«Нувиг терапьютикс» (Nuvig Therapeutics) предложила способ модулирования, а не полного отключения иммунной системы, пригодный для безопасного и эффективного лечения хронических аутоиммунных заболеваний.
ТЕОРИЯ
«Нувиг терапьютикс» (Nuvig Therapeutics) поставила перед собой задачу создания иммуномодулирующего лекарственного средства, предназначенного для терапии широкого спектра аутоиммунных заболеваний, причем преодолевающего ряд проблем с безопасностью современных иммуносупрессивных препаратов, имеющих отношение к росту риска серьезных инфекций, и потому не предназначенных для длительного применения.
В ответ на воспалительные стимулы (например, патогенную инфекцию) организм отвечает защитным воспалительным каскадом. Эта воспалительная реакция четко регулируется молекулярными механизмами с участием циркулирующих в крови антител, которые восстанавливают гомеостаз после того, как инфекция разрешается. Антитела могут быть как провоспалительными, так и противовоспалительными в зависимости от переключателя, расположенного на определенной части (Fc-домен) антител из класса иммуноглобулинов G (IgG).
Когда антитела покрыты сахарной группой — в ходе естественного процесса сиалилирования (сиалирования), то есть присоединения сиаловых кислот, — они связываются с рецепторами Fc-гамма типа II (FcγRII), что запускает сигнальный каскад, который возвращает иммунную среду в противовоспалительное (толерантное или бдительное) состояние [1].
На этот механизм и сделал ставку ведущий препарат-кандидат NVG-2089, призванный модулировать иммунную систему (а не тотально ее отключать) в целях борьбы с аутоиммунными заболеваниями. NVG-2089 представляет собой сконструированный Fc-фрагмент, предназначенный для точного таргетирования FcγRII.
«Новаторский иммуномодулирующий подход „Нувиг терапьютикс“ к лечению воспалительных и аутоиммунных заболеваний не только продемонстрировал мощный противовоспалительный эффект без иммуносупрессии, но и воспроизвел эффекты внутривенных иммуноглобулинов без их недостатков и ограниченности поставок».
Растущее число исследований подтвердило, что сиалилирование выступает ключевым фактором терапевтической эффективности внутривенных иммуноглобулинов (IVIg) — стандартного лечения ряда аутоиммунных заболеваний. IVIg, будучи препаратами, получаемыми из донорской плазмы крови, давно доказали свою состоятельность, но раньше не было единого мнения о том, как они действительно работают. Теперь же стало однозначно ясно, что эффективность IVIg напрямую зависит от пропорции сиалилированных антител в каждом конкретном препарате, и, как правило, их вклад не превышает 5–15% от общего количества IgG-антител в нем [2].
Разумеется, IVIg вполне подходят для иммунной модуляции, но их доступность почти всегда ограничена, они несут некоторые риски безопасности, характеризуются узким терапевтическим окном.
По оценкам «Нувиг», NVG-2089 в 10–20 раз мощнее, чем IVIg, и внутривенно вводится в ходе одночасовой инфузии — вместо 6–10 часов, как в случае IVIg.
Как полагает биотехнологический стартап, поскольку NVG-2089 плейотропно воздействует на широкий спектр иммунных клеток, он обладает потенциальным преимуществом перед иными перспективными экспериментальными подходами к терапии аутоиммунных состояний, включая CAR-T-клетки и регуляторные T-клетки (Treg). Благодаря задействованию FcγRII не только снижается иммунный ответ B-лимфоцитов и миелоидных клеток (дендритных клеток и макрофагов), но и расширяется и активируется популяция Treg. Первый механизм подавляет выработку антител, презентирование антигенов, фагоцитоз и выброс воспалительных медиаторов, второй — эффекторные функции T-клеток.
«Мы трудимся над терапевтическим механизмом, который усиливает способность организма отключать воспалительную реакцию, причем эндогенным образом: без иммуносупрессии, влекущей за собой общее ослабление иммунной системы».
Памела Конли (Pamela Conley), соучредитель, исполнительный директор и ведущий научный сотрудник «Нувиг терапьютикс» (Nuvig Therapeutics).
ПРАКТИКА
«Нувиг терапьютикс» (Nuvig Therapeutics) завершила клиническое исследование фазы I среди здоровых добровольцев, подтвердив безопасность и переносимость однократных и многократных доз NVG-2089.
«„Нувиг терапьютикс“ доказала, что специфическая биология NVG-2089 задействует соответствующие механизмы, и с нетерпением дожидаемся, когда экспериментальный препарат подтвердит свои безопасность и эффективность в клинических испытаниях».
Тим Андерсон (Tim Anderson), управляющий директор инвестиционной Blue Owl Healthcare Opportunities.
Осуществляется подготовка к запуску в 2025 году клинического испытания фазы II, которое проверит NVG-2089 в лечении хронической воспалительной демиелинизирующей полинейропатии и других серьезных заболеваний аутоиммунной природы, включая буллёзную пузырчатку.
ЧТО ДАЛЬШЕ
«Нувиг терапьютикс» (Nuvig Therapeutics) планирует скомбинировать связывание рецепторов Fc-гамма II типа (FcγRII) с хорошо изученными стратегиями борьбы с аутоиммунными заболеваниями, чтобы создавать полноразмерные бифункциональные антитела на рельсах фирменной технологической платформы BESTech.
«Мы уверены, что NVG-2089 изменит жизнь пациентов, у которых ограничены возможности лечения. Платформенные наработки „Нувиг терапьютикс“ перспективны для применения в терапии широкого спектра аутоиммунных заболеваний».
Тиба Айнечи (Tiba Aynechi), ведущий партнер инвестиционной Norwest Venture Partners.
Речь идет о проверенных способах лечения аутоиммунных патологий путем таргетирования на ключевые цитокины-мишени, такие как фактор некроза опухоли (TNF) или интерлейкин 23 (IL-23). Ряд соответствующих препаратов отлично справляются с поставленными задачами, но при определенных показаниях, к примеру, воспалительных заболеваниях кишечника, их эффективность всё еще недостаточна.
Грядущие полноразмерные бифункциональные антитела авторства «Нувиг» будут состоять из модифицированной Fc-части и Fab-области, предназначенной для нацеливания на необходимый цитокин-мишень.
БИЗНЕС
«Нувиг терапьютикс» (Nuvig Therapeutics) запущена в мае 2022 года под началом Памелы Конли (Pamela Conley), ранее занимавшейся исследованиями и разработкой в «Портола фармасьютикалс» (Portola Pharmaceuticals), «Милленниум фармасьютикалс» (Millennium Pharmaceuticals) и «Кор терапьютикс» (COR Therapeutics), и Грега Коффи (Greg Coffey), прежде долгое время руководившего клинической трансляционной медициной в «Алексион» (Alexion) [1].
«Когда мы создавали „Нувиг терапьютикс“, то хотели отыскать лучший подход, который был бы куда более безопасным для пациентов, получающих постоянное лечение ввиду хронического характера своего аутоиммунного заболевания».
Памела Конли (Pamela Conley), соучредитель, исполнительный директор и ведущий научный сотрудник «Нувиг терапьютикс» (Nuvig Therapeutics).
Объем венчурных инвестиций в «Нувиг» превысил 200 млн долларов [2]. Среди ведущих спонсоров: «Санофи» (Sanofi), «Бристол-Майерс Сквибб» (Bristol-Myers Squibb), «Байер» (Bayer), «Ново Нордиск» (Novo Nordisk).
Антимонопольный орган Европейского союза (ЕС) оштрафовал «Тева фармасьютикал индастриз» (Teva Pharmaceutical Industries) на 462,6 млн евро (502,3 млн долларов) за злоупотребление доминирующим положением с целью задержки конкуренции с ее ключевым препаратом для лечения рассеянного склероза — «Копаксоном» (Copaxone, глатирамера ацетат).
ОСНОВНЫЕ ФАКТЫ
Европейская комиссия установила, что «Тева», во-первых, искусственно продлевала патентную защиту «Копаксона» и, во-вторых, систематически распространяла вводящую в заблуждение информацию о конкурирующем лекарственном средстве, чтобы воспрепятствовать его выходу на рынок и распространению [1] [2] [3].
Усилия «Тева», продолжавшиеся от четырех до девяти лет в зависимости от государства — члена ЕС, препятствовали снижению цен и нанесли ущерб бюджетам национальных систем здравоохранения. Это подтверждается тем, что как только конкурирующий препарат вышел на рынок, цены снизились вплоть до 80% по отношению к прейскурантным, что привело к значительным экономиям для систем здравоохранения.
Штраф, наложенный на «Тева» за нарушение антимонопольных правил ЕС, поступит в общий бюджет Европейского союза. Эти средства не предназначены для конкретных расходов, однако взносы государств-членов в бюджет ЕС на следующий год уменьшаются соответственно. Таким образом, штрафы помогают финансировать ЕС и снижать налоговую нагрузку на граждан.
В ответ на штрафные санкции «Тева» заявила, что «не согласна с решением Европейской комиссии, основанным на юридических теориях, которые компания считает чрезмерными, непроверенными и не подкрепленными фактами», и поэтому, будучи «хорошо подготовленной в финансовом отношении к защите», намерена «решительно отставить свою позицию посредством апелляции» [4].
В начале октября 2024 года «Тева» согласилась выплатить правительству США сумму в размере 450 млн долларов, чтобы урегулировать разбирательства, касающиеся двух схем откатов, в которых она была уличена и которые были направлены на рост продаж лекарственных препаратов — главным образом «Копаксона».
Две преступных схемы откатов — всё ради мошеннического обогащения.
ПРЯМАЯ РЕЧЬ
«Сегодняшнее решение по наложению штрафа на „Тева“ за дискредитационные практики и злоупотребление патентной системой вновь подчеркивает важность защиты конкуренции в фармацевтической отрасли. Мы обязаны обеспечивать, чтобы компании не использовали свое доминирующее положение для блокирования выхода на рынок более дешевых и доступных лекарств. Это особенно важно для пациентов и национальных систем здравоохранения, которые зависят от доступности жизненно важных препаратов. Мы продолжаем нашу работу по поддержанию доступности лекарств, расширению выбора для лечения и стимулированию инноваций в интересах пациентов в Европейском союзе».
Маргрете Вестагер (Margrethe Vestager), исполнительный вице-президент, ответственный за политику конкуренции и антимонопольное регулирование Европейского союза.
ЗЛОУПОТРЕБЛЕНИЕ ПАТЕНТНЫМИ ПРОЦЕДУРАМИ
Когда срок действия основного патента на глатирамера ацетат (glatiramer acetate) подходил к концу (он истек в 2015 году), «Тева» искусственно продлила защиту интеллектуальной собственности «Копаксона» посредством злоупотребления правилами и процедурами Европейского патентного ведомства (European Patent Office, EPO) в отношении выделенных заявок на патент — таких, которые являются производными из более ранней «родительской» заявки на патент и содержат схожую информацию, но могут фокусироваться на различных аспектах изобретения и рассматриваются независимо при оценке их действительности. Выделенная заявка, в свою очередь, может стать «родителем» для других выделенных заявок, что приводит к появлению нескольких поколений очень похожих патентов.
«Тева» так и поступила, поэтапно подав несколько выделенных заявок на патенты, тем самым сформировав сеть вторичных патентов вокруг «Копаксона», сосредоточенных на процессе производства и дозировке глатирамера ацетата. Конкурирующие фармацевтические производители оспаривали эти патенты, чтобы открыть путь на рынок генерическим копиям «Копаксона».
Израильский фармацевтический гигант, в ожидании вердикта со стороны EPO, применял эти патенты против конкурентов для получения временных судебных запретов. Когда казалось, что патенты могут быть аннулированы, «Тева» стратегически отзывала их, чтобы избежать официального признания их недействительными, что могло бы создать прецедент, угрожающий другим выделенным патентам, которые посыпались бы как домино. Таким образом, «Тева» вынуждала конкурентов многократно начинать новые длительные судебные тяжбы.
Подобная тактика, известная как «игра на выделение», позволила компании из Тель-Авива, в течение длительного времени сохранявшей квазимонополию, искусственно продлевать правовую неопределенность в отношении своих патентов и препятствовать выходу на рынок конкурирующих препаратов на основе глатирамера ацетата.
Все выделенные патенты «Тева» в настоящее время аннулированы.
Израильская фармкомпания заведомо незаконным и злонамеренным образом увеличивала и фиксировала цены на дженериковые препараты.
ДИСКРЕДИТИРУЮЩИЕ ПРАКТИКИ
«Тева» развернула систематическую кампанию, направленную на дискредитацию конкурирующего препарата на основе глатирамера ацетата для лечения рассеянного склероза. Единственным дженериком «Копаксона», авторизованным в Европейском союзе, на тот момент являлся производимый нидерландской «Синтон» (Synthon).
«Тева» стремилась сформировать непреложные сомнения в отношении конкурирующего препарата, поскольку истекала патентная защита ее «Копаксона». Для этого израильское фармацевтическое предприятие распространяло информацию, противоречащую заключениям регулирующих органов здравоохранения, чтобы посеять неуверенность в безопасности, эффективности и терапевтической эквивалентности генерической копии и оригинального «Копаксона». Порочащие практики «Тева» были направлены на ключевых заинтересованных лиц, таких как врачи и организации, принимающих решения по вопросам ценообразования и возмещения расходов на лекарства, и преследовали своей целью замедление или блокирование выхода дженерика на рынок нескольких стран — членов ЕС.
В начале октября 2017 года вышеупомянутая «Синтон» получила одобрение Европейского агентства по лекарственным средствам (EMA) на генерическую версию «Копаксона» [1] [2]. В середине сентября 2020 года она добилась решения о недействительности патента на оригинальный препарат авторства «Тева»: он был аннулирован во всей Европе [3] [4].
И тогда же заявила, что «Майлан» (Mylan), партнер по разработке, «в очередной раз преодолела попытки „Тева“ ограничить доступ пациентов с рассеянным склерозом к безопасным и доступным альтернативам». Было сказано, что «Майлан» за 11 лет успешно преодолела четыре волны патентных споров с «Тева» в США, восемь гражданских петиций, судебный запрет в Индии и свыше 15 регуляторных проблем, патентных споров и коммерческих исков в Европе.
Сейчас дженериковые копии глатирамера ацетата реализуются во всех странах ЕС под разными торговыми наименованиями, включая «Брабио» (Brabio), «Глаксатон» (Glataxon), «Глатимил» (Glatimyl), «Глатирамеро Виатрис» (Glatiramero Viatris), «Глатирамил» (Glatiramyl), «Клифт» (Clift), «Копаксобен» (Copaxobene), «Копемил» (Copemyl), «Копемилтри» (Copemyltri), «Марцито» (Marcyto), «Ремурел» (Remurel), «Склертон» (Sclerthon) [5].
РАНЕЕ
Штраф, наложенный на «Тева», — не первый, когда израильское фармацевтическое предприятие подвергается наказанию со стороны антимонопольных органов Европейского союза.
Так, в конце ноября 2020 года «Тева» была оштрафована на 60,5 млн евро (72 млн долларов) за незаконное соглашение с «Сефалон» (Cephalon), которую она в 2011 году купила за 6,8 млрд долларов [1], о задержке вывода на рынок генерической копии аналептика «Провигил» (Provigil, модафинил) для борьбы с чрезмерной дневной сонливостью [2]. «Тева» всё еще продолжает обжаловать штрафные санкции в высшем суде ЕС.
К слову, в США за это же дело «Тева» получила куда более серьезные взыскания в совокупном размере 1,7 млрд долларов [3] [4]. И ведь недаром: считается, что пауза с появлением дженерика модафинила (modafinil) помогла заработать дополнительных 3,5–5,6 млрд долларов.
В начале июля 2014 года Европейский союз оштрафовал «Тева» на 15,6 млн евро (21,3 млн долларов) за препятствование появлению дженерика периндоприла (perindopril) для лечения гипертонии [5].
Фрексалимаб (frexalimab) — новый лекарственный препарат, предназначенный для лечения рецидивирующих форм рассеянного склероза.
ОСНОВНЫЕ ФАКТЫ
Фрексалимаб, разрабатываемый «Санофи» (Sanofi), обращается к совершенно иному механизму действия, чем все нынешние препараты, изменяющие течение рассеянного склероза (ПИТРС).
Фрексалимаб, таргетированный на сигнальную ось CD40–CD40L, устраняет как острое, так и хроническое нейровоспаление при рассеянном склерозе, и при этом не вызывает истощения пула B-лимфоцитов, несущее за собой риск тяжелых инфекций и иногда наблюдаемое при применении современных мощных ПИТРС, нацеленных на CD20, таких как «Окревус» (Ocrevus, окрелизумаб), «Кесимпта» / «Бонспри» (Kesimpta / Bonspri, офатумумаб) и «Бриумви» (Briumvi, ублитуксимаб).
Успешно пройдена среднестадийная клиническая проверка, продолжаются длительные регистрационные клинические испытания фазы III.
При благоприятном раскладе «Санофи» в 2027 году отправит в адрес регуляторов досье на регистрацию фрексалимаба.
ПРЯМАЯ РЕЧЬ
«По мере развития науки и диагностических инструментов менялось и наше понимание рассеянного склероза. Теперь мы точно знаем, что ингибирование CD40L приводит к сдерживанию процесса повреждения нервных клеток у людей с рассеянным склерозом. Наша вера в высокоэффективный потенциал фрексалимаба всё больше укрепляется: препарат поможет замедлить или даже остановить прогрессирование этого заболевания».
Патрик Вермерш (Patrick Vermersch), главный автор исследования, вице-президент по исследованиям в области биологии и здоровья в Университете Лилля (Université de Lille, Лилль, Франция).
«Фрексалимаб обладает уникальным механизмом действия, блокируя костимуляционный путь CD40/CD40L, который регулирует активацию и функционирование как адаптивных, так и врожденных иммунных клеток — путь, играющий ключевую роль в патогенезе рассеянного склероза. Та эффективность и скорость, с которой фрексалимаб взял заболевание под контроль, причем без истощения пула лимфоцитов, поразительна».
Гэвин Джованнони (Gavin Giovannoni), заведующий кафедры неврологии в Институте Близарда (Blizard Institute) при Школе медицины и стоматологии Бартса и Лондона (Barts and The London School of Medicine and Dentistry, Barts) в составе Лондонского университета королевы Марии (Queen Mary University of London, QMUL, Лондон, Великобритания).
«Люди с рассеянным склерозом нуждаются в новых высокоэффективных методах лечения, направленных на борьбу с прогрессированием инвалидизации — проблемой, которая по-прежнему остается одним из самых больших незакрытых медицинских вопросов. Результаты клинической проверки фрексалимаба убедительно доказали, что препарат, располагающий новым механизмом действия, способен обеспечить значимые улучшения для пациентов, страдающих этим хроническим и изнурительным заболеванием».
Эрик Вальстрём (Erik Wallström), руководитель глобального подразделения развития неврологии «Санофи» (Sanofi).
СУТЬ ВОПРОСА
CD40 и CD40L (CD154) — костимулирующий белок на поверхности антигенпрезентирующих клеток и его лиганд — играют центральную роль в регуляции гуморального и клеточно-опосредованного иммунитета: взаимодействие CD40 с CD40L на иммунных клетках участвует в активации костимулирующего сигнального пути, контролирующего «перекрестное взаимодействие» между адаптивной и врожденной иммунными системами [1].
Блокада CD40L оказалась эффективной в задаче улучшения экспериментальных аутоиммунных состояний на животных моделях, и поэтому рассматривается привлекательной терапевтической мишенью [2] [3] [4] [5] [6].
Так, на нескольких животных моделях с пептид-индуцированным аутоиммунным энцефаломиелитом (EAE) продемонстрирована функциональная роль сигнального пути CD40–CD40L: короткое профилактическое лечение антителом против CD40L (αCD40L) привело к остановке болезни [5] [7] [8] [9]. Как выяснилось, в центральной нервной системе (ЦНС) взаимодействие CD40–CD40L является критической детерминантой развития и прогрессирования заболевания [10]. Отсутствие экспрессии CD40 клетками, резидентными для ЦНС, уменьшает интенсивность и продолжительность EAE, индуцированного миелиновым олигодендроцитарным гликопротеином, и снижает степень инфильтрации воспалительных клеток в ЦНС. Энцефалитогенные Т-клетки, попадающие в ЦНС, в паренхиматозной микроглии которой CD40 отсутствует, не могут вызвать экспрессию хемокинов в ЦНС.
Клинические и патологические наблюдения за людьми c рассеянным склерозом указали на участие сигнального пути CD40–CD40L в развитии и прогрессировании заболевания [11] [12] [13] [14] [15] [16], причем с возможной связью с периферической иммунной толерантностью [17] и инфекцией вирусом Эпштейна — Барр, которая, как было уточнено, индуцирует экспрессию CD40L [18].
При рассеянном склерозе отмечается повышенный уровень экспрессии CD40L на активированных Т-клетках, что приводит к высокому уровню растворимого CD40L, и это в целом коррелирует с клиническим статусом, оцениваемым по расширенной шкале степени инвалидизации (EDSS) [12] [14] [16].
Повышенные концентрации интерферона гамма (IFNγ), обнаруженные у пациентов с рассеянным склерозом, связаны, возможно, с индуцированной CD40L усиленной выработкой интерлейкина 12 (IL-12) или, вероятно, интерлейкина 23 (IL-23) [19] [20] [21].
Выявлены генетические связи между однонуклеотидными полиморфизмами CD40 и риском развития рассеянного склероза [22] [23] [24].
Инфильтрирующие Т-клетки CD40L+ выступают в качестве движущей силы CD40-опосредованного воспалительного ответа и активируют CD40+ моноциты, макрофаги, В-клетки, эндотелиальные клетки и иммунные клетки, обитающие в ЦНС, усиливая поражение рассеянным склерозом и прогрессирование заболевания [25] [26].
Собранные данные подтверждают концепцию, что терапевтическое блокирование взаимодействия CD40–CD40L может быть эффективным подходом к лечению рассеянного склероза.
КАК ЭТО РАБОТАЕТ
Гуманизированное моноклональное IgG1-антитело фрексалимаб (frexalimab, SAR441344, INX-021) связывает CD40L, который экспрессирует на различных клетках, включая активированные T-клетки. Это приводит к ингибированию связывания CD40L с CD40, экспрессирующим на поверхности антигенпрезентирующих клеток (APC). Итогом нарушения сигнального пути CD40–CD40L становится предотвращение T-клеточно-опосредованного иммунного ответа.
Если активированные T-клетки распознают пептид, презентированный B-клетками, CD40L на T-клетках связывается с CD40 на B-клетках, приводя к активации последних. Это влечет за собой деление B-клеток, переключение изотипа антител, дифференцировку в плазматические клетки, вырабатывающие антитела против антигена-мишени. Фрексалимабу по силам сдержать этот каскад.
Выбор лиганда (CD40L), а не рецептора (CD40) в качестве мишени обусловлен рядом моментов. Во-первых, блокируется как непосредственно сигнальная ось CD40–CD40L, так и CD11, костимулирующий рецептор на APC, что приводит к сдерживанию провоспалительной поляризации цитотоксических T-клеток CD8+. Во-вторых, поляризация лимфоцитов CD4+ смещается от провоспалительной сигнализации к анергии и апоптозу T-клеток и насыщенной среде регуляторных T-клеток FoxP3+, тем самым формируя более толерогенную среду. В-третьих, CD40L экспрессирует более избирательно, чем CD40, что усиливает потенциальную безопасность и способствует фармакокинетическим, фармакодинамическим и дозировочным преимуществам.
Важно отметить, что нацеливание на сигнальную ось CD40–CD40L не приводит к истощению пула B-лимфоцитов, то есть нет рисков лимфопении — значит, нивелируются риски ослабления иммунной системы, обычно приводящего к инфекционным заболеваниям.
КЛИНИЧЕСКИЕ ПОДРОБНОСТИ
Клиническое исследование NCT04879628 фазы II (рандомизированное, двойное слепое, плацебо-контролируемое, многоцентровое, международное) пригласило взрослых (18–55 лет) пациентов (n=129) с рецидивирующими формами рассеянного склероза (RMS) —рецидивирующе-ремиттирующим рассеянным склерозом (RRMS) или вторично-прогрессирующим рассеянным склерозом (SPMS) с рецидивами.
Среди основных требований к испытуемым: либо как минимум один рецидив в течение предыдущего года, либо два и более рецидива в период двух последних лет, либо не менее одного активного очага поражения головного мозга (на МРТ-изображениях с контрастированием гадолинием) в период последних 6 месяцев до скрининга.
Среди основных характеристик участников: средний возраст 37 лет, 66% женщин, RRMS у 94%, продолжительность заболевания в среднем 7,7 года, балл по расширенной шкале степени инвалидизации (EDSS) медианных 2,5 пункта (2,0–3,5).
Пациентам назначали инъекции либо фрексалимаба в высокой дозе (1200 мг внутривенно каждые 4 недели, плюс 1800-мг нагрузочная доза в первый день) или низкой дозе (300 мг подкожно каждые 2 недели, плюс 600-мг нагрузочная доза в первый день), либо плацебо (по такой же схеме).
По прошествии 12 недель лечения число новых гиперинтенсивных очагов поражения головного мозга на T1-взвешенных МРТ-изображениях с контрастированием гадолинием, как мера активного нейровоспаления, относительно их числа на 8-й неделе составило в среднем 0,2 (95% ДИ [здесь и далее]: 0,1–0,4) и 0,3 (0,1–0,6) в группах высокой и низкой дозы фрексалимаба — против 1,4 (0,6–3,0) в объединенной группе плацебо [1] [2].
Таким образом, применение фрексалимаба снизило вероятность появления новых вышеуказанных очагов на 89% (62–97; p=0,0004) и 79% (44–92; p=0,0021) относительно плацебо: скорректированный относительный риск (risk ratio, RR) 0,11 (0,03–0,38) и 0,21 (0,08–0,56).
При этом 85% и 84% пациентов вообще не отметились появлением новых вышеобозначенных очагов — против 50% в контрольной группе.
Назначение фрексалимаба привело к снижению вероятности появления новых или разрастающихся очагов поражения головного мозга на T2-взвешенных МРТ-изображениях, как мера бремени заболевания, на 92% (74–97) и 86% (59–95): скорректированный RR 0,08 (0,03–0,26) и 0,14 (0,05–0,41). Если в группах фрексалимаба таковых было зарегистрировано 0,3 (0,1–0,6) и 0,5 (0,2–1,0), то в группе плацебо — 3,5 (1,6–7,9).
Схожая картина по сдерживанию T1- и T2-очагов сохранялась и по прошествии 24 недель лечения.
В группах фрексалимаба отмечено снижение уровня циркулирующих биомаркеров нейроаксонального повреждения и воспалительной активности — легкого полипептида нейрофиламента (NfL) и CXC-хемокина 13 (CXCL13). Плазматический уровень первого снизился на 24% и 18%, второго — на 21% и 30%, тогда как в группе плацебо, напротив, отметился подъем этих биомаркеров.
Фрексалимаб характеризовался приемлемой переносимостью. Среди наиболее распространенных нежелательных явлений (НЯ), редких и с легко-умеренной степенью тяжести: коронавирусная инфекция COVID-19 и головная боль. Тромбоэмболических событий не зафиксировано.
По завершении заслепленного периода NCT04879628 испытуемым было предложено перейти к открытому этапу исследования, когда все пациенты получают фрексалимаб, — и 97% участников (n=125/129) на это согласились.
По прошествии 36 недель (всего 48 недель с начала исследования) результаты, собранные среди оставшихся 87% людей (n=112/129), получились следующими [3] [4]:
96% и 87% пациентов, которым продолжили назначать соответственно высокую и низкую дозу фрексалимаба, были избавлены от появления новых T1-взвешенных очагов с контрастированием гадолинием.
Число таких очагов поражения оставалось низким: в среднем 0,0 и 0,2.
Число и изменение объема новых или разрастающихся T2-взвешенных очагов оставалось низким во всех группах лечения фрексалимабом.
Количество лимфоцитов было стабильным, уровни иммуноглобулина G (IgG) и иммуноглобулина M (IgM) также были стабильными или чуть снизились.
В группе высокой дозы фрексалимаба частота рецидивов в пересчете на год (ARR) были низкой, составив 0,04 (0,01–0,18), и 96% пациентов были вообще избавлены от рецидивов, чего не скажешь о группе низкой дозы, в которой ARR вышла к 0,22. Изначально, в предшествовавшем лечению году, число рецидивов было на уровне 1,3±0,6 и 1,2±0,5.
С начала исследования плазматический уровень NfL продолжал снижаться, и по окончании 48 недель его падение составило 41% и 35%.
Применение фрексалимаба характеризовалось приемлемой переносимостью. Среди наиболее распространенных НЯ: назофарингит, головная боль, ковид.
После того как прошли 72 недели (18 месяцев или 1,5 года) с начала исследования, в котором оставались 86% испытуемых (n=111/129), результаты получились следующими:
Совокупное число T1-взвешенных очагов с контрастированием гадолинием: 0,1 и 0,4 — соответственно в группах высокой и низкой дозы фрексалимаба.
Число новых или разрастающихся T2-взвешенных очагов: 0,1 и 0,4.
ARR: 0,07 (0,03–0,20) и 0,24, притом что 94% пациентов в группе высокой дозы фрексалимаба не столкнулись с рецидивом.
Усредненный балл EDSS оставался низким и стабильным.
Количество лимфоцитов и уровни иммуноглобулина почти не менялись.
Профиль безопасности фрексалимаба опасений не вызывал.
ЧТО ДАЛЬШЕ
«Санофи» продолжает клиническую проверку фрексалимаба в ходе опорных клинических исследований FREXALT (NCT06141473) и FREVIVA (NCT06141486) фазы III среди пациентов (n=1400 и n=858) соответственно с RMS и SPMS без рецидивов. Первое 3-летнее испытание, которое завершится к середине 2027 года, сравнивает фрексалимаб с «Абаджио» (Aubagio, терифлуномид), второе 4-летнее исследование, результаты которого будут готовы к концу 2026 года, — с плацебо.
ЧТО ЕЩЕ
Фрексалимаб параллельно изучается в лечении других аутоиммунных состояний — первичного синдрома Шегрена и активной системной красной волчанки: в соответствующих клинических испытаниях phaethuSA (NCT04572841) и APATURA (NCT05039840) фазы II.
Фрексалимаб проверяется в FABULINUS (NCT06111586) фазы II на предмет его способности к сохранению функции бета-клеток поджелудочной железы (эндогенной секреции инсулина) при недавно диагностированном сахарном диабете 1-го типа.
Клиническое исследование RESULT (NCT06500702) фазы II сравнивает фрексалимаб с SAR442970, нанотелом против фактора некроза опухоли (TNF) и лиганда OX40 (OX40L), и рилзабрутинибом (rilzabrutinib), обратимым ковалентным ингибитором тирозинкиназы Брутона (BTK), — в ходе лечения первичного фокально-сегментарного гломерулосклероза или первичной болезни минимальных изменений (липоидный нефроз, болезнь Нила).
ЭКСПЕРТНЫЕ КОММЕНТАРИИ
Лечение фрексалимабом рецидивирующих форм рассеянного склероза привело к благоприятным эффектам, которые отразились сдерживанием как появления новых очагов поражения головного мозга, так и разрастания существующих, а также снижением плазматических уровней релевантных биомаркеров. Всё это свидетельствует о благотворном влиянии фрексалимаба, которое проявляется торможением процессов нейроаксонального повреждения и активного нейровоспаления [1] [2] [3] [4] [5] [6].
Поисковый анализ биомаркеров подтвердил состоятельность механизма действия фрексалимаба у пациентов с рецидивирующим рассеянным склерозом: препарат оказывает мощное иммуномодулирующее действие как на врожденные, так и на адаптивные иммунные клетки без истощения лимфоцитов.
Во-первых, анализ иммунофенотипов мононуклеарных клеток периферической крови показал, что после 12 недель лечения фрексалимабом уровень плазмобластов значительно снизился, в то время как общий уровень других популяций иммунных клеток остался неизменным. Во-вторых, препарат снизил уровень циркулирующих белков, участвующих в активации и созревании В-клеток и выработке ими антител, а также белков, экспрессируемых клетками врожденного иммунитета, участвующих в дифференцировке Т-клеток и их миграции через гематоэнцефалический барьер. В-третьих, транскриптомный анализ указал на влияние фрексалимаба на хемокиновую сигнализацию, дифференцировку Т-клеток и сигнальные пути В/Т-клеточных рецепторов.
Ввиду непродолжительности и малого пациентского охвата клинического испытания фрексалимаба нельзя что-либо наверняка утверждать об улучшении клинических исходов. Так, после 12 недель терапии с рецидивом рассеянного склероза столкнулись 0% (n=0/52) и 4% (n=2/51) человек в группах высокой и низкой дозы препарата — против 4% (n=1/26) при назначении плацебо. Изменений балла по расширенной шкале степени инвалидизации (EDSS) не было ни в одной из групп. Отмечены положительные изменения по шкале влияния рассеянного склероза (MSIS-29).
Впрочем, результаты полуторагодичного применения фрексалимаба в высокой дозе, хотя и осуществленные среди очень скромной выборки из 50 пациентов, всё же позволяют сделать достаточно уверенное предположение о его высокой эффективности, если исходить из стабилизации балла EDSS и низкой среднегодовой частоте рецидивов (ARR).
Известные риски, связанные с блокированием CD40L, включают тромбоэмболические события (согласно данным о препаратах первого поколения) [7] [8], повышенную восприимчивость к инфекциям (в том числе оппортунистическим) и реакции гиперчувствительности.
В ходе применения фрексалимаба, при разработке которого был учтен опыт других молекул, несущих риск тромбоэмболических событий, таковых зарегистрировано не было.
Согласно небольшому иммунологическому исследованию торализумаба (toralizumab), моноклонального анти-CD40L-антитела первого поколения, среди пациентов с RRMS, истощения основных подмножеств лимфоцитов периферической крови не выявлено. Напротив, наблюдалось увеличение количества регуляторных Т-клеток и сдвиг в сторону противовоспалительного цитокинового ответа, что указывало на потенциальную индукцию механизмов иммунной толерантности [9].
Клиническая проверка фрексалимаба не зафиксировала истощения B-лимфоцитарного пула. В группе фрексалимаба было зарегистрировано больше инфекций по сравнению с группой плацебо, но серьезных не было. Все случаи коронавирусной инфекции COVID-19 были неосложненными, с легко-умеренной степенью тяжести.
Напротив, лечение рассеянного склероза тем же «Окревусом», моноклональным антителом против CD20, вызывающим деплецию лимфоцитов, приводит к росту риска более тяжелого течения ковида, требующего госпитализации [10], а также серьезных инфекций [11].
БИЗНЕС
«Санофи», занимающаяся фрексалимабом, лицензировала его у «Имьюнекст» (ImmuNext) в рамках соглашения, оформленного в начале января 2017 года. Французский фармацевтический гигант обязался выплатить сумму до $500 млн по мере развития лекарственного актива, плюс роялти от реализации готового препарата [1].
Впрочем, в начале мая 2024 года «Имьюнекст» продала «Роялти фарма» (Royalty Pharma), крупнейшему в отрасли бизнес-аккумулятору роялти, свои права на денежные выплаты от продаж фрексалимаба, взамен получив вознаграждение в размере $525 млн [2].
Согласно отраслевым прогнозам, фрексалимаб, если дополнительно подключит к спектру своих терапевтических показаний лечение системной красной волчанки и сахарного диабета 1-го типа, способен выйти на уровень более чем $5 млрд продаж ежегодно, из которых свыше $3 млрд будут поступать со стороны терапии рассеянного склероза.
Для «Санофи» повышенное внимание к направлению рассеянного склероза важно по ряду причин. Во-первых, «Абаджио» (Aubagio, терифлуномид) начнет терять патентную защиту после 2026 года, хотя первые дженерики, согласно договоренностям, стали появляться уже в марте 2023-го.
Так и случилось: если в период с 2020 года по 2022-й продажи «Абаджио» шли более-менее стабильно, вращаясь вокруг ежегодных €2 млрд, то в 2023 году реализация препарата упала вдвое — до €955 млн.
Во-вторых, терапевтическая эффективность терифлуномида (teriflunomide) серьезно уступает современным ПИТРС, таргетированным на CD20. Речь идет о таких лекарствах, как окрелизумаб (ocrelizumab), офатумумаб (ofatumumab) и ублитуксимаб (ublituximab).
Немецкие врачи проанализировали окрелизумаб. Его безоговорочная эффективность имеет рамки.
В-третьих, безопасность «Лемтрады» (Lemtrada, алемтузумаб) находится под большим вопросом: существуют риски серьезных сердечно-сосудистых событий, в том числе инсульта и расслоения артерий. Вот почему спрос на «Лемтраду» неуклонно падает: если в 2017 году продажи алемтузумаба (alemtuzumab) вышли к €450 млн, то в 2022-м они снизились до €80 млн, а в 2023-м «Санофи» вообще не включила в финансовый отчет сведения о реализации этого препарата.
Если «Окревус» (Ocrevus, окрелизумаб) назначать сразу после постановки диагноза рассеянного склероза, можно добиться лучших клинических результатов, чем если это делать позже — после применения других препаратов, изменяющих течение рассеянного склероза (ПИТРС).
ОСНОВНЫЕ ФАКТЫ
Раннее начало лечения рассеянного склероза «Окревусом» ассоциировано с более благоприятными клиническими исходами, нежели в случае его отложенного назначения — после иных ПИТРС.
Так, первоочередное использование окрелизумаба (ocrelizumab) привело к значительной отсрочке времени до подтвержденного ухудшения заболевания и потере способности передвигаться самостоятельно без вспомогательных приспособлений вроде трости.
Терапия первой линии рассеянного склероза окрелизумабом, если сравнивать с его применением в рамках второй и последующих линий, характеризовалась меньшим числом событий, часто ассоциирующихся с рецидивом, и сниженной вероятностью госпитализации по любой причине.
Наконец, люди, начавшие пользоваться «Окревусом», очень редко отказывались от него.
Окрелизумаб — моноклональное антитело против CD20, разработанное «Рош» (Roche) и дебютировавшее в марте 2017 года для терапии рецидивирующих форм рассеянного склероза (RMS), включая клинически изолированный синдром (CIS), рецидивирующе-ремиттирующий рассеянный склероз (RRMS), активный вторично-прогрессирующий рассеянный склероз (SPMS). Окрелизумаб также применяется в терапии первично-прогрессирующего рассеянного склероза (PPMS).
Вслед за «Окревусом» родились другие моноклональные антитела против CD20: в августе 2020 года на сцену вышел «Кесимпта» / «Бонспри» (Kesimpta / Bonspri, офатумумаб) авторства «Новартис» (Novartis), а в декабре 2022-го родился «Бриумви» (Briumvi, ублитуксимаб) идей «ТиДжи терапьютикс» (TG Therapeutics).
В России помимо окрелизумаба и офатумумаба (ofatumumab) также доступен «Ивлизи» (Ivlizi, дивозилимаб).
Все вышеуказанные препараты разрешены в терапии RMS, и только «Окревус» дозволен при PPMS, что связано, очевидно, с высокой затратностью соответствующих клинических испытаний. Однако, учитывая аналогичный механизм действия, который исповедуют лекарства конкурентов, можно смело утверждать, что данные эффективности, относящиеся к окрелизумабу, вполне применимы и к ним.
В конце июня 2024 года Европейское агентство по лекарственным средствам (EMA) и в середине сентября того же года Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) одобрили «Окревус Зуново» (Ocrevus Zunovo, окрелизумаб + гиалуронидаза) — версию окрелизумаба для подкожного введения. Новинка, которая, как и оригинальный препарат, одобрена против RMS и PPMS и назначается два раза в год, характеризуется повышенным удобством применения: 10-минутная 920-мг инъекция вместо 600-мг внутривенной инфузии длительностью не менее двух часов [1] [2].
ПРЯМАЯ РЕЧЬ
«У всех пациентов с рассеянным склерозом, независимо от его формы, болезнь прогрессирует с самого начала. Вот почему мы воодушевлены новыми данными, которые свидетельствуют, что раннее лечение „Окревусом“ приводит к существенному улучшению контроля над заболеванием, причем как при рецидивирующем, так и первично-прогрессирующем рассеянном склерозе. Обретаемый при должной терапии окрелизумабом контроль позволяет людям дольше сохранять мобильность и сдерживает ухудшение неминуемой инвалидизации».
Леви Гаррауэй (Levi Garraway), медицинский директор и глава подразделения глобального развития продукции «Рош» (Roche).
СУТЬ ВОПРОСА
Сейчас существуют две парадигмы лечения людей с рецидивирующим рассеянным склерозом [1]:
Эскалационный подход: после постановки диагноза назначается ПИТРС с низкой или умеренной эффективностью — переход к ПИТРС с высокой эффективностью осуществляется при регистрации активности заболевания или ухудшении состояния.
Ранний интенсивный подход: лечение сразу начинается с применения высокоэффективного ПИТРС, чтобы безотлагательно отсрочить ухудшение течения заболевания или добиться незамедлительного улучшения клинических исходов.
Напомним: к ПИТРС с низкой эффективностью (по степени снижения частоты рецидивов) относят интерферон бета (interferon beta), глатирамера ацетат (glatiramer acetate), терифлуномид (teriflunomide), к ПИТРС с умеренной эффективностью —диметилфумарат (dimethyl fumarate), дироксимела фумарат (diroximel fumarate), монометилфумарат (monomethyl fumarate), финголимод (fingolimod), озанимод (ozanimod), сипонимод (siponimod), понесимод (ponesimod), к ПИТРС с высокой эффективностью — натализумаб (natalizumab), алемтузумаб (alemtuzumab), митоксантрон (mitoxantrone), кладрибин (cladribine), даклизумаб (daclizumab), ритуксимаб (rituximab), окрелизумаб (ocrelizumab), офатумумаб (ofatumumab), ублитуксимаб (ublituximab).
Согласно результатам ряда исследований, ранний интенсивный подход действительно снижает число рецидивов и сдерживает ухудшение течения заболевания [1] [2] [3]. Однако отсутствовал достаточный массив данных, который бы надежно подтвердил, что указанное справедливо для окрелизумаба, если сравнивать его первоочередное назначение с отложенным применением.
БОЛЬШИЕ ЧИСЛА
«Окревус» — топовый лекарственный препарат в портфеле «Рош», ежегодно зарабатывающий для нее много денег. Вот почему швейцарский фармацевтический гигант весьма старается подчеркнуть все мыслимые преимущества окрелизумаба, которые должны стимулировать рост продаж путем наращивания и без того обширной пациентской базы: «Окревусом» пользуются более чем 350 тыс. человек по всему миру.
В период с дебютной весны 2017 года по вторую половину 2024-го включительно «Окревус» собрал для «Рош» 34,4 млрд долларов.
КЛИНИЧЕСКИЕ ПОДРОБНОСТИ
Исследование (ретроспективное, неинтервенционное, обсервационное) охватило взрослых пациентов (n=258) с рецидивирующими формами рассеянного склероза (n=198) или первично-прогрессирующим рассеянным склерозом (n=60), проходивших лечение в четырех центрах США.
Участники были разнесены на две взаимоисключающие когорты, подобранные в зависимости от начала назначения «Окревуса»: либо сразу после постановки диагноза (первая линия терапии, 1L) [n=190], либо после провала или недостаточной эффективности применения других ПИТРС (вторая или последующая линия терапии, 2L+) [n=68].
По прошествии 5 лет наблюдений выяснилось, что 25,8% пациентов (n=49/190) в когорте первоочередного применения окрелизумаба столкнулись с ухудшением течения рассеянного склероза — против 42,6% (n=29/68) в когорте его отсроченного назначения. Риск такого ухудшения среди сразу получивших лечение «Окревусом» был снижен на относительных 58%: отношение риска (hazard ratio, HR) 0,42 (95% ДИ [здесь и далее]: 0,19–0,94; p=0,03).
Конечная точка фиксировалась временем до подтвержденного ухудшения состояния, согласно шкале этапов болезни, определяемых пациентом (Patient-Determined Disease Steps, PDDS): ухудшение состояния, которое, по мнению самого пациента, отражает степень инвалидизации и которое подтверждается через 6 месяцев или позже после первого ухудшения, причем без улучшений в промежутке. Шкала PDDS имеет девять уровней — от 0 (нормальный статус) до 8 (прикованный к постели) — и предоставляет возможность оценить легкую, умеренную и выраженную степень инвалидизации.
В когорте 1L к использованию вспомогательных средств для ходьбы пришлось обратиться 6,5% пациентов (n=10/153) — против 27,4% (n=17/62) в когорте 2L+. Риск был снижен на относительных 84%: HR 0,16 (0,05–0,53; p<0,01).
Конечная точка была установлена временем до начала использования вспомогательных средств для ходьбы (трости, костыли, ходунки, коляски, трехколесные электроскутеры): подтвержденное ухудшение состояния пациента при достижении оценки PDDS < 4 баллов.
Безотлагательное после постановки диагноза назначение «Окревуса» обеспечило численно меньшую частоту рецидивов в пересчете на год (ARR) при рецидивирующе-ремиттирующем рассеянном склерозе, но без статистически значимого расхождения с когортой сравнения (p=0,73): 0,814 — против 0,863; коэффициент заболеваемости (incidence rate ratio, IRR) 1,08 (0,69–1,70).
Следует понимать, что, если сравнивать исходы применения окрелизумаба с другими ПИТРС не в рамках длительного пятилетнего срока, а только в период назначения либо «Окревуса», либо иного ПИТРС, то вышеуказанные показатели терапевтической пользы препарата «Рош» оказываются много лучше.
Предшествовавшее исследование реальной клинической практики применения окрелизумаба среди американских пациентов с рассеянным склерозом (n=694), аналогично разнесенных по двум когортам 1L (n=347) и 2L+ (n=347), сделало весьма схожие выводы [1].
Так, по прошествии 5,5 лет наблюдений в когорте 1L частота событий, часто ассоциирующихся с рецидивом (EOAR), в пересчете на год была существенно ниже, чем в когорте 2L+: 0,37 против 0,56 — разница 0,20 (0,08–0,32; p<0,001); притом что времени до наступления первого EOAR проходило существенно больше (p<0,001). Когорта 1L также засвидетельствовала существенно сниженную вероятность госпитализации по любой причине в первый год лечения: 0,021 против 0,050 (p<0,001).
Согласно другому 5-летнему исследованию применения «Окревуса» в реальной клинической практике среди итальянских пациентов с рассеянным склерозом (n=3371), первоочередное назначение окрелизумаба было ассоциировано с очень низким риском прекращения терапии по любой причине, тогда как такой же риск в случае первоочередного применения других ПИТРС был выше в 7–13 раз относительно окрелизумаба [2].
В течение шести лет «Тева фармасьютикал индастриз» (Teva Pharmaceutical Industries) будет выплачивать правительству США сумму в размере 450 млн долларов, чтобы урегулировать разбирательства, касающиеся двух схем откатов, в которых она была уличена и которые были направлены на рост продаж лекарственных препаратов [1].
В первом деле, начатом в августе 2020 года, речь велась о том, что в период с 2006 по 2017 гг. «Тева» оплачивала дополнительные расходы пациентов на приобретение «Копаксона» (Copaxone, глатирамера ацетат) для лечения рассеянного склероза, но при этом постоянно повышала на него цену, которая продолжала ложиться всё более тяжелым бременем на Medicare, национальную программу медицинского страхования для лиц 65 лет и старше. Израильский фармацевтический гигант вступил в сговор со множеством третьих сторон, в том числе с сетью специализированных аптек и двумя якобы независимыми фондами помощи в покрытии доплат; последние она сама же и финансировала.
Производителям лекарств законодательно запрещено субсидировать платежи пациентов по программе Medicare. Но фармацевтические компании могут жертвовать средства некоммерческим и, что важно, независимым организациям, берущим на себя возмещение пациентских трат. Подобная лазейка слишком лакомая, чтобы ею не воспользоваться: в указанный период времени «Тева» пожертвовала двум таким благотворительным фондам, Chronic Disease Fund и The Assistance Fund, свыше 350 млн долларов, по сути превратив эти организации в источники выплат откатов пациентам за использование ее препарата. Попутно цена «Копаксона» выросла в пять раз: с 17 тыс. долларов в год до 85 тыс. долларов. На этом лекарства «Тева» зарабатывала неприлично много: к примеру, в 2015, 2016 и 2017 гг. «Копаксон» принес ей соответственно 4,9 млрд, 4,1 млрд и 3,8 млрд долларов дохода [2].
«Откаты, направленные на привлечение к сотрудничеству или покупке медицинских товаров или услуг, искажают решения врачей и пациентов, препятствуют конкуренции и обходят механизмы контроля, установленные для защиты федеральных программ здравоохранения. Министерство юстиции намерено преследовать всех, кто совершает нарушения, связанные с коммерческими подкупами, включая производителей лекарств, во имя гарантий, что закон продолжает служить интересам налогоплательщиков и бенефициаров».
Брайан Бойнтон, главный заместитель помощника генерального прокурора, руководитель отдела по гражданским делам Министерства юстиции США.
«Тева» каких-либо правонарушений не признала, продолжая утверждать, что ее пожертвования благотворительным организациям «способствовали доступу пациентов с рассеянным склерозом к важнейшим лекарствам».
Второе дело, инициированное тогда же, касалось преступного монопольного сговора «Тева» с другими производителями дженериков о фиксировании цен на правастатин (pravastatin), клотримазол (clotrimazole) и тобрамицин (tobramycin), что привело к росту расходов на их приобретение на федеральном уровне.
Заговорщики планомерно и систематически заключали секретные сделки, оформляли тайные соглашения и плели корыстную сеть, преследуя цели необоснованного ограничения торговли, искусственного фиксирования, подъема, стабилизирования и поддержания высоких цен, а также устранения справедливой конкуренции на рынке лекарств-копий. Производители дженериков, которые де факто должны были реализовываться по сниженным ценам, отдавали приоритет росту прибыли, а не интересам общественного здравоохранения, тем самым мошенническим образом обогащаясь и лишая миллионы потребителей доступа к лекарственным средствам по справедливой цене.
«Слишком долго Teva обманывала… Откаты подрывали цели Medicare и нарушали закон. Мы боремся с этими высокоприбыльными схемами, которые приводят к росту стоимости жизненно важных лекарств. Мы продолжим разбирательства, чтобы заставить фармацевтические компании работать по правилам».
Джошуа Леви (Joshua Levy), и. о. прокурора округа Массачусетс.
В августе 2023 года «Тева» согласилась на поэтапную выплату 225 млн долларов по второму разбирательству, чтобы погасить уголовное преследование — иначе ее бы исключили из участия в государственных программах здравоохранения [3].
Тогда фармкомпания из Петах-Тиквы всю вину переложила на одного сотрудника, который уже уволился, и заверила, что «стремится вести бизнес честно и добросовестно», поскольку располагает «надежными и эффективными механизмами за соблюдением законодательства» и «всеми возможностями для защиты от гражданских исков» [4].
Израильская фармкомпания заведомо незаконным и злонамеренным образом увеличивала и фиксировала цены на дженериковые препараты.
В сентябре 2024 года стало известно, что в ближайшее время Европейская комиссия намерена оштрафовать «Тева» за антиконкурентные практики, препятствующие появлению дженериков «Копаксона». Максимальный размер наказания составляет 10% от глобального годового оборота, хотя взыскания подобного уровня случаются редко [5]. Суть нарушений традиционна: путем злоупотребления патентной системой фармкомпания искусственным образом продлевала защиту интеллектуальной собственности на этот препарат [6].
Игроки фармацевтического бизнеса, сколько бы их ни наказывали, продолжают нарушать антимонопольный закон, обманывать пациентов, подкупать врачей, давать взятки чиновникам, жульничать с ценами, лгать на медицинских конференциях, мошенничать с документацией, фальсифицировать результаты клинических испытаний.
И каждый раз, когда фармкомпании оказываются прижатыми грузом доказанных преступлений, они клятвенно обещают больше так никогда не делать. Подобные заверения следует, впрочем, воспринимать не более чем формальностью и пустым звуком, ведь их легко оспорить тем фактом, что начиная с 2000 года, фармкомпании были признаны виновными по обвинениям из почти 1300 судебных дел, по которым им пришлось откупиться перед законом на сумму в 120 млрд долларов; общая сумма штрафных выплат со стороны «Тева» составила без малого 11 млрд долларов. И это далеко не конец [7].
Бизнес на лекарствах обогащает неимоверно — никому не удается устоять перед стяжательством и алчностью.
«ГлаксоСмитКляйн» (GlaxoSmithKline) разработала депемокимаб (depemokimab) — новый лекарственный препарат, который позволяет удерживать под должным контролем тяжелую бронхиальную астму с эозинофильным фенотипом, причем делать это всего лишь двумя инъекциями в год.
ОСНОВНЫЕ ФАКТЫ
Бронхиальная астма по-прежнему нуждается в новых препаратах, несмотря на наличие широкого ассортимента лекарственных средств.
Нынешние противоастматические биологические медикаменты требуют своего применения один раз в две недели, месяц или каждые два месяца.
«ГлаксоСмитКляйн» предложила резко повысить удобство лечения астмы: экспериментальный депемокимаб назначается один раз в полгода.
Депемокимаб — усовершенствованная версия противоастматического моноклонального антитела «Нукала» (Nucala, меполизумаб) против интерлейкина 5 (IL-5). Благодаря улучшенным фармакокинетическим и фармакодинамическим параметрам депемокимаб наделен сверхдлительным действием.
Депемокимаб, как и прочие биологические препараты, позиционируется в качестве дополнения к стандартному лечению астмы.
Депемокимаб, как ожидается, поступит в продажу в 2025 году.
Параллельно депемокимаб изучается в терапии других воспалительных заболеваний, включая эозинофильный гранулематоз с полиангиитом, хронический риносинусит с полипами носа, гиперэозинофильный синдром. Соответствующее регуляторное одобрение по этим показаниям произойдет в 2026–2027 гг.
Таргетирование на TSLP — эффективный и удобный способ лечения неконтролируемой тяжелой бронхиальной астмы.
ПРЯМАЯ РЕЧЬ
«Предотвращение обострений, особенно тех, которые заканчиваются госпитализацией, является приоритетом лечения людей с тяжелой астмой. Обострения не только травмируют пациентов и увеличивают нагрузку на системы здравоохранения, но и каждый такой приступ способен вызвать необратимые изменения в тканях легких, которые со временем приводят к стойкой потере легочной функции и постепенному затруднению дыхания».
Дэвид Джексон (David Jackson), ведущий автор исследований и руководитель клинической группы тяжелой астмы в больницах Гая и Святого Томаса (Лондон, Великобритания).
«Таргетное ингибирование интерлейкина 5 играет ключевую роль в сдерживании воспаления второго типа, вызывающего тяжелые обострения астмы. Возможность очень редкого применения депемокимаба, стойко ингибирующего сигнальный путь этого цитокина, полезна для пациентов, которые часто переключаются между различными терапиями».
Кайван Хаванди (Kaivan Khavandi), старший вице-президент и руководитель глобальных исследований и разработок в области респираторной и иммунологической медицины «ГлаксоСмитКляйн» (GlaxoSmithKline).
«Депемокимаб с ультрадлительным действием способен реально изменить жизнь миллионов людей, ежедневно страдающих от тяжелой астмы».
Тони Вуд (Tony Wood), директор по науке «ГлаксоСмитКляйн» (GlaxoSmithKline).
ПОЧЕМУ ЭТО ВАЖНО
У приблизительно 3–10% пациентов с астмой она протекает в тяжелой форме, когда заболевание не поддается контролю, несмотря на строгое следование терапии, предполагающей хроническое назначение высоких доз ингаляционных кортикостероидов (ICS) с каким-либо дополнительным препаратом — обычно это длительнодействующий бета-два-агонист (LABA). В случае отмены такого лечения случается обострение астмы [1] [2].
Несмотря на наличие ряда биологических препаратов, добавляемых к стандартному лечению тяжелой астмы в целях предупреждения ухудшения ее течения, далеко не все пациенты их получают [3]. Появление депемокимаба равно как встряхнет рынок, так и сделает такие лекарства более доступными.
Предотвращение обострений астмы, которые, как известно, являются риском госпитализации и причиной кумулятивного повреждения легких и прогрессирования заболевания, давно является целью лечения и ухода за больными астмой [4]. Устойчивое подавление воспаления второго типа, являющегося основной причиной астматических приступов, поможет изменить течение заболевания [5]. Увеличение интервалов между дозами лекарственного препарата также поможет устранить другие препятствия для достижения оптимальных результатов, такие как приверженность лечению или частые визиты к врачу [6] [7] [8] [9].
КАК ЭТО РАБОТАЕТ
Эозинофилы вовлечены в патогенез ряда воспалительных заболеваний, включая астму: они инициируют воспалительную реакцию через продуцирование и высвобождение гранулярных белков и медиаторов воспаления [1] [2] [3] [4]. Интерлейкин 5 (IL-5) является ключевым медиатором роста и дифференцировки эозинофилов в костном мозге, их рекрутирования и активации в тканях [4] [5]. Поскольку циркулирующие в крови эозинофилы характеризуются коротким периодом полувыведения (8–18 часов) [6], моноклональные антитела против IL-5 обеспечивают быстрое сокращение их популяции [7]. Снижение количества эозинофилов путем ингибирования IL-5 относится к общепринятой терапевтической стратегии при астме [7].
Депемокимаб (depemokimab, GSK3511294), разработанный «ГлаксоСмитКляйн», представляет собой гуманизированное моноклональное IgG1-антитело, таргетированное на IL-5.
Поскольку депемокимаб связывается с абсолютно точно таким же эпитопом IL-5, как и «Нукала» (Nucala, меполизумаб), предложенный в начале ноября 2015 года противоастматический препарат авторства всё той же «ГлаксоСмитКляйн», его клиническая эффективность и безопасность в теории идентичны.
Благодаря улучшенной аффинности и существенно продленному периоду полувыведения депемокимаб применяется один раз в полгода — против ежемесячных назначений меполизумаба (mepolizumab).
Согласно клеточному анализу in vitro, депемокимаб характеризуется усиленной в 29 раз потентностью к IL-5 относительно меполизумаба. Согласно экспериментам на нечеловекообразных приматах, депемокимаб располагает увеличенной в 30 раз аффинностью связывания IL-5 и сниженным вдвое клиренсом — опять же относительно меполизумаба [8].
ЧТО ВЫЯСНИЛОСЬ
Клинические исследования SWIFT-1 (NCT04719832) и SWIFT-1 (NCT04718103) фазы III (рандомизированные, двойные слепые, плацебо-контролируемые, многоцентровые, международные) пригласили пациентов (n=375 и n=380) в возрасте 12 лет и старше с тяжелой неконтролируемой астмой с эозинофильным фенотипом.
Испытуемые продолжали придерживаться стандартной противоастматической терапии, которая предполагала применение ингаляционного кортикостероида (ICS) в средней или высокой дозе и как минимум еще одного препарата, включая бета-два-адреномиметик длительного действия (LABA), антагонист мускариновых рецепторов длительного действия (LAMA), антагонист лейкотриенового рецептора (LTRA) или теофиллин.
На протяжении 52 недель участникам дополнительно назначали плацебо или депемокимаб (depemokimab) — подкожными инъекциями один раз в 26 недель.
Депемокимаб справился с испытаниями, обеспечив статистически значимое снижение частоты клинически значимых обострений астмы в пересчете на год [1] [2] [3].
Совокупно в двух клинических испытаниях эта частота снизилась на 54% относительно плацебо: отношение рисков (rate ratio, RR) 0,46 (95% ДИ [здесь и далее]: 0,36–0,58; p<0,001) — в группах депемокимаба она составила 0,51 приступа астмы в год — против 1,11 в контрольных группах.
Указанное снижение составило 58% и 48% в SWIFT-1 и SWIFT-2: RR 0,42 (0,30–0,59; p<0,001) и 0,52 (0,36–0,73; p<0,001).
Если говорить о годовой частоте клинически значимых обострений астмы, требующих госпитализации или обращения за неотложной медицинской помощью, то ее относительное снижение совокупно составило 72%: RR 0,28 (0,13–0,61; p=0,002).
Профиль безопасности депемокимаба, как утверждается, не отличается от такового у плацебо.
ЧТО ДАЛЬШЕ
Продолжается открытое клиническое исследование AGILE (NCT05243680) фазы III среди участников SWIFT-1 (NCT04719832) и SWIFT-1 (NCT04718103). Всем испытуемым назначают депемокимаб в целях выяснения его долгосрочных безопасности, эффективности и иммуногенности.
Клиническое исследование NIMBLE (NCT04718389) фазы III изучает, что произойдет, если переключить пациентов (n=1700) с меполизумаба или бенрализумаба (benralizumab) на депемокимаб: сможет ли последний уверенно сдерживать обострения астмы.
Параллельно депемокимаб проходит клиническую проверку фазы III в терапии других воспалительных заболеваний, опосредованных интерлейкином 5, таких как эозинофильный гранулематоз с полиангиитом, хронический риносинусит с полипами носа, гиперэозинофильный синдром: OCEAN (NCT05263934), ANCHOR-1 (NCT05274750), ANCHOR-2 (NCT05281523) и DESTINY (NCT05334368) — их лечение сейчас осуществляется «Нукалой».
ПЕРСПЕКТИВЫ
Как только депемокимаб поступит в продажу, прочие игроки будут вынуждены уйти в тень. Нет никаких сомнений, что и пациенты, и врачи выберут режим очень редкого дозирования [1], предполагающий подкожное введение лекарственного средства один раз в полгода. Сейчас приходится помнить о необходимости применения один раз в две недели, в месяц или два месяца — в зависимости от препарата.
Согласно отраслевым ожиданиям, удобство назначения депемокимаба позволит ему оттянуть на себя 75% рынка за два года.
Согласно прогнозам самой «ГлаксоСмитКляйн», депемокимаб способен выйти на уровень пиковых продаж в объеме более чем 3 млрд фунтов (3,8 млрд долларов) в год [2] [3].
Следует понимать, что оптимистичность инвестиционных настроений должна в обязательном порядке учитывать тот факт, что не все пациенты адекватно отвечают на ингибирование интерлейкина 5, и потому по-прежнему востребованы противоастматические препараты с иными механизмами действия.
В 2023 году «Нукала» заработал 1,66 млрд фунтов (2,05 млрд долларов), тогда как прямой конкурент в лице «Фазенры» — 1,55 млрд долларов.
В 2023 году мировой рынок лечения астмы оценивался почти в 26 млрд долларов.
Настоящая цель запуска депемокимаб состоит в плавном переключении на него пациентов, получающих меполизумаб, который вскоре потеряет патентную защиту и столкнется с волной биоаналогов.
КАКОЙ ПРЕПАРАТ ЭФФЕКТИВНЕЕ ЛЕЧИТ АСТМУ
На рынке уже есть несколько противоастматических моноклональных антител против интерлейкина 5 (IL-5): помимо вышеупомянутого меполизумаба (mepolizumab) авторства «ГлаксоСмитКляйн» (GlaxoSmithKline) доступны бенрализумаб (benralizumab) и реслизумаб (reslizumab).
Бенрализумабом, проходящим как «Фазенра» (Fasenra), занимается «АстраЗенека» (AstraZeneca). Реслизумаб, известный под брендовыми названиями «Синкеа» (Cinqair) и «Синкейро» (Cinqaero), продвигает «Тева фармасьютикал индастриз» (Teva Pharmaceutical Industries). Все три препарата предназначены для лечения тяжелой астмы с эозинофильным фенотипом [1] [2] [3].
Успешно применяется «Дупиксент» (Dupixent, дупилумаб), за которым стоят «Ридженерон фармасьютикалс» (Regeneron Pharmaceuticals) и «Санофи» (Sanofi), — моноклональное антитело, ингибирующее интерлейкин 4 (IL-4) и интерлейкин 13 (IL-13) [4].
Особняком стоит моноклональное антитело «Тезспире» (Tezspire, тезепелумаб), нацеленное на тимусный стромальный лимфопоэтин (TSLP) и позиционируемое «Амджен» (Amgen) и «АстраЗенека» универсальным препаратом, работающим независимо от фенотипа астмы [5].
Тезепелумаб — противоастматический лекарственный препарат Amgen и AstraZeneca с совершенно новым механизмом действия.
Если говорить о том, какой препарат эффективнее предупреждает обострения тяжелой эозинофильной астмы, клинических испытаний, напрямую сравнивающих исходы разных лекарственных средств, не проводилось. Согласно непрямому сопоставлению ингибиторов IL-5, меполизумаб якобы опережает реслизумаб и бенрализумаб, но анализ может быть предвзятым, поскольку спонсирован «ГлаксоСмитКляйн» [6].
Согласно систематическому обзору и метаанализу, нет особой разницы в эффективности меполизумаба, бенрализумаба и дупилумаба в ходе борьбы с эозинофильной астмой [7].
Согласно другому систематическому обзору и метаанализу, назначение тезепелумаба или дупилумаба ассоциировано с улучшенными клиническими исходами (хотя и ниже заданных клинических порогов) в том, что касается снижения частоты обострений эозинофильной астмы и улучшения функции легких, — в сравнении с применением меполизумаба или бенрализумаба [8].
С практической точки зрения оправдано переключение с одного биологического препарата на другой, если лекарство вдруг перестало должным образом работать [9].
К примеру, «АстраЗенека» утверждает, что переход на бенрализумаб может помочь в случае провала меполизумаба или реслизумаба: благодаря дополнительному индуцированию антителозависимой клеточной цитотоксичности [10].
В этом есть смысл, ведь ответ на противоастматическое лечение биологическими препаратами весьма неоднороден. Так, наиболее выраженный ответ на назначение ингибиторов IL-5 при эозинофильной астме отмечался в случае начала заболевания во взрослом возрасте, не слишком длительной болезни, высокой фракции оксида азота в выдыхаемом воздухе (FeNO) [11].
«Айкерво» (Iqirvo, элафибранор) — новый лекарственный препарат, предназначенный для лечения взрослых пациентов с первичным билиарным холангитом (ПБХ).
Первичный билиарный холангит (ПБХ) — редкое прогрессирующее аутоиммунное заболевание печени, ранее называвшееся первичным билиарным циррозом, характеризуется скоплением жёлчи и токсинов (холестаз) и хроническим воспалением, которые вызывают необратимый фиброз (рубцевание) печени и разрушение жёлчных протоков.
Элафибранор (elafibranor) — пероральный низкомолекулярный двойной агонист альфа- и дельта-рецепторов, активируемых пероксисомными пролифераторами (PPARα и PPARδ) [1].
«Айкерво» назначается в сочетании с урсодезоксихолевой кислотой (ursodeoxycholic acid, UDCA) при недостаточном терапевтическом ответе на нее или самостоятельно в случае непереносимости последней.
«Айкерво» одобрен Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) в начале июня 2024 года [2]. Регуляторный вердикт вынесен в условном порядке, то есть лекарственному средству предстоит подтвердить свою клиническую пользу, продемонстрировав, к примеру, продление жизни или предотвращение печеночной декомпенсации.
Элафибранор разработан французской «Дженфит» (Genfit), которая в середине декабря 2021 года передала французской «Ирсен» (Ipsen) права на коммерциализацию препарата за авансовых €120 млн, последующие выплаты до €360 млн по мере его реализации и двузначное роялти от продаж [3].
Для американских пациентов месячный курс лечения первичного билиарного холангита при помощи «Айкерво» обойдется в $11,5 тыс.
Согласно отраслевым прогнозам, пиковые продажи элафибранора достигнут $500 млн в год.
В клиническом исследовании ELATIVE (NCT04526665) фазы III (рандомизированном, двойном слепом, плацебо-контролируемом, многоцентровом, международном), охватившем взрослых пациентов (n=161) с ПБХ, ежедневное назначение 80 мг элафибранора на фоне UDCA на протяжении 52 недель обеспечило выход к биохимическому ответу для 51% испытуемых (n=55/108) — против 4% (n=2/53) в группе плацебо и UDCA (p<0,001) [4].
Под биохимическим ответом, как композитной конечной точкой, понималось сочетание следующих лабораторных показателей: снижение уровня сывороточной щелочной фосфатазы (СЩФ) ниже предела с максимумом в 1,67 раза выше верхней границы нормы (ВГН), не менее чем 15-процентное падение уровня СЩФ, снижение уровня общего билирубина хотя бы до ВГН.
Нормализация уровня СЩФ, как показателя прогрессирования поражения печени, начала отмечаться уже после 4 недель лечения и была зафиксирована для 15% пациентов (n=16/108) — против 0%(n=0/53) [p=0,002].
Применение элафибранора не привело к статистически значимому (p=0,20) ослаблению кожного зуда среди пациентов, страдающих умеренно-тяжелым таковым (балл ≥ 4): снижение на 1,93 балла по числовой рейтинговой шкале наихудшего зуда (WI-NRS) — против снижения на 1,15 балла.
Однако пациенты всё равно сообщили о заметном подъеме качества жизни, прежде нарушенном ввиду обременительности кожного зуда. Улучшения касались выраженности зуда, продолжительности и непрерывности сна, эмоционального воздействия зуда [5] [6].
Среди наиболее распространенных нежелательных явлений (НЯ) в ответ на назначение элафибранора: увеличение массы тела, абдоминальная боль, диарея, тошнота, рвота.
Продолжительные наблюдения установили, что по прошествии 78 недель лечения ПБХ элафибранором устойчивый биохимический ответ был зарегистрирован для 70% пациентов (n=19/27) против 0% (n=0/13), а нормализация СЩФ — для 19% (n=5/27) против 0% (n=0/13) [5] [7].
В середине августа 2024 года FDA одобрило «Ливделзи» (Livdelzi, селаделпар) — пероральный низкомолекулярный селективный агонист дельта-рецептора, активируемого пероксисомными пролифераторами (PPARδ). Селаделпар (seladelpar), разработанный «Симабей терапьютикс» (CymaBay Therapeutics), которую купила «Гилеад сайенсиз» (Gilead Sciences), является прямым конкурентом элафибранора.
«Ливделзи» (Livdelzi, селаделпар) — новый лекарственный препарат, предназначенный для лечения первичного билиарного холангита у взрослых.
ОСНОВНЫЕ ФАКТЫ
Первичный билиарный холангит (ПБХ; ранее назывался первичным билиарным циррозом) — редкое прогрессирующее аутоиммунное заболевание печени, приводящее к фиброзу, циррозу и преждевременной смерти.
Не существует способов, позволяющих окончательно вылечить ПБХ.
Нормализация биомаркеров холестаза вкупе с ослаблением выраженности зуда, обеспечиваемые селаделпаром, представляют собой явное изменение в парадигме лечения ПБХ.
Селаделпар назначается в сочетании с урсодезоксихолевой кислотой при недостаточном терапевтическом ответе на нее или самостоятельно в случае непереносимости последней.
Селаделпар не рекомендован к применению при декомпенсированном циррозе (асцит, варикозное кровотечение, печеночная энцефалопатия).
«Ливделзи» одобрен Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) в середине августа 2024 года [1].
Регуляторное решение вынесено в условном порядке: на базе суррогатного биомаркера, представленного снижением уровня щелочной фосфатазы. Препарату предстоит окончательно подтвердить клиническую пользу.
Селаделпар разработан «Симабей терапьютикс» (CymaBay Therapeutics), которую в конце марта 2024 года купила «Гилеад сайенсиз» (Gilead Sciences) за $4,3 млрд [2] [3].
Американским пациентам месячный курс лечения первичного билиарного холангита при помощи «Ливделзи» обойдется в $12,6 тыс., что на 10% и 30% дороже, чем «Айкерво» (Iqirvo, элафибранор) и «Окалива» (Ocaliva, обетихолевая кислота), другие препараты против ПБХ.
ПРЯМАЯ РЕЧЬ
«Диагноз первичного билиарного холангита ставится всё большему числу людей. Пациенты страдают от непрекращающегося зуда или ощущения мурашек по коже, а также изнурительной усталости, которая усугубляется зудом по ночам. Появление селаделпара — важная веха для всего сообщества».
Кэрол Робертс (Carol Roberts), президент PBCers Organization (США), некоммерческой организации поддержки пациентов с ПБХ.
«Селаделпар выводит лечение ПБХ на качественно новый уровень, поскольку существующие препараты, хронически принимаемые для замедления поражения печени и сдерживания прогрессирования, не помогают в 40% случаев. У многих пациентов сохраняются ненормальные печеночные показатели и не исчезает зуд, один из основных симптомов».
Палак Триведи (Palak Trivedi), ученый-клиницист и гепатолог из Бирмингемского университета (Великобритания).
«Селаделпар — несомненный признак медицинского прогресса, знаменующий наступление новой эры в лечении ПБХ, которое одновременно предоставляет положительные биохимические результаты и улучшает качество жизни, что является весьма желательными совпадением целей клиницистов и пациентов».
Дэвид Ассис (David Assis), гепатолог из Йельского медицинского института (Нью-Хейвен, шт. Коннектикут, США).
«Селаделпар — потенциально лучший в своем классе препарат, который изменяет сложившуюся картину течения ПБХ, не только улучшая и даже нормализуя показатели печеночной функции, но и облегчая кожный зуд как особенно тяжелый симптом».
Тимоти Уоткинс (Timothy Watkins), вице-президент по клинической разработке противовоспалительных лекарств «Гилеад сайенсиз» (Gilead Sciences).
«Люди, живущие с ПБХ, много лет ждали каких-либо изменений в стандартах лечения. Регуляторное одобрение многообещающего «„Ливделзи“ открыло новую страницу в медицинских подходах к ведению этой обременяющей болезни».
Дэниел О’Дэй (Daniel O’Day), председатель правления и исполнительный директор «Гилеад сайенсиз» (Gilead Sciences).
СУТЬ ВОПРОСА
Первичный билиарный холангит — редкое прогрессирующее аутоиммунное заболевание печени, при котором негнойный холангит (воспаление жёлчных протоков) по неизвестной причине поражает преимущественно междольковые жёлчные протоки, что приводит к портальной гипертензии и циррозу печени [1] [2].
Первичным билиарным холангитом страдают в основном женщины старше 40 лет [3]. Заболеваемость составляет 0,33–5,8 на 100 тыс. человеко-лет, распространенность — 1,91–40,2 на 100 тыс. человек [4].
Патогенез первичного билиарного холангита изучен не до конца и, по-видимому, включает генетическую предрасположенность и факторы окружающей среды [5] [6] [7].
Холестатическое поражение печени характеризуется различной скоростью иммуноопосредованного разрушения внутрипеченочных жёлчных протоков, сопровождающегося портальным воспалением [8] [9] [10] [11] [12]. Дуктопения (потеря жёлчных протоков) приводит к холестазу (нарушению оттока желчи из печени в двенадцатиперстную кишку) и гепатоцеллюлярному повреждению, прогрессирующему поражению печени с развитием фиброза, конечной стадии болезни печени, печеночной недостаточности [13] [12] [14] [15]. Независимо от стадии заболевания многие люди испытывают значительное ухудшение качества жизни, особенно из-за утомляемости и зуда [2] [8] [14].
Первичный билиарный холангит ассоциирован с другими аутоиммунными состояниями, такими как склеродермия, синдром Шегрена, саркоидоз, аутоиммунный гепатит.
В отличие от других причин цирроза, портальная гипертензия и варикозное расширение вен пищевода могут развиваться до появления цирроза [10] [11].
Гистологическое повреждение, характеризующееся гранулематозным лимфоцитарным холангитом, ассоциировано с ненормальными печеночными пробами, включая повышение уровня сывороточной щелочной фосфатазы (СЩФ), гамма-глутамилтрансферазы (ГГТ), активности аминотрансфераз и общего билирубина [16]. Эти биохимические показатели болезни коррелируют с тяжестью течения первичного билиарного холангита, эффективностью его лечения и исходами [17] [18] [19] [20] [21].
Уровень СЩФ как минимум в 1,67 раза выше верхней границы нормы (ВГН) и уровень общего билирубина выше ВГН служат суррогатными показателями активности заболевания, ассоциированы с риском прогрессирования болезни, с достаточной вероятностью предсказывают клиническую пользу лечения [18] [22]. Продемонстрировано, что исходы улучшаются при нормализации уровней СЩФ и общего билирубина [20].
Первоочередное лечение первичного билиарного холангита обращается к назначению урсодезоксихолевой кислоты с последующим, если биохимический ответ недостаточен, добавлением обетихолевой кислоты или фибратов (например, безафибрата, фенофибрата) [10] [11] [12] [23]. Терапии усталости не предусмотрено, а зуд лечится с переменным успехом [24]. Многим пациентам в конечном итоге может потребоваться трансплантация печени [25] [12] [14].
БОЛЬШИЕ ЧИСЛА
Согласно отраслевым прогнозам, селаделпар выйдет на уровень ежегодного заработка в $650 млн, а пиковых $2,9 млрд достигнет к 2036 году.
Оптимистичные предположения отталкиваются от допущения, что значительная часть пациентов, принимающих препарат «Окалива» (Ocaliva, обетихолевая кислота) авторства «Интерсепт фармасьютикалс» (Intercept Pharmaceuticals), которую в ноябре 2023 года купила итальянская «Альфасигма» (Alfasigma) за $800 млн [1] [2], перейдет на селаделпар или будет использовать его в качестве дополнительного лекарственного средства. Но это непростая задача, ведь обетихолевая кислота (obeticholic acid), агонист фарнезоидного X-рецептора (FXR), в течение ближайших восьми лет лишится патентной защиты, что породит ее недорогие генерические копии.
Тем не менее все предпосылки высокого интереса к селаделпару существуют. Во-первых, неоптимальный ответ на первоочередное назначение урсодезоксихолевой кислоты отмечается у 15–40% пациентов [3] [4], притом что 3–5% сталкиваются с неприемлемыми нежелательными явлениями [4]. Во-вторых, биохимический ответ на применение обетихолевой кислоты регистрируется у менее чем 50% больных [5].
КАК ЭТО РАБОТАЕТ
Селаделпар (seladelpar, MBX-8025) — мощный селективный агонист дельта-рецептора, активируемого пероксисомными пролифераторами (PPARδ), снижающий уровень биохимических маркеров холестаза, повреждения печени и ее воспаления [1] [2] [3].
PPARδ, активируемый жирными кислотами транскрипционный фактор, участвует в метаболизме жирных кислот и воспалении [4] [5] [6]. В печени гены, регулируемые PPARδ, экспрессируются в гепатоцитах, холангиоцитах, клетках Купфера и звёздчатых клетках [7] [8]. PPARδ играет критическую роль в гомеостазе жёлчных кислот и оказывает противофиброзное действие [9] [4] [5] [6] [10].
Агонизм PPARδ ассоциирован со снижением синтеза жёлчных кислот, подавлением воспалительных цитокинов, ингибированием пролиферации и активации звёздчатых клеток.
Оригинатором селаделпара является «Орто-МакНил-Янссен фармасьютикалс» (Ortho-McNeil-Janssen Pharmaceuticals), подразделение «Джонсон энд Джонсон» (Johnson & Johnson), которое в августе 2006 года лицензировало молекулу «Симабей терапьютикс» (CymaBay Therapeutics), на тот момент называвшейся «Метаболекс» (Metabolex) [11].
КЛИНИЧЕСКИЕ ПОДРОБНОСТИ
Клинические исследования ENHANCE (NCT03602560) и RESPONSE (NCT04620733) фазы III (рандомизированные, двойные слепые, плацебо-контролируемые, многоцентровые, международные) охватили взрослых пациентов (n=265 и n=193) с первичным билиарным холангитом и недостаточным ответом на назначение урсодезоксихолевой кислоты или с ее непереносимостью.
Среди основных требований к участникам: уровень сывороточной щелочной фосфатазы (СЩФ) как минимум в 1,67 раза выше верхней границы нормы, несмотря на назначение урсодезоксихолевой кислоты на протяжении хотя бы 12 месяцев.
Испытуемые получали ежедневно перорально плацебо или селаделпар в дозе 5 мг (только в ENHANCE) или 10 мг — на протяжении 3 или 12 месяцев в ENHANCE и RESPONSE соответственно.
Композитная первичная конечная точка эффективности лечения ПБХ была установлена пропорцией пациентов, биохимически ответивших на терапию. Ответ фиксировался при удовлетворении всем следующим критериям: снижение уровня СЩФ ниже предела с максимумом в 1,67 раза выше верхней границы нормы (ВГН), не менее чем 15-процентное падение уровня СЩФ, снижение уровня общего билирубина хотя бы до ВГН.
К указанному показателю эффективности вышли 78% (n=43/55) и 62% (n=79/128) пациентов в группах, получавших 10 мг селаделпара, — против 13% (n=7/56) и 20% (n=13/65) в группах плацебо (p<0,0001) [1] [2] [3].
Антихолестатический эффект селаделпара подтвердился нормализацией уровня СЩФ (не выше верхней границы нормы) у 27% (n=15/55) и 25% больных (n=32/128) — против 0% (n=0/56 и n=0/65) в контрольных группах (p<0,0001) [2].
Снижение уровня СЩФ составило 44% и 42% — против 4% (p<0,0001).
Применение селаделпара привело к значительному улучшению сывороточных биомаркеров повреждения печени и липидного профиля, таких как АЛТ, ГГТ, холестерин ЛПНП, триглицериды.
Назначение селаделпара обеспечило ослабление зуда: среди пациентов с зудом умеренно-тяжелой степени выраженности (балл ≥ 4 по числовой рейтинговой шкале, NRS) его снижение составило 3,1 и 3,2 пункта (после 3 и 6 месяцев лечения в ENHANCE и RESPONSE) — против снижения на 1,6 и 1,7 пункта в группах плацебо (p=0,02 и p<0,005).
Профиль безопасности селаделпара не характеризовался какими-либо серьезными нежелательными явлениями (НЯ), на которые следовало бы обратить особое внимание.
КОНТРАРГУМЕНТЫ
Селаделпару придется напрямую соперничать с «Айкерво» (Iqirvo), элафибранор), в начале августа 2024 года одобренным FDA с подачи французских «Дженфит» (Genfit) и «Ирсен» (Ipsen) при таком же показании для лечения первичного билиарного холангита.
Если сравнивать терапевтическую эффективность селаделпара и элафибранора (elafibranor), двойного агониста PPARα и PPARδ, хотя методологически это не совсем верно, получается, что выход к композитному биохимическому ответу с коррекцией на плацебо был справедлив для соответственно 42% (95% ДИ [здесь и далее]: 28–53) и 47% (32–57) пациентов, а нормализация СЩФ — для 25% (18–33) и 15% (6–23). Выраженность зуда снизилась на абсолютных 3,2 и 1,9 балла.
Зуд является частым симптомом у пациентов с ПБХ и связан с высокой концентрацией в плазме крови веществ, которые выводятся с желчью. При гепатоцеллюлярной недостаточности зуд, как правило, стихает, что позволяет предположить, что холестатическая печень ответственна за выработку пруритогенных веществ [1].
Элафибранор для лечения ПБХ, когда урсодезоксихолевая кислота не справляется.
Почему назначение селаделпара привело к статистически значимому уменьшению зуда, тогда как применение элафибранора этого не обеспечило?
В исследовании селаделпара у 14% пациентов был цирроз печени, а исходная усредненная интенсивность зуда (среди участников с умеренно-тяжелым таковым) составляла 6,1±1,4 балла в группе препарата и 6,6±1,4 балла в группе плацебо, согласно числовой рейтинговой шкале (NRS). В исследовании элафибранора у 43% испытуемых был мостовидный фиброз или цирроз, а изначальная усредненная интенсивность зуда составляла соответственно 3,3±2,8 и 3,2±2,9 балла, согласно числовой рейтинговой шкале наихудшего зуда (WI-NRS). Помимо различий в дизайне исследований уместно задаться вопросом: связано ли отсутствие преимущества в ослаблении зуда при использовании элафибранора с механистическими особенностями препарата или всё же с более высоким процентом пациентов с циррозом?
Что касается внедрения селаделпара и элафибранора в клиническую практику, в дальнейшем уместно рассмотреть возможность их использования в качестве препаратов первой линии, то есть вместо урсодезоксихолевой кислоты, потому что до 40% пациентов к ней рефрактерны [2], а выдаваемая ею частота биохимического ответа (значительное снижение уровня СЩФ на фоне нормализации уровня общего билирубина), который ассоциирован с хорошим долгосрочным прогнозом [3], не сильно отличается от таковой при применении этих новых препаратов.
Не исключено, разумным окажется первоочередное назначение комбинации из урсодезоксихолевой кислоты и селаделпара или элафибранора.
Селаделпар и элафибранор — новые и запатентованные лекарственные соединения, и потому дорогостоящие в приобретении и присутствующие не на любом рынке. Приемлемым решением является добавление фибратов (давно ставших генерическими, и потому доступных по цене) к урсодезоксихолевой кислоте [4] [5]. Это подтверждено рядом исследований и метаанализов, изучивших подобное применение фибратов вне инструкции: агониста PPARα фенофибрата (fenofibrate) [6] [7] [8] [9] и пан-агониста PPAR безафибрата (bezafibrate) [10] [11] [12] [13] [14]. Добавление фибратов также поможет снять зуд [15].
ЧТО ДАЛЬШЕ
Селаделпар изучается в ходе долгосрочной проверки безопасности и эффективности лечения первичного билиарного холангита в рамках пятилетнего клинического испытания ASSURE (NCT03301506) фазы III среди пациентов из других исследований, пожелавших продолжить терапию.
Согласно промежуточному анализу, охватившему данные за 2 года применения селаделпара, 70% участников (n=99/179) вышли к вышеописанной композитной конечной точке эффективности лечения. При этом у 42% человек отмечена нормализация СЩФ [1].
Организовано трехлетнее клиническое испытание AFFIRM (NCT06051617) фазы III среди пациентов с ПБХ и компенсированным циррозом. Проверяется гипотеза, способен ли селаделпар отсрочить время до наступления одного из следующих событий: смерть по любой причине, трансплантация печени, балл по шкале MELD (модель для оценки терминальной стадии заболевания печени) ≥ 15, требующий лечения асцит, госпитализация по причине печеночной декомпенсации (кровотечение в местах варикозного расширения вен пищевода или желудка, печеночная энцефалопатия, спонтанный бактериальный перитонит).
Результаты AFFIRM, которые должны быть представлены в FDA до февраля 2030 года, лягут в основу полноценного одобрения «Ливделзи».
Терапия при помощи T-клеток с химерным антигенным рецептором (CAR-T), направленная против В-лимфоцитарного антигена CD19 продемонстрировала высокую эффективность лечения B-клеточных злокачественных опухолей.
Одобрены соответствующие CAR-T-препараты, более чем успешно применяемые в лечении таких гематоонкологических заболеваний, как B-крупноклеточная лимфома, фолликулярная лимфома, мантийноклеточная лимфома, B-клеточный острый лимфобластный лейкоз, острый лимфобластный лейкоз из клеток-предшественников B-лимфоцитов:
«Кимрая» (Kymriah, тисагенлеклейцел);
«Йескарта» (Yescarta, аксикабтаген цилолейцел);
«Текартус» (Tecartus, брексукабтаген аутолейцел);
«Бреянзи» (Breyanzi, лисокабтаген маралейцел).
С учетом того, что CAR-T-клетки против CD19 также нацелены на аутореактивные B-клетки, виновные в развитии аутоиммунных заболеваний, была осуществлена проверка гипотезы о возможности CAR-T-лечения таких тяжелых болезней, как системная красная волчанка, идиопатический воспалительный миозит, системный склероз. И всё получилось наилучшим образом.
Однократное вливание аутологичных CAR-T-клеток против CD19 обеспечило стойкую безлекарственную ремиссию указанных аутоантителозависимых аутоиммунных заболеваний, а само лечение характеризовалось очень хорошей переносимостью. Что примечательно, все пациенты прекратили прием иммуносупрессивных препаратов, включая глюкокортикоидные.
Высказано предположение о возможности полного излечения аутоиммунных заболеваний, хотя для окончательного подтверждения требуются более длительные наблюдения. Беспрецедентная ремиссия примечательна тем, что пул B-клеток со временем полностью восстановился, то есть фактически «перезагрузившиеся» защитные иммунные функции организма не пострадали.
Подобных результатов лечения серьезных мультисистемных заболеваний изредка можно добиться при помощи аутологичной трансплантации стволовых клеток, но с риском значительных токсических эффектов и даже смерти.
CAR-T-клетки, которые могут вылечить волчаночный нефрит, системный склероз, миастению гравис, рассеянный склероз, болезнь Крона, язвенный колит.
Клинические подробности
Исследование серии случаев охватило взрослых пациентов (n=15) с рефрактерными к лечению аутоиммунными заболеваниями: системной красной волчанкой (n=8), идиопатическим воспалительным миозитом (n=3), системным склерозом (n=4).
Испытуемые характеризовались признаками активного органного поражения, безуспешностью многочисленных иммуномодулирующих терапевтических подходов, серьезным, прогрессирующим или жизнеугрожающим течением болезни.
После прохождения процедуры лимфодеплеции флударабином и циклофосфамидом все участники получили однократное вливание аутологичных CAR-T-клеток MB-CART19.1 в дозе 1✕106 клеток/кг. Затем проводилась профилактика пероральным ацикловиром и котримоксазолом на протяжении как минимум 3 месяцев — до момента достижения стабильного уровня T-лимфоцитов CD4+ выше 200 клеток/мкл.
MB-CART19.1, производимый за две недели для каждого пациента на индивидуальной основе, представлен аутологичными CD4- и CD8-обогащенными Т-клетками, трансдуцированными самоинактивирующимся лентивирусным вектором, экспрессирующим химерный антигенный рецептор (CAR) против CD19. В код вектора также добавлена информация о CD8-производной шарнирной области, TNFRSF19-производном трансмембранном домене, внутриклеточном домене CD3ζ и костимулирующим домене 4-1BB.
Продолжительность заболевания до экспериментального CAR-T-лечения составила медианных 3 года (1–20). Все пациенты потерпели неудачу как минимум после 2 предшествовавших иммуносупрессивных терапевтических курсов (медианных 5 [2–14]). Наблюдения после начала исследования продолжались на протяжении медианных 12 месяцев (2–28).
После вливания CAR-T-клеток их популяция быстро увеличиваласьin vivo, продолжаясь в среднем до 8,6±0,8 дня. На пике экспансии число циркулирующих CAR-T-клеток составляло медианных 146 клеток/мкл (межквартильный размах [IQR] 61–697).
Параллельно была отмечена стремительная элиминация B-клеток CD19+ из периферической крови, она завершилась в среднем за 5,9±2,2 дня. У 93% пациентов (n=14/15) восстановление B-клеточного пула состоялось в среднем через 112±47 дней. У оставшегося одного испытуемого, за которым наблюдали на протяжении 128 дней, процесс продолжается.
Восстановившиеся B-клетки характеризовались в основном наивным фенотипом (CD20+ CD27−). Быстро истощившиеся B-клетки памяти (CD20+ CD27+) вернулись к своему нормальному количеству на 12-м месяце, что свидетельствует о процессе созревания новых B-клеток после прохождения аутоиммунной CAR-T-терапии.
В период наблюдений медианных 15 месяцев (IRQ 7–19) все 15 пациентов полностью прекратили прием глюкокортикоидов и других иммуносупрессивных лекарственных препаратов.
Регуляторные T-клетки для лечения сахарного диабета, болезни Крона, язвенного колита.
Системная красная волчанка
Все 100% пациентов (n=8/8) с системной красной волчанкой достигли полной ремиссии через 6 месяцев после аутоиммунной CAR-T-терапии MB-CART19.1, согласно критериям статуса низкой активности заболевания при волчанке (LLDAS) и определения ремиссии при системной красной волчанке (DORIS), продолжая поддерживать индекс активности заболевания при системной красной волчанке (SLEDAI-2K) на уровне 0.
Заболевание полностью разрешилось во всех своих основных категориях проявления, согласно тому, что индексы Британской группы по изучению системной красной волчанки (BILAG) снизились до 0, отразив исчезновение признаков и симптомов, относящихся к слизистым, опорно-двигательному аппарату, кардиореспираторной системе, нейропсихиатрии, гематологии, конституциональным особенностям, почечной системе.
У всех пациентов ремиссия сохранялась (0 баллов SLEDAI-2K) в период долгосрочных наблюдений вплоть до 29 месяцев.
Исчезли и оставались отрицательными антитела к двухспиральной ДНК (дсДНК), нормализовался уровень фактора комплемента С3, пропала протеинурия. У одного пациента, у которого через 4 месяца после аутоиммунной CAR-T-терапии протеинурия вновь проявилась и у которого последующая биопсия почек не выявила гистопатологических признаков волчаночного нефрита (но была сопутствующая подоцитопатия), рецидива не случилась, и через 24 месяца у него была лишь очень слабая протеинурия.
Идиопатический воспалительный миозит
По прошествии 3 месяцев после аутоиммунной CAR-T-терапии MB-CART19.1 у всех 100% пациентов (n=3/3) с идиопатическим воспалительным миозитом отмечен хороший клинический ответ, согласно изменению общего балла улучшения (TIS) по критериям Американской коллегии ревматологии (ACR) и Европейской лиги по борьбе с ревматизмом (EULAR), а также нормализация уровня креатинкиназы.
У всех пациентов зарегистрирована нормализация мышечной функции, согласно мануальному мышечному тестированию (MMT-8), и прекратилась внемышечная активность заболевания, согласно визуальной аналоговой шкале внемышечных симптомов (VAS-EM).
Все вышеуказанные благотворные изменения сохранялись вплоть до 12 месяцев наблюдений.
Системный склероз
Все 100% пациентов (n=4/4) с системным склерозом продемонстрировали снижение глобальной активности заболевания, согласно индексу активности Европейской группы по исследованию склеродермии (EUSTAR) при EULAR, и снижение кожной активности заболевания, согласно модифицированному кожному баллу Роднана.
Так, у 3 пациентов, наблюдавшихся не менее чем 6 месяцев после проведения аутоиммунной CAR-T-терапии MB-CART19.1, первый показатель изменился на медианных −4,2 балла (IQR −4,7 — −2,3), тогда как изменение второго показателя составило медианных −9 баллов (IQR −17 — −7).
Репертуар антител
У всех пациентов, прошедших анализ, титры антинуклеарных антител резко упали (более чем втрое): с исходных медианных 3200 (IQR 1000–6600) до 1000 (IQR 100–1000).
Анализ репертуара аутоантител у пациентов с системной красной волчанкой показал сероконверсию антител против двухспиральной ДНК (дсДНК), одноцепочечной ДНК (оцДНК), вторичных некротических клеток, нуклеосом и белка Смита. Долгосрочное наблюдение на протяжении не менее чем 1 года (7 из 8 пациентов) подтвердило устойчивое отсутствие специфических при системной красной волчанке аутоантител.
У пациентов с идиопатическим воспалительным миозитом и системным склерозом также продемонстрировано снижение титров специфических аутоантител.
Уровни защитных IgG-антител, сформированных после стандартной вакцинации против столбняка, кори, паротита, краснухи, вируса ветряной оспы, оставались стабильными, однако в ходе долгосрочного наблюдения было отмечено умеренное снижение, но не потеря антител против пневмококков и коронавируса SARS-CoV-2.
У пациентов, которые после аутоиммунной CAR-T-терапии и восстановления B-клеточного пула прошли вакцинацию против SARS-CoV-2, пневмококка или столбняка, уровни антиген-специфических IgG-антител повысились.
Безопасность
Экспериментальная аутоиммунная CAR-T-терапия MB-CART19.1 характеризовалась весьма благоприятным профилем безопасности.
Никто из пациентов не столкнулся с синдромом высвобождения цитокинов (CRS) и нейротоксичностью, связанной с иммунными эффекторными клетками (ICANS), которые проявились бы в тяжелой или жизнеугрожающей форме и серьезная выраженность которых типична для подобного рода лечения.
CRS был зарегистрирован у 73% испытуемых (n=11/15): у 10 человек в легкой форме (повышение температуры тела), у одного — в умеренной. Он проявился по прошествии медианного 1 дня (IRQ 1–7) и продолжался медианных 5 дней (IRQ 2–7). Назначение тоцилизиумаба потребовалось 6 пациентам. ICANS в легкой форме была зафиксирована у одного больного (головокружение) по истечении 2 недель после терапии, купирована глюкортикоидами.
У одного пациента по прошествии 120 дней после лечения наблюдалась тяжелая нейтропения, которая прошла после прекращения приема сертралина, прегабалина и доксазозина и после трех инъекций гранулоцитарного колониестимулирующего фактора.
Длительной (свыше 28 дней) или двухфазной супрессии костного мозга отмечено не было.
Что касается долгосрочной безопасности аутоиммунной CAR-T-терапии MB-CART19.1, в разные периоды наблюдений были зарегистрированы инфекции, протекавшие в легкой форме и проявлявшиеся главным образом поражением верхних дыхательных путей. Один пациент был госпитализирован по причине пневмонии, развившейся через 7 недель после лечения и успешно купированной антибиотиками.
Экспертные комментарии
Основной проблемой, связанной с безопасностью противораковой CAR-T-терапии, является воспалительная реакция, неразрывно связанная с большим количеством уничтоженных клеток. При онкологических заболеваниях, когда массовая гибель клеток носит шквальной характер, может развиться синдром выброса цитокинов в тяжелой или жизнеугрожающей форме, проявляющийся высокой температурой, нарушением дыхательных функций, отказом основных органов.
В ходе CAR-T-лечения аутоиммунных заболеваний случаи синдрома выброса цитокинов в основном шли с легкой степенью тяжести, и с ними удалось справиться в обычном порядке. Легкая форма этого нежелательного явления объясняется, вероятно, тем, что количество уничтожаемых B-клеток-мишеней существенно меньше, чем при онкопатологиях. Кроме того, можно снизить количество вливаемых терапевтических CAR-T-клеток, тем самым ограничив их потенциальную токсичность.
Частота инфекций была низкой, а общий уровень иммуноглобулинов снизился лишь умеренно. Несмотря на снижение уровня иммуноглобулинов, обусловленное уничтожением продуцирующих антитела плазмобластов, значительная часть сывороточных иммуноглобулинов, таких как поствакцинальные антитела, не была уничтожена: кажется, CD19-отрицательные плазматические клетки не подвергаются существенному воздействию аутоиммунной CAR-T-терапии. Поскольку долгоживущие плазматические клетки меньше страдают от такой терапии, остается открытым вопрос о необходимости новых вакцинаций и о том, как они повлияют на восстановление сегмента В-клеток памяти.
При лейкозах раннее повторное появление нормальных B-клеток коррелирует с рецидивом заболевания. Однако в нашем случае подобного не наблюдалось: восстановление B-клеточного пула не сопровождалось рецидивом. Опять же, созревание новых B-клеток убедительно свидетельствует о том, что функциональные CAR-T-клетки в организме не сохраняются.
Разрешение симптомов аутоиммунных заболеваний, сопровождающееся лишь острой аплазией B-клеток, является, есть мнение, результатом «глубокой перезагрузки»: репертуар B-клеточных рецепторов, согласно иммунному фенотипированию, значительно изменился в сравнении с тем, каким он был до CAR-T-терапии. Напротив, лечение гематоонкологических заболеваний препаратами на базе клеток CAR-T приводит к тому, что последние циркулируют в организме долгие годы, что отражается длительной B-клеточной аплазией [1]. Подобные кардинальные отличия в персистировании связаны, возможно, с различными клеточными нишами для CAR-T-клеток памяти [2]: при онкопатологиях они аккумулируются в костном мозге, при аутоиммунных заболеваниях — во вторичных лимфоидных органах.
Интересен вопрос с лимфодеплецией. Перед вливанием CAR-T-клеток пациенты получали флударабин и циклофосфамид по той же схеме, что и онкологические больные. Лимфодеплеция, как известно, улучшает приживление и пролиферацию CAR-T-клеток. Однако она и сама по себе могла опосредовать некоторое благоприятное воздействие на течение той же системной красной волчанки: согласно ряду исследований, высокодозная химиотерапия и аутологичная трансплантация гемопоэтических стволовых клеток способны положительно повлиять на течение этой болезни [3]. Впрочем, полное истощение пула В-клеток, исчезновение аутоантител и устойчивая безлекарственная ремиссия вряд ли могут быть вызваны только лимфодеплецией.
Без оглядки на весьма впечатляющие результаты, необходимы более убедительные и достоверные клинические данные, подкрепленные масштабными клиническими испытаниями с куда более продолжительным наблюдением. Кроме того, какие-то моменты с безопасностью, не исключено, могли быть упущены.
Как бы то ни было, нынешний обнадеживающий клинический ответ — наряду с рядом доклинических исследований в области других аутоиммунных состояний, инфекций, кардиометаболических расстройств, фиброза, старения [4] [5] [6] — открывает перспективы для применения CAR-T-терапии против широкого спектра заболеваний за пределами онкологических. Если при раке уничтожению подлежат почти все неопластические клетки, то при иных заболеваниях речь идет лишь о подмножестве патологических клеток. Вдобавок опухолевое микроокружение зачастую создает серьезное препятствие для CAR-T-терапии, тогда как при других болезнях клетки-мишени не локализованы в подобной недоступной и негостеприимной среде.
Селаделпар (seladelpar) — новый лекарственный препарат, предназначенный для лечения первичного билиарного холангита (ранее именовался первичным билиарным циррозом).
Селаделпар, разработанный «Симабей терапьютикс» (CymaBay Therapeutics), представляет собой мощный селективный агонист дельта-рецептора, активируемого пероксисомными пролифераторами (PPARδ). Нормализация биомаркеров холестаза вкупе с ослаблением выраженности зуда, обеспечиваемые селаделпаром, представляют собой явное изменение в парадигме лечения этого аутоиммунного заболевания печени.
К середине августа 2024 года Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) вынесет регуляторный вердикт на предмет одобрения селаделпара.
На первую половину 2024 года запланирована отправка регистрационного досье селаделпара в Европейское агентство по лекарственным средствам (EMA).
Согласно отраслевым прогнозам, селаделпар, если будет одобрен, способен выйти на уровень ежегодного заработка в 650 млн долларов, а пиковых 2,9 млрд долларов достичь к 2036 году. Оптимистичные предположения отталкиваются от допущения, что значительная часть пациентов, принимающих препарат «Окалива» (Ocaliva, обетихолевая кислота), перейдет на селаделпар или будет использовать его в качестве дополнительного лечения. Но это непростая задача, ведь обетихолевая кислота (obeticholic acid) в течение ближайших восьми лет лишится патентной защиты, что породит ее генерические клоны.
Список предполагаемых брендовых названий селаделпара включает следующие торговые наименования: «Ливделзи» (Lyvdelzi, Livdelzi), «Делвифай» (Delvyfy), «Эпделзик» (Epdelziq), «Делселзо» (Delselzo), «Годейо» (Godeyo), «Говейо» (Goveyo).
В середине февраля 2024 года «Гилеад сайенсиз» (Gilead Sciences) договорилась о покупке «Симабей» за 4,3 млрд долларов наличными. Сделка будет закрыта в первом квартале 2024 года.
Селаделпар: механизм действия
Первичный билиарный холангит — редкое прогрессирующее аутоиммунное заболевание печени, при котором негнойный холангит (воспаление жёлчных протоков) по неизвестной причине поражает преимущественно междольковые жёлчные протоки, что приводит к портальной гипертензии и циррозу печени [1] [2].
Первичным билиарным холангитом страдают в основном женщины старше 40 лет [3]. Заболеваемость составляет 0,33–5,8 на 100 тыс. человеко-лет, распространенность — 1,91–40,2 на 100 тыс. человек [4].
Патогенез первичного билиарного холангита изучен не до конца и, по-видимому, включает генетическую предрасположенность и факторы окружающей среды [5] [6] [7].
Холестатическое поражение печени характеризуется различной скоростью иммуноопосредованного разрушения внутрипеченочных жёлчных протоков, сопровождающегося портальным воспалением [8] [9] [10] [11] [12]. Дуктопения (потеря жёлчных протоков) приводит к холестазу (нарушению оттока желчи из печени в двенадцатиперстную кишку) и гепатоцеллюлярному повреждению, прогрессирующему поражению печени с развитием фиброза, конечной стадии болезни печени, печеночной недостаточности [13] [12] [14] [15]. Независимо от стадии заболевания многие люди испытывают значительное ухудшение качества жизни, особенно из-за утомляемости и зуда [2] [8] [14].
Первичный билиарный холангит ассоциирован с другими аутоиммунными состояниями, такими как склеродермия, синдром Шегрена, саркоидоз, аутоиммунный гепатит.
В отличие от других причин цирроза, портальная гипертензия и варикозное расширение вен пищевода могут развиваться до появления цирроза [10] [11].
Гистологическое повреждение, характеризующееся гранулематозным лимфоцитарным холангитом, ассоциировано с ненормальными печеночными пробами, включая повышение уровня сывороточной щелочной фосфатазы (СЩФ), гамма-глутамилтрансферазы (ГГТ), активности аминотрансфераз и общего билирубина [16]. Эти биохимические показатели болезни коррелируют с тяжестью течения первичного билиарного холангита, эффективностью его лечения и исходами [17] [18] [19] [20] [21].
Уровень СЩФ как минимум в 1,67 раза выше верхней границы нормы (ВГН) и уровень общего билирубина выше ВГН служат суррогатными показателями активности заболевания, ассоциированы с риском прогрессирования болезни, с достаточной вероятностью предсказывают клиническую пользу лечения [18] [22]. Продемонстрировано, что исходы улучшаются при нормализации уровней СЩФ и общего билирубина [20].
Лечение первичного билиарного холангита обращается к назначению урсодезоксихолевой кислоты с последующим, если биохимический ответ недостаточен, добавлением обетихолевой кислоты или фибратов (например, безафибрата, фенофибрата) [10] [11] [12] [23]. Терапии усталости не предусмотрено, а зуд лечится с переменным успехом [24]. Многим пациентам в конечном итоге может потребоваться трансплантация печени [25] [12] [14].
Селаделпар (seladelpar, MBX-8025) — мощный селективный агонист дельта-рецепторов, активируемых пероксисомными пролифераторами (PPARδ), снижающий уровень биохимических маркеров холестаза, повреждения печени и ее воспаления [26] [27] [28].
PPARδ, активируемый жирными кислотами транскрипционный фактор, участвует в метаболизме жирных кислот и воспалении [29] [30] [31]. В печени гены, регулируемые PPARδ, экспрессируются в гепатоцитах, холангиоцитах, клетках Купфера и звёздчатых клетках [32] [33]. PPARδ играет критическую роль в гомеостазе жёлчных кислот и оказывает противофиброзное действие [34] [29] [30] [31] [35].
Агонизм PPARδ ассоциирован со снижением синтеза жёлчных кислот, подавлением воспалительных цитокинов, ингибированием пролиферации и активации звёздчатых клеток.
Оригинатором селаделпара является «Орто-МакНил-Янссен фармасьютикалс» (Ortho-McNeil-Janssen Pharmaceuticals), подразделение «Джонсон энд Джонсон» (Johnson & Johnson), которое в августе 2006 года лицензировало молекулу «Симабей терапьютикс» (CymaBay Therapeutics), на тот момент называвшейся «Метаболекс» (Metabolex).
Селаделпар: эффективность и безопасность лечения первичного билиарного холангита
«Симабей терапьютикс» (CymaBay Therapeutics) провела селаделпар (seladelpar) через два клинических испытания фазы III, а также продолжает осуществлять долгосрочную проверку безопасности и эффективности лечения первичного билиарного холангита в рамках пятилетнего клинического исследования ASSURE (NCT03301506) фазы III.
Запущено трехлетнее клиническое исследование AFFIRM (NCT06051617) фазы III среди пациентов с первичным билиарным холангитом и компенсированным циррозом: проверяется гипотеза, способен ли селаделпар отсрочить время до наступления одного из следующих событий — смерть по любой причине, трансплантация печени, балл по шкале MELD ≥ 15, требующий лечения асцит, госпитализация по причине эзофагита или варикозного расширения вен желудка.
ENHANCE и RESPONSE
Клинические исследования ENHANCE (NCT03602560) и RESPONSE (NCT04620733) фазы III (рандомизированные, двойные слепые, плацебо-контролируемые, многоцентровые, международные) охватили взрослых пациентов (n=265 и n=193) с первичным билиарным холангитом с недостаточным ответом на назначение урсодезоксихолевой кислоты или ее непереносимостью.
Среди основных требований: уровень сывороточной щелочной фосфатазы (СЩФ) как минимум в 1,67 раза выше верхней границы нормы, несмотря на назначение урсодезоксихолевой кислоты на протяжении хотя бы 12 месяцев.
Испытуемые получали ежедневно перорально плацебо или селаделпар в дозе 5 мг (только в ENHANCE) или 10 мг — на протяжении 3 или 12 месяцев в ENHANCE и RESPONSE соответственно.
Композитная первичная конечная точка эффективности лечения первичного билиарного холангита была установлена пропорцией пациентов, ответивших на терапию. Ответ фиксировался при удовлетворении всем следующим критериям: снижение уровня СЩФ ниже предела с максимумом в 1,67 раза выше верхней границы нормы, не менее чем 15-процентное падение уровня СЩФ, снижение уровня общего билирубина ниже верхней границы нормы.
К указанному показателю эффективности вышли 78% и 62% пациентов в группах, получавших 10 мг селаделпара, — против 13% и 20% в группах плацебо (p<0,0001).
Антихолестатический эффект селаделпара подтвердился нормализацией уровня СЩФ (не выше верхней границы нормы) у 27% и 25% больных — против 0% в контрольных группах (p<0,0001).
Снижение уровня СЩФ составило 44% и 42% — против 4% (p<0,0001).
Применение селаделпара привело к значительному улучшению сывороточных биомаркеров повреждения печени и липидного профиля, таких как АЛТ, ГГТ, холестерин ЛПНП, триглицериды.
Назначение селаделпара обеспечило ослабление зуда: среди пациентов с зудом умеренно-тяжелой степени выраженности (балл ≥ 4 по числовой рейтинговой шкале) его снижение составило 3,1 и 3,2 пункта (после 3 и 6 месяцев лечения в ENHANCE и RESPONSE) — против снижения на 1,6 и 1,7 пункта в группах плацебо (p=0,02 и p<0,005).
Профиль безопасности селаделпара не характеризовался какими-либо серьезными нежелательными явлениями (НЯ), на которые следовало бы обратить особое внимание.
