ЧТО ПРОИЗОШЛО. «Дувизат» (Duvyzat, гивиностат) — новый лекарственный препарат, предназначенный для лечения мышечной дистрофии Дюшенна у пациентов в возрасте 6 лет и старше.
Гивиностат (givinostat), разработанный итальянской «Италфармако» (Italfarmaco), одобрен Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) в конце марта 2024 года [1] [2].
«Италфармако» была настолько уверена, что FDA вынесет положительный вердикт в отношении «Дувизата», что заблаговременно запустила в США бизнес-подразделение в лице «Ай-ти-эф терапьютикс» (ITF Therapeutics), хотя в конце ноября 2023 года американский регулятор уведомил о переносе срока с принятием решения, ранее установленного на конец декабря 2023-го [3] [4].
В начале сентября 2024 года Европейское агентство по лекарственным средствам (EMA) приступило к рассмотрению регистрационного досье гивиностата [5]. Препарат без каких-либо сомнений получит маркетинговую авторизацию ввиду высокой незакрытой медицинской потребности в новых лекарствах против миодистрофии Дюшенна.
«Дувизат», сделанный в рецептуре пероральной суспензии, необходимо принимать два раза в день.
«Дувизат», который может назначаться на фоне любой терапии, обеспечивает замедление прогрессирования миодистрофии Дюшенна благодаря сдерживанию фиброза и запуску мышечной регенерации.
Среди альтернативных брендовых названий гивиностата: «Дувистат» (Duvistat), «Дувикен» (Duviken), «Дускен» (Dusken), «Увиктос» (Uviktos).
ПОЧЕМУ ЭТО ВАЖНО. Мышечная дистрофия Дюшенна по-прежнему отчаянно нуждается в новых способах лечения. Во-первых, базовая терапия кортикостероидами, такими как преднизолон (prednisolone) / преднизон (prednisone), дефлазакорт (deflazacort) и ваморолон (vamorolone), способствует улучшению двигательной функции, силы и функции легких, задерживает развитие кардиомиопатии, снижает риск развития сколиоза, замедляет потерю способности передвигаться, продлевает выживаемость [1] [2]. Однако неспецифичность кортикостероидов отражается рядом нежелательных явлений, включая увеличение веса, замедление роста, гирсутизм, кушингоидную внешность, переломы, акне, катаракту [1] [3] [4] [5].
Во-вторых, подготовленные «Сарепта терапьютикс» (Sarepta Therapeutics) специализированные лекарственные препараты «Эксондис 51» (Exondys 51, этеплирсен), «Виондис 53» (Vyondys 53, голодирсен) и «Амондис 45» (Amondys 45, касимерсен), а также «Вилтепсо» (Viltepso, вилтоларсен) авторства «Эн-эс фарма» (NS Pharma) в составе японской «Ниппон Синяку» (Nippon Shinyaku) пригодны только для лечения тех пациентов, миодистрофия Дюшенна которых поддается коррекции путем пропуска экзона 51, 53 или 45 соответственно. Эти лекарства, совокупно охватывающие приблизительно 30% популяции больных, некоторые критики называют «изящным с научной точки зрения плацебо»: нет надежных доказательств, что они предоставляют клиническую пользу [6] [7].
В-третьих, генная терапия «Элевидис» (Elevidys, деландистроген моксепарвовек) всё той же «Сарепта» стоит очень дорого.
ЧТО ВЫЯСНИЛОСЬ. Опорное клиническое исследование EPIDYS (NCT02851797) фазы III (рандомизированное, двойное слепое, плацебо-контролируемое, многоцентровое, международное) охватило амбулаторных пациентов (n=179) с мышечной дистрофией Дюшенна в возрасте 6 лет и старше, которые придерживались кортикостероидной терапии и которым на протяжении 18 месяцев дополнительно назначали перорально дважды в день плацебо или гивиностат.
В обеих группах результаты прохождения теста с подъемом по четырем ступеням (4SC) ухудшились относительно исходных: необходимое для его выполнения время увеличилось на 3,03 и 1,25 секунды. Однако разница в 1,78 секунды между группами плацебо и гивиностата оказалась статистически значимой (p=0,037). Другими словами, применение гивиностата привело к замедлению скорости прогрессирования ухудшения мышечных функций [1].
Согласно амбулаторной оценке по системе North Star (NSAA), гивиностат обеспечил 40-процентное замедление прогрессирования заболевания (p=0,0209). Согласно магнитно-резонансной спектроскопии (МРС), назначение гивиностата отразилось 30-процентным уменьшением жировой фракции в латеральной широкой мышце бедра (musculus vastus lateralis) [p=0,0354]: жировая инфильтрация этой мышцы является предиктором потери способности передвигаться. Отмечены положительные тенденции в пользу гивиностата в том, что касается сохранения мышечной силы и результатов теста на время подъема с пола (TTR) и теста 6-минутной ходьбы (6MWT).
Среди наиболее распространенных нежелательных явлений в ответ на назначение гивиностата: диарея (у 36% испытуемых) и рвота (29%).
В предшествовавшем клиническом исследовании NCT01761292 фазы I/II среди амбулаторных пациентов (n=19) с миодистрофией Дюшенна в возрасте 7–10 лет добавление гивиностата к кортикостероидной терапии привело к значительным улучшениям гистологических показателей мышечных тканей, таких как доля площади мышечного волокна (MFAF), площадь поперечного сечения (CSA), некроз, гиперконтрактированные (гиалиновые) волокна, жировое замещение, фиброз (тотальный, эндомизиальный, перимизиальный) [2].
Среди прочих благотворных эффектов гивиностата, принимаемого на протяжении свыше 7 лет: отсрочивание на 3,5 года потери способности самостоятельно ходить и замедление скорости ухудшения легочной функции.
КАК ЭТО РАБОТАЕТ. Гивиностат (givinostat, ITF-2357) — пероральный низкомолекулярный ингибитор гистондеацетилаз (HDAC) классов I и II, располагающий противовоспалительной, антиангиогенной и антинеопластической активностью. Ингибирование HDAC приводит к накоплению высокоацетилированных гистонов с последующей индукцией ремоделирования хроматина и изменением характера экспрессии генов. Гивиностат подавляет выработку провоспалительных цитокинов, таких как фактор некроза опухоли (TNF), интерлейкин 1 (IL-1), интерлейкин 6 (IL-6), интерферон гамма (IFN-γ) [1].
Фармакологическая блокада HDAC, которые конститутивно активны в условиях мышечной дистрофии Дюшенна, сдерживает все процессы, определяющие фиброзное замещение мышц (воспаление, некроз, жировая инфильтрация и фиброз), и стимулирует компенсаторную регенерацию мышечных тканей [2] [3] [4].
ЧТО ДАЛЬШЕ. Продолжается клиническое исследование NCT03373968 фазы II/III, оценивающее долгосрочные безопасность и переносимость гивиностата при назначении пациентам с мышечной дистрофией Дюшенна в возрасте 7 лет и старше. Гивиностат также изучается среди более тяжелых пациентов в ходе клинического исследования ULYSSES (NCT05933057) фазы III, охватывающего неамбулаторных пациентов с миодистрофией Дюшенна в возрасте 9–17 лет.
ЧТО ЕЩЕ. Параллельно «Италфармако» изучает применимость гивиностата в лечении мышечной дистрофии Беккера и истинной полицитемии.
ТЕМ ВРЕМЕНЕМ. В конце июня 2023 года «Сарепта терапьютикс» (Sarepta Therapeutics) предложила «Элевидис» (Elevidys, деландистроген моксепарвовек) — генно-терапевтическое лечение мышечной дистрофии Дюшенна, которое применяется однократно и которое способно кардинальным образом изменить течение этого нейромышечного и смертоносного заболевания путем доставки в организм усеченного, но работающего варианта гена дистрофина, мутации которого ответственны за развитие патологии. Стоимость генной терапии «Элевидис» составляет 3,2 млн долларов.
ЧТО ПРОИЗОШЛО. «Тевимбра» (Tevimbra, тислелизумаб) — новый лекарственный препарат, предназначенный для лечения неоперабельной или метастатической плоскоклеточной карциномы пищевода у взрослых после предшествовавшей системной химиотерапии, которая проводилась без блокатора PD-(L)1.
«Тевимбра», разработанный китайской «Бейджин» (BeiGene), одобрен Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) в середине марта 2024 года [1].
Европейское агентство по лекарственным средствам (EMA) выдало «Тевимбра» аналогичное маркетинговое разрешение чуть раньше — в середине сентября 2023 года [2].
ПОЧЕМУ ЭТО ВАЖНО. Рак пищевода является восьмым по распространенности онкологическим заболеванием в мире и шестой причиной смерти от онкопатологий [1]. Плоскоклеточная карцинома пищевода — самый распространенный подтип рака пищевода: на его долю приходится 85% случаев [2] [3]. Согласно прогнозам, в 2040 году число новых случаев рака пищевода составит 957 тыс., что на 60% больше, чем было зарегистрировано в 2020 году, свидетельствуя о необходимости дополнительных методов лечения [1]. На момент постановки диагноза рака пищевода у свыше двух третей пациентов он имеет прогрессирующий или метастатический характер. Ожидаемая пятилетняя выживаемость при раке пищевода с отдаленными метастазами не превышает 6% [4].
ЧТО ВЫЯСНИЛОСЬ. Клиническое исследование RATIONALE 302 (NCT03430843) фазы III (рандомизированное, открытое, с группой активного сравнения, многоцентровое, международное) охватило взрослых пациентов (n=512) с неоперабельной, местнораспространенной или метастатической плоскоклеточной карциномой пищевода, которая прогрессировала в ходе первоочередного лечения или после него.
Назначение тислелизумаба привело к улучшению исходов по сравнению с применением химиотерапии (паклитаксела, доцетаксела или иринотекана) [1]:
Медиана общей выживаемости (OS): 8,6 месяца — против 6,3 месяца. Риск смерти снизился на относительных 30%: отношение риска (hazard ratio, HR) 0,70 (95% ДИ [здесь и далее]: 0,57–0,85; p=0,0001).
Вероятность остаться в живых на протяжении 12 месяцев: 37% — против 24%.
Частота общего ответа (ORR): 20%, включая 2% полных ответов (CR) и 18% частичных ответов (PR), — против 9,8%, включая 0,4% CR и 9,4% PR.
Медиана длительности ответа (DoR): 7,1 месяца — против 4,0 месяца.
У пациентов с показателем PD-L1-позитивности опухолевой площади (TAP) ≥ 10% медиана OS составила 10,3 месяца — против 6,8 месяца: HR 0,54 (0,36–0,79; p=0,0006).
С нежелательными явлениями (НЯ), вызванными лечением и протекавшими в тяжелой форме, столкнулись 19% пациентов в группе тислелизумаба — против 56% в группе химиотерапии.
КАК ЭТО РАБОТАЕТ. Тислелизумаб (tislelizumab, BGB-A317) — гуманизированное моноклональное IgG4-антитело, которое связывает PD-1 на T-клетках, тем самым препятствуя его взаимодействию со своими лигандами, PD-L1 и PD-L2. В итоге разблокируются противоопухолевый иммунный ответ, пролиферация T-клеток и выработка цитокинов. Некоторые опухоли характеризуются повышенной регуляцией лигандов PD-1, что способствует подавлению активного T-клеточного иммунного надзора [1].
Тислелизумаб спроектирован так, чтобы минимально связывать Fc-гамма-рецептор 1 (FcγRI) на макрофагах — в целях ограничения антителозависимого клеточного фагоцитоза (ADCP) T-клеток макрофагами как потенциального механизма резистентности к анти-PD-1-терапии [2] [3] [4].
Тислелизумаб обладает более высоким сродством к PD-1, чем «Китруда» (Keytruda, пембролизумаб) и «Опдиво» (Opdivo, ниволумаб), блокаторы PD-1 авторства «Мерк и Ко» (Merck & Co.) и «Бристол-Майерс Сквибб» (Bristol-Myers Squibb), что может быть частично объяснено различными механизмами связывания с PD-1 [5] [6] [7].
ЧТО ДАЛЬШЕ. «Тевимбра» готовится расширить список показаний, подключив первоочередное лечение неоперабельной, рецидивирующей, местнораспространенной или метастатической плоскоклеточной карциномы пищевода и местнораспространенной неоперабельной или метастатической аденокарциномы желудка или пищеводно-желудочного соустья. К июлю и декабрю 2024 года FDA должно вынести соответствующие вердикты [1] [2].
EMA собирается выдать маркетинговое разрешение «Тизвени» (Tizveni, тислелизумаб) для лечения местнораспространенного или метастатического немелкоклеточного рака легкого (НМРЛ) по трем показаниям: в рамках первочередной терапии неплоскоклеточного и плоскоклеточного НМРЛ в сочетании с химиопрепаратами и в ходе монотерапии второй линии после провала платиносодержащей химиотерапии [3].
ТЕМ ВРЕМЕНЕМ. Дебют тислелизумаба в родном Китае состоялся в конце декабря 2019 года: «Байдзеань» (Baizean) предназначен для лечения рецидивирующей или рефрактерной классической лимфомы Ходжкина после провала как минимум двух линий химиотерапии [1] [2]. Впоследствии тислелизумаб прилично расширил список показаний, выступая своего рода местным аналогом «Китруды», который сейчас охватывает 35 показаний (17 типов опухолей и 2 показания вне привязки к анатомической локализации опухоли) и не собирается на этом останавливаться [3] [4]. На конец 2023 года тислелизумаб был одобрен для применения при 12 показаниях, в 2024 году ожидается добавление еще трех [5].
ОБРАТНАЯ СТОРОНА. Идея фикс тислелизумаба, который целиком и полностью придуман в Китае, состоит в том, чтобы избавить эту коммунистическую страну от кабалы дорогостоящих западных блокаторов PD-(L)1 [1] [2] [3] [4] [5] [6] [7] [8] [9] [10] [11] [12] [13] [14]. Рано или поздно, но это обязательно случится, тем паче эффективность тислелизумаба не уступает американским лекарствам [15] [16] [17] [18] [19] [20] [21] [22] [23] [24] [25] [26] [27] [28] [29].
Китай буквально в приказном порядке вынуждает иностранных и местных фармпроизводителей резко сбрасывать ценники на лекарства, чтобы они имели хождение и страховое медицинское покрытие на столь лакомом ввиду своей масштабности рынке сбыта. И, что примечательно, на правительством уровне поощряет бурное развитие биотехнологий для разработки оригинальных препаратов, а не дженериков. Нет никак сомнений в серьезности, и главное, оправданности намерений: одних только блокаторов PD-(L)1 появилось 15 наименований за минувшие шесть лет, при этом самый дешевый стоит в 16 раз меньше, чем «Китруда» [30].
Могло бы показаться, что появление тислелизумаба на высокоприбыльных Западных рынках наделит «Бейджин» внушительным заработком. Но это не так, ведь в тех же США уже доступны девять блокаторов PD-(L)1. Китайскому фармпредприятию было бы правильным либо придерживаться стратегии сниженных цен, либо выбирать те показания, для которых препараты этого класса еще не одобрены. К примеру, «Кохерус байосайенсиз» (Coherus BioSciences) и «Шанхай Цзюньши байосайенсиз» (Shanghai Junshi Biosciences) выставили стоимость PD-1-блокатора «Локторзи» (Loqtorzi, торипалимаб) на 20% ниже, чем цена «Китруды» [31], и сориентировали его на лечение карциномы носоглотки, для которой прежде не было предложено иммунотерапии [32].
«Рездифра» (Rezdiffra, ресметиром) — новый лекарственный препарат, предназначенный для лечения неалкогольного стеатогепатита (НАСГ) с умеренно-тяжелым фиброзом печени (на стадии F2–F3).
«Рездифра», ориентированный на лечение взрослых пациентов, предполагает терапию НАСГ на фоне изменения образа жизни, включающего соблюдение диеты и повышенную физическую активность.
«Рездифра» не предназначен для лечения НАСГ с циррозом печени.
«Рездифра», разработанный «Мадригал фармасьютикалс» (Madrigal Pharmaceuticals), одобрен Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) в середине марта 2024 года. Регуляторный вердикт вынесен в условном порядке, то есть препарату предстоит подтвердить собственную эффективность.
В начале марта 2024 года Европейское агентство по лекарственным средствам (EMA) приступило к рассмотрению регистрационного досье ресметирома.
«Рездифра» — первое лекарственное средство против НАСГ, появившееся в США.
Ресметиром (resmetirom), относящийся к тиреомиметикам, представляет собой пероральный низкомолекулярный частичный агонист бета-рецептора трийодтиронина (THR-β).
Ряд позднестадийных клинических испытаний подтвердил терапевтическую состоятельность ресметирома для лечения НАСГ. Во-первых, согласно печеночным биоптатам, зафиксированы статистически значимые гистологические улучшения, с достаточной степенью вероятности предсказывающие клиническую пользу. Во-вторых, положительные результаты неинвазивных анализов подкрепили доверие к собранным данным. В-третьих, ресметиром характеризовался приемлемым профилем безопасности: в начале лечения диарея и тошнота легкой степени выраженности.
Что важно, для начала лечения НАСГ ресметиромом не требуется проведения биопсии печени — инвазивной процедуры, ограничивающей доступ к препарату.
В США «Мадригал» установила стоимость оптовой закупки (WAC) годового курса препарата «Рездифра», который необходимо принимать каждый день, на уровне 47,4 тыс. долларов без учета скидок и дисконтов.
Согласно оценкам Института клинико-экономической экспертизы США (ICER), ресметиром экономически эффективен, если окончательная стоимость годового курса лечения укладывается в диапазон от 39,6 тыс. до 50,1 тыс. долларов.
«Мадригал» уверена в светлом будущем ресметира: только в США насчитывается 1,5 млн человек с диагнозом НАСГ, из них у 525 тыс. выраженный фиброз печени (на стадии F2–F3), из которых 315 тыс. проходят врачебное наблюдение.
Согласно прогнозам отраслевых экспертов, мировые продажи «Рездифра» достигнут 2,6–3,5 млрд долларов в 2030 году, а пиковые могут составить 5,5 млрд долларов.
Щитовидная железа производит два тиреоидных гормона: тироксин (T4) и трийодтиронин (T3). Они оказывают мощные эффекты на клеточное развитие, рост и метаболизм и критически необходимы для нормального функционирования почти всех тканей. Стимулирование выработки гормонов щитовидной железы отражается снижением сывороточного холестерина липопротеинов низкой плотности (ЛПНП), усилением основного метаболизма и потерей массы тела [1].
Этот процесс можно контролировать путем таргетирования рецепторов тиреоидных гормонов (THR). Разработка подобных тиреомиметиков сопряжена с проблемой селективности: лекарственное соединение должно быть высокоизбирательным и затрагивать исключительно бета-рецепторы трийодтиронина (THR-β), поскольку агонизм альфа-рецепторов трийодтиронина (THR-α), экспрессирующих в головном мозге, сердечной, почечной, мышечной и костной тканях, приводит к нежелательным явлениям в виде гипертрофии миокарда и усиления дыхания [2].
THR-β, экспрессируемые в том числе в гепатоцитах, отвечают за регуляцию метаболических путей в печени, нарушенных при неалкогольной жировой болезни печени (НАЖБП) и неалкогольном стеатогепатите (НАСГ). Дисфункция THR-β приводит к ослаблению функций митохондрий и митохондриального бета-окисления жирных кислот в сочетании с усилением фиброза [3].
Исследования на животных показали, что THR-β играют важную роль в снижении уровня триглицеридов и холестерина, улучшении чувствительности к инсулину, стимулировании регенерации печени и снижении апоптоза. Имеются данные о том, что НАСГ может быть частично обусловлен снижением уровня тиреоидных гормонов в печени или печеночным гипотиреозом, а частота клинического и субклинического гипотиреоза выше у пациентов с НАЖБП или НАСГ по сравнению с сопоставимыми контрольными группами [3] [4].
Ресметиром (resmetirom, MGL-3196) — пероральный низкомолекулярный частичный агонист THR-β. Ресметиром характеризуется высокой тропностью к гепатоцитам, то есть отсутствует побочное действие на центральную тиреоидную ось: нет в данном случае неблагоприятного эффекта взаимодействия с THR-α. Ресметиром приблизительно в 28 раз более селективен к THR-β, чем THR-α. Ресметиром располагает высокой степенью связывания с белками (> 99%), плохо проникает в ткани вне печени, демонстрирует специфическое поглощение в печени [5].
На доклинических животных моделях НАСГ было установлено, что аналоги тиреоидных препаратов, включая ресметиром, снижают уровень печеночных триглицеридов, стеатоза, перекисного окисления липидов, биомаркеров воспаления и фиброза, а также аланинаминотрансферазы (АЛТ) [3] [5].
В условиях НАСГ селективный агонизм THR-β способствует опосредованным печенью метаболическим эффектам тиреоидных гормонов, таким как уменьшение избытка печеночного жира и снижение уровней атерогенных липидов и липопротеинов, в том числе холестерина ЛПНП, триглицеридов, аполипопротеина B (apoB), липопротеина (a) [(Lp(a)], аполипопротеина CIII (apoCIII), — и всё это без нежелательных системных эффектов, оказываемых посредством THR-α на сердце и кости чрезмерным количеством тиреоидных гормонов [6].
«Рездифра»: эффективность и безопасность ресметирома
Клиническая программа
«Мадригал фармасьютикалс» (Madrigal Pharmaceuticals) организовала клиническую программу MAESTRO фазы III, призванную всецело подтвердить эффективность и безопасность ежедневно назначаемого перорального ресметирома (resmetirom) для лечения взрослых пациентов с неалкогольным стеатогепатитом (НАСГ) [1].
MAESTRO-NASH (NCT03900429): ресметиром (80 или 100 мг) против плацебо — пациенты (n=955) с НАСГ и фиброзом, подтвержденными биопсией. Долгосрочное исследование продолжается сроком до 54 месяцев. Среди основных критериев участия:
один из факторов, подтверждающих НАСГ:
уровень N-концевого пропептида коллагена 3-го типа (PRO-C3) >14 нг/мл или показатель теста Enhanced Liver Fibrosis (ELF) (количественный анализ циркулирующих компонентов внеклеточного матрикса, таких как гиалуроновая кислота, N-терминальный пропептид проколлагена III типа [PIIINP] и тканевой ингибитор 1 металлопротеиназ [TIMP-1]) ≥9;
на аппарате FibroScan: жесткость печени (LSM) для оценки стадии фиброза и контролируемый параметр затухания (CAP), отражающий степень стеатоза печени: соответственно ≥8,5 кПа и ≥280 дБ/м;
биопсия печения, взятая не позднее 2 лет до рандомизации, демонстрирующая фиброз на стадии 1B, 2 или 3.
содержание жира в печени ≥8%, согласно протонной плотности жировой фракции печени, оцененной магнитно-резонансной томографией (MRI-PDFF);
биопсия печения, взятая не позднее 6 месяцев до рандомизации, свидетельствующая о фиброзе на стадии 1A/1C, 1B, 2, или 3, а также общий балл активности неалкогольной жировой болезни печени (НАЖБП) [NAS] ≥4 со всеми положительными (минимум 1 балл) NAS-компонентами (стеатоз, баллонирующая дегенерация, лобулярное воспаление).
MAESTRO-NAFLD-1 (NCT04197479): ресметиром (80 или 100 мг) против плацебо на протяжении 52 недель— пациенты (n=972) с НАЖБП или предположительно НАСГ, в том числе с компенсированным циррозом.
52-недельное исследование позиционируется проводимым в условиях реальной клинической практики, поскольку диагноз ставился на базе неинвазивных показателей, а не биопсии печени.
Среди основных критериев включения один из факторов, подтверждающих наличие заболевания:
LSM ≥5,5 и <8,5 кПа и CAP ≥280 дБ/м;
магнитно-резонансная эластография (MRE) ≥2 и <4,0, MRI-PDFF ≥8% со стеатозом и фиброзом на стадии F1–F3;
биопсия печения, взятая не позднее 2 лет до рандомизации, свидетельствующая о стеатозе и фиброзе.
MAESTRO-NAFLD-OLE (NCT04951219): ресметиром (80 или 100 мг) против плацебо — продолжающееся открытое 52-недельное исследование пригласило (n=1000) пациентов из MAESTRO-NAFLD-1, пожелавших продлить лечение ресметиромом, а также участников из MAESTRO-NASH, проваливших скрининг (NAS < 4).
MAESTRO-NASH-OUTCOMES (NCT05500222): ресметиром (80 мг) против плацебо — продолжающееся сроком до 3 лет исследование вовлекло пациентов (n=700) с ранним циррозом по причине НАСГ.
Поставлена задача неинвазивного отслеживания прогрессирования НАСГ до развития печеночной декомпенсации у пациентов с хорошо компенсированным циррозом.
Определена композитная конечная точка эффективности лечения, установленная временем до наступления одного из следующих событий: смерть по любой причине, трансплантация печени, асцит, печеночная энцефалопатия, кровотечение при варикозно расширенных венах пищевода и желудка, рост балла по модели для оценки терминальной стадии заболеваний печени (MELD) от < 12 до ≥ 15.
Исследование необходимо для реализации двух целей: полноценного одобрения ресметирома для лечения нецирротического НАСГ и расширения популяции пригодных пациентов за счет добавления лечения НАСГ с компенсированным циррозом.
MAESTRO-NASH
Назначение ресметирома на протяжении 52 недель обеспечило выход к двум первичным конечным точкам эффективности лечения неалкогольного стеатогепатита (НАСГ), заявленным, во-первых, пропорцией пациентов, продемонстрировавших разрешение НАСГ (балл баллонирования 0, бал воспаления 1) со снижением общего балла активности неалкогольной жировой болезни печени (НАЖБП) [NAS] минимум на 2 пункта и без ухудшения стадии фиброза и, во-вторых, пропорцией пациентов, показавших улучшение фиброза хотя бы на одну стадию и без ухудшения NAS.
К первой конечной точке вышли 26% и 30% пациентов, получавших 80 и 100 мг ресметирома (resmetirom), — против 10% в группе плацебо (p<0,0001) [1] [2] [3].
Выход ко второй конечной точке был зарегистрирован для 24% и 26% участников — против 14% (p=0,0002 и p<0,0001).
Среди благотворных изменений прочих показателей, обеспеченных ресметиромом и подтвержденных биопсией печени:
снижение балла NAS на ≥ 2 пункта (со снижением балла баллонирования или воспаления на ≥ 1 пункт) и без ухудшения стадии фиброза: у 41% и 45% пациентов, получавших 80 или 100 мг ресметирома, — против 21% (p<0,0001) в группе плацебо;
снижение балла NAS на ≥ 2 пункта (со снижением балла баллонирования или воспаления на ≥ 1 пункт) и с улучшением стадии фиброза: 19% и 21% — против 9%;
улучшение фиброза на 2 стадии (пациенты с фиброзом на стадии F2–F3 с улучшением фиброза на ≥ 2 стадии) и без ухудшения балла NAS: 8% и 10% — против 3% (p=0,0001 и p<0,0001);
разрешение НАСГ и улучшение фиброза на ≥ 1 стадию: 14% и 16% — против 5% (p<0,0001);
разрешение НАСГ (со снижением балла NAS на ≥ 2 пункта и без ухудшения стадии фиброза) [данные наблюдений; как исходный уровень, так и две биопсии]: 32% и 39% — против 11% (p<0,0001);
улучшение фиброза на ≥ 1 стадию и без ухудшения балла NAS [данные наблюдений; как исходный уровень, так и две биопсии]: 30% и 34% — против 16% (p<0,0001);
разрешение НАСГ или улучшение стадии фиброза: 42% и 50% — против 19%.
Изменения отдельных компонентов NAS:
баллонирование: улучшение у 60% и 66% пациентов в группах 80- и 100-мг ресметирома — против 31% в контрольной группе;
воспаление: 46% и 48% — против 32%;
стеатоз: 61% и 68% — против 31%.
Изменения уровней липидов и липопротеинов:
холестерин липопротеинов низкой плотности (ЛПНП): −14% и −20% в группах 80- и 100-мг ресметирома — против −0% в группе плацебо;
аполипопротеин B (ApoB): −16% и −22% — против +1%;
триглицериды (при исходном уровне > 150 мг/дл): −23% и −28% — против −4%;
липопротеин (a) [Lp(a)] (при исходном уровне > 10 нмоль/л): −35% и −38% — против −5%;
аполипопротеин CIII (ApoC-III): −10% и −17% — против +10%;
холестерин липопротеинов невысокой плотности (ЛПНВП): −16% и −22% — против −0%.
Назначение ресметирома привело к существенному снижению уровней печеночных ферментов: аланинаминотрансферазы (АЛТ), аспартатаминотрансферазы (АСТ), гамма-глутамилтрансферазы (ГГТ).
Ресметиром положительно повлиял на печень и селезенку:
содержание жира в печени, согласно протонной плотности жировой фракции печени, оцененной магнитно-резонансной томографией (MRI-PDFF): −42% и −51% в группах 80- и 100-мг дозы ресметирома — против −10% в группе плацебо;
большинство пациентов (> 70%), получавших 100-мг дозу ресметирома, отметились снижением MRI-PDFF на ≥ 30% (медиана снижения 52%), что было прочно ассоциировано с разрешением НАСГ (у 96% пациентов) и улучшением стадии фиброза (88%).
контролируемый параметр затухания (CAP) на аппарате FibroScan (транзиентная эластография), оценивающий показатель жирового перерождения печени, что отражает степень ее стеатоза: −40% и −41% — против −15%;
жесткость печени (LSM), связанная с рубцеванием ее тканей, на аппарате FibroScan с разбивкой по изначальной стадии фиброза (кПа):
F1B: −3,7 и −3,7 — против −0,6;
F2: −2,4 и −2,5 — против −1,3;
F3: −2,0 и −3,3 — против −1,1.
объем печени: −22% и −26% — против −1%;
объем селезенки: −6% и −6% — против +3%.
Зафиксировано снижение веса на ≥ 5% среди 15% и 18% пациентов — против 11%.
Среди наиболее распространенных нежелательных явлений (НЯ) в ответ на назначение ресметирома: со временем преходящие диарея в легкой форме (у 28% и 34% пациентов — против 16% в группе плацебо) и тошнота легкой степени выраженности (22%, 19%, 13%).
Частоты серьезных НЯ были схожими в группах лечения: 12%, 13%, 12%. Частоты прекращения терапии из-за НЯ были низкими: 2%, 7%, 3% — в основном по причине желудочно-кишечных побочных реакций.
MAESTRO-NAFLD-1
Назначение ресметирома (resmetirom) на протяжении 48 недель привело к следующим изменениям метаболических показателей [1]:
холестерин липопротеинов низкой плотности (ЛПНП): −11% и −13% в группах 80- и 100-мг ресметирома — против −1% в группе плацебо (p=0,0004 и p<0,0001);
холестерин ЛПНП (при исходном уровне ≥ 100 мг/дл): −17% и −22% — против −6% (p<0,0001).
аполипопротеин B (ApoB): −14% и −16% — против −1% (p<0,0001);
ApoB (при исходном уровне ≥ 100 мг/дл): −19% и −23% — против −6% (p<0,0001).
триглицериды (при исходном уровне ≥ 150 мг/дл): −23% и −23% — против +0,3% (p<0,0001);
липопротеин (a) [Lp(a)] [при исходном уровне > 10 нмоль/л]: −24% и −34% — против −4% (p<0,0001);
аполипопротеин CIII (ApoC-III): −10% и −14% — против +8% (p<0,0001).
По прошествии 52 недель изменения печеночных показателей оказались следующими:
аланинаминотрансфераза (АЛТ) [при исходном уровне ≥ 30 МЕ/л]: −11% и −12% в группах 80- и 100-мг ресметирома — против −1% в группе плацебо (p=0,0004 и p<0,0001);
аспартатаминотрансфераза (АСТ): −4% и −3% — против +1% (p=0,0141 и p=0,0341);
гамма-глутамилтрансфераза (ГГТ): −10% и −12% — против −2% (p=0,0157 и p=0,0049);
содержание жира в печени, согласно протонной плотности жировой фракции печени, оцененной магнитно-резонансной томографией (MRI-PDFF): −39% и −44% — против −10% (p<0,0001);
контролируемый параметр затухания (CAP) на аппарате FibroScan (транзиентная эластография), оценивающий показатель жирового перерождения печени, что отражает степень ее стеатоза: −37% и −43% — против −18% (p<0,0001);
жесткость печени (LSM), связанная с рубцеванием ее тканей, на аппарате FibroScan (кПа; при исходном уровне ≥ 7,2 кПа): −1 и −2 — против −1 (p=0,6614 и p=0,1710).
Среди наиболее распространенных нежелательных явлений (НЯ) в ответ на назначение ресметирома: со временем преходящие диарея в легкой форме (у 24% и 31% пациентов — против 14% в группе плацебо) и тошнота легкой степени выраженности (12%, 18%, 8%).
Частоты серьезных НЯ были схожими в группах лечения: 6%, 7%, 6%. Частоты прекращения терапии из-за НЯ были низкими: 2%, 3%, 1% — в основном по причине НЯ со стороны желудочно-кишечного тракта.
«Вегови» (Wegovy, семаглутид) отныне можно применять для снижения риска серьезных нежелательных сердечно-сосудистых событий (сердечно-сосудистой смерти, нелетального инфаркта миокарда, нелетального инсульта) у взрослых пациентов с имеющимся сердечно-сосудистым заболеванием при наличии ожирения или избыточной массы тела.
Расширение списка показаний «Вегови», за которым стоит «Ново Нордиск» (Novo Nordisk), одобрено Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) в начале марта 2024 года.
«Вегови», появившийся в начале июня 2021 года, назначается еженедельными подкожными инъекциями для долгосрочной коррекции веса у пациентов в возрасте 12 лет и старше, страдающих либо ожирением, либо избыточной массой тела с сопутствующим лишнему весу заболеванием.
Семаглутид поможет сбросить 15% лишнего веса за год. И даже больше.
Ранее «Ново Нордиск» доказала, что «Вегови» успешно справляется с лечением сердечной недостаточности с сохраненной фракцией выброса среди пациентов с ожирением.
Семаглутид (semaglutide), агонист рецептора глюкагоноподобного пептида-1 (GLP1RA), влияет на широкий спектр метаболических путей, связанных с метаболизмом глюкозы, энергетическим гомеостазом и воспалением.
Дебют семаглутида состоялся в начале декабря 2017 года в лице препарата «Оземпик» (Ozempic, семаглутид), предназначенного для улучшения гликемического контроля при сахарном диабете 2-го типа. Впоследствии «Оземпик» продемонстрировал, что попутно снижает риск серьезных нежелательных сердечно-сосудистых событий при наличии сердечно-сосудистого заболевания и сдерживает прогрессирование существующей хронической почечной недостаточности.
Novo Nordisk предложила инъекционный семаглутид — агонист GLP-1, который эффективнее, чем «Трулисити».
Клинические подробности
Клиническое исследование SELECT (NCT03574597) фазы III (рандомизированное, двойное слепое, плацебо-контролируемое, многоцентровое, международное) проверило «Вегови» (Wegovy, семаглутид) или плацебо среди пациентов (n=17604) в возрасте 45 лет и старше с лишним весом или ожирением.
В анамнезе участников должно было быть сердечно-сосудистое заболевание, что подтверждалось хотя бы одним из следующих состояний:
перенесенный инфаркт миокарда;
перенесенный ишемический или геморрагический инсульт;
наличие симптоматической болезни периферических артерий, о которой свидетельствовала перемежающаяся хромота с лодыжечно-плечевым индексом в покое менее 0,85, пройденная процедура реваскуляризации периферических артерий или ампутация по причине атеросклеротического заболевания.
Композитная первичная конечная точка эффективности лечения была установлена временем до первого столкновения с серьезным сердечно-сосудистым событием (MACE), таким как сердечно-сосудистая смерть, нелетальный инфаркт миокарда или нелетальный инсульт.
После наблюдений в течение усредненных (39,8 ± 9,4) месяца, то есть в период приблизительно от 2,5 лет до 4 лет, события MACE были зарегистрированы для 6,5% и 8,0% пациентов в группах семаглутида (semaglutide) и плацебо.
Применение «Вегови» снизило риск MACE на относительных 20%: отношение риска (hazard ratio, HR) 0,80 (95% [здесь и далее]: 0,72–0,90; p<0,001).
Если говорить об отдельных компонентах MACE, назначение семаглутида привело к следующим снижениям рисков относительно плацебо:
сердечно-сосудистая смерть: на 15% (HR 0,85 [0,71–1,01]);
нелетальный инфаркт миокарда: на 28% (HR 0,72 [0,61–0,85]);
нелетальный инсульт: на 7% (HR 0,93 [0,74–1,15]).
Желудочно-кишечные расстройства, такие как тошнота, рвота и диарея, — наиболее распространенные нежелательные явления, которые привели к прекращению лечения семаглутидом.
Экспертные комментарии
Согласно прогнозам, к 2035 году у более половины населения планеты будет избыточная масса тела или ожирения [1]. В 2015 году высокий индекс массы тела (ИМТ) стал причиной 4 млн смертей, свыше двух третей из которых были вызваны сердечно-сосудистыми заболеваниями [2]. Лишний вес и ожирение ассоциированы с повышенным риском серьезных сердечно-сосудистых событий (MACE), причем даже после учета влияния метаболических факторов сердечно-сосудистого риска ввиду избыточного веса [3] [4] [5] [6].
Хотя снижение риска сердечно-сосудистых заболеваний путем лечения дислипидемии [7], гипертонии [8] и сахарного диабета [9] [10] является стандартной доказательной практикой, концепция лечения ожирения с целью снижения риска MACE сдерживается отсутствием должного набора клинических данных, указывающих на то, что модификация образа жизни или фармакологические вмешательства при избыточной массе тела или ожирении улучшают сердечно-сосудистые исходы [11] [12] [13] [14] [15].
Механизмы снижения сердечно-сосудистого риска при применении семаглутида (semaglutide) объясняются физиологическими преимуществами, которые получает организм после уменьшения количества избыточного жира
Во-первых, снижение веса приводит к улучшению уровня глюкозы и ослаблению традиционных факторов промежуточного риска сердечно-сосудистых заболеваний [16].
Во-вторых, уменьшение эктопических отложений жировой ткани благотворно сказывается на сдерживании прогрессирования атеросклероза и дисфункции миокарда [17], притом что периваскулярная и эпикардиальная жировая ткань оказывает прямое неблагоприятное воздействие на сосудистый эндотелий и миокард [18].
В-третьих, избавление от лишнего жира в организме улучшает системную провоспалительную и протромботическую картину, ассоциированную с ожирением [19].
Коррекция избыточной массы тела путем интенсивного изменения образа жизни (путем снижения калорийности рациона и усиленной физической активности) в целом не приводит к улучшению сердечно-сосудистых исходов [11] [14]. Связано это, возможно, с тем, что необходимо добиться снижения веса как минимум на 10% [20], а подобное весьма трудно достижимо без фармакологической поддержки. Напротив, бариатрическая хирургия, предполагающая похудение не менее чем на 20%, обеспечивает существенное снижение частоты MACE [21] [22].
Назначение семаглутида, изученное в этом клиническом испытании, помогло снизить вес в среднем на 9,4%, то есть не перешагнуло необходимый 10-процентный порог. Тем не менее семаглутид смог улучшить сердечно-сосудистые исходы. Есть мнение, что механизмы семаглутида, защищающие сердечно-сосудистую систему, привлекают множество взаимосвязанных путей, в том числе оказывающих последовательное влияние на кардиометаболические факторы риска.
Так, препараты класса агонистов рецептора глюкагоноподобного пептида-1 (GLP1RA), к которым относится семаглутид, в исследованиях на животных с сахарным диабетом и без него улучшили функции эндотелия и левого желудочка, способствовали стабильности атеросклеротических бляшек, снизили агрегацию тромбоцитов [23].
В этом клиническом испытании назначение семаглутида отразилось положительным изменением множества хорошо изученных биомаркеров сердечно-сосудистого риска, таких как артериальное давление, окружность талии, гликемический контроль, нефропатия, уровни липидов и C-реактивного белка. Что примечательно, указанные изменения были достигнуты на фоне применения статиновой терапии, гипотензивных лекарственных средств и прочих препаратов, используемых в лечении атеросклеротического сердечно-сосудистого заболевания.
Следует понимать, что в испытание были включены только пациенты с сердечно-сосудистыми заболеваниями, то есть остается неизвестным влияние семаглутида на первичную профилактику сердечно-сосудистых событий у лиц с избыточной массой тела или ожирением, но без атеросклеротического сердечно-сосудистого заболевания.
Ранее семаглутид подтвердил свою способность снижать риск MACE среди пациентов с сахарным диабетом 2-го типа при наличии сердечно-сосудистого заболевания или сердечно-сосудистых факторов риска: на 26% и 21% — соответственно при назначении семаглутида подкожными инъекциями еженедельно и перорально ежедневно [24] [25]. В этой популяции пациентов, согласно метаанализу, препараты GLP1RA-класса снижают риск MACE на 14% [10].
«Мерк и Ко» (Merck & Co.) разработала энлицитида хлорид (enlicitide chloride, MK-0616) — новый лекарственный препарат, предназначенный для снижения уровня холестерина липопротеинов низкой плотности (ЛПНП) в целях лечения и профилактики атеросклероза.
Энлицитид обещает быть бестселлером. Во-первых, он безопасен. Во-вторых, лекарство сделано в удобной для применения пероральной рецептуре. В-третьих, энлицитид снижает уровень «плохого» холестерина существенно сильнее, чем все прочие существующие на рынке таблетки, включая секвестранты желчных кислот, статины, эзетемиб и бемпедоевую кислоту. В-четвертых, эффективность энлицитида не уступает таковой у мощных и дорогостоящих инъекционных препаратов для снижения уровня холестерина ЛПНП, таких как «Пралуэнт» (Praluent, алирокумаб), «Репата» (Repatha, эволокумаб) и «Леквио» / «Сибрава» (Leqvio / Sibrava, инклисиран).
Энлицитиду предстоит пройти масштабную клиническую проверку на сотнях и тысячах пациентов, которая позволит окончательно убедиться в безопасности и эффективности этого лекарственного средства.
Если всё окажется удачным, готовый препарат появится на рынке ориентировочно в 2026 году.
Энлицитид: механизм действия
Липопротеины низкой плотности (ЛПНП) — одна из пяти основных групп липопротеинов, которые переносят все молекулы жира по организму во внеклеточной воде. ЛПНП доставляют молекулы жира к клеткам и участвуют в развитии атеросклероза — процесса, при котором жир окисляется в стенках артерий [1].
Рецептор липопротеинов низкой плотности представляет собой мозаичный белок, опосредующий эндоцитоз ЛПНП, обогащенных холестерином. ЛПНП-рецепторы являются первичными рецепторами для транспорта ЛПНП из системного кровотока внутрь клеток: каждый переносит 3–6 тыс. молекул жира (включая холестерин) [2].
После того как ЛПНП-рецептор интернализирован, он диссоциирует от своего лиганда и возвращается на поверхность клетки. ЛПНП-рецептор совершает подобное путешествие в клетку и обратно каждые 10 минут, что составляет в общей сложности несколько сотен путешествий за 20 часов его жизни. Поскольку каждая частица ЛПНП содержит приблизительно 1600 молекул холестерина, подобная быстрая рециркуляция ЛПНП-рецепторов обеспечивает эффективный механизм доставки холестерина в клетки [3] [4] [5] [6].
Другими словами, ЛПНП-рецепторы поддерживают гомеостатический уровень ЛПНП в плазме крови. При этом печень отвечает за устранение приблизительно 70% циркулирующих ЛПНП. Чем обширнее доступный пул ЛПНП-рецепторов, тем эффективнее транспорт холестерина и ниже его концентрация в плазме крови.
Согласно липидной гипотезе (также известной как холестериновая гипотеза), снижение уровня холестерина в крови приводит к снижению риска сердечно-сосудистых заболеваний [7] [8] [9] [10] [11] [12].
Пропротеиновая конвертаза субтилизин-кексинового типа 9 (PCSK9) — один из важнейших регуляторов метаболизма холестерина ЛПНП. Этот фермент связывается с находящимися на поверхности гепатоцитов ЛПНП-рецепторами. В итоге последние вместо того, чтобы следовать своим физиологическим путем рециркуляторного возвращения к мембране гепатоцитов, перенаправляются к лизомальному разрушению в печени. Поскольку пул свободных ЛПНП-рецепторов сокращается, растет уровень холестерина ЛПНП в плазме [13] [14] [15].
PCSK9 также ингибирует внутриклеточное разрушение аполипопротеина B (ApoB) — белка, входящего в состав частиц ЛПНП и липопротеинов очень низкой плотности (ЛПОНП) [16] [17] [18]. Высокий уровень ApoB ассоциирован с высокой концентрацией частиц ЛПНП и является надежным индикатором сердечно-сосудистых заболеваний [19] [20] [21].
Терапевтическая блокада PCSK9 должна снизить плазматическую концентрацию ЛПНП-частиц, транспортирующих холестерин [22]. Опять же, согласно генетическим исследованиям, мутации PCSK9 с потерей функции приводят к пожизненно низкому уровню холестерина и заметному снижению риска атеросклеротического сердечно-сосудистого заболевания (АССЗ) [23] [24] [25] [26].
«Мерк и Ко» (Merck & Co.) задалась стратегической целью разработки перорального ингибитора PCSK9, который снижал бы холестерин ЛПНП на уровне, эквивалентном тому, который предоставляют одобренные моноклональные антитела — «Пралуэнт» (Praluent, алирокумаб) и «Репата» (Repatha, эволокумаб).
Химическая структура энлицитида (enlicitide). Изображение: C&EN.
Пероральный энлицитида хлорид (enlicitide chloride, MK-0616) представляет собой синтетический макроциклический (трициклический) пептид, который осуществляет ортостерическое блокирование белок-белкового взаимодействия между PCSK9 и рецептором ЛПНП. Энлицитид связывается с крупной плоской связывающей поверхностью на PCSK9, тем самым предотвращая связывание последнего с ЛПНП-рецептором. Итогом становится увеличение пула ЛПНП-рецепторов, доступных для клиренса холестерина ЛПНП [27] [28] [29].
Молекула характеризуется высокой потентностью связывания мишени: аффинность подобна на таковую у моноклональных антител против PCSK9. Желудочно-кишечная абсорбция энлицитида существенно улучшена путем использования усилителя проницаемости капрата натрия (sodium caprate).
Энлицитид разработан благодаря оформленному в апреле 2013 года партнерству между «Мерк и Ко» и «Ра фармасьютикалс» (Ra Pharmaceuticals), которая предоставила доступ к фирменной платформе цикломиметиков (cyclomimetic) и которую в апреле 2020 года купила бельгийская «ЮСиБи» (UCB).
Энлицитид: клиническая проверка
Начальные исследования
Первое клиническое испытание включило здоровых мужчин (n=60), рандомизированных для ежедневного получения энлицитида (enlicitide, MK-0616) в дозе от 10 до 300 мг или плацебо. Назначение экспериментального препарата привело к снижению уровня пропротеиновой конвертазы субтилизин-кексинового типа 9 (PCSK9) на более чем 90% от исходного, причем вне зависимости от дозы MK-0616.
Второе клиническое испытание привлекло мужчин и женщин (n=40) с высоким уровнем холестерина липопротеинов низкой плотности (ЛПНП), которые уже придерживались статиновой терапии. Участникам ежедневно назначали MK-0616 в дозе 10 или 20 мг либо плацебо. По прошествии 14 дней лечения энлицитид обеспечил снижение уровня холестерина ЛПНП на 65% от исходного. В группе плацебо снижение составило менее чем 5%.
Профиль безопасности энлицитида благоприятствовал: ежедневные дозы препарата вплоть до 300 мг не привели к каким-либо серьезным нежелательным явлениям.
Среднестадийное исследование
Клиническое испытание NCT05261126 фазы IIb (рандомизированное, двойное слепое, плацебо-контролируемое, многоцентровое, международное) пригласило взрослых пациентов (n=380) с гиперхолестеринемией.
[membership level=»2,3″ show_noaccess=»true»]
Среди основных характеристик участников: медиана возраста 62 года, 49% женщин; усредненный уровень холестерина липопротеинов низкой плотности (ЛПНП) составлял 119,5 мг/дл; атеросклеротическое сердечно-сосудистое заболевание (АСССЗ) в клинической форме у 39%, АСССЗ промежуточного или высокого риска у 56%, АСССЗ пограничного риска у 5%; не принимали статины, проходили статиновую терапию низкой или умеренной интенсивности, получали высокоинтенсивную терапию статинами соответственно 39%, 35% и 26%.
Испытуемым ежедневно назначали либо энлицитид (enlicitide, MK-0616) в дозе 6, 12, 18 или 30 мг, либо плацебо.
Первичная конечная точка эффективности лечения была установлена процентным изменением уровня холестерина ЛПНП.
По прошествии 8 недель в 6-, 12-, 18 и 30-мг подгруппах энлицитида было зарегистрированоснижение уровня холестерина ЛПНП на 40%, 55%, 58% и 60% — против его роста на 1,2% в группе плацебо.
Соответствующая разница, скорректированная на плацебо, получилась статистически значимой (p<0,001) и равной −41%, −56%, −59% и −61%.
К целевому уровню холестерина ЛПНП, рассчитываемому в зависимости от степени риска АСССЗ, вышли 81%, 86%, 91% и 91% пациентов — против 9% в группе контроля.
Среди прочих благотворных эффектов, оказанных энлицитидом в ходе лечения гиперхолестеринемии и отраженных изменением относительно плацебо уровней других метаболических показателей, выступающих важными предикторами атерогенного риска:
холестерин липопротеинов высокой плотности (ЛПВП): −2%, +2%, +4%, −1%;
общий холестерин: −27%, −37%, −39%, −42%;
триглицериды: −8%, −14%, −16%, −16%;
холестерин липопротеинов очень низкой плотности (ЛПОНП): −6%, −14%, −14%, −13%.
Применение энлицитида характеризовалось приемлемой переносимостью. Частоты нежелательных явлений (НЯ) оказались идентичными в подгруппах препарата и контрольной группе: 40–44% против 44%.
Среди наиболее распространенных НЯ, протекавших главным образом с легкой степенью выраженности: коронавирусная инфекция COVID-19 (у 3–8% пациентов, получавших энлицитид, — против 9% в группе плацебо), диарея (1–7% против 9%), диспепсия (0–7% против 1%), усталость (0–4% против 2%), артралгия (0–5% против 2%), тошнота (1–5% против 0%).
Не зафиксировано НЯ, которые проявились бы дозозависимым образом в результате лечения. Из-за НЯ прием энлицитида прекратили 2% пациентов — против 1% в группе плацебо.
[/membership]
Позднестадийные исследования
В конце августа 2023 года «Мерк и Ко» (Merck & Co.) объявила о запуске опорной клинической программы CORALreef, которая охватит приблизительно 17 тыс. человек и проводимые в рамках которой испытания фазы III лягут в основу регистрационного досье энлицитида (enlicitide, MK-0616), предназначенного для снижения уровня холестерина липопротеинов низкой плотности (ЛПНП):
[membership level=»2,3″ show_noaccess=»true»]
CORALreef Lipids (NCT05952856): взрослые пациенты (n=2760) с гиперхолестеринемией, у которых в анамнезе либо уже было серьезное осложнение атеросклеротического сердечно-сосудистого заболевания (АССЗ) и уровень холестерина ЛПНП ≥ 55 мг/дл, либо такого осложнения еще не было, но присутствует умеренно-высокий риск его развития, а уровень холестерина ЛПНП ≥ 70 мг/дл. Под серьезным осложнением АССЗ понимают острый коронарный синдром, инфаркт миокарда, ишемический инсульт, симптоматическая болезнь периферических артерий. Первичная конечная точка эффективности лечения — усредненное процентное изменение уровня холестерина ЛПНП после 24 недель терапии.
CORALreef HeFH (NCT05952869): взрослые пациенты (n=270) с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией, уровнем холестерина ЛПНП ≥ 55 мг/дл или ≥ 70 мг/дл (в зависимости от истории болезни), придерживающиеся статиновой терапии умеренно-высокой интенсивности. Первичная конечная точка эффективности лечения — усредненное процентное изменение уровня холестерина ЛПНП после 24 недель терапии.
CORALreef Outcomes (NCT06008756): взрослые пациенты (n=14550), придерживающиеся статиновой терапии умеренно-высокой интенсивности и с уровнем холестерина ЛПНП ≥ 70 мг/дл или ≥ 90 мг/дл (в зависимости от истории болезни), либо с серьезным осложнением АССЗ в анамнезе (инфаркт миокарда, ишемический инсульт, успешная реваскуляризация периферических артерий, большая ампутация по причине атеросклероза), либо с высоким риском развития первого серьезного осложнения АССЗ (возраст ≥ 50 лет и признаки болезни коронарных артерий, болезни периферических артерий или атеросклеротического цереброваскулярного заболевания; возраст ≥ 60 лет и сахарный диабет, а также микрососудистое заболевание, соотношение альбумина к креатинину в моче ≥ 40 мг/ммоль, ежедневная инсулинотерапия или диабет продолжительностью ≥ 10 лет). Первичная конечная точка эффективности лечения — время до наступления первого серьезного сердечно-сосудистого события (MACE), включая болезнь коронарных артерий со смертельным исходом, инфаркт миокарда, летальный и нелетальный ишемический инсульт, острая ишемия конечностей или большая ампутация, срочная артериальная реваскуляризация (коронарная, цереброваскулярная, периферическая).
Результаты клинических исследований CORALreef Lipids и CORALreef HeFH будут готовы к сентябрю 2025 года, тогда как итоги CORALreef Outcomes будут подведены только осенью 2029-го, что объясняется желанием выяснить долгосрочные шестилетние исходы при постоянном назначении энлицитида.
[/membership]
Экспертные комментарии
Терапия пероральными статинами давно является золотым стандартом в лечении гиперхолестеринемии [1] [2]. Однако, несмотря на руководящие принципы, в которых основное внимание уделено использованию высокоинтенсивной статиновой терапии, применение препаратов этого класса в клинической практике остается сложной задачей, что может быть частично связано с нежелательными явлениями и непереносимостью статинов. Кроме того, даже при успешном внедрении статины в высоких дозах часто не способствуют достижению целей лечения, особенно у пациентов с высоким риском [3] [4] [5].
[membership level=»2,3″ show_noaccess=»true»]
Добавление нестатиновых препаратов с альтернативными механизмами действия является рекомендованной стратегией, но многие пациенты всё равно остаются недолеченными [6] [7] [8] [9] [10]. Эффективность снижения уровня холестерина липопротеинов низкой плотности (ЛПНП) при помощи дополнительных пероральных лекарственных средств относительно скромная. Так, секвестранты желчных кислот добавляют к снижению уровня холестерина ЛПНП приблизительно 12–18%, эзетемиб (ezetimibe) — 20–25%, бемпедоевая кислота (bempedoic acid) — 18% [2] [11] [12].
Экспериментальный энлицитид (enlicitide, MK-0616), разрабатываемый «Мерк и Ко» (Merck & Co.) пероральный ингибитор пропротеиновой конвертазы субтилизин-кексинового типа 9 (PCSK9), обеспечил, в отличие от вышеуказанных пероральных препаратов, существенно более глубокое снижение уровня холестерина ЛПНП — на 41–61% с поправкой на плацебо.
Класс лекарственных средств, таргетированных против PCSK9, существует давно. Его первыми представителями стали моноклональные антитела «Пралуэнт» (Praluent, алирокумаб) и «Репата» (Repatha, эволокумаб), предложенные соответственно «Санофи» (Sanofi) / «Ридженерон фармасьютикалс» (Regeneron Pharmaceuticals) и «Амджен» (Amgen) летом 2015 года.
Алирокумабу (alirocumab) и эволокумабу (evolocumab) по силам снижать уровень холестерина ЛПНП в среднем на 48–56% относительно плацебо [13] [14]. Несмотря на редкое и удобное для пациента дозирование, реализованное подкожными инъекциями один раз в месяц или каждые две недели, большим спросом «Пралуэнт» и «Репата» не пользуются ввиду их высокой стоимости, покрывать которую поставщики страховых медицинских услуг особым желанием не горят.
И правда: если курс лечения статинами, много лет назад перешедшими в разряд генерических лекарств, обходится в сущие копейки, то за годовой курс лечения «Пралуэнтом» или «Репатой» требовалось заплатить 14 тыс. долларов с гаком. Впрочем, через которое время, когда производители осознали, что спрос катастрофически низок, ценник был резко сброшен на 60% — до без малого 6 тыс. долларов.
В конце декабря 2020 года «Новартис» (Novartis) выпустила «Леквио» (Leqvio, инклисиран) по американской цене 6,5 тыс. долларов в год. Ключевой особенностью инклисирана (inclisiran), построенного на базе РНК-интерференции, является режим дозирования: в поддерживающем режиме он применяется подкожно один раз в шесть месяцев. Терапевтическая эффективность «Леквио» находится в пределах 48–52-процентного снижения уровня холестерина ЛПНП относительно плацебо [15].
Две инъекции инклисирана в год — и о высоком холестерине можно забыть.
Механистическое отличие указанной тройки препаратов состоит в том, что алирокумаб и эволокумаб блокируют циркулирующую PCSK9, тогда как инклисиран подавляет непосредственно синтез PCSK9.
Учитывая высококонкурентную обстановку на рынке PCSK9-ингибиторов, нет никаких сомнений, что привлечь внимание пациентского, врачебного и страхового сообщества к энлицитиду можно лишь одним — ценовой доступностью.
Что говорить, если инклисиран, в середине апреля 2022 года получивший регистрацию в России под брендовым названием «Сибрава» (Sibrava), стоит дорого: от 80 до 130 тыс. рублей за одну инъекцию, то есть 160–260 тыс. рублей в год. В перечень жизненно необходимых и важнейших лекарственных препаратов (ЖНВЛП) для медицинского применения инклисиран не вошел ни в 2023 году, ни в 2024-м.
Стоимость лечения гиперхолестеринемии при помощи «Пралуэнта» или «Репаты» доходит в России до запредельных значений. Так, годовой курс алирокумаба или эволокумаба встанет в сумму, приблизительно равную 415–460 тыс. рублей в год. И это в лучшем случае, ведь для некоторых пациентов, требующих более интенсивной терапии, лечение может обойти существенно дороже: от 920 тыс. до 1,24 млн рублей в год. Оба препарата включены в список ЖНВЛП.
Инъекционная природа указанной тройки медикаментов против «плохого» холестерина — «Пралуэнта», «Репаты», «Леквио» / «Сибравы», пусть даже вводимых не внутривенно, а подкожно в домашних условиях, всё же не добавляет им притягательности с точки зрения пациентов: куда проще принять пероральный статин и считать, пусть даже совершенно ошибочно, что всё идеально и в порядке.
Многообещающая терапевтическая эффективность энлицитида наряду с его безопасностью и удобством таблеточного применения должны найти подкрепление в продолжительных клинических испытаниях. Короткой 8-недельной проверки никак недостаточно для получения убедительных доказательств, особенно среди различных популяций пациентов.
Если энлицитид будет одобрен, что может произойти ближе к 2026 году, борьба с атеросклерозом, которым страдает половина взрослого населения планеты, выйдет на качественно новый уровень — благодаря эффективности и удобству грядущего медикамента.
Нынешняя ситуация с лечением сердечно-сосудистых заболеваний удручает: до половины пациентов прекращают прием лекарственных препаратов в течение года после начала терапии [16] [17] и столько же людей, которым показаны статины, не принимают их [18], притом что лишь 2% больных, которым рекомендованы PCSK9-ингибиторы, ими лечатся [19].
Можно смело утверждать, что по стоимости энлицитиду никак не получится стать доступным каждому, как это наблюдается с дешевыми статинами. Следует рассчитывать, что цена энлицитида будет не ниже таковой у бемпедоевой кислоты: в США стоимость годового курса препаратом «Некслетол» (Nexletol) составляет 5340 долларов для пациентов без страхового покрытия. Всё зависит от «Мерк и Ко», которая легко может пойти на поводу алчности своих акционеров, запросив за энлицитид много денег, тем самым по сути сведя в могилу бизнес-перспективы этого препарата. Показателен пример «Эсперион терапьютикс» (Esperion Therapeutics), которая заработала на бемпедоевой кислоте скромные суммы в 75,5 и 78,4 млн долларов в 2022 и 2021 гг.
Согласно отраслевым прогнозам, энлицитид на пике продаж способен добраться до 5 млрд долларов. И это весьма оптимистично, учитывая, что весь присутствующий на мировом рынке класс PCSK9-ингибиторов наторговал на 2,3 и 3,1 млрд долларов в 2022 и 2023 гг.
[/membership]
Экспериментальный конвейер PCSK9-ингибиторов
Ряд игроков фармотрасли трудятся над новыми ингибиторами пропротеиновой конвертазы субтилизин-кексинового типа 9 (PCSK9), предназначенными для профилактики атеросклеротических сердечно-сосудистых осложнений при дислипидемии — путем снижения уровня холестерина липопротеинов низкой плотности (ЛПНП).
Пероральные препараты
«АстраЗенека» (AstraZeneca) — единственная, кто активно разрабатывает пероральный PCSK9-ингибитор, являющийся прямым конкурентом энлицитида (enlicitide, MK-0616) авторства «Мерк и Ко» (Merck & Co.).
[membership level=»2,3″ show_noaccess=»true»]
AZD0780 был куплен у «Догма терапьютикс» (Dogma Therapeutics) в середине сентября 2020 года. Клиническое испытание PURSUIT (NCT06173570) фазы IIb, в котором экспериментальный препарат назначается ежедневно в четырех разных дозах пациентам с дислипидемией, завершится к концу лета 2024 года.
AZD0780 представляет собой антисмысловой олигонуклеотид (ASO), который связывает комплементарную мРНК гена PCSK9, чтобы заглушить его экспрессию с результирующим подавлением трансляции одноименного белка. Пероральная доставка ASO сопряжена с рядом трудностей, поскольку эти соединения гидрофильны, должны проходить через кислую среду желудка и плохо всасываются в кишечнике. Благодаря модификации ASO капратом натрия (sodium caprate) для повышения кишечной проницаемости и кишечнорастворимой оболочке для защиты от агрессивной кислотной среды желудка проблемы удалось обойти: доклиническая проверка подтвердила клинически значимую биодоступность AZD0780 в печени [1] [2].
Приблизительно этим же занималась «Ново Нордиск» (Novo Nordisk), но в ноябре 2022 года программа перорального PCSK9-ингибитора NNC0385-0434 (NN6435) была свернута «ввиду коммерческих и портфельных соображений».
NNC0385-0434, будучи низкомолекулярным пептидным ингибитором PCSK9, располагает химической структурой, схожей с рецептором ЛПНП: используется EGF-подобный домен A последнего. И потому молекула конкурентно связывает свободный PCSK9, тем самым как бы оттягивая его внимание от связывания с естественным ЛПНП-рецептором [3].
Вопрос кардинального улучшения пероральной биодоступности NNC0385-0434 был решен добавлением каприлата натрия (caprylate sodium, SNAC) — такого же усилителя всасываемости, который используется в рецептуре перорального семаглутида (semaglutide), агониста рецептора глюкагоноподобного пептида 1 (GLP1R) [4].
В клиническом исследовании NCT04992065 фазы II среди пациентов с атеросклеротическим сердечно-сосудистым заболеванием (АССЗ) или риском его развития ежедневное назначение NNC0385-0434 в дозе 15, 40 или 100 мг привело к снижению уровня холестерина ЛПНП на 32%, 45% и 62% относительно плацебо [3].
Что примечательно, группа активного сравнения, получавшая моноклональное антиа-PCSK9-нтитело «Репата» (Repatha, эволокумаб) подкожными инъекциями каждые две недели, продемонстрировала снижение исходного уровня холестерина ЛПНП на 59,6%, тогда как 100-мг доза NNC0385-0434 обеспечила снижение на 56,2%, то есть разойдясь всего лишь на 3,4%.
Ничего конкретного не слышно об антисмысловом олигонуклеотиде цепадакурсен (cepadacursen, CIVI 007), который открыла датская «Сантарис фарма» (Santaris Pharma), впоследствие поглощенная «Рош» (Roche), и который «Сиви байофарма» (CiVi Biopharma) планирует превратить в пероральное лекарство CIVI 008. Во всяком случае, на четвертый квартал 2023 года была запланирована отправка в Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) заявки на проведение клинического испытания фазы I/IIa.
Для реализации пероральной доставки CIVI 008 используется носитель в лице соли N-(5-хлорсалицилоил)-8-аминокаприловой кислоты (5-CNAC).
Как предполагает «Сиви», стоимость годового курса CIVI 008 для американских пациентов будет находиться в пределах 2–3 тыс. долларов.
Результаты клинических исследований NCT03427710 фазы I и NCT04164888 фазы IIa цепадакурсена среди пациентов с гиперхолестеринемией не опубликованы.
Китайская «Си-ви-ай фармасьютикалс» (CVI Pharmaceuticals) придумала CVI-LM001, пероральный низкомолекулярный PCSK9-модулятор, который повышает экспрессию ЛПНП-рецепторов в печени и ускоряет выведение холестерина ЛПНП из циркуляции посредством двойного механизма действия: препарат ингибирует транскрипцию PCSK9 и предотвращает деградацию мРНК рецептора ЛПНП.
В клиническом исследовании фазы Ib ежедневный прием CVI-LM001 пациентами с гиперлипидемией обеспечил снижение уровня холестерина ЛПНП на 26% относительно плацебо [5]. Впрочем, дальнейшая разработка застопорилась: клиническое испытание NCT04438096 фазы II, начатое в середине августа 2020 года, неактивно.
Китайская «Гуанчжоу Цзоё фарма» (Guangzhou Joyo Pharma) пробует силы с DC371739 — пероральным низкомолекулярным соединением, которое напрямую связывает транскрипционный фактор HNF1A, тем самым препятствуя транскрипции генов PCSK9 и ангиопоэтин-подобного белка 3 (ANGPTL3) [6]. Последний, будучи ингибитором липопротеинлипазы (LPL) и эндотелиальной липазы (LIPG), занимает определяющее место в метаболизме липопротеинов, притом что он модулирует холестерин ЛПНП путем, который не зависит от ЛПНП-рецептора и других известных механизмов, ответственных за клиренс холестерина ЛПНП из плазмы.
В начале февраля 2021 года появился ANGPTL3-ингибитор «Эвкиза» (Evkeeza, эвинакумаб), который «Ридженерон фармасьютикалс» (Regeneron Pharmaceuticals) предлагает для лечения гомозиготной семейной гиперхолестеринемии.
Эвинакумаб поможет снизить уровень холестерина, когда бессильны все прочие липидоснижающие препараты.
Разработка DC371739 отталкивалась от молекулярной конструкции тетрагидропротоберберинов, извлеченных из хохлатки обманчивой (Corydalis ambigua) — растения, применяемого в китайской народной медицине.
В клиническом исследовании NCT04927221 фазы I среди пациентов с гиперхолестеринемией ежедневный прием DC371739 снизил уровень холестерина ЛПНП на 19% относительно плацебо [6].
[/membership]
Антисмысловые олигонуклеотиды
В конце сентября 2022 года «АстраЗенека» (AstraZeneca)отказалась от совместного с «Айонис фармасьютикалс» (Ionis Pharmaceuticals) антисмыслового олигонуклеотида AZD8233 (ION449) против PCSK9, назначаемого ежемесячными подкожными инъекциями. Оригинатор в лице «Айонис» самостоятельно продолжать дорогостоящее развитие препарата не заинтересован.
[membership level=»2,3″ show_noaccess=»true»]
Сворачивание программы связано с нагнетаемой конкурентной обстановкой. Во-первых, уже есть моноклональные антитела, которые по аналогии применяются подкожно один раз в месяц и которые обеспечивают приличную эффективность. Во-вторых, неминуемо появление перорального энлицитида.
В клиническом исследовании SOLANO (NCT04964557) фазы IIb среди пациентов с гиперлипидемией AZD8233 в дозе 60 мг обеспечил снижение уровня холестерина ЛПНП на 62% относительно плацебо.
В предшествовавшем клиническом исследовании ETESIAN (NCT04641299) фазы IIb среди пациентов с гиперхолестеринемией и высоким сердечно-сосудистым риском назначение AZD8233 в дозе 50 или 90 мг привело к снижению уровня холестерина ЛПНП на 71% и 77% относительно плацебо [1].
[/membership]
Моноклональные антитела
В середине августа 2023 года китайская «Инновент байолоджикс» (Innovent Biologics) получила одобрение местного регулятора на PCSK9-ингибитор «Синтбило» (Sintbilo, тафолецимаб). Моноклональное антитело тафолецимаб (tafolecimab, IBI306), подкожно назначаемое каждые 4 или 6 недель пациентам с первичной гиперхолестеринемией (включая несемейную и гетерозиготную семейную) и смешанной дислипидемией, обеспечило снижение уровня холестерина ЛПНП в среднем на 61% относительно плацебо.
[membership level=»2,3″ show_noaccess=»true»]
Другие китайские фармразработчики готовятся предложить свои подкожные PCSK9-ингибиторы: моноклональные антитела эбронуцимаб (ebronucimab, AK102), рекатицимаб (recaticimab, SHR-1209) и онгерицимаб (ongericimab, JS002) разработаны соответственно «Акесо» (Akeso), «Цзянсу Хэнжуй фармасьютикалс» (Jiangsu Hengrui Pharmaceuticals), «Шанхай Цзюньши байосайенсиз» (Shanghai Junshi Biosciences).
Интерес представляет рекатицимаб, который в режиме применения каждые 2 или 3 месяца, снизил уровень холестерина ЛПНП на 53% и 45% относительно плацебо.
[/membership]
Вакцины
Биотехнологическая экспертиза «Ваксинити» (Vaxxinity), входящей в состав «Юнайтед байомедикал» (United Biomedical), построена вокруг синтетических пептидных вакцин, стимулирующих выработку эндогенных антител против заданных мишеней.
[membership level=»2,3″ show_noaccess=»true»]
Оптимальное сочетание фирменных синтетических T-хелперных пептидов UBITh, прилинкованных к таргетным эпитопам, определяет избирательную активацию иммунной системы, преодолевает иммунную толерантность к эндогенным белкам в целях индуцирования целевого гуморального B-клеточного ответа, минимизирует риски иммунного уклонения и опосредованной T-клетками цитотоксичности.
Доклиническая проверка вакцинного кандидата VXX-401 на нечеловекообразных приматах продемонстрировала устойчивое подавление PCSK9, что отразилось снижением холестерина ЛПНП на 30–50%. Иммунизация переносилась хорошо и подтвердила факт преодоления иммунной толерантности [1] [2].
Продолжается клиническое исследование NCT05762276 фазы I, которое оценивает безопасность, переносимость, иммуногенность и фармакодинамику VXX-401 среди здоровых добровольцев, а также выясняет оптимальную схему внутримышечного дозирования этого вакцинного препарата-кандидата. Результаты появятся к середине 2024 года.
Австрийская «Аффирис» (Affiris) занимается специфической активной иммунотерапией (SAIT), целью которой является длительное и устойчивое подавление патогенных белков-мишеней путем активации иммунной системы организма, чтобы заставить ее вырабатывать соответствующие антитела. После примирования терапевтической вакциной последующая бустерная иммунизация назначается редко: раз в год, полгода или квартал.
Ноу-хау «Аффирис» построено вокруг биотехнологической платформы AFFITOME. Создаются аминокислотные последовательности (в виде коротких пептидов), имитирующие участки эпитопов белка-мишени в организме. Далее они посредством мутагенеза модифицируются так, чтобы быть максимально «чужеродными» для иммунной системы (для усиления иммунного ответа). Затем эти иммуногенные пептидные «двойники», названные аффитопами (affitope), объединяются с белковым носителем (для доставки в организм) и адъювантным гидроксидом алюминия (для усиления иммунного ответа). После подкожного введения аффитопы распознаются иммунной системой, которая начинает вырабатывать против них антитела, которые параллельно атакуют патогенные белки-мишени.
Вакцинный кандидат AT04 (FB6001), содержащий 10 аминокислотных последовательностей и разработанный для разрушения иммунной толерантности к белку PCSK9, индуцирует специфический ответ олигоклональных антител, которые перекрестно реагируют и ингибируют белок-мишень в лице PCSK9, причем без активации аутоиммунитета.
В ходе клинического исследования NCT02508896 фазы I здоровые добровольцы прошли примирование тремя дозами терапевтической вакцины AT04 (на 0-й, 4-й и 8-й неделе), а затем получили одну бустерную дозу (на 60-й неделе, то есть спустя год). Снижение уровня холестерина ЛПНП относительно плацебо составило 11% и 13% на 20-й и 70-й неделе. На протяжении всего испытания усредненное снижение вышло к 7% относительно плацебо, максимально зарегистрированное — 39% [3].
В конце декабря 2021 года китайская «Фронтир байотекнолоджис» (Frontier Biotechnologies) лицензировала AT04 для лечения гиперхолестеринемии.
Нет сведений, продолжает ли кто-нибудь разработку AT04.
[/membership]
Генное редактирование
Не исключено, в долгосрочной перспективе сектор PCSK9-ингибиторов изменится кардинальным образом, когда станет доступна терапевтическая модальность, предполагающая однократное лечение. Так, VERVE-101 авторства «Верв терапьютикс» (Verve Therapeutics) представляет собой генное редактирование in vivo, когда доставляемые в гепатоциты мРНК-инструкции меняют, обращаясь к технологии CRISPR, одну пару ДНК-оснований гена, кодирующего PCSK9, тем самым нарушая производство соответствующего белка.
[membership level=»2,3″ show_noaccess=»true»]
В доклиническом исследовании на нечеловекообразных приматах одна внутривенная инфузия экспериментального препарата VERVE-101 обеспечила отключение PCSK9-гена с 70-процентной эффективность, что отразилось снижением уровня PCSK9-белка в крови на 89% и снижением уровня холестерина ЛПНП на 69%. Результаты сохранялись на всём протяжении наблюдений сроком 1,3 года. Что важно, не выявлено предпосылок для передачи отредактированного PCSK9-гена потомству [1].
Продолжается клиническое исследование HEART-1 (NCT05398029) фазы Ib, тестирующее нокдаун гена PCSK9 среди пациентов с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией с развившимися атеросклеротическим сердечно-сосудистым заболеванием (АССЗ) и неконтролируемой гиперхолестеринемией.
Согласно промежуточному анализу данных трех пациентов, собранных по прошествии одного месяца после введения VERVE-101, два испытуемых из группы низкой дозы продемонстрировали снижение уровня PCSK9-белка на 59% и 84% при сопутствующем снижении уровня холестерина ЛПНП на 39% и 48%. Один человек из группы высокой дозы показал соответствующие снижения на 47% и 55%, притом что достигнутое падение уровня холестерина ЛПНП сохранялось на протяжении 180 дней.
В первой половине 2024 года «Верв» планирует запуск клинического исследования фазы Ib конструктивно усовершенствованного генного редактирования VERVE-102, которое, как предполагается, повысит эффективность отключения гена PCSK9.
Усилия «Верв» поддерживаются со стороны «Илай Лилли» (Eli Lilly).
«Присижн байосайенсиз» (Precision Biosciences) подтвердила, что целевой эффект снижения уровня холестерина ЛПНП, осуществленный у нечеловекообразных приматов посредством генного вмешательства in vivo в структуру гена PCSK9, сохранился на протяжении 3 лет наблюдений [2].
Генное редактирование авторства «Присижн» реализуется посредством фирменной платформы ARCUS, использующей I-CreI — естественный фермент редактирования генома, обнаруженный в водоросли Chlamydomonas reinhardtii и предназначенный для высокоспецифичных разрезов и вставок в клеточную ДНК. I-CreI относится к более крупному классу ферментов, называемых самонаводящимися эндонуклеазами или мегануклеазами.
Впрочем, в начале января 2023 года «Присижн» поставила на паузу программу PBGENE-PCSK9 ввиду трудностей с получением разрешения FDA на проведение клинических испытаний.
[/membership]
Прочие
В первой половине 2024 года «Эл-ай-би терапьютикс» (LIB Therapeutics) отправит на регистрацию леродалцибеп (lerodalcibep, LIB003) — малый рекомбинантный слитый белок из PCSK9-связывающего домена (аднектина) и человеческого сывороточного альбумина. Леродалцибеп, стабильный при комнатной температуре и подкожно вводимый раз в месяц, привел к снижению уровня холестерина ЛПНП на 59% относительно плацебо [1].
Терапия при помощи T-клеток с химерным антигенным рецептором (CAR-T), направленная против В-лимфоцитарного антигена CD19 продемонстрировала высокую эффективность лечения B-клеточных злокачественных опухолей.
Одобрены соответствующие CAR-T-препараты, более чем успешно применяемые в лечении таких гематоонкологических заболеваний, как B-крупноклеточная лимфома, фолликулярная лимфома, мантийноклеточная лимфома, B-клеточный острый лимфобластный лейкоз, острый лимфобластный лейкоз из клеток-предшественников B-лимфоцитов:
«Кимрая» (Kymriah, тисагенлеклейцел);
«Йескарта» (Yescarta, аксикабтаген цилолейцел);
«Текартус» (Tecartus, брексукабтаген аутолейцел);
«Бреянзи» (Breyanzi, лисокабтаген маралейцел).
С учетом того, что CAR-T-клетки против CD19 также нацелены на аутореактивные B-клетки, виновные в развитии аутоиммунных заболеваний, была осуществлена проверка гипотезы о возможности CAR-T-лечения таких тяжелых болезней, как системная красная волчанка, идиопатический воспалительный миозит, системный склероз. И всё получилось наилучшим образом.
Однократное вливание аутологичных CAR-T-клеток против CD19 обеспечило стойкую безлекарственную ремиссию указанных аутоантителозависимых аутоиммунных заболеваний, а само лечение характеризовалось очень хорошей переносимостью. Что примечательно, все пациенты прекратили прием иммуносупрессивных препаратов, включая глюкокортикоидные.
Высказано предположение о возможности полного излечения аутоиммунных заболеваний, хотя для окончательного подтверждения требуются более длительные наблюдения. Беспрецедентная ремиссия примечательна тем, что пул B-клеток со временем полностью восстановился, то есть фактически «перезагрузившиеся» защитные иммунные функции организма не пострадали.
Подобных результатов лечения серьезных мультисистемных заболеваний изредка можно добиться при помощи аутологичной трансплантации стволовых клеток, но с риском значительных токсических эффектов и даже смерти.
CAR-T-клетки, которые могут вылечить волчаночный нефрит, системный склероз, миастению гравис, рассеянный склероз, болезнь Крона, язвенный колит.
Клинические подробности
Исследование серии случаев охватило взрослых пациентов (n=15) с рефрактерными к лечению аутоиммунными заболеваниями: системной красной волчанкой (n=8), идиопатическим воспалительным миозитом (n=3), системным склерозом (n=4).
Испытуемые характеризовались признаками активного органного поражения, безуспешностью многочисленных иммуномодулирующих терапевтических подходов, серьезным, прогрессирующим или жизнеугрожающим течением болезни.
После прохождения процедуры лимфодеплеции флударабином и циклофосфамидом все участники получили однократное вливание аутологичных CAR-T-клеток MB-CART19.1 в дозе 1✕106 клеток/кг. Затем проводилась профилактика пероральным ацикловиром и котримоксазолом на протяжении как минимум 3 месяцев — до момента достижения стабильного уровня T-лимфоцитов CD4+ выше 200 клеток/мкл.
MB-CART19.1, производимый за две недели для каждого пациента на индивидуальной основе, представлен аутологичными CD4- и CD8-обогащенными Т-клетками, трансдуцированными самоинактивирующимся лентивирусным вектором, экспрессирующим химерный антигенный рецептор (CAR) против CD19. В код вектора также добавлена информация о CD8-производной шарнирной области, TNFRSF19-производном трансмембранном домене, внутриклеточном домене CD3ζ и костимулирующим домене 4-1BB.
Продолжительность заболевания до экспериментального CAR-T-лечения составила медианных 3 года (1–20). Все пациенты потерпели неудачу как минимум после 2 предшествовавших иммуносупрессивных терапевтических курсов (медианных 5 [2–14]). Наблюдения после начала исследования продолжались на протяжении медианных 12 месяцев (2–28).
После вливания CAR-T-клеток их популяция быстро увеличиваласьin vivo, продолжаясь в среднем до 8,6±0,8 дня. На пике экспансии число циркулирующих CAR-T-клеток составляло медианных 146 клеток/мкл (межквартильный размах [IQR] 61–697).
Параллельно была отмечена стремительная элиминация B-клеток CD19+ из периферической крови, она завершилась в среднем за 5,9±2,2 дня. У 93% пациентов (n=14/15) восстановление B-клеточного пула состоялось в среднем через 112±47 дней. У оставшегося одного испытуемого, за которым наблюдали на протяжении 128 дней, процесс продолжается.
Восстановившиеся B-клетки характеризовались в основном наивным фенотипом (CD20+ CD27−). Быстро истощившиеся B-клетки памяти (CD20+ CD27+) вернулись к своему нормальному количеству на 12-м месяце, что свидетельствует о процессе созревания новых B-клеток после прохождения аутоиммунной CAR-T-терапии.
В период наблюдений медианных 15 месяцев (IRQ 7–19) все 15 пациентов полностью прекратили прием глюкокортикоидов и других иммуносупрессивных лекарственных препаратов.
Регуляторные T-клетки для лечения сахарного диабета, болезни Крона, язвенного колита.
Системная красная волчанка
Все 100% пациентов (n=8/8) с системной красной волчанкой достигли полной ремиссии через 6 месяцев после аутоиммунной CAR-T-терапии MB-CART19.1, согласно критериям статуса низкой активности заболевания при волчанке (LLDAS) и определения ремиссии при системной красной волчанке (DORIS), продолжая поддерживать индекс активности заболевания при системной красной волчанке (SLEDAI-2K) на уровне 0.
Заболевание полностью разрешилось во всех своих основных категориях проявления, согласно тому, что индексы Британской группы по изучению системной красной волчанки (BILAG) снизились до 0, отразив исчезновение признаков и симптомов, относящихся к слизистым, опорно-двигательному аппарату, кардиореспираторной системе, нейропсихиатрии, гематологии, конституциональным особенностям, почечной системе.
У всех пациентов ремиссия сохранялась (0 баллов SLEDAI-2K) в период долгосрочных наблюдений вплоть до 29 месяцев.
Исчезли и оставались отрицательными антитела к двухспиральной ДНК (дсДНК), нормализовался уровень фактора комплемента С3, пропала протеинурия. У одного пациента, у которого через 4 месяца после аутоиммунной CAR-T-терапии протеинурия вновь проявилась и у которого последующая биопсия почек не выявила гистопатологических признаков волчаночного нефрита (но была сопутствующая подоцитопатия), рецидива не случилась, и через 24 месяца у него была лишь очень слабая протеинурия.
Идиопатический воспалительный миозит
По прошествии 3 месяцев после аутоиммунной CAR-T-терапии MB-CART19.1 у всех 100% пациентов (n=3/3) с идиопатическим воспалительным миозитом отмечен хороший клинический ответ, согласно изменению общего балла улучшения (TIS) по критериям Американской коллегии ревматологии (ACR) и Европейской лиги по борьбе с ревматизмом (EULAR), а также нормализация уровня креатинкиназы.
У всех пациентов зарегистрирована нормализация мышечной функции, согласно мануальному мышечному тестированию (MMT-8), и прекратилась внемышечная активность заболевания, согласно визуальной аналоговой шкале внемышечных симптомов (VAS-EM).
Все вышеуказанные благотворные изменения сохранялись вплоть до 12 месяцев наблюдений.
Системный склероз
Все 100% пациентов (n=4/4) с системным склерозом продемонстрировали снижение глобальной активности заболевания, согласно индексу активности Европейской группы по исследованию склеродермии (EUSTAR) при EULAR, и снижение кожной активности заболевания, согласно модифицированному кожному баллу Роднана.
Так, у 3 пациентов, наблюдавшихся не менее чем 6 месяцев после проведения аутоиммунной CAR-T-терапии MB-CART19.1, первый показатель изменился на медианных −4,2 балла (IQR −4,7 — −2,3), тогда как изменение второго показателя составило медианных −9 баллов (IQR −17 — −7).
Репертуар антител
У всех пациентов, прошедших анализ, титры антинуклеарных антител резко упали (более чем втрое): с исходных медианных 3200 (IQR 1000–6600) до 1000 (IQR 100–1000).
Анализ репертуара аутоантител у пациентов с системной красной волчанкой показал сероконверсию антител против двухспиральной ДНК (дсДНК), одноцепочечной ДНК (оцДНК), вторичных некротических клеток, нуклеосом и белка Смита. Долгосрочное наблюдение на протяжении не менее чем 1 года (7 из 8 пациентов) подтвердило устойчивое отсутствие специфических при системной красной волчанке аутоантител.
У пациентов с идиопатическим воспалительным миозитом и системным склерозом также продемонстрировано снижение титров специфических аутоантител.
Уровни защитных IgG-антител, сформированных после стандартной вакцинации против столбняка, кори, паротита, краснухи, вируса ветряной оспы, оставались стабильными, однако в ходе долгосрочного наблюдения было отмечено умеренное снижение, но не потеря антител против пневмококков и коронавируса SARS-CoV-2.
У пациентов, которые после аутоиммунной CAR-T-терапии и восстановления B-клеточного пула прошли вакцинацию против SARS-CoV-2, пневмококка или столбняка, уровни антиген-специфических IgG-антител повысились.
Безопасность
Экспериментальная аутоиммунная CAR-T-терапия MB-CART19.1 характеризовалась весьма благоприятным профилем безопасности.
Никто из пациентов не столкнулся с синдромом высвобождения цитокинов (CRS) и нейротоксичностью, связанной с иммунными эффекторными клетками (ICANS), которые проявились бы в тяжелой или жизнеугрожающей форме и серьезная выраженность которых типична для подобного рода лечения.
CRS был зарегистрирован у 73% испытуемых (n=11/15): у 10 человек в легкой форме (повышение температуры тела), у одного — в умеренной. Он проявился по прошествии медианного 1 дня (IRQ 1–7) и продолжался медианных 5 дней (IRQ 2–7). Назначение тоцилизиумаба потребовалось 6 пациентам. ICANS в легкой форме была зафиксирована у одного больного (головокружение) по истечении 2 недель после терапии, купирована глюкортикоидами.
У одного пациента по прошествии 120 дней после лечения наблюдалась тяжелая нейтропения, которая прошла после прекращения приема сертралина, прегабалина и доксазозина и после трех инъекций гранулоцитарного колониестимулирующего фактора.
Длительной (свыше 28 дней) или двухфазной супрессии костного мозга отмечено не было.
Что касается долгосрочной безопасности аутоиммунной CAR-T-терапии MB-CART19.1, в разные периоды наблюдений были зарегистрированы инфекции, протекавшие в легкой форме и проявлявшиеся главным образом поражением верхних дыхательных путей. Один пациент был госпитализирован по причине пневмонии, развившейся через 7 недель после лечения и успешно купированной антибиотиками.
Экспертные комментарии
Основной проблемой, связанной с безопасностью противораковой CAR-T-терапии, является воспалительная реакция, неразрывно связанная с большим количеством уничтоженных клеток. При онкологических заболеваниях, когда массовая гибель клеток носит шквальной характер, может развиться синдром выброса цитокинов в тяжелой или жизнеугрожающей форме, проявляющийся высокой температурой, нарушением дыхательных функций, отказом основных органов.
В ходе CAR-T-лечения аутоиммунных заболеваний случаи синдрома выброса цитокинов в основном шли с легкой степенью тяжести, и с ними удалось справиться в обычном порядке. Легкая форма этого нежелательного явления объясняется, вероятно, тем, что количество уничтожаемых B-клеток-мишеней существенно меньше, чем при онкопатологиях. Кроме того, можно снизить количество вливаемых терапевтических CAR-T-клеток, тем самым ограничив их потенциальную токсичность.
Частота инфекций была низкой, а общий уровень иммуноглобулинов снизился лишь умеренно. Несмотря на снижение уровня иммуноглобулинов, обусловленное уничтожением продуцирующих антитела плазмобластов, значительная часть сывороточных иммуноглобулинов, таких как поствакцинальные антитела, не была уничтожена: кажется, CD19-отрицательные плазматические клетки не подвергаются существенному воздействию аутоиммунной CAR-T-терапии. Поскольку долгоживущие плазматические клетки меньше страдают от такой терапии, остается открытым вопрос о необходимости новых вакцинаций и о том, как они повлияют на восстановление сегмента В-клеток памяти.
При лейкозах раннее повторное появление нормальных B-клеток коррелирует с рецидивом заболевания. Однако в нашем случае подобного не наблюдалось: восстановление B-клеточного пула не сопровождалось рецидивом. Опять же, созревание новых B-клеток убедительно свидетельствует о том, что функциональные CAR-T-клетки в организме не сохраняются.
Разрешение симптомов аутоиммунных заболеваний, сопровождающееся лишь острой аплазией B-клеток, является, есть мнение, результатом «глубокой перезагрузки»: репертуар B-клеточных рецепторов, согласно иммунному фенотипированию, значительно изменился в сравнении с тем, каким он был до CAR-T-терапии. Напротив, лечение гематоонкологических заболеваний препаратами на базе клеток CAR-T приводит к тому, что последние циркулируют в организме долгие годы, что отражается длительной B-клеточной аплазией [1]. Подобные кардинальные отличия в персистировании связаны, возможно, с различными клеточными нишами для CAR-T-клеток памяти [2]: при онкопатологиях они аккумулируются в костном мозге, при аутоиммунных заболеваниях — во вторичных лимфоидных органах.
Интересен вопрос с лимфодеплецией. Перед вливанием CAR-T-клеток пациенты получали флударабин и циклофосфамид по той же схеме, что и онкологические больные. Лимфодеплеция, как известно, улучшает приживление и пролиферацию CAR-T-клеток. Однако она и сама по себе могла опосредовать некоторое благоприятное воздействие на течение той же системной красной волчанки: согласно ряду исследований, высокодозная химиотерапия и аутологичная трансплантация гемопоэтических стволовых клеток способны положительно повлиять на течение этой болезни [3]. Впрочем, полное истощение пула В-клеток, исчезновение аутоантител и устойчивая безлекарственная ремиссия вряд ли могут быть вызваны только лимфодеплецией.
Без оглядки на весьма впечатляющие результаты, необходимы более убедительные и достоверные клинические данные, подкрепленные масштабными клиническими испытаниями с куда более продолжительным наблюдением. Кроме того, какие-то моменты с безопасностью, не исключено, могли быть упущены.
Как бы то ни было, нынешний обнадеживающий клинический ответ — наряду с рядом доклинических исследований в области других аутоиммунных состояний, инфекций, кардиометаболических расстройств, фиброза, старения [4] [5] [6] — открывает перспективы для применения CAR-T-терапии против широкого спектра заболеваний за пределами онкологических. Если при раке уничтожению подлежат почти все неопластические клетки, то при иных заболеваниях речь идет лишь о подмножестве патологических клеток. Вдобавок опухолевое микроокружение зачастую создает серьезное препятствие для CAR-T-терапии, тогда как при других болезнях клетки-мишени не локализованы в подобной недоступной и негостеприимной среде.
Крезомицин (cresomycin) — новый пероральный антибиотик, способный преодолевать эволюционно разнообразные формы резистентности к противомикробным лекарствам, делающие современные антибактериальные препараты неэффективными.
In vitro и in vivo крезомицин эффективно противостоит грамположительным и грамотрицательным микроорганизмам, включая штаммы с множественной лекарственной устойчивостью (МЛУ) таких бактерий, как золотистый стафилококк (Staphylococcus aureus), кишечная палочка (Escherichia coli), синегнойная палочка (Pseudomonas aeruginosa), Acinetobacter baumannii, гонококк (Neisseria gonorrhoeae) и др., вызывающих трудно излечимые инфекции (в том числе госпитальные) кожи, мягких тканей, кишечника, мочевыводящих и мочеполовых путей, легких, крови и других органов и тканей.
В отношении S. aureus крезомицин проявляет бактериостатическую активность.
Эксперименты in vitro на человеческих клетках указали на низкую цитотоксичность крезомицина. В терапевтических дозах крезомицин не вызывал гемолиз эритроцитов.
Механизм действия крезомицина основан на ингибировании синтеза белков, продуцируемых микроорганизмом, путем связывания с активным сайтом бактериальной рибосомы.
Крезомицин относится к мостиковым макробициклическим оксепанопролинамидным (oxepanoprolinamides) антибиотикам, которые имеют сходство с линкозамидами.
Крезомицин разработан с использованием метода, называемого компонентным синтезом, который предполагает предварительное создание отдельных частей лекарственных соединений с их последующей сборкой в одной молекуле.
Важность открытия крезомицина переоценить трудно. Только в 2019 году по причине антибиотикорезистентных инфекций умерло 1,27 млн человек, что превышает число смертей от ВИЧ / СПИДа (864 тыс.) и малярии (643 тыс.). Согласно прогностическим оценкам, к 2050 году инфекции, устойчивые к антибиотикам, будут приводить к 10 млн летальным исходам ежегодно.
Активность
В случае грамположительных микроорганизмов крезомицин справляется с двумя основными механизмами антибиотикорезистентности, обеспеченными бактериальными генами Erm и Cfr. Первый придает бактериям устойчивость к макролидным, линкозамидным и антибиотикам стрептограминовой группы B, второй — к фениколам, линкозамидам, оксазолидинонам, плевромутилинам и антибиотикам стрептограминовой группы A. Крезомицин также обходит антибиотикорезистентность, реализованную другими бактериальными генами, в том числе lnuA,lsaA,cplR.
Крезомицин преодолевает антибиотикорезистентность грамотрицательных микроорганизмов, обусловленную наличием у них внешней мембраны.
In vitro крезомицин продемонстрировал должную, согласно минимальной ингибирующей концентрации (MIC), антибактериальную активность против следующих микроорганизмов:
грамположительные
стафилококки (Staphylococcus): золотистый стафилококк (S. aureus), гемолитический стафилококк (S. haemolyticus), эпидермальный стафилококк (S. epidermidis);
стрептококки (Streptococcus): пневмококк (S. pneumoniae), S. pyogenes;
энтерококки (Enterococcus): фекальный энтерококк (E. faecalis), E. faecium,E. casseliflavus,E. gallinarum;
клостридии (Clostridium): C. difficile.
грамотрицательные
нейссерии (Neisseria): гонококк (N. gonorrhoeae);
эшерихии (Escherichia): кишечная палочка (E. coli);
Отсутствие в этом списке каких-либо бактерий вовсе не означает, что крезомицин против них не работает: антибиотику еще предстоит пройти всестороннюю микробиологическую проверку на обширной панели микроорганизмов.
In vivo на мышиных моделях сепсиса, вызванного S. aureus, крезомицин обеспечил 100-процентную выживаемость. На мышиных моделях нейтропенической инфекции бедра применение крезомицина снизило бактериальное бремя Cfr-экспрессирующих S. aureus,ErmA-экспрессирующих S. aureus и карбапенем-резистентных E. coli и P. aeruginosa на −4,6, −2,2, −2,6 и −2,7 log10 КОЕ соответственно.
Разработка
Исследовательскую работу по созданию крезомицина (cresomycin) возглавили Эндрю Майерс (Andrew Myers) из Гарвардского университета и Юрий Поликанов (Yury Polikanov) из Иллинойского университета в Чикаго.
В 2021 году ученые рассказали об ибоксамицине (iboxamycin) — новом антибиотике, в котором сохранена половина химической структуры клиндамицина (clindamycin), относящегося к группе линкозамидов, тогда как вторая половина модифицирована так, чтобы более тесно, чем прародитель, связываться с мишенью в лице активного сайта бактериальной рибосомы. В итоге микроорганизм надежно теряет возможность синтезировать белки.
…против лекарственноустойчивых грамположительных и грамотрицательных бактериальных инфекций.
В ходе вычислительного изучения конформационной структуры ибоксамицина было решено проверить, что произойдет, если модифицировать позаимствованный у клиндамицина участок — в целях создания макроцикла, который зафиксируется в наиболее благоприятной для связывания бактериальной рибосомы позиции. Эксперименты установили, что оптимальным выбором является десятичленное кольцо.
Как менялись химические структуры макролидных антибиотиков: от клиндамицина (clindamycin) и ибоксамицина (iboxamycin) до крезомицина (cresomycin). Изображение: C&EN / BioPharma Media.
Дальнейшие исследования в области структурной биологии выяснили, что крезомицин прочно связывается с несколькими бактериальными рибосомами, в том числе устойчивыми к лекарственным препаратам. Удивительным было наблюдать, как молекула преодолевает резистентность: в рибосомах крезомицин фактически отталкивает метильные группы, препятствующие связыванию. Это происходит, скорее всего, по той причине, что крезомицин очень тесно связывается с рибосомой, поскольку является «предварительно организованным», то есть ему не приходится тратить столько энергии, как существующим антибиотикам, на приведении в соответствие с мишенью.
Данное исследование меняет представление о разработке новых антибиотиков: структурные изменения, вносимые в существующие антибактериальные препараты, не обязательно должны делаться с тем прицелом, чтобы затрагивать область в рибосоме, ответственную за резистентность. Похоже, при достаточно высоком сродстве к своей мишени (в данном случае каталитическому пептидилтрансферазному центру [PTC] рибосомы) противомикробное лекарство попросту вытесняет метилированный нуклеотидный остаток, виновный в устойчивости к антибиотикам.
Связывание крезомицина (cresomycin) с рибосомой грамотрицательной бактерии Thermus thermophilus (общий вид и крупный план). Изображение: Yury Polikanov / University of Illinois Chicago (UIC).
Уместно провести наглядную аналогию. Устойчивость к антибиотикам, нацеленным на бактериальную рибосому, развивается благодаря экспрессии генов, продуцирующих метилтрансферазы рибосомальной РНК. Эти ферменты вставляют в рибосому метильную группу: она отталкивает антибиотик, когда он пытается связаться с рибосомой. Метильная группа является своего рода крошечной канцелярской кнопкой, прикрепленной в том месте, которое надеется занять антибиотик. Но крезомицин настолько плотно и сильно связывается с рибосомой, что по сути вбивает эту кнопку вовнутрь.
На деле всё куда как сложнее. Согласно совместной работе Майерса и Поликанова, в ходе рентгеновской кристаллографии, позволившей визуализировать рибосомы с почти атомной точностью, были обнаружены две их защитные тактики. Метильная группа не только выстраивает прямое стерическое препятствие, физически блокируя связывание, но и индуцирует конформационную перестройку сайта связывания. Ибоксамицин и, очевидно, крезомицин вытесняют метильную группу из канонического положения, тем самым лишая рибосому лекарственной устойчивости.
Эндрю Майерс (Andrew Myers). Изображение: Stephanie Mitchell / Harvard University.Юрий Поликанов (Yury Polikanov). Изображение: Jenny Fontaine / University of Illinois Chicago (UIC).
Без оглядки на многообещающее будущее крезомицина необходимо собрать больше данных о его эффективности против грамотрицательных бактерий, которые защищены внешней мембраной и являются главной проблемой мирового бремени антибиотикорезистентности. Как бы то ни было, элегантный синтетический дизайн крезомицина, базирующийся на интуитивно понятном объяснении, представляет собой захватывающий плацдарм для дальнейших разработок.
Исследование имеет большое значение. Во-первых, оно повысило академический интерес к разработке антибиотиков. Во-вторых, крезомицин не только ингибирует синтез бактериальных белков, но и подавляет сами бактерии, в том числе резистентные.
Существует множество соединений, ингибирующих синтез белка в бактериях. Очень немногие из них подавляют сами микроорганизмы. Из этих немногих еще меньшему их числу по силам убить бактерии внутри живого организма. И почти ни один из антибактериальных препаратов не в состоянии уничтожить в организме бактерии с множественной лекарственной устойчивостью.
Юрий Поликанов (Yury Polikanov).
В середине февраля 2024 года CARB-X, биофармацевтический акселератор по борьбе с устойчивыми к антибиотикам бактериями, премировал усилия лаборатории Майерса с обещанием выдачи гранта в размере 1,2 млн долларов, которые пойдут на доклинические исследования крезомицина и других антибактериальных соединений.
Не исключено, со временем исследователи синтезируют более подходящий, чем крезомицин, антибактериальный кандидат для последующей клинической разработки. Но уже понятно, что новинка впечатляет. Согласно экспертным оценкам, приблизительно один из тысячи экспериментальных антибиотиков доходит до того уровня, к которому вышел крезомицин, а из тех трех–четырех десятков, которые добрались до уровня крезомицина, только одному повезет получить регуляторное одобрение.
Предпосылки
Весной 2016 года американская общественность встревожилась сообщением о первом известном случае заражения микроорганизмом, устойчивым к колистину (colistin), антибиотику из разряда «последней надежды». «Супербактерия» Escherichia coli, несущая ген mcr-1, была обнаружена у 49-летней женщины, страдающей инфекцией мочевыводящих путей.
Томас Фриден (Thomas Frieden), директор Центров по контролю и профилактике заболеваний (CDC), сетовал, что без принятия срочных мер на государственном уровне антибиотикам наступит конец.
Фармацевтическим компаниям разработка новых антибиотиков невыгодна, поскольку они не окупают затраты на их создание — куда прибыльнее сосредоточиться на лекарствах против хронических болезней.
Пока невозможно решить серьезную проблему с разработкой и появлением новых антибиотиков.
Тем временем Эндрю Майерс трудился над созданием технологической платформы для ускорения разработки макролидных антибиотиков. Эти популярные противомикробные препараты, в структурной основе которых лежит крупное макроциклическое лактонное кольцо, являются одними из самых безопасных антибиотиков, но всё чаще оказываются неэффективными ввиду бактериальной резистентности.
Метод Майерса, описанный в мае 2016 года, предполагает использование простых и коммерчески доступных химических веществ (или их производных) для создания «строительных блоков», далее собираемых в новые кольцеообразные молекулы, которые затем тестируются на их способность бороться с патогенами. Получилось синтезировать свыше 350 соединений, большинство из которых обладали противомикробной активностью, притом что два справились с клиническими изолятами, характеризующимися сложнейшими комбинациями механизмов антибиотикорезистентности.
В постпенициллиновую эру фармацевтические компании рыскали по всему миру в поисках природных соединений, которые могли бы стать антибиотиками. В 1949 году в образце почвы на Филиппинах был обнаружен эритромицин (erythromycin), первый макролид. С неслыханно быстрым темпом в 1952 году он был одобрен для применения человеком. После этого исследователи, занимавшиеся открытием антибиотиков, часто начинали с молекулы эритромицина, прибегая к так называемому полусинтезу, когда исходная химическая структура модифицировалась, но не кардинально. Полусинтез доминировал на протяжении многих десятилетий.
Химические структуры существующих макролидных антибиотиков — эритромицина (erythromycin), кларитромицина (clarithromycin) и азитромицина (azithromycin) — различаются совсем незначительно.
Практический подход Майерса к созданию антибиотиков — полностью синтетический, обращающийся к конвергентной сборке молекулярных структур из простых химических «строительных блоков», или модулей. Отсутствие, как в случае полусинтеза, необходимости в химической модификации структурно сложных продуктов ферментации, уменьшает количество стадий, требуемых для создания новой молекулы, повышает выход готового продукта, позволяет собирать молекулы со структурами, недоступными полусинтезу.
Модульность конструирования новых молекул устраняет трудности работы с эритромицином, и без того сложным природным соединением: весьма непросто провести химический процесс так, чтобы он затрагивал только нужную часть структуры, не меняя другие, — синтез с нуля позволяет изменить любое место в молекуле.
Так, были продемонстрированы примеры синтеза не только структурных аналогов телитромицина (telithromycin) и солитромицина (solithromycin), но и гибридного скаффолда, объединяющего структурные особенности азитромицина (azithromycin) и солитромицина.
Следует отметить, что финансирование исследований было затруднительным. Ввиду отсутствия поступлений со стороны Национальных институтов здравоохранения США (NIH) пришлось просить помощи у частных инвесторов. В 2013 году не слишком большие деньги нашлись у Исследовательского фонда Густавуса и Луизы Пфайффер, Биомедицинского акселератора Блаватника при Гарвардском университете, некоторых выпускников Гарварда.
Эндрю Майерс (Andrew Myers). Изображение: B. D. Colen/ Harvard University.
В марте 2015 года Майерс и сотоварищи запустил «Макроулайд фармасьютикалс» (Macrolide Pharmaceuticals) для коммерциализации своих научных изысканий. Гарвардское управление по развитию технологий сформировало надежно защищенное патентами интеллектуальное ноу-хау и выдало компании лицензию на него.
Венчурные инвесторы сразу внесли на счет «Макроулайд» 22 млн долларов, в начале марта 2018-го вышеупоминавшийся CARB-X пообещал сумму до 6,81 млн долларов, в начале апреля того же года инвесторы пополнили копилку предприятия на 20 млн долларов.
В 2019 году «Макроулайд» не стало: бизнес был переформатирован под задачи разработки пероральных макролидных модуляторов рибосомальных субъединиц, синтезируемых на фирменной платформе TURBO-ZM и предназначенных для лечения редких заболеваний, вызванных нонсенс-мутациями, таких, к примеру, как муковисцидоз с CFTR-мутациями класса 1, семейный аденоматозный полипоз, APC-мутантный колоректальный рак, рецессивный дистрофический буллёзный эпидермолиз. Новая компания получила название «Зикани терапьютикс» (Zikani Therapeutics). В начале апреля 2021 года «Элокс фармасьютикалс» (Eloxx Pharmaceuticals) поглотила «Зикани».
Уроки
Исследование Маейрса повторяет аналогичный технологический подход его команды к разработке новых и полностью синтетических антибиотиков тетрациклинового ряда, который по итогам привел к появлению «Тетрафейз фармасьютикалс» (Tetraphase Pharmaceuticals) в 2006 году.
Фармацевтическое предприятие, в 2013 году ставшее публичным, смогло в конце августа 2018 года предложить инъекционный антибактериальный препарат «Ксерава» (Xerava, эравациклин) для лечения осложненных интраабдоминальных инфекций. Однако появление эравациклина (eravacycline), полностью синтетического фтороциклина, оказалось недостаточным, чтобы сохранить бизнес на плаву.
Эравациклин относится к тетрациклиновому классу антибиотиков.
«Тетрафейз» столкнулась с весьма низким спросом на «Ксераву»: в 2019 году он принес лишь 3,6 млн долларов. Во-первых, врачи, опасавшиеся развития бактериальной резистентности к новому антибиотику, придерживались тактики резервирования эравациклина для лечения только тяжелых случаев. Во-вторых, Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) четко обозначило в инструкции по медицинскому применению эравациклина, что его следует использовать только против бактерий, чувствительных к препарату.
В конце июля 2020 года, через пару лет после дебюта «Ксеравы», «Тетрафейз» была вынуждена себя продать «Ла Хойя фармасьютикал» (La Jolla Pharmaceutical) за 43 млн долларов, плюс обещания выплатить еще до 16 млн долларов в случае достижения определенного объем продаж эравациклина в США. Предложенная сумма не шла ни в какое сравнение с рыночной стоимостью компании, которая на пике достигала 1,8 млрд долларов.
Закату бизнеса «Тетрафейз» предшествовали две провальных попытки лечения осложненных инфекций мочевыводящего тракта: ни пероральная версия эравациклина, ни оригинальная внутривенная с этим не справились. Обе неудачи, случившиеся в начале сентября 2015 года и середине февраля 2018-го, повлекли за собой обрушение биржевых котировок «Тетрафейз» на 80% и 50%.
Но и в новых руках эравациклин долго не удержался: в конце августа 2022-го, опять же через два года, «Ла Хойя» перешла в собственность многопрофильной холдинговой «Инновива» (Innoviva).
Наглядная демонстрация того, как быстро бактерии развивают антибиотикорезистентность. Кишечная палочка (Escherichia coli), помещенная в питательную среду с постепенно увеличивающимся (от краев к центру) градиентом (дозой) антибиотика, накапливала мутации, по итогам всего за 10 дней приобретя лекарственную устойчивость к самым высоким концентрациям антибактериального препарата. Видео: Science. 2016 Sep 9;353(6304):1147-51.
«Амтагви» (Amtagvi, лифилейцел) — новый лекарственный препарат, предназначенный для лечения неоперабельной или метастатической меланомы у взрослых, ранее прошедших терапию блокатором PD-1 и, при наличии мутации BRAF V600, ингибитором BRAF (вкупе с ингибитором MEK или без него).
«Амтагви», который вводится однократно, одобрен Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) в середине февраля 2024 года.
Регуляторный вердикт вынесен в условном порядке: препарату предстоит окончательно подтвердить свою терапевтическую эффективность.
При данном показании, когда меланома прогрессировала во время или после назначения блокаторов PD-(L)1 и таргетных лекарственных средств, консенсусно утвержденных протоколов лечения не существует. «Амтагви» призван восполнить этот пробел.
Препарат лифилейцел (lifileucel), разработанный «Айованс байотерапьютикс» (Iovance Biotherapeutics), представляет собой адоптивную T-клеточную терапию с использованием инфильтрирующих опухоль лимфоцитов (TIL), поликлональных и индивидуализированных под неоантигенную опухолевую специфику заболевания конкретного пациента.
«Амтагви» появился спустя приблизительно 35 лет после того, как в ходе экспериментального лечения был впервые продемонстрирован терапевтический потенциал TIL в борьбе с онкологическими заболеваниями. «Амтагви» в США — первая аутологичная TIL-клеточная терапия для коммерческого применения и первая однократная персонализированная T-клеточная терапия для лечения солидных опухолей.
Поскольку «Амтагви» не является коробочным препаратом, а требует персонализированного производственного процесса, стоимость лечения установлена высокой. Американским пациентам аутологичная клеточная терапия лифилейцел обойдется в 515 тыс. долларов. Цена находится приблизительно на одном уровне со стоимостью CAR-T-лекарств.
В первой половине 2024 года регистрационное досье лифилейцела отправится в адрес Европейского агентства по лекарственным средствам (EMA).
«Амтагви»: механизм действия лифилейцела
В 2020 году меланома была диагностирована оценочно у 325 тыс. человек во всём мире, что повлекло за собой приблизительно 57 тыс. смертельных исходов [1].
Ингибиторы иммунных контрольных точек (ИИКТ) и таргетная терапия произвели революцию в лечении меланомы на поздних стадиях. И всё же значительная часть пациентов не отвечает на лечение, в конечном итоге сталкиваясь с рецидивом, притом что фармакологический арсенал после прогрессирования заболевания весьма ограничен.
Многие пациенты, получающие ИИКТ (одиночные или в комбинации с другими ИИКТ) в рамках первоочередного лечения меланомы, прогрессируют к 12–18 месяцам терапии [2] [3] [4]. Первичная резистентность к ИИКТ отмечается в 40–65% случаев [2] [5] [6], а приобретенная — в 30–40% [6] [7] [8]. Клинической проблемой является возникновение иммуноопосредованных нежелательных явлений (НЯ) с последующим прекращением ИИКТ-терапии [4] [5] [9].
Ингибиторы BRAF/MEK эффективны для лечения распространенной меланомы [10] [11] [12], но соответствующие мутации, на которые можно таргетно воздействовать, обнаруживаются лишь у 35–50% пациентов [10] [13], ответы на терапию зачастую не являются стойкими, а при рецидиве заболевание весьма быстро прогрессирует [10] [11] [14].
Лечение после прогрессирования меланомы на фоне ИИКТ и таргетной терапии ингибиторами BRAF/MEK продемонстрировало ограниченную пользу. Так, частота общего ответа (ORR) на цитотоксическую химиотерапию составила 4–12% [15] [16] [17], а медиана общей выживаемости (OS) вышла к приблизительно 7 месяцам [17].
Повторное применение ИИКТ является распространенной практикой, хотя Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) такой подход не одобрило, а Национальная всеобщая онкологическая сеть США (NCCN) рекомендует сменить класс препаратов, выбрав другой механизм действия, чем был у предыдущего лечения [18].
Повторное назначение ИИКТ в лице блокатора PD-1 и/или блокатора CTLA-4 после предшествовавшего терапевтического провала ИИКТ обеспечило ORR на уровне 8–29% [19] [20] [21] [22] [23] [24], OS в пределах 5–29 месяцев [19] [20] [21] [22] [24] [25], выживаемость без прогресирования (PFS) в диапазоне 3–5 месяцев [19] [20] [21] [22] и ограниченную продолжительность ответа (DoR) [20] [21] [22]. Аналогичным образом более новая комбинация из блокаторов LAG-3 и PD-1 также показала скромный результат ORR в 11,5% в более запущенных случаях меланомы [26].
Беспокойство вызывают рецидивы иммуноопосредованных НЯ после повторного использования ИИКТ [27] [28]: при возобновлении лечения блокатором PD-1 после предшествовавшей терапии сочетанием из блокаторов PD-1 и CTLA-4, которой сопутствовали тяжелые иммуноопосредованные НЯ, последние, протекавшие с любой степенью тяжести, были зарегистрированы у 50% пациентов, и 30% прекратили лечение по их причине [28].
Подводя итоги, существует высокая неудовлетворенная медицинская потребность в новых эффективных и безопасных вариантах лечения меланомы после провала ИИКТ-терапии.
Адоптивная клеточная терапия с использованием инфильтрирующих опухоль лимфоцитов (TIL) продемонстрировала многообещающую противоопухолевую активность у пациентов с распространенными солидными опухолями [29] [30] [31], включая меланому, рефрактерную к ИИКТ и ингибиторам BRAF/MEK [32] [33] [34] [35] [36].
Микроокружение опухоли изобилует иммуносупрессивными метаболитами (например, аденозином, лактатом), цитокинами (трансформирующим фактором роста бета [TGF-β]) и клетками (регуляторными Т-клетками [Treg], опухоль-ассоциированными макрофагами [TAM], супрессорными клетками миелоидного происхождения [MDSC]). Все они в совокупности снижают эффекторные функции раковых неоантиген-специфических Т-клеток CD4+ и CD8+ — инфильтрирующих опухоль лимфоцитов (TIL) [37] [38] [39]. Есть мнение, что без достаточного количества и качества эндогенных TIL вызов противоопухолевого иммунного ответа характеризуется неэффективностью и неустойчивостью.
Изоляция, экспансия ex vivo и активация TIL у пациентов с рефрактерным заболеванием придает новый импульс Т-клеткам, улучшая их фенотипический, функциональный и опухолереактивный профиль [40] [41]. Применение подобного поликлонального TIL-препарата способно преодолеть иммуносупрессивные барьеры и вызвать устойчивую иммуноопосредованную регрессию опухоли [42] [43], при этом минимизируя селективное давление, характерное для стратегий клеточной терапии с использованием одного антигена-мишени [44].
Лифилейцел (lifileucel, LN-144), разработанный «Айованс байотерапьютикс» (Iovance Biotherapeutics), представляет собой однократную аутологичную клеточную терапию, которая обращается к инфильтрирующим опухоль лимфоцитам, извлеченнным из опухолевой ткани пациента, а затем прошедшим через 22-дневный (впоследствии он будет сокращен до 16 дней) централизованный производственный процесс выпуска миллиардов специфических для пациента поликлональных TIL [33] [40].
Инфильтрирующие опухоль лимфоциты представляют собой смесь T-клеток CD8+ и CD4+ [45] с преимущественно эффекторным фенотипом памяти, что связано с цитотоксической функцией [40] [45]. После однократной инфузии лифилейцела TIL мигрируют в опухолевые очаги по всему организму, где распознают и нацеливаются на множество индивидуализированных опухолеассоциированных неоантигенов и опосредуют лизис опухолевых клеток [33].
Перед вливанием лифилейцела пациент проходит процедуру немиелоабляционного кондиционирования (NMA-LD) для подавления иммуносупрессивного опухолевого микроокружения, а после — короткий курс высокодозного интерлейкина 2 (IL-2) для поддержания T-клеточной активности.
Лифилейцел: клиническая проверка
Клиническое исследование C-144-01 (NCT02360579) фазы II (нерандомизированное, открытое, международное) пригласило взрослых пациентов с неоперабельной или метастатической меланомой (на стадии IIIc или IV).
Среди основных требований к участникам: рентгенографически подтвержденное прогрессирование заболевания после как минимум одной линии системной терапии, включавшей применение блокатора PD-1 и, в случае наличия опухолевой мутации BRAF V600, ингибитора BRAF (мононазначением или в комбинации с ингибитором MEK).
Испытуемые, предварительно прошедшие немиелоабляционную лимфодеплецию циклофосфамидом и флударабином, получили одну инфузию лифилейцела (lifileucel) [в дозе 1×109–150×109 клеток], а затем короткий курс болюсного высокодозного интерлейкина 2 (600 тыс. МЕ/кг, каждые 8–12 часов, максимум 6 доз).
По прошествии медианных 18,7 месяца (0,2–34,1) наблюдений за пациентами (n=66) частота общего ответа (ORR) составила 36% (95% ДИ [здесь и далее]: 25–49), включая 3% полных ответов (CR) и 33% частичных ответов (33%). Стабилизация заболевания (SD) была зарегистрирована у 44% пациентов.
Частота контроля заболевания (DCR) вышла к 80% (69–89).
Медиана длительности ответа (DoR) достигнута не была (11,8–NR), ответ на протяжении как минимум 1 года фиксировался у 69% больных (46–84).
Медиана общей выживаемости (OS) получилась равной 17,4 месяца (11,0–NR). Показатель OS в течение хотя бы 1 года среди пациентов со статусом CR/PR или SD составил 92% и 38% соответственно.
По истечении медианных 36,6 месяца наблюдений за этими же пациентами результаты получились следующими:
ORR 35% (24–48), в том числе CR 8% и PR 27%;
SD: 36%;
медиана DoR: не достигнута (1,4+ — 45,0+).
Ответ на терапию лифилейцелом не зависел от возраста пациентов, предшествовавшего применения блокатора CTLA-4, мутационного статуса BRAF, уровня экспрессии PD-L1.
При добавлении еще одной когорты испытуемых (n=87) с последующим анализом клинических исходов в совокупной выборке пациентов (n=153) результаты, зарегистрированные через медианных 27,6 месяца наблюдений после лечения лифилейцела, таковы:
ORR 31% (24–39), в том числе CR 6% и PR 26%;
SD: 46%;
медиана DoR: не достигнута (1,4+ — 45,0+), у 42% длительность ответа была не менее чем 18 месяцев;
медиана OS: 13,9 месяца (10,6–17,8), частота 12-месячной OS — 54% (46–62).
медиана выживаемости без прогрессирования (PFS): 4,1 месяца (2,8–4,4), частота 12-месячной PFS — 28% (21–36).
Продолжительное наблюдение (медианных 48,1 месяца) выявило следующие тенденции в отношении вероятности остаться в живых на протяжении 4 лет после однократного вливания лифилейцела:
все ответившие на лечение пациенты (n=48): 47% (33–61);
пациенты с ранним ответом (n=39), то есть в статусе CR или PR на 42-й день: 48% (32–63);
пациенты с поздним ответом (n=9), то есть в статусе CR или PR после 42-го дня: 42% (11–71);
пациенты с улучшившимся ответом (n=16), то есть у которых при дальнейшем наблюдении изначальный статус SD улучшился до PR либо исходный статус PR углубился до CR: 68% (40–85);
пациенты без улучшившегося ответа (n=32): 37% (21–54).
Лифилейцел также успешно справился с лечением распространенной мукозальной меланомой — редким ее подтипом, весьма плохо реагирующим на иммунотерапию блокатором PD-1, если сравнивать с немукозальной меланомой: ввиду более низкой опухолевой мутационной нагрузки (TMB).
Анализ подгруппы пациентов с прежде леченной мукозальной меланомой (n=12), за которыми наблюдали в течение медианных 35,7 месяца, установил показатель ORR на уровне 50% (21–79), включая CR 8% и PR 42%. Медианы DoR и PFS достигнуты не были NR (12,5–NR) и NR (1,4–NR). Медиана OS составила 19,4 месяца (7,9–NR).
Инструкция по медицинскому применению лекарственного препарата «Амтагви» (Amtagvi, лифилейцела) снабжена «чернорамочным» предупреждением о рисках длительной тяжелой цитопении, тяжелых инфекций, кардиопульмональных и почечных нарушений.
Лифилейцел: что дальше
«Айованс байотерапьютикс» (Iovance Biotherapeutics) продолжает клиническое испытание TILVANCE-301 (NCT05727904) фазы III (рандомизированное, открытое, с активным препаратом сравнения, многоцентровое, международное). Адоптивная клеточная терапия изучается в ходе первоочередного лечения неоперабельной или метастатической меланомы (на стадии IIIC/D или IV): сравниваются исходы назначения комбинации из лифилейцела (lifileucel) и «Китруды» (Keytruda, пембролизумаб), блокатора PD-1 авторства «Мерк и Ко» (Merck & Co.), с применением только последнего. Результаты будут готовы к весне 2028 года.
Это исследование является подтверждающим для полноценного регуляторного одобрения лифилейцела со стороны Управления по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA).
Лифилейцел проверяется при метастатической меланоме с асимптоматическим метастазированием в головной мозг (NCT05640193 фазы I), метастатической увеальной меланоме (NCT05607095 фазы I), в ходе неоадъювантного лечения (в сочетании с пембролизумабом) местнораспространенной или метастатической меланомы (NCT05176470 фазы I).
Параллельно лифилейцел тестируется при других онкологических заболеваниях. Для полноты картины: помимо оригинального лифилейцела (LN-144) изучаются его усовершенствованные версии, такие как LN-145 (производится за 16 дней вместо 22-х) и LN-145-S1 (производится из TIL, отобранных по наличию экспрессии PD-1).
Так, клиническое исследование IOV-COM-202 (NCT03645928) фазы II оценивает применимость адоптивной TIL-клеточной терапии в борьбе против распространенной, рецидивирующей или метастатической плоскоклеточной карциномы органов головы и шеи — в сочетании с пембролизумабом, а также против местнораспространенного или метастатического немелкоклеточного рака легкого (НМРЛ) — мононазначением либо в комбинации с «Опдиво» (Opdivo, ниволумаб), PD-1-блокатором «Бристол-Майерс Сквибб» (Bristol-Myers Squibb) и опциональным «Ервоеем» (Yervoy, ипилимумаб), ее же блокатором CTLA-4.
Клиническое исследование C-145-04 (NCT03108495) фазы II изучает пригодность лифилейцела с опциональным пембролизумабом в лечении рака шейки матки: рецидивирующей, метастатической или персистирующей плоскоклеточной карциномы, аденосквамозной карциномы или аденокарциномы шейки матки, не пригодной для хирургического вмешательства и/или облучения.
В конце декабря 2023 года FDA поставило на паузу опорное клиническое испытание IOV-LUN-202 (NCT04614103) фазы II экспериментального лечения лифилейцелом распространенного (неоперабельного или метастатического) НМРЛ без геномных мутаций EGFR, ROS или ALK, прогрессировавшего во время или после первоочередного лечения ингибиторами иммунных контрольных точек (ИИКТ) и платиносодержащими химиопрепаратами и ранее прошедшего как минимум один курс таргетной терапии в случае наличия какой-либо иной опухолевой мутации. Регулятор выказал обеспокоенность одним смертельным случаем, который мог наступить по-видимому из-за немиелоабляционной лимфодеплеции.
Согласно промежуточному анализу данных, частота общего ответа (ORR) составила 26% (95% ДИ: 10–48), включая 4% полных ответов (CR) и 22% частичных ответов (PR). Медиана длительности ответа (DoR) достигнута не была (1,4+ — 9,7+).
Обнаружились также весомые предпосылки для добавления лифилейцела к пембролизумабу и платиносодержащим химиопрепаратам в рамках терапии первой линии прежде нелеченного НМРЛ без оглядки на статус PD-L1: здесь показатель ORR вышел к внушительным 80%.
«Айованс» разрабатывает IOV-4001 — генетически модифицированный препарат аутологичных TIL, который обладает усиленной противоопухолевой активностью благодаря инактивации гена PDCD1, кодирующего PD-1. Другими словами, речь идет об объединении в одном лекарстве TIL с блокатором PD-1. Для этого у «Селлектис» (Cellectis) была лицензирована технология генного редактирования на базе подобных активаторам транскрипции эффекторных нуклеаз (TALEN). Клиническое исследование IOV-GM1-201 (NCT05361174) фазы I/II пробует лечить неоперабельную или метастатическую меланому либо распространенный НМРЛ.
«Амтагви»: из истории разработки лифилейцела
В конце мая 2023 года Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) приняло регистрационное досье лифилейцела (lifileucel), вердикт по которому должен был быть вынесен в приоритетном порядке за шесть месяцев — до конца ноября.
В середине сентября 2023 года FDA уведомило о продлении рассмотрения заявки до конца февраля 2024 года — ввиду ограниченных ресурсов американского регулятора.
Изначально «Айованс байотерапьютикс» (Iovance Biotherapeutics) предполагала подать заявку на регистрацию лифилейцела еще во второй половине 2020 года, но не смогла договориться с регулятором об оценочных критериях эффективности клеточной терапии. По итогам было решено перенести отправку досье на первую половину 2022 года. Однако процесс начался лишь в конце августа.
В списке предполагаемых брендовых названий адоптивной клеточной терапии лифилейцел присутствуют следующие торговые наименования: «Тилзелиос» (Tilzelios), «Тилванс» (Tilvance), «Иоватил» (Iovatil), «Магнитил» (Magnitil), «Тилвантидж» (Tilvantage), «Индалифо» (Indalifo), «Неомьюн» (Neomune). Возможно, они будут использованы для следующих клеточных препаратов авторства «Айованс».
Базовый протокол клеточной терапии был разработан Стивеном Розенбергом (Steven Rosenberg) из Национального онкологического института США (NCI) еще в 1990-х годах. В августе 2011 года «Айованс», тогда называвшаяся «Лайон байотекнолоджис» (Lion Biotechnologies), подписала с ним соглашение о сотрудничестве в области исследований и разработок (CRADA).
Что касается интерлейкина 2 (IL-2), добавляемого к лифилейцелу, в конце января 2023 года «Айованс» купила у британской «Клиниджен» (Clinigen) мировые права на «Пролейкин» (Proleukin, алдеслейкин), рекомбинантный IL-2. Авансом заплачено 167 млн фунтов, обещано 42 млн фунтов после первого одобрения лифилейцела, плюс двузначное роялти от реализации «Пролейкина».
Лифилейцел: конкурентная обстановка
Разработкой противораковой клеточной терапии на базе инфильтрирующих опухоль лимфоцитов (TIL) занимаются и другие игроки фармотрасли.
Так, «Тёрнстоун байолоджикс» (Turnstone Biologics) обратилась к дифференцированному подходу, который предполагает тщательный отбор наиболее мощных и опехолерактивных аутологичных T-клеток в целях улучшения клинических исходов лечения солидных опухолей (неоперабельных или рефрактерных к стандартной терапии), таких как рак молочной железы, колоректальный рак, кожная и увеальная меланома, немелкоклеточный рак легкого (НМРЛ), рак органов головы и шеи.
Вдобавок к TIL-терапии «Тёрнстоун» предлагает использовать онколитические вирусы, превращающие иммунологически невосприимчивое «холодное» микрокружение опухоли в более реактивное «горячее».
Британская «Акилиз терапьютикс» (Achilles Therapeutics) пробует усовершенствовать TIL-клеточную терапию путем отбора только клональных неоантиген-реактивных T-клеток (cNeT), которые активнее обычных TIL. Подход изучается в лечении неоперабельных НМРЛ и меланомы.
«Обсидиан терапьютикс» (Obsidian Therapeutics) поставила на TIL-терапию без необходимости в поддерживающей добавке в лице высокодозного интерлейкина 2 (IL-2). Для этого TIL генетически модифицируются так, чтобы они могли продуцировать интерлейкин 15 (IL-15), причем мембраносвязанный, а не секретируемый. Среди преимуществ IL-15 перед IL-2: стимуляция антигенонезависимой экспансии и персистенции TIL, подпитывание экспансии и активности близлежащих естественных киллеров (NK), сдвиг фенотипа в сторону T-клеток CD8+ и T-клеток памяти. IL-15 в отличие от IL-2 подавляет индуцированную активацией клеточную смерть, не увеличивает количество иммуносупрессивных T-регуляторных клеток (Treg), не вызывает токсичность, связанную с синдромом повышенной проницаемости капилляров. Концепция тестируется в лечении неоперабельной меланомы.
«Онивайд» (Onivyde, иринотекан в пегилированной липосомальной рецептуре) отныне можно применять для первоочередного лечения метастатической протоковой аденокарциномы поджелудочной железы у взрослых пациентов. Препарат назначается в комбинации с оксалиплатином, фторурацилом и лейковорином (схема NALIRIFOX).
Соответствующее разрешение выдано Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) в середине февраля 2024 года.
Химиотерапевтическое лекарственное сочетание продлевает общую выживаемость и выживаемость без прогрессирования по сравнению с применением наб-паклитаксела с гемцитабином.
Следует понимать, что рак поджелудочной железы по-прежнему остается фактически недосягаемым ни для какого фармакологического лечения, и потому продление жизни при назначении «Онивайда» получилось относительно скромным. Тем не менее любые успехи в лечении этого очень агрессивного онкологического заболевания следует воспринимать с воодушевлением.
«Онивайд» дебютировал в конце октября 2015 года для лечения метастатической аденокарциномы поджелудочной железы, которая прогрессировала после терапии с использованием гемцитабина. Препарат применяется в комбинации с фторурацилом и лейковорином (схема NALIRIFOX).
Французская «Ипсен» (Ipsen) занимается коммерциализацией «Онивайда» в США, «Лаборатории Сервье» (Les Laboratoires Servier) торгует им в остальных странах, кроме Тайваня, где реализация препарата отдана «Фармаэнджин» (PharmaEngine).
«Онивайд»: механизм действия
Протоковая аденокарцинома поджелудочной железы, самый распространенный тип рака поджелудочной железы, остается одной из самых смертоносных злокачественных опухолей: пятилетняя выживаемость при заболевании с отдаленными метастазами составляет всего 3% [1] [2].
В последнее десятилетие две комбинированные химиотерапевтические схемы — квадруплет фторурацила (fluorouracil), лейковорина (leucovorin), иринотекана и оксалиплатина (oxaliplatin) [FOLFIRINOX] и дублет наб-паклитаксела (nab-paclitaxel) и гемцитабина (gemcitabine) — стали стандартом первой линии лечения протоковой аденокарциномы поджелудочной железы [3] [4] [5]. Однако эти схемы никогда не сравнивались напрямую, что оставляет неопределенность в отношении выбора оптимального варианта терапии.
Ингибиторы иммунных контрольных точек (ИИКТ) продемонстрировали лишь частичную пользу (за исключением рака поджелудочной железы с высокой микросателлитной нестабильностью [MSI-H/dMMR]), и несмотря на большой интерес к использованию геномного профилирования для улучшения клинических исходов, относительно небольшое количество пациентов пригодны для молекулярно-таргетированного лечения [6] [7] [8].
Плохой прогноз и решительно недостаточное количество вариантов лечения, которые были бы доступны большинству пациентов с раком поджелудочной железы, подчеркивают необходимость дальнейших исследований для сравнения эффективных и переносимых новых подходов к лечению, а также для максимизации преимуществ цитотоксических химиотерапевтических схем.
Иринотекан (irinotecan, CPT-11), полусинтетический аналог цитотоксического алколоида камптотецина (camptothecin) с противоопухолевой активностью, является хорошо зарекомендовавшим себя лекарственным средством при раке поджелудочной железы [9] [10] [11] [12].
Во время S-фазы клеточного цикла иринотекан избирательно стабилизирует ковалентные комплексы топоизомеразы I — ДНК, ингибируя рециклирование одноцепочечных разрывов ДНК, опосредованных топоизомеразой I, и вызывая летальные двухцепочечные разрывы ДНК, когда комплексы попадают в механизм репликации ДНК. В итоге иринотекан препятствует процессу репликации клеток, сдерживая рост опухоли [13] [14].
В организме иринотекан метаболизируется с образованием активного метаболита SN−38, который по своей активности многократно превосходит исходную молекулу [15].
Химиотерапевтический лекарственный препарат «Онивайд» (Onivyde, MM-398, PEP02) представляет собой изотоническую дисперсию липосом. Каждая из липосом, будучи однослойным сферическим пузырьком диаметром около 110 нм с липидным бислоем, заключает в себе водное пространство, содержащее приблизительно 80 тыс. молекул иринотекана в гелеобразном или осажденном состоянии в виде октасульфатной соли сахарозы. Липосомальная инкапсуляция защищает иринотекан от раннего превращения в активный метаболит (SN-38), а пегилирование предотвращает быстрое выведение липосом из организма. Всё это способствует эффективной доставке химиотерапевтического соединения в цитозоль из эндосомного отдела клетки [22] [23] [24] [20].
Опухоли поджелудочной железы окружены плотной стромой, которая почти непроницаема. Строма регулирует среду вокруг опухоли, стимулирует ее рост и защищает от проникновения лекарственных молекул. Относительное отсутствие большого количества кровеносных сосудов препятствует должному поступлению противораковых препаратов к злокачественным клеткам [16] [21].
Благодаря макромолекулярному липосомальному носителю «Онивайда» указанная проблема частично преодолевается. Липосомы характеризуются преимущественным накоплением в опухолях в результате эффекта повышенной проницаемости и удержания (ERP), — который объясняется аномальной негерметичной сосудистой сетью опухоли, допускающей экстравазацию макромолекул, и дефектным лимфатическим дренажем, который способствует удержанию этих молекул в микроокружении опухоли [17], — тем самым обеспечивая устойчивое высвобождение в месте опухоли, имитирующее метрономическое дозирование. Создается большое депо иринотекана только в опухоли, приводящее к продолжительной экспозиции SN−38 [18] [19] [20].
Фармакокинетические характеристики липосомальной формуляции иринотекана существенно улучшены в сравнении с таковыми у обычного иринотекана. Так, если клиренс иринотекана из плазмы происходит в течение 8 часов, то «Онивайд» остается в циркуляторном русле свыше 50 часов. Клиренс иринотекана из опухоли осуществляется в течение 24 часов, «Онивайда» — 168 часов. В итоге доза «Онивайда» может быть снижена в 5 раз при сохранении такого же уровня экспозиции, как у иринотекана, что приводит к уменьшению токсичного действия последнего [18].
Французская «Ипсен» (Ipsen) завладела «Онивайдом», после того как в начале 2017 года купила его у «Мерримак фармасьютикалс» (Merrimack Pharmaceuticals), испытывающей трудности с бизнесом.
Клинические подробности
Клиническое исследование NAPOLI 3 (NCT04083235) фазы III (рандомизированное, открытое, с группой активного сравнения, многоцентровое, международное) охватило взрослых пациентов (n=770) с прежде нелеченной метастатической протоковой аденокарциномой поджелудочной железы.
Участникам назначали либо пегилированный липосомальный иринотекан на фоне химиотерапевтического режима FOLFOX (фторурацил + лейковорин + оксалиплатин) — схема NALIRIFOX, либо «Абраксан» (Abraxane, наб-паклитаксел) с гемцитабином — до момента прогрессирования заболевания или неприемлемой токсичности.
Первичная конечная точка эффективности лечения метастатической протоковой аденокарциномы поджелудочной железы была установлена общей выживаемостью (OS). Среди вторичных конечных точек: выживаемость без прогрессирования (PFS) и частота общего ответа (ORR).
По прошествии медианных 16,1 месяца (13,4–19,1) наблюдений показатель OS вышел к медианным 11,1 месяца (95% ДИ [здесь и далее]: 10,0–12,1) в группе «Онивайда» — против 9,2 месяца (8,3–10,6) в группе наб-паклитаксела с гемцитабином. Риск смерти снизился на относительных 17%: отношение риска (hazard ratio, HR) 0,83 (0,70–0,99; p=0,036).
Общая выживаемость на протяжении 12 месяцев составила 46% (41–51) против 40% (35–44), в течение 18 месяцев — 26% (21–32) против 19% (15–24).
Показатель PFS получился равным медианных 7,4 месяца (6,0–7,7) — против 5,6 месяца (5,3–5,8). Риск прогрессирования заболевания или смертельного исхода снизился на 31%: HR 0,69 (0,58–0,83; p<0,0001).
Выживаемость без прогрессирования на протяжении 12 месяцев составила 27% (22–33) против 14% (10–19), в течение 18 месяцев — 11% (11–17) против 4% (0,5–12).
Показатель ORR определился на уровне 42% (37–47) — против 36% (31–41). Медианная продолжительность ответа (DoR): 7,3 месяца (5,8–7,6) — против 5,0 месяца (3,8–5,6).
Терапевтическая схема NALIRIFOX характеризовалась известными нежелательными явлениями (НЯ) со стороны отдельных лекарственных компонентов.
Среди наиболее распространенных НЯ тяжелой или жизнеугрожающей степени выраженности, развившихся на фоне лечения: диарея (у 20% пациентов в группе «Онивайда» — против 5% в контрольной группе), гипокалиемия (15% против 4%), нейтропения (14% против 25%), тошнота (12% против 3%), анемия (11% против 17%), снижение количества нейтрофилов (10% против 14%).
По причине НЯ лечение прекратили 25% пациентов, получавших «Онивайд», — против 23% в контрольной группе, снизили дозу 54% против 49%.
Инструкция по медицинскому применению лекарственного препарата «Онивайд» снабжена «чернорамочным» предупреждением о рисках тяжелой, жизнеугрожающей или летальной нейтропении (нейтропеническая лихорадка или сепсис) и тяжелой диареи.
В предшествовавшем клиническом исследовании NCT02551991 фазы I/II первоочередное применение схемы NALIRIFOX для лечения метастатического рака поджелудочной железы вывело OS и PFS к медианным 12,6 месяца (8,7–18,7) и 9,2 месяца (7,7–12,0).
Согласно регистрационному клиническому исследованию MPACT (NCT00844649) фазы III, первоочередное назначение наб-паклитаксела с гемцитабином обеспечило OS и PFS на уровне медианных 8,5 месяца (7,9–9,5) и 5,5 месяца (4,5–5,9). Долгосрочные наблюдения установили, что в живых на протяжении 3 и более лет остались лишь 4% пациентов с метастатическим раком поджелудочной железы.
Селаделпар (seladelpar) — новый лекарственный препарат, предназначенный для лечения первичного билиарного холангита (ранее именовался первичным билиарным циррозом).
Селаделпар, разработанный «Симабей терапьютикс» (CymaBay Therapeutics), представляет собой мощный селективный агонист дельта-рецептора, активируемого пероксисомными пролифераторами (PPARδ). Нормализация биомаркеров холестаза вкупе с ослаблением выраженности зуда, обеспечиваемые селаделпаром, представляют собой явное изменение в парадигме лечения этого аутоиммунного заболевания печени.
К середине августа 2024 года Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) вынесет регуляторный вердикт на предмет одобрения селаделпара.
На первую половину 2024 года запланирована отправка регистрационного досье селаделпара в Европейское агентство по лекарственным средствам (EMA).
Согласно отраслевым прогнозам, селаделпар, если будет одобрен, способен выйти на уровень ежегодного заработка в 650 млн долларов, а пиковых 2,9 млрд долларов достичь к 2036 году. Оптимистичные предположения отталкиваются от допущения, что значительная часть пациентов, принимающих препарат «Окалива» (Ocaliva, обетихолевая кислота), перейдет на селаделпар или будет использовать его в качестве дополнительного лечения. Но это непростая задача, ведь обетихолевая кислота (obeticholic acid) в течение ближайших восьми лет лишится патентной защиты, что породит ее генерические клоны.
Список предполагаемых брендовых названий селаделпара включает следующие торговые наименования: «Ливделзи» (Lyvdelzi, Livdelzi), «Делвифай» (Delvyfy), «Эпделзик» (Epdelziq), «Делселзо» (Delselzo), «Годейо» (Godeyo), «Говейо» (Goveyo).
В середине февраля 2024 года «Гилеад сайенсиз» (Gilead Sciences) договорилась о покупке «Симабей» за 4,3 млрд долларов наличными. Сделка будет закрыта в первом квартале 2024 года.
Селаделпар: механизм действия
Первичный билиарный холангит — редкое прогрессирующее аутоиммунное заболевание печени, при котором негнойный холангит (воспаление жёлчных протоков) по неизвестной причине поражает преимущественно междольковые жёлчные протоки, что приводит к портальной гипертензии и циррозу печени [1] [2].
Первичным билиарным холангитом страдают в основном женщины старше 40 лет [3]. Заболеваемость составляет 0,33–5,8 на 100 тыс. человеко-лет, распространенность — 1,91–40,2 на 100 тыс. человек [4].
Патогенез первичного билиарного холангита изучен не до конца и, по-видимому, включает генетическую предрасположенность и факторы окружающей среды [5] [6] [7].
Холестатическое поражение печени характеризуется различной скоростью иммуноопосредованного разрушения внутрипеченочных жёлчных протоков, сопровождающегося портальным воспалением [8] [9] [10] [11] [12]. Дуктопения (потеря жёлчных протоков) приводит к холестазу (нарушению оттока желчи из печени в двенадцатиперстную кишку) и гепатоцеллюлярному повреждению, прогрессирующему поражению печени с развитием фиброза, конечной стадии болезни печени, печеночной недостаточности [13] [12] [14] [15]. Независимо от стадии заболевания многие люди испытывают значительное ухудшение качества жизни, особенно из-за утомляемости и зуда [2] [8] [14].
Первичный билиарный холангит ассоциирован с другими аутоиммунными состояниями, такими как склеродермия, синдром Шегрена, саркоидоз, аутоиммунный гепатит.
В отличие от других причин цирроза, портальная гипертензия и варикозное расширение вен пищевода могут развиваться до появления цирроза [10] [11].
Гистологическое повреждение, характеризующееся гранулематозным лимфоцитарным холангитом, ассоциировано с ненормальными печеночными пробами, включая повышение уровня сывороточной щелочной фосфатазы (СЩФ), гамма-глутамилтрансферазы (ГГТ), активности аминотрансфераз и общего билирубина [16]. Эти биохимические показатели болезни коррелируют с тяжестью течения первичного билиарного холангита, эффективностью его лечения и исходами [17] [18] [19] [20] [21].
Уровень СЩФ как минимум в 1,67 раза выше верхней границы нормы (ВГН) и уровень общего билирубина выше ВГН служат суррогатными показателями активности заболевания, ассоциированы с риском прогрессирования болезни, с достаточной вероятностью предсказывают клиническую пользу лечения [18] [22]. Продемонстрировано, что исходы улучшаются при нормализации уровней СЩФ и общего билирубина [20].
Лечение первичного билиарного холангита обращается к назначению урсодезоксихолевой кислоты с последующим, если биохимический ответ недостаточен, добавлением обетихолевой кислоты или фибратов (например, безафибрата, фенофибрата) [10] [11] [12] [23]. Терапии усталости не предусмотрено, а зуд лечится с переменным успехом [24]. Многим пациентам в конечном итоге может потребоваться трансплантация печени [25] [12] [14].
Селаделпар (seladelpar, MBX-8025) — мощный селективный агонист дельта-рецепторов, активируемых пероксисомными пролифераторами (PPARδ), снижающий уровень биохимических маркеров холестаза, повреждения печени и ее воспаления [26] [27] [28].
PPARδ, активируемый жирными кислотами транскрипционный фактор, участвует в метаболизме жирных кислот и воспалении [29] [30] [31]. В печени гены, регулируемые PPARδ, экспрессируются в гепатоцитах, холангиоцитах, клетках Купфера и звёздчатых клетках [32] [33]. PPARδ играет критическую роль в гомеостазе жёлчных кислот и оказывает противофиброзное действие [34] [29] [30] [31] [35].
Агонизм PPARδ ассоциирован со снижением синтеза жёлчных кислот, подавлением воспалительных цитокинов, ингибированием пролиферации и активации звёздчатых клеток.
Оригинатором селаделпара является «Орто-МакНил-Янссен фармасьютикалс» (Ortho-McNeil-Janssen Pharmaceuticals), подразделение «Джонсон энд Джонсон» (Johnson & Johnson), которое в августе 2006 года лицензировало молекулу «Симабей терапьютикс» (CymaBay Therapeutics), на тот момент называвшейся «Метаболекс» (Metabolex).
Селаделпар: эффективность и безопасность лечения первичного билиарного холангита
«Симабей терапьютикс» (CymaBay Therapeutics) провела селаделпар (seladelpar) через два клинических испытания фазы III, а также продолжает осуществлять долгосрочную проверку безопасности и эффективности лечения первичного билиарного холангита в рамках пятилетнего клинического исследования ASSURE (NCT03301506) фазы III.
Запущено трехлетнее клиническое исследование AFFIRM (NCT06051617) фазы III среди пациентов с первичным билиарным холангитом и компенсированным циррозом: проверяется гипотеза, способен ли селаделпар отсрочить время до наступления одного из следующих событий — смерть по любой причине, трансплантация печени, балл по шкале MELD ≥ 15, требующий лечения асцит, госпитализация по причине эзофагита или варикозного расширения вен желудка.
ENHANCE и RESPONSE
Клинические исследования ENHANCE (NCT03602560) и RESPONSE (NCT04620733) фазы III (рандомизированные, двойные слепые, плацебо-контролируемые, многоцентровые, международные) охватили взрослых пациентов (n=265 и n=193) с первичным билиарным холангитом с недостаточным ответом на назначение урсодезоксихолевой кислоты или ее непереносимостью.
Среди основных требований: уровень сывороточной щелочной фосфатазы (СЩФ) как минимум в 1,67 раза выше верхней границы нормы, несмотря на назначение урсодезоксихолевой кислоты на протяжении хотя бы 12 месяцев.
Испытуемые получали ежедневно перорально плацебо или селаделпар в дозе 5 мг (только в ENHANCE) или 10 мг — на протяжении 3 или 12 месяцев в ENHANCE и RESPONSE соответственно.
Композитная первичная конечная точка эффективности лечения первичного билиарного холангита была установлена пропорцией пациентов, ответивших на терапию. Ответ фиксировался при удовлетворении всем следующим критериям: снижение уровня СЩФ ниже предела с максимумом в 1,67 раза выше верхней границы нормы, не менее чем 15-процентное падение уровня СЩФ, снижение уровня общего билирубина ниже верхней границы нормы.
К указанному показателю эффективности вышли 78% и 62% пациентов в группах, получавших 10 мг селаделпара, — против 13% и 20% в группах плацебо (p<0,0001).
Антихолестатический эффект селаделпара подтвердился нормализацией уровня СЩФ (не выше верхней границы нормы) у 27% и 25% больных — против 0% в контрольных группах (p<0,0001).
Снижение уровня СЩФ составило 44% и 42% — против 4% (p<0,0001).
Применение селаделпара привело к значительному улучшению сывороточных биомаркеров повреждения печени и липидного профиля, таких как АЛТ, ГГТ, холестерин ЛПНП, триглицериды.
Назначение селаделпара обеспечило ослабление зуда: среди пациентов с зудом умеренно-тяжелой степени выраженности (балл ≥ 4 по числовой рейтинговой шкале) его снижение составило 3,1 и 3,2 пункта (после 3 и 6 месяцев лечения в ENHANCE и RESPONSE) — против снижения на 1,6 и 1,7 пункта в группах плацебо (p=0,02 и p<0,005).
Профиль безопасности селаделпара не характеризовался какими-либо серьезными нежелательными явлениями (НЯ), на которые следовало бы обратить особое внимание.
