BioPharma Media

Рубрика: ГИНЕКОЛОГИЯ | МАММОЛОГИЯ

  • Трижды негативный рак груди: новая надежда на первоочередное лечение

    Трижды негативный рак груди: новая надежда на первоочередное лечение

    ЧТО ПРОИЗОШЛО

    Экспериментальный препарат BNT327 (PM8002) может стать новым стандартом первоочередного лечения трижды негативного рака молочной железы.

     

    ОСНОВНЫЕ ФАКТЫ

    Препарат-кандидат BNT327 (PM8002) продемонстрировал обнадеживающие промежуточные результаты клинической проверки прежде нелеченного неоперабельного местнораспространенного или метастатического трижды негативного рака груди.

    Экспериментальная терапия сработала одинаково эффективно вне зависимости от уровня опухолевой экспрессии PD-L1.

    Сейчас в первоочередной терапии при данном показании применяется «Китруда» (Keytruda, пембролизумаб), блокатор PD-1 авторства «Мерк и Ко» (Merck & Co.), но он требует наличия высокого уровня PD-L1-экспрессии.

    BNT327 (PM8002) — биспецифическое антитело, одновременно нацеленное на PD-L1 и VEGF-A.

    BNT327 (PM8002) разработан китайской «Байотеус» (Biotheus).

    В ноябре 2023 года немецкая «Байонтек» (BioNTech) лицензировала BNT327 (PM8002) у «Байотеус» для его разработки и продвижения за пределами Китая [1]. Через год, в ноябре 2024-го, «Байонтек» купила всю «Байотеус» за авансовых 800 млн долларов и последующие выплаты до 150 млн долларов, получив доступ к обширному портфелю из экспериментальных биспецифических антител [2].

    «Китруда» разрешен для первоочередного лечения трижды негативного рака молочной железы

    Пембролизумаб проник в запретную онкологическую зону.

     

    КАК ЭТО РАБОТАЕТ

    BNT327 (PM8002) представляет собой биспецифическое антитело, содержащее две тяжелых цепи (VHH) гуманизированного антитела против PD-L1, слитых с C-концевым иммуноглобулином G (IgG) против VEGF-A.

    Одновременное таргетирование на PD-L1 и VEGF-A, во-первых, блокирует взаимодействие PD-1 и PD-L1, тем самым обращая вспять иммуносупрессивный и истощенный фенотип эффекторных Т-клеток и усиливая опосредованный цитотоксическими Т-лимфоцитами иммунный ответ против опухолевых клеток, и, во-вторых, захватывает и нейтрализует выделяемый опухолевыми клетками VEGF-A, способствуя нормализации состояния кровеносных сосудов, склонных к разрастанию и питанию опухоли.

     

    КЛИНИЧЕСКИЕ ПОДРОБНОСТИ

    Продолжающееся клиническое исследование NCT05918133 фазы Ib/II пригласило взрослых пациентов (n=42) из Китая с прежде нелеченным неоперабельным местнораспространенным или метастатическим трижды негативным раком молочной железы.

    Участникам назначали внутривенно PM8002 в сочетании с наб-паклитакселом — до момента неприемлемой токсичности или прогрессирования заболевания.

    После наблюдений на протяжении медианных 18,1 месяца (95% ДИ [здесь и далее]: 16,9–19,7) промежуточные результаты получились следующими [1] [2]:

    • частота общего ответа (ORR): 79% (63–90), включая 2% (n=1/42) полных ответов (CR) и 76% (n=32/42) частичных ответов (PR);
    • частота подтвержденного общего ответа (cORR): 74% (58–86);
    • частота контроля заболевания (DCR) как сумма частот CR, PR и стабилизации заболевания (SD): 95% (84–99);
    • медиана времени до ответа (TTR): 1,9 месяца (1,8–2,0);
    • медиана длительности ответа (DOR): 11,7 месяца (7,2–17,3);
    • медиана выживаемости без прогрессирования (PFS): 13,5 месяца (9,4–18,1);
    • медиана общей выживаемости (OS): еще не созрела;
    • 12-месячная частота OS: 81% (65–90);
    • 15-месячная частота OS: 78% (62–88);
    • 18-месячная частота OS: 72% (55–84).

    При разбивке пациентов сообразно отсутствию (CPS < 1; n=13) или наличию (CPS ≥ 1; n=25) опухолевой экспрессии PD-L1 показатель cORR составил 77% и 72%. При высокой PD-L1-экспрессии (CPS ≥ 10) все пациенты (n=9) достигли частичного ответа.

     

    ЧТО ДАЛЬШЕ

    Продолжаются два клинических испытания лечения неоперабельного местнораспространенного или метастатического трижды негативного рака груди:

    • NCT06419621 фазы III: первоочередная терапия — PM8002 с наб-паклитакселом в сравнении только с последним;
    • NCT06449222 фазы II: терапия первой или второй линии — BNT327 в комбинации с или наб-паклитакселом, или паклитакселом, или эрибулином, или карбоплатином и гемцитабином.

     

    ЧТО ЕЩЕ

    «Байонтек» и «Байотеус» верят в успех BNT327 (PM8002), и поэтому настроены весьма серьезно, масштабно проверяя этот экспериментальный препарат в лечении различных онкологических заболеваний:

    • NCT06712355 фазы III: прежде нелеченный мелкоклеточный рак легкого (МРЛ) на распространенной стадии — BNT327 с химиотерапией (этопозид + карбоплатин) в сравнении с «Тецентриком» (Tecentriq, атезолизумаб) с такой же химиотерапией.
    • NCT05844150 фазы II/III: такое же исследование, как NCT06712355, но в Китае.
    • NCT06616532 фазы III: терапия второй линии МРЛ, который прогрессировал после первоочередной платиносодержащей химиотерапии, — PM8002 с паклитакселом в сравнении с топотеканом или паклитакселом.
    • NCT06712316 фазы II/III: ранее нелеченный неоперабельный немелкоклеточный рак легкого (НМРЛ) на стадии IIIB/C или IV — BNT327 с химиотерапией (карбоплатин + пеметрексед) в сравнении с «Китрудой» (Keytruda, пембролизумаб) с такой же химиотерапией.
    • NCT05756972 фазы II/III: местнораспространенный или метастатический EGFR-мутантный НМРЛ на стадии IIIB/C или IV, который прогрессировал после назначения тирозинкиназного EGFR-ингибитора, — PM8002 с химиотерапией (карбоплатин + пеметрексед) в сравнении с последней.
    • NCT05864105 фазы II: первоочередное лечение неоперабельной местнораспространенной или метастатической гепатоцеллюлярной карциномы — PM8002 на фоне химиотерапевтической схемы FOLFOX.
    • NCT06584071 фазы Ib/II: первоочередное лечение неоперабельной местнораспространенной или метастатической гепатоцеллюлярной карциномы — мононазначение PM8002 или в комбинации с PM1009, биспецифическим антителом против TIGIT и PVRIG, в сравнении с «Тецентриком» и бевацизумабом.
    • NCT05918107 фазы II: первоочередное лечение неоперабельной злокачественной мезотелиомы — PM8002 в сочетании с пеметрекседом, цисплатином и карбоплатином.
    • NCT05879055 фазы II: второлинейная терапия неоперабельной нейроэндокринной опухоли, прогрессировавшей после платиносодержащей химиотерапии, — PM8002 на фоне химиотерапевтической схемы FOLFIRI.

     

    ЭКСПЕРТНЫЕ КОММЕНТАРИИ

    Лечение первой линии местнораспространенного или метастатического трижды негативного рака молочной железы при помощи BNT327 (PM8002) в сочетании с химиотерапевтическим наб-паклитакселом продемонстрировало клинически значимые исходы по общей выживаемости и противоопухолевую активность вне зависимости от статуса опухолевой экспрессии PD-L1.

    Профиль безопасности экспериментального препарата оставался в рамках известных нежелательных явлений, свойственных отдельным блокаторам PD-(L)1, ингибиторам VEGF и наб-паклитакселу.

    «Китруда» одобрен в первоочередном лечении при таком же показании — в сочетании с химиотерапией. Однозначное условие: высокая опухолевая PD-L1-экспрессия (CPS ≥ 10).

    В клиническом испытании KEYNOTE-355 (NCT02819518), в котором пембролизумаб был проверен в комбинации с паклитакселом, наб-паклитакселом или карбоплатином с гемцитабином, результаты таковы [1]:

    • cORR: 53% (46–59), включая CR 17% и PR 35%;
    • медиана DOR: 12,8 месяца (9,9–25,9);
    • медиана PFS: 9,7 месяца (7,6–11,3) — отношение риска (hazard ratio, HR) 0,66 (0,50–0,88);
    • медиана OS: 23,0 месяца (19,0–26,3) — HR 0,73 (0,55–0,95).

    В случае просто наличия экспрессии PD-L1 (CPS ≥ 1) добавление пембролизумаба к химиотерапии не смогло статистически значимым образом превзойти последнюю.

    Таким образом, получается, что BNT327 (PM8002) потенциально способен заменить собой «Китруду», поскольку работает на более широкой популяции пациентов с трижды негативным раком груди.

    Вообще же BNT327 (PM8002) располагает уже доказанной применимостью при различных онкозаболеваниях, включая мелкоклеточный рак легкого (МРЛ), немелкоклеточный рак легкого (НМРЛ), рак шейки матки, платинорезистентный рак яичника, почечно-клеточная карцинома.

    «Мерк и Ко» не дремлет: в середине ноября 2024 года она выдала китайской «Ланова медисинз» (LaNova Medicines) авансом 588 млн долларов и пообещав еще до 2,7 млрд долларов по мере развития проекта, взамен лицензировав биспецифическое антитело LM-299, в котором антитело против VEGF слито с двумя C-концевыми однодоменными антителами против PD-1 [2]. Сейчас LM-299 проходит клиническое исследование NCT06650566 фазы I/II среди китайских пациентов (n=230) с распространенными солидными опухолями.

    В конце октября 2024 на сцену вышел биотехнологический стартап «Оттимо фарма» (Ottimo Pharma), который занимается разработкой янкистомига (jankistomig), бифункционального антитела против PD-1 и VEGFR2, намеревающегося перейти к клинической проверке в 2025 году. Уникальной особенностью молекулы является то, что она связывает VEGFR2, преимущественно экспрессирующий в микроокружении опухоли, — вместо связывания VEGF по всему организму; другими словами, лечение окажется, как ожидается, более переносимым [3].

    Тогда же «Кресент байофарма» (Crescent Biopharma) сообщила об обратном слиянии с «Глайкомиметикс» (GlycoMimetics), чтобы стать публичной: первая, принадлежащая «Парагон терапьютикс» (Paragon Therapeutics), пробует силы с CR-001, тетравалентной биспецифической молекулой, сочетающей два IgG-антитела против VEGF и два одноцепочечных вариабельных фрагмента (scFv) против PD-1 и готовящейся к клиническим исследованиям в конце 2025 года — начале 2026-го [4].

    Интерес к одновременной блокаде PD-(L)1 и VEGF по-настоящему захлестнул фармотрасль, когда экспериментальный ивонесцимаб (ivonescimab) существенно эффективнее, чем пембролизумаб, справился с первоочередным лечением НМРЛ, причем вне привязки к уровню опухолевой экспрессии PD-L1 или гистологии [5].

    В Китае ивонесцимаб, придуманный местной «Акесо» (Akeso), уже одобрен под брендом «Идафанг» (Idafang). На западе его разработкой занимается «Саммит терапьютикс» (Summit Therapeutics).

    Ивонесцимаб: первый настоящий «убийца» «Китруды»

    Впервые удалось серьезным образом опередить пембролизумаб в эффективности лечения рака легкого.

    Промежуточные результаты клинического исследования NCT05227664 фазы II первоочередного лечения ивонесцимабом с паклитакселом или наб-паклитакселом пациентов (n=30) с местнораспространенным или метастатическим трижды негативным раком груди по прошествии медианных 10,2 месяца наблюдений [6] [7]:

    • ORR: 72%;
    • DCR: 100%;
    • медиана DOR: 7,5 месяца (3,9–NE);
    • медиана PFS: 9,3 месяца (6,2–NE).

    Согласно уровню опухолевой PD-L1-экспрессии CPS < 1 (n=16), CPS < 10 (n=24) и CPS > 10 (n=6), показатель ORR составил 87%, 70% и 83%.

  • Элинзанетант: против приливов при менопаузе

    Элинзанетант: против приливов при менопаузе

    ЧТО ПРОИЗОШЛО

    «Байер» (Bayer) разработала элинзанетант (elinzanetant) — негормональный лекарственный препарат, предназначенный для снижения частоты и тяжести вазомоторных симптомов (ВМС), связанных с менопаузой.

     

    ОСНОВНЫЕ ФАКТЫ

    Элинзанетант, который принимается перорально один раз в день, успешно прошел итоговую клиническую проверку.

    Применение элинзанетанта обеспечило снижение частоты и тяжести приливов, улучшило качество сна и повысило качество жизни в период менопаузы.

    Элинзанетант, будучи двойным антагонистом рецепторов нейрокинина 1 и 3 (NK1R/NK3R), не относится к гормональным лекарственным средствам.

    В начале августа 2024 года «Байер» направила в адрес Управления по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) регистрационное досье элинзанетанта.

    В середине мая 2023 года FDA одобрило «Веоза» (Veozah, фезолинетант) против умеренно-тяжелых ВМС, связанных с менопаузой. В декабре того же года это же сделало Европейское агентство по лекарственным средствам (EMA). Пероральный фезолинетант (fezolinetant), разработанный японской «Астеллас фарма» (Astellas Pharma), представляет собой селективный антагонист NK3R.

    «Веоза»: новое негормональное лекарство против приливов в менопаузе

    Фезолинетант поможет справиться с вазомоторными симптомами.

     

    ПРЯМАЯ РЕЧЬ

    «Менопаузальные симптомы, такие как приливы и нарушения сна, бывают решительно удручающими, серьезно влияющими на здоровье и качество жизни. Однако многие женщины по сути молча справляются с ними, оставаясь без какого-либо должного лечения по причине индивидуальных факторов риска, медицинских противопоказаний или личных предпочтений. Элинзанетант призван исправить ситуацию».

    ДжоЭнн Пинкертон (JoAnn Pinkerton), ведущий автор исследований, директор Центра здоровья в зрелом возрасте при Виргинском университете (UVA, Шарлотсвилл, шт. Вирджиния, США), почетный исполнительный директор и бывший президент Общества по исследованию менопаузы (Кливленд, шт. Огайо, США).

    «Высокая переносимость элинзанетанта однозначно положительно скажется на его внедрении в клиническую практику для помощи всем женщинам, страдающим от умеренно-тяжелых вазомоторных симптомов».

    Джеймс Саймон (James Simon), соавтор исследований, медицинский директор и основатель женской консультации IntimMedicine Specialists (Вашингтон, США).

    «Несмотря на то что половина населения Земли переживает менопаузу, очень многие женщины остаются без какого-либо лечения из-за недостаточной информированности, образования и ограниченной доступных терапевтических вариантов. Элинзанетант закроет этот пробел».

    Кристин Рот (Christine Roth), исполнительный вице-президент и руководитель глобальной продуктовой стратегии и коммерциализации фармацевтического подразделения «Байер» (Bayer).

    «Элинзанетант обладает сильным потенциалом негормонального средства симптоматического лечения во время менопаузы и неоднократно подтвердил собственную безопасность».

    Кристиан Роммель (Christian Rommel), исполнительный вице-президент и руководитель глобальных исследований и разработок фармацевтического подразделения «Байер» (Bayer).

     

    СУТЬ ВОПРОСА

    Вазомоторные симптомы (ВМС), такие как приливы и ночная потливость, и нарушения сна — одни из наиболее частых и беспокоящих проявлений, связанных с менопаузой (климаксом) [1] [2] [3] [4]. С ВМС сталкиваются до 80% женщин в период менопаузы, продолжающейся в среднем от 7 до 10 лет после последней менструации [5] [6] [7], причем треть женщин отмечают очень частые или тяжелые симптомы [8] [9]. Приблизительно 40–60% женщин испытывают нарушения сна при климаксе.

    Гормональная терапия — наиболее эффективный метод лечения ВМС [10]. Однако многим женщинам она противопоказана или они предпочитают не обращаться к ней из-за личных предпочтений [11] [12] [13]. Поэтому существует неудовлетворенная потребность в безопасных и эффективных негормональных средствах против ВМС, проявляющихся в период менопаузы.

     

    КАК ЭТО РАБОТАЕТ

    Накоплен достаточный объем данных, подтверждающих функциональную роль гипоталамических, чувствительных к эстрогенам нейронов кисспептина (KISS1), нейрокинина B (NKB) и динорфина (KNDy) в процессах терморегуляции и этиологии вазомоторных симптомов (ВМС) [1] [2] [3] [4] [5] [6] [7] [8] [9].

    У постменопаузальных женщин эти нейроны гипертрофированы и характеризуются повышенным уровнем экспрессии генов KISS1, NKB и KNDy.

    Нейроны KNDy экспрессируют вещество P (SP) и NKB — соответственно эндогенные лиганды рецепторов нейрокинина 1 (NK1R) и нейрокинина 3 (NK3R), которые вовлечены в модуляцию ВМС [1] [9] [10] [11] [12]. Кроме того, SP и NK1R модулируют эффекты сна, связанные с менопаузой, и способствуют периферической вазодилатации [13] [14] [15] [16].

    Так, клиническая проверка антагонистов NK3R предоставила надежные доказательства, что блокада последних быстро снижает число и тяжесть приливов [17] [18] [19] [20].

    NK1R и SP вносят определенный вклад в контроль над вазомоторными симптомами. Иммунореактивность SP часто сгруппирована с KISS1 и NKB в инфундибулярной области гипоталамуса [9] [10]. На периферии десенсибилизация NK1R ослабляет расширение кожных кровеносных сосудов [20], а инфузия SP вызывает вазодилатацию и гиперемию лица и шеи, характерные для постменопаузальных приливов [19].

    Другими словами, воздействие на сигнализацию NK1R/SP и NK3R/NKB — негормональный способ лечения непосредственно причин ВМС и нарушений сна, ассоциированных с климактерическим периодом.

    Элинзанетант (elinzanetant, BAY 3427080, GSK1144814, NT-814) — пероральный низкомолекулярный селективный антагонист NK1R и NK3R, доведенный до ума «Байер» (Bayer).

     

    КЛИНИЧЕСКИЕ ПОДРОБНОСТИ

    Опорная клиническая программа OASIS элинзанетанта, назначаемого ежедневно по 120 мг, реализована четырьмя исследованиями фазы III (рандомизированными, двойными слепыми, плацебо-контролируемыми, многоцентровыми, международными). Испытания OASIS 1 (NCT05042362), OASIS 2 (NCT05099159) и OASIS 3 (NCT05030584) проверили элинзанетант среди женщин с умеренно-тяжелыми вазомоторными симптомами (ВМС), связанными с менопаузой. Исследование OASIS 4 (NCT05587296) изучает элинзанетант при умеренно-тяжелых ВМС, вызванных эндокринной терапией в ходе лечения или профилактики рака молочной железы.

    Элинзанетант успешно прошел OASIS 1 и OASIS 2, достигнув всех первичных конечных точек и обеспечив статистически значимое по отношению к плацебо снижение частоты и тяжести умеренно-тяжелых ВМС после 4 и 12 недель лечения [1] [2]:

    • частота ВМС в сутки после 4 недель терапии снизилась на 56% и 58% в группах элинзанетанта соответственно в исследованиях OASIS 1 и OASIS 2 — против ее снижения на 31% и 36% в группах плацебо;
    • частота ВМС в сутки после 12 недель лечения снизилась на 65% и 67% — против ее снижения на 42% и 46%.

    После 4 недель назначения элинзанетанта как минимум 50-процентное снижение частоты ВМС отмечено для 63% и 62% пациентов в OASIS 1 и OASIS 2 — против 29% и 32% в контрольных группах. После 12 недель: для 71% и 75% — против 42% и 48%.

    Согласно шкале тяжести ВМС (от 0 до 3 баллов), тяжесть ВМС снизилась на 0,3 и 0,2 пункта после 4 недель лечения в OASIS 1 и OASIS 2 и на 0,4 и 0,3 пункта после 12 недель.

    Элинзанетант также справился с выходом ко вторичным конечным точкам, которые были заявлены уменьшением частоты умеренно-тяжелых ВМС после 1-й и 26-й недель терапии, снижением общего балла по шкале нарушения сна короткой формы 8b (PROMIS SD SF 8b) на 12-й неделе, снижением общего балла по опроснику оценки качества жизни в период менопаузы (MENQOL) на 12-й неделе, снижением общего балла по шкале Бека для оценки депрессии (BDI-II) на 12-й и 26-й неделе.

    К примеру, после 26-недельного применения элинзанетанта частота ВМС снизилась не менее чем наполовину у 82% испытуемых.

    Элинзанетант характеризовался приемлемой переносимостью, случаев печеночной токсичности не зарегистрировано. Среди наиболее распространенных нежелательных явлений: головная боль (у 7% и 9% пациентов), усталость (7% и 6%), артралгия (5% и 3%).

     

    РАНЕЕ

    До этого элинзанетант благополучно прошел клинические испытания RELENT-1 (NCT02865538) фазы Ib/IIa и SWITCH-1 (NCT03596762) фазы IIb — рандомизированные, двойные слепые, плацебо-контролируемые, многоцентровые.

    В RELENT-1 после 2 недель назначения элинзанетанта его ежедневные дозы в 50, 100, 150 или 300 мг снизили частоту умеренно-тяжелых ВМС на 24%, 59%, 84% и 66% — против снижения на 37% в группе плацебо (p=0,048, p=0,155, p<0,001 и p=0,022). Уменьшение числа пробуждений ввиду ночной потливости составило 20%, 55%, 81% и 63% — против уменьшения на 32% (p=0,059, p=0,135, p<0,001 и p=0,031) [1].

    Сонливость в легкой форме — наиболее распространенное нежелательное явление, зарегистрированное в группах элинзанетанта. Она была эпизодической, со временем полностью исчезала.

    В SWITCH-1 после 2 и 4 недель применения элинзанетанта в ежедневной дозе 120 мг продемонстрировано статистически и клинически значимое снижение числа умеренно-тяжелых ВМС по отношению к плацебо (p<0,001 и p=0,01). Остальные дозы препарата (40, 80 и 160 мг) показали себя хуже. 120-мг доза элинзанетанта привела к статистически значимому расхождению с плацебо в том, что касается уменьшения числа ночных пробуждений из-за ВМС, — после 1, 2, 4 и 8 недель лечения (p=0,049, p=0,03, p=0,006 и p=0,006), но не после 12 недель. Остальные дозы себя должным образом не проявили [2].

    Профиль безопасности элинзанетанта в целом претензий не вызывал.

     

    ЧТО ДАЛЬШЕ

    Помимо продолжающегося клинического исследования OASIS 4 (NCT05587296) фазы III, организовано дополнительное NIRVANA (NCT06112756) фазы II, в котором изучается эффективность элинзанетанта в отношении связанных с менопаузой нарушений сна, определяемых полисомнографией.

     

    ЭКСПЕРТНЫЕ КОММЕНТАРИИ

    Результаты клинических испытаний OASIS 1 (NCT05042362) и OASIS 2 (NCT05099159) получились согласованными с данными, собранными в предшествовавших RELENT-1 (NCT02865538) и SWITCH-1 (NCT03596762), тем самым демонстрируя воспроизводимость и растущее доверие к терапевтической состоятельности антагонизма NK1R и NK3R в задаче облегчения вазомоторных симптомов (ВМС), связанных с менопаузой.

    Элинзанетанту (elinzanetant), пероральному селективному антагониста NK1R и NK3R, если он будет одобрен, придется напрямую соперничать с фезолинетантом (fezolinetant), который «Астеллас фарма» (Astellas Pharma) запустила в мае 2023 года в США и декабре в Европе под брендами «Веоза» (Veozah) и «Веоза» (Veoza). Фезолинетант, пероральный селективный антагонист NK3R, стал первым негормональным лекарственным препаратом против ВМС в менопаузе.

    Если сравнивать эффективность элинзанетанта и фезолинетанта в задаче снижения частоты умеренно-тяжелых ВМС, получается, что первый сильнее второго. Так, после 4 недель назначения элинзанетанта и фезолинетанта число таковых в сутки снизилось в среднем на 8,0 и 5,9, а после 12 недель — на 9,4 и 7,0 [1] [2] [3].

    Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) установило, что уменьшение числа умеренно-тяжелых ВМС хотя бы на два в день по сравнению с плацебо является клинически значимым на групповом уровне [4] [5], притом что снижение их частоты не менее чем на 50% позиционируется значимым улучшением на индивидуальном уровне [6].

    Элинзанетант и фезолинетант с этим справились, и сделали это быстро, что важно по причине негативного влияния ВМС на общее состояние здоровья, повседневную деятельность, сон, качество жизни и производительность труда людей в менопаузе [7] [8] [9] [10] [11] [12] [13] [14].

    Ночные ВМС оказывают негативное воздействие на продолжительность и качество сна, однако нарушения сна в период менопаузы могут возникать независимо от ВМС [15]. Лица, страдающие климактерическими нарушениями сна, часто используют снотворные, такие как бензодиазепины [16], притом что их использование связано с повышенным риском падений, формированием зависимости или чрезмерным приемом [17] [18]. Гормональная терапия продемонстрировала неоднозначность результатов в отношении решения проблем со сном в менопаузе [19] [20] [21].

    Зато элинзанетанту и фезолинетанту удалось нормализовать сон, причем первый, опять же, сделал это лучше, почти вдвое сильнее снизив общий балл PROMIS SD SF 8b, отражающий степень нарушения сна. Связано это, скорее всего, с дополнительным антагонизмом NK1R, который модулирует сон [22].

    Любопытное наблюдение: исследователи выявили ассоциацию между сигнализацией нейронов динорфина (KNDy) и увеличением накопления висцерального жира, связанного с потерей эстрогена [23]. То есть антагонизм нейрокининовых рецепторов может оказывать благоприятное действие не только на ВМС и сон, но и некоторым образом решать проблему ожирения, являющуюся ключевым фактором повышенного сердечно-сосудистого риска по причине менопаузы.

    В ходе клинической проверки элинзанетанта особое внимание уделялось гепатотоксичности, поскольку ранее высказывались опасения по поводу повышения уровня печеночных трансаминаз при применении антагонистов рецепторов NK3R [2] [3] [24]. Случаев печеночной токсичности не выявлено. А вот при клиническом изучении фезолинетанта с явным ростом АЛТ и/или АСТ столкнулись 2,3% женщин.

    Согласно систематическому обзору и сетевому метаанализу, эффективность снижения частоты умеренно-тяжелых менопаузальных ВМС путем блокады нейрокининовых рецепторов в лице фезолинетанта не уступает таковой в случае стандартной гормональной терапии. Напротив, фезолинетант существенно превзошел негормональные фармакологические подходы, такие как пароксетин (paroxetine), десвенлафаксин (desvenlafaxine), габапентин (gabapentin). Что касается уменьшения тяжести ВМС при климаксе, не всё так однозначно: фезолинетант уступил тиболону (tibolone) и не смог значительно опередить высокие дозы десвенлафаксина и габапентина [24].

     

    БИЗНЕС

    Элинзанетант разработан британской «Канди терапьютикс» (Kandy Therapeutics), которая в конце сентября 2017 году отпочковалась от британской «Нерри терапьютикс» (Nerre Therapeutics), запущенной в ноябре 2012 года после приобретения у «ГлаксоСмитКляйн» (GlaxoSmithKline) портфеля антагонистов нейрокининовых рецепторов [1] [2]. В начале сентября 2020 года «Байер» купила «Канди»: немецкий фармацевтический гигант выдал авансовых $425 млн с обещанием последующих выплат до $450 млн по мере развития проекта, плюс роялти от реализации готового препарата [3].

    В США полная стоимость месячного курса лечения препаратом «Веоза» (Veozah, фезолинетантом), прямого конкурента элинзанетанта, для незастрахованных пациентов составляет $590. С учетом улучшенных эффективности и безопасности элинзанетанта «Байер» вряд ли придется играть на ценовой доступности.

  • «Джемперли» и первоочередное лечение рака эндометрия

    «Джемперли» и первоочередное лечение рака эндометрия

    ЧТО ПРОИЗОШЛО

    «Джемперли» (Jemperli, достарлимаб) существенно расширил спектр показаний: отныне его можно назначать всем пациентам с первичным распространенным или рецидивирующим раком эндометрия.

     

    ОСНОВНЫЕ ФАКТЫ

    Соответствующее разрешение выдано Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) в начале августа 2024 года [1].

    «Джемперли» назначается вначале совместно с химиотерапевтическими карбоплатином и паклитакселом, а затем самостоятельно.

    Ранее «Джемперли» был дозволен для первоочередного лечения первичного распространенного или рецидивирующего рака эндометрия с дефектами в системе репарации ошибочно спаренных оснований ДНК (dMMR) или высокочастотной микросателлитной нестабильностью (MSI-H) [2].

    До этого достарлимаб (dostarlimab), блокатор PD-1, за которым стоят «ГлаксоСмитКляйн» (GlaxoSmithKline) и «Анаптисбайо» (AnaptysBio), применялся на более поздних этапах лечения: для терапии распространенного или рецидивирующего рака эндометрия с dMMR, который либо прогрессировал во время или после предшествовавшей платиносодержащей терапии, либо когда пациент не подходит для хирургического вмешательства или облучения [3].

    Вообще же «Джемперли», который дебютировал в конце августа 2021 года [4], разрешено универсально использовать в лечении любых рецидивирующих или распространенных солидных опухолей с dMMR, прогрессировавших во время или после терапии — в том случае, если нет удовлетворительных альтернативных вариантов лечения [5].

    По состоянию на начало сентября 2024 года, в России достарлимаб не зарегистрирован.

    «Джемперли»: новый препарат для лечения мутантного рака

    Достарлимаб поможет при любых солидных опухолях с MSI-H/dMMR.

     

    ПРЯМАЯ РЕЧЬ

    «„Джемперли“ предложил сообществу больных раком эндометрия столь необходимую новую схему лечения, которая дает надежду жить дольше и даже выжить».

    Эдриенн Мур (Adrienne Moore), выжившая пациентка, член-основатель и президент Афроамериканской сети по борьбе с раком эндометрия (ECANA).

    «Добавление достарлимаба к стандартным химиопрепаратам доказало привнесение существенной пользы при раке эндометрия во всей популяции пациентов».

    Мэтью Пауэлл (Matthew Powell), руководитель отделения гинекологической онкологии в Медицинской школе Вашингтонского университета (Сент-Луис, шт. Миссури, США).

    «„Джемперли“ с химиотерапией — первая и единственная иммуноонкологическая схема лечения, которая продемонстрировала продление общей выживаемости при неоперабельном раке эндометрия вне зависимости от статуса биомаркеров и которая смогла охватить большую выборку пациентов, прежде лишенных эффективных вариантов терапии».

    Хешам Абдулла (Hesham Abdullah), старший вице-президент и руководитель глобальных онкологических исследований и разработок «ГлаксоСмитКляйн» (GlaxoSmithKline).

     

    КЛИНИЧЕСКИЕ ПОДРОБНОСТИ

    Клиническое исследование RUBY (NCT03981796) фазы III (рандомизированное, двойное слепое, плацебо-контролируемое, многоцентровое, международное) пригласило взрослых женщин с рецивирующим или распространенным раком эндометрия.

    Заболевание участников должно было быть либо на стадии III или IV, либо в статусе первого рецидива с низкой вероятностью успеха хирургии и/или облучения. Пациенты либо не должны были вообще ранее проходить системную противораковую терапию, либо должны были столкнуться с рецидивом или прогрессированием заболевания по прошествии не менее чем 6 месяцев после неоадъювантной или адъювантной таковой.

    Испытуемым назначали либо достарлимаб, карбоплатин и паклитаксел, а затем только достарлимаб, либо плацебо, карбоплатин и паклитаксел, а затем только плацебо. Применение достарлимаба осуществлялось до момента прогрессирования заболевания или неприемлемой токсичности, на протяжении максимум 3 лет.

    Оценка эффективности лечения проводилась в когорте пациентов с dMMR/MSI-H.

    По прошествии наблюдений на протяжении медианных 24,8 (19,2–36,9) месяца результаты, обеспеченные применением достарлимаба, получились следующими [1]:

    • снижение риска прогрессирования или смерти на 72%: медиана выживаемости без прогрессирования (PFS) составила 30,3 (95% ДИ [здесь и далее]: 11,8–NR) месяца — против 7,7 (5,6–9,7) месяца в группе контроля, отношение риска (hazard ratio, HR) 0,28 (0,16–0,50), p<0,0001;
    • вероятность сохранения статуса PFS на протяжении не менее чем 24 месяцев: 61% (46–73) — против 16% (7–27);
    • вероятность общей выживаемости (OS) на протяжении как минимум 24 месяцев: 83% (67–92) — против 59% (43–71), HR 0,30 (0,13–0,70);
    • частота общего ответа (ORR): 74% (58–86), включая 26% полных ответов (CR) и 48% частичных ответов (PR), — против 62% (47–76), в том числе CR 11% и PR 51%;
    • длительность ответа (DoR) не вышла (NR) к медианному значению (3,4–28,3+) — против 5,4 (2,7–27,2+) месяца.

    После наблюдений на протяжении медианных 36,6 (31,0–48,7) месяца результаты назначения достарлимаба следующие [2] [3]:

    • медиана OS не достигнута (NE–NE) — против 31,4 (20,3–NE) месяца, HR 0,32 (0,17–0,63; p=0,0002);
    • вероятность остаться в живых сроком 2 и 3 года составила 83% (70–91) и 78% (64–87) — против 58% (44–69) и 46% (33–58).

    Если говорить о пациентах без статуса dMMR/MSI-H, то есть без дефектов в системе репарации ошибочно спаренных оснований ДНК (pMMR) или с микросателлитной стабильностью (MSS), то после наблюдений на протяжении медианных 37,5 (31,2–49,5) месяца результаты применения достарлимаба следующие:

    • медиана OS вышла к 34,4 (28,6–NE) месяца — против 27,0 (21,5–35,6) месяца, HR 0,79 (0,60–1,04; p=0,0493);
    • вероятность остаться в живых сроком 2 и 3 года составила 67% (59–73) и 49% (41–56) — против 53% (46–60) и 42% (34–49).

    Сводные данные для всей популяции пациентов (без учета статуса dMMR/MSI-H), за которыми наблюдали в течение медианных 37,2 (31,0–49,5) месяца, таковы:

    • медиана OS получилась равной 44,6 (32,6–NE) месяца — против 28,2 (22,1–35,6) месяца, HR 0,69 (0,54–0,89; p=0,002);
    • вероятность остаться в живых на протяжении 2 и 3 лет составила 70% (64–76) и 55% (48–61) — против 54% (48–60) и 43% (36–49).
    Достарлимаб: победа над раком прямой кишки

    «Джемперли» обеспечил полную ремиссию ректальной аденокарциномы.

     

    ОДНАКО

    В середине июня 2024 года «Китруда» (Keytruda, пембролизумаб), блокатор PD-1 авторства «Мерк и Ко» (Merck & Co.), добавил 40-е по счету онкологическое показание, подключив точно такое же, как «Джемперли», лечение первичного распространенного или рецидивирующего рака эндометрия [1].

    В клиническом исследовании KEYNOTE-868 (NCT03914612) фазы III, пембролизумаб (pembrolizumab), вначале назначаемый вместе с карбоплатином и паклитакселом, а затем самостоятельно, снизил риск прогрессирования заболевания или смерти на 70% и 40% при dMMR и pMMR: HR 0,30 (0,19–0,48; p<0,0001) и 0,60 (0,46–0,78; p<0,0001) [2].

    Другими словами, эффективность «Китруды» сопоставима с таковой у «Джемперли».

     

    ЭКСПЕРТНЫЕ КОММЕНТАРИИ

    Рак эндометрия занимает шестое место по распространенности среди женщин во всём мире и является вторым по частоте видом гинекологического рака [1] [2] [3] [4] [5].

    Карбоплатин c паклитакселом — стандартная химиотерапевтическая схема в рамках первой линии лечения первичного распространенного или рецидивирующего рака эндометрия, однако исходы остаются неудовлетворительными: медиана общей выживаемости не превышает 3 лет [6] [7] [8] [9].

    Солидные опухоли, характеризующиеся дефектами в системе репарации ошибочно спаренных оснований ДНК (dMMR) или высокочастотной микросателлитной нестабильностью (MSI-H), встречаются в 25–30% случаев рака эндометрия [10] [11] [12]. Повышенная экспрессия рецептора программируемой клеточной смерти 1 (PD-1) и его лигандов (PD-L1 и PD-L2), а также высокая мутационная нагрузка опухоли (TMB), ассоциированная с dMMR/MSI-H, делают такие опухоли потенциально восприимчивыми к терапии, направленной против PD-1 или PD-L1 [10] [13] [14].

    Достарлимаб (dostarlimab) — ингибитор иммунных контрольных точек (ИИКТ), направленный против PD-1, что приводит к блокированию связывания последнего со своими лигандами с последующей реактивацией противоопухолевого иммунитета.

    Тот факт, что достарлимаб работает и в случае солидных опухолей с отсутствием дефектов в системе репарации ошибочно спаренных оснований ДНК (pMMR) или микросателлитной стабильностью (MSS), хотя частота ответа и его глубина меньше, нежели при dMMR/MSI-H, обусловлен тем, что пусть уровень TMB относительно небольшой, зато экспрессия PD-L1 присутствует почти всегда [15].

    Назначение достарлимаба на фоне цитотоксической химиотерапии связано с тем, что последняя оказывает иммуномодулирующее действие, в том числе вмешиваясь в иммуносупрессивные пути и усиливая цитотоксический Т-клеточный ответ [16]. Комбинированное лечение из химиотерапии и иммунотерапии синергически влияет на микроокружение опухоли [17] [18] [19] [20] [21]. При использовании подобной комбинации против нескольких видов рака были продемонстрированы клинические преимущества, включая улучшение выживаемости [22] [23] [24] [25] [26] [27] [28].

    Что примечательно, эффективность лечения достарлимабом не отметилась единообразием во всех предопределенных подгруппах пациентов. Так, при раке эндометрия на III стадии или при отсутствии признаков заболевания иммунотерапия проявила себя незначительно, а местами даже хуже, чем стандартное лечение. Впоследствии, впрочем, когда собралось больше данных, наметилась тенденция к улучшению исходов. Не исключено, это связано с ограниченным объемом выборки таких пациентов и относительно коротким периодом наблюдений, потому что нет никаких биологических предпосылок, чтобы они отвечали иначе [7] [29] [30] [31] [32].

    Хотя клиническое испытание RUBY (NCT03981796) доказало пользу применения достарлимаба с химиопрепаратами при раке эндометрия, всё еще неизвестно, как поведет себя мононазначение достарлимаба. Продолжающиеся клинические исследования DOMENICA (NCT05201547) и KEYNOTE-C93 (NCT05173987) пытаются восполнить этот пробел: они проверяют первоочередное использование соответственно достарлимаба и пембролизумаба в сравнении с карбоплатином и паклитакселом при распространенном или рецидивирующем раке эндометрия [33] [34].

    Приличное продление общей выживаемости, обеспеченное иммунотерапией, затрагивает актуальный вопрос об оптимальной ее продолжительности. Выбор максимум трехлетнего назначения достарлимаба был обусловлен тем, что средняя продолжительность жизни пациентов с первичным распространенным или рецидивирующим раком эндометрия на стандартной химиотерапии не превышала этого срока. Опять же, в RUBY, как и в других испытаниях иммуноонкологического лечения, наблюдалось плато кривой выживаемости без прогрессирования.

  • Comanche Biopharma: новаторское лечение преэклампсии

    Comanche Biopharma: новаторское лечение преэклампсии

    Главное

    Биотехнологический стартап «Команчи байофарма» (Comanche Biopharma) разрабатывает экспериментальное лечение преэклампсии.

    В середине января 2024 года «Команчи» закрыла раунд B венчурного финансирования, в котором привлекла 75 млн долларов. Всего же предприятие с момента своего основания в 2020 году получило инвестиционных вливаний на сумму 111,1 млн долларов.

    Исполнительным директором «Команчи» является Скотт Джонсон (Scott Johnson), соучредитель компании и в прошлом сооснователь «Зе Медисинс компани» (The Medicines Company), которую за 9,7 млрд долларов купила «Новартис» (Novartis), взамен завладевшая РНК-интерференционным препаратом инклисиран (inclisiran) для более чем эффективного снижения уровня холестерина липопротеинов низкой плотности (ЛПНП).

    «Леквио» / «Сибрава»: новейшее лекарство от «очень плохого» холестерина

    Две инъекции инклисирана в год — и о высоком холестерине можно забыть.

     

    Что такое преэклампсия

    Преэклампсия — распространенное и серьезное осложнение беременности, которое поражает до 8% беременных во всем мире.

    Преэклампсия приводит к целому ряду осложнений как у матери, так и у ребенка, включая поражение многих органов, судороги и преждевременные роды.

    Более того, у женщин, перенесших преэклампсию, сразу и на всю жизнь в три–пять раз повышается риск нежелательных сердечно-сосудистых событий, таких как инфаркт или инсульт.

    Оценочно в мире ежегодно из-за этого осложнения беременности умирает 80 тыс. матерей и 500 тыс. плодов и новорожденных. Преэклампсия в непропорционально большой степени затрагивает темнокожих, резидентов стран с низким и средним уровнем дохода, а также сельских жителей.

    Признаки и симптомы преэклампсии варьируют: высокое кровяное давление, острое повреждение почек, отеки рук и лица, сильные головные боли, изменения зрения и боли в животе.

    Лечение преэклампсии неспецифическое: тщательный контроль артериального давления и уровня белка в моче, постельный режим, прием гипотензивных лекарственных средств. Сейчас единственным надежным способом лечения преэклампсии является родоразрешение.

     

    CBP-4888: механизм действия

    CBP-4888 представляет собой комбинацию фиксированных доз двух дуплексных олигонуклеотидов малой интерферирующей РНК (миРНК), таргетированных на мРНК-изоформы растворимой fms-подобной тирозинкиназы-1 (sFlt-1) в плаценте.

    CBP-4888, обращающийся к терапевтической модальности РНК-интерференции, малых интерферирующих РНК (миРНК), снижает выработку растворимой плацентарной sFlt-1. Считается, что избыток этого белка, попадающего в кровь, является основной причиной преэклампсии. CBP-4888 должен облегчать симптомы преэклампсии, включая высокое кровяное давление и повреждение почек и печени, — всё для того, чтобы позволить безопасно продлить беременность.

    Подкожно вводимый экспериментальный препарат CBP-4888 проходит клиническое исследование NCT05881993 фазы I (рандомизированное, двойное-слепое, плацебо-контролируемое), которое оценивает его безопасность, переносимость и фармакокинетику среди здоровых небеременных женщин.

    На конец 2024 года к запуску намечено клиническое испытание, которое проверит безопасность и эффективность CBP-4888 среди беременных пациенток с преэклампсией.

     

    Предполагаемый патогенез преэклампсии

    Плацентация млекопитающих требует обширного ангиогенеза для создания подходящей сосудистой сети, снабжающей плод кислородом и питательными веществами. В развивающейся плаценте вырабатываются различные проангиогенные (VEGF, PlGF) и антиангиогенные факторы (sFlt-1), и баланс между ними важен для нормального развития плаценты. Повышенная выработка антиангиогенных факторов нарушает этот баланс и приводит к системной эндотелиальной дисфункции, характерной для преэклампсии.

    sFlt-1 (sVEGFR-1) — естественный циркулирующий антагонист фактора роста эндотелия сосудов (VEGF). Последний, будучи эндотелий-специфическим митогеном, играет ключевую роль в развитии ангиогенеза [1] [2]. Его активность опосредуется главным образом взаимодействием с двумя высокоаффинными рецепторными тирозинкиназами: VEGF-рецептором 1 (VEGFR-1, Flt-1) и VEGF-рецептором 2 (VEGFR-2, KDR, Flk-1), — которые избирательно экспрессируются на поверхности эндотелиальных клеток сосудов.

    VEGFR-1 представлен в двух изоформах: трансмембранной и растворимой sFlt-1 (sVEGFR-1).

    Плацентарный фактор роста (PlGF) — еще один представитель семейства VEGF, который вырабатывается преимущественно в плаценте. Он также связывается с рецептором VEGFR-1.

    sFlt-1 антагонизирует проангиогенную биологическую активность циркулирующих VEGF и PlGF, связываясь с ними и препятствуя их взаимодействию с эндогенными рецепторами. Повышенная плацентарная экспрессия и секреция sFlt-1 играет, по-видимому, центральную роль в патогенезе преэклампсии, если судить по обширному ряду наблюдений [3] [4] [5] [6] [7] [8] [9] [10] [11] [12] [13].

    Введение sFlt-1 беременным крысам вызывало альбуминурию, гипертонию и уникальные патологические изменения почек (гломерулярный эндотелиоз).

    Трансгенная сверхэкспрессия sFlt-1 в мышиных плацентах приводила к нарушению ремоделирования спиральных артерий и ограничению роста плода, что сопровождалось материнской гипертонией и протеинурией [14].

    In vitro устранение sFlt-1 из супернатантов культуры преэкламптических тканей восстанавливало эндотелиальную функцию и ангиогенез до нормального уровня. И наоборот, экзогенное введение VEGF и PlGF отменяло антиангиогенное состояние, вызванное избытком sFlt-1. У беременных мышей сверхэкспрессия sFLT1 приводила к чувствительность к ангиотензину II и гипертонии — посредством нарушения активности эндотелиальной синтазы оксида азота.

    По сравнению с нормотензивным контролем у женщин с преэклампсией повышен уровень циркулирующего sFlt-1 и снижены уровни свободных VEGF и PlGF. Исследования с использованием консервированных сывороток показали, что у преэкламптических женщин уровни PlGF и VEGF снижаются задолго до начала клинических проявлений заболевания [11] [15] [16] [17] [18] [19] [20].

    Так, во вложенном исследовании случай–контроль с использованием консервированных сывороток для измерения сывороточных уровней sFlt-1, PlGF и VEGF в период беременности было установлено, что изменения sFlt-1 являются прогностическими для последующего развития преэклампсии. Уровень sFlt-1 вырастал во время беременности у всех женщин. Однако, по сравнению с нормотензивной группой контроля, у тех женщин, у которых впоследствии развилась преэклампсия, данное увеличение отмечалось раньше (на 21–24-й неделе против 33–36-й) и достигло более высоких уровней. Значительная разница в концентрации сывороточного sFlt-1 между двумя группами была очевидна за 5 недель до начала клинических проявлений преэклампсии. Уровни PlGF и VEGF снижались одновременно с повышением уровня sFlt-1, что могло частично относиться к связыванию sFlt-1 [11].

    В другом исследовании концентрация sVEGFR-1 коррелировала с ростом тяжести заболевания: концентрация sVEGFR-1 была выше у женщин с тяжелой или ранней (< 34 недель) преэклампсией, чем у женщин с легкой или поздней преэклампсией. Более того, у женщин с преэклампсией уровень sVEGFR-1 был выше, чем у женщин с нормальным давлением за 2–5 недель до начала клинических проявлений заболевания [8].

    Изменения как sFlt1, так и PlGF коррелируют с неблагоприятными материнскими и неонатальными исходами, связанными с преэклампсией [21] [22] [23] [24] [25] [26] [27].

    Совокупный массив наблюдений позволяет предположить важную роль sFlt-1 и связанных с ним ангиогенных факторов в патогенезе, по крайней мере, некоторых признаков преэклампсии [28]. Тем не менее пусковой механизм повышенной выработки sFlt-1 плацентой неизвестен.

    Наиболее вероятным триггером является плацентарная ишемия [29]. In vitro плацентарные цитотрофобласты обладают уникальным свойством усиливать выработку sFlt-1 при снижении доступности кислорода [30]. Повышенная экспрессия факторов, индуцируемых гипоксией (HIF), в преэкламптических плацентах согласуется с этой гипотезой [31]. Неизвестно, является ли усиленная секреция sFlt-1 причиной ранних аномалий развития плаценты, характерных для преэклампсии, или это вторичный ответ на ишемию плаценты, вызванный каким-либо другим фактором. Генетические факторы также могут играть роль в избыточной продукции sFlt-1, влияет и размер плаценты (например, многоплодная беременность) [32].

    Экспериментальные исследования на животных показали, что sFlt-1 приводит к усиленному окислительному стрессу, который, в свою очередь, негативно влияет на ворсинчатый ангиогенез и повышает чувствительность к вазопрессорам, таким как ангиотензин II. Другими словами, эндотелиальная дисфункция, вторичная по отношению к аномальному антиангиогенному состоянию, может быть первичным событием, приводящим к вазопрессорной чувствительности и гипертонии [3].

    Не исключено, вторичные, контррегуляторные (агонистические) системы также могут играть определенную роль. Так, например, ассоциированное с преэклампсией нарушение функции почек в виде гломерулярного эндотелиоза приводит к умеренному снижению скорости клубочковой фильтрации (GFR) и почечного кровотока [3]. Изменения в ренин-ангиотензиновой системе, такие как подавление активности ренина в плазме крови у женщин с преэклампсией, согласуются с задержкой объема натрия [33]. Эта последовательность событий, аналогичная той, что наблюдается у небеременных пациенток с гломерулонефритом, также может способствовать развитию материнской гипертонии.

    Измерение соотношения sFlt-1:PlGF в сыворотке крови — полезный тест для исключения преэклампсии у женщин с подозрением на нее [34] [35]. У беременных женщин с гипертонией высокое соотношение sFlt-1:PlGF в плазме позволяет выявить тех, кто подвержен риску родоразрешения в течение 2 недель из-за тяжелой преэклампсии [22] [36].

    Крупное проспективное исследование подтвердило прогностическую значимость соотношения sFlt-1:PlGF в этой популяции, отметив, эта оценка превосходит все другие стандартные тесты для прогнозирования преэклампсии с тяжелыми признаками в течение 2 недель после родов [36].

    В середине мая 2023 года Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) одобрило использование соотношения sFlt-1:PlGF для оценки риска у женщин с одноплодной беременностью сроком от 23+0 до 34+6/7 недель, госпитализированных по поводу гипертонического расстройства беременности (преэклампсия, хроническая гипертония с сочетанной преэклампсией или без нее, гестационная гипертония) для прогнозирования прогрессирования преэклампсии с тяжелыми проявлениями [37].

    В будущем аферез или препараты, снижающие уровень sFlt-1 или повышающие уровень PlGF, могут быть полезны для профилактики или лечения преэклампсии [38] [39] [40] [41] [42].

    Назначение низких доз аспирина оказалось высокоэффективной терапией у лиц с низким уровнем PlGF, измеренным в первом триместре беременности [43]. Исследования клеточных культур показали, что аспирин ингибирует выработку sFlt-1 и обращает вспять ангиогенный дисбаланс, отмечаемый в преэкламптических плацентах [44].

    Экспериментальная РНК-интерференционная терапия против sFlt-1 продемонстрировала свою эффективность в моделях преэклампсии у нечеловеческих приматов [27].

  • «Китруда» как стандарт лечения рака шейки матки

    «Китруда» как стандарт лечения рака шейки матки

    Главное

    «Китруда» (Keytruda, пембролизумаб), блокатор PD-1 авторства «Мерк и Ко» (Merck & Co.), разрешен для первоочередного лечения рака шейки матки на стадии III–IVA. Назначение пембролизумаба следует осуществлять совместно с химиотерапией и облучением.

    Соответствующее решение вынесено Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) в середине января 2024 года.

    До этого, в середине октября 2021 года, «Китруда» был одобрен FDA для первоочередного лечения персистирующего, рецидивирующего или метастатического рака шейки матки, опухоли которого экспрессируют PD-L1 (CPS ≥ 1). «Китруда» применяется совместно с химиопрепаратами, а также «Авастином» (Avastin, бевацизумаб) или без него.

    Тогда же американский регулятор выдал полноценное разрешение на моноприменение «Китруды» в терапии второй линии. В июне 2018 года «Китруда» был условно дозволен для второлинейного лечения рецидивирующего или метастатического рака шейки матки, который прогрессировал во время или после химиотерапии и опухоли которого характеризуются наличием экспрессии PD-L1 (CPS ≥ 1).

     

    Клиническая проверка

    KEYNOTE-826: пембролизумаб + химиотерапия +/−бевацизумаб

    Клиническое исследование KEYNOTE-826 (NCT03635567) фазы III (рандомизированное, двойное слепое, плацебо-контролируемое, многоцентровое, международное) охватило взрослых пациентов (n=617) с персистирующей (стойкой), рецидивирующей или метастатической плоскоклеточной карциномой, аденокарциномой или аденосквамозной карциномой шейки матки, которые прежде не проходили системную химиотерапию (за исключением одновременного применения в качестве радиосенсибилизирующего агента) и более не подходят для радикального лечения, такого как хирургия и/или облучение.

    Среди основных характеристик испытуемых: у 89% положительная экспрессия PD-L1 (CPS ≥ 1), при этом у 51% CPS 10 и выше, у 37% CPS 1–10 и у 11% CPS < 1; 63% получали бевацизумаб; медиана возраста 51 год (22–82); плоскоклеточная карцинома у 75%, аденокарцинома у 21%, аденосквамозная карцинома у 5%; заболевание на стадии IVB у 31%, метастатическое заболевание у 20%.

    Все участники получали стандартную платиносодержащую химиотерапию (паклитаксел с цисплатином или паклитаксел с карбоплатином) вместе с ингибитором ангиогенеза «Авастином» (Avastin, бевацизумабом) или без него. Экспериментальной группе дополнительно назначали «Китруду».

    Подключение блокатора PD-1 привело к статистически значимому продлению выживаемости без прогрессирования (PFS) и общей выживаемости (OS). Указанное оказалось справедливым равно как вне зависимости от статуса опухолевой экспрессии PD-L1, так и без оглядки на использование бевацизумаба.

     

    Промежуточные результаты

    Данные, собранные после наблюдений на протяжении медианных 22,0 месяца (15,1–29,4), получились следующими.

    В подгруппе пациентов с положительной опухолевой экспрессией PD-L1 (CPS ≥ 1) медиана PFS составила 10,4 месяца (95% ДИ: 9,7–12,3) в группе «Китруды» — против 8,2 месяца (95% ДИ: 6,3–8,5) в группе плацебо (отношение риска [hazard ratio, HR] 0,62 [95% ДИ: 0,50–0,77]; p<0,001).

    Медиана OS в группе «Китруды» достигнута не была (95% ДИ: 19,8–NR), тогда как в контрольной группе она вышла к 16,3 месяца (95% ДИ: 14,5–19,4) [HR 0,64 (95% ДИ: 0,50–0,81); p<0,001].

    Частота общего ответа (ORR) получилась равной 68% (95% ДИ: 62–74), включая 23% полных ответа (CR) и 45% частичных ответов (PR), — против ORR 50% (95% ДИ: 44–56), в том числе CR 13% и PR 37%.

    Медиана длительности ответа (DoR) остановилась на 18,0 месяца (1,3+ — 24,2+) — против 10,4 месяца (1,5+ — 22,0+).

    В подгруппе пациентов с усиленной экспрессией PD-L1 (CPS ≥ 10) медиана PFS составила 10,4 месяца (95% ДИ: 8,9–15,1) — против 8,1 месяца (95% ДИ: 6,2–8,8) [HR 0,58 (95% ДИ: 0,44–0,77); p<0,001]. Медиана OS достигнута не была (95% ДИ: 19,1–NR) — против 16,4 месяца (95% ДИ: 14,0–25,0) [HR 0,61 (95% ДИ: 0,44–0,84); p=0,001].

    Во всей популяции испытуемых медиана PFS составила 10,4 месяца (95% ДИ: 9,1–12,1) — против 8,2 месяца (95% ДИ: 6,4–8,4) [HR 0,65 (95% ДИ: 0,53–0,79); p<0,001]. Медиана OS вышла к 24,4 месяца (95% ДИ: 19,2–NR) — против 16,5 месяца (95% ДИ: 14,5–19,4) [HR 0,67 (95% ДИ: 0,54–0,84); p<0,001].

     

    Итоговые результаты

    По прошествии медианных 39,1 месяца наблюдений итоговое заключение следующее.

    Добавление пембролизумаба к химиотерапии с бевацизумабом или без него снижает риск смерти на 40% в популяции пациентов с опухолевой экспрессией PD-L1 на уровне CPS ≥ 1, на 42% — CPS ≥ 10 и на 37% — во всей популяции испытуемых вне зависимости от уровня PD-L1.

    [table id=60 responsive=»scroll» /]

     

    KEYNOTE-A18: пембролизумаб + химиотерапия + облучение

    Продолжающееся клиническое исследование KEYNOTE-A18 (NCT04221945) фазы III (рандомизированное, двойное слепое, плацебо-контролируемое, многоцентровое, международное) пригласило взрослых пациентов (n=1060) с ранее нелеченным высокорисковым местнораспространенным раком шейки матки (плоскоклеточная карцинома, аденокарцинома или аденосквамозная карцинома).

    Под высоким риском подразумевалось заболевание на стадии IB2–IIB с поражением лимфатических узлов или на стадии III–IVA.

    Испытуемые были стратифицированы по стадированию рака шейки матки:

    • на стадии IB2–IIB с поражением лимфатических узлов (n=462): опухолевые поражения больше 4 см или клинически видимые поражения, распространившиеся за пределы матки, но не распространившиеся на стенки таза или нижнюю треть влагалища;
    • на стадии III–IVA с поражением лимфатических узлов или без такового (n=596): опухолевые поражения нижней части влагалища с распространением или без распространения на боковые стенки таза, гидронефрозом и/или нефункционирующей почкой либо с распространением на соседние органы таза;
    • на стадии IVB (n=2).

    Пациентам назначали либо пембролизумаб на фоне химиотерапии (цисплатин) и облучения (дистанционная лучевая терапия, затем брахитерапия), либо только химиотерапию.

    Лечение проводилось до момента прогрессирования заболевания или неприемлемой токсичности.

    После наблюдений на протяжении медианных 17,9 месяца (0,9–31,0) добавление «Китруды» к стандартной химиолучевой терапии снизило риск прогрессирования заболевания или смерти на 30% относительно группы сравнения: отношение риска (hazard ratio, HR) 0,70 (95% ДИ [здесь и далее]: 0,55–0,89; p=0,0020).

    Медиана выживаемости без прогрессирования (PFS) достигнута не была.

    24-месячная частота PFS составила 67,8% в группе пембролизумаба — против 57,3% в контрольной группе.

    Показатель общей выживаемости (OS) пока не созрел.

    Последующий эксплоративный анализ установил, что наибольший вклад в улучшение PFS внесли пациенты с раком шейки матки на стадии III–IVA: снижение риска прогрессирования заболевания или смерти составило относительных 41% (HR 0,59 [0,43–0,82]).

    12-месячная частота PFS вышла к 81% (75–85) — против 70% (64–76).

    Среди пациентов с заболеванием на стадии IB2–IIB данный риск уменьшился лишь на относительных 9% (HR 0,91 [0,63–1,31]).

     

    Экспертные комментарии

    Рак шейки матки является четверым самым распространенным онкологическим заболеванием в мире и четвертой причиной смерти женщин от опухолевой патологии [1]. В США на метастатической стадии рак шейки матки диагностируется у 16% пациентов [2], и пятилетняя выживаемость при этом составляет 17% [3].

    Стандартным первоочередным лечением при персистирующем, рецидивирующем или метастатическом раке шейки матки является платиносодержащая химиотерапия, причем, ввиду баланса между эффективностью и безопасностью, предпочтение отдается схеме, состоящей из препарата платины (цисплатин или карбоплатин), паклитаксела и бевацизумаба [4] [5] [6] [7] [8] [9] [10].

    Итоговые результаты клинического испытания KEYNOTE-826 (NCT03635567) надежно доказали оправданность добавления блокатора PD-1 к стандартной схеме лечения персистирующего, рецидивирующего или метастатического рака шейки матки.

    Во-первых, подключение иммунотерапии на ранних этапах лечения продемонстрировало существенное продление жизни — в сравнении с переходом к терапии второй линии.

    Во-вторых, даже если пациенты проходят лечение без бевацизумаба, иммунотерапия всё равно приносит им пользу. Для справки: ввиду противопоказаний воспользоваться бевацизумабом может лишь ограниченное число больных — не более 15% [11].

    В-третьих, иммунотерапия успешно работает вне зависимости от наличия или отсутствия опухолевой экспрессии PD-L1.

    «Мерк и Ко» на достигнутом не остановилась. Результаты продолжающегося клинического испытания KEYNOTE-A18 (NCT04221945) фазы III установили, что оправдано добавление «Китруды» к химиолучевой терапии при ранее нелеченном высокорисковом местнораспространенном раке шейки матки. Однако подключение пембролизумаба проявило себя должным образом только среди пациентов с более запущенным заболеванием: на стадии III–IVA, но не на более ранней стадии IB2–IIB.

    Такое заболевание характеризуется плохим прогнозом: через два года большинство пациентов сталкивается с рецидивом. Стандартном лечения местнораспространенного рака шейки матки является лучевая терапия с одновременной химиотерапией и последующей брахитерапией. Считается, что иммуностимулирующая активность пембролизумаба должна усилиться на фоне химиолучевой терапии.