» (Vir Biotechnology), которая поставила перед собой наисложнейшую задачу: найти способ вылечить вирусные гепатиты B и D. С февраля 2024 года Це трудится в биотехнологическом стартапе «Мейз терапьютикс» (Maze Therapeutics), где занимает должность старшего вице-президента по разработке лекарств [9].
Томаш Цигларж, постдокторантом пришедший в «Гилеад» еще в 1994 году, так и продолжает в ней работать уже долгих 30 лет, придумывая, сидя в кресле старшего вице-президента по научно-исследовательской работе в области вирусологии, всё новые противовирусные препараты. Так, например, он принимал непосредственное участие в создании противоковидного ремдесивира (remdesivir) [10].
Тем временем «Гилеад» изучает инъекционное сочетание ленакапавира с теропавимабом (teropavimab; TAB) и зинлирвимабом (zinlirvimab; ZAB), моноклональными антителами широкого спектра действия. Комбинация, назначаемая каждые 6 месяцев, ориентирована на терапию ВИЧ-инфекции.
Терапия ВИЧ-инфекции инъекциями каждые шесть месяцев.
В планах «Гилеад» также стоит выпуск ленакапавира в пероральном исполнении: рецептура позволит объединить его с биктегравиром (bictegravir) или ислатравиром (islatravir) — соответственно для ежедневной или еженедельной терапии ВИЧ-инфекции. Коммерческий запуск комбинаций намечен на 2027 год.
Ленакапавир и ислатравир, назначаемые каждые 7 дней, не хуже, чем «Биктарви», применяемый каждый день.
IN SPE. ВАКЦИННАЯ СМЕРТЬ
Несмотря на впечатляющие успехи в разработке PrEP-препаратов, люди должны продолжать принимать их, пока остаются в группе риска, а это может быть вся жизнь. Очевидным решением была бы гораздо более дешевая вакцина, вводимая, к примеру, до полового созревания и способная обеспечить многолетнюю защиту. Эту исследовательскую головоломку вот уже более двух десятилетий не удается решить ведущим ученым в правительстве, академических кругах и промышленности.
«Пока не будет найдено излечивающее лекарство или надежная вакцина, нам придется поддерживать меры в ответ на СПИД и после 2030 года во всех уголках мира».
Винни Бьяньима (Winnie Byanyima), исполнительный директор Объединенной программы Организации Объединенных Наций по ВИЧ/СПИДу (ЮНЭЙДС) [Joint United Nations Programme on HIV and AIDS, UNAIDS, Женева, Швейцария].
Хотя с 2000 года государства, некоммерческие организации и фармацевтические компании потратили на разработку вакцин против ВИЧ свыше $18 млрд, ни одно клиническое испытание так и не вышло за пределы фазы III.
Среди недавних громких провалов: прекращение в январе 2023 года клинической проверки мозаичной вакцины авторства «Джонсон энд Джонсон» (Johnson & Johnson), сочетающей четырех- и двухвалентные иммуногены в виде белковых компонентов ВИЧ [1], и досрочная остановка в декабре 2023-го клинического исследования созданной в Угандийском научно-исследовательском институте вирусов (Uganda Virus Research Institute, UVRI, Энтеббе, Уганда) комбинированной вакцины, сочетающей непосредственно белковые компоненты ВИЧ с их кодированным представлением в ДНК и вирусе осповакцины [2].
Все неудачные вакцинные проекты столкнулись с отсутствием должной эффективности.
В организме человека, не получающего лечения, ВИЧ ежедневно генерирует 10 млрд новых вирусных частиц. Да, антиретровирусные препараты творят чудеса в профилактике и терапии, однако подавляющему большинству людей необходимо принимать их пожизненно, иначе вирус начнет активно размножаться.
«Разработка вакцины, которая помогла бы организму вырабатывать собственный активный иммунный ответ, чтобы держать вирус в узде, — святой Грааль профилактики ВИЧ».
Джим Кублин (Jim Kublin), исполнительный директор Сети клинических испытаний вакцин против ВИЧ (HIV Vaccine Trials Network, HVTN) при Онкологическом центре Фреда Хатча (Fred Hutchinson Cancer Center, Сиэтл, шт. Вашингтон, США).
Мечтой было бы иметь вакцину, которая защищала бы человека на протяжении многих лет — как те, что защищают от столбняка или оспы, — или, что еще лучше, на всю жизнь, как вакцина против кори.
«Результаты применения ленакапавира резко повысили планку для любых будущих вакцин против ВИЧ, которым придется продемонстрировать такой же высокий показатель защитной эффективности, действовать гораздо дольше и стоить существенно дешевле».
Митчелл Уоррен (Mitchell Warren), исполнительный директор Целевой группы по разработке вакцины против СПИДа (AIDS Vaccine Advocacy Coalition, AVAC, Нью-Йорк, США).
У ВИЧ есть несколько ключевых особенностей, которые сводятся к одному и тому же принципу: он очень ловкий уклонист, который постоянно меняется и использует приманки, чтобы избежать поимки иммунной системой. Стандартный вакцинный подход предполагает введение в организм инактивированного вируса или его части, чтобы иммунная система могла заранее подготовить ответ на инфекцию, еще до вторжения. Но ВИЧ прибегает к разнообразным трюкам, которые делают невероятно сложным для организма даже распознать его как захватчика, не говоря уже о том, что он заражает непосредственно те самые клетки, которые отвечают за запуск ответной иммунной реакции.
Для сравнения возьмем коронавирус SARS-CoV-2, породивший пандемию COVID-19. Его название происходит от латинского слова «корона». Потому что при попадании в организм он подобен великолепной диадеме, усыпанной бриллиантами, где каждый драгоценный камень — это шипообразный белок, сигнализирующий организму о проникновении вируса. ВИЧ же представляет собой простую металлическую корону с горсткой бриллиантов, разбросанных в отдалении друг от друга, притом что некоторые из них — ложные для иммунной системы мишени. Это не только препятствует распознаванию вируса, но и действует как своего рода броня, препятствующая прикреплению антител.
ВИЧ мутирует с чрезвычайно высокой скоростью, поэтому даже если организм успевает обнаружить чужака, к тому времени, как начнется выработка иммунного ответа, вирус уже успевает сменить маскировку.
«Он постоянно эволюционирует, принося в жертву то, чем был раньше, чтобы очень и очень быстро приспособиться к окружающей среде».
Кэтрин Бар (Katharine Bar), врач-инфекционист и адъюнкт-профессор Пенсильванского университета (University of Pennsylvania, Penn, UPenn, Филадельфия, шт. Пенсильвания, США).
Большинство вакцин, предлагаемых для лечения других инфекционных заболеваний, пытаются запустить естественный иммунный ответ организма.
«В случае с ВИЧ естественный ответ не срабатывает. Если попытаться сымитировать такой ответ, ничего не получится. Одно из возможных решений состоит в настройке иммунной системы так, чтобы она реагировала на редкие участки в структуре вируса, которые менее склонны к мутациям. И такие „ахиллесовы пяты“ существуют».
Отто Янг (Otto Yang), заместитель директора Института изучения СПИДа при Калифорнийском университете в Лос-Анджелесе (UCLA, США).
Нынешние усилия ученых сравнимы со сверхсекретной работой криптоаналитиков времен Второй мировой войны в английском Блетчли-парке, которые трудились над взломом немецкой шифровальной машины «Энигма»: для разгадки неизвестного были собраны лучшие умы. Создание вакцины против ВИЧ вряд ли возможно без серьезного научного прорыва и привлечения целого множества методов.
«Даже если долгожданная вакцина появится, она вряд ли станет тем самым „волшебным средством“, которое вмиг решит проблему ВИЧ. Обязательно возникнут серьезные препятствия для ее повсеместного внедрения».
Моника Ганди (Monica Gandhi), директор Центра исследований СПИДа при Калифорнийском университете в Сан-Франциско (UCSF, США).
Пусть годами продолжающие поиски вакцины против ВИЧ пока безуспешны, зато ученые на этом пути многое узнали, что впоследствии пригодилось для стремительной разработки противоковидных вакцин. Исследования Каталин Карико (Katalin Karikó) и Дрю Вайсмана (Drew Weissman), удостоенные Нобелевской премии по физиологии и медицине в 2023 году и лежащие в основе мРНК-вакцин против коронавируса SARS-CoV-2, мгновенно изготовленных «Модерна» (Moderna) и «Пфайзер» (Pfizer) / «Байонтек» (BioNTech), начались два десятка лет назад, как раз преследуя цели победы над ВИЧ.
«Есть грустный афоризм, что до создания эффективной вакцины против ВИЧ остается 10 лет. Но наука не обязательно движется линейными темпами. За большим прорывом следуют итерационные изменения, а затем еще один прорыв».
Кэтрин Бар (Katharine Bar), врач-инфекционист и адъюнкт-профессор Пенсильванского университета (University of Pennsylvania, Penn, UPenn, Филадельфия, шт. Пенсильвания, США).
VIRTUS IN AEQUITATE. ДОБРОДЕТЕЛЬ В РАВЕНСТВЕ
Конференция AIDS 2024 не обошлась без участия активистов, которые собрались вокруг стенда «Гилеад», требуя от компании предоставить безоговорочный доступ к ленакапавиру всем страждущим. Плакаты и баннеры в их руках кричали: «Жадность „Гилеад“ убивает!», «Даешь дженерик ленакапавира!», «Долой патенты!», «Жизнь превыше прибыли!», «Ленакапавир — каждому!».
Изображение: International Treatment Preparedness Coalition (ITPC).
Видео: @MSF_access.
Видео: @AIDS_conference.
Видео: @Fred_Colby.
Видео: @Fred_Colby.
Видео: @VandeveldeWim.
Отсутствие ясного понимания, какую бизнес-стратегию выберет «Гилеад» в ходе продвижения ленакапавира для доконтактной профилактики ВИЧ-инфекции, вылилось в массовое возмущение причастных к проблеме ВИЧ и СПИДа.
«Скорейшее внедрение ленакапавира во всех географических регионах и популяциях, нуждающихся в этом препарате, должно стать приоритетной задачей „Гилеад“ и всех заинтересованных сторон. Нуждающиеся люди, где бы они ни жили, должны как можно скорее получить доступ к этой многообещающей инновации для профилактики ВИЧ — заболевания, против которого не существует вакцин. На этот раз никто не может оставаться безучастным».
ЮНИТЭЙД (UNITAID), глобальная инициатива в области здравоохранения, которая содействует расширению доступа к лечению ВИЧ/СПИДа, малярии и туберкулеза и других смертоносных заболеваний в странах с низким и средним уровнем дохода.
«Мир с ужасом и стыдом вспоминает, что потребовалось десять лет и 12 миллионов загубленных жизней, прежде чем генерические версии АРТ-препаратов стали доступны во всём мире. Поделившись технологией ленакапавира, „Гилеад“ поможет спасти жизни людей, предотвратить ВИЧ-инфекции и прекратить самую смертоносную пандемию. „Гилеад“ может изменить историю».
Народный альянс по лекарственным средствам (People’s Medicines Alliance, PMA), глобальная коалиция организаций гражданского общества, экспертов и общественных деятелей, борющаяся за предоставление равного доступа к лекарствам и медицинским технологиям.
« „Гилеад“ должна уже сейчас лицензировать ленакапавир производителям дженериков. Но, похоже, она хочет затянуть этот процесс, чтобы сначала извлечь максимум прибыли на богатых рынках».
Винни Бьяньима (Winnie Byanyima), исполнительный директор Объединенной программы Организации Объединенных Наций по ВИЧ/СПИДу (ЮНЭЙДС) [Joint United Nations Programme on HIV and AIDS, UNAIDS, Женева, Швейцария].
«Ленакапавир изменит жизнь людей, подверженных риску заражения ВИЧ, и обратит эпидемию вспять, если станет доступным в странах с самым высоким уровнем новых инфекций. Нынешнее ценообразование на столь новаторские лекарства подрывает потенциал этого научного прорыва и замедляет глобальные усилия по преодолению проблемы ВИЧ и СПИДа. Гражданское общество должно продолжать оказывать давление на „Гилеад“, потому что без этого давления вряд ли компания поступит правильно».
Хелен Байгрейв (Helen Bygrave), советник по хроническим заболеваниям в международной некоммерческой медицинской гуманитарной организации «Врачи без границ» (Médecins sans frontières, MSF, Женева, Швейцария).
«Стопроцентная эффективность требует стопроцентного доступа. Ленакапавир для профилактики ВИЧ-инфекции — революционное средство, способное остановить пандемию. У „Гилеад“ имеется большой опыт противодействия глобальному доступу путем исключения стран со средним уровнем дохода из добровольных лицензионных сделок и искусственных ограничений лицензиатов. Четверть всех новых случаев заражения ВИЧ приходится на Россию, Бразилию, Филиппины, Украину и Таиланд — страны, которые „Гилеад“ всегда обходит стороной. Мы призываем правительства нарушить монополию „Гилеад“, выдавая принудительные лицензии везде, где ее патенты чинят препятствия».
Азия Рассел (Asia Russell), исполнительный директор Health GAP (Нью-Йорк, США), глобальной организации по защите прав ВИЧ-инфицированных.
«Биомедицинские достижения не покончат с ВИЧ, если каждый не получит к ним доступ. Фармкомпании монопольно контролируют поставки и ценообразование на новейшие препараты. Препятствуя доступу в странах со средним уровнем дохода, они не решают проблему, а перекладывают ее на других, в то время как правительства могли бы воспользоваться принудительными мерами, в том числе запрещая стратегии патентного обновления [evergreening] и выдавая принудительные лицензии».
Соланж Батист (Solange Baptiste), исполнительный директор Международной коалиции по готовности к лечению (International Treatment Preparedness Coalition, ITPC, Йоханнесбург, ЮАР).
«Миллионы наших братьев и сестер, друзей и соседей сталкиваются с проблемами стигмы, бремени таблеток и приверженности, в результате чего они остаются незащищенными от заражения ВИЧ. Настало время, чтобы фармацевтические компании, правительства и доноры сыграли свою роль в обеспечении доступа к недорогим непатентованным версиям ленакапавира для африканских сообществ, которые всецело поддержали его разработку. Мы призываем „Гилеад“, правительства, ВОЗ и доноров в лице Фонда Билла и Мелинды Гейтс, ЮНИТЭЙД, Детского инвестиционного фонда (CIFF), Глобального фонда, Чрезвычайного плана президента США по борьбе со СПИДом (PEPFAR), Агентства США по международному развитию (USAID) без каких-либо промедлений и задержек приступить к широкомасштабному внедрению ленакапавира, чтобы навсегда покончить с эпидемией».
Африканское Партнерство по доступу к лечению (AfroCAB, Лусака, Замбия).
«Стало ясно, что неравенство, а не наука, является самым большим препятствием в борьбе со СПИДом. От имени тех из нас, кто посвятил свою жизнь этой работе, чьи исследования стали основой для разработки этого лекарства, я настоятельно призываю „Гилеад“ устранить неравенство и сделать монументальный шаг к прекращению пандемии СПИДа».
Франсуаза Барре-Синусси (Françoise Barré-Sinoussi), лауреат Нобелевской премии 2008 года в области физиологии и медицины за открытие вируса иммунодефицита человека (ВИЧ).
«Такие препараты, как ленакапавир, должны рассматриваться как общие мировые блага, и необходимо найти способы сделать их доступными для всех. Представление о том, что фармацевтические компании, являющиеся бенефициарами значительных государственных инвестиций в научные исследования, могут получать огромные прибыли и не делиться созданной интеллектуальной собственностью, ошибочно».
Хелен Кларк (Helen Clark), председатель Глобальной комиссии по вопросам наркополитики (Global Commission on Drug Policy, GCDP, Женева, Швейцария) и бывший премьер-министр Новой Зеландии.
«Ленакапавир способен провернуть революцию, но этому мешает жадность. Почему коммерческая организация вправе распоряжаться здоровьем людей? Цена на такие важные лекарства должна основываться на стоимости производства, а не подпитываться алчностью большой фармацевтической компании».
Отоман Меллук (Othoman Mellouk), руководитель программы по интеллектуальной собственности и доступу к лекарствам Международной коалиции по готовности к лечению (International Treatment Preparedness Coalition, ITPC, Йоханнесбург, ЮАР).
«Теперь, когда цель покончить с СПИДом стала реальной, от руководства „Гилеад“ требуется смелое решение. У компании есть все шансы перевернуть страницу смертоносного пренебрежения фармацевтической промышленности к африканцам, живущим с ВИЧ. В этот исторический момент я призываю „Гилеад“ действовать в духе солидарности и гуманитарного сотрудничества, сделав всё необходимое, чтобы положить конец этой ужасной пандемии».
Фестус Могае (Festus Mogae), бывший президент Ботсваны.
«Миллионы жизней были потеряны в Африке, пока фармацевтические компании продавали лекарства от ВИЧ только богатым. Посыл был ясен: для „Большой Фармы“ наши жизни не имеют значения. „Гилеад“ должна решить, изменилась ли ситуация. Ценит ли компания жизни людей на Глобальном Юге так же, как и в обеспеченных странах? Или мы по-прежнему будем лишены возможности пользоваться огромными научными достижениями в борьбе со СПИДом?»
Анеле Ява (Anele Yawa), генеральный секретарь Группы «Действенное лечение» (Treatment Action Campaign, TAC, Йоханнесбург, ЮАР), южноафриканской организации активистов по борьбе с ВИЧ/СПИДом.
«Компании должны делиться своими лекарствами. Недопустим апартеид в доступе к медицине, когда жизнь людей, живущих на Глобальном Юге, не рассматривается как имеющая ту же ценность, что и жизнь людей на Севере».
Табо Макгоба (Thabo Makgoba), архиепископ Англиканской церкви Кейптауна (ЮАР).
«В Индии мы будем бороться с патентами „Гилеад“ на ленакапавир, чтобы обеспечить поставки дженериков во все страны с низким и средним уровнем дохода»
Лун Гангте (Loon Gangte), основатель Делийской сети людей, живущих с ВИЧ (Delhi Network of Positive People, DNP+, Нью-Дели, Индия).
«Бразилия — страна с высоким уровнем заболеваемости ВИЧ. Мы не должны быть лишены доступа к таким превосходным технологиям профилактики, как ленакапавир. Наша система здравоохранения не должна платить „Гилеад“ непомерно высокую цену. Мы должны использовать правовые механизмы для предотвращения злоупотреблений патентной системой и защиты жизни людей».
Сузана ван дер Плуг (Susana van der Ploeg), юрист рабочей группы по интеллектуальной собственности Бразильской междисциплинарной ассоциации по СПИДу (Associação Brasileira Interdisciplinar de AIDS, ABIA, Рио-де-Жанейро, Бразилия).
«Из добровольной лицензии „Гилеад“ должны быть исключены все условия, блокирующие и сдерживающие НИОКР, регистрацию ленакапавира и поставки его дженериков, включая контроль над поставками API и высокое роялти. Не должно быть никаких ограничений, препятствующих генерическим производителям поставлять ленакапавир в страны, исключенные из добровольной лицензии, а правительства должны выдавать принудительные лицензии или использовать другие гибкие возможности ТРИПС».
Чалермсак Киттитракул (Chalermsak Kittitrakul), руководитель проекта по доступу к лекарствам из Тайской сети людей, живущих с ВИЧ (Thai Network of People Living with HIV/AIDS, TNP+, Бангкок, Таиланд).
«Пандемия СПИДа всегда была кризисом в области прав человека, и когда людям, которым это нужно, отказывают в доступе к спасительному лекарству, это попросту отказ в праве на здоровье. В «эпоху медицинской дезинформации», когда в ход идут теории заговора, у „Гилеад“ есть шанс изменить репутацию «Большой Фармы», которая ставит прибыль выше человеческих жизней, соблюсти обязательства в области прав человека и обеспечить полную реализацию потенциала ленакапавира как высокоэффективного лекарства от ВИЧ».
Керри Кеннеди (Kerry Kennedy), президент Центра по правам человека имени Роберта Ф. Кеннеди (Robert F. Kennedy Human Rights, Вашингтон, США).
«Ленакапавир — источник надежды. Но нет смысла разрабатывать новые лекарства, если они не достигают людей, чьи жизни могут спасти. Ленакапавир — ответ для тысяч африканских женщин, мужчин, девочек и мальчиков, живущих с ВИЧ, и всех тех, кто не получает безопасный доступ к обычному лечению, не опасаясь насилия или дискриминации. Руководители „Гилеад“, рассматривающие нашу просьбу, должны знать, что жизни многих из этих людей висят на волоске».
Моника Чаквера (Monica Chakwera), первая леди Малави.
«Достижение цели 2030 года по искоренению СПИДа как угрозы здоровью человечества зависит от решения „Гилеад“: если она быстро и справедливо поделится ленакапавиром со всеми странами с низким и средним уровнем дохода».
Джойс Оума (Joyce Ouma), специалист из Y+ Global (Амстердам / Нидерланды, Кейптаун / ЮАР), глобальной сети молодежи с ВИЧ.
VOX POPULI, VOX DEI. ГЛАС НАРОДА — ГЛАС БОЖИЙ
Интернет, объединивший всех во всём мире, предоставил возможность транслировать каждому свою точку зрения на происходящее. Давайте посмотрим, как отреагировали люди на известия о невероятных профилактических успехах ленакапавира и как высказывались на онлайновых площадках ведущих американских изданий, таких как «Нью-Йорк таймс» (New York Times), «Уолл-стрит джорнэл» (Wall Street Journal), «Вашингтон пост» (Washington Post).
«Меня озадачивают постоянные утверждения о том, что ВИЧ-инфицированные не могут как-то справиться с приемом всего лишь одной таблетки раз в день и что просить их об этом — сродни запретительному требованию. Я сам уже многие годы пью лекарства от повышенного давления, и делаю это каждый день.
Мне кажется, что те, кто пытается избежать PrEP, пытаются, скорее всего, избежать ответственности за свое здоровье или влияние на других. Предоставляя такой категории людей различные препараты, чтобы они могли продолжать вести неупорядоченную и безответственную жизнь, вы только усугубляете саму проблему. Правильнее направлять их к пересмотру своего безнадежного и опасного поведения, напоминающего диких животных.
Всё это сродни тому, как давать профилактические препараты тем, кто просто хочет заниматься беспорядочным сексом безо всяких последствий. Подобное потворствование подвергает риску всё общество, позволяя болезням адаптироваться к нашим редким полезным лекарствам, таким как антибиотики, — всего лишь для того, чтобы небольшая антисоциальная группа могла заниматься случайным сексом по своему усмотрению».
«Нельзя таким безапелляционным и вопиющим образом стыдить жертв инфекции, в том числе потенциальных. У многих людей в мире трудности с постоянным жильем, а ввиду низкого социально-экономического статуса они подвержены влиянию алкоголя и запрещенных веществ, зачастую страдают психическими расстройствами. Это означает, что для них соблюдение режима приема лекарства — большое препятствие. У других людей, в целом из благополучного окружения, прогрессирующие заболевания печени, почек и множество иных недугов, и ежедневные таблетки только усугубят проблему со здоровьем. Так что ленакапавир длительного действия — реальный выход из положения».
«Методы, которые работают лучше всего, — те, о которых можно не помнить: например, внутриматочные спирали или имплантаты. Напротив, методы, требующие от человека каких-то регулярных действий, например, ежедневные, еженедельные или ежемесячные таблетки, кольца или пластыри, пусть даже весьма эффективные при должном использовании, на практике оказываются малополезными, потому что редко кто следует инструкции по их применению».
«Почему вы не ставите под сомнение все те данные, которыми вас кормят с ложечки? К примеру, 39 миллионов человек, живущих с ВИЧ, — неужели кто-то колесит по всей Африке, чтобы собрать эту информацию? Если говорить о профилактике, задумайтесь, стали бы вы принимать лекарства для предупреждения заражения тем же герпесом? Очевидно, что нет, потому что это никого не заботит: есть более-менее работающие лекарства. Так и здесь, мало кто будет покупать дорогостоящие таблетки или уколы, чтобы обезопасить себя от ВИЧ, который вполне поддается терапии».
«Я думаю обо всех друзьях, которых потерял в середине–конце 1980-х гг. и начале 90-х, когда AZT был тем препаратом, за которым приходилось летать в Мексику. Это лекарство с ужасными побочками, которое в лучшем случае лишь ненадолго продлевало жизнь. Как бы они удивились, узнав, насколько далеко продвинулась наука и лечение ВИЧ-инфекции, позволяющее фактически „обнулить“ вирус, снизив его уровень до необнаружимого. Подозреваю, что исследования ВИЧ помогают понять и разработать лечение других инфекционных заболеваний».
«Проблема в способе введения таких лекарств, как ленакапавир. Болюсная инъекция микрокристаллического препарата, рассчитанная на 6 месяцев, является очень большой инъекцией веществ, которые организм не может легко метаболизировать. Cо временем могут развиться серьезные и необратимые повреждения тканей, в которые они вводятся: например, фиброзные участки, кисты, язвы, некроз. Так что хронические инъекции ленакапавира разумно осуществлять всегда в разные места».
«Всё это хорошо и здорово, но как насчет личной ответственности? Случайный незащищенный секс является причиной распространения этой болезни. Чья-то распущенность и безответственность — это наши финансовые и социальные потери».
«Предлагаю решения, чтобы уменьшить количество случайных незащищенных половых связей: всестороннее сексуальное воспитание, начиная с младших классов средней школы; прекращение криминализации услуг по охране репродуктивного здоровья; просвещение об опасности наркотиков, которые увеличивает риск незащищенного секса, особенно алкоголя. Образование — лучшее оружие, которое у нас есть».
«Я уверен, что почти каждый человек на Земле будет счастлив выложить 42 тысячи долларов в год за два укола. Жаль, что ленакапавир изобрел не Джонас Солк. Он совершенно бесплатно отдал свою вакцину от полиомиелита, которая, судя по расчетам, стоила 7 миллиардов долларов, если бы была запатентована».
«Доступ к лекарствам всегда был проблемой: будь то поиск того, кто выпишет рецепт, или оплата за него. Кроме того, каждое лекарство или лечение имеет свой процент неудач, ничто не может быть 100-процентно эффективным. Однако даже 50% лучше, чем 0%. Лечение ВИЧ на протяжении всей жизни обходится гораздо дороже, чем его профилактика».
«Соблюдение режима приема лекарств может быть сложной задачей, но просить кого-то принимать один раз в день таблетки для профилактики и/или лечения смертельного заболевания — не так уж и сложно. Одно но: вас могут не услышать».
«Замечательные новости! Ленакапавир — своего рода вакцина от ВИЧ. Безумные антипрививочники будут разглагольствовать и бесноваться».
«У меня есть знакомый с ВИЧ, который принимает препарат „Биктарви“, выпускаемый „Гилеад“. И это худшая из фармкомпаний, когда дело доходит до обдираловки потребителей. Лекарство, поддерживающее его нормальную жизнь, стоит более 40 тысяч долларов в год, и продолжает дорожать. Несмотря на то что „Гилеад“ является лидером в производстве препаратов против ВИЧ, цены на них преступны и выходят далеко за рамки необходимого для получения огромных прибылей. Чтобы удержать клиента, „Гилеад“ зачастую предлагает „подарки“, то есть купоны, чтобы хоть как-то возместить реально неподъемные пациентские расходы на доплату к страховке. Самое печальное, что этот препарат, возможно, лучший на рынке, и компания этим безжалостно пользуется. Вот и вся филантропия. На запатентованных страданиях других».
«Лучшие новости в области здравоохранения с тех пор, как было объявлено о доступности прививок от ковида».
«Даже одна таблетка в день для PrEP — фантастическое улучшение в сравнении с временами, когда для лечения ВИЧ-инфекции их приходилось пить буквально горстями. Однако всё та же одна таблетка — это каждодневное напоминание самому себе, что ты в группе риска. Подобный бесконечный психологический удар рано или поздно вылезет боком. Жизнь без таблеток на протяжении долгих шести месяцев — надо плясать и петь, что ленакапавир подарил столь захватывающий праздник, избавил от ужасного бремени, максимально приблизил к „нормальному“ или „анонимному“ состоянию всех, кто принимает PrEP-препараты».
«Людям нужна свобода выбора: кому-то подходят ежедневные таблетки, тогда как другим такой прием действительно опасен, потому что раскрывает их статус для нетерпимых окружающих. Ленакапавир, мы тебя ждем!»
«Почему больные сердечно-сосудистыми заболеваниями, диабетом или чем-то еще не получают такого повышенного и концентрированного внимания, как ВИЧ-инфицированные или находящиеся в группе риска? ВИЧ-инфекция — болезнь, которую можно полностью предотвратить, если, конечно, вы не родились с ней, не живете в гетто или Африке. Так что если вы не можете принимать ежедневные PrEP-таблетки — значит, вам нужна помощь иного типа, а не сами эти лекарства. Хватит врать самим себе!»
«Распространение пугающей информации о ВИЧ/СПИДе заставило всё мое поколение использовать презервативы для безопасного секса. Я до сих пор этого боюсь, причем даже с партнерами, которым в остальном доверяю. Сейчас страх незащищенного секса сошел на нет: к чему беспокоиться, если есть лекарства, и ВИЧ уже не приговор. Отсюда и стремительный рост случаев венерических заболеваний. Когда препараты могут устранить негативные последствия приятного занятия, его становится больше, независимо от того, есть ли другие менее известные исходы. Поэтому создание женских контрацептивов привело к „сексуальной революции“, поскольку устранило последствия нежелательной беременности. Неужели ленакапавир изменит ситуацию? Как вы думаете, что произойдет, если бы мы устранили последствия любого приятного или приносящего удовлетворения действия?»
«Как хорошо, что „Гилеад“ хочет немного снизить количество смертей, но при этом сохранить их на уровне, достаточном для извлечения максимальной прибыли. Как говорится, «всё, что вынесет рынок». В фарминдустрии есть следствие из пословицы „Научи человека рыбачить…“: убив одного человека, ты прокормишь себя на день, но убивая тысячи и продолжая это делать, можно стать неприлично богатым. То, сколько фармгиганты берут за жизненно важные препараты, уносит жизни тысяч людей по всему миру каждый день. Они продолжают богатеть на нашей крови, пока мы позволяем».
«К сожалению, у тех, кто принимает PrEP-препараты, возникает ощущение неуязвимости. Это уже привело к резкому росту случаев сифилиса и других ИППП, причем некоторые заболевания становятся устойчивыми к лекарствам. Люди не хотят быть благоразумными в своих действиях. Ощущение неуязвимости, возникшее и подпитываемое благодаря более совершенным способам лечения и профилактики ВИЧ, повлечет за собой разрушительные последствия — худшие, чем затянувшаяся стигма, оставшаяся со старых добрых времен, когда страх сдерживал поведение».
«И если людям на Западе действительно нужно учиться обуздывать свои сексуальные желания, практиковать близость с малым числом партнеров и регулярно проходить проверку на ВИЧ, то живущим в Африке всё это не подходит. Там запросто могут изнасиловать женщину или выдать ее замуж, где с ней будут делать всё, что заблагорассудится. Ленакапавир должен стать бесплатным в тех местах, где у людей нет фундаментального права на собственное тело».
«Никто в США не будет платить полную цену за дорогущий ленакапавир, даже если бы он был в сто тысяч раз эффективнее. Разве что очень богатые люди, которые не любят презервативы. Страховые компании вряд ли согласятся покрывать расходы на препарат — они попросту обанкротятся ввиду массы желающих получить это PrEP-средство».
«Как же прекрасно для мира, что жадность снова побеждает в вопросе спасения жизней. Эй, фармацевты, не могли бы вы показать еще более ужасное лицо?»
«Если потрясающие результаты ленакапавира подтвердятся в более масштабных испытаниях или в ходе постмаркетинговых исследований, это станет, наряду с вакциной от COVID-19, самой, вероятно, важной разработкой с момента появления противотуберкулезных лекарств и антималярийных средств».
«Вправе ли производитель устанавливать цены на лекарства так, чтобы максимизировать прибыль, исключая при этом большинство тех, кто мог бы получить от них пользу? Безусловно, ленакапавир — дорогостоящее научное достижение, и производитель заслуживает достойного вознаграждения. Но только не за счет человеческих жизней. Бремя ВИЧ для общества колоссально. Государствам и ВОЗ следует найти приемлемое соглашение с „Гилеад“, учитывая ту экономию средств, которая ожидается ввиду снижения затрат на лечение ВИЧ и СПИДа».
«„Гилеад“ всего лишь монетизирует ВИЧ. Стоящие за ней акционеры совсем не заинтересованы в уничтожении вируса, ведь на нем можно заработать столько денег. Если бы они действительно хотели спасти человечество, то незамедлительно отказались бы от патента».
«Нам могут рассказывать любые маркетинговые и деловые сказки о всех тех сложностях и огромных затратах, которые сопутствовали разработке того или иного лекарства. В реальности же исследования зачастую финансируются государством, а затем их результаты присваиваются фармацевтическими компаниями. Сама идея о том, что фармбизнес нуждается в государственных дотациях для лечения стран третьего мира (жителей которых используют в качестве подопытных кроликов для клинических испытаний экспериментальных препаратов), представляет собой не капитализм, а корпоративную коррупцию с необоснованным двойным субсидированием. Настоящая кормушка для лоббистов».
«Вместо того чтобы бороться с отвратительными культурными традициями Африки, где еженедельно тысячи молодых женщин и девочек-подростков заражаются ВИЧ, Запад собирается субсидировать высокоэффективное PrEP-лекарство, чтобы патриархат и дальше сексуально эксплуатировал по сути детей. Это отличный пример того, почему все усилия общественных организация в этом регионе попросту проваливаются. Неправильные проблемы, неправильная диагностика, неправильное лечение, неправильная реализация — и даже после 80 лет паразитического существования на страданиях Африки результаты всех начинаний и проектов без малого ужасы».
Однотаблеточная комбинация пероральных препаратов ленакапавир (lenacapavir) и ислатравир (islatravir), которая назначается один раз в неделю, может стать новой схемой антиретровирусной терапии (АРТ) инфекции вируса иммунодефицита человека 1 (ВИЧ-1).
ОСНОВНЫЕ ФАКТЫ
Клиническое испытание фазы II сравнило экспериментальное еженедельное сочетание ленакапавира и ислатравира с ежедневным «Биктарви» (Biktarvy, биктегравир + эмтрицитабин + тенофовира алафенамида фумарат).
Через 24 и 48 недель лечения обе АРТ-схемы продемонстрировали схожую эффективность в задаче вирусной супрессии.
Только один человек в группе ленакапавира с ислатравиром временно столкнулся с вирусологической неудачей — чуть позже его вирусная нагрузка нормализовалась.
Изменения в числе T-лимфоцитов CD4+ и общем количестве лимфоцитов не имели статистически значимого расхождения между группами, что свидетельствует об устранении прежних серьезных проблем с ислатравиром.
Комбинация ленакапавира и ислатравира характеризовалась приемлемой переносимостью, выраженных побочных эффектов не наблюдалось.
На рынок еженедельная таблетка против ВИЧ-инфекции поступит не раньше 2027 года.
Gilead Sciences разработала новую ежедневную АРТ-схему из двух препаратов.
ПРЯМАЯ РЕЧЬ
«Ингибиторы интегразы, один из основных классов АРТ-препаратов, несут риск нарушения метаболизма, что может привести к увеличению веса, гипертонии, инсулинорезистентности и диабету. Вот почему разумно иметь альтернативные стратегии лечения ВИЧ».
Юрген Рокштро (Jürgen Rockstroh), глава амбулаторной клиники ВИЧ-инфекции при Боннском университете (Германия).
«Всегда существует потребность в новых методах лечения ВИЧ, особенно более мощных. Сильнодействующий препарат в низкой дозе открывает возможность использования меньшего числа таблеток: например, через рецептуру длительного действия».
Джеймс Макмахон (James McMahon), руководитель отделения клинических исследований инфекционных заболеваний в больнице Альфреда при Университете Монаша (Monash University, Мельбурн, Австралия).
«Ежедневные однотаблеточные схемы лечения изменили подход к лечению ВИЧ-инфекции, но для некоторых людей их соблюдение может быть затруднительным. Новые варианты терапии, позволяющие существенно реже принимать пероральные препараты, помогут поддержать должную приверженность лечению и устранить стигматизацию, с которой сталкиваются определенные пациенты. Стратегии контроля и лечения ВИЧ должны развиваться в соответствии с потребностями сообщества, нуждающегося в дополнительных способах надежной вирусной супрессии».
Элизабет Ри (Elizabeth Rhee), вице-президент по глобальному клиническому развитию исследовательских лабораторий «Мерк и Ко» (Merck & Co.).
«Будущее лечения ВИЧ-инфекции заключено в ориентированности на конкретного пациента, и препараты длительного действия будут подбираться с учетом потребностей и предпочтений людей, затронутых этим вирусом. Не существует универсального способа терапии, и разработка новых его вариантов призвана удовлетворить нужды каждого человека, стремящегося максимизировать долгосрочные результаты».
Джаред Батен (Jared Baeten), старший вице-президент по клиническим разработкам и руководитель терапевтического вирусологического департамента «Гилеад сайенсиз» (Gilead Sciences).
СУТЬ ВОПРОСА
Сейчас большинство людей, живущих с ВИЧ и придерживающихся АРТ, следуют курсом ежедневного приема пероральных лекарственных препаратов, что, во-первых, весьма обременительно и, во-вторых, несет риск нежелательного пропуска очередной дозы [1].
Относительно недавно появился весьма удобный вариант АРТ, предполагающий внутримышечные инъекции один раз в два месяца.
Тем не менее ВИЧ-сообщество по-прежнему требует новых АРТ-схем, которые были бы максимально утилитарными: очень редкое применение, высокая эффективность, отличная безопасность, логистическое удобство без нужды в холодовой цепи.
«Гилеад сайенсиз» (Gilead Sciences) и «Мерк и Ко» (Merck & Co.) еще в середине марта 2021 года объединили усилия на предмет совместного изучения лекарственного сочетания длительного действия из ленакапавира и ислатравира, которые являются первыми представителями совершенно новых классов АРТ-препаратов. Партнерство фармацевтических гигантов наконец-то принесло первые результаты.
«Кабенува» / «Вокабриа» + «Рекамбис» не хуже, чем «Биктарви».
БОЛЬШИЕ ЧИСЛА
Долгие годы бизнес «Гилеад» зиждется на портфеле АРТ-препаратов. За пять минувших лет, в период с 2019-го по 2023-й, предприятие из Фостер-Сити заработало на ВИЧ-лекарствах 85 млрд долларов. Эти медикаменты вносят две трети в общий объем дохода компании. Ежегодно торговля АРТ-препаратами пополняет банковский счет «Гилеад» на сумму, эквивалентную или превышающую ВВП (по номиналу) таких стран, как Молдавия, Афганистан, Никарагуа, Киргизия, Таджикистан.
КАК ЭТО РАБОТАЕТ
Ленакапавир авторства «Гилеад», представляет собой ингибитор капсида ВИЧ, уже одобренный под брендом «Санленка» (Sunlenca) для лечения инфекции ВИЧ-1 с множественной лекарственной устойчивостью (МЛУ). Экспериментальный ислатравир, за которым стоит «Мерк и Ко», является нуклеозидным ингибитором транслокации обратной транскриптазы (NRTTI) [1]. Оба лекарственных средства располагают множественными механизмами действия, выраженной антиретровирусной активностью в малых дозах, длительным периодом полувыведения [2] [3] [4].
Ленакапавир примкнул к ибализумабу и фостемсавиру в борьбе с резистентным вирусом иммунодефицита человека.
КЛИНИЧЕСКИЕ ПОДРОБНОСТИ
Клиническое исследование NCT05052996 фазы II (рандомизированное, открытое, с активным контролем, многоцентровое) пригласило взрослых людей (n=104), живущих с ВИЧ-1 и находящихся в статусе вирусной супрессии (вирусная нагрузка РНК ВИЧ-1 < 50 копий/мл или неопределяемая) благодаря следованию терапии однотаблеточным АРТ-препаратом «Биктарви».
Среди основных требований к испытуемым: отсутствие эпизодов вирусологической неудачи (РНК ВИЧ-1 ≥ 50 копий/мл), число T-лимфоцитов CD4+ минимум 350 клеток/мкл, абсолютное количество лимфоцитов минимум 900 клеток/мкл.
Участники либо продолжали придерживаться ежедневного перорального приема «Биктарви», либо получали один раз в 7 дней пероральную экспериментальную комбинацию из 300 мг ленакапавира (LEN) и 2 мг ислатравира (ISL), которой предшествовала ее нагрузочная доза (в 1-й день 600 мг LEN и 2 мг ISL, во 2-й — 600 мг LEN).
По прошествии 24 недель лечения обе АРТ-схемы продемонстрировали схожую эффективность: статус вирусной супрессии был зарегистрирован для 94,2% испытуемых в каждой группе [1] [2].
Только у одного человека в группе LEN + ISL была зафиксирована вирусологическая неудача (64 копий/мл), хотя чуть позже, на 30-й неделе терапии, вирусная нагрузка пришла в норму (< 50 копий/мл). В группе «Биктарви» все участники оставались в статусе вирусной супрессии.
Медианные изменения числа T-лимфоцитов CD4+ и абсолютного количества лимфоцитов статистически значимым образом не различались: −4 и −40 клеток/мкл в группе LEN + ISL — против −57 и −10 клеток/мкл в группе «Биктарви».
Комбинация LEN + ISL характеризовалась приемлемой переносимостью, каких-либо серьезных или тяжелых нежелательных явлений (НЯ) не зарегистрировано. Среди наиболее распространенных НЯ: диарея (у 14% человек), инфекции верхних дыхательных путей (12%), артралгия (6%), боль в конечностях (6%), усталость (6%).
По истечении 48 недель терапии статус вирусной супрессии оказался справедливым для 94,2% человек в группе ISL + LEN — против 92,3% в группе «Биктарви». Никто из пациентов не столкнулся с ростом вирусной нагрузки за пределы 50 копий/мл [3].
Не зафиксировано существенных различий между группами терапии в изменении числа T-лимфоцитов CD4+ (−12 и −29 клеток/мкл) и абсолютного количества лимфоцитов (−70 и +30 клеток/мкл).
Что касается НЯ, связанных с назначением ислатравира и ленакапавира, самыми частыми были сухость во рту (у 4% испытуемых) и тошнота (4%).
КОНТРАРГУМЕНТЫ
В свое время ислатравир столкнулся с проблемой серьезного снижения числа T-лимфоцитов CD4+ и абсолютного количества лимфоцитов, что вынудило «Мерк и Ко» прекратить его разработку в задаче доконтактной профилактики (PrEP) инфекции ВИЧ: либо когда ислатравир назначался перорально один раз в месяц, либо когда устанавливался подкожный имплант, высвобождающий ислатравир на протяжении целого года. Причина, по какой ислатравир негативно влияет на уровень лимфоцитов, внятного объяснения до сих пор не нашла [1] [2] [3].
Впоследствии было установлено, что более низкие дозы ислатравира таким недостатком не страдают [4] [5].
Подкожный имплантат будет надежно защищать от заражения все 12 месяцев.
ЧТО ДАЛЬШЕ
Продолжаются опорные 48-недельные клинические испытания ISLEND-1 (NCT06630286) и ISLEND-2 (NCT06630299) фазы III, тестирующие еженедельное однотаблеточное сочетание ислатравира с ленакапавиром среди пациентов (n=600 и n=600), находящихся в статусе вирусной супрессии. Первое исследование осуществляет сравнение с ежедневным «Биктарви», второе — с какой-либо другой из множества разрешенных АРТ-схем, реализованных двумя или тремя препаратами. Результатов следует ждать к середине 2026 года и середине 2027-го соответственно.
Собран достаточный объем клинических данных, убедительно свидетельствующих в пользу применения доксициклина в целях эффективной постконтактной профилактики хламидиоза, сифилиса и гонореи в случае незащищенного полового акта.
ОСНОВНЫЕ ФАКТЫ
Прием перорального антибиотика доксициклина в течение 72 часов (а лучше — 24 часов) после незащищенного (без презерватива) секса (орального, вагинального, анального) эффективно снижает риск заражения бактериальными инфекциями, передаваемых половым путем (ИППП), такими как хламидиоз, сифилис и гонорея.
Согласно объединенным результатам нескольких клинических испытаний, одна 200-мг доза доксициклина снизит риск подхватить хламидиоз, сифилис или гонорею приблизительно на 80%, 79% и 41%.
Предлагаемый способ защиты от бактериальных ИППП является в целом экспериментальным. Его повсеместное внедрение оправдано главным образом среди лиц в группе высокого риска заражения венерическими заболеваниями. К ней относятся мужчины, имеющие секс с мужчинами (МСМ), трансгендеры, секс-работники, а также люди, ведущие хаотичный, беспорядочный, аморальный, распущенный образ жизни, включая алко-, нарко- и сексуально зависимых.
Метод доксициклиновой защиты по необходимости пригодится и тем мужчинам и женщинам, которые случайно, по неосторожности или ввиду стечения обстоятельств, имели незащищенный половой контакт.
Открытым остается вопрос с формированием резистентности к противомикробным препаратам на фоне массового применения доксициклина.
Постконтактная профилактика (PEP) общедоступным и решительно недорогим доксициклином открывает новые перспективы предупреждения бактериальных ИППП, заражение которыми в ряде случаев может протекать без особо беспокоящих и удручающих симптомов, что влечет за собой оставление заболевания без надлежащего лечения. Это несет опасность равно как дальнейшего прогрессирования инфекции, так и ее передачи от больных к здоровым.
Gilead Sciences создала абсолютную защиту от заражения ВИЧ двумя инъекциями в год. Ленакапавир: самый полный обзор в мире.
РЕГУЛЯТОРЫ
В конце июня 2024 года Международный союз по борьбе с инфекциями, передающимися половым путем (IUSTI) пришел к заключению, что доксициклиновая постконтактная профилактика бактериальных ИППП (Doxy PEP) убедительно снижает заболеваемость хламидиозом и сифилисом, но оказывает куда менее значимое влияние на гонорею [1].
Резюме: ввиду существенной неопределенности долгосрочных преимуществ Doxy PEP, риска возникновения антибиотикорезистентности и неизвестностей с масштабируемостью в системах здравоохранения разных стран и воздействием на их население решение о внедрении данной превентивной стратегии должно приниматься в контексте особенностей местной эпидемиологии бактериальных ИППП, желаемого результата и как это будет контролироваться, возможностей служб сексуального здоровья и систем общественного здравоохранения, а также с обязательным вовлечением и консультированием непосредственно потребителей.
В начале июня 2024 года Центры по контролю и профилактике заболеваний США (CDC) выпустили рекомендации, в которых подробно разобран вопрос Doxy PEP [2].
Резюме: внедрение Doxy PEP следует, во-первых, осуществлять в контексте комплексного подхода к сексуальному здоровью и, во-вторых, главным образом в группах риска.
В конце сентября 2023 года, Австралазийское общество по ВИЧ, вирусным гепатитам и медицине сексуального здоровья (ASHM) выработало консенсус по использованию Doxy PEP [3].
Резюме: доксициклиновая постконтактная профилактика бактериальных ИППП оправдана для предупреждения заражения в основном сифилисом в группах риска.
ПРЯМАЯ РЕЧЬ
«Доксициклиновая постконтактная профилактика действительно влияет на снижение количества инфекций, передаваемых половым путем. Исторически для профилактики ИППП мы могли полагаться только на презервативы, но эта стратегия работает далеко не всегда. С появлением Doxy PEP открылись новые перспективы сдерживания распространения ИППП».
Хорхе Роман (Jorge Roman), старший директор по клиническим услугам Фонда по борьбе со СПИДом в Сан-Франциско (SFAF, США).
«Собранные доказательства в значительной степени поддерживают использование Doxy PEP для профилактики бактериальных ИППП. И очевидны преимущества агрессивного внедрения этого способа среди групп населения, которые с наибольшей вероятностью извлекут должную пользу. Несмотря на сомнения, связанные с широкомасштабным применением препарата, включая опасения по поводу развития антибиотикорезистентности, проактивное внедрение Doxy PEP — весьма мощный инструмент борьбы с ИППП».
Хайман Скотт (Hyman Scott), медицинский директор Фонда по борьбе со СПИДом в Сан-Франциско (SFAF, США).
«Как PrEP является основой для прекращения эпидемии ВИЧ во всём мире, так и Doxy PEP может стать столь же эффективным средством сдерживания распространения ИППП. Однако ее нельзя позиционировать универсальной стратегией, одинаково пригодной для всех групп населения. Лучше всего она подойдет тем, кто находится в группе высокого риска».
Филип Чан (Philip Chan), медицинский директор кожно-венерологического диспансера Open Door Health (Провиденс, шт. Род-Айленд, США) и медицинский консультант Отдела готовности, реагирования, инфекционных заболеваний и скорой помощи Министерства здравоохранения Род-Айленда (PRIDEMS).
«На данный момент остается слишком много неизвестных, чтобы можно было принять окончательное решение о широком внедрении Doxy PEP. Отсутствуют данные о долгосрочных последствиях периодического и частого приема доксициклина, особенно касающиеся потенциально негативного влияния на микробиом кишечника, который чрезвычайно важен для здоровья и в условиях болезней. По сути Doxy PEP игнорирует настоятельную необходимость рационального использования противомикробных препаратов. Если мы примем эту схему, затем будет очень трудно от нее отказаться».
Генри де Фриз (Henry de Vries), дерматолог, научный руководитель и профессор кожных инфекций Амстердамского университетского медицинского центра (Amsterdam UMC, Амстердам, Нидерланды), советник Национального института общественного здоровья и окружающей среды (RIVM, Билтховен, Нидерланды).
СУТЬ ВОПРОСА
Заболеваемость бактериальными инфекциями, передаваемыми половым путем (ИППП), вызываемыми Neisseria gonorrhoeae,Chlamydia trachomatis и Treponema pallidum, продолжает расти [1]. Для борьбы с ними необходимы новые подходы, особенно для групп населения, подверженных непропорционально высокому риску [2].
Постконтактная профилактика (PEP) подразумевает прием лекарств для предотвращения заражения после контакта с возможно инфицированным лицом и представляет собой распространенную стратегию профилактики ВИЧ-инфекций и других заболеваний. PEP является одной из форм химиопрофилактики и отличается от доконтактной профилактики (PrEP), которая предполагает прием лекарства до контакта. Доксициклин используется в качестве PrEP или PEP для профилактики таких инфекций, как малярия и клещевой боррелиоз (болезнь Лайма) [3], но до недавнего времени он не применялся для профилактики бактериальных ИППП.
Доксициклин, полусинтетический тетрациклиновый антибиотик умеренного спектра действия, хорошо всасывается и переносится, а период его полувыведения составляет около 12 часов [4]. Среди наиболее распространенных нежелательных явлений (НЯ) при приеме доксициклина: светочувствительность (повышенный риск солнечных ожогов) и желудочно-кишечные симптомы (диарея, тошнота, рвота, боль в животе, эрозии и язвы пищевода) [5]. Большинство НЯ проходят после прекращения приема препарата. Доксициклин является рекомендованной схемой лечения хламидиоза и альтернативным методом лечения сифилиса у небеременных пациентов с сильной аллергией на пенициллин или в тех случаях, когда пенициллин недоступен [6]. Хотя в настоящее время доксициклин не рекомендован для лечения гонореи из-за повышенной резистентности к антибиотикам тетрациклинового ряда, он остается эффективным против многих штаммов N. gonorrhoeae [7].
ПОЧЕМУ ЭТО ВАЖНО
Бремя для здоровья, которое несут бактериальные ИППП, может оказаться существенным, ведь заражение и его последствия не позволяют исключить риски снижения фертильности у женщин, неблагоприятных перинатальных исходов, а также повышенный риск ВИЧ-инфицирования. Осложнения сифилиса, особенно неврологические, глазные и офтальмологические, способны привести к необратимым повреждениям органов и явному ухудшению качества жизни. Еще более тревожно то, что во многих странах за последние несколько лет резко возросли показатели заболеваемости сифилисом во время беременности и врожденным сифилисом, которые ассоциированы с риском мертворождения и тяжелой неонатальной заболеваемости, включая врожденные пороки и задержки развития.
БОЛЬШИЕ ЧИСЛА
Сифилис (Treponema pallidum), гонорея (Neisseria gonorrhoeae), хламидиоз (Chlamydia trachomatis) и трихомониаз (Trichomonas vaginalis) — вот четыре излечимых ИППП, которые ежедневно заражают более 1 млн человек в возрасте 15–49 лет [1].
После пандемии коронавирусной инфекции COVID-19 многие страны сообщили о росте числа случаев взрослого и врожденного сифилиса. В одном только 2022 году 8 млн человек подхватили сифилис.
Обеспокоенность по поводу возникновения устойчивости гонореи к антибиотикам вполне реальна: 80 стран уведомили о ее мультирезистентных штаммах, не отвечающих ни на один из антибиотиков первой линии терапии.
Так, в 2022 году в Европе устойчивость N. gonorrhoeae к азитромицину (azithromycin) была зарегистрирована для 25,6% протестированных на чувствительность к антибиотикам изолятов (14,2% в 2021 году), устойчивость к ципрофлаксацину (ciproflaxacin) — для 65,9% (ранее 62,8%), устойчивость к цефиксиму (cefixime) и цефтриаксону (ceftriaxone) остается очень низкой. На назначение доксициклина (doxycycline) не ответили 63,4% изолятов. Антибиотикорезистентных проблем со спектиномицином (spectinomycin) и гентамицином (gentamicin) пока нет [2] [3].
КЛИНИЧЕСКИЕ ПОДРОБНОСТИ
Доказательная база в отношении оправданности использования доксициклина в качестве широко доступного средства постконтактной профилактики бактериальных ИППП опирается на результаты четырех клинических испытаний.
DPMSM
Идея применения доксициклина для защиты от бактериальных ИППП впервые была опробована в организованном в период с конца 2011 года по начало 2013-го небольшом пилотном 48-недельном исследовании DPMSM (NCT02257658) среди проживающих в Лос-Анджелесе ВИЧ-инфицированных МСМ, находящихся в группе высокого риска (n=30). Была продемонстрирована состоятельность назначения доксициклина по 100 мг ежедневно в качестве постконтактной профилактики хламидиоза, сифилиса и гонореи. Впрочем, подобный упреждающий постоянный прием доксициклина вряд ли безоговорочно оправдан [1].
ANRS IPERGAY
Затем было проведено исследование, дополнительное к клиническому испытанию ANRS IPERGAY (NCT01473472) фазы III среди МСМ (n=232), проживающих во Франции, ВИЧ-отрицательных и придерживающихся доконтактной профилактики ВИЧ-инфекции (PrEP). В период медианных 8,7-месячных (межквартильный размах [IRQ] 7,8–9,7) наблюдений, было установлено, что доксициклин в однократной 200-мг дозе, принимаемой в течение 24 часов (или максимум 72 часов) после незащищенного полового акта (анального или орального), снизил риск бактериальных ИППП на 47%: отношение риска (hazard ratio, HR) 0,53 (95% ДИ [здесь и далее]: 0,33–0,85; p=0,008) [1].
При этом риск хламидиоза снизился на 70% (HR 0,30 [0,13–0,70]; p=0,006), сифилиса на 73% (HR 0,27 [0,07–0,98]; p=0,047), гонореи на 17% (HR 0,83 [0,47–1,47]; p=0,52) [2].
Хотя доксициклиновая доконтактная профилактика не привела к значительному снижению общей заболеваемости гонореей, наблюдалась тенденция к повышению эффективности в отношении аногенитальной гонореи: среди тех, кто принимал доксициклин меньше ПЦР-тестов оказались положительными на гонорею из мочи и анальных мазков, чем из фарингеальных мазков.
DoxyPEP
Клиническое исследование DoxyPEP (NCT03980223) фазы IV (рандомизированное, открытое, многоцентровое) проверило гипотезу оправданности назначения доксициклина после незащищенного полового контакта (анального или орального) в целях предупреждения развития бактериальных ИППП, включая хламидиоз, сифилис и гонорею.
Участники, представленные проживающими в США взрослыми МСМ и трансгендерными женщинами (n=501), должны были, во-первых, быть либо ВИЧ-положительными (когорта #1), либо ВИЧ-отрицательными и придерживающимися PrEP (когорта #2) и, во-вторых, иметь в 12-месячном анамнезе перенесенные хламидиоз, ранний сифилис или гонорею. Указанные критерии отбора были установлены по причине высокого риска венерических заболеваний в данной популяции.
Среди основных характеристик испытуемых: медианный возраст 38 лет (32–47); медианное число половых партнеров за последние 3 месяца составило 9 (4–17); ИППП за последние 12 месяцев — гонорея у 69%, хламидиоз у 58%, сифилис у 20%; к использование психоактивных веществ за последние 3 месяца обращались 59% человек, из них стимуляторы (метамфетамин, кокаин, крэк) принимали 59%, амилнитрит (попперс) — 45%, другие вещества (экстази, гамма-гидроксимасляная кислота, кетамин) — 32%.
В ходе наблюдений сроком один год участникам после незащищенного полового акта (орального или анального) было предложено либо ничего не делать, либо принять доксициклин однократно в дозе 200 мг, причем желательно в первые 24 часа (или максимум в течение 72 часов) — не чаще одного раза в 24 часа независимо от количества половых актов, имевших место быть в течение этого периода.
Установлено, что постконтактный прием доксициклина обеспечил совокупное снижение риска развития бактериальных ИППП на 65% из расчета в квартал относительно того, как если не предпринимать никаких превентивных мер: уменьшение риска (risk reduction, RR) 0,35 (0,27–0,46; p<0,0001). Защитная эффективность доксициклина составила 66% в когорте #1 и 62% в когорте #2: RR 0,34 (0,24–0,46) и RR 0,38 (0,24–0,60) [1] [2].
Если говорить о предотвращении конкретной венерической болезни, то в когорте #1 и когорте #2 квартальный риск заражения хламидиозом снизился на соответствующих 88% (RR 0,12 [0,05–0,25]) и 74% (RR 0,26 [0,12–0,57]), сифилисом — на 87% (RR 0,13 [0,03–0,59]) и 77% (RR 0,23 [0,04–1,29]), гонореей — на 55% (RR 0,45 [0,32–0,65]) и 57% (RR 0,43 [0,26–0,71]).
ANRS 174 DOXYVAC
Клиническое исследование ANRS 174 DOXYVAC (NCT04597424) фазы III (рандомизированное, открытое, многоцентровое) охватило проживающих во Франции взрослых МСМ (n=545), ВИЧ-отрицательных и придерживающихся PrEP, с бактериальной ИППП в 12-месячном анамнезе.
В течение 72 часов после незащищенного полового контакта (анального или орального) испытуемые либо принимали однократно перорально доксициклин (200 мг; не более трех таких доз в неделю), либо не делали ничего.
По прошествии медианных 14 месяцев (IRQ 9–18) наблюдений установлено, что постконтактный прием доксициклина обеспечил снижение риска заражения хламидиозом, сифилисом и гонореей на 86%, 79% и 33%: скорректированное отношение риска (hazard ratio, HR) 0,14 (0,08–0,23; p<0,0001), 0,21 (0,11–0,41; p<0,001) и 0,67 (0,52–0,87; p=0,003) [1] [2].
dPEP-KE
Клиническое исследование dPEP-KE (NCT04050540) фазы IV (рандомизированное, открытое, плацебо-контролируемое) пригласило проживающих в Кении взрослых цисгендерных женщин (n=449), ВИЧ-отрицательных и придерживающихся PrEP.
Участницам было предложено принять одну 200-мг дозу доксициклина или ничего не делать — в период максимум 72 часов после незащищенного секса.
Постконтактная профилактика бактериальных ИППП доксициклином провалилась: за один год наблюдений не установлено существенного снижения риска заражения — он уменьшился на незначительных 12% (RR 0,88 [0,60–1,29]). Для риска инфицирования хламидиозом или гонореей показатель RR составил 0,73 (0,47–1,13) и 1,64 (0,78–3,47). Оценить защитную эффективность доксициклина против сифилиса не удалось ввиду того, что во время исследования были зарегистрированы только два случая ранней сифилитической инфекции [1].
Последующий анализ образцов волос, взятых у 50 случайно отобранных женщин в группе доксициклина, выявил, что следы препарата присутствуют лишь у менее трети (29%) из них. Другими словами, участницы попросту не следовали курсом доксициклина, хотя, согласно еженедельным опросам, 78% утверждали, что принимают его как положено [2].
Нельзя исключать, что определенные биологические различия между женщинами и мужчинами могли сказаться недостаточной эффективностью доксициклина. Однако это не так. Было показано, что уровень доксициклина в вагинальном секрете после однократного приема внутрь достигает уровня, в 5–20 раз превышающего минимальную ингибирующую концентрацию (MIC) для Chlamydia trachomatis,Treponema pallidum и Neisseria gonorrhoeae, причем эти уровни сохраняются выше MIC, при которой 90% изолятов данного вида подавлялись на протяжении соответственно 96, 72 и 48 часов. Другими словами, доксициклиновая доконтактная профилактика бактериальных ИППП теоретически должна эффективно работать и для цисгендерных женщин [3].
БЕЗОПАСНОСТЬ
Как следует из клинической проверки доксициклина в качестве PEP, его прием может сопровождаться нежелательными явлениями (НЯ) со стороны желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) [1].
Согласно метаанализу 18 клинических испытаний доксициклина для лечения акне или розацеа, а также профилактики малярии, назначение препарата ассоциировано с повышенным риском НЯ со стороны ЖКТ и дерматологических НЯ. Значительных расхождений с плацебо в частоте серьезных, тяжелых или неврологических НЯ не отмечено [2].
РЕЗИСТЕНТНОСТЬ
Потенциальной проблемой доконтактной профилактики венерических заболеваний при помощи доксициклина является риск развития антибиотикорезистентности как у микроорганизмов, вызывающих ИППП, так и у других распространенных бактериальных патогенов, например золотистого стафилококка.
К сожалению, сейчас нет никакой возможности сделать какие-либо определяющие выводы и заключения ввиду ограниченности доступных данных, которые касаются формирования резистентности к противомикробным препаратам и изменениям в микробиоме под влиянием частой экспозиции доксициклина.
Данные 12-месячных наблюдений за участниками DoxyPEP (NCT03980223) по оценке устойчивости к тетрациклину изолятов Staphylococcus aureus показали, что у, принимавших доксициклин носительство S. aureus снизилось на 14% (с 44% до 31%), но у тех, у кого S. aureus присутствовал в ноздрях, число устойчивых к тетрациклину его изолятов выросло на 8% (с 5% до 13%) [1] [2].
Несмотря на ограниченное число изолятов гонококка, по которым имелись сведения о минимальной ингибирующей концентрации (MIC), 24% изолятов Neisseria gonorrhoeae характеризовались изначальной устойчивостью к тетрациклину. После профилактических доксициклиновых мероприятий в группе препарата их пропорция составила 30% — против 11% в контрольной группе.
Данные противоречивы. Так, в исследовании ANRS DOXYVAC (NCT04597424) все протестированные 100% изолятов N. gonorrhoeae изначально были резистентны к тетрациклину. Среди выделенных во время наблюдений гонококковых изолятов в группе доксициклиновой доконтактной профилактики тетрациклиновую устойчивость на обычном уровне (MIC > 0,5 мг/л) и высоком (MIC > 8 мг/л) показали соответственно 67% и 33% — против 81% и 19% в группе без доксициклина [3].
Ограниченное фенотипическое и генотипическое тестирование штаммов хламидий не выявило значительных тенденций в развитии резистентности у Chlamydia trachomatis. Тенденции в отношении частоты колонизации метициллин-резистентным S. aureus и продуцирующими бета-лактамазы расширенного спектра (ESBL) Escherichia coli не отличались между группами исследования.
Данные других исследований, оценивших связь между применением доксициклина и развитием резистентности к антибиотикам у возбудителей неинфекционных заболеваний, таких как акне и малярия, ограничены. Так, не выявлено связи между ежедневным приемом доксициклина и формированием устойчивости к нему у Cutibacterium acnes,Staphylococcus epidermis или желудочно-кишечных патогенов, вызывающих диарею; впрочем, в этих исследованиях использовались более низкие дозы доксициклина [4] [5].
Лишь в немногих исследованиях были изучены характеристики S. aureus у лиц, ежедневно принимавших доксициклин. Одно из них показало, что у таких людей чаще встречаются метициллин-чувствительные изоляты S. aureus с лейкоцидином Пантона — Валентина (PVL, LukSF), если сравнивать с теми, кто обращался к другим средствам химиопрофилактики малярии. При этом все PVL-положительные доксициклин-резистентные метициллин-чувствительные изоляты золотистого стафилококка были обнаружены только у лиц, принимавших доксициклин [6].
РЕАЛЬНЫЕ УСЛОВИЯ
В конце октября 2022 года Департамент общественного здравоохранения Сан-Франциско (SFDPH, США) выпустил рекомендации относительно доксициклиновой постконтактной профилактики бактериальных ИППП. Доксициклин рекомендовано принимать цисгендерным мужчинам и трансгендерным женщинам, если они находятся в группе риска (за минувшие 12 месяцев была бактериальная ИППП) и если у них случился незащищенный половой контакт хотя бы с одним партнером. Доксициклин уместно принимать цисгендерным мужчинам и трансгендерным женщинам (даже если они не в указанной группе риска), имеющим сексуальные контакты со множеством половых партнеров [1].
После внедрения указанных клинических положений региональная заболеваемость хламидиозом и ранним сифилисом снизилась на существенных 50% (38–59) и 51% (43–58) за год. Однако заболеваемость гонореей, напротив, выросла, что указывает на необходимость дальнейшего изучения схемы Doxy PEP: не исключено, виновата тетрациклиновая резистентность [2].
Согласно данным кожно-венерологического диспансера Magnet (Сан-Франциско, США), который обслуживает людей, придерживающихся PrEP, и который начал выдавать своим посетителям Doxy PEP, за почти годовой период наблюдений заболеваемость бактериальными ИППП снизилась на 58%, если сравнивать с предшествующим отчетным периодом: коэффициент заболеваемости (incidence rate ratio, IRR) 0,42 (0,24–0,74); p=0,003. При этом число заражений хламидиозом и ранним сифилисом упало на соответствующих 67% (IRR 0,33 [0,23–0,46]; p<0,001) и 78% (IRR 0,22 [0,09–0,54]; p=0,001), тогда как гонореей — лишь на 11% (IRR 0,89 [0,69–1,15]; p=0,383) [3].
По данным муниципальной государственной клиники сексуального здоровья Сан-Франциско (SFCC, США), применение схемы Doxy PEP на протяжении одного года отразилось снижением заболеваемости хламидиозом, ранним сифилисом и гонореей на соответствующих 90% (RR 0,10 [0,05–0,21]; p<0,0001), 56% (RR 0,44 [0,21–0,92]; p=0,56) и 23% (RR 0,77 [0,58–1,02]) относительно тех, кто не следовал доксициклиновой защите [4].
Согласно ряду опросов, проведенных в США, Германии, Испании, Бельгии и Австралии, большинство респондентов назвали Doxy PEP приемлемой стратегией предупреждения заражения бактериальными ИППП, однако выразили обеспокоенность потенциальным риском побочных эффектов, включая развитие антибиотикорезистентности. Сделаны выводы о необходимости продолжения и углубления просветительской работы, направленной на усиление информированности и осведомленности заинтересованных и целевых групп населения об эффективности и безопасности Doxy PEP [5] [6] [7] [8] [9] [10] [11].
ЧТО ДАЛЬШЕ
Тем временем состоятельность доксициклиновой профилактики хламидиоза, сифилиса и гонореи изучается в ходе других клинических испытаний: австралийского Syphilaxis (NCT03709459), канадского DISCO (NCT04762134), американского PEACH (NCT05072093). Все исследования проводятся среди высокорисковых МСМ. Проверяется как постконтактная (PEP; 200 мг однократно в течение 24–72 ч), так и доконтактная (PrEP; 100 мг ежедневно) защита от бактериальных ИППП. Различия между исследованиями следующие: 12-месячное Syphilaxis тестирует PrEP, 15-месячное DISCO изучает PEP и PrEP, 24-месячное PEACH обкатывает PEP.
ЭКСПЕРТНЫЕ КОММЕНТАРИИ
Согласно систематическому обзору и метаанализу, если МСМ будут должным образом прибегать к схеме Doxy PEP, это приведет к снижению риска заражения бактериальными ИППП на 60%: относительный риск (risk ratio, RR) 0,40 (0,28–0,57). При этом риск инфицирования хламидиями снизится на 81% (0,19 [0,08–0,44]), сифилисом на 77% (0,23 [0,14–0,36]) и гонореей на 45% (0,55 [0,34–0,87]) [1].
Мнения экспертов относительно назначения доксициклина в качестве профилактического лекарственного средства против определенных венерических заболеваний расходятся. Наряду с восторженными отзывами, проистекающими из фактов эффективности и безопасности этого препарата, некоторые полагают, что подобное применение доксициклина приведет к усилению развития антибиотикорезистентности у гонококка (Neisseria gonorrhoeae).
При этом, однако, даже если устойчивость N. gonorrhoeae к доксициклину вырастет, по сути это мало что значит. Во-первых, доксициклиновая защита имеет склонность к внедрению только в высокорисковых группах, которые невелики относительно всей популяции населения. Во-вторых, нынешние подходы к лечению гонореи предполагают использование антибиотиков других классов. В-третьих, бактерия N. gonorrhoeae зачастую уже устойчива к доксициклину, что было засвидетельствовано в ANRS IPERGAY (NCT01473472), проведенном во Франции, где тетрациклиновая резистентность к гонококку прилично высока [2].
Согласно систематическому обзору и метаанализу, для реализации которых был осуществлен масштабный поиск данных за 1948–2023 гг., но которые по итогам включили только три исследования, соответствовавших поставленной задаче установления связи между профилактическим использованием тетрациклиновых антибиотиков и формированием антибиотикорезистентности, она действительно существует: зафиксирован отбор резистентности к тетрациклинам у N. gonorrhoeae и комменсальных видов Neisseria, однако он не является статистически значимым [3].
Что касается хламидий (Chlamydia trachomatis) и бледной трепонемы (Treponema pallidum), они еще недостаточно эволюционировали, чтобы заставить хламидиоз и сифилис сопротивляться доксициклину ввиду возможной (но не обязательной) выработки резистентности к тетрациклинам.
Еще никогда не сообщалось об устойчивости этих патогенов к тетрациклину, однако следует знать, что одна точечная мутация привела к широкому распространению резистентности к макролидам у T. pallidum subsp. pallidum [4], а некоторые штаммы Chlamydia suis у животных устойчивы к тетрациклину, что вызывает опасения по поводу возможного горизонтального переноса на виды, поражающие человека [5].
Кроме того, предстоит выяснить, повлияет ли периодическое применение доксициклина на нашу способность диагностировать T. pallidum subsp. pallidum с помощью современных серологических тестов, поскольку Doxy PEP можно считать субтерапевтическим лечением сифилиса и хламидиоза.
Остается определенный риск развития лекарственной устойчивости у других бактерий, хотя в контексте доксициклина это не особо актуально. Так, например, лечение воспалительных заболеваний урогенитального тракта, вызванных Mycoplasma genitalium, вряд ли будет осуществляться доксициклином ввиду его недостаточной эффективности. Для эрадикации метициллин-резистентного (MRSA) золотистого стафилококка (Staphylococcus aureus) есть немало других антибиотиков.
Открыт вопрос с комменсальными и мутуалистическими бактериями, в том числе относящимися к микробиому. Впрочем, сейчас каких-либо серьезных проблем с последним не отмечено.
Так, судя по данным DoxyPEP (NCT03980223), в котором участники предоставили свои ректальные мазки, затем проанализированные методами метагеномного секвенирования ДНК и метатранскриптомного секвенирования РНК, регулярное применение доксициклина влияет на микробиом кишечника и резистом (совокупность генов микроорганизмов, определяющих их устойчивость к противомикробным препаратам) следующим образом: доля и экспрессия генов резистентности к тетрациклину растет, при этом оказывая минимальное воздействие на состав и разнообразие бактериального сообщества [6].
В любом случае доксициклиновая профилактика по-прежнему нуждается в дальнейшем глубоком изучении рисков выработки антибиотикорезистентности.
Как бы то ни было, на данный момент преимущества доксициклина для постконтактной профилактики бактериальных ИППП перевешивают риски — для определенной популяции населения. В последнюю весьма разумно включить МСМ, у которых в период последних 12 месяцев были бактериальные ИППП.
«Гилеад сайенсиз» (Gilead Sciences) замыслила сделать антиретровирусную терапию (АРТ) инфекции вируса иммунодефицита человека 1 (ВИЧ-1) намного более удобной, простой и практичной для людей, живущих с этим заболеванием.
ОСНОВНЫЕ ФАКТЫ
Продолжается клиническая разработка комбинации из трех лекарственных препаратов: ленакапавира (lenacapavir; LEN), теропавимаба (teropavimab; TAB) и зинлирвимаба (zinlirvimab; ZAB).
Ленакапавир (LEN), первый представитель АРТ-класса ингибиторов капсида ВИЧ, уже одобрен под брендом «Санленка» (Sunlenca) для лечения этой инфекции с мультилекарственной устойчивостью (МЛУ).
Экспериментальные теропавимаб (GS-5423, 3BNC117) и зинлирвимаб (GS-2872, 10-1074) — нейтрализующие антитела широкого спектра действия (bNAb), которые «Гилеад» лицензировала у Рокфеллеровского университета в январе 2020 года [1]. Эти антитела, выделенные у лиц с сильной иммунной реакцией в ответ на ВИЧ, оказывают как прямой противовирусный эффект, так и иммуноопосредованный, инициирующий запуск иммунных сигнальных схем организма.
После однократного введения подкожного LEN и внутривенных TAB и ZAB и последующих наблюдений на протяжении 26 недель вирусная супрессия была подтверждена для 87% испытуемых (n=26/30), которые до исследования уже находились в этот статусе.
У тех, у кого случилась вирусная отдача (n=3), вирусная нагрузка оставалась приемлемо низкой.
С лекарственной резистентностью к ленакапавиру столкнулся 1 человек, к bNAb — никто.
Ленакапавир примкнул к ибализумабу и фостемсавиру в борьбе с резистентным вирусом иммунодефицита человека.
ПРЯМАЯ РЕЧЬ
«Использование собственной иммунной системы организма для борьбы с ВИЧ должно улучшить общие результаты лечения».
Дайана Брейнард (Diana Brainard), старший вице-президент по ВИЧ и новым вирусам «Гилеад сайенсиз» (Gilead Sciences).
«Наши ученые собрали обширный материал, подтверждающий, что нейтрализующие антитела способны коренным образом изменить парадигму лечения инфекции ВИЧ».
Жанна Фаррелл (Jeanne Farrell), помощник вице-президента по развитию технологий Рокфеллеровского университета (США).
«Как же далеко продвинулось лечение ВИЧ-инфекции! Если в самом начале пациентам приходилось просыпаться каждые 4 часа, чтобы принять лекарства, — вплоть до 15–20 таблеток ежедневно, то сейчас мы можем вкалывать АРТ-препараты через месяц. Теперь открылась перспектива лечиться всего два раза в год».
Джозеф Дж. Эрон (Joseph J. Eron), директор Центра исследований СПИДа при Университете Северной Каролины (США).
СУТЬ ВОПРОСА
Появление мощных, удобных, безопасных и с хорошей переносимостьх однотаблеточных схем комбинированной АРТ произвело революцию в оказании помощи людям, живущим с ВИЧ. Глобальное внедрение таких схем привело к значительному снижению распространения синдрома приобретенного иммунодефицита (СПИД) и смертности от его осложнений во всём мире [1].
Если лечение начато сразу после постановки диагноза, можно рассчитывать на нормальную или близкую к нормальной продолжительность жизни [2]. Так, например, внедрение АРТ в ЮАР увеличило продолжительность жизни более чем на десять лет [3]. Более того, применение эффективной АРТ резко снижает риск передачи ВИЧ половым партнерам [4].
Состоятельность этих впечатляющих результатов напрямую зависит от постоянной приверженности ежедневной пероральной терапии на протяжении всей жизни. Прерывание АРТ приводит к вирусному рецидиву в среднем через 10–14 дней; и через 28 дней почти у всех больных [5]. Недостаточная приверженность несет риск появления лекарственно-устойчивых штаммов вируса, которые плохо реагируют на АРТ-препарат и снижают вероятность успешного ответа на последующие АРТ-схемы.
Необходимость поддерживать стабильно высокий уровень приверженности АРТ представляет собой серьезную проблему для многих людей, живущих с ВИЧ: особенно для тех, кто страдает психическими заболеваниями, употребляет психоактивные вещества и испытывает иные психосоциальные стрессы. Кроме того, многие пациенты с превосходной приверженностью оказываются фактически запертыми в ситуации, когда ежедневный прием пероральных АРТ-препаратов является нежелательным напоминанием об их ВИЧ-статусе и связанной с ним стигмой. По этим причинам разработка АРТ-схем длительного действия является важным приоритетом в данной области.
Инъекционное сочетание каботегравира (cabotegravir; CAB), ингибитора переноса цепи интегразой (INSTI), и рилпивирина (rilpivirine; RPV), ненуклеозидного ингибитора обратной транскриптазы (NNRTI), реализованное под американским брендом «Кабенува» (Cabenuva) и европейскими «Вокабриа» (Vocabria) и «Рекамбис» (Rekambys), — первая АРТ-схема длительного действия, вводимая ежемесячно или каждые два месяца и одобренная для лечения ВИЧ у людей в статусе вирусной супрессии. Клиническая проверка подтвердила, что комбинация не хуже, чем пероральный АРТ-режим [6] [7].
«Кабенува» / «Вокабриа» + «Рекамбис» не хуже, чем «Биктарви».
Впоследствии, однако, выяснилось, что у 4 из 6 участников с подтвержденной вирусологической неудачей появились мутации, ассоциированные с резистентностью к CAB [8]. Вот почему перспективы этой схемы лечения сдерживаются опасениями по поводу возможного возникновения резистентности к INSTI, которые составляют основу АРТ-схем первой линии во всём мире. К исходным факторам, связанным с повышенным риском подтвержденной вирусологической неудачи при назначении «Кабенувы», относятся индекс массы тела (ИМТ) ≥ 30 кг/м2, наличие ВИЧ-1 подтипа A6 или A1 (одни из наиболее распространенных в России и странах СНГ) и мутаций резистентности к RPV [9].
Таким образом, по-прежнему не закрыт вопрос с разработкой и внедрением более совершенных и надежных АРТ-схем длительного действия.
БОЛЬШИЕ ЧИСЛА
Статистические сведения образца 2023 года следующие [1] [2]:
Во всём мире насчитывается 39,9 млн людей, живущих с ВИЧ.
Если сейчас у 77% (30,7 млн) инфицированных ВИЧ есть доступ к АРТ, то в 2000 году эффективно лечиться могли менее 2% (!).
С начала эпидемии ВИЧ им заразились 88,4 млн, а от осложнений СПИДа умерла почти половина больных — 48%, или 42,3 млн человек.
Число новых случаев ВИЧ-инфицирования снизилось на 60% с пикового показателя заболеваемости в 1995 году: в 2023 году диагноз был впервые поставлен 1,3 млн человек — против 3,3 млн в 1995-м.
ВИЧ-инфекция справедлива главным образом для взрослых: 97%, или 38,6 млн зараженных.
Количество смертей от осложнений СПИДа снизилось на 69% (630 тыс.) с пиковых 2,1 млн в 2004 году. Тем не менее всё равно кто-то умирает буквально каждую минуту.
Маргинализация, дискриминация и в некоторых случаях криминализация приводят к повышенной распространенности ВИЧ среди определенных групп населения (в порядке убывания риска): трансгендеров, мужчин, практикующих секс с мужчинами (МСМ), потребителей инъекционных наркотиков, секс-работников, молодых женщин и девушек из некоторых стран Африки, заключенных.
КАК ЭТО РАБОТАЕТ
Поскольку эффективной вакцины против ВИЧ сейчас нет и в ближайшем будущем не предвидится, необходимы новые подходы к профилактике передачи вируса. Такие стратегии включают использование антител широкого спектра действия (bNAb), выделенных от инфицированных людей с высоким титром нейтрализующей активности против ВИЧ-1 [1] [2] [3]. Фактически речь идет о пассивной иммунизации против этого вируса.
Этим антителам под силу нейтрализовать большинство циркулирующих штаммов вируса, нацеливаясь на различные неперекрывающиеся эпитопы на шипе оболочки ВИЧ-1, такие как CD4-связывающий сайт [3] [4] [5], вариабельная петля 1 и 2 (петля V1V2) [2] [6], вариабельная петля V3 [1] [7] [8], проксимальная область мембраны [9] и ряд эпитопов, охватывающих взаимодействующую область gp120–gp41 [10] [11].
Несколько bNAb, в том числе 3BNC117, VRC01, PGT121 и 10-1074, способны защищать макак от инфекций, вызванных вирусом иммунодефицита обезьян (SHIV) [12] [13] [14] [15] [16] [17]. Антитела также контролируют репликацию вируса у обезьян, хронически инфицированных SHIV [18] [19] [20] [21].
Исследования на людях с использованием моноклональных антител VRC01 или 3BNC117, которые нацелены на CD4-связывающий сайт, или моноклонального антитела 10-1074, которое связывается с основанием петли V3 и окружающими гликанами, показали, что они в целом безопасны и активны in vivo [22] [23] [24] [25].
Введение bNAb транзиторно снижает виремию в плазме и задерживает рецидив при прерывании лечения у лиц с инфекцией ВИЧ-1 [22] [23] [24] [25] [26] [27].
Полностью человеческие моноклональные антитела теропавимаб и зинлирвимаб связываются с оболочечным гликопротеином gp120 ВИЧ-1 (отвечает за проникновение вируса в клетку), и делают это в его разных неперекрывающихся эпитопах. Теропавимаб связывается с CD4-связывающим сайтом gp120, тогда как зинлирвимаб — с вариабельной петлей 3 (V3), которая участвует в связывании gp120 с хемокиновыми рецепторами [28]. Антитела механистически прерывают важный этап ВИЧ-инфицирования — вход вирионов в CD4+-клетки-хозяина.
[su_spoiler title=»Как ВИЧ проникает в клетку?» class=»my-custom-spoiler»]
На первом этапе слияния происходит высоаффинное прикрепление CD4-связывающих доменов gp120, оболочечного белка вируса, к трансмембранному гликопротеину CD4 клетки-хозяина. После этого конформация gp120 претерпевает структурные изменения, экспонируя (выставляя и обнажая) домены связывания хемокиновых рецепторов gp120. Эти домены связываются с корецепторами, экспрессирующими на клетке-хозяина (обычно это хемокиновые рецепторы CCR5 или CXCR4). Сформировавшееся стабильное двухточечное прикрепление позволяет gp41, вирусному N-концевому пептиду слияния, проникнуть через клеточную мембрану. Повторяющиеся последовательности в gp41, HR1 и HR2, взаимодействуют, вызывая коллапс (сворачивание) внеклеточной части gp41 в шпилькообразную форму. Эта петлевая структура сближает вирусную и клеточную мембраны, способствуя их слиянию с последующим проникновением вирусного капсида [29] [30] [31].
[/su_spoiler]
Приблизительно 50% вирусов ВИЧ-1 подтипа B (самая распространенная в США и Европе) высокочувствительны как к теропавимабу, так и зинлирвимабу с 90-процентной ингибирующей концентрацией (IC90) ≤ 2 мкг/мл, и свыше 90% — либо к теропавимабу, либо к зинлирвимабу [32].
Благодаря модификациям Fc-доменов теропавимаба и зинлирвимаба они располагают продленным периодом полувыведения, позволяющим осуществлять дозирование 1 раз в 6 месяцев.
Gilead Sciences создала абсолютную защиту от заражения ВИЧ двумя инъекциями в год. Ленакапавир: самый полный обзор в мире.
КЛИНИЧЕСКИЕ ПОДРОБНОСТИ
Клиническое исследование NCT04811040 фазы Ib (рандомизированное, слепое, многоцентровое) пригласило ВИЧ-инфицированных взрослых пациентов (n=20), находящихся в статусе вирусной супрессии (вирусная нагрузка РНК ВИЧ-1 < 50 копий/мл или неопределяемая) благодаря следованию пероральной АРТ на протяжении не менее чем полутора лет.
Среди основных требований: число T-клеток CD4+ ≥ 500 клеток/мкл; высокая чувствительность ВИЧ-1 одновременно к двум изучаемым нейтрализующим антителам широкого спектра действия: IC90 ≤ 2 мкг/мл.
Участники, прекратившие прием любых АРТ-препаратов, однократно получили подкожно ленакапавир 927 мг (вместе с нагрузочной пероральной 600-мг дозой в 1-й и 2-й дни), внутривенно теропавимаб 30 мг/кг и внутривенно зинлирвимаб 10 мг/кг или 30 мг/кг.
По прошествии 26 недель наблюдений статус вирусной супрессии был зарегистрирован для 90% (n=18/20) испытуемых [1].
Один пациент в группе 10-мг/кг зинлирвимаба столкнулся с вирусной отдачей (уровень РНК ВИЧ-1 ≥ 50 копий/мл), но после перехода на стандартную АРТ вирусная нагрузка была нормализована. Второй пациент в группе 30-мг/кг зинлирвимаба вышел из исследования на 12-й неделе, будучи в статусе вирусной супрессии.
Профиль безопасности экспериментальной терапии благоприятствовал. Серьезных нежелательных явлений (НЯ) отмечено не было. Среди наиболее распространенных НЯ: реакции по месту подкожного введения ленакапавира.
Отдельно исследователи изучили эффективность схемы LEN + TAB + ZAB среди пациентов (n=10) в статусе вирусной супрессии, ВИЧ-1 которых был высокочувствителен только к одному из антител.
После 26 недель наблюдений вирусная супрессия была подтверждена для 80% (n=8/10) участников: 50% (n=2/4) и 100% (n=6/6) в группах 10-мг/кг и 30-мг/кг зинлирвимаба [2].
Если говорить о резистентности среди всех 30 испытуемых, то к антителам ее не было вообще, тогда как к ленакапавиру лекарственная устойчивость развилась лишь у одного человека. Вирусной отдачи в теории можно избежать, если назначать повышенную дозу зинлирвимаба [3].
КОНТРАРГУМЕНТЫ
Несмотря на свою привлекательность, успешное сопряжение нейтрализующих антител широкого спектра действия с низкомолекулярными АРТ-препаратами длительного действия должно преодолеть несколько важных проблем.
В идеале всем лекарственным компонентам такой схемы следует располагать сопоставимыми периодами полувыведения в целях согласованного, одинакового режима дозирования.
Потенциальным ограничением является необходимость вводить антитела путем внутривенной инфузии — разве что если состав и фармакокинетика не позволяют применять их внутримышечно или подкожно. Внутривенный способ назначения по сути отменяет «домашнее», самостоятельное лечение пациентами.
Куда более важно то, что ни одно из существующих антител, в отличие от высокоэффективных АРТ-препаратов, не способно нейтрализовать 100% штаммов ВИЧ [1]. То есть сохраняется риск, что в какой-то момент времени терапия будет осуществляться по факту одним лишь АРТ-препаратом. В свою очередь это несет риск развития резистентности: вирусологическая неудача для всех трех доступных на сегодня АРТ-препаратов длительного действия — CAB, RPV и LEN — была связана как раз с появлением лекарственной устойчивости [2] [3] [4] [5].
Таким образом, для выявления пациентов, которым подойдут подобные новаторские комбинированные схемы лечения, требуется тестирование, подтверждающее чувствительность к нейтрализующим антителам широкого спектра действия. А поскольку в большинстве сценариев люди, живущие с ВИЧ, уже придерживаются супрессивного АРТ-режима, тестирование должно основываться на анализе провирусной ДНК из латентно инфицированных мононуклеарных клеток периферической крови (PBMC). И хотя было обнаружено хорошее соответствие между тестированием вируса в плазме до начала АРТ и в PBMC после начала АРТ [6], корреляция с клиническим ответом на антитела была неоднозначной [7] [8].
Всё вышесказанное не только замедляет набор участников в клинические испытания, но и создает существенные логистические проблемы для широкого внедрения данных терапевтических комбинаций, даже если они окажутся безопасными и эффективными.
Проблема может быть решена разработкой АРТ-препаратов длительного действия с более высоким барьером резистентности или антител, к которым достоверно чувствительны почти все штаммы ВИЧ. Необходимо также продемонстрировать хотя бы нехудшую эффективность по сравнению с существующими АРТ-схемами, плюс показать экономическую обоснованность. Наконец, в целях обеспечения равного доступа в глобальном масштабе требуется оптимизация производственного цикла для снижения себестоимости наряду с подготовкой более совершенных рецептур, пригодных для самостоятельного применения.
ЧТО ДАЛЬШЕ
Осенью 2024 года завершится клиническое исследование NCT05729568 фазы II среди взрослых пациентов (n=83) в статусе вирусной супрессии, которые были переведены с пероральной АРТ-схемы на экспериментальную LEN + TAB + ZAB. ВИЧ-1 участников должен быть чувствительным к обоим bNAb. Будут сняты конечные точки эффективности по прошествии 26 и 52 недель наблюдений.
«Виив хелскеа» (ViiV Healthcare) пытается усовершенствовать доконтактную профилактику (PrEP) инфекции вируса иммунодефицита человека (ВИЧ) так, чтобы она стала максимально удобной для пациента.
ОСНОВНЫЕ ФАКТЫ
Пероральные PrEP-препараты очень эффективно защищают от заражения ВИЧ, но их приходится принимать на постоянной основе. Это ложится ощутимым бременем на приверженность профилактике: легко забыть об очередной дозе лекарства— а затем горько сожалеть.
Не так давно появился инъекционный способ предупреждения ВИЧ-инфекции, предполагающий внутримышечные инъекции 1 раз в 2 месяца.
В обозримом будущем PrEP станет еще удобнее: 1 инъекция раз в 4 месяца или даже в полгода.
С учетом специфики конечных потребителей из групп высокого риска заражения ВИЧ, на которых в основном ориентирована PrEP, подобное очень редкое дозирование более чем востребовано.
Открытым остается вопрос высокой цены: пока стоимость инъекционных PrEP-препаратов не станет сравнимой с таковой у пероральных, вряд ли следует рассчитывать на какое-либо ощутимо резкое снижение числа новых случаев ВИЧ-инфекции.
Gilead Sciences создала абсолютную защиту от заражения ВИЧ двумя инъекциями в год. Ленакапавир: самый полный обзор в мире.
ПРЯМАЯ РЕЧЬ
«ВИЧ-сообщество желает иметь доступ к препаратам более длительного действия, и мы уже заложили основу для следующего поколения таких лекарств. Мы делаем всё возможное, чтобы остановить эпидемию ВИЧ».
Кимберли Смит (Kimberly Smith), руководитель отдела исследований и разработок «Виив хелскеа» (ViiV Healthcare).
«Дальнейшее совершенствование АРТ-препаратов длительного действия — шаг к революции в лечении и профилактике ВИЧ».
Кэлун Хань (Kelong Han), ответственный исследователь из «ГлаксоСмитКляйн» (GlaxoSmithKline).
СУТЬ ВОПРОСА
Долгое время предупредить заражение ВИЧ можно было лишь одним фармакологическим способом: каждый день принимать пероральный препарат «Трувада» (Truvada, эмтрицитабин + тенофовир дизопроксил фумарат; FTC/TDF) — сочетание нуклеозидного ингибитора обратной транскриптазы (NRTI) и нуклеотидного ингибитора обратной транскриптазы (NtRTI) авторства «Гилеад сайенсиз» (Gilead Sciences). Для этих целей он был одобрен в середине июля 2012 года [1].
В начале октября 2019 года «Гилеад» расширила PrEP-возможности, предложив ежедневный пероральный «Дескови» (Descovy, эмтрицитабин + тенофовир алафенамид фумарат; FTC/TAF), который, не уступая «Труваде» в защитной эффективности против ВИЧ-инфицирования, характеризуется более безопасным профилем, поскольку оказывает меньшее негативное влияние на кости и почки.
Женщины могут воспользоваться «Дапиринг» (DapiRing, дапивирин; DPV-VR) — вагинальным кольцом, которое на протяжении месяца высвобождает ненуклеозидный ингибитор обратной транскриптазы (NNRTI), который организует ВИЧ-защиту на локальном уровне, то есть противодействует его передаче исключительно при вагинальном сексе. Гибкое силиконовое кольцо, продвигаемое некоммерческой исследовательской организацией Population Council, доступно главным образом в странах Африки с 2021 года [2] [3] [4].
В конце 2021 года из стен «Виив» вышел «Апретуд» (Apretude, каботегравир; CAB-LA) длительного действия, который, назначаясь внутримышечными инъекциями 1 раз в 2 месяца, гарантирует почти абсолютную защиту от ВИЧ.
Инъекция каботегравира раз в два месяца надежно защитит от ВИЧ-инфекции.
«Виив» на достигнутом не останавливается, продолжая экспериментировать с различными рецептурами каботегравира (cabotegravir), ингибитора переноса цепи интегразой (INSTI, INI), в попытках максимально ослабить бремя инъекций. Не исключено, грядущая PrEP-схема позволит вводить каботегравир 1 раз в квартал, полгода или даже год.
БОЛЬШИЕ ЧИСЛА
Повсеместное распространение и внедрение в клиническую практику высокоэффективной антиретровирусной терапии (АРТ) привело к резкому снижению заболеваемости и смертности от ВИЧ. Однако передача вируса продолжает сохраняться. Об этом свидетельствуют ежегодно накапливаемые данные: если в 2000 году количество новых случаев заражения ВИЧ и летальных исходов от осложнений синдрома приобретенного иммунодефицита (СПИД) составляло 2,8 млн и 1,8 млн, то в 2023-м — 1,3 млн и 630 тыс. А вот число людей, живущих с ВИЧ, выросло с 27,2 млн до 39,9 млн человек [1].
АРТ-препараты требуют пожизненного ежедневного перорального приема, что сопровождается как краткосрочными, так и долгосрочными токсическими эффектами. Не исключаемая вероятность необходимости изменения АРТ-схемы, вызванная появлением резистентности, и строгость в соблюдении режима лечения являются серьезными терапевтическими ограничениями [2] [3] [4] [5].
Вот почему поиск наилучших способов предотвращения распространения инфекции — приоритетное направление исследований в области ВИЧ/СПИДа. Поэтапное развитие доконтактной профилактики при помощи пероральных АРТ-препаратов, которым по силам снижать риск заражения на 99% [6], привело к появлению парентеральной формы каботегравира длительного действия: внутримышечная инъекция 1 раз в 2 месяца — и организована почти абсолютная защита от ВИЧ.
КАК ЭТО РАБОТАЕТ
Каботегравир (cabotegravir [CAB], GSK1265744), будучи ингибитором переноса цепи интегразой (INSTI, INI) и являясь структурным аналогом долутегравира (dolutegravir, DTG), блокирует интегразу ВИЧ путем связывания с ее активным сайтом, тем самым предотвращая перенос и интеграцию вирусного генома в ДНК клеток-хозяина. Поскольку это необходимый шаг для репликации вируса, его дальнейшее распространение становится ограниченным [1] [2].
Если усредненный период полувыведения перорального каботегравира составляет 41 час, то у рецептуры каботегравира с пролонгированным высвобождением — 5,6–11,5 недели.
Ноу-хау каботегравира длительного действия (CAB-LA) реализовано фирменной рецептурой водной наносуспензии, содержащей каботегравир в форме свободной кислоты в виде кристаллических частиц субмикронного размера (около 200 нм) [3] [4] [5].
CAB-LA изготовлен из кристаллической формы свободной кислоты каботегравира, которая обладает низкой растворимостью в воде, длительным периодом полувыведения из организма и высокой противовирусной активностью. Эти свойства оптимальны для системы доставки в виде наносуспензии. Благодаря упаковке действующего вещества в виде твердых кристаллов, как наиболее эффективной формы с точки зрения соотношения веса и объема, удалось обеспечить высокую загрузку препарата, что, в свою очередь, минимизировало объем инъекции для заданной дозы.
CAB-LA разработан как депо-препарат с контролируемым растворением: стадией, лимитирующей (ограничивающей) скорость абсорбции (всасывания) препарата, является растворение его частиц в межклеточной жидкости, окружающей депо. Помимо растворимости влияние на растворение и абсорбцию оказывает размер частиц. Уменьшение размера частиц увеличивает площадь поверхности частиц препарата и, следовательно, скорость их растворения. Наночастицы не только улучшают растворение и абсорбцию, но и повышают удобство введения препарата через шприц.
Соответствующая технология NanoCrystal создана «Элан драг текнолоджис» (Elan Drug Technologies), бизнес-подразделением «Элан корпорейшн» (Elan Corporation) [6]. В сентябре 2011 года «Alkermes» (Alkermes) за 960 млн долларов купила«Элан драг текнолоджис» [7] [8].
На базе технологии NanoCrystal выпущено немало лекарственных препаратов с пролонгированным высвобождением. Так, в июле 2009 года Янссен» (Janssen), входящая в состав «Джонсон энд Джонсон» (Johnson & Johnson), предложила «Инвега Сустенна» / «Ксеплион» (Invega Sustenna /Xeplion, палиперидон), атипичный антипсихотик для лечения шизофрении внутримышечной инъекцией 1 раз в месяц [9]. В мае 2015-го появилась усовершенствованная версия палиперидона (paliperidone) в лице препарата «Инвега Тринза» / «Тревикта» (Invega Trinza / Trevicta, палиперидон), назначаемого 1 раз в 3 месяца [10]. В сентябре 2021 года вышел «Инвега Хафьера» / «Байанли» (Invega Hafyera / Byannli, палиперидон), инъекции которого осуществляются 1 раз в полгода [11].
КЛИНИЧЕСКИЕ ПОДРОБНОСТИ
Продолжающееся клиническое исследование NCT05418868 фазы I (нерандомизированное, открытое, многоцентровое) изучает различные рецептуры каботегравира сверхдлительного действия среди здоровых взрослых добровольцев (n=70).
В одной части испытания участникам назначали каботегравир в новой формуляции (CAB-ULA) подкожно (n=16) или внутримышечно (n=32) в дозах 800 мг, 1200 мг или 1600 мг, а затем сравнивали фармакокинетические показатели с внутримышечной коммерческой рецептурой каботегравира 200 мг/мл (CAB200), уже одобренной под брендом «Апретуд» для PrEP-задач.
Как выяснилось, во-первых, максимальная концентрация CAB-ULA в плазме крови (Cmax), независимо от способа введения, оказалась ниже, чем у CAB200 при той же дозе, что указывает на более медленную абсорбцию (всасывание) CAB-ULA [1].
Во-вторых, прогнозируемый период полувыведения (T1/2), отражающий время, в течение которого препарат находится в организме, при подкожном и внутримышечном введении CAB-ULA получился в 6 и 2 раза продолжительнее, чем период полувыведения CAB200 [2].
Согласно предварительным выводам фармакокинетического моделирования, CAB-ULA, применяемый внутримышечно в дозе 1600 мг/3 мл каждые 4 месяца (или даже реже), потенциально способен обеспечить лекарственную экспозицию на уровне, аналогичном или выше того, который предоставляет «Апретуд», назначаемый в дозе 600 мг/3 мл каждые 2 месяца.
CAB-ULA характеризовался приемлемой переносимостью. Не выявлено нежелательных явлений (НЯ), которые привели бы к прекращению исследования. Наиболее распространенными НЯ были реакции в месте введения препарата, в большинстве случаев носившие легкую степень выраженности и продолжавшиеся не дольше недели.
Рецептуры CAB-ULA с использованием рекомбинантной человеческой гиалуронидазы (rHuPH20) в дозе 10000 МЕ себя не оправдали по двум причинам: T1/2 был сравнимым с таковым у CAB200 (то есть нельзя говорить о возможности более редкого дозирования), НЯ проявлялись в тяжелой форме (эритема с некрозом).
КОНТРАРГУМЕНТЫ
Доконтактная профилактика — чрезвычайно эффективный способ предупредить ВИЧ-инфицирование, но только при условии, что прием PrEP-препарата осуществляется на регулярной основе, то есть на момент потенциального заражения в организме присутствует достаточная концентрация лекарственных веществ. Если человек всё же заражается, это означает, что профилактика проводилась нерегулярно, спорадически, время от времени, с перерывами.
Прорывные инфекции
В очень и очень редких случаях ВИЧ-инфицирование может произойти в процессе следования стабильным курсом PrEP, то есть при достаточном уровне лекарства в организме. В научной литературе зафиксировано совсем немного таких случаев прорывной инфекции — с учетом 6,7 млн людей, когда-либо находившихся на PrEP или продолжающих придерживаться профилактического режима [1].
Так, если говорить об истинной неудаче доконтактной профилактики при помощи «Трувады», в опубликованных историях болезни, обсервационных (наблюдательных) исследованиях и клинических испытаниях было зарегистрировано соответственно 7, 23 и 55 случаев прорывной инфекции. С поправкой на приверженность PrEP искомая частота составила крошечных 0,08% [2].
Считается, что виновником прорыва вируса является половой контакт с человеком со штаммом ВИЧ, который уже выработал устойчивость к лекарственным веществам в составе PrEP и уровень которого достаточно высок для передачи. Как правило, именно мутации резистентности к эмтрицитабину, тенофовиру или обоим были причиной заражения на фоне «Трувады».
Стоит отметить, что в некоторых случаях у людей была венерическая лимфогранулема прямой кишки (разновидность хламидий), которая, есть мнение, приводила к воспалению тканей с последующим образованием локальных ее участков, более уязвимых для ВИЧ.
Случаев прорывной инфекции на фоне «Дескови» зафиксировано не было. Возможно, потому что он относительно недавно внедрился в клиническую практику либо обеспечивает лучшую защиту даже при неоптимальной приверженности.
В ходе клинической проверки «Апретуда» было отмечено 6 случаев истинной неудачи PrEP (частота 0,13%) — все они в связи с резистентностью к каботегравиру [3].
У некоторых людей, столкнувшихся с заражением на фоне «Апретуда», уровень лекарственного вещества внезапно снижался после инъекции. Получается, им требовалось больше времени, чтобы каботегравир длительного действия достиг целевых тканей (например, ректальных и вагинальных), где он формирует защиту. Как бы то ни было, результаты клинических испытаний продемонстрировали, что каботегравир длительного действия значительно эффективнее пероральных PrEP в задаче защиты от ВИЧ-инфицирования, потому что участники существенно реже пропускали очередную дозу.
Настоящей неожиданностью стал первый случай вне клинических испытаний, когда один человек, придерживавшийся адекватного приема «Апретуда», всё же заразился ВИЧ по прошествии 91 дня после перехода с «Трувады». История болезни поразительна глубоким перверсивным поведением и сексуальной распущенностью. Не исключено, уязвимость в период перехода с одного PrEP на другой и выраженная девиантность стали причиной провала профилактики [4] [5] [6].
28-летний индивидуум с биологическим мужским полом, относящий себя к небинарным людям и предпочитающий местоимение «они», вёл сверхактивную половую жизнь с мужчинами цисгендерной идентичности (20–30 новых контактов ежемесячно) и одним основным ВИЧ-положительным партнером (с мутациями резистентности к NRTI и INSTI и неопределяемым уровнем вируса на фоне АРТ), практикуя оральный и анальный секс без презерватива и рецептивный анальный секс с фистингом, а также самоназначая множественные внутримышечные инъекции тестостерона. За 6 месяцев до столкновения с прорывной инфекции был диагностирован вторичный сифилис и оспа обезьян.
Синдром раннего вирусного подавления длительного действия
Имеются некоторые опасения относительно ВИЧ-инфекции, приобретенной во время приема каботегравира длительного действия или до его начала, но не выявленной. Она характеризуется клинической и вирусологической картиной, отличной от острой ВИЧ-инфекции (AHI), которая наблюдается в случае провала пероральной PrEP и которая обычно протекает симптоматично и легко обнаруживается традиционными лабораторными тестами.
Синдром раннего вирусного подавления длительного действия (LEVI) — новый термин, введенный для описания уникальных особенностей ВИЧ-инфекции в контексте каботегравира длительного действия: вялотекущая вирусная репликация, отсроченное выявление с помощью стандартных тестов четвертого поколения, повышенный риск лекарственной устойчивости, минимальные симптомы или их отсутствие [7].
Особую тревогу вызывает резистентность к INSTI, поскольку большинство международных руководств рекомендуют схемы на основе INSTI в качестве первой линии лечения ВИЧ-инфекции [8] [9] [10] [11]. То есть придется прибегать к альтернативной АРТ: например, трехкомпонентному режиму с усиленным дарунавиром — до момента получения результатов тестирования на генотипическую резистентность.
Ввиду вышесказанного следует прибегать к скорректированной стратегии скрининга на ВИЧ: проводить тестирование на РНК ВИЧ в течение недели до начала назначения каботегравира длительного действия, а затем при каждой очередной инъекции, а также ежеквартально на протяжении 12 месяцев после прекращения курса PrEP [12].
Чувствительные РНК-тесты способны выявить большинство новых инфекций до развития основных мутаций резистентности к INSTI [13]. Однако их ограниченная доступность и более высокая стоимость ставит барьеры для широкого доступа к каботегравиру длительного действия, особенно в странах с низким и средним уровнем дохода. Впрочем, даже при отсутствии подобных тестов, основанных на амплификации нуклеиновых кислот (NAAT), повышенный риск резистентности к INSTI компенсируется значительным снижением числа новых ВИЧ-инфекций [14] [15].
Длительный скрининг после прекращения PrEP-инъекций необходим из-за риска развития резистентной ВИЧ-инфекции в период так называемого фармакокинетического хвоста, когда остаточная концентрация каботегравира в плазме, пусть даже сниженная до недостаточного для защиты уровня, всё еще может оказать селективное давление. В этот период рекомендовано назначать пероральные PrEP-препараты [16].
Нежелательные явления
Наблюдаемый рост новых случаев гипертонии при приеме «Апретуда» требует дополнительного изучения и особой бдительности по мере расширения его PrEP-охвата. В литературе всё чаще высказываются предположения о связи INSTI с повышением артериального давления, инсулинорезистентностью, нарушением метаболизма, сердечно-сосудистым риском [17].
Цена
Немаловажен вопрос цены каботегравира длительного действия.
В США одна инъекция «Апретуда» обходится в 3927 долларов (это полная стоимость, не учитывающая скидки и дисконты и взимаемая в случае отсутствия покрытия медицинской страховкой) [18].
Согласно экспертным оценкам, без оглядки на всю перспективность «Апретуда», чтобы его внедрение оказалось финансово оправданным в странах с низким и средним уровнем дохода и высокой распространенностью ВИЧ, цена должна быть разумной и не превышать двойную стоимость двухмесячного запаса «Трувады»: к примеру, укладываться в пределы 9–15 долларов за инъекцию [19].
Согласно оценочному анализу, генерические компании могут производить каботегравир длительного действия по цене 30–40 долларов за годовой профилактический курс. При условии умеренного спроса (800 тыс. потребителей ежегодно) цена снизится до 14–16 долларов. Эти суммы не учитывают капитальные затраты и расходы на разработку в размере 8–10 млн долларов; в смету входит стоимость оборудования, испытаний биоэквивалентности, создания конечной рецептуры [20].
В июле 2022 года «Виив» лицензировала каботегравир длительного действия Патентному фонду лекарственных средств ЮНИТЭЙД (MPP), целью которого является расширение доступа бедных стран к лекарственным препаратам. Девяти десяткам государств (из стран бывшего СССР это Киргизия, Таджикистан, Узбекистан, Украина) дозволено реализовывать на своей территории дженерик «Апретуда» для PrEP. Копии начнут появляться не ранее 2027 года: генерическим фармкомпаниям, включая «Ауробиндо фарма» (Aurobindo Pharma), «Ципла» (Cipla) и «Майлан» (Mylan), которым переданы соответствующие технологии производства, должны не только наладить выпуск, но и подготовить регистрационные досье для местных регуляторов и Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) [21].
Каботегравир длительного действия зарегистрирован в России под брендом «Вокабриа» (Vocabria) в конце 2022 года, но разрешен только для лечения ВИЧ-инфекции [22]. По состоянию на начало августа 2024 года в свободной продаже этого препарата нет.
ЧТО ДАЛЬШЕ
Параллельно «Виив» раскрыла предварительные подробности о новом пролекарстве каботегравира, которое в теории позволит осуществлять еще более редкое дозирование в целях профилактической защиты от ВИЧ-инфицирования: 1 или 2 инъекции в год [1].
Каботегравира стеарат (cabotegravir stearate, M2CAB) формирует локальные и распределенные по макрофагам депо действующего вещества, что приводит к фармакокинетике типа «флип-флоп» — нетипичной ситуации, когда скорость абсорбции препарата (или скорость его поступления в кровь) медленнее скорости его элиминации. M2CAB изучается в рецептуре инъекционной суспензии для внутримышечного введения (XVIR-110) [2] [3].
Согласно доклинической проверке на животных (крысах и собаках), однократное назначение XVIR-110 обеспечило низкую экспозицию пролекарственного M2CAB, но высокую и персистирующую экспозицию лекарственного каботегравира в течение всего периода исследования (7 и 5 месяцев соответственно). Предполагается, что концентрации, превышающие 90-процентную ингибирующую концентрацию с коррекцией на связывание с белками (PB-IC90), сохранятся на протяжении более чем 12 месяцев. Если перенести собранные модельные данные на человеческий организм, получается, что XVIR-110 можно будет назначать 1 раз в 6 или даже 12 месяцев.
XVIR-110 характеризовался приемлемой переносимостью, без признаков дозолимитирующих реакций по месту введения. Экспериментальный препарат продемонстрировал менее выраженные ранние микроскопические изменения после инъекции, включая некроз тканей, воспаление и инфильтрацию иммунными клетками, если сравнивать с коммерческим каботегравиром в эквивалентных дозах.
Среднестадийная клиническая проверка подтвердила, что экспериментальное однотаблеточное сочетание биктегравира (bictegravir) с ленакапавиром (lenacapavir), принимаемое один раз в день, успешно справляется с задачей вирусной супрессии.
Терапия характеризовалась приемлемой переносимостью. Невыраженные и относительно нечастые побочные эффекты всё же имели место быть. Их появление связано, главным образом, с переключением со стабильной АРТ-схемы на новую.
Новая комбинация позволит ВИЧ-инфицированным наконец-то перейти к куда более удобному способу лечения либо извлечь дополнительную пользу, если их нынешняя комплексная АРТ-схема недостаточно эффективна.
Gilead Sciences создала абсолютную защиту от заражения ВИЧ двумя инъекциями в год. Ленакапавир: самый полный обзор в мире.
ПРЯМАЯ РЕЧЬ
«Одним из самых многообещающих аспектов исследования является то, что большинство участников (72%) принимали усиленный ингибитор протеазы — и смогли отказаться от него, перейдя на комбинированную терапию. Это мгновенно устраняет ряд лекарственных взаимодействий и снимает необходимость в обязательном приеме пищи».
Элизабет Шерман (Elizabeth Sherman), специалист по клинической фармации в области ВИЧ/СПИДа из Университета Нова Саутистерн (шт. Флорида, США).
СУТЬ ВОПРОСА
Хотя однотаблеточные АРТ-схемы, комбинирующие несколько препаратов в одной таблетке, уже больше десяти лет являются мировым стандартом, приблизительно 8% людей, живущих с ВИЧ, не могут им следовать по ряду причин, таких как резистентность, непереносимость, токсичность, лекарственные взаимодействия или противопоказания [1] [2] [3] [4].
Таким людям приходится обращаться к комплексным АРТ-схемам, которые представлены следующими вариантами:
схема, содержащая либо усиленный ингибитор протеазы (PI), либо ненуклеозидный ингибитор обратной транскриптазы (NNRTI) — вместе с одним (или больше) препаратом из класса, отличного от нуклеозидных или нуклеотидных ингибиторов обратной транскриптазы (NRTI, NtRTI);
схема, содержащая две (или больше) таблетки или требующая дозирования более одного раза в день;
схема, содержащая одновременно инъекционные лекарства (за исключением полноценной схемы длительного действия) и пероральные препараты.
БОЛЬШИЕ ЧИСЛА
Мировой фармацевтический рынок предлагает 11 однотаблеточных вариантов лечения ВИЧ-инфекции — клинический опыт показывает, что и этого недостаточно.
КАК ЭТО РАБОТАЕТ
Биктегравир (bictegravir; BIC) представляет собой ингибитор переноса цепи интегразой (INSTI) с высоким барьером для развития резистентности [1]. Ленакапавир (lenacapavir; LEN) — первый представитель ингибиторов капсида ВИЧ, к которому изначально нет резистентности независимо от предшествовавшего лечения [2].
Ленакапавир примкнул к ибализумабу и фостемсавиру в борьбе с резистентным вирусом иммунодефицита человека.
КЛИНИЧЕСКИЕ ПОДРОБНОСТИ
Клиническое исследование ARTISTRY-1 (NCT05502341) фазы II/III (рандомизированное, открытое, с активным контролем, многоцентровое, международное), охватившее находящихся в статусе вирусной супрессии (вирусная нагрузка РНК ВИЧ-1 < 50 копий/мл или неопределяемая) взрослых людей (n=128) с ВИЧ-1, проверило оправданность переключения с комплексной АРТ-схемы на экспериментальную ежедневную пероральную комбинацию, составленную из биктегравира (75 мг; BIC) и ленакапавира (25 или 50 мг; LEN).
Среди основных характеристик участников:
возраст: медианных 60 лет (26–27);
мужчин: 81%;
число предшествовавших АРТ-схем: медианных 6 (3–11);
продолжительность ВИЧ-терапии: медианных 27 лет (19,9–32,0);
число T-лимфоцитов CD4+: медианных 610 клеток/мкл (435–766);
наличие мутаций резистентности к INSTI, NNRTI, NRTI или PI: у 0%, 52%, 64% и 36% соответственно;
основная причина выбора лечения ВИЧ комплексной АРТ-схемой: резистентность (у 81%), непереносимость (30%), противопоказания (9%);
Основные характеристики комплексной АРТ-схемы участников:
число таблеток в день: медианных 3 (2–9);
число АРТ-классов: медианных 2 (1–5);
частота приема АРТ-препаратов: ежедневно (90% участников), дважды в день (41%), иной режим (1%).
Испытуемых либо переводили на экспериментальную АРТ-схему, либо оставляли следовать прежним курсом комплексной АРТ-схемы.
По прошествии 24 недель к первичной конечной точке эффективности лечения, заявленной пропорцией пациентов, продемонстрировавших вирусную нагрузку РНК ВИЧ-1 ≥ 50 копий/мл, то есть столкнувшихся с вирусологической неудачей, вышли 0,0% (n=0/51), 1,9% (n=1/52) и 0,0% (n=0/25) участников в группах BIC + LEN 25 мг, BIC + LEN 50 мг и контроля. Впрочем, впоследствии, этот один человек с вирусологическим провалом вернулся к статусу вирусной супрессии [1] [2].
Вирусная супрессия оказалась справедливой для 96,1% (n=49/51), 96,2% (т=50/52) и 100,0% (n=25/25) участников.
Усредненное изменение числа T-лимфоцитов CD4+ было следующим: +33 (p=0,9893), +5 (p=0,7173) и +43 клеток/мкл.
Назначение BIC + LEN характеризовалось приемлемой переносимостью. Среди наиболее распространенных нежелательных явлений, связанных с лечением (их частота не превышала 10%): диарея, гипертония, запор, кашель, назофарингит.
По истечении 48 недель терапии вирусологическая неудача была отмечена для 3,9% (n=2/51), 1,9% (n=1/52) и 0,0% (n=0/25) испытуемых [3].
Статус вирусной супрессии был подтвержден для 92,2% (n=47/51), 90,4% (n=47/52) и 100% (n=25/25) пациентов.
Следует понимать, что полученные сведения нельзя назвать полными ввиду отсутствия вирусологических данных у 2 и 4 участников в группах BIC + LEN 25 мг и BIC + LEN 50 мг.
Изменение числа T-лимфоцитов CD4+ было сопоставимым во всех трех группах.
Профиль безопасности BIC + LEN каких-либо опасений не вызывал.
КОНТРАРГУМЕНТЫ
Клиническому изучению биктегравира с ленакапавиром не помешала бы дополнительная информация, имеющая отношение к известным мутациям антиретровирусной резистентности, фармакокинетике, потенциальным лекарственным взаимодействиям.
Более продолжительные исследования ответят на вопрос, как долго люди, следующие новым АРТ-курсом, смогут поддерживать вирусную супрессию.
Пока точно неизвестно, насколько хорошо биктегравир с ленакапавиром способен справиться с АРТ-задачами в случае, во-первых, пациентов без исходной вирусологической супрессии, которые уже принимают множество АРТ-препаратов, и, во-вторых, людей с ВИЧ, которые прежде не лечились.
Нельзя также забывать о проблеме коинфекции ВИЧ и вируса гепатита B: похоже, все однотаблеточные схемы и препараты длительного действия, включая находящиеся на поздних стадиях разработки, не отвечают потребностям данной категории пациентов.
ЧТО ДАЛЬШЕ
В 48-недельной фазе III данного клинического испытания, которое завершится к концу 2025 года, осуществляется проверка экспериментального однотаблеточного сочетания BIC + LEN 50 мг. Выбор в пользу повышенной дозы ленакапавира обусловлен желанием упростить жизнь людей, живущих с ВИЧ: даже если человек случайно пропустит прием препарата, более высокая доза как бы «простит» этот промах. Простота, когда речь идет о лечении ВИЧ, равнозначна приверженности.
Эта же комбинация тестируется в клиническом исследовании ARTISTRY-2 (NCT06333808) фазы III, участников которого переводят со стабильной терапии препаратом «Биктарви» (Biktarvy, биктегравир + эмтрицитабин + тенофовира алафенамида фумарат; BIC/FTC/TAF).
«Санленка» (Sunlenca, ленакапавир) — новый лекарственный препарат, предназначенный для антиретровирусной терапии (АРТ) взрослых пациентов с инфекцией вируса иммунодефицита человека 1 (ВИЧ-1) с множественной лекарственной устойчивостью (МЛУ).
ОСНОВНЫЕ ФАКТЫ
Приблизительно 2% популяции ВИЧ-инфицированных характеризуются мутационной резистентностью вируса к назначению существующих АРТ-препаратов, что делает весьма проблематичной задачу достижения и поддерживания статуса вирусной супрессии.
Ленакапавир (lenacapavir; LEN), разработанный «Гилеад сайенсиз» (Gilead Sciences), — первый представитель нового класса АРТ-препаратов, называемых ингибиторами капсида ВИЧ.
«Санленка» применяется совместно с другими АРТ-препаратами в составе комплексных схем лечения, подбираемых в индивидуальном порядке.
В поддерживающем режиме АРТ-терапии «Санленка» назначается подкожными инъекциями 1 раз в 6 месяцев.
«Санленка» получил маркетинговое разрешение Европейского агентства по лекарственным средствам (EMA) в середине августа 2022 года: ленакапавир показан в том случае, если невозможным иным способом подобрать эффективную супрессивную АРТ-схему [1].
«Санленка» одобрен Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) в конце декабря 2022 года: ленакапавир показан в том случае, если текущая АРТ-схема перестала удовлетворять по причине резистентности, непереносимости или небезопасности [2].
В России «Санленка» не зарегистрирован, соответствующих клинических испытаний не проводится.
ПРЯМАЯ РЕЧЬ
«Ленакапавир, предлагая долгожданный вариант терапии дважды в год, удовлетворит критически важную потребность людей со сложной историей лечения, подверженных большому риску прогрессирования заболевания».
Жан-Мишель Молина (Jean-Michel Molina), заведующий отделением инфекционных болезней в больницах Сен-Луи и Ларибуазьер (Париж, Франция).
«Доступность новых классов антиретровирусных препаратов крайне важна для людей с множественной лекарственной устойчивостью к ВИЧ, не отвечающих на доступную терапию».
«Появление ленакапавира, возможно, поможет сложным пациентам прожить более долгую и здоровую жизнь».
Дебра Бирнкрант (Debra Birnkrant), директор департамента противовирусных препаратов в Центре по оценке и изучению лекарственных препаратов при FDA.
«Ученые „Гилеад“, разработавшие уникальный и мощный антиретровирусный препарат, продолжают трудиться над тем, чтобы кардинально изменить ситуацию на пути к прекращению эпидемии ВИЧ».
Дэниел О’Дэй (Daniel O’Day), председатель правления и исполнительный директор «Гилеад сайенсиз» (Gilead Sciences).
СУТЬ ВОПРОСА
Для подавляющего большинства людей, живущих с инфекцией ВИЧ-1, можно подобрать эффективную АРТ-схему, которая продолжительно и надежно справляется с задачей супрессии (подавления) вируса [1].
Однако в некоторых случаях АРТ-схема сталкивается с неудачей: либо из-за вирусной резистентности (устойчивости) к лекарственным препаратам разных классов, либо по причине неприемлемых нежелательных явлений. У таких людей вирус больше не подавляется в должной степени, что отражается небезопасностью заболевания для них и окружающих [2] [3].
Инфекция ВИЧ-1 с МЛУ — та, которую не удается контролировать никакими из доступных комбинаций АРТ-препаратов, подвергает пациентов повышенному риску госпитализации, прогрессирования заболевания до синдрома приобретенного иммунодефицита (СПИД) и смертельного исхода [4].
Gilead Sciences создала абсолютную защиту от заражения ВИЧ двумя инъекциями в год. Ленакапавир: самый полный обзор в мире.
КАК ЭТО РАБОТАЕТ
В состав каждого вириона ВИЧ-1 входит капсид — белковая оболочка, которая защищает две копии вирусной одноцепочечной РНК и ферментные белки. Жизненный цикл вируса зависит от функционирования капсида на этапах репликации, таких как опосредованный капсидом захват провирусной ДНК ядром клетки, сборка и высвобождение вируса, формирование капсидного ядра.
Ленакапавир (lenacapavir, GS-6207) — первый представитель нового класса антиретровирусных препаратов, называемых ингибиторами капсида ВИЧ.
Ленакапавир представляет собой селективный ингибитор капсидной функции ВИЧ-1. Ленакапавир, связываясь с межмолекулярным интерфейсом между N-концевым доменом одной субъединицы капсидного белка (p24) и C-концевым доменом соседней субъединицы в пределах одного капсидного гексамера, подавляет тройку указанных выше функций следующим образом: путем блокирования связывания белков ядерного импорта с капсидом, путем нарушения функционирования вирусных структурных полипротеинов Gag и Gag–Pol и снижения производства субъединиц капсидного белка, путем нарушения скорости объединения капсидных субъединиц, что приводит к деформации капсида [1] [2] [3] [4] [5] [6].
Итогом применения ленакапавира становится сдерживание репликации вируса.
Ленакапавир обладает противовирусной активностью, специфичной для ВИЧ-1 и ВИЧ-2; в отношении последнего активность снижена в 15–25 раз. На клеточных культурах активность ленакапавира подтверждена против всех групп ВИЧ-1 (M, N, O), включая подтипы A, A1, AE, AG, B, BF, C, D, E, F и G, — со значениями полумаксимальной эффективной концентрации (EC50) от 20 до 160 пмоль.
In vitro ленакапавир характеризуется полной противовирусной активностью против мутантных штаммов ВИЧ-1, устойчивым к АРТ-препаратам четырех основных классов, включая нуклеозидные или нуклеотидные ингибиторы обратной транскриптазы (NRTI, NtRTI), ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы (NNRTI), ингибиторы переноса цепи интегразой (INSTI), ингибиторы протеазы (PI) [1] [7] [8].
Ленакапавир синергически (дополняя и усиливая) взаимодействует с указанными классами АРТ-препаратов и не обладает перекрестной резистентностью к другим АРТ-лекарствам, включая ингибиторы созревания.
Благодаря пикомолярной активности ленакапавира, низкому клиренсу и медленной кинетике высвобождения одной подкожной инъекции препарата достаточно для сохранения его должной противовирусной активности на протяжении 6 месяцев. Это же справедливо в случае применения пероральной рецептуры ленакапавира один раз в неделю [1] [9] [10].
Молекулярный дизайн ленакапавира оказался сложнейшей задачей, поскольку итоговое соединение должно было эффективно и селективно воздействовать на капсидные функции ВИЧ, уметь противостоять метаболизирующим лекарственные препараты печеночным ферментам, располагать низким клиренсом и высокой потентностью. Структура соединения и его физико-химические свойства, включая 10 атомов фтора, высокую липофильность и низкую водную растворимость, получились весьма нетипичными, для того чтобы считаться характерными для «лекарственноподобного агента» [11].
КЛИНИЧЕСКИЕ ПОДРОБНОСТИ
Продолжающееся клиническое исследование CAPELLA (NCT04150068) фазы II/III (рандомизированное, двойное слепое, плацебо-контролируемое, многоцентровое, международное) пригласило взрослых пациентов (n=72) с инфекцией ВИЧ-1 и вирусной нагрузкой РНК ВИЧ-1 ≥ 400 копий/мл, указывающей на провал той схемы АРТ, которой они придерживаются.
Основным критерием пригодности включения в испытание была множественная лекарственная устойчивость ВИЧ-1, то есть:
Наличие резистентности как минимум к двум АРТ-препаратам, относящимся по крайней мере к трем классам из четырех основных (NRTI/NtRTI, NNRTI, INSTI, PI). При этом резистентность к эмтрицитабину (emtricitabine; FTC) или ламивудину (lamivudine; 3TC), связанная с наличием мутации M184V/I RT, не использовалась для определения пригодности.
Должно оставаться не более двух полностью активных АРТ-препарата из четырех основных классов, которые могут быть эффективно скомбинированы в подходящую для конкретного испытуемого схему терапии, учитывающую резистентность, переносимость, противопоказания, безопасность, доступность или приемлемость. Из этой схемы исключались: атазанвир (atazanvir; ATV) + кобицистат (cobicistat; COBI), атазанвир + ритонавир (ritonavir; r), эфавиренз (efavirenz; EFV), этравирин (etravirine;ETV) или невирапин (nevirapine, NVP) — ввиду их потенциального взаимодействия с ленакапавиром.
Среди основных характеристик заболевания участников:
число T-клеток CD4+ меньше 200 кл/мл: у 64% человек;
резистентность к NRTI (NtRTI), NNRTI, PI или INSTI: у 99%, 97%, 81% и 69%;
резистентность ко всем четырем основным классам АРТ-препаратов: у 46%;
резистентность к ингибиторам входа (ингибиторам слияния) — энфувиртиду (enfuvirtide; ENF), фостемсавиру (fostemsavir; FTR), ибализумабу (ibalizumab; IBA), маравироку (maraviroc; MVC), применяемым для борьбы с МЛУ: у 9%, 31%, 29% и 67%.
Протокол исследования предусматривал разнесение пациентов по двум когортам — в зависимости от того, как изменился уровень вирусной нагрузки РНК ВИЧ-1 в плазме за период 14–30 дней от момента скрининга до начала испытания.
Если вирусная нагрузка снизилась менее чем на 0,5 log10 копий/мл (то есть наблюдалась стабильная виремия ввиду отсутствия ответа на применяемую АРТ-схему) и она составляла 400 копий/мл и более, пациенты отправлялись в когорту 1.
Если вирусная нагрузка снизилась хотя бы на 0,5 log10 копий/мл или была ниже 400 копий/мл, пациенты примыкали к когорте 2.
Участники когорты 1, продолжающие придерживаться провальной АРТ-схемы, получали пероральный ленакапавир или плацебо — на протяжении 14-дневного этапа функциональной монотерапии. Далее они, уже переключившись на оптимизированную фоновую терапии (ОФТ), переходили к 52-недельному этапу поддерживающей терапии: группе ленакапавира назначали подкожный ленакапавир каждые 6 месяцев (после нагрузочной дозы), группе плацебо — пероральный ленакапавир (в 1-й, 2-й и 8-й дни), а затем подкожный ленакапавир каждые 6 месяцев (после нагрузочной дозы).
Оптимизированная фоновая терапия (ОФТ) — набор АРТ-препаратов, которые выступают основой лечения ВИЧ-инфекции и которые подбираются в индивидуальном порядке, чтобы наилучшим образом контролировать вирус, исходя из особенностей конкретного пациента, таких как предыдущий опыт лечения, резистентность, нежелательные явления.
Участники когорты 2, придерживающиеся ОФТ, вначале проходили 14-дневный этап функциональной монотерапии пероральным ленакапавиром, а затем переходили к 52-недельному этапу поддерживающей терапии подкожным ленакапавиром каждые 6 месяцев (после нагрузочной дозы).
К первичной конечной точке эффективности лечения, установленной пропорцией пациентов из когорты 1, которые по завершении 14-дневного этапа функциональной монотерапии продемонстрировали снижение вирусной нагрузки РНК ВИЧ-1 в плазме как минимум на 0,5 log10 копий/мл, вышли 88% пациентов (n=21/24) в группе ленакапавира и 17% (n=2/12) в группе плацебо (p<0,001) [1].
Усредненная вирусная нагрузка снизилась на 2,10 ±0,15 log10 копий/мл — против прибавления на 0,07 ±0,22 log10 копий/мл.
К двум вторичным конечным точкам эффективности лечения, заявленным пропорцией пациентов в когорте 1, которые по прошествии 26 недель этапа поддерживающей терапии показали вирусную нагрузку РНК ВИЧ-1 ниже 50 копий/мл или ниже 200 копий/мл, вышли соответственно 81% (n=29/36) и 89% (n=32/36) испытуемых. Усредненная вирусная нагрузка снизилась на 2,58 ±1,04 log10 копий/мл.
Указанные показатели для участников из когорты 2 были засвидетельствованы для 83% (n=30/36) и 86% (n=31/36) пациентов. Усредненная вирусная нагрузка снизилась на 2,49 ±1,34 log10 копий/мл.
На 26-й неделе этапа поддерживающей терапии ленакапавиром усредненное число T-лимфоцитов CD4+ увеличилось на 75 клеток/мкл и 104 клеток/мкл — соответственно в когорте 1 и когорте 2. В целом пропорция пациентов с числом T-лимфоцитов CD4+ меньше 50 клеток/мкл снизилась с 24% (n=17/72) до 0% (n=0/67).
Резистентность к ленакапавиру развилась у 11% (n=8/72) испытуемых. Устойчивость к лечению была вызвана аминокислотными заменами M66I, M66I + N74D, K70H или Q67H + K70R; все эти мутации произошли в аминокислотных остатках, которые ранее были выявлены в ходе in vitro проверки ленакапавира на резистентность [2].
Несмотря на развившуюся резистентность к ленакапавиру, половина пациентов (n=4/8) всё же продемонстрировала должную вирусную супрессию (уровень РНК ВИЧ-1 ниже 50 копий/мл) в ходе назначения этого препарата.
Ленакапавир характеризовался приемлемой переносимостью. Каких-либо серьезных нежелательных явлений в ответ на его применение не выявлено.
По истечении 52 недель назначения ленакапавира 83% (n=30/36) и 86% (n=31/36) пациентов в когорте 1 засвидетельствовали вирусную нагрузку РНК ВИЧ-1 соответственно ниже 50 копий/мл и ниже 200 копий/мл [3].
В целом у 13% (n=9/72) испытуемых развилась устойчивость к ленакапавиру, однако у почти половины резистентных участников (n=4/9) была отмечена должная вирусная супрессия.
После 2 лет терапии ленакапавиром статус вирусной супрессии был справедлив для 82% (n=44/54) участников. Усредненная прибавка числа T-лимфоцитов CD4+ за это время составила 122 клетки/мкл. Пропорция пациентов с числом T-лимфоцитов CD4+ меньше 200 клеток/мкл и 50 клеток/мкл снизилась с 64% до 29% и с 24% до 0% соответственно [4].
Частота резистентности к ленакапавиру выросла до 19% (n=14/72). Во всех случаях пациенты имели высокий риск формирования лекарственной устойчивости ввиду либо не полностью активных АРТ-препаратов в рамках ОФТ (n=4), либо неоптимальной приверженности ОФТ (n=10). Половина испытуемых, продолжая придерживаться терапии ленакапавиром, впоследствии достигла должной вирусной супрессии.
КОНТРАРГУМЕНТЫ
Ленакапавир, как и в случае каждого инновационного лекарственного препарата, надежно защищенного патентами, имеет проблемы с ценой и доступностью.
Для американских пациентов, медицинское обслуживание которых не покрыто страховкой, первый год лечения препаратом «Санленка» обойдется в 42 тыс. долларов (без учета скидок и дисконтов) [1].
Согласно оценочному анализу, ленакапавир вполне можно реализовывать по цене 35–40 долларов в год, учитывая себестоимость ингредиентов, производственные расходы и 30-процентную прибыль, — при условии, что препаратом будут пользоваться не менее чем 10 млн человек в год [2]. Столь широкий охват реалистичен, поскольку ленакапавир, назначаемый двумя инъекциями в год, продемонстрировал 100-процентную эффективность в задаче доконтактной профилактики (PrEP) инфекции ВИЧ.
ЧТО ДАЛЬШЕ
«Гилеад» продолжает масштабную клиническую проверку ленакапавира, надеясь найти для него куда более широкое применение в АРТ-схемах ВИЧ-инфекции.
Если говорить о людях, живущих с ВИЧ, которые благодаря стабильному курсу АРТ достигли статуса вирусологической супрессии (уровень РНК ВИЧ-1 < 50 копий/мл или неопределяемый), то ленакапавир изучается в следующих клинических исследованиях.
ARTISTRY-1 (NCT05502341) фазы II/III (n=671) проверяет оправданность перехода с комплексной АРТ-схемы на ежедневную пероральную комбинацию, которая составлена из 75-мг биктегравира (bictegravir; BIC) и 25- или 50-мг ленакапавира (lenacapavir; LEN). Под комплексной АРТ-схемой понимается та терапия, которая была выбрана ввиду резистентности, непереносимости или противопоказаний к однотаблеточным АРТ-схемам.
Ленакапавир и ислатравир, назначаемые каждые 7 дней, не хуже, чем «Биктарви», применяемый каждый день.
NCT05729568 фазы II (n=83) оценивает состоятельность замены ежедневной пероральной АРТ-схемы, состоящей из не более чем двух классов АРТ-препаратов, на назначаемое 1 раз в 6 месяцев инъекционное сочетание подкожного 927-мг ленакапавира с внутривенными теропавимабом (teropavimab, GS-5423) и зинлирвимабом (zinlirvimab, GS-2872), нейтрализующими антителами широкого спектра действия (bNAb).
Терапия ВИЧ-инфекции инъекциями каждые шесть месяцев.
Особое место в бизнес-стратегии «Гилеад» занимает клиническая программа PURPOSE, проверяющая гипотезу, что ленакапавир, назначаемый подкожными инъекциями 1 раз в полгода, пригоден для доконтактной профилактики (PrEP) ВИЧ-инфицирования среди диверсифицированной группы людей с повышенным риском заражения. Во всех испытаниях моноприменение ленакапавира сравнивается с ежедневным пероральным PrEP-препаратом «Трувада» (Truvada, эмтрицитабин + тенофовира дизопроксила фумарат; FTC/TDF). Кроме исследования PURPOSE 1 (NCT04994509), которое изучает комбинацию ленакапавира с «Дескови» (Descovy, эмтрицитабин + тенофовира алафенамида фумарат; FTC/TAF) или «Трувадой», сравнивая ее с назначением только последних [1].
PURPOSE 1 (NCT04994509) фазы III (n=5368): подростки женского пола и молодые женщины (16–25 лет), имеющие секс с мужчинами.
PURPOSE 2 (NCT04925752) фазы III (n=3295): цисгендерные мужчины, трансгендерные женщины, трансгендерные мужчины или небинарные люди (16 лет и старше), имеющие секс с мужчинами.
PURPOSE 3 (NCT06101329) фазы II (n=250): женщины (18 лет и старше), имеющие секс с мужчинами.
PURPOSE 4 (NCT06101342) фазы II (n=250): потребители инъекционных наркотических веществ (18 лет и старше).
PURPOSE 5 (NCT06513312) фазы II (n=262): цисгендерные мужчины (18 лет и старше), имеющие секс с мужчинами, трансгендерными женщинами, трансгендерными мужчинами, цисгендерными женщинами или небинарными людьми.
ЭКСПЕРТНЫЕ КОММЕНТАРИИ
В подавляющем большинстве случаев инфекции вируса иммунодефицита человека назначение антиретровирусной терапии предотвращает репликацию вируса, приводит к вирусологической супрессии (ВС), восстанавливает истощенный пул T-клеток CD4+ и иммунную функцию [1] [2] [3].
Однако высокая эффективность АРТ иногда ограничивается непереносимостью лекарственных препаратов и вызываемыми ими нежелательными явлениями, неоптимальной приверженностью терапии, а также лекарственной устойчивостью, вынуждающей переходить к другим АРТ-схемам.
Лица с высоким уровнем резистентности составляют очень небольшую часть людей, живущих с ВИЧ: согласно оценкам, осуществленным в США в 2012–2017 гг., их не более 1% [4].
Данная популяция пациентов определяется по-разному в разных источниках: например, при резистентности к ≥ 2 классам АРТ-препаратов, при провале или прохождении ≥ 3 линий АРТ, при «большом опыте лечения», при наличии МЛУ и т. п. [5] [6] [7] [8] [9] [10] [11] [12]. В любом случае речь идет о тех людях, живущих с ВИЧ, которые, пробуя несколько АРТ-схем, столкнулись с вирусологической неудачей ввиду либо развившейся резистентности к лекарствам из нескольких АРТ-классов, либо непереносимости, либо проблем с безопасностью [13] [14].
Для того чтобы такие пациенты всё же смогли достичь статуса ВС и затем поддерживать его, составляются схемы оптимизированной фоновой терапии (ОФТ), подбираемые на индивидуальной основе с учетом профиля прежнего лечения, переносимости препаратов, приверженности терапии (комплаентности), лекарственного взаимодействия, доступности препаратов [15] [16] [17]. Ввиду сложностей с подбором конкретных комбинаций АРТ-препаратов данная задача требует выделения дорогостоящих медицинских ресурсов [10]. Однако они необходимы, чтобы избежать риска передачи ВИЧ-инфекции с МЛУ другим людям [18] [19] [20] [21].
«Санленка» (Sunlenca, ленакапавир; LEN), ингибитор капсида ВИЧ, стал третьим по счету препаратом, ориентированным на АРТ лиц с высоким уровнем резистентности. Так, в начале марта 2018 года появился «Трогарзо» (Trogarzo, ибализумаб; IBA), а в начале июля 2020-го — «Рукобиа» (Rucobia, фостемсавир; FTR). Оба этих препарата относятся к ингибиторам входа (ингибиторам слияния), которые предотвращают проникновение вируса в клетку. Все указанные лекарства не применяются монотерапевтически: они назначаются только в составе ОФТ.
Ибализумаб поможет ВИЧ-положительным пациентам, которые не отвечают на применение существующей антиретровирусной терапии.
Есть еще ингибиторы входа «Фузеон» (Fuzeon, энфувиртид; ENF) и «Селзентри» / «Целзентри» (Selzentry / Celsentri, маравирок; MVC), но их использование в контексте борьбы с МЛУ более не оправдано ввиду особых требований к началу лечения, недостаточной эффективности или вопросов к безопасности.
Если стоит вопроса выбора между ленакапавиром (lenacapavir), ибализумабом (ibalizumab) или фостемсавиром (fostemsavir), уместно принять информированное решение, отталкиваясь от систематического обзора и метаанализа, который, охватив ключевые показатели эффективности и безопасности, зарегистрированные в клинических испытаниях, осуществил непрямое сравнение этих препаратов. Следует понимать, что данное исследование профинансировано «Гилеад».
Выяснилось, что на 24–28-й неделях лечения при использовании АРТ-схемы LEN + ОФТ вероятность достичь ВС выше, чем при применении АРТ-схем IBA + ОФТ, FTR + ОФТ или только ОФТ: соответственно в 8,9 раза (95% ДИ [здесь и далее]: 2,1–38,5), 6,6 раза (1,3–32,3) и 12,7 раза (1,7–95,4). При этом рост количества T-клеток CD4+ приблизительно одинаков вне зависимости от выбора из тройки этих препаратов в составе ОФТ [22].
Согласно консенсусным рекомендациям по применению новых АРТ-препаратов против ВИЧ-инфекции с МЛУ, выработанных специалистами Американской академией ВИЧ-медицины и Американским колледжем клинической фармации и опубликованных в начале июня 2024 года, выбор между ленакапавиром, ибализумабом или фостемсавиром в целом равнозначен, но необходимо ответить на вопросы, касающиеся доступности этих лекарственных средств, лекарственного взаимодействия, комплаентности [23].
Согласно анализу выборки из реестра PRESTIGIO (NCT04098315), собирающего данные о ВИЧ-инфицированных с резистентностью ко всем четырем классам АРТ-препаратов, после режимов лечения, включавших FTR, IBA или LEN и с медианой продолжительности 18,7 (5,6–82,7), 14,1 (5,6–39,1) и 30,3 (18,7–33,5) месяца, вирусологическая эффективность (уровень РНК ВИЧ-1 < 200 копий/мл) была справедливой в 67% (n=18/27), 64% (n=7/11) и 90% (n=9/10) случаев. Некоторые пациенты следовали схеме, комбинирующей указанные АРТ-препараты против ВИЧ-1 с МЛУ, в том числе IBA + LEN, IBA + FTR, IBA + FTR + LEN — все с ОФТ [24] [25].
