BioPharma Media

Рубрика: FREE

  • «Балверса»: таргетная терапия метастатического рака мочевого пузыря

    «Балверса»: таргетная терапия метастатического рака мочевого пузыря

    Главное

    «Балверса» (Balversa, эрдафитиниб) — новый лекарственный препарат, предназначенный для лечения местнораспространенной или метастатической уротелиальной карциномы, которая характеризуется чувствительными к лекарственному соединению генетическими альтерациями FGFR3 или FGFR2 и которая прогрессировала во время или после хотя бы одного курса платиносодержащей химиотерапии, в том числе в течение 12 месяцев после неоадъювантной или адъювантной.

    «Балверса» был одобрен Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) в середине апреля 2019 года. Вердикт регулятора был вынесен условно, то есть эрдафитинибу предстояло окончательно подтвердить собственную терапевтическую эффективность.

    Уротелиальный рак, или уротелиальная (переходно-клеточная) карцинома, — тип онкологии, который затрагивает мочевыделительную систему. В 90% случаев речь идет о раке мочевого пузыря, остальные приходятся на почечную лоханку (8%), мочеточник и уретру (2%).

    На момент своего одобрения эрдафитиниб (erdafitinib), разработанный «Янссен» (Janssen) в составе «Джонсон энд Джонсон» (Johnson & Johnson), стал первым таргетным лекарством против метастатического рака мочевого пузыря.

    cancer cell
    «Падцев» + «Китруда»: более чем эффективное первоочередное лечение рака мочевого пузыря

    Комбинация из энфортумаба ведотина и пембролизумаба продлит жизнь при неоперабельной уротелиальной карциноме.

    В середине января 2024 года американский регулятор выдал «Балверса» полноценное разрешение, попутно откорректировав список показаний. Отныне эрдафитиниб применяется в лечении местнораспространенной или метастатической уротелиальной карциномы с чувствительными генетическими альтерациями FGFR3, прогрессировавшей во время или после как минимум одной линии системной терапии. «Балверса» не рекомендован для лечения пациентов, пригодных для назначения блокаторов PD-(L)1, но еще их не получивших.

     

    «Балверса»: механизм действия эрдафитиниба

    Лечение местнораспространенной, неоперабельной или метастатической уротелиальной карциномы однокомпонентной химиотерапией второй линии (таксанами или винфлунином) приводит к частоте общего ответа (ORR) на уровне 10% и медиане общей выживаемости (OS) в пределах 7–9 месяцев [1] [2] [3].

    Применение более новых подходов, таких как ингибиторы иммунных контрольных точек (ИИКТ), улучшает клинические исходы: ORR 13–21% [4] [5] [6] [7] [8] и медиана OS 10,3 месяца [5].

    Согласно профилированию экспрессии генов, уротелиальную карциному можно разделить на несколько различных подтипов [9] [10], которые характеризуются разными прогнозами и которые по-разному реагируют на химиотерапию [11] или иммунотерапию [8] [12].

    Так, например, люминальный подтип I уротелиальной карциномы, который ассоциирован с плохим ответом на ИИКТ [8] [12], продемонстрировал относительно сниженную иммуносигнатуру (паттерн экспрессии генов, связанный с иммунным ответом) и более низкую экспрессию PD-L1 на опухолевых клетках и инфильтрирующих иммунных клетках [13] [14] — по сравнению с другими подтипами и несет повышенный процент мутаций в гене, кодирующем рецептор фактора роста фибробластов (FGFR) [13].

    FGFR индуцируют сигналы через сети, которые регулируют пролиферацию, выживание, миграцию и дифференцировку клеток [15]. Мутации и слияния в генах рецепторов 2 и 3 фактора роста фибробластов (FGFR2 и FGFR3) часто встречаются у пациентов с уротелиальной карциномой, особенно при люминальном подтипе I, и запускают конститутивную сигнализацию FGFR, которая способствует канцерогенезу [15].

    Альтерации FGFR встречаются приблизительно в 20% случаев распространенной уротелиальной карциномы [16], причем если заболевание затрагивает верхние мочевыводящие пути, эта частота вырастает до 37% [17].

    Таким образом, ингибирование FGFR может оказаться целесообразным в ходе лечения уротелиальной карциномы люминального подтипа I, при котором иммунотерапевтические подходы менее эффективны.

    Эрдафитиниб (erdafitinib, JNJ-42756493) представляет собой пероральный низкомолекулярный тирозинкиназный ингибитор рецепторов 1, 2, 3 и 4 фактора роста фибробластов (FGFR1/2/3/4).

    Противоопухолевая активность эрдафитиниба была подтверждена в доклинических моделях различных солидных опухолей [18] и в клиническом исследовании фазы I в ходе лечения уротелиальной карциномы и других типов опухолей с FGFR-альтерациями [19] [20] [21] [22].

    Эрдафитиниб открыт британской «Астекс терапьютикс» (Astex Therapeutics), которая в начале июня 2008 года лицензировала его «Янссен» (Janssen) в составе «Джонсон энд Джонсон» (Johnson & Johnson).

     

    «Балверса»: эффективность и безопасность эрдафитиниба

    Клиническое исследование BLC2001 (NCT02365597) фазы II (нерандомизированное, открытое, многоцентровое, международное) охватило взрослых пациентов с местнораспространенной или метастатической уротелиальной карциномой.

    Безопасность и эффективность эрдафитиниба были изучены в когорте испытуемых, заболевание которых прогрессировало во время или после хотя бы одного курса химиотерапии и которое характеризовалось наличием следующих генетических альтераций: мутации гена FGFR3 (R248C, S249C, G370C, Y373C) или слияния генов FGFR (FGFR3-TACC3, FGFR3-BAIAP2L1, FGFR2-BICC1, FGFR2-CASP7).

    Эрдафитиниб назначался перорально ежедневно — до момента прогрессирования заболевания или неприемлемой токсичности.

    По прошествии медианных 11,0 месяца (межквартильный размах [IRQ] 0,7–17,4) наблюдений частота общего ответа (ORR) составила 40% (95% ДИ [здесь и далее]: 31–50), включая 3% полных ответов (CR) и 37% частичных ответов (PR).

    Ответ на назначение эрдафитиниба в целом не зависел от таких факторов, как предшествовавшая химиотерапия, число пройденных курсов лечения, наличие или отсутствие висцерального метастазирования, возраст, пол, уровень гемоглобина, почечная функция. Что важно, ответ также был получен у пациентов, ранее получивших блокаторы PD-(L)1.

    В случае точечных FGFR3-мутаций ORR обозначилась на уровне 49% (37–60), тогда как при слияниях FGFR2/3 — 16% (2–30).

    Медиана длительности ответа (DoR) составила 5,6 месяца (4,2–7,2), при этом приблизительно 30% респондентов сохраняли ответ дольше 12 месяцев.

    Медиана выживаемости без прогрессирования (PFS вышла к 5,5 месяца (4,2–6,0). 12-месячный показатель PFS получился равным 19% (11–29).

    Медиана общей выживаемости (OS) — 13,8 месяца (9,8–NR). 12 месячный показатель OS — 55% (43–66).

    С нежелательными явлениями (НЯ), протекавшими в тяжелой или жизнеугрожающей форме, столкнулись 46% испытуемых. Среди таких НЯ: гипонатриемия (у 11% пациентов), стоматит (10%), астения (7%).

    Дальнейший анализ собранных данных показал, что пациенты с более высоким уровнем сывороточного фосфата (PO4), потенциального биомаркера эффективности и безопасности, в течение первых 6 недель лечения характеризовались улучшенными клиническими исходами (на мг/дл PO4). Так, для OS отношение риска (hazard ratio, HR) составило 0,57 (0,46–0,72; p=0,01), для PFS — HR 0,80 (0,67–0,94; p=0,01), для ORR — отношение шансов (odds ratio, OR) 1,38 (1,02–1,86; p=0,04). При этом, однако, частота отдельных НЯ, связанных с целевыми внеопухолевыми эффектами, значительно увеличивалась при повышении уровня PO4. Таким образом, в ходе лечения имеет смысл обращаться к фармакодинамически управляемому подбору дозы эрдафитиниба в целях оптимизации соотношения пользы и риска.

    По истечении наблюдений в течение медианных 24,0 месяца (IRQ 22,7–26,6) показатель ORR составил 40% (30–49).

    Профиль безопасности эрдафитиниба оставался прежним. Тяжелые или жизнеугрожающие НЯ были зарегистрированы у 71% человек. Среди наиболее распространенных таковых: стоматит (у 14% пациентов) и гипонатриемия (11%).

    Клиническое исследование THOR (BLC3001, NCT03390504) фазы III (рандомизированное, открытое, с группой активного сравнения, многоцентровое, международное) пригласило в когорту 1 взрослых пациентов с распространенной уротелиальной карциномой, опухоли которой несли определенные FGFR3-альтерации.

    Участники должны были столкнуться с прогрессированием заболевания после одного-двух линий терапии, включая хотя бы один курс блокатора PD-(L)1.

    Испытуемые получали эрдафитиниб или химиопрепарат (доцетаксел или винфлунин) — до момента прогрессирования заболевания или неприемлемой токсичности.

    После медианных 15,9 месяца наблюдений медиана OS в группе эрдафитиниба составила 12,1 месяца (10,3–16,4) — против 7,8 месяца (6,5–11,1) в группе химиотерапии.

    Назначение эрдафитиниба привело к снижению риска смерти на 36%: HR 0,64 (0,47–0,88; p=0,005).

    Медиана PFS составила 5,6 месяца (4,4–5,7) — против 2,7 месяца (1,8–3,7): снижение риска прогрессирования заболевания или смерти на 42% (HR 0,58 [0,44–0,78]; p<0,001).

    ORR составила 35% (27–44) — против 9% (4–15).

    Частоты НЯ, протекавших в тяжелой или жизнеугрожающей форме, получились равными 45,9% в группе эрдафитиниба и 46,4% в контрольной группе. Частоты НЯ, которые закончились смертельными исходами: 0,7% — против 5,4%.

     

    Эрдафитиниб: что дальше

    «Джонсон Энд Джонсон» (Johnson & Johnson) продолжает клиническую проверку эрдафитиниба, пытаясь отыскать новые показания для его применения.

    Так, в когорте 2 клинического исследования THOR (BLC3001, NCT03390504) фазы III была изучена комбинация из эрдафитиниба (erdafitinib) и «Китруды» (Keytruda, пембролизумаб), блокатора PD-1 авторства «Мерк и Ко» (Merck & Co.). Выяснилось, что лекарственное сочетание не превзошло мононазначение пембролизумаба (pembrolizumab) в ходе лечения метастатической уротелиальной карциномы с FGFR-альтерациями, которая прогрессировала после одной линии терапии. Медиана общей выживаемости (OS) вышла к 10,9 месяца (95% ДИ [здесь и далее]: 9,2–12,6) — против 11,1 месяца (9,7–13,6): отношение риска (hazard ratio, HR) 1,18 (0,92–1,51; p=0,18).

    Группа эрдафитиниба, впрочем, продемонстрировала продление выживаемости без прогрессирования (PFS) и повышенную частоту общего ответа (ORR), но характеризовалась укороченной его длительностью (DoR).

    Клиническое исследование NORSE (BLC2002, NCT03473743) фазы II протестировало первоочередное назначение эрдафитиниба или его сочетания с цетрелимабом (cetrelimab), экспериментальным блокатором PD-1, для лечения метастатической уротелиальной карциномы, прежде не получавшей системной терапии и не подходящей для цисплатиновой химиотерапии.

    После медианных 14,2 месяца наблюдений в обеих группах продемонстрированы клинически значимые исходы. Так, ORR составили 44% (29–60) и 55% (39–70), включая 2% и 14% полных ответов (CR). Медианы DoR вышли к 9,7 месяца (4,6–NE) и 11,1 месяца (8,8–NE). Медианы PFS — 5,6 месяца (4,3–7,4) и 11,0 месяца (5,5–13,6).

    Клиническое исследование THOR-2 (BLC2003, NCT04172675) фазы II сравнило эрдафитиниб с внутрипузырной химиотерапией в ходе лечения FGFR-альтерированного высокорискового немышечно-инвазивного рака мочевого пузыря, который рецидивировал после иммунотерапии бациллой Кальметта — Герена (БЦЖ).

    Эрдафитиниб обеспечил снижение риска прогрессирования заболевания или смерти на относительных 72%: HR 0,28 (0,1–0,6; p=0,0008). Медиана PFS достигнута не была (17–NE) — против 11,6 месяца (6,4–20,1). Статус PFS на протяжении 6 месяцев оказался справедливым в 96% случаев — против 77%, на протяжении 12 месяцев — 73% и 41%.

    Клиническое исследование NCT05316155 (BLC1003) фазы I проверяет гипотезу оправданности применения эрдафитиниба, реализованного во внутрипузырной рецептуре, для лечения рецидивирующего рака мочевого пузыря с FGFR-альтерациями.

    Клиническое исследование RAGNAR (CAN2002, NCT04083976) фазы II оценило применимость эрдафитиниба в лечении любых солидных опухолей с FGFR-альтерациями, которые прогрессировали во время или после хотя бы одной системной терапии и для которых отсутствуют стандартные варианты терапии.

    После наблюдений на протяжении медианных 17,9 месяца показатель ORR составил 30% (24–36), включая 3% CR и 27% частичных ответов (PR). При этом эти частоты были сравнимы при FGFR-мутациях и FGFR-слияниях: 25% (16–37) и 33% (25–41). Медианы DoR, PFS и OS получились равными 6,9 месяца (4,4–7,1), 4,2 месяца (4,1–5,5) и 10,7 месяца (8,7–12,1).

  • Myrobalan Therapeutics: против демиелинизации и нейровоспаления

    Myrobalan Therapeutics: против демиелинизации и нейровоспаления

    Главное

    Биотехнологический стартап «Майробалан терапьютикс» (Myrobalan Therapeutics) разрабатывает новые препараты, предназначенные для устранения повреждений и восстановления нейронных функций при дегенеративных заболеваниях центральной нервной системы (ЦНС), значительно обременяющих общественное здравоохранение.

    Экспериментальные лекарственные соединения «Майробалан» ориентированы на широкий спектр заболеваний, характеризующихся демиелинизацией и нейровоспалением, как то: рассеянный склероз, болезнь Альцгеймера, боковой амиотрофический склероз, болезнь Паркинсона, инсульт.

    Исследования на животных подтвердили способность пробных молекул «Майробалан» проникать в головной мозг и должным образом распространяться в ЦНС.

    «Майробалан», основанная в 2021 году, в середине января 2024 года закрыла инвестиционный раунд A привлечением финансирования в размере 24 млн долларов.

    Деньги пойдут на запуск клинических испытаний. Однако велика потребность в стратегическом партнерстве с другими фармацевтическими компаниями.

     

    Подробности

    «Майробалан терапьютикс» (Myrobalan Therapeutics) остановилась на трех задачах: ремиелинизации, противодействии нейровоспалению, модуляции синапсов.

    На экспериментальном конвейере лекарственных средств «Майробалан» собраны три пероральных низкомолекулярных нейрорепаративных соединения, высокоселективных и легко проникающих в головной мозг:

    • Антагонист рецептора 17, сопряженного с G-белком (GPR17). Последний действует как внутренний тормоз дифференциации и созревания олигодендроцитов (миелинизирующих клеток). Антагонист GPR17 способствует ремиелинизации в патологической или поврежденной центральной нервной системы (ЦНС), восстанавливая здоровье нейронов. Противовоспалительная и ремиелинизационная функции антагониста GPR17 востребованы в ходе лечения рассеянного склероза (РС), болезни Альцгеймера, бокового амиотрофического склероза (БАС).
    • Ингибитор рецептора колониестимулирующего фактора 1 (CSF1R). Сигнализация, опосредованная CSF1R, имеет решающее значение для микроглии. При заболеваниях дезадаптивная микроглия вызывает нейровоспаление, блокаду ремиелинизации и дегенерацию аксонов. Интермиттирующее ингибирование CSF1R истощает дезадаптивную микроглию, тем самым открывая путь для спонтанного заселения новой микроглии в целях восстановления гомеостатической среды ЦНС. Ремиелинизация, индуцируемая ингибитором CSF1R, пригодится в лечении РС и инсульта.
    • Аллостерический ингибитор тирозинкиназы 2 (TYK2). Сигнализация, опосредованная TYK2, поддерживает адаптацию наивных Т-клеток и сохранение фенотипов T-хелперов 1 (Th1) и 17 (Th17). Последние, проникая в ЦНС, содействуют воспалению. Ингибирование TYK2 блокирует этот процесс на периферии и в ЦНС, защищая нормальное функционирование нейронов. Противовоспалительный характер подавления активности TYK2 актуален в лечении РС, болезни Альцгеймера, болезни Паркинсона.

    На раннем этапе разработки находится лекарственная молекула, ориентирующаяся на лечении шизофрении.

    Если говорить о механистической состоятельности антагонизма GPR17, она состоит в следующем.

    Функциональный дефицит, вызванный травмой ЦНС, в значительной степени объясняется разрывом аксонов, расположенных на большом расстоянии друг от друга. Несмотря на огромный прогресс в разработке стратегий, способствующих регенерации аксонов, поведенческие и функциональные улучшения, достигнутые с помощью этих методик, всё еще ограничены даже в экспериментальных моделях [1] [2] [3].

    Даже если аксоны успешно регенерировали [4] [5], они всё равно остаются немиелинизированными, то есть неэффективными [6]. В свете ключевой роли миелина в обеспечении проводимости аксонов необходимо обеспечить запуск должных механизмов регуляции миелинизации после травмы ЦНС.

    Миелинизацию в ЦНС взрослого человека обеспечивается резидентными клетками-предшественниками олигодендроцитов (OPC), которые пролиферируют, а затем проходят малоизученный многоступенчатый процесс дифференцировки, прежде чем в конечном итоге превратиться в олигодендроциты, способные к миелинизации [7] [8] [9].

    Демиелинизация и неспособность к ремиелинизации лежат в основе ряда неврологических заболеваний, таких как РС и болезнь Альцгеймера [10]. На поздней стадии прогрессирующего РС некоторые пролиферирующие OPC остаются в очагах поражения, но не дифференцируются в зрелые олигодендроциты [11] [12].

    Были предприняты многочисленные усилия по разработке стратегий, способствующих пролиферации и дифференцировке OPC [13]. Однако в большинстве доступных моделей демиелинизации ремиелинизация происходит спонтанно, что препятствует точному изучению промиелинизирующих методов лечения, которые инициируют миелинизацию de novo.

    И только недавно удалось механистически показать, что внутренняя для OPC сигнализация GPR17 и устойчивая активация микроглии подавляют различные стадии дифференцировки OPC. Установлено, что совместное воздействие на GPR17 и микроглию привело к обширной миелинизации de novo регенерированных аксонов [14].

  • Ксалуритамиг: принципиально новое таргетное лечение рака простаты

    Ксалуритамиг: принципиально новое таргетное лечение рака простаты

    Главное

    «Амджен» (Amgen) разработала BiTE-антитело ксалуритамиг (xaluritamig), предназначенное для таргетного иммунотерапевтического лечения рака предстательной железы, опухоли которого экспрессируют STEAP1.

    Поскольку рак простаты в большинстве случаев характеризуется повышенной экспрессией STEAP1, новый лекарственный препарат выглядит весьма перспективным.

    Во всяком случае первые результаты клинической проверки ксалуритамига это подтверждают: экспериментальная терапия продемонстрировала обнадеживающую результативность лечения метастатического кастрационно-резистентного рака предстательной железы, ранее прошедшего глубокую, но по итогам безуспешную терапию.

     

    Ксалуритамиг: механизм действия

    Рак предстательной железы — второе по распространенности после рака легкого онкологическое заболевание у мужчин. В 2020 году в мире было зарегистрировано свыше 1,4 млн новых диагнозов рака простаты и 375 тыс. смертей по его причине (пятое место) [1] [2].

    У большинства пациентов развивается устойчивость к антиандрогенной терапии, что приводит к кастрационно-резистентному раку предстательной железы (КРРПЖ) [3]. Приблизительно в 20% случаев рак простаты распространеются в регионарные лимфатические узлы либо метастазирует в кости или другие органы [4]. У пациентов с метастатическим КРРПЖ (мКРРПЖ), который считается неизлечимым, прогноз плохой: пятилетняя выживаемость составляет 34% [5] [6].

    Несмотря на доступность терапевтических схем с применением таксановых химиопрепаратов, а также наличие недавно появившихся новых методов лечения рака простаты, включая модернизированную андрогенную депривацию, таргетированную на простатический специфический мембранный антиген (PSMA) радиолигандную терапию и пригодные для отдельных групп пациентов ингибиторы поли(АДФ-рибоза)-полимераз (PARP) [7] [8], долгосрочный прогноз для пациентов с мКРРПЖ всё равно остается плохим [6].

    Иммуноонкологическая терапия, в том числе ингибиторами иммунных контрольных точек (ИИКТ), такими как блокаторы PD-(L)1, значительно продвинула вперед лечение очень многих солидных опухолей. Между тем подобные подходы оказали минимальное влияние на лечение пациентов с раком простаты, продемонстрировав положительный эффект лишь в небольшой популяции больных с высокочастотной микросателлитной нестабильностью (MSI-H) и/или недостаточностью системы репарации ошибочно спаренных оснований ДНК (dMMR).

    Блокада PD-L1 в сочетании с антиандрогенной терапией на более широкой популяции пациентов с мКРРПЖ не обеспечила какого-либо клинического улучшения [9] [10].

    Предполагалось также, что комбинация блокатора PD-L1 с PARP-ингибиторами вызовет сенсибилизацию опухолей простаты к ИИКТ-терапии, однако и этот подход оказался бесперспективным ввиду отсутствия продления показателей выживаемости [11].

    Рекрутеры Т-клеток (T-cell engager, TCE) — таргетный иммунотерапевтический подход, при котором связывание TCE с опухоль-ассоциированным антигеном (TAA) на клетках-мишенях и с CD3 на T-клетках вызывает активацию T-лимфоцитов, индукцию цитокинов и T-клеточно опосредованный лизис опухолевых клеток [12]. Этот механизм, который позволяет обходить традиционный путь активации Т-клеточного рецептора (TCR), позиционируется терапевтически эффективным при лечении опухолей, устойчивых к иным видам иммунной терапии.

    Одобрен целый ряд TCE-препаратов, однако они применяются главным образом для лечения злокачественных гематологических опухолей [13] [14] [15] [16].

    В клинических испытаниях были проверены несколько PSMA-таргетированных экспериментальных TCE-лекарств против мКРРПЖ, но в целом они оказались безуспешными ввиду минимальной эффективности, токсичности и короткой продолжительности ответа [7] [8] [17].

    Так, например, JNJ-63898081, экспериментальное биспецифическое антитело к PSMA и CD3, привело к транзиторному снижению уровня простатического специфического антигена (ПСА50), только 5% пациентов (n=2/39) вышли к подтвержденному ответу по критерию снижения ПСА на не менее чем 50%, рентгенографических ответов зарегистрировано не было [18].

    Препарат-кандидат HPN424, будучи триспецифическим TriTAC-антителом к PSMA и CD3, к ответу по критерию ПСА50 вывел 5% пациентов (n=3/63), а к подтвержденному ответу по методике RECIST — 3% (n=1/34) [19].

    Экспериментальное BiTE-антитело акапатамаб (acapatamab, AMG 160), нацеленное на PSMA и CD3 и характеризующееся продленным временем полувыведения, выдало гораздо лучшие результаты: ПСА50-ответ у 34% пациентов (n=12/35), подтвержденный рентгенографический частичный ответ у 13% (n=2/15). Однако с синдромом высвобождения цитокинов столкнулись почти все (91%) [20].

    Как бы то ни было, продолжаются работы над улучшением TCE-препаратов, нацеленных на PSMA. И всё же имеет смысл изучить альтернативные мишени.

    Шестидоменный трансмембранный эпителиальный антиген простаты 1 (STEAP1), будучи TAA, который экспрессируется в большинстве случаев рака предстательной желехы, включая 78–83% случаев метастатического заболевания, ассоциирован с плохой выживаемостью пациентов [21] [22]. Сверхэкспрессия STEAP1 в опухолях простаты делает этот металлоредуктазный фермент, относящийся к трансмембранным белкам типа IIIa, идеальной терапевтической мишенью [21].

    Вандортузумаб ведотин (vandortuzumab vedotin) был единственным экспериментальным лекарство против STEAP1, прошедшим клиническую проверку. Однако применение этого конъюгата моноклонального антитела отметилось ограниченностью из-за токсичности со стороны полезной лекарственной нагрузки в лице антимитотического монометилауристатина E (MMAE), и потому его изучение было прекращено [23].

    Доклинические исследования CAR-T-терапии, таргетированной на STEAP1, продемонстрировали обнадеживающую результативность, но клинические испытания пока не начинались [24] [25].

    BiTE-антитело ксалуритамиг (xaluritamig, AMG 509) разрабатывается «Амджен» (Amgen) для таргетного иммунотерапевтического лечения рака простаты, опухоли которого экспрессируют STEAP1.

    Конструкция TCE-препарата ксалуритамиг представлена следующими компонентами:

    • два идентичных гуманизированных домена антигенсвязывающих фрагментов против STEAP1, которые связываются с STEAP1-экспрессирующими клетками, — для таргетной доставки препарата;
    • домен одноцепочечного вариабельного фрагмента против CD3, который связывает Т-клетки — для содействия опосредованному Т-клетками лизису опухолевых клеток;
    • безэффекторный домен кристаллизующего фрагмента (Fc) — для продления времени полувыведения препарата.

    Авидность двух STEAP1-связывающих доменов обеспечивает высокую эффективность ксалуритамига против STEAP1-экспрессирующих опухолевых клеток. В доклинических исследованиях ксалуритамиг привел к лизису клеток рака предстательной железы, экспрессирующих STEAP1, и продемонстрировал широкий противораковый эффект в ксенотрансплантатных моделях рака простаты [22] [26].

     

    Ксалуритамиг: эффективность и безопасность лечения рака предстательной железы

    Продолжающееся клиническое исследование NCT04221542 фазы I (нерандомизированное, открытое, многоцентровое, международное) пригласило взрослых мужчин (n=97) с метастатическим кастрационно-резистентным раком предстательной железы.

    Среди основных требований к участию: гистологически или цитологически подтвержденный рак простаты (аденокарцинома), рефрактерный к новейшей антигормональной терапии; прогрессирование заболевания вслед за одним-двумя курсами таксановой химиотерапии (либо непригодность или отказ от нее); предшествовавшей прохождение двусторонней орхиэктомии или постоянная андроген-депривационная терапия агонистом или антагонистом гонадотропин-рилизинг-гормона (GnRH).

    Среди основных исходных характеристик пациентов: медианный возраст 67 лет (40–86); 79% прошли не менее 3 линий терапии, медианное число предшествовавших линий терапии 4 (1–9), 85% ранее получили не менее одного курса таксановой химиотерапии; метастатическое заболевание только в костях у 25%, в костях и лимфоузлах у 15%, только в лимфоузлах— у 6%; висцеральные метастазы с метастазированием в других местах у 53%, включая поражения печени у 37%.

    Испытуемые получали внутривенные вливания ксалуритамига (в высокой или низкой дозе) — до момента прогрессирования заболевания или неприемлемой токсичности.

    По прошествии наблюдений на протяжении медианных 8,1 месяца (0,5–29,2), среди пациентов, прошедших RECIST-оценку (n=67), подтвержденный частичный ответ (PR) зарегистрирован у 24% испытуемых, стабилизация заболевания (SD) зафиксирована у 48%, с прогрессированием заболевания (PD) столкнулись 19%, оставшиеся 6% человек оценке не подлежали.

    Назначение ксалуритамига в высокой дозе (n=37) показало лучший ответ на терапию в сравнении с применением препарата в низкой дозе (n=30): PR 41% против PR 3%.

    Медиана длительности ответа (DoR) составила 9,2 месяца (1,9+ — 17,7+), хотя этот показатель окончательно не созрел.

    Среди пациентов, прошедших оценку простатического специфического антигена (ПСА), к статусам снижения уровня ПСА на не менее чем 50% (ПСА50) и на не менее чем 90% (ПСА90) вышли 49% и 28% больных. Статус ПСА50 оказался справедливым для 59% и 40% испытуемых — в когортах высокой и низкой дозы ксалуритамига. Статус ПСА90 отмечен соответственно у 36% и 19% человек.

    С нежелательными явлениями (НЯ) столкнулись все испытуемых. Среди наиболее распространенных НЯ: синдром выброса цитокинов (у 72% пациентов), усталость (45%), миалгия (34%), пирексия (32%) — в большинстве случаев они носили легко-умеренную степень выраженности. Тяжелые НЯ были засвидетельствованы у 55% участников: анемия (13%), миалгия (12%), усталость (11%). Лечение по причине НЯ пришлось прекратить 19% пациентов, временную паузу сделали 47%, снизили дозу 7%.

  • Comanche Biopharma: новаторское лечение преэклампсии

    Comanche Biopharma: новаторское лечение преэклампсии

    Главное

    Биотехнологический стартап «Команчи байофарма» (Comanche Biopharma) разрабатывает экспериментальное лечение преэклампсии.

    В середине января 2024 года «Команчи» закрыла раунд B венчурного финансирования, в котором привлекла 75 млн долларов. Всего же предприятие с момента своего основания в 2020 году получило инвестиционных вливаний на сумму 111,1 млн долларов.

    Исполнительным директором «Команчи» является Скотт Джонсон (Scott Johnson), соучредитель компании и в прошлом сооснователь «Зе Медисинс компани» (The Medicines Company), которую за 9,7 млрд долларов купила «Новартис» (Novartis), взамен завладевшая РНК-интерференционным препаратом инклисиран (inclisiran) для более чем эффективного снижения уровня холестерина липопротеинов низкой плотности (ЛПНП).

    «Леквио» / «Сибрава»: новейшее лекарство от «очень плохого» холестерина

    Две инъекции инклисирана в год — и о высоком холестерине можно забыть.

     

    Что такое преэклампсия

    Преэклампсия — распространенное и серьезное осложнение беременности, которое поражает до 8% беременных во всем мире.

    Преэклампсия приводит к целому ряду осложнений как у матери, так и у ребенка, включая поражение многих органов, судороги и преждевременные роды.

    Более того, у женщин, перенесших преэклампсию, сразу и на всю жизнь в три–пять раз повышается риск нежелательных сердечно-сосудистых событий, таких как инфаркт или инсульт.

    Оценочно в мире ежегодно из-за этого осложнения беременности умирает 80 тыс. матерей и 500 тыс. плодов и новорожденных. Преэклампсия в непропорционально большой степени затрагивает темнокожих, резидентов стран с низким и средним уровнем дохода, а также сельских жителей.

    Признаки и симптомы преэклампсии варьируют: высокое кровяное давление, острое повреждение почек, отеки рук и лица, сильные головные боли, изменения зрения и боли в животе.

    Лечение преэклампсии неспецифическое: тщательный контроль артериального давления и уровня белка в моче, постельный режим, прием гипотензивных лекарственных средств. Сейчас единственным надежным способом лечения преэклампсии является родоразрешение.

     

    CBP-4888: механизм действия

    CBP-4888 представляет собой комбинацию фиксированных доз двух дуплексных олигонуклеотидов малой интерферирующей РНК (миРНК), таргетированных на мРНК-изоформы растворимой fms-подобной тирозинкиназы-1 (sFlt-1) в плаценте.

    CBP-4888, обращающийся к терапевтической модальности РНК-интерференции, малых интерферирующих РНК (миРНК), снижает выработку растворимой плацентарной sFlt-1. Считается, что избыток этого белка, попадающего в кровь, является основной причиной преэклампсии. CBP-4888 должен облегчать симптомы преэклампсии, включая высокое кровяное давление и повреждение почек и печени, — всё для того, чтобы позволить безопасно продлить беременность.

    Подкожно вводимый экспериментальный препарат CBP-4888 проходит клиническое исследование NCT05881993 фазы I (рандомизированное, двойное-слепое, плацебо-контролируемое), которое оценивает его безопасность, переносимость и фармакокинетику среди здоровых небеременных женщин.

    На конец 2024 года к запуску намечено клиническое испытание, которое проверит безопасность и эффективность CBP-4888 среди беременных пациенток с преэклампсией.

     

    Предполагаемый патогенез преэклампсии

    Плацентация млекопитающих требует обширного ангиогенеза для создания подходящей сосудистой сети, снабжающей плод кислородом и питательными веществами. В развивающейся плаценте вырабатываются различные проангиогенные (VEGF, PlGF) и антиангиогенные факторы (sFlt-1), и баланс между ними важен для нормального развития плаценты. Повышенная выработка антиангиогенных факторов нарушает этот баланс и приводит к системной эндотелиальной дисфункции, характерной для преэклампсии.

    sFlt-1 (sVEGFR-1) — естественный циркулирующий антагонист фактора роста эндотелия сосудов (VEGF). Последний, будучи эндотелий-специфическим митогеном, играет ключевую роль в развитии ангиогенеза [1] [2]. Его активность опосредуется главным образом взаимодействием с двумя высокоаффинными рецепторными тирозинкиназами: VEGF-рецептором 1 (VEGFR-1, Flt-1) и VEGF-рецептором 2 (VEGFR-2, KDR, Flk-1), — которые избирательно экспрессируются на поверхности эндотелиальных клеток сосудов.

    VEGFR-1 представлен в двух изоформах: трансмембранной и растворимой sFlt-1 (sVEGFR-1).

    Плацентарный фактор роста (PlGF) — еще один представитель семейства VEGF, который вырабатывается преимущественно в плаценте. Он также связывается с рецептором VEGFR-1.

    sFlt-1 антагонизирует проангиогенную биологическую активность циркулирующих VEGF и PlGF, связываясь с ними и препятствуя их взаимодействию с эндогенными рецепторами. Повышенная плацентарная экспрессия и секреция sFlt-1 играет, по-видимому, центральную роль в патогенезе преэклампсии, если судить по обширному ряду наблюдений [3] [4] [5] [6] [7] [8] [9] [10] [11] [12] [13].

    Введение sFlt-1 беременным крысам вызывало альбуминурию, гипертонию и уникальные патологические изменения почек (гломерулярный эндотелиоз).

    Трансгенная сверхэкспрессия sFlt-1 в мышиных плацентах приводила к нарушению ремоделирования спиральных артерий и ограничению роста плода, что сопровождалось материнской гипертонией и протеинурией [14].

    In vitro устранение sFlt-1 из супернатантов культуры преэкламптических тканей восстанавливало эндотелиальную функцию и ангиогенез до нормального уровня. И наоборот, экзогенное введение VEGF и PlGF отменяло антиангиогенное состояние, вызванное избытком sFlt-1. У беременных мышей сверхэкспрессия sFLT1 приводила к чувствительность к ангиотензину II и гипертонии — посредством нарушения активности эндотелиальной синтазы оксида азота.

    По сравнению с нормотензивным контролем у женщин с преэклампсией повышен уровень циркулирующего sFlt-1 и снижены уровни свободных VEGF и PlGF. Исследования с использованием консервированных сывороток показали, что у преэкламптических женщин уровни PlGF и VEGF снижаются задолго до начала клинических проявлений заболевания [11] [15] [16] [17] [18] [19] [20].

    Так, во вложенном исследовании случай–контроль с использованием консервированных сывороток для измерения сывороточных уровней sFlt-1, PlGF и VEGF в период беременности было установлено, что изменения sFlt-1 являются прогностическими для последующего развития преэклампсии. Уровень sFlt-1 вырастал во время беременности у всех женщин. Однако, по сравнению с нормотензивной группой контроля, у тех женщин, у которых впоследствии развилась преэклампсия, данное увеличение отмечалось раньше (на 21–24-й неделе против 33–36-й) и достигло более высоких уровней. Значительная разница в концентрации сывороточного sFlt-1 между двумя группами была очевидна за 5 недель до начала клинических проявлений преэклампсии. Уровни PlGF и VEGF снижались одновременно с повышением уровня sFlt-1, что могло частично относиться к связыванию sFlt-1 [11].

    В другом исследовании концентрация sVEGFR-1 коррелировала с ростом тяжести заболевания: концентрация sVEGFR-1 была выше у женщин с тяжелой или ранней (< 34 недель) преэклампсией, чем у женщин с легкой или поздней преэклампсией. Более того, у женщин с преэклампсией уровень sVEGFR-1 был выше, чем у женщин с нормальным давлением за 2–5 недель до начала клинических проявлений заболевания [8].

    Изменения как sFlt1, так и PlGF коррелируют с неблагоприятными материнскими и неонатальными исходами, связанными с преэклампсией [21] [22] [23] [24] [25] [26] [27].

    Совокупный массив наблюдений позволяет предположить важную роль sFlt-1 и связанных с ним ангиогенных факторов в патогенезе, по крайней мере, некоторых признаков преэклампсии [28]. Тем не менее пусковой механизм повышенной выработки sFlt-1 плацентой неизвестен.

    Наиболее вероятным триггером является плацентарная ишемия [29]. In vitro плацентарные цитотрофобласты обладают уникальным свойством усиливать выработку sFlt-1 при снижении доступности кислорода [30]. Повышенная экспрессия факторов, индуцируемых гипоксией (HIF), в преэкламптических плацентах согласуется с этой гипотезой [31]. Неизвестно, является ли усиленная секреция sFlt-1 причиной ранних аномалий развития плаценты, характерных для преэклампсии, или это вторичный ответ на ишемию плаценты, вызванный каким-либо другим фактором. Генетические факторы также могут играть роль в избыточной продукции sFlt-1, влияет и размер плаценты (например, многоплодная беременность) [32].

    Экспериментальные исследования на животных показали, что sFlt-1 приводит к усиленному окислительному стрессу, который, в свою очередь, негативно влияет на ворсинчатый ангиогенез и повышает чувствительность к вазопрессорам, таким как ангиотензин II. Другими словами, эндотелиальная дисфункция, вторичная по отношению к аномальному антиангиогенному состоянию, может быть первичным событием, приводящим к вазопрессорной чувствительности и гипертонии [3].

    Не исключено, вторичные, контррегуляторные (агонистические) системы также могут играть определенную роль. Так, например, ассоциированное с преэклампсией нарушение функции почек в виде гломерулярного эндотелиоза приводит к умеренному снижению скорости клубочковой фильтрации (GFR) и почечного кровотока [3]. Изменения в ренин-ангиотензиновой системе, такие как подавление активности ренина в плазме крови у женщин с преэклампсией, согласуются с задержкой объема натрия [33]. Эта последовательность событий, аналогичная той, что наблюдается у небеременных пациенток с гломерулонефритом, также может способствовать развитию материнской гипертонии.

    Измерение соотношения sFlt-1:PlGF в сыворотке крови — полезный тест для исключения преэклампсии у женщин с подозрением на нее [34] [35]. У беременных женщин с гипертонией высокое соотношение sFlt-1:PlGF в плазме позволяет выявить тех, кто подвержен риску родоразрешения в течение 2 недель из-за тяжелой преэклампсии [22] [36].

    Крупное проспективное исследование подтвердило прогностическую значимость соотношения sFlt-1:PlGF в этой популяции, отметив, эта оценка превосходит все другие стандартные тесты для прогнозирования преэклампсии с тяжелыми признаками в течение 2 недель после родов [36].

    В середине мая 2023 года Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) одобрило использование соотношения sFlt-1:PlGF для оценки риска у женщин с одноплодной беременностью сроком от 23+0 до 34+6/7 недель, госпитализированных по поводу гипертонического расстройства беременности (преэклампсия, хроническая гипертония с сочетанной преэклампсией или без нее, гестационная гипертония) для прогнозирования прогрессирования преэклампсии с тяжелыми проявлениями [37].

    В будущем аферез или препараты, снижающие уровень sFlt-1 или повышающие уровень PlGF, могут быть полезны для профилактики или лечения преэклампсии [38] [39] [40] [41] [42].

    Назначение низких доз аспирина оказалось высокоэффективной терапией у лиц с низким уровнем PlGF, измеренным в первом триместре беременности [43]. Исследования клеточных культур показали, что аспирин ингибирует выработку sFlt-1 и обращает вспять ангиогенный дисбаланс, отмечаемый в преэкламптических плацентах [44].

    Экспериментальная РНК-интерференционная терапия против sFlt-1 продемонстрировала свою эффективность в моделях преэклампсии у нечеловеческих приматов [27].

  • «Китруда» как стандарт лечения рака шейки матки

    «Китруда» как стандарт лечения рака шейки матки

    Главное

    «Китруда» (Keytruda, пембролизумаб), блокатор PD-1 авторства «Мерк и Ко» (Merck & Co.), разрешен для первоочередного лечения рака шейки матки на стадии III–IVA. Назначение пембролизумаба следует осуществлять совместно с химиотерапией и облучением.

    Соответствующее решение вынесено Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) в середине января 2024 года.

    До этого, в середине октября 2021 года, «Китруда» был одобрен FDA для первоочередного лечения персистирующего, рецидивирующего или метастатического рака шейки матки, опухоли которого экспрессируют PD-L1 (CPS ≥ 1). «Китруда» применяется совместно с химиопрепаратами, а также «Авастином» (Avastin, бевацизумаб) или без него.

    Тогда же американский регулятор выдал полноценное разрешение на моноприменение «Китруды» в терапии второй линии. В июне 2018 года «Китруда» был условно дозволен для второлинейного лечения рецидивирующего или метастатического рака шейки матки, который прогрессировал во время или после химиотерапии и опухоли которого характеризуются наличием экспрессии PD-L1 (CPS ≥ 1).

     

    Клиническая проверка

    KEYNOTE-826: пембролизумаб + химиотерапия +/−бевацизумаб

    Клиническое исследование KEYNOTE-826 (NCT03635567) фазы III (рандомизированное, двойное слепое, плацебо-контролируемое, многоцентровое, международное) охватило взрослых пациентов (n=617) с персистирующей (стойкой), рецидивирующей или метастатической плоскоклеточной карциномой, аденокарциномой или аденосквамозной карциномой шейки матки, которые прежде не проходили системную химиотерапию (за исключением одновременного применения в качестве радиосенсибилизирующего агента) и более не подходят для радикального лечения, такого как хирургия и/или облучение.

    Среди основных характеристик испытуемых: у 89% положительная экспрессия PD-L1 (CPS ≥ 1), при этом у 51% CPS 10 и выше, у 37% CPS 1–10 и у 11% CPS < 1; 63% получали бевацизумаб; медиана возраста 51 год (22–82); плоскоклеточная карцинома у 75%, аденокарцинома у 21%, аденосквамозная карцинома у 5%; заболевание на стадии IVB у 31%, метастатическое заболевание у 20%.

    Все участники получали стандартную платиносодержащую химиотерапию (паклитаксел с цисплатином или паклитаксел с карбоплатином) вместе с ингибитором ангиогенеза «Авастином» (Avastin, бевацизумабом) или без него. Экспериментальной группе дополнительно назначали «Китруду».

    Подключение блокатора PD-1 привело к статистически значимому продлению выживаемости без прогрессирования (PFS) и общей выживаемости (OS). Указанное оказалось справедливым равно как вне зависимости от статуса опухолевой экспрессии PD-L1, так и без оглядки на использование бевацизумаба.

     

    Промежуточные результаты

    Данные, собранные после наблюдений на протяжении медианных 22,0 месяца (15,1–29,4), получились следующими.

    В подгруппе пациентов с положительной опухолевой экспрессией PD-L1 (CPS ≥ 1) медиана PFS составила 10,4 месяца (95% ДИ: 9,7–12,3) в группе «Китруды» — против 8,2 месяца (95% ДИ: 6,3–8,5) в группе плацебо (отношение риска [hazard ratio, HR] 0,62 [95% ДИ: 0,50–0,77]; p<0,001).

    Медиана OS в группе «Китруды» достигнута не была (95% ДИ: 19,8–NR), тогда как в контрольной группе она вышла к 16,3 месяца (95% ДИ: 14,5–19,4) [HR 0,64 (95% ДИ: 0,50–0,81); p<0,001].

    Частота общего ответа (ORR) получилась равной 68% (95% ДИ: 62–74), включая 23% полных ответа (CR) и 45% частичных ответов (PR), — против ORR 50% (95% ДИ: 44–56), в том числе CR 13% и PR 37%.

    Медиана длительности ответа (DoR) остановилась на 18,0 месяца (1,3+ — 24,2+) — против 10,4 месяца (1,5+ — 22,0+).

    В подгруппе пациентов с усиленной экспрессией PD-L1 (CPS ≥ 10) медиана PFS составила 10,4 месяца (95% ДИ: 8,9–15,1) — против 8,1 месяца (95% ДИ: 6,2–8,8) [HR 0,58 (95% ДИ: 0,44–0,77); p<0,001]. Медиана OS достигнута не была (95% ДИ: 19,1–NR) — против 16,4 месяца (95% ДИ: 14,0–25,0) [HR 0,61 (95% ДИ: 0,44–0,84); p=0,001].

    Во всей популяции испытуемых медиана PFS составила 10,4 месяца (95% ДИ: 9,1–12,1) — против 8,2 месяца (95% ДИ: 6,4–8,4) [HR 0,65 (95% ДИ: 0,53–0,79); p<0,001]. Медиана OS вышла к 24,4 месяца (95% ДИ: 19,2–NR) — против 16,5 месяца (95% ДИ: 14,5–19,4) [HR 0,67 (95% ДИ: 0,54–0,84); p<0,001].

     

    Итоговые результаты

    По прошествии медианных 39,1 месяца наблюдений итоговое заключение следующее.

    Добавление пембролизумаба к химиотерапии с бевацизумабом или без него снижает риск смерти на 40% в популяции пациентов с опухолевой экспрессией PD-L1 на уровне CPS ≥ 1, на 42% — CPS ≥ 10 и на 37% — во всей популяции испытуемых вне зависимости от уровня PD-L1.

    [table id=60 responsive=»scroll» /]

     

    KEYNOTE-A18: пембролизумаб + химиотерапия + облучение

    Продолжающееся клиническое исследование KEYNOTE-A18 (NCT04221945) фазы III (рандомизированное, двойное слепое, плацебо-контролируемое, многоцентровое, международное) пригласило взрослых пациентов (n=1060) с ранее нелеченным высокорисковым местнораспространенным раком шейки матки (плоскоклеточная карцинома, аденокарцинома или аденосквамозная карцинома).

    Под высоким риском подразумевалось заболевание на стадии IB2–IIB с поражением лимфатических узлов или на стадии III–IVA.

    Испытуемые были стратифицированы по стадированию рака шейки матки:

    • на стадии IB2–IIB с поражением лимфатических узлов (n=462): опухолевые поражения больше 4 см или клинически видимые поражения, распространившиеся за пределы матки, но не распространившиеся на стенки таза или нижнюю треть влагалища;
    • на стадии III–IVA с поражением лимфатических узлов или без такового (n=596): опухолевые поражения нижней части влагалища с распространением или без распространения на боковые стенки таза, гидронефрозом и/или нефункционирующей почкой либо с распространением на соседние органы таза;
    • на стадии IVB (n=2).

    Пациентам назначали либо пембролизумаб на фоне химиотерапии (цисплатин) и облучения (дистанционная лучевая терапия, затем брахитерапия), либо только химиотерапию.

    Лечение проводилось до момента прогрессирования заболевания или неприемлемой токсичности.

    После наблюдений на протяжении медианных 17,9 месяца (0,9–31,0) добавление «Китруды» к стандартной химиолучевой терапии снизило риск прогрессирования заболевания или смерти на 30% относительно группы сравнения: отношение риска (hazard ratio, HR) 0,70 (95% ДИ [здесь и далее]: 0,55–0,89; p=0,0020).

    Медиана выживаемости без прогрессирования (PFS) достигнута не была.

    24-месячная частота PFS составила 67,8% в группе пембролизумаба — против 57,3% в контрольной группе.

    Показатель общей выживаемости (OS) пока не созрел.

    Последующий эксплоративный анализ установил, что наибольший вклад в улучшение PFS внесли пациенты с раком шейки матки на стадии III–IVA: снижение риска прогрессирования заболевания или смерти составило относительных 41% (HR 0,59 [0,43–0,82]).

    12-месячная частота PFS вышла к 81% (75–85) — против 70% (64–76).

    Среди пациентов с заболеванием на стадии IB2–IIB данный риск уменьшился лишь на относительных 9% (HR 0,91 [0,63–1,31]).

     

    Экспертные комментарии

    Рак шейки матки является четверым самым распространенным онкологическим заболеванием в мире и четвертой причиной смерти женщин от опухолевой патологии [1]. В США на метастатической стадии рак шейки матки диагностируется у 16% пациентов [2], и пятилетняя выживаемость при этом составляет 17% [3].

    Стандартным первоочередным лечением при персистирующем, рецидивирующем или метастатическом раке шейки матки является платиносодержащая химиотерапия, причем, ввиду баланса между эффективностью и безопасностью, предпочтение отдается схеме, состоящей из препарата платины (цисплатин или карбоплатин), паклитаксела и бевацизумаба [4] [5] [6] [7] [8] [9] [10].

    Итоговые результаты клинического испытания KEYNOTE-826 (NCT03635567) надежно доказали оправданность добавления блокатора PD-1 к стандартной схеме лечения персистирующего, рецидивирующего или метастатического рака шейки матки.

    Во-первых, подключение иммунотерапии на ранних этапах лечения продемонстрировало существенное продление жизни — в сравнении с переходом к терапии второй линии.

    Во-вторых, даже если пациенты проходят лечение без бевацизумаба, иммунотерапия всё равно приносит им пользу. Для справки: ввиду противопоказаний воспользоваться бевацизумабом может лишь ограниченное число больных — не более 15% [11].

    В-третьих, иммунотерапия успешно работает вне зависимости от наличия или отсутствия опухолевой экспрессии PD-L1.

    «Мерк и Ко» на достигнутом не остановилась. Результаты продолжающегося клинического испытания KEYNOTE-A18 (NCT04221945) фазы III установили, что оправдано добавление «Китруды» к химиолучевой терапии при ранее нелеченном высокорисковом местнораспространенном раке шейки матки. Однако подключение пембролизумаба проявило себя должным образом только среди пациентов с более запущенным заболеванием: на стадии III–IVA, но не на более ранней стадии IB2–IIB.

    Такое заболевание характеризуется плохим прогнозом: через два года большинство пациентов сталкивается с рецидивом. Стандартном лечения местнораспространенного рака шейки матки является лучевая терапия с одновременной химиотерапией и последующей брахитерапией. Считается, что иммуностимулирующая активность пембролизумаба должна усилиться на фоне химиолучевой терапии.

  • Dyne Therapeutics: лечение миодистрофии Дюшенна и миотонической дистрофии

    Dyne Therapeutics: лечение миодистрофии Дюшенна и миотонической дистрофии

    Главное

    «Дайн терапьютикс» (Dyne Therapeutics) рассказала об успехах раннестадийной клинической проверки экспериментального лечения мышечной дистрофии Дюшенна и миотонической дистрофии 1-го типа.

    На волне благостных известий биржевые котировки «Дайн» прибавили 13%.

    Чуть позже воодушевленная «Дайн» разместила дополнительный пакет акций, сумев привлечь инвестиционных 345 млн долларов.

     

    Механизм действия

    Экспериментальные антисмысловые олигонуклеотиды (ASO), DYNE-251 и DYNE-101, вводимые внутривенно и построенные на рельсах фирменной биотехнологической платформы FORCE, представляют собой фосфородиамидатные морфолиноолигомеры (PMO), конъюгированные с фрагментом антитела (Fab), связывающегося с рецептором 1 трансферрина (TfR1), который высоко экспрессирован в мышцах.

    Антигенсвязывающие фрагменты (Fab) нацелены на TfR1 для таргетной доставки лекарственной нагрузки в скелетные, сердечные и гладкие мышцы. Fab, в сравнении с традиционными моноклональными антителами, характеризуются рядом преимуществ при доставке в мышцы, включая более глубокое проникновение в ткани, улучшенную переносимость и сниженный риск активации иммунной системы. К Fab посредством линкера присоединена полезная нагрузка, такая как ASO, PMO, малые интерферирующие РНК (миРНК), низкомолекулярные соединения.

    DYNE-251 ориентирован на лечение мышечной дистрофии Дюшенна, подходящей для терапии путем пропуска экзона 51 в мутантном гене дистрофина (DMD), что открывает путь для синтеза усеченного, но функционального белка DMD. Таким же образом работает препарат «Эксондис 51» (Exondys 51, этеплирсен), разработанный «Сарепта терапьютикс» (Sarepta Therapeutics) и одобренный в середине сентября 2016 года.

    «Эксондис 51» (Exondys 51, этеплирсен).
    «Эксондис 51»: лекарство против мышечной дистрофии Дюшенна

    Этеплирсен ориентирован на пациентов с мутацией гена дистрофина, пригодной для терапии посредством пропуска экзона 51.

    DYNE-101 предназначен для лечения миотонической дистрофии 1-го типа: посредством снижения уровня мутантной РНК гена протеинкиназы миотонической дистрофии (DMPK) и высвобождения белков сплайсинга, что обеспечивает нормальный процессинг матричной РНК (мРНК) с последующей трансляцией нормальных белков и остановкой либо обращением болезни вспять.

    На конвейере «Дайн терапьютикс» (Dyne Therapeutics) также зреет препарат-кандидат против плече-лопаточно-лицевой миодистрофии, снижающий аберратную экспрессию гена DUX4.

     

    Клинические подробности

    Лечение мышечной дистрофии Дюшенна

    Клиническое исследование DELIVER (NCT05524883) фазы I/II (рандомизированное, двойное слепое, плацебо-контролируемое, многоцентровое, международное) привлекло пациентов мужского пола в возрасте 4–16 лет с мышечной дистрофией Дюшенна, подходящей для лечения пропуском экзона 51 в мутантном гене дистрофина (DMD).

    Испытуемым каждые 4 недели назначали внутривенный инъекции плацебо или DYNE-251.

    По прошествии 6 месяцев лечения эффективность DYNE-251 превзошла результативность препарата «Эксондис 51» (Exondys 51, этеплирсен) авторства «Сарепта терапьютикс» (Sarepta Therapeutics) по всем ключевым показателям, включая уровень экспрессии дистрофина, уровень пропуска экзона 51, процент дистрофин-положительных мышечных волокон. При этом DYNE-251 применялся в дозе, которая в 24 раза ниже дозы этеплирсена (eteplirsen).

    Так, усредненный абсолютный уровень пропуска экзона 51 составил 0,90%: относительного исходного уровня изменение получилось равным 0,80%. Для сравнения: через 6 месяцев еженедельного назначения «Эксондис 51» изменения указанных показателей вышли к 0,59% и 0,40%.

    Экспрессия дистрофина, оцененная вестерн-блоттингом, составила 0,88% от нормального уровня, изменившись на 0,28% относительного исходного. Назначение этеплирсена приводит к соответствующим изменениям на 0,30% и 0,06%.

    Пропорция дистрофин-положительных мышечных волокон составила усредненных 22,2%, увеличившись на 19,8% относительно исходной. Терапия этеплирсеном выводит эти показатели к 19,6% и 10,7%.

    Назначение DYNE-251 характеризовалось приемлемой переносимость. Большинство нежелательных явлений (НЯ), связанных с лечением, носили легко-умеренную степень выраженности. Серьезных НЯ не зарегистрировано.

     

    Лечение миотонической дистрофии

    Клиническое исследование ACHIEVE (NCT05481879) фазы I/II (рандомизированное, двойное слепое, плацебо-контролируемое, многоцентровое, международное) пригласило взрослых пациентов с миотонической дистрофией 1-го типа, характеризующейся более чем сотней патологических тринуклеотидных повторов CTG в гене протеинкиназы миотонической дистрофии (DMPK).

    Участникам каждые 4 недели назначали внутривенные вливания плацебо или DYNE-101.

    Применение DYNE-101 обеспечило дозозависимые нокдаун DMPK и коррекцию сплайсинга, а также привело к улучшению функциональности мышечного аппарата.

    Так, после 3 месяцев лечения испытуемые в дозовых когортах 3,4 и 1,8 мг/кг DYNE-101 продемонстрировали усредненный нокдаун DMPK на уровне 40% и 25% , а усредненная коррекция сплайсинга составила 19% и 13%.

    Через 6 месяцев терапии миотония (затрудненное расслабление мышц) уменьшилась в среднем на 3,8 секунды, согласно видеооценке времени раскрытия кисти (vHOT).

    Профиль безопасности DYNE-101 беспокойств не вызвал. Нежелательные явления (НЯ), связанные с лечением, носили легко-умеренную степень тяжести. Серьезных НЯ не зафиксировано.

  • Aiolos Bio: лечение тяжелой астмы двумя инъекциями в год

    Aiolos Bio: лечение тяжелой астмы двумя инъекциями в год

    Главное

    В конце октября 2023 года на биотехнологическую сцену вышел стартап «Айолос байо» (Aiolos Bio), располагающий венчурным финансированием в размере 245 млн долларов.

    В руках «Айолос» находится экспериментальный препарат AIO-001, предназначенный для лечения умеренно-тяжелой астмы и готовящийся к прохождению клинических испытаний фазы II.

    AIO-001 (SHR-1905), в августе 2023 года лицензированный у китайской «Цзянсу Хэнжуй фармасьютикалс» (Jiangsu Hengrui Pharmaceuticals), представляет собой моноклональное антитело против тимусного стромального лимфопоэтина (TSLP).

    Ключевым коммерческим преимуществом AIO-001 является то, что это лекарство можно подкожно вводить всего лишь два раза в год.

    В начале января 2024 года «ГлаксоСмитКляйн» (GlaxoSmithKline) объявила о покупке «Айолос» за авансовых 1 млрд долларов, плюс до 400 млн долларов по мере развития проекта. Британский фармгигант также будет отдавать определенное роялти от реализации готового препарата оригинатору в лице «Цзянсу Хэнжуй». Заявлено, что AIO-001 также будет изучаться в лечении других воспалительных заболеваний, включая хронический риносинусит с полипами носа. В 2022 году респираторный бизнес лекарств и вакцин «ГлаксоСмитКляйн» заработал приблизительно 11 млрд фунтов (14 млрд долларов).

    В конце 2021 года был одобрен первый противоастматический препарат, таргетированный на TSLP, — «Тезспире» (Tezspire, тезепелумаб). Моноклональное антитело тезепелумаб (tezepelumab), разработанное «Амджен» (Amgen) и «АстраЗенека» (AstraZeneca), ориентировано на дополнительное поддерживающее лечение тяжелой астмы и требует подкожных инъекций каждые 4 недели.

    «Тезспире»: эффективное лечение тяжелой неконтролируемой бронхиальной астмы

    Тезепелумаб — противоастматический лекарственный препарат Amgen и AstraZeneca с совершенно новым механизмом действия.

    «Тезспире», располагающий совершенно новым механизмом действия, доказал, что ему по силам снижать частоту обострений астмы, которая не поддается сдерживающей терапевтической комбинации из ингаляционных препаратов, биологических лекарственных средств и пероральных кортикостероидов. «Тезспире» существенно сократил число приступов астмы, и сделал это, что примечательно, вне зависимости от эозинофильного статуса заболевания, аллергического статуса и фракции оксида азота в выдыхаемом воздухе (FeNO) — биомаркеров, оцениваемых клиницистами в задаче выбора вариантов лечения.

    Параллельно «Айолос» изучает возможность применения AIO-001 в лечении других заболеваний, включая хроническую обструктивную болезнь легких (ХОБЛ) и хроническую спонтанную крапивницу. В свою очередь оригинатор в лице « Хэнжуй» проверяет SHR-1905 в лечении тяжелой неконтролируемой астмы и хронического ринусита с полипами носа.

     

    Бронхиальная астма: незакрытая потребность в новых сильных лекарствах

    Бронхиальная астма — хроническое воспалительное заболевание дыхательных путей, которым страдает приблизительно 262 млн человек в мире [1]. При этом у приблизительно 10% из них астма протекает в тяжелой форме [2], когда ее симптомы и обострения сохраняются [3], несмотря на лечение средними и высокими дозами ингаляционных кортикостероидов (ICS), бета-агонистами длительного действия (LABA), дополнительными базисными препаратами.

    Пациенты с тяжелой астмой подвержены усиленному риску обострений и госпитализируются вдвое чаще, чем больные с нетяжелой астмой [4]. Тяжесть течения неконтролируемой астмы отражается высокими затратами на систему здравоохранения и плохим качеством жизни в связи с чрезмерностью симптоматики, жизнеугрожающими обострениями, повышенной коморбидностью, высокими требованиями к фармакотерапии [5] [6] [7].

    Существовавшие до появления «Тезспире» (Tezspire, тезепелумаб) биологические лекарственные препараты против тяжелой бронхиальной астмы — «Ксолар» (Xolair, омализумаб), «Нукала» (Nucala, меполизумаб), «Синкейр» / «Синкейро» (Cinqair / Cinqaero, реслизумаб), «Фазенра» (Fasenra, бенрализумаб) и «Дупиксент» (Dupixent, дупилумаб) — располагали ограниченным спектром показаний, обходя стороной неэозинофильную астму, хотя таких пациентов приблизительно половина от всех страдающих этим заболеванием [8]:

    • омализумаб (omalizumab): мишенью выбран иммуноглобулин E (IgE) — препарат предназначен для лечения умеренно-тяжелой астмы с аллергическим фенотипом;
    • меполизумаб (mepolizumab): интерлейкин 5 (IL-5) — лечение тяжелой астмы с эозинофильным фенотипом;
    • реслизумаб (reslizumab): IL-5 — лечение тяжелой астмы с эозинофильным фенотипом;
    • бенрализумаб (benralizumab): альфа-субъединица рецептора интерлейкина 5 (IL-5Rα) — лечение тяжелой астмы с эозинофильным фенотипом;
    • дупилумаб (dupilumab): альфа-субъединица рецептора интерлейкина 4 (IL-4Rα), общая для интерлейкина 4 (IL-4) и интерлейкина 13 (IL-13), — лечение умеренно-тяжелой астмы либо с эозинофильным фенотипом, либо с повышенным уровнем выдыхаемого фракционного оксида азота (FeNO), либо зависимой от пероральных кортикостероидов.

    Клинические исследования установили, что указанные противоастматические биологические препараты снижают частоту обострений заболевания приблизительно на 50% и приводят к улучшениям переменного характера в работе легких и выраженности симптомов [9] [10] [11] [12]. Отсутствие полноценной эффективности лечения может быть объяснено тем, что мишенями данных лекарств выступают отдельные цитокины или типы клеток, тогда как другие компоненты астматической воспалительной реакции остаются нетронутыми.

    Имеет смысл нацелить фармкотерапию астмы на какой-либо медиатор воспаления в вышележащих сигнальных путях, который срабатывает на более ранней стадии воспалительной реакции и активирует большее количество разнообразных воспалительных путей, цитокинов и клеток. Тогда, возможно, удастся оказать более масштабное благотворное воздействие на патофизиологию астмы, тем самым обеспечив усиленный эффективный контроль над ее течением.

    Подобная терапия была бы особенно актуальной для астматиков с низким количеством эозинофилов (в том числе с низким уровнем воспаления 2-го типа); при астме, которая обусловлена множеством воспалительных путей; при заболевании, которое адекватно не отвечает на существующие биологические препараты.

     

    Таргетирование на тимусный стромальный лимфопоэтин

    Тимусный стромальный лимфопоэтин (TSLP) — цитокин, продуцируемый эпителиальными клетками в ответ на провоспалительные стимулы [1] и участвующий в инициировании и поддержании воспаления дыхательных путей [2], а также являющийся ключевым регулятором многих воспалительных процессов по пути нижележащего сигнального каскада [3].

    Среди триггеров, ассоциированных с обострениями астмы, — аллергены, вирусы и прочие частицы, переносимые по воздуху [4]. У пациентов с астмой отмечается сверхэкспрессия TSLP в дыхательных путях, коррелирующая с тяжестью заболевания и приводящая к обострениям заболевания, симптомокомплексу и физиологическим эффектам вроде сужения бронхов, гиперактивности и ремоделирования дыхательных путей [5] [6].

    Роль TSLP в механизмах развития заболевания при различных эндотипах астмы. При аллергическом эозинофильном воспалении TSLP инициирует пути, включающие Th2-лимфоциты, базофилы и тучные клетки, что приводит к эозинофилии дыхательных путей. При неаллергическом эозинофильном воспалении TSLP активирует врожденные лимфоидные клетки 2-го типа (ILC2), которые способствуют развитию эозинофилии дыхательных путей. В процесс неэозинофильного воспаления вовлечены связанные с TSLP процессы, в которых участвуют Th17-лимфоциты и нейтрофилы. TSLP также опосредует структурные механизмы, способствующие ремоделированию дыхательных путей с участием гладкомышечных клеток дыхательных путей и фибробластов. Изображение: Expert Opin Ther Targets. 2020 Aug;24(8):777-792.
    Иммунные механизмы действия TSLP при астме с аллергическим эозинофильным воспалением. TSLP, высвобождающийся в ответ на аллергены, повышает экспрессию главного комплекса гистосовместимости II класса (MHCII) и костимулирующих молекул, способствуя презентации антигена дендритными клетками наивным Т-клеткам CD4+, и вызывает повышение экспрессии OX40L на дендритных клетках, ускоряя дифференцировку наивных Т-клеток CD4+ в Th2-клетки. TSLP непосредственно способствует пролиферации и дифференцировке наивных Т-клеток. Th2-клетки продуцируют IL-4, IL-5 и IL-13, что приводит к переключению IgE в B-клетках, дегрануляции тучных клеток, эозинофилии дыхательных путей, гиперсекреции слизи из бокаловидных клеток и сокращению гладких мышц, отражающемуся гиперреактивностью дыхательных путей. TSLP инициирует рекрутинг примитивных гемопоэтических клеток-предшественников CD34+ из костного мозга в ткань дыхательных путей и стимулирует их локальную дифференцировку в зрелые эозинофилы. TSLP непосредственно индуцирует тучные клетки к выработке Т2-цитокинов 2-го типа, а сами тучные клетки вырабатывают значительное количество TSLP после кросс-линкинга IgE. Базофилы выделяют цитокины 2-го типа и гистамин в ответ на TSLP. Изображение: Expert Opin Ther Targets. 2020 Aug;24(8):777-792.
    Иммунные механизмы действия TSLP при астме с неаллергическим эозинофильным воспалением. Воздействие вирусов, бактерий, загрязняющих атмосферу веществ, сигаретного дыма и других раздражителей вызывает высвобождение TSLP и других эпителиальных цитокинов, IL-33 и IL-25, которые активируют врожденные лимфоидные клетки 2-го типа (ILC2). Активированные ILC2 продуцируют IL-5 и IL-13, что приводит к эозинофилии, гиперсекреции слизи и гиперреактивности дыхательных путей. TSLP прямо воздействует на эозинофилы, повышая их жизнеспособность путем ослабления апоптоза, а также инициирует рекрутинг примитивных гемопоэтических клеток-предшественников CD34+ из костного мозга в ткань дыхательных путей и стимулирует их локальную дифференцировку в зрелые эозинофилы. TSLP оказывает влияние на макрофаги. Изображение: Expert Opin Ther Targets. 2020 Aug;24(8):777-792.
    Иммунные механизмы действия TSLP при астме с неэозинофильным воспалением. Воздействие неблагоприятных факторов окружающей среды приводит к нейтрофилии дыхательных путей. TSLP стимулирует дифференцировку Th17-клеток посредством активации дендритных клеток с последующим воздействием на нейтрофилы через выработку IL-17A. Последний стимулирует эпителиальные клетки бронхов к выработке способствующих нейтрофилии цитокинов, таких как CXCL8 (IL-8) и гранулоцитарно-макрофагальный колониестимулирующий фактор (GM-CSF), и промотирует ремоделирование дыхательных путей, изменяя функцию гладкомышечных клеток дыхательных путей. Изображение: Expert Opin Ther Targets. 2020 Aug;24(8):777-792.
    Структурные механизмы действия TSLP, имеющие отношение к разным эндотипам воспаления при астме. Механизмы включают стимуляцию миграции гладкомышечных клеток дыхательных путей и опосредованное взаимодействие между гладкомышечными клетками дыхательных путей и тучными клетками, побуждая оба типа клеток к выработке TSLP и воспалительных цитокинов. TSLP стимулирует клетки фибробластов легких человека к выработке коллагена, способствуя ремоделированию дыхательных путей. Изображение: Expert Opin Ther Targets. 2020 Aug;24(8):777-792.

    Тимусный стромальный лимфопоэтин также вовлечен в патогенез ряда аллергических состояний. Повышенный уровень белка TSLP обнаруживается в кожных поражениях при атопическом дерматите (экземе) [7] [8] [9]. Аберрантная экспрессия TSLP наблюдается при аллергических заболеваниях желудочно-кишечного тракта, включая болезнь Крона, эозинофильный эзофагит, язвенный колит и даже онкологию [10] [11]. Повышенная TSLP-экспрессия отмечается при хронической обструктивной болезни легких (ХОБЛ) [12].

    Поскольку тезепелумаб (tezepelumab), вышедший на рынок как «Тезспире» (Tezspire), таргетирован на TSLP, равно как и экспериментальный AIO-001 (SHR-1905), имеет смысл остановиться на положительных эффектах, оказываемых тезепелумабом в ходе лечения тяжелой астмы.

    Так, тезепелумаб, будучи человеческим моноклональным IgG2λ-антителом, специфически связывает TSLP, тем самым блокируя его взаимодействие со своим гетеродимерным рецептором. Это отражается подавлением выработки ряда воспалительных цитокинов и клеток. Назначение тезепелумаба результирует снижением уровней эозинофилов в крови, сывороточного иммуноглобулина E (IgE), фракции оксида азота в выдыхаемом воздухе (FeNO), интерлейкина 5 (IL-5) и интерлейкина 13 (IL-13).

  • «Имфинзи» + тремелимумаб: успешное иммуноонкологическое лечение рака печени

    «Имфинзи» + тремелимумаб: успешное иммуноонкологическое лечение рака печени

    Главное

    «Имфинзи» (Imfinzi, дурвалумаб) вместе в тремелимумабом, продвигаемые «АстраЗенека» (AstraZeneca) блокаторы PD-L1 и CTLA-4, опередили по части продления жизни «Нексавар» (Nexavar, сорафениб) — тирозинкиназный ингибитор авторства «Байер» (Bayer), повсеместно применяемый в ходе первоочередного лечения неоперабельной гепатоцеллюлярной карциномы.

    Иммуноонкологическое сочетание из ингибиторов иммунных контрольных точек, назначаемое особым образом, обеспечило относительно высокий при данном заболевании уровень выживаемости: треть пациентов с раком печени оставались в живых по прошествии 3 лет после начала лечения.

    Дурвалумаб с тремелимумабом — возможно, новая схема первоочередного лечения рака печени.

     

    Клинические подробности

    Продолжающееся клиническое исследование HIMALAYA (NCT03298451) фазы III (рандомизированное, открытое, многоцентровое, международное) изучает экспериментальную терапию среди взрослых пациентов (n=1171) с прежде нелеченной неоперабельной гепатоцеллюлярной карциномой на стадии B (не подходящей для локорегионарной терапии) или стадии C, согласно Барселонской системе стадирования рака печени (BCLC).

    Участникам назначают либо сорафениб (400 мг дважды в день), либо проводят экспериментальную терапию, которая предполагает или моноприменение дурвалумаба (1500 мг каждые 4 недели), или сочетанное лечение дурвалумабом (1500 мг каждые 4 недели) с тремелимумабом (одна примирующая доза 300 мг), получившее название STRIDE (Single Tremelimumab Regular Interval Durvalumab).

    Согласно промежуточному анализу данных (71-процентная зрелость таковых), после наблюдений в течение медианных 32,2, 32,6 и 33,2 месяца, результаты получились следующими.

    Терапевтическая схема STRIDE, обеспечившая медиану общей выживаемости (OS) на уровне 16,4 месяца (95% ДИ: 14,2–19,6) — против 13,8 месяца (95% ДИ: 12,3–16,1) в группе сорафениба, снизила риск смерти на относительных 22%: отношение рисков (hazard ratio, HR) 0,78 (96% 0,65–0,93; p=0,0035).

    Выживаемость на протяжении 36 месяцев оказалась справедливой для 30,7% пациентов, придерживавшихся схемы STRIDE, — против 24,7% и 20,2% испытуемых в группах дурвалумаба и сорафениба соответственно.

    Медиана выживаемости без прогрессирования (PFS) в целом не отличалась между группами лечения: 3,8 (95% ДИ: 3,7–5,3), 3,7 (95% ДИ: 3,2–3,8) и 4,1 месяца (95% ДИ: 3,8–5,5). Зато частота объективного ответа (ORR), под которой понималась минимум 30-процентная опухолевая регрессия, это сделала в пользу иммуноонкологического коктейля, составив 20,1%, 17,0% и 5,1%. Медиана длительности ответа (DoR) вышла к 22,3, 16,8 и 18,4 месяца.

    Профиль безопасности комбинации дурвалумаба с тремелимумабом не характеризовался какими-либо новыми сигналами помимо уже известных. С побочными реакциями в тяжелой или жизнеугрожающей форме столкнулись 25,8% пациентов — против 36,9% в группе «Нексавара» и 12,9% в группе «Имфинзи». Негативные явления вынудили прекратить лечение соответственно 8,2%, 11,0% и 4,1% испытуемых.

     

    Экспертные комментарии

    Сейчас наиболее эффективным первоочередным лечением неоперабельной или метастатической гепатоцеллюлярной карциномы является предложенное «Рош» (Roche) сочетание из «Тецентрика» (Tecentriq, атезолизумаб), блокатора PD-L1, и «Авастина» (Avastin, бевацизумаб), ингибитора фактора роста эндотелия сосудов (VEGF).

    Эта иммуноонкологическая терапия первой линии, одобренная в конце мая 2020 года, превзошла тирозинкиназные ингибиторы «Нексавар» и «Ленвима» (Lenvima, ленватиниб), продвигаемый «Эйсай» (Eisai, ленватиниб) и «Мерк и Ко» (Merck & Co.), обеспечив медиану общей выживаемости на уровне 19,2 месяца.

    Тем не менее разрабатываемый «АстраЗенека» иммунотерапевтический коктейль должен занять должное место в борьбе с раком печени. Во-первых, эффективных фармакологических вариантов решительно недостаточно. Во-вторых, новая схема подойдет тем пациентам, которым противопоказан бевацизумаб: особенно тем больным, у которых есть высокий риск кровотечений и которые не могут пройти эндоскопию в течение 6 месяцев терапии.

  • «Киммтрак»: принципиально новое иммуноонкологическое лечение метастатической увеальной меланомы

    «Киммтрак»: принципиально новое иммуноонкологическое лечение метастатической увеальной меланомы

    Главное

    «Киммтрак» (Kimmtrak, тебентафусп) — новый препарат, предназначенный для лечения неоперабельной или метастатической увеальной меланомы у HLA-A*02:01-положительных взрослых пациентов.

    «Киммтрак», разработанный британской «Иммьюнокор» (Immunocore), одобрен Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA).

    Появление препарата «Киммтрак» — историческая веха и кульминация фармакологической науки, которая смогла преодолеть барьер в один год жизни, выставляемый пациентам после метастазирования увеальной меланомы как самой смертоносной формы внутриглазного рака.

    «Киммтрак» стал первым одобренным лекарственным средством, обращающимся к технологии T-клеточных рецепторов (TCR).

    В США цена одной дозы «Киммтрак» установлена в 18 760 долларов. С учетом, во-первых, необходимости в еженедельной дозе препарата и, во-вторых, лечения на протяжении медианных 5,3 месяца, итоговая стоимость курса терапии метастатической увеальной меланомы при помощи «Киммтрака» составляет приблизительно 400 тыс. долларов.

    «Киммтрак» (Kimmtrak, тебентафусп).

     

    Особенности увеальной меланомы

    На долю увеальной меланомы, наиболее распространенного внутриглазного рака у взрослых, приходится приблизительно 3–5% всех случаев меланом. [1] Хотя увеальная меланома возникает из меланоцитов, она отличается от кожной меланомы, располагая иными молекулярными факторами и метастатическими паттернами, а также другим опухолевоиммунным микроокружением. [1] [2] [3] [4] Считается, что эти различия способствуют недостаточному клиническому ответу на системное лечение, в том числе ингибиторами иммунных контрольных точек. [5] [6]

    До половины пациентов с увеальной меланомой сталкиваются с метастазами, которые развиваются преимущественно в печени, [7] [8] [9] [10] и прогноз у таких больных очень плохой: медиана общей выживаемости составляет около 1 года. [6] [11] Что примечательно, метастазирование может начаться и спустя более чем 10 лет после лечения первичной опухоли, вот почему пациентов не следует считать излеченными даже после очень длительного интервала наблюдения. [12]

    Нет данных, которые бы свидетельствовали об улучшении выживаемости при системной терапии.

     

    Что такое ImmTAC

    Ноу-хау «Иммьюнокор» представлено так называемыми иммуномобилизующими моноклональными Т-клеточными рецепторами против рака (ImmTAC). Это новый класс биспецифических слитых белков, перенаправляющих Т-клетки к комплексам, состоящим из пептида и человеческого лейкоцитарного антигена (HLA). [1] [2]

    Архитектура ImmTAC-молекулы включает сконструированный высокоаффинный растворимый T-клеточный рецептор (TCR) и одноцепочечный вариабельный фрагмент (scFv) антитела против CD3.

    Как только молекулы ImmTAC связываются со своими специфическими комплексами пептид–HLA (pHLA) на поверхности клетки-мишени, они рекрутируют и активируют поликлональные Т-клетки посредством CD3 в целях высвобождения воспалительных цитокинов и цитолитических медиаторов, направленных против клеток-мишеней.

    Поскольку большинство белков процессируются и презентируются на клеточной поверхности в виде комплекса pHLA, ImmTAC-молекулы могут быть в принципе сконструированы для нацеливания на почти весь протеом.

    Наделение TCR высокой аффинностью необходимо для того, чтобы многократно усилить сродство к комплексам pHLA, поскольку раковые клетки могут презентировать слишком малое число таковых.

     

    «Киммтрак»: механизм действия тебентафуспа

    Тебентафусп (tebentafusp, IMCgp100) состоит из растворимого TCR с повышенным сродством к гликопротеину 100 (gp100), презентированному HLA-A*02:01 на поверхности опухолевых клеток увеальной меланомы, и scFv анти-CD3. Белок gp100 является опухолеассоциированным антигеном (TAA), который высоко экспрессируют клетки меланомы, слабо — нормальные меланоциты, минимально — другие ткани.

    Если быть точными, высокоспецифичный TCR нацелен не на сам gp100, который является внутриклеточным пептидом, а девятиаминокислотный пептид YLEPGPVTA, который образуется в результате протеасомной деградации gp100 и который представлен на клеточной поверхности молекулами HLA.

    После внутривенного введения тебентафуспа его TCR-мотив таргетирует и связывается с gp100 на опухолевых клетках увеальной меланомы, а анти-CD3-мотив связывается с CD3-экспрессирующими T-лимфоцитами. Это приводит к избирательному кросс-линкингу (перекрестному связыванию) опухолевых клеток и T-клеток. К полученным агрегатам, фактически имитирующим естественные иммунологические синапсы, рекрутируются (привлекаются) цитотоксические T-лимфоциты (CTL), опосредующие гибель злокачественных клеток. [1] [2] [3]

    Тебентафусп подходит для лечения приблизительно половины пациентов с метастатической увеальной меланомы, поскольку HLA-A*02:01 (аллель 02:01 серотипа HLA-A), согласно генотипированию, встречается у 45% жителей США и Европы.

    «Ора байосайенсиз» (Aura Biosciences).
    Aura Biosciences: противораковые вирусоподобные лекарственные конъюгаты

    Новый класс лекарственных препаратов с двойным механизмом действия.

     

    «Киммтрак»: эффективность и безопасность тебентафуспа в лечении увеальной меланомы

    Клиническое исследование IMCgp100-202 (NCT03070392) фазы III (рандомизированное, открытое, многоцентровое, международное) привлекло взрослых пациентов (n=378) с ранее нелеченной метастатической увеальной меланомой.

    Испытуемые должны были располагать генотипом HLA-A*02:01.

    Среди критериев исключения: предшествовавшая системная терапия метастатической или распространенной увеальной меланомы или локализованная направленная на печень терапия, клинически серьезное сердечное заболевание, симптоматические или нелеченные метастазы в головном мозге.

    Основные характеристики пациентов: медианный возраст 64 года (23–92), 50% женщин, у 36% повышенный уровень лактатдегидрогеназы, у 94% метастазы в печени.

    Участникам назначали «Киммтрак» или препарат на выбор исследователя (пембролизумаб, ипилимумаб или дакарбазин) — до момента прогрессирования заболевания или неприемлемой токсичности.

    Согласно первому промежуточному анализу данных, собранных за период медианных 14,1 месяца наблюдений, оценочная медиана общей выживаемости (OS) составила 21,7 месяца (95% ДИ: 18,6–28,6) в группе тебентафуспа — против 16,0 месяца (95% ДИ: 9,7–18,4) в контрольной группе. Применение «Киммтрака» против метастатической увеальной меланомы снизило риск смерти на 49%: отношение риска (hazard ratio, HR) 0,51 (95% ДИ: 0,37–0,71; p<0,0001).

    Оценочная частота выживаемости на протяжении 12 месяцев вышла к 73% (95% ДИ: 66–79) — против 59% (95% ДИ: 48–67).

    Медиана выживаемости без прогрессирования (PFS) составила 3,3 месяца (95% ДИ: 3,0–5,0) — против 2,9 месяца (95% ДИ: 2,8–3,0). Лечение метастатической увеальной меланомы препаратом «Киммтрак» снизило риск смерти или прогрессирования заболевания на 27%: HR 0,73 (95% ДИ: 0,58–0,94; p=0,0139).

    Оценочная частота PFS на протяжении 6 месяцев в группе тебентафуспа получилась равной 31% — против 19%.

    Частота общего ответа (ORR) зафиксировалась на 9,1% (95% ДИ: 5,9–13,4), включая 0,4% полных ответов (CR) и 8,7% частичных ответов (PR), — против 4,8% (95% ДИ: 1,8–10,1), в том числе CR 0% и PR 4,8%.

    Медиана длительности ответа (DoR) составила 9,9 месяца — против 9,7 месяца.

    Пропорция пациентов, у которых наблюдался контроль заболевания (полный ответ, частичный ответ или стабильное течение заболевания в течение 12 недель и более), была выше в группе тебентафуспа: 46% (95% ДИ: 39–52) — против 27% (95% ДИ: 20–36).

    Инструкция по медицинскому применению лекарственного препарата «Киммтрак» снабжена «чернорамочным» предупреждением о рисках синдрома выброса цитокинов (CRS), который может быть серьезным или жизнеугрожающим. Рекомендован соответствующий мониторинг в течение минимум 16 часов после первых трех доз «Киммтрака», а затем по клиническим показаниям.

    Среди наиболее распространенных побочных реакций на назначение тебентафуспа: снижение числа лимфоцитов (91%), рост уровня креатинина (87%), синдром выброса цитокинов (89%), сыпь (83%), зуд (69%), пирексия (71%), рост уровня глюкозы (66%), усталость (64%), снижение гемоглобина (51%), тошнота (49%), озноб (48%), отечность (45%), боль в животе (45%).

  • «Велирег»: новое лечение опухолей при болезни Гиппеля — Линдау

    «Велирег»: новое лечение опухолей при болезни Гиппеля — Линдау

    Главное

    «Велирег» (Welireg, белзутифан) — новый препарат, предназначенный для лечения взрослых пациентов с болезнью Гиппеля —Линдау, которым необходима терапия сопутствующей почечно-клеточной карциномы, гемангиобластом центральной нервной системы или нейроэндокринных опухолей поджелудочной железы, не требующих немедленного хирургического вмешательства.

    «Велирег», разработанный «Мерк и Ко» (Merck & Co.), одобрен Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) в середине августа 2021 года.

    Белзутифан (belzutifan) пополнил всё еще скудный и неспецифический фармакологический арсенал для борьбы с опухолями, ассоциированными с болезнью Гиппеля —Линдау.

    «Велирег» (Welireg, белзутифан).

     

    Что такое болезнь Гиппеля — Линдау

    Болезнь Гиппеля —Линдау — неопластическое заболевание, характеризующееся наличием висцеральных кист и доброкачественных опухолей, которые поражают центральную нервную систему (ЦНС), почки, надпочечники, поджелудочную железу и репродуктивные органы и которые могут трансформироваться в злокачественные.

    Болезнь Гиппеля —Линдау, также известная как цереброретинальный ангиоматоз, будучи редким (1 случай на 36 тыс.) генетическим заболеванием и одним из видов факоматоза, возникает в результате мутации в гене-супрессоре опухолевого роста (VHL).

    Болезнь Гиппеля —Линдау классифицируется на два общих типа в зависимости от риска развития почечно-клеточной карциномы и феохромоцитомы.

    Летальный исход обычно обусловлен осложнениями почечно-клеточной карциномы и/или опухолей ЦНС.

    Лечение болезни Гиппеля —Линдау предполагает раннее выявление и удаление опухолей для предотвращения или минимизации таких нарушений, как потеря слуха, зрения, неврологических симптомов и необходимости заместительной почечной терапии, а также препятствования метастазированию опухолей.

    Назначение лекарственных препаратов осуществляется в следующих случаях: гемангиобластома сетчатки — ингибиторы фактора роста эндотелия сосудов (VEGF), феохромоцитома или светлоклеточная почечно-клеточная карцинома — тирозинкиназные ингибиторы. Лучевая терапия показана при опухолях ЦНС, гемангиобластоме сетчатки, опухолях эндолимфатического мешка.

     

    «Велирег»: механизм действия белзутифана

    Низкомолекулярный пероральный белзутифан (belzutifan, MK-6482, PT-2977) представляет собой ингибитор альфа-субъединицы фактора, индуцируемого гипоксией 2 (HIF-2α), — фактора транскрипции, участвующего в процессах чувствительности к кислороду путем регуляции генов, способствующих адаптации к гипоксии.

    В нормальных физиологических условиях, когда кислорода достаточно (нормоксия), HIF-2α не проявляет активности и распадается под действием пролилгидроксилаз (PHD) и убиквитин-протеасомной системы. В случае гипоксии деградации HIF-2α не происходит, что отражается его усиленной транскрипционной функцией, приводящей к экспрессии сотен различных генов, отвечающих среди прочего за анаэробный метаболизм, ангиогенез, клеточную пролиферацию и выживаемость, ускользание от иммунологического надзора, ремоделирование внеклеточного матрикса, pH-гомеостаз, метаболизм аминокислот и нуклеотидов, геномную стабильность.

    При определенных патологиях (даже в условиях нормальной оксигенации) транскрипционные механизмы HIF-2α нарушаются, определяя усиленный рост кровеносных сосудов и клеточную пролиферацию. Так, например, в более чем 90% случаев светлоклеточной почечно-клеточной карциномы (самого распространенного типа рака почки) отмечается инактивация онкосупрессора фон Гиппеля — Линдау (VHL) как компонента убиквитин-протеасомной системы, результирующая стабилизацией и накоплением HIF-2α, который, транслоцируясь в ядро и гетеродимеризируясь с бета-субъединицей фактора, индуцируемого гипоксией 1 (HIF-1β), активирует транскрипцию генов, связанных с опухолевым прогрессированием (ангиогенез, клеточная пролиферация, опухолевый рост): VEGFA, CCND1, CXCR4, TGFA. Активация HIF-2α также стимулирует иммуносупрессивные механизмы опухолевой микросреды путем поляризации компонентов врожденной иммунной системы из миелоидных клеток-предшественников — до проонкогенного фенотипа.

    Белзутифан связывается с HIF-2α, чтобы в условиях гипоксии или при нарушении функции белка VHL блокировать взаимодействие HIF-2α и HIF-1β. Это отражается снижением транскрипции и экспрессии генов-мишеней HIF-2α. In vivo белзутифан продемонстрировал противоопухолевую активность в мышиных ксенотрансплантатах почечно-клеточной карциномы.

     

    «Велирег»: эффективность и безопасность белзутифана

    Клиническое исследование NCT03401788 фазы II (нерандомизированное, открытое, многоцентровое, международное) охватило взрослых пациентов (n=61) с болезнью Гиппеля — Линдау и хотя бы одной опухолью, относящейся к почечно-клеточной карциноме. У испытуемых также могли быть опухоли, ассоциированные с болезнью Гиппеля — Линдау и локализованные вне почек, включая гемангиобластомы центральной нервной системы (ЦНС) и нейроэндокринные опухоли поджелудочной железы.

    Среди исключающих критериев: предшествовавшая противоопухолевая системная терапия, метастатическое заболевание.

    Основные характеристики пациентов следующие: медианный возраст 41 год (19–66), 53% мужчин, медианный диаметр почечно-клеточных поражений 2,2 см (1,0–6,1), медиана времени от постановки онкологического диагноза до начала лечения 17,9 месяца (2,8–96,7), 77% ранее прошли хирургию почечно-клеточной карциномы.

    Участникам ежедневно назначали белзутифан — до момента прогрессирования заболевания или неприемлемой токсичности.

    По прошествии медианных 21,8 месяца (20,2–30,1) лечения 88,5% пациентов продолжали придерживаться терапии белзутифаном.

    При почечно-клеточной карциноме ввиду болезни Гиппеля — Линдау назначение препарата «Велирег» вывело частоту общего ответа (ORR) к 49% (95% ДИ: 36–62); все ответы были частичными (PR). Стабилизация заболевания (SD) зафиксирована у 49% пациентов.

    Показатель длительности ответа (DoR) на терапию не достигнут: NR (2,8+ — 22,3+), при этом у 56% ответ продолжался 12 месяцев и дольше.

    Время до ответа (TTR) составило 8,2 месяца (2,7–19,1).

    У 92% пациентов (n=56/61) продемонстрировано уменьшение размеров опухолей.

    Медиана выживаемости без прогрессирования (PFS) не достигнута, притом что частота 12-месячной PFS вышла к 98,3%, 24-месячной — 96,5%.

    Испытуемые с гемангиобластомами ЦНС (n=24) или нейроэндокринными опухолями поджелудочной железы (n=12) выдали соответственно следующие показатели эффективности лечения белзутифаном:

    • ORR: 63% (95% ДИ: 41–81) [4% CR, 58% PR] и 83% (95% ДИ: 52–98) [17% CR, 67% PR];
    • DoR: NR (3,7+ — 22+) и NR (11+ — 19+);
    • DoR на протяжении 12 месяцев и дольше: у 73% и 50% пациентов;
    • TTR: 3,1 месяца (2,5–11) и 8,1 месяца (2,7–11).

    Инструкция по медицинскому применению лекарственного препарата «Велирег» снабжена «чернорамочным» предупреждением о рисках эмбриофетальной токсичности, и потому его нельзя назначать беременным. Во время курса лечения следует придерживаться негормональной контрацепции; некоторые гормональные контрацептивы на фоне белзутифана теряют свою эффективность.

    Среди наиболее распространенных побочных реакций на применение препарата «Велирег»: снижение уровня гемоглобина (у 93% пациентов), анемия (90%), усталость (64%), повышение уровня креатинина (64%), головная боль (39%), головокружение (38%), повышение уровня глюкозы (34%), тошнота (31%).

    Анемия и гипоксия могут носить серьезную степень выраженности, и потому в случае клинической оправданности рекомендованы гемотрансфузии. Применение стимуляторов эритропоэза не рекомендовано.

    Из-за побочных реакций 3,3% пациентов прекратили лечение белзутифаном, 39% — временно прервали, 13% — снизили дозу препарата.

     

    Белзутифан: рыночные перспективы

    «Мерк и Ко» получила белзутифан в ходе приобретения «Пелотон терапьютикс» (Peloton Therapeutics) в мае 2019 года, за которую авансом было заплачено 1,05 млрд долларов с обещанием еще 1,15 млрд долларов по мере достижения регуляторных и коммерческих этапов развития экспериментальных лекарственных программ.

    Согласно отраслевым прогнозам, к 2026 году спрос на белзутифан достигнет 386 млн долларов в год.

    Интерес к белзутифану резко подскочит, если у него получится расширить спектр показаний.

    Белзутифан проходит обширную клиническую проверку в лечении светлоклеточной почечно-клеточной карциномы (ccRCC): монотерапевтически и в комбинации с другими лекарственными средствами, включая тирозинкиназные ингибиторы «Кабометикс» (Cabometyx, кабозантиниб) и «Ленвима» (Lenvima, ленватиниб), PD-1-блокатор «Китруда» (Keytruda, пембролизумаб).

    Белзутифан также изучается в лечении феохромоцитомы/параганглиомы (PPGL), нейроэндокринной опухоли поджелудочной железы (pNET), мультиформной глиобластомы (GBM), гепатоцеллюлярной карциномы (HCC), колоректального рака (CRC), аденокарциномы протоков поджелудочной железы (PDAC), рака желчевыводящих путей (BTC).