BioPharma Media

Рубрика: FREE

  • «Шингрикс»: мощная вакцина против опоясывающего лишая

    «Шингрикс»: мощная вакцина против опоясывающего лишая

    РЕЗЮМЕ

    • Опоясывающий лишай (опоясывающий герпес) — распространенное заболевание, вызывающее сыпь и болевой синдром.
    • С возрастом риск столкнуться с опоясывающим лишаем резко возрастает.
    • «Шингрикс» (Shingrix, RZV) авторства «ГлаксоСмитКляйн» (GlaxoSmithKline) — единственная вакцина, которая предоставляет безоговорочно мощную и надежную защиту от опоясывающего лишая.
    • После вакцинации «Шингрикс» иммунитет против опоясывающего лишая сохраняется на протяжении 10 лет и даже дольше.
    • Фармотрасль продолжает искать варианты улучшить защитные показатели «Шингрикс».

     

    ЧТО ПРОИЗОШЛО

    Иммунная защита от опоясывающего лишая, активированная вакциной «Шингрикс» (Shingrix, RZV), сохраняется на протяжении не менее чем десяти лет после прививки.

    «Шингрикс» — вакцина, предназначенная для профилактики опоясывающего герпеса и постгерпетической невралгии.

    Сила превентивной защиты, предоставляемой «Шингрикс», близка к 90% (или даже превышает) и держится многие годы, причем вне зависимости от возраста (справедливо для лиц без ослабленного иммунитета).

    Инактивированная рекомбинантная вакцина «Шингрикс», разработанная «ГлаксоСмитКляйн» (GlaxoSmithKline), вводится внутримышечно дважды — с интервалом от двух до шести месяцев.

    До появления «Шингрикс» профилактика опоясывающего лишая была возможна только одной вакциной: живой аттенуированной «Зоставакс» (Zostavax, ZVL) авторства «Мерк и Ко» (Merck & Co.). Иммунизационная эффективность «Зоставакс» посредственна: она снижается риск развития заболевания на 51%, а постгерпетической невралгии на 67%.

    «Шингрикс» (Shingrix)

     

    ПОЧЕМУ ЭТО ВАЖНО

    У переболевших (обычно в детстве) ветряной оспой (ветрянкой) вызвавший ее вирус остается персистировать в нейронах спинномозговых узлов и черепных нервов. В случае реактивации латентного (спящего) вируса ветряной оспы (герпесвирус человека типа 3, Human alphaherpesvirus 3; варицелла-зостер, Varicella zoster virus, VZV) возникает другая форма этой инфекции — опоясывающий лишай (опоясывающий герпес).

    Вероятность развития опоясывающего лишая возрастает по мере снижения Т-клеточного иммунитета, поэтому в группе риска находятся люди пожилого возраста или с ослабленной иммунной системой [1], а также те, кто страдает хроническими заболеваниями, такими как хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ), сахарный диабет или астма [2].

    Заболевание, так или иначе поражающее каждого третьего человека [3] [4] [5] [6], приводит к болевому синдрому (жжение, покалывание, онемение, пульсация, повышенная чувствительность, пульсация) и появлению волдырей на коже с дерматомным типом распределения [7] [8] [9] [10].

    Сыпь при опоясывающем лишае обычно проходит через две–четыре недели, тогда как обременяющая постгерпетическая невралгия у одной пятой заболевших может сохраняться месяцами и годами после заживления кожных поражений.

    Среди множества других осложнений: офтальмологический опоясывающий герпес, синдром Рамсея Ханта (ганглионит узла коленца лицевого нерва), миелопатия, асептический менингит, энцефалит, полинейропатия (включая синдром Гийена — Барре), полирадикулит, васкулопатия, острый некроз сетчатки, прогрессирующий некроз наружных слоев сетчатки.

    Лечение опоясывающего лишая, которое следует начинать не позднее 72 часов после манифестации заболевания, предполагает применение системных противовирусных препаратов, таких как валацикловир (valaciclovir), фамцикловир (famciclovir), ацикловир (aciclovir), бривудин (brivudine), фоскарнет (foscarnet), аменамевир (amenamevir).

     

    КАК ЭТО РАБОТАЕТ

    «Шингрикс» (Shingrix, GSK1437173A, Hz/su) — инактивированная рекомбинантная субъединичная вакцина, сочетающая антиген в виде оболочечного гликопротеина E (gE) вируса ветряной оспы и адъювантную систему AS01B, улучшающую иммунологический ответ [1] [2] [3].

    Иммунное воздействие белка gE стимулирует выработку антител против него, тем самым формируя адаптивный иммунитет против вируса.

    Фирменный адъювант AS01B, заключенный в липосомальную рецептуру, комбинирует 3-О-дезацилированный 4′-монофосфорил-липид A (MPL) сальмонеллы (Salmonella minnesota) и молекулу сапонина (QS-21) из растительного экстракта квиллайи мыльной (Quillaja saponaria).

    MPL, работающий как агонист толл-подобного рецептора 4 (TLR), стимулирует антигенпрезентирующие клетки посредством активации врожденного иммунитета. QS-21 действует как стимулятор путей врожденного иммунитета в моноцитах. Липосомальная формуляция нивелирует присущую QS-21 гемолитическую активность, а также усиливает презентацию антигена по сравнению с эмульсионной рецептурой AS02 [4] [5] [6] [7] [8] [9].

     

    ДОСТУПНОСТЬ

    Коммерческий дебют вакцины «Шингрикс» (Shingrix, RZV) состоялся в Канаде в середине октября 2017 года [1].

    В США «Шингрикс» получила одобрение Управления по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) дважды. Вначале, в конце октября 2017 года, для профилактики опоясывающего лишая среди лиц в возрасте 50 лет и старше [2]. А затем, в конце июля 2021-го, — для такой же задачи среди лиц в возрасте 18 лет и старше, находящихся в группе риска развития опоясывающего лишая ввиду иммунодефицита или иммуносупрессии по причине заболевания или терапии [3].

    В Европе «Шингрикс» заручилась аналогичными маркетинговыми разрешениями  Европейского агентства по лекарственным средствам (EMA) в конце марта 2018 года и конце марта 2020-го [4].

    В России «Шингрикс» прошла регистрацию Минздрава по указанным двум показаниям в конце августа 2023 года [5].

     

    БОЛЬШИЕ ДЕНЬГИ

    Если в 2022 году «ГлаксоСмитКляйн» (GlaxoSmithKline) наторговала вакциной «Шингрикс» (Shingrix, RZV) на 2,96 млрд фунтов (3,67 млрд долларов), то в 2023-м ее реализация составила 3,45 млрд фунтов (4,27 млрд долларов).

    [membership level=»2″ show_noaccess=»true»]

    Перешагнуть планку в 1 млрд долларов продаж «Шингрикс» сумела мгновенно: через год после своего запуска.

    Впечатляющий спрос на «Шингрикс» не идет ни в какое сравнение со скромными успехами вакцины «Зоставакс» (Zostavax, ZVL), которая, дебютировав в мае 2006 года, так и не смогла стать бестселлером: пик интереса пришелся на 2014 год, когда она принесла «Мерк и Ко» (Merck & Co.) 765 млн долларов.

    Ввиду категорически превосходящей эффективности «Шингрикс» закат «Зоставакс» был неминуем. В середине ноября 2020 года «Мерк и Ко» прекратила ее продвижение в США, на главном рынке сбыта любой фармацевтической продукции [1].

    История имеет и обратную сторону. В свое время «Мерк и Ко» и ее «Гардасил» / «Гардасил 9» (Gardasil / Gardasil 9) вытеснили «ГлаксоСмитКляйн» и ее «Церварикс» (Cervarix) из американского бизнеса прививок против вируса папилломы человека (ВПЧ). Так, если в 2023 году мировые продажи первых вышли к внушительным 3,94 млрд долларов, то второй — к скромным 117 млн фунтов (145 млн долларов).

    [/membership]

     

    ЭФФЕКТИВНОСТЬ

    Клинические исследования ZOE-50 (ZOSTER-006, NCT01165177) и ZOE-70 (ZOSTER-022, NCT01165229) фазы III (рандомизированные, двойные слепые, плацебо-контролируемые, многоцентровые, международные), привлекшие свыше 31 тыс. человек соответственно в возрасте ≥ 50 и ≥ 70 лет, установили, после наблюдений в течение медианных 3,1 и 4,0 лет, следующую высокую профилактическую эффективность «Шингрикс» (Shingrix, RZV) против опоясывающего лишая [1] [2] [3] [4]:

    • ≥ 50 лет: 97% (95% ДИ [здесь и далее]: 94–99);
    • ≥ 60 лет: 98% (93–100);
    • ≥ 70 лет: 91% (87–95);
    • ≥ 80 лет: 91% (80–97).

    «Шингрикс» аналогично успешно предотвратила развитие постгерпетической невралгии:

    • ≥ 50 лет: 100% (77–100);
    • ≥ 60 лет: 100% (41–100);
    • ≥ 70 лет: 89% (69–97);
    • ≥ 80 лет: 71% (−52–97).

    «Шингрикс» защитила от развития осложнений опоясывающего лишая, отличных от постгерпетической невралгии, таких как васкулит, инсульт, а также диссеминированное, офтальмологическое, неврологическое или висцеральное заболевание. Профилактическая эффективность составила 94% (60–100) и 92% (43–100) среди лиц в возрасте ≥ 50 и ≥ 70 лет соответственно [5].

    [membership level=»3″ show_noaccess=»true»]

    «Шингрикс» надежно предотвращала развитие опоясывающего лишая на протяжении длительного времени после иммунизации, успешно преодолевая проблему старения иммунной системы и обеспечивая стойкую защиту вне зависимости от возраста. Так, после иммунизации «Шингрикс» превентивный щит поддерживался как минимум в течение 3 лет после прививки лиц в возрасте ≥ 50 лет [6] [7]. Эффективность вакцины на протяжении медианных 7 лет составила 91% (88–93), притом что уровень защиты изменялся следующим образом: 98% → 93% → 92% → 90% → 85% → 85% → 84% [8].

    • Для сравнения: эффективность вакцины «Зоставакс» (Zostavax, ZVL) для защиты от опоясывающего герпеса лиц в возрасте ≥ 50 лет ослабевала быстро, составляя 68% (65–70) в первый год после прививки, 47% (44–50) в течение второго года и 32% (15–45) по прошествии восьми лет [9].

    Долгосрочные наблюдения за участниками (n>7000) клинического испытания ZOSTER-049 (NCT05371080) фазы III (рандомизированного, открытого, многоцентрового, международного) выяснили, что после вакцинации «Шингрикс» иммунитет против опоясывающего герпеса сохранялся очень долгое время на прилично высоком уровне [10]. Показатели устойчивой защитной эффективности таковы:

    • ≥ 50 лет: 80% (74–85) — в период от 6 до 11 лет после прививки;
    • ≥ 50 лет: 82% (63–92) — на 11-м году после вакцинации;
    • ≥ 70 лет: 73% (63–81) — в период от 6 до 11 лет после прививки.

    Клинические исследования ZOSTER-002 (NCT01610414; #1) и ZOSTER-039 (NCT01767467; #2) фазы III (рандомизированные, двойные слепые, плацебо-контролируемые, многоцентровые, международные) пригласили взрослых (18 лет и старше) пациентов (n=1721 и n=515) с ослабленной иммунной системой (иммунокомпрометированным статусом), — соответственно прошедших аутологичную трансплантацию гемопоэтических клеток или с гематологическими злокачественными новообразованиями (множественная миелома, неходжкинская B-клеточная лимфома, хронический лимфоцитарный лейкоз и др.) [11] [12].

    Защитная эффективность «Шингрикс» составила:

    • ≥ 18 лет (#1): 68% (55–78);
    • ≥ 50 лет (#1): 67% (53–78);
    • ≥ 18 лет (#2): 87% (44–99).

    Эффективность «Шингрикс» в задаче предупреждения постгерпетической невралгии следующая:

    • ≥ 18 лет (#1): 89% (23–100);
    • ≥ 50 лет (#1): 88% (10–100).

    Клиническое исследование NCT02581410 фазы III (нерандомизированное, открытое, многоцентровое) подтвердило, что «Шингрикс» успешно справляется с профилактикой опоясывающего лишая среди лиц, ранее привитых альтернативной вакциной «Зоставакс» [13] [14].

    Клинические исследования NCT01954251, NCT02045836, NCT03439657 и NCT02052596 фазы III (рандомизированные, открытые, многоцентровые, многоцентровые, международные) продемонстрировали, что «Шингрикс» можно без каких-либо проблем назначать совместно с другими вакцинами, такими как противогриппозная «Флуарикс» (Fluarix), пневмококковые «Пневмовакс 23» (Pneumovax 23) и «Превенар 13» (Prevnar 13), а также «Бустрикс» (Boostrix) против столбняка, дифтерии и коклюша — не обнаружено признаков взаимного вмешательства в иммунный ответ со стороны антигенов, содержащихся в этих вакцинах [15] [16] [17] [18]. Параллельную вакцинацию уместно осуществлять инъекциями в разные анатомические места [19] [20].

    Клиническое исследование ZOSTER-026 (NCT01751165) фазы III (рандомизированное, открытое, многоцентровое, международное) показало, что вторую (бустерную) дозу «Шингрикс» можно вводить равно как через 2 месяца после первой, так и по прошествии 6 месяцев [21].

    [/membership]

     

    АЛЬТЕРНАТИВЫ

    С октября 2017 года в Южной Корее доступна вакцина «Скайзостер» (SKYZoster), разработанная местной «Эс-кей байосайенсиз» (SK Bioscience) для профилактики опоясывающего лишая у лиц в возрасте 50 лет и старше [1].

    [membership level=»2,3″ show_noaccess=»true»]

    Защитная эффективность живой аттенуированной вакцины «Скайзостер» (NBP608) находится на приблизительно таком же уровне, как у «Зоставакс» (Zostavax, ZVL) авторства «Мерк и Ко» (Merck & Co.) [2].

    В 2022 году «Скайзостер» занимала 54% корейского рынка, оставшиеся 46% принадлежали «Зоставакс» [3].

    Однако в 2023-м, в первый год доступности «Шингрикс» (Shingrix, RZV), всё резко поменялось: вакцина «ГлаксоСмитКляйн» (GlaxoSmithKline) мгновенно захватила 44% продаж, оставив «Скайзостер» и «Зоставакс» по 30% и 26%. Что примечательно, клиническому внедрению «Шингрикс» не помешала ее относительно высокая цена в 500 тыс. вон (365 долларов) — против стоимости «Скайзостер» в 150 тыс. вон (110 долларов) и «Зоставакс» в 170 тыс. вон (125 долларов) [4].

    В январе 2023 года Китай одобрил первую вакцину для профилактики опоясывающего лишая собственной разработки. Живая аттенуированная вакцина создана «Чанчунь Би-си-эйч-ти байотекнолоджи» (Changchun BCHT Biotechnology) [5].

    [/membership]

     

    ТЕМ ВРЕМЕНЕМ

    В начале 2024 года «Курево ваксин» (Curevo Vaccine), за которой стоит корейская «Си-джи байофарма» (CG Biopharma), уведомила об успешной клинической проверке амезосватеина (amezosvatein, CRV-101), экспериментальной адъювантной субъединичной вакцины на основе гликопротеина E (gE) вируса ветряной оспы, которая прошла прямое сравнение с «Шингрикс» (Shingrix, RZV) [1].

    [membership level=»2,3″ show_noaccess=»true»]

    В клиническом исследовании NCT05304351 фазы II вакцинный кандидат амезосватеин продемонстрировал равно как нехудшую профилактическую эффективность против опоясывающего лишая, так и улучшенный профиль безопасности.

    Как утверждает «Курево», несмотря на высокий уровень защиты от опоясывающего герпеса, которым наделяет «Шингрикс», степень ее внедрения среди нуждающихся в этой прививке лиц остается низкой. Так, заявлено, что две трети американцев не иммунизированы против опоясывающего герпеса, тогда как в Европе, Китае и в целом в мире «Шингрикс» получили менее 5% представителей группы риска развития опоясывающего лишая. Проблема связана в том числе с переносимостью вакцины авторства «ГлаксоСмитКляйн» (GlaxoSmithKline): якобы после первой дозы «Шингрикс» приблизительно 20–30% человек не обращаются за второй ее дозой по причине нежелательных явлений (НЯ).

    Согласно исследованиям самой «ГлаксоСмитКляйн», действительно после «Шингрикс» широко распространены такие НЯ, как боль (в среднем в 80% случаев), покраснение (38%) или отечность (27%) в месте инъекции, боль в мышцах (47%), усталость (47%), головная боль (40%), озноб (29%), повышение температуры тела (22%), тошнота, рвота, диарея или боль в области живота (18%) [2]. Однако нежелательные явления не приводили к столь внушительному, как уверяет «Курево», проценту отказа от второй дозы «Шингрикс» [3] [4].

    [/membership]

     

    КОНВЕЙЕР

    Фармпроизводители не оставляют надежду предложить новые профилактические вакцины, которые бы эффективнее, чем «Шингрикс» (Shingrix, RZV), справлялись с предупреждением опоясывающего лишая и его осложнений.

    [membership level=»2,3″ show_noaccess=»true»]

    В четвертом квартале 2024 года китайская «Бэйцзин Лучжу байотекнолоджи» (Beijing Luzhu Biotechnology) намеревается отправить на регистрацию LZ901 — рекомбинантную вакцину, сделанную на основе гликопротеина E (gE) вируса ветряной оспы в тетрамерном исполнении и подкрепленную классическим адъювантным гидроксидом алюминия [1] [25].

    Китайская «Цзянсу Рекбайо текнолоджи» (Jiangsu Recbio Technology) работает над REC610 — рекомбинантной gE-вакциной с фирменным адъювантом BFA01, который позиционируется усовершенствованной версией адъюванта AS01B в «Шингрикс» [2] [3] [4] [5].

    Китайская «Кансино байолоджикс» (CanSino Biologics) совместно с британской «Баринтус байотерапьютикс» (Barinthus Biotherapeutics), ранее называвшей «Вакситек» (Vaccitech), трудится над VTP-400 (ChAdOx1-VZV, CS-2032, CSB-016) — вакциной на базе аденовирусного вектора шимпанзе (ChAdOx1), кодирующего антиген gE [6].

    Китайская «Имморна байотекнолоджи» (Immorna Biotechnology) верит в успех JCXH-105 — вакцины на базе самореплицирующейся РНК (срРНК), кодирующей антиген gE [7] [8] [9].

    Китайская «Максвакс байотекнолоджи» (Maxvax Biotechnology) исследует рекомбинантную gE-вакцину с фирменным адъювантом MA105, составленным из полиинозиновой:полицитидиловой кислоты (Poly I:C), функционирующей как агонист толл-подобного рецептора 3 (TLR3), молекулы сапонина (QS-21) из растительного экстракта квиллайи мыльной (Quillaja saponaria), липидных молекул [10] [11]

    Корейская «Си-эйч-эй ваксин рисёрч инститьют» (CHA Vaccine Research Institute) изучает CVI-VZV-001 — рекомбинантную gE-вакцину с фирменным адъювантом L-pampo, который представляет собой агонист толл-подобных рецепторов 1/2 и 3 (TLR1/2 и TLR3) [12] [13] [14].

    Корейская «Эубайолоджикс» (EuBiologics) сделала ставку на рекомбинантную вакцину, нанолипосомальные частицы которой демонстрируют иммунной системе антиген gE наряду с адъювантами EcML и CoPoP, представляющими собой соответственно монофосфорил-липид A (MPL) кишечной палочки (Escherichia coli) и кобальт-порфирин-фосфолипид (CoPoP) [15].

    Корейская «ДженУан лайф сайенс» (GeneOne Life Science) прорабатывает ДНК-вакцину GLS-5100 (VGX-5100). Лежащая в ее основе ДНК-плазмида кодирует гликопротеин E (gE) и предранние белки IE63 и IE62 вируса ветряной оспы, а также адъюванты интерлейкин 7 (IL-7) и интерлейкин 33 (IL-33) [16] [17].

    Корейская «Айджин» (EyeGene) исследует EZ-HZ — рекомбинантную gE-вакцину с адъювантом CIA05, агонистом толл-подобного рецептора 4 (TLR4) [18].

    «Дайнавакс текнолоджис» (Dynavax Technologies) занимается клинической проверкой Z-1018 — рекомбинантной gE-вакцины, подкрепленной адъювантом CpG 1018, который является агонистом толл-подобного рецептора 9 (TLR9), и опциональным гидроксидом алюминия [19].

    Не забыта, разумеется, мРНК-технология: «Байонтек» (BioNTech) и «Пфайзер» (Pfizer) тестируют BNT167, «Модерна» (Moderna) пробует силы с mRNA-1468, академические учреждения Китая разработали «Зосал» (Zosal) и mgE@Syn-LNP. Все эти вакцины против опоясывающего лишая кодируют антиген gE [20] [21] [22] [23] [24].

    [/membership]

  • Аутоген цевумеран: мРНК-вакцина против рака поджелудочной железы

    Аутоген цевумеран: мРНК-вакцина против рака поджелудочной железы

    РЕЗЮМЕ

    • Рак поджелудочной железы — онкологическое заболевание, очень плохо поддающееся лечению.
    • Хирургическую резекцию опухолей может пройти лишь одна пятая пациентов.
    • Даже после успешного устранения опухолей почти всегда наступает рецидив, быстро ведущий к смерти.
    • Персонализированная противораковая вакцина на три года отсрочила рецидив и смерть у трети пациентов.
    • Открытыми остаются вопросы с доступностью такого прорывного метода лечения и его стоимостью.

     

    ЧТО ПРОИЗОШЛО

    Немецкая «Байонтек» (BioNTech) разрабатывает терапевтическую персонализированную противораковую вакцину, предназначенную для лечения онкологических заболеваний.

    На данном этапе мРНК-онковакцина аутоген цевумеран (autogene cevumeran) зарекомендовала себя в успешном лечении рака поджелудочной железы, прошедшего полную резекцию.

    По прошествии трех лет после ее применения приблизительно треть пациентов остаются в статусе полной ремиссии.

    Это невероятное достижение, учитывая высочайшую агрессивность протоковой аденокарциномы поджелудочной железы, которая неминуемо возвращается даже после успешной хирургической операции.

    Безоговорочные оптимистичные выводы делать преждевременно. Но уже понятно, что наметились предпосылки для выхода из стагнации, которая тянется вот уже шесть десятков лет кряду: при абсолютно любых методах лечения рака поджелудочной железы исходы весьма неблагоприятны.

    Параллельно аутоген цевумеран проверяется в терапии других онкологических заболеваний, включая меланому и колоректальный рак.

    Усилия «Байонтек» поддерживаются «Дженентек» (Genentech) в составе «Рош» (Roche). В конце сентября 2016 года партнеры договорились о совместной разработке персонализированных РНК-вакцин против рака. Швейцарский фармацевтический гигант пообещал заплатить 310 млн долларов авансом и последующими выплатами по мере реализации задуманного. Расходы и доходы делятся пополам [1].

    Тем временем схожую работу проворачивают «Модерна» (Moderna) и «Мерк и Ко» (Merck & Co.), экспериментальная мРНК-онковакцина mRNA-4157 которых весьма неплохо справилась с лечением меланомы и рака органов головы и шеи.

    Moderna mRNA-4157: персонализированная противораковая вакцина, которая работает

    мРНК-технологии рисуют оптимистичное будущее в лечении онкологических заболеваний.

     

    ПОЧЕМУ ЭТО ВАЖНО

    В более чем 95% случаев рака поджелудочной железы речь идет о ее протоковой аденокарциноме. На момент постановки диагноза у большинства пациентов отмечаются отдаленные метастазы или местнораспространенное неоперабельное заболевание, и только 20% больных характеризуются локализованной операбельной опухолью [1].

    Рак поджелудочной железы является седьмой причиной смерти от онкологических заболеваний во всём мире [2]. С учетом роста заболеваемости [3] и почти неизменившейся за последние 60 лет выживаемостью на скромном уровне 12% [4] считается, что к 2025 году рак поджелудочной железы станет причиной еще большего числа смертей [3] [5].

    Хирургия — единственный метод излечения рака поджелудочной железы. Однако у приблизительно 90% пациентов наблюдается рецидив заболевания в период медианных 7–9 месяцев после полной резекции, а пятилетняя общая выживаемость (OS) оказывается справедливой всего лишь для 8–10% человек [6] [7].

    Хотя адъювантная мультилекарственная химиотерапия, являющаяся стандартом послеоперационного лечения, приводит к отсрочке рецидива, он всё равно возникает где-то через 14 месяцев [8]. Пятилетняя OS не превышает 30% [9]. Лучевая, биологическая и таргетная терапия неэффективны [8].

     

    ГИПОТЕЗА

    Протоковая аденокарцинома поджелудочной железы практически полностью нечувствительна к ингибиторам иммунных контрольных точек, таким как блокаторы PD-L(1): частота ответа на лечение не превышает 5% [1] [2].

    Частично это объясняется тем, что опухоль характеризуется низким уровнем мутаций, то есть образует мало неоантигенов [2]. Последние представляют собой уникальные белковые последовательности, появляющиеся в результате процесса мутации опухоли, и маркируют опухолевые клетки как чужеродные для T-клеток. Другими словами, малое количество неоантигенов делает рак поджелудочной железы слабо антигенным с небольшим количеством инфильтрирующих T-клеток, которые уничтожают опухолевые клетки.

    Однако недавние наблюдения установили, что неоантигенов при протоковой аденокарциноме [3] [4] [5] всё же больше, чем ранее предполагалось [6].

    Исследования долгожителей при раке поджелудочной железы [7] [8] засвидетельствовали, что неоантигены способны стимулировать T-клетки в протоковой аденокарциноме. Первичные опухоли, обогащенные иммуногенными неоантигенами, содержали приблизительно в 12 раз более высокую плотность активированных Т-клеток CD8+, что коррелирует с замедлением рецидива заболевания и более продолжительной выживаемостью пациентов.

    Таким образом, поскольку в большинстве случаев протоковой аденокарциномы ее опухоли содержат неоантигены, способные стимулировать Т-клетки, выдвинута гипотеза о стратегии доставки в организм неоантигенов, индуцирующих неоантиген-специфические Т-клетки с целью улучшения исходов лечения, включая устранение микрометастазов и сдерживание рецидива.

    Терапевтические мРНК-вакцины, подкрепленные адъювантами, оптимально подходят для проверки этой гипотезы [9].

    Необходимая мРНК-последовательность, кодирующая множество неоантигенов, быстро изготавливается в виде персонализированных под каждого пациента вакцин [10], которые активируют антигенпрезентирующие клетки [11] [12] [13] [14]. Эффективная доставка мРНК-вакцины в организм отлажена в ходе разработанных клинических препаратов [15].

    Рак печени: персонализированная вакцина для полной ремиссии

    Geneos Therapeutics придумала, как вылечить распространенную гепатоцеллюлярную карциному.

     

    ДОКАЗАТЕЛЬСТВО

    Клиническое исследование NCT04161755 фазы I (нерандомизированное, открытое, многоцентровое) пригласило взрослых пациентов (n=16) с протоковой аденокарциномой поджелудочной железы (T1–3, N0–2, M0), прошедших полную хирургическую резекцию. Макроскопическая полнота (R0 и R1) последней подтверждалась гистологически.

    Испытуемые получали следующее последовательное лечение:

    • «Тецентрик» (Tecentriq, атезолизумаб): блокатор PD-L1 авторства «Рош» (Roche) — по прошествии 6 недель после резекции, одна 1200-мг доза.
    • Аутоген цевумеран (autogene cevumeran, BNT122, RO7198457): индивидуализированная мРНК-онковакцина, подготовленная на фирменной биотехнологической платформе iNeST (individualized Neoantigen Specific Therapies), заключенная в наночастицы липоплекса и содержащая до 20 иммунодоминантных неоантигенов, высокоаффинных главным комплексам гистосовместимости класса I (MHC-I) и MHC класса II (MHC-II) [1] [2], — по прошествии 9 недель после резекции, еженедельно по 25 мкг (8 примирующих доз и 1 бустерная доза).
    • Химиотерапевтическая схема mFOLFIRINOX: модифицированная схема из четырех препаратов (фолиниевая кислота, фторурацил, иринотекан, оксалиплатин) — по прошествии 21 недели после резекции, 12 циклов.

    Идея состояла, во-первых, в амплификации неоантиген-специфических Т-клеток, подавленных сигнализацией PD-1, во-вторых, в примировании наивных Т-клеток к вакцинным неоантигенам, в-третьих, синергичном эффекте системных химиопрепаратов.

    По истечении медианных 18 месяцев наблюдений результаты получились следующими [3].

    В когорте пациентов (n=19), среди которых оценивалась безопасность лечения, медианы общей выживаемости (OS) и безрецидивной выживаемости (RFS) достигнуты не были.

    Что касается когорты пациентов (n=16), среди которых оценивались биомаркеры, то у 8 человек, ответивших на терапию аутогеном цевумераном (респондентов), медиана RFS достигнута не была, тогда как у 8 неответивших на лечение (нереспондентов) она вышла к 13,4 месяца: отношение риска (hazard ratio [HR]) 0,08 (95% ДИ [здесь и далее]: 0,01–0,40; p=0,003).

    Другими словами, назначение терапевтической персонализированной противораковой мРНК-онковакцины на 92% снизило риск рецидива или смертельного исхода при раке поджелудочной железы.

    Ландмарк-анализ, который был необходим для исключения систематической ошибки, связанной со временем до ответа, и который соотнёс RFS с ответом у пациентов, которые не столкнулись с рецидивом на протяжении получения всех 8 доз аутогена цевумерана, также установил отсутствие медианы RFS среди респондентов — против 11,0 месяца среди нереспондентов: HR 0,06 (0,008–0,4; p=0,008).

    У респондентов уровень CA19-9 в сыворотке крови — наиболее широко используемый клинический биомаркер рака поджелудочной железы [4] — был стабильно ниже, если сравнивать с нереспондентами.

    Для исключения вероятности того, что респонденты были просто пациентами с лучшим прогнозом, было подтверждено, что ответ на атезолизумаб (atezolizumab), позитивность по лимфатическим узлам, позитивность по краям среза, размер первичной опухоли, количество доз химиотерапии и плотность внутриопухолевых T-клеток CD8+ никак не коррелировали с ответом на мРНК-вакцину.

    Респонденты и нереспонденты характеризовались сопоставимой иммунологической пригодностью, поскольку они выдали эквивалентные гуморальные и клеточные ответы на другую мРНК-вакцину (против коронавируса SARS-CoV-2), которая вводилась одновременно с аутогеном цевумераном.

    У респондентов и нереспондентов были эквивалентные частоты всех основных циркулирующий клеток врожденного и адаптивного иммунитета, а также сходные соматические и зародышевые генеративные характеристики.

    Таким образом, T-клеточный ответ, усиленный аутогеном цевумераном, не только коррелировал с отсроченным рецидивом рака поджелудочной железы, но и не был связан с различиями в отборе пациентов, частотах внутриопухолевых T-клеток или T-клеток периферической крови, общей пригодности для лечения.

     

    ОБНОВЛЕНИЕ

    По прошествии медианных 3 лет (2,3–3,8) наблюдений респонденты продолжали демонстрировать продление RFS (ее медиана достигнута не была), тогда как этот показатель для нереспондентов остановился на медианных 13,4 месяца: HR 0,14 (0,03–0,60; p=0,007) [1] [2]. То есть риск рецидива или смерти снизился на 86%.

    Два респондента столкнулись с рецидивом: у них было выявлено меньше совокупных T-клеток, индуцированных вакциной, по сравнению с респондентами без рецидива.

    По итогам 75% (n=6/8) респондентов продолжали оставаться в статусе ремиссии, тогда как 88% (n=7/8) нереспондентов столкнулись с рецидивом.

    Согласно секвенированию вариабельных регионов бета-цепей T-клеточных рецепторов (TCRVβ), осуществленному до вакцинации и после нее, аутоген цевумеран (autogene cevumeran) индуцировал 79 различных неоантиген-специфических клонов T-клеток CD8+ с предполагаемой продолжительностью жизни медианных 5,5 года (1,3–70,2): медианных 8 (2–28) клонов на пациента. Поскольку 98% таких клонов отсутствовали до вакцинации, предполагается, что терапевтическая персонализированная противораковая вакцина индуцировала их de novo.

    По прошествии 3 лет большинство (85%) новых T-клеточных клонов продолжали персистировать в организме респондентов, что, скорее всего, и определило продление их безрецидивной выживаемости в сравнении с нереспондентами.

     

    ЧТО ДАЛЬШЕ

    «Байонтек» продолжает изучать стратегии повышения уровня и глубины терапевтического ответа на применение терапевтической персонализированной противораковой вакцины аутоген цемуверан (autogene cevumeran). Это включает дальнейшую оптимизацию ее потенциала и расширение пространства идентификации неоантигенов для включения в состав мРНК-онковакцины генетических аберраций за пределами однонуклеотидных полиморфизмов (вариаций, инсерций, делеций): например, слияний.

    Пока не закрыт вопрос с тем, вносит ли вакциноиндуцированное клональное разнообразие T-клеток вклад в устойчивый контроль над заболеванием [1] [2]. Тем не менее отмечено, что опухоли у ответивших на вакцину были более клональными, представляя собой, возможно, опухоли в иммуноопосредованном развитии — как это наблюдалось у долгожителей с раком поджелудочной железы [3].

    Предположительно, более клональная первичная опухоль отражает способность иммунной системы распознать опухоль, то есть ответить на вакцину. Опять же, факты того, что качество неоантигенов [3] [4] [5] — маркер опухолей с наиболее иммунодоминантными неоантигенами — коррелирует с иммуногенными вакцинными неоантигенами, дополнительно поддерживают концепцию о необходимости оптимального выбора неоантигенов.

    Проверка терапевтической персонализированной противораковой вакцины аутоген цемуверан была осуществлена в адъювантных (послеоперационных) условиях потому, что исторически вакцины против каких-либо инфекционных патогенов демонстрировали наибольшую эффективность в профилактических задачах, а не терапевтических. Связано это, вероятно, с тем, что эффективность вакцин требует оптимально функционирующей иммунной системы хозяина.

    Активная опухоль, патологическая сигнализация которой нарушает должную работу иммунной системы, и недостаточность информации о гетерогенности неоантигенов между опухолями могут препятствовать ответам на противораковую вакцинацию. Вот почему «Байонтек» целенаправленно придерживается подхода клинической проверки аутогена цемуверана среди пациентов с минимально остаточной болезнью, чтобы вакцина смогла по-максимуму отсрочить рецидив или смерть.

    В случае пациентов с протоковой аденокарциномой поджелудочной железы, прошедших ее полную резекцию, находящихся в статусе без каких-либо признаков остаточного заболевания и еще не получавших первоочередное системное лечение, проводится клиническое исследование IMCODE003 (NCT05968326) фазы II, в котором назначение тройной комбинации из аутогена цемуверана, «Тецентрика» и mFOLFIRINOX сравнивается с применением стандарта в лице mFOLFIRINOX.

    Параллельно осуществляется клиническое исследование NCT04486378 фазы II среди пациентов с высокорисковым колоректальным раком (стадия II–III), которые прошли полную резекцию и у которых обнаруживается циркулирующая опухолевая ДНК (ctDNA), то есть они могут столкнуться с рецидивом в течение двух–трех лет после хирургического вмешательства. Назначение аутогена цемуверана сравнивается со стандартной в данном случае тактикой «наблюдения и ожидания».

    Особняком стоит клиническое исследование IMCODE001 (NCT03815058) фазы II, изучающее первоочередное лечение метастатической (рецидивирующей или de novo на стадии IV) или неоперабельной местнораспространенной (стадия IIIC–D) меланомы сочетанием аутогена цемуверана с «Китрудой» (Keytruda, пембролизумаб), блокатором PD-1 авторства «Мерк и Ко» (Merck & Co.). Группа контроля получает только стандартный пембролизумаб (pembrolizumab).

  • Рак печени: персонализированная вакцина для полной ремиссии

    Рак печени: персонализированная вакцина для полной ремиссии

    РЕЗЮМЕ

    • Рак печени по-прежнему остается очень смертоносным.
    • Все существующие лекарства лишь незначительно продлевают жизнь при неоперабельном раке печени.
    • Персонализированная противораковая вакцина предоставляет шансы на полную ремиссию, то есть излечение рака печени.
    • Основная проблема: онковакцина изготавливается индивидуально под каждого пациента.
    • Важен также вопрос конечной цены подобного лечения.

     

    ЧТО ПРОИЗОШЛО

    Биотехнологический стартап «Джинеос терапьютикс» (Geneos Therapeutics) разрабатывает терапевтические персонализированные противораковые вакцины.

    Ведущей экспериментальной онкологической вакциной является GT-30, изучаемая в иммуноонкологическом лечении распространенного рака печени (гепатоцеллюлярной карциномы).

    Терапия второй линии, осуществленная после первоочередного назначения стандартных «Нексавара» (Nexavar, сорафениб) или «Ленвимы» (Lenvima, ленватиниб), вывела приличную пропорцию пациентов с неоперабельным или метастатическим раком печени к статусу ремиссии, тем самым открыв возможность для проведения потенциально излечивающего хирургического вмешательства наряду с облучением.

    С позиции продления жизни пациентов клиническая результативность онковакцины GT-30 превзошла все одобренные фармакологические подходы к лечению распространенного рака печени.

    В целом ситуация медленно, но верно улучшается. Так, если четыре десятка лет назад пятилетняя относительная выживаемость при раке печени в США составляла крошечных 3%, сейчас этот показатель подрос до 22% [1]. Но этого решительно недостаточно: данный показатель идет вслед за относительной выживаемостью в ничтожных 13% при раке поджелудочной железы [2].

    Как бы то ни было, несмотря на впечатляющий прогресс медицинской науки, говорить о победе над раком печени еще очень и очень рано.

    «Нексавар» (Nexavar, сорафениб).
    Рак печени: все лекарства практически бесполезны

    В реальности нет смысла лечить неоперабельный рак печени препаратами.

     

    ПОЧЕМУ ЭТО ВАЖНО

    Гепатоцеллюлярная карцинома, будучи наиболее распространенной формой первичного рака печени [1], является одной из основных причин смерти от онкологических заболеваний во всём мире [2]. Ежегодно ставится свыше 860 тыс. диагнозов рака печени и умирает более чем 760 тыс. человек [3] [4]. В большинстве случаев гепатоцеллюлярная карцинома возникает на фоне цирроза печени и связана с определенными факторами риска, такими как вирусный гепатит B или C, чрезмерное употребление алкоголя, а также неалкогольная жировая болезнь печени (НАЖБП), ассоциированная с метаболическим синдромом и сахарным диабетом [5] [6] [7] [8]. Рак печени в 60% случаев выявляется не на ранней стадии, не подходящей для проведения оперативного вмешательства, которое в теории способно его вылечить [9] [10] [11] [12]. Существующие лекарственные препараты против распространенной гепатоцеллюлярной карциномы характеризуются весьма скромной терапевтической эффективностью, по сути не предоставляющей пациентам какого-либо ощутимого шанса остаться в живых [13] [14] [15] [16].

     

    ПОДХОД

    «Джинеос терапьютикс» (Geneos Therapeutics), будучи дочерним биотехнологическим стартапом «Иноувио фармасьютикалс» (Inovio Pharmaceuticals), официально появилась в поле зрения инвесторов в феврале 2019 года. На сегодня «Джинеос» привлекла стороннее финансирование в размере 44,5 млн долларов [1] [2].

    Если материнская «Иноувио» погружена в «популярные» заболевания вроде дисплазий, вызванных вирусом папилломы человека (ВПЧ), или коронавирусной инфекции COVID-19, то «Джинеос» сделала ставку на те патологии, к которым весьма трудно подобраться ввиду явных сложностей с лечением. Сейчас стартап сосредоточен на лечении двух онкологических состояний: распространенной гепатоцеллюлярной карциномы и впервые диагностированной глиобластомы с неметилированным промотором MGMT.

    «Джинеос» лицензировала у «Иноувио» фирменные технологии создания ДНК-вакцин и их доставки в организм.

    В рамках процесса SynCon генерируется ДНК-последовательность, несущая отобранные антигены и оптимизированная в целях улучшения стабильности мРНК, загрузки рибосом и экспрессии антигенных белков. Вакцинный препарат, представляющий собой плазмиды, в которые встроена готовая ДНК-последовательность, внутрикожно или внутримышечно вводится в организм.

    Для того чтобы плазмиды проникли в клетки используется устройство «Селлектра» (Cellectra), организующее электропорацию, когда ряд кратковременных электрических импульсов заставляет клеточные мембраны открываться. Через несколько часов или дней клетки начинают синтезировать антигены — их презентирование иммунной системе запускает продуцирование антител и T-киллерных клеток, «заряжая» организм возможностью борьбы с опухолевыми клетками.

    «Джинеос» объединила эти технологии в лице персонализированной иммунотерапевтической платформы GT-EPIC, на рельсах которой организовано создание специфичной для каждого пациента вакцинной ДНК-плазмиды, кодирующей неоантигены (ненормальные мутации или вариации генома, продуцируемые раковыми клетками), полученные из РНК опухолевых биоптатов.

    Онковакцина затем сочетается с другой ДНК-плазмидой, кодирующей цитокин интерлейкин 12 (IL-12), в данном случае выступающий адъювантом. Комбинированная молекула внутрикожно доставляется в организм электропорационным устройством «Селлектра». Иммуноонкологический терапевтический коктейль активирует неоантигеноспецифические T-хелперы CD4+ и киллерные T-клетки CD8+, целенаправленно уничтожающие опухолевые клетки.

    Аутоген цевумеран: мРНК-вакцина против рака поджелудочной железы

    Персонализированная иммунотерапия обеспечила уверенное продление жизни для трети пациентов с протоковой аденокарциномой поджелудочной железы.

     

    СИЛЬНЫЕ СТОРОНЫ

    «Джинеос» уверена, что платформа GT-EPIC располагает рядом преимуществ перед решениями конкурентов, занимающихся персонализированным противораковым лечением, таким как неоантигенные вакцины и клеточная терапия.

    Во-первых, плазмиды стимулируют ответы со стороны T-клеток CD4+ и CD8+, что характерно для вакцин на основе вирусных векторов, но уже сложнее для вакцин на базе белков или пептидов. Связано это с тем, что и плазмиды, и вирусные векторы вызывают экспрессию антигена внутри клеток: для генерации устойчивого и сильного T-клеточного CD8+ ответа антигенам требуется быть презентированными на молекулах класса I главного комплекса гистосовместимости (MHC-I), то есть процессинг и презентирование должно происходить внутриклеточно.

    Во-вторых, плазмиды способны нести относительно высокую полезную нагрузку: их емкость позволяет кодировать существенно большее число различных антигенов в сравнении с вирусными векторами. В продолжающихся клинических испытаниях «Джинеос» использует до 40 неоантигенов для каждого пациента, но, согласно доклиническим исследованиям, без особых проблем можно закодировать гораздо больше таковых (даже 80). Концепция состоит в том, чтобы демонстрировать иммунной системе пациента как можно большее число неоантигенов-мишеней — она сама разберется, какие из них будут лучше стимулировать иммунный ответ, по итогам отразившийся должной клинической эффективностью.

    В отрасли ведутся дебаты, могут ли неоантигены с неоптимальным противоопухолевым эффектом блокировать более продуктивные неоантигенные ответы посредством иммунодоминирования. «Джинеос», опирающаяся на клинические данные, придерживается позиции, что пациенты, получившее большее количество неоантигенов, отвечают на лечение лучше, чем получившее меньшее их число.

    Если сравнивать ДНК-вакцины с мРНК-вакцинами, последние всё же оптимальнее с позиций доставки полезной нагрузки: им необходимо лишь пересечь плазматическую мембрану, дабы запустить производство белковых антигенов, тогда как первые должны дополнительно миновать ядерную оболочку, что снижает итоговую эффективность. Тем не менее преимущество ДНК-вакцин состоит в их большей стабильности (они могут годами храниться при температуре 2–8 ℃), то есть они практичнее с точки зрения дистрибуции в развивающихся странах и сельской местности, не располагающих должной холодовой инфраструктурой хранения готовых препаратов.

    В-третьих, важным преимуществом платформы GT-EPIC является относительно низкая себестоимость продукции и более короткие сроки изготовления плазмид, если сравнивать с вакцинами на основе аденовирусных векторов или мРНК либо CAR-T-клеточной терапией. Ценовой аспект позволит по-настоящему демократизировать персонализированное лечение рака.

    Опять же, высокая скорость создания готовых плазмид, укладывающаяся в 6–8 недель (впоследствии процесс ужмется до 3–4 недель), важна для пациентов с раком на поздних стадиях: такие больные, ввиду стремительного прогрессирования онкологического заболевания, не в силах ждать 4–6 месяцев, когда будет готов индивидуализированный лекарственный препарат. Оперативность подготовки плазмид также открывает возможность для лечения онкопатологии на ранних стадиях, не прибегая к хирургическому вмешательству.

     

    НАЧАЛО

    GT-30, ведущая экспериментальная противораковая вакцинная программа «Джинеос», ориентирована на лечение распространенной гепатоцеллюлярной карциномы посредством вышеописанной иммунотерапии, сочетанной с «Китрудой» (Keytruda, пембролизумаб), блокатором PD-1 авторства «Мерк и Ко» (Merck & Co.).

    Рак печени был выбран по той причине, что в его «холодных» опухолях отсутствуют инфильтрирующие лимфоциты, то есть опухолевые клетки решительно недостаточно отвечают на назначение только ингибиторов PD-(L)1.

    Применение GT-30 превращает опухоли в «горячие» иммуногенные путем примирования (запуска) ответа T-клеток на периферии, вдали от опухоли. Терапия преодолевает определенные ключевые механизмы резистентности, задействованные при раке печени, фактически «загоняя» T-клетки в опухолевые клетки.

    В ноябре 2022 года «Джинеос» продемонстрировала, что применение GT-30 обеспечило частоту контроля над заболеванием (DCR) у 54% (n=13/24) пациентов, причем 13% (n=3/24) человек достигли полного ответа (CR), то есть вышли к ремиссии [1].

    Для сравнения: CR при лечении рака печени только «Китрудой» не превышает 4%.

    Согласно анализу репертуара T-клеточных рецепторов (TCR) в периферической крови и опухолевой ткани, осуществленному до и после иммуноонкологической вакцинации, у всех пациентов выявлены новые или размножившиеся клоны T-клеток, преимуществено с активированным фенотипом CD8+. К 9-й неделе лечения они проникали в микроокружение опухоли (TME), что, скорее всего, способствовало ее регрессии.

     

    СЕЙЧАС

    Клиническое исследование GT-30 (NCT04251117) фазы Ib/IIa (нерандомизированное, открытое, многоцентровое) охватило взрослых пациентов (n=36) с гепатоцеллюлярной карциномой, которые ранее получили первоочередное лечение тирозинкиназными ингибиторами «Нексаваром» (Nexavar, сорафениб) или «Ленвимой» (Lenvima, ленватиниб), в ответ на которое либо заболевание прогрессировало, либо развилась непереносимость.

    Неоперабельная гепатоцеллюлярная карцинома испытуемых должна была находиться, согласно Барселонской системе стадирования рака печени (BCLC), либо на стадии C (распространенная стадия), либо на стадии B (промежуточная стадия), не подходящей для проведения локорегионарной терапии или рефрактерной к ней.

    Участникам назначали комбинированное иммуноонкологическое лечение, представленное тройкой лекарственных препаратов: персонализированной неоантигенной ДНК-вакциной GNOS-PV02, кодирующей интерлейкин 12 (IL-12) плазмидой INO-9012, PD-1-блокатором «Китрудой» (Keytruda, пембролизумаб).

    На момент анализа данных, который состоялся по прошествии наблюдений в течение медианных 21,5 месяца, 34 из 36 пациентов прошли хотя бы одно повторное сканирование, то есть для них имелась возможность оценить ответ на лечение в соответствии с критериями RECIST 1.1.

    • Два пациента прекратили терапию по причине несвязанных с ней тяжелых нежелательных явлений (НЯ), но были включены в полный анализ данных в качестве нереспондентов.

    Частота общего ответа (ORR) составила 31% (n=11/36). К полному ответу (CR), то есть к статусу ремиссии рака печени, вышли 8% (n=3/36) испытуемых [1] [2] [3].

    Дополнительно четвертому больному, заболевание которого изначально было неоперабельным, удалось полностью избавиться от всех опухолевых поражений (первичных в печени и метастазных в легких) — после пятой дозы терапевтической персонализированной противораковой вакцины, что открыло для него возможность пройти потенциально излечивающую хирургическую резекцию вкупе с облучением.

    Частичный ответ (PR) был получен у 22% (n=8/36) человек, стабилизация заболевания (SD) была зафиксирована у 25% (n=9/36) испытуемых, с прогрессированием рака печени столкнулись 39% (n=14/36) участников.

    Таким образом, частота контроля заболевания (DCR), как сумма CR, PR и SD, составила 56% (n=20/36).

    Подтверждена оправданность использования ультрачувствительного анализа третьего поколения, оценивающего уровень циркулирующей опухолевой ДНК (ctDNA) и позволяющего относительно надежно установить текущий статус заболевания (прогрессирование или регрессирование).

    • Анализ ctDNA характеризуется высокой прогностической значимостью: снижение уровня ctDNA при раке печени обычно предшествует улучшению результатов на МРТ, тем более что очаги гепатоцеллюлярной карциномы, если судить по МРТ, зачастую не разрешаются полностью, несмотря на отсутствие клинических признаков остаточного заболевания.

    Медиана длительности ответа (DOR) не достигнута, медиана выживаемости без прогрессирования (PFS) составила 4,2 месяца, медиана общей выживаемости (OS) получилась равной 19,9 месяца.

    Экспериментальное лечение характеризовалось приемлемым профилем безопасности, в целом не отличающимся от применения только пембролизумаба. Серьезных НЯ после назначения противораковой вакцины зарегистрировано не было. Наиболее частыми НЯ были реакции по месту инъекций, которые носили преходящий характер легкой степени тяжести. 

    Moderna mRNA-4157: персонализированная противораковая вакцина, которая работает

    мРНК-технологии рисуют оптимистичное будущее в лечении онкологических заболеваний.

     

    СУТЬ

    Наблюдаемый в настоящее время научный прогресс в области разработки и клинической противораковых мРНК-вакцин характеризуется тем, что такие препараты применяются почти исключительно в адъювантном режиме: для предотвращения рецидива после хирургического удаления опухоли. И потому складывается мнение, будто терапевтические персонализированные онковакцины эффективны лишь после резекции, но никак не до ее проведения, то есть они якобы не работают при лечении распространенных, неоперабельных или метастатических опухолей. Но это ошибочно, если судить по обнадеживающим результатам применения ДНК-вакцины GT-30 авторства «Джинеос», которая наделила полными ответами пациентов с поздними стадиями прогрессирующего рака печени, который хирургическое вмешательство не проходил.

     

    ИТОГИ

    Лечение распространенной гепатоцеллюлярной карциномы при помощи GT-30, терапевтической персонализированной противораковой вакцины, нашло ответ у трети пациентов (ORR 31%), и это весьма приличный показатель.

    Согласно ряду клинических испытаний моноприменения блокаторов PD-(L)1, таких как «Китруда» (Keytruda, пембролизумаб), «Опдиво» (Opdivo, ниволумаб), «Имфинзи» (Imfinzi, дурвалумаб) и «Тевимбра» (Tevimbra, тислелизумаб), изученных в первоочередном и второлинейном лечении распространенного рака печени, выдаваемая ими ORR укладывалась в пределы 12–18% [1] [2] [3] [4] [5] [6] [7] [8].

    Более того, GT-30 обеспечила полный ответ в 8% случаев и медиану общей выживаемости на уровне 19,9 месяца, тогда как указанные ингибиторы иммунных контрольных точек (ИИКТ) вывели эти показатели к более скромным диапазонам в 2–4% и 13,2–16,6 месяца. Однако онковакцина не смогла существенным образом сдержать прогрессирование заболевания.

    Моноприменение блокаторов PD-(L)1 практически не в силах выдать какой-либо полный ответ при гепатоцеллюлярной карциноме ввиду иммунной резистентности, обусловленной спецификой опухолевого микроокружения, и низкой опухолевой мутационной нагрузки (TMB) [9].

    Зато персонализированная иммунотерапия, благодаря своей способности индуцировать опухолеспецифические T-клеточные ответы, сенсибилизирует опухоли к назначению ИИКТ, которые, «снимая тормоза» с иммунной системы, начинают работать должным образом [10] [11] [12] [13] [14] [15].

    В целом состоятельность подхода, организованного «Джинеос», неоднократно подтверждалась разработчиками других терапевтических персонализированных противораковых вакцин: как в доклинических исследованиях [16] [17] [18] [19], так и в клинических испытаниях при меланоме, глиобластоме, раке поджелудочной железы, немелкоклеточном раке легкого, рак мочевого пузыря [20] [21] [22] [23] [24] [25] [26]. Однако именно «Джинеос» одной из первых уверенно доказала, что метод эффективно работает в случае гораздо менее чувствительных к иммунотерапии типах опухолей, таких как гепатоцеллюлярная карцинома.

    Монотерапия моноклональными антителами против PD-(L)1, как известно, обращает вспять дисфункцию T-клеток в существующих неоантиген-специфических T-клеточных клонах, но не может индуцировать новые неоантиген-специфические T-клеточные клоны [27] [28].

    Согласно иммунологическому анализу, добавление онковакцины GT-30 устранило это досадное ограничение, обеспечив как индукцию новых Т-клеточных ответов на кодируемые ею неоантигены, так и расширение репертуара T-клеточных рецепторов (TCR) в периферической крови и опухоли. Согласно анализу секвенирования отдельных клеток, основной вклад в рост T-клеточного пула был сделан со стороны эффекторных T-клеток памяти CD8+.

    «Джинеос» не устает подчеркивать оправданность включения в терапевтическую онковакцину как можно большего числа различных целевых неоантигенов, не обходя стороной драйверные (driver) и пассажирские (passenger), основные (truncal) и дополнительные (branch), общие (shared) и частные (private) мутации, а также неоантигенные эпитопы с более широким диапазоном прогнозируемой аффинности связывания с молекулами I класса человеческого лейкоцитарного антигена (HLA). Максимально развернутый репертуар неоантигенов, доставляемых онковакциной, приводит к задействованию более широкого набора иммунных реакций, тем самым улучшая шансы на успешное лечение.

    Попутно высказана гипотеза, что сопутствующие факторы, такие как микроокружение опухоли и иммунная приспособленность, могут играть определяющую роль в характере клинического ответа [29].

    Ограничением онковакцины GT-30 является возможное раннее приобретение резистентности к ней вследствие неоантигенной потери и гетерогенности опухоли. Решением может стать сбор образцов опухолевой ДНК из нескольких очагов в сочетании с быстрым синтезом новых версий персонализированной вакцины в целях возвращения контроля над очагами, не реагирующими на терапию.

     

    ПЕРСПЕКТИВЫ

    Методы лечения неоперабельного рака печени стремительно развиваются, и потому, очевидно, в обозримом будущем появятся такие, которые обеспечат улучшенные клинические исходы, чем онковакцина GT-30.

    Так, например, уже одобрены иммунотерапевтические комбинации из атезолизумаба (atezolizumab) и бевацизумаба (bevacizumab), дурвалумаба (durvalumab) и тремелимумаба (tremelimumab), камрелизумаба (camrelizumab) и ривоцераниба (rivoceranib), на которые пациенты весьма неплохо отвечают [1] [2] [3].

    Однако у персонализированного лечения гепатоцеллюлярной карциномы, предложенного «Джинеос», есть неоспоримое преимущество, связанное с высокой безопасностью. Конкурирующие терапевтические подходы, напротив, характеризуются повышенным риском развития тяжелых или серьезных иммуноопосредованных нежелательных явлений, то есть для их применения подходят далеко не все пациенты. Вот почему онковакцина GT-30 непременно займет должное место в арсенале лечения рака печени.

     

    БУДУЩЕЕ

    Как и любое новое направление медицины, терапевтические персонализированные противораковые вакцины проходят длинный путь разработки и развития, сопровождающийся своими падениями и взлетами.

    Эволюция в этой области напоминает историю нынешней иммунотерапии онкологических заболеваний, которая, без оглядки на обилие неудач в ходе экспериментов, в итоге всё же подарила надежду пациентам с солидными и гематонкологическими опухолями. Так, на протяжении почти 20 лет многочисленные клинические испытания моноклональных антител не демонстрировали воспроизводимой эффективности, прежде чем в 1997 году на сцену не вышел ритуксимаб (rituximab) [1]. Долгие годы блокаторы PD-(L)1 не показывали ощутимой клинической результативности — пока в 2008 году не были опубликованы первые результаты применения ниволумаба (nivolumab) [2]. В течение многих лет у CAR-T-клеток не получалось встать на рельсы успешной терапевтической модальности [3].

    Онковакцины, индивидуализированные с учетом опухолевой специфики конкретного пациента, засвидетельствовали равно как собственное механистическое обоснование, так и убедительные клинические результаты. Они вплотную подошли к тому этапу становления, когда можно смело утверждать, что вскоре они примкнут к методам стандартной противораковой терапии.

    Особенно преуспели «Модерна» (Moderna) и «Байонтек» (BioNTech), мРНК-онковакцины которых успешно прошли клиническую проверку лечения меланомы и рака поджелудочной железы соответственно.

    Важнейшей темой для обсуждения остается выбор сроков проведения иммунотерапевтической вакцинации. Большинство персонализированных онковакцин исследуются на поздних стадиях заболевания и после применения ингибиторов иммунных контрольных точек (ИИКТ), однако, есть мнение, что они могут принести гораздо больше пользы, если будут подключаться на более ранних этапах терапии: например, в неоадъювантном периоде (до хирургического вмешательств), когда пациент еще не столкнулся с феноменом иммуноредактирования, истощением Т-клеток, дальнейшим ослаблением иммунной системы [4].

  • «Датровэй» / «Датверзо»: принципиально новый способ лечения рака легкого

    «Датровэй» / «Датверзо»: принципиально новый способ лечения рака легкого

    ЧТО ПРОИЗОШЛО

    «Датровэй» / «Датверзо» (Datroway / Datverzo, датопотамаб дерукстекан) — новый лекарственный препарат, предназначенный для лечения местнораспространенного или метастатическогого неплоскоклеточного немелкоклеточного рака легкого (НМРЛ) у взрослых пациентов, ранее прошедших системную терапию.

    К концу 2024 года Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) примет решение относительно одобрения «Датровэй» / «Датверзо» [1].

    Европейское агентство по лекарственным средствам (EMA) также рассматривает регистрационное досье «Датровэй» / «Датверзо»: для лечения местнораспространенного или метастатическогого неплоскоклеточного НМРЛ у взрослых пациентов, которым необходима системная терапия вслед за предшествовавшим лечением [2].

    За разработкой датопотамаба дерукстекана (datopotamab deruxtecan) стоят «АстраЗенека» (AstraZeneca) и японская «Даичи Санкё» (Daiichi Sankyo): первая отвечает за коммерциализацию препарата во всём мире, кроме Японии, где делами заведует вторая.

    «Датровэй» — гипотетическое брендовое название датопотамаба дерукстекана. Предполагаемое альтернативное торговое наименование — «Датверзо» (Datverzo). Вариантов развития событий несколько:

    • в разных регионах датопотамаб дерукстекан будет продвигаться под разными брендами;
    • если в какой-либо стране не удастся зарегистрировать одно брендовое название для датопотамаба дерукстекана, на помощь придет второе;
    • поскольку датопотамаб дерукстекан также рассчитывает заручиться регуляторным разрешением для лечения HR+/HER2− рака молочной железы, при этом показании он может проходить под торговым наименованием, отличным от выбранного в случае НМРЛ.
    «Датровэй» (Datroway, датопотамаб дерукстекан)

     

    ПОЧЕМУ ЭТО ВАЖНО

    Рак легкого — одно из самых частых онкологических заболеваний и причина смерти номер один от злокачественных новообразований во всём мире [1] [2] [3]. Немелкоклеточный рак легкого (НМРЛ) встречается в 85–90% случаев рака легкого, причем не менее чем половина диагнозов ставится, когда заболевание уже находится на распространенной или метастатической стадии [4] [5] [6] [7] [8]. Приблизительно в 70–75% случаев НМРЛ его опухоли характеризуются неплоскоклеточной гистологией [9] [10] [11] [12].

    Несмотря на то что иммунотерапия (с опциональной химиотерапией) и таргетная терапия существенно улучшили клинические исходы в ходе первоочередного лечения НМРЛ, большинство пациентов рано или поздно сталкиваются с прогрессированием заболевания. Даже если диагноз НМРЛ был поставлен на ранних стадиях и лечение было осуществлено вовремя, половина пациентов в течение пяти лет всё равно прогрессирует до метастатической стадии. Химиотерапии, назначаемой в рамках второй и последующих линий терапии, свойственна ограниченная эффективность наряду с токсичностью [13] [14] [15] [16] [17] [18]. Вот почему необходимы новые лекарственные препараты.

     

    ЧТО ВЫЯСНИЛОСЬ

    Продолжающееся клиническое исследование TROPION-Lung01 (NCT04656652) фазы III (рандомизированное, открытое, с активным контролем, многоцентровое, международное) оценивает эффективность и безопасность датопотамаба дерукстекана (datopotamab deruxtecan) в сравнении с доцетакселом в ходе лечения местнораспространенного или метастатического немелкоклеточного рака легкого (НМРЛ) вне зависимости от наличия или отсутствия геномных альтераций (EGFR, ALK, ROS1, NTRK, BRAF, MET или RET) у взрослых пациентов, ранее прошедших хотя бы один курс системной терапии.

    Согласно промежуточным результатам, назначение датопотамаба дерукстекана обеспечило снижение риска прогрессирования заболевания или смерти на 25% относительно применения доцетаксела: отношение риска (hazard ratio, HR) 0,75 (95% ДИ [здесь и далее]: 0,62–0,91; p=0,004). Медиана выживаемости без прогрессирования (PFS) вышла к 4,4 месяца (4,2–5,6) — против 3,7 месяца (2,9–4,2) [1].

    Частота общего ответа (ORR) составила 26% (22–32), включая 1,3% полных ответов (CR) и 25% частичных ответов (PR), — против 13% (9–17), в том числе 0% CR и 13% PR. Медиана длительности ответа (DoR) получилась равной 7,1 месяца (5,6–10,9) — против 5,6 месяца (5,4–8,1).

    Медиана общей выживаемости (OS) еще не созрела, но уже численно превзошла: HR 0,90 (0,72–1,13).

    Испытуемые с неплоскоклеточной гистологией отметились лучшими клиническими исходами, чем с плоскоклеточной: PFS HR 0,63 (0,51–0,78) против 0,71 (0,56–0,91), ORR 31% против 9%, DoR 7,7 месяца против 5,9 месяца, OS HR 0,77 (0,59–1,01) против 1,32 (0,87–2,00).

    Применение датопотамаба дерукстекана сопровождалось интерстициальной болезнью легких — известным при использовании конъюгатов антитела с лекарственным средством нежелательным явлением (НЯ), представляющим особый интерес [2]. С ней, проявившейся как минимум в тяжелой форме, столкнулись 3% пациентов.

     

    СУТЬ

    Как видим, терапевтическая эффективность «Датровэй» / «Датверзо» (Datroway / Datverzo, датопотамаб дерукстекан) весьма слабая: в сравнении с доцетакселом улучшение клинических исходов лишь незначительно. Да, относительное расхождение показателей получилось статистически значимым, но абсолютное продление той же выживаемости без прогрессирования (PFS) совсем крошечное.

    Датопотамаб дерукстекан (datopotamab deruxtecan) не предоставил того рывка вперед, на которое хотелось бы рассчитывать. И потому есть сомнения, оправдано ли его одобрение в лечении местнораспространенного или метастатического НМРЛ, ведь этот препарат однозначно будет стоить гораздо дороже расхожего доцетаксела, давным давно перешедшего в разряд генерических лекарств (патентную защиту он потерял в 2010 году).

    Не все онкопрепараты одинаково полезны

    Обман по неведению, или Ловкость рук и никакого мошенничества (в клинических испытаниях).

    Следует, впрочем, дождаться окончательных результатов клинической проверки: не исключено, данные по общей выживаемости (OS) изменят пессимистичную точку зрения, особенно если некоторые субпопуляции пациентов извлекут однозначное и явное преимущество.

    Опять же, необходимо понимать, что доцетаксел (с опциональным рамуцирумабом), который долгими годами остается фактически единственным препаратом для второй линии терапии прогрессирующего распространенного НМРЛ [1] [2], пытались превзойти многие лекарства, но у них ничего не вышло.

     

    КАК ЭТО РАБОТАЕТ

    Датопотамаб дерукстекан (datopotamab deruxtecan, Dato-DXd) — конъюгат антитела с лекарственным средством (ADC), составленный из гуманизированного моноклонального IgG1-антитела против TROP2 и цитотоксической лекарственной нагрузки DXd, связанных между собой стабильным линкером.

    Белок 2 поверхности клеток трофобласта (TROP2), также известный как опухолеассоциированный трансдуктор кальциевого сигнала 2 (TACSTD2), сверхэкспрессирован при многих типах эпителиального рака и ассоциирован с повышенной агрессивностью опухоли, метастазированием, лекарственной устойчивостью и продлением выживаемости опухолевых клеток [1] [2] [3].

    После того как TROP2-экспрессирующие опухолевые клетки интернализировали датопотамаб дерукстекан, их лизосомальные энзимы расщепляют тетрапептидный ковалентный линкер, что приводит к цитоплазматическому высвобождению DXd — производного эксатекана (exatecan, DX-8951), ингибитора топоизомеразы I. После попадания в ядро клетки DXd повреждает ДНК, тем самым вызывая клеточную гибель (апоптоз). После лизиса погибшей опухолевой клетки DXd, характеризующийся высокой проницаемостью через клеточную стенку, проникает в соседние опухолевые клетки, по итогам уничтожая их, причем вне зависимости от наличия экспрессии TROP2. Благодаря короткому периоду полувыведения DXd риск системной токсичности снижен [4] [5] [6] [7] [8].

    Датопотамаб дерукстекан фактически представляет собой кардинальным образом усовершенствованный вариант привычной химиотерапии, и потому его уместно позиционировать как биологически таргетированную химиотерапию.

     

    ЧТО ДАЛЬШЕ

    «Датровэй» / «Датверзо» (Datroway / Datverzo, датопотамаб дерукстекан) предполагает со временем существенно расширить популяцию пригодных пациентов с НМРЛ. Для этого «АстраЗенека» и «Даичи Санкё» осуществляют масштабную клиническую программу фазы III применения датопотамаба дерукстекана в ходе первоочередного лечения местнораспространенного или метастатического НМРЛ.

    Дизайн клинических испытаний отталкивается от ряда положений. Так, согласно доклиническим данным, комбинация из датопотамаба дерукстекана и блокатора PD-(L)1 характеризуется усиленной противоопухолевой активностью, нежели по отдельности [1]. Использование блокаторов PD-(L)1 с опциональной химиотерапией продлевает выживаемость, однако 5-летняя выживаемость всё равно остается низкой [2] [3] [4], особенно при недостаточном уровне экспрессии PD-L1 [5] [6] [7] [8], и подобный расклад обусловлен развитием резистентности к лечению этими ингибиторами иммунных контрольных точек (ИИКТ) [9]. Как бы то ни было, необходимо выяснить, какой субпопуляции пациентов лучше всего подходит сочетание иммунотерапии с датопотамабом дерукстеканом.

    • AVANZAR (NCT05687266), плоскоклеточный и неплоскоклеточный НМРЛ без геномных альтераций, TROP2-положительный: «Датровэй» / «Датверзо» + «Имфинзи» (Imfinzi, дурвалумаб) + карбоплатин — против «Китруда» (Keytruda, пембролизумаб) + химиотерапия.
    • TROPION-Lung07 (NCT05555732), неплоскоклеточный НМРЛ без геномных альтераций, экспрессия PD-L1 < 50%: «Датровэй» / «Датверзо» + «Китруда» ± платиносодержащая химиотерапия — против «Китруда» + пеметрексед + платиносодержащая химиотерапия.
    • TROPION-Lung08 (NCT05215340), плоскоклеточный и неплоскоклеточный НМРЛ без геномных альтераций, экспрессия PD-L1 ≥ 50%: «Датровэй» / «Датверзо» + «Китруда» — против «Китруда».

    Вообще же поставлена глобальная задача: «Датровэй» / «Датверзо» должен заменить собой привычную химиотерапию при как можно большем числе разных типов рака.

     

    ПАРАЛЛЕЛЬНО

    «Датровэй» / «Датверзо» (Datroway / Datverzo, датопотамаб дерукстекан) также надеется заручиться регуляторным одобрением в лечении рака молочной железы.

    Клиническое исследование TROPION-Breast01 (NCT05104866) фазы III (рандомизированное, открытое, с активным контролем, многоцентровое, международное) продемонстрировало, что датопотамаб дерукстекан улучшил, в сравнении с химиотерапией, исходы лечения неоперабельного или метастатического рака груди, гормон-рецептор-положительного (HR+) и с низким или отсутствующим уровнем экспрессии HER2 (HER2–) [IHC 0, IHC 1+ или IHC 2+/ISH–], у взрослых пациентов, ранее прошедших эндокринную терапию и хотя бы одну линию системной терапии.

    Назначение датопотамаба дерукстекана снизило риск прогрессирования заболевания или смерти на 37% относительно химиотерапии: HR 0,63 (0,52–0,76; p<0,0001). Медиана PFS составила 6,9 месяца (5,7–7,4) против 4,9 месяца (4,2–5,5), показатель ORR — 36% против 23%. Медиана OS еще не созрела, но уже численно превзошла: HR 0,84 (0,62–1,14) [1].

     

    ТЕМ ВРЕМЕНЕМ

    «Датровэй» / «Датверзо» (Datroway / Datverzo, датопотамаб дерукстекан) — не первый лекарственный препарат, таргетированный на TROP2.

    В конце апреля 2020 года «Имьюномедикс» (Immunomedics), в конце октября того же года купленная «Гилеад сайенсиз» (Gilead Sciences) за 21 млрд долларов [1], предложила «Троделви» (Trodelvy, сацитузумаб говитекан), конъюгат антитела с лекарственным средством (ADC) в точности с аналогичным механизмом действия, предназначенный для лечения трижды негативного рака молочной железы [2] [3]. Позже сацитузумаб говитекан (sacituzumab govitecan) подключил лечение HR+/HER2− рака молочной железы и уротелиального рака [4] [5].

    «Троделви» (Trodelvy, сацитузумаб говитекан).
    «Троделви»: лекарство против неоперабельного трижды негативного рака молочной железы

    Сацитузумаб говитекан получил полноценное регуляторное одобрение, потому что подтвердил собственную эффективность.

    В конце января 2024 года «Гилеад» уведомила, что «Троделви» не смог статистически значимом образом превзойти доцетаксел в задаче улучшения общей выживаемости (OS) в ходе клинической проверки второлинейного лечения метастатического НМРЛ. Необходимо дождаться публикации результатов, но, скорее всего, они окажутся такими же слабыми, как в случае с «Датровэй» / «Датверзо». Однако клиническая разработка продолжается: возможно, сацитузумаб говитекан зарекомендует себя среди определенных субпопуляций пациентов [6].

    Терапевтическая эффективность «Троделви» в борьбе с неоперабельным или метастатическим HR+/HER2− раком молочной железы идентична таковой у «Датровэй» / «Датверзо»: столь же низкая, но это вполне ожидаемо с учетом неизлечимости заболевания на данной стадии.

  • «Энхерту»: для лечения любых HER2-положительных солидных опухолей

    «Энхерту»: для лечения любых HER2-положительных солидных опухолей

    Главное

    «Энхерту» (Enhertu, трастузумаб дерукстекан) — лекарственный препарат, предназначенный для лечения неоперабельных или метастатических HER2-положительных солидных опухолей у взрослых пациентов, которые ранее прошли системную терапию и для которых отсутствуют иные удовлетворительные варианты лечения.

    «Энхерту» подойдет для лечения любых солидных опухолей, раковые клетки которых характеризуются наличием подтвержденной HER2-сверхэкспрессии: балл 3+ при иммуногистохимическом (IHC) анализе.

    Во всяком случае «Энхерту» успешно справился с лечением HER2-положительных метастатических солидных опухолей эндометрия, шейки матки, яичника, мочевого пузыря, желчевыводящих путей, толстой и прямой кишок и других локализаций.

    Соответствующий вердикт со стороны Управления по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) вынесен в начале апреля 2024 года [1].

    Регуляторное одобрение получено в условном порядке, то есть «Энхерту» предстоит окончательно подтвердить свою терапевтическую эффективность.

    Трастузумаб дерукстекан (trastuzumab deruxtecan), за которым стоят «АстраЗенека» (AstraZeneca) и японская «Даичи Санкё» (Daiichi Sankyo), представляет собой конъюгат моноклонального антитела против рецептора 2 эпидермального фактора роста человека (HER2), к которому прилинкован цитотоксический эксатекан (exatecan, DXd).

    «Энхерту» дебютировал в конце декабря 2019 года для лечения неоперабельного или метастатического HER2-положительного рака молочной железы после двух и более линий анти-HER2-терапии по метастатическому показанию. Впоследствии препарат перешел в разряд препаратов для более раннего лечения HER2-положительного рака груди, а затем подключил пациентов с низкой опухолевой HER2-экспрессией.

    «Энхерту» также разрешен для лечения немелкоклеточного рака легкого с активирующими HER2-мутациями и HER2-положительного рака желудка или желудочно-пищеводного соединения.

    «Энхерту»: мощнейший препарат для лечения рака молочной железы

    Трастузумаб дерукстекан спасет, когда «Герцептин», «Перьета» и «Кадсила» не сработали.

     

    Лечение солидных опухолей с HER2-экспрессией

    Рецептор 2 эпидермального фактора роста человека (HER2) — тирозинкиназный рецептор, экспрессирующий на поверхности различных клеток по всему организму и участвующий в процессах их нормального роста [1] [2].

    При некоторых видах рака отмечается либо усиление экспрессии HER2, либо наличие активирующих HER2-мутаций [3] [4]. Сверхэкспрессия белка HER2, случающаяся в результате амплификации гена HER2, ассоциирована с агрессивным течением заболевания, повышенной вероятностью рецидивов, ограниченной эффективностью химиотерапии и плохим прогнозом [1] [5] [6] [7] [8].

    На рынке доступно множество HER2-ингибиторов, продлевающих жизнь и улучшающих исходы [9]:

    • низкомолекулярные: «Тайкерб» / «Тайверб» (Tykerb / Tyverb, лапатиниб), «Нерлинкс» (Nerlynx, нератиниб), «Айрин» (Irene, пиротиниб), «Тукиса» (Tukysa, тукатаниб);
    • моноклональные антитела: «Герцептин» (Herceptin, трастузумаб), «Перьета» (Perjeta, пертузумаб), «Фесго» (Phesgo, трастузумаб + пертузумаб + гиалорунидаза), «Маргенза» (Margenza, маргетуксимаб), «Циптербин» (Cipterbin, инететамаб);
    • конъюгаты моноклональных антител: «Кадсила» (Kadcyla, трастузумаб эмтанзин), «Энхерту» (Enhertu, трастузумаб дерукстекан), «Айдикси» (Aidixi, диситамаб ведотин).

    Эти препараты применяются в лечении отдельных HER2-положительных онкологических заболеваний, таких как рак молочной железы, рак желудка или желудочно-пищеводного соединения, немелкоклеточный рак легкого, колоректальный рак [10] [11] [12] [13].

    HER2-экспрессия отмечается и при других типах рака, в том числе затрагивающего желчевыводящие пути, мочевой пузырь, шейку матки, эндометрий, яичники, поджелудочную железу [4], — и она встречается с частотой от 1% до 28% [3] [14].

    Существует неудовлетворенная медицинская потребность в эффективных методах лечения любых HER2-экспрессирующих солидных опухолей, причем особенно тех, которые прогрессируют или рефрактерны к стандартным методам терапии [2] [8] [15] [16] [17] [18] [19].

    Успех лечения HER2-положительного рака молочной железы повторить при других типах опухолей получается далеко не всегда. Одной из насущных проблем является выраженная гетерогенность HER2-статуса [8].

    «Энхерту» (Enhertu, трастузумаб дерукстекан).
    «Энхерту»: эффективное лечение рака желудка

    Трастузумаб дерукстекан для лечения HER2-положительной аденокарциномы желудка или пищеводно-желудочного соустья.

     

    Клинические подробности

    Пригодность «Энхерту» (Enhertu, трастузумаб дерукстекан) для лечения любых солидных опухолей с наличием HER2-экспрессии была подтверждена в трех клинических испытаниях.

     

    DESTINY-PanTumor02

    Клиническое исследование DESTINY-PanTumor02 (NCT04482309) фазы II проверило «Энхерту» (Enhertu, трастузумаб дерукстекан) в лечении взрослых пациентов (n=267) с HER2-положительными солидными опухолями (местнораспространенными, неоперабельными или метастатическими).

    Участники должны были ранее пройти терапию анти-HER2-препаратами, после которой их заболевание прогрессировало.

    Среди охваченных испытанием онкопатологий: рак эндометрия, рак шейки матки, рак яичника, рак мочевого пузыря, рак желчевыводящих путей, рак поджелудочной железы, экстрамамиллярная болезнь Педжета, рак органов головы и шеи, орофарингеальные новообразования, рак слюнной железы и др.

    По прошествии наблюдений в течение медианных 12,8 месяца (0,4–31,6), частота общего ответа (ORR) составила 37% (95% ДИ [здесь и далее]: 31–43), а медианы выживаемости без прогрессирования (PFS) и общей выживаемости (OS) вышли к 6,9 месяца (5,6–8,0) и 13,4 месяца (11,9–15,5).

    На лечение лучше всего ответили пациенты с надежно подтвержденной опухолевой HER2-сверхэкспрессией (балл 3+, согласно иммуногистохимическому [ICH] анализу), если сравнивать с пациентами с неопределенной (сомнительной) экспрессией HER2 (ICH 2+).

    С наибольшей эффективностью «Энхерту» проявил себя в лечении рака эндометрия, с наихудшей — рака поджелудочной железы.

     

    DESTINY-Lung01

    На базе результатов клинического исследования DESTINY-Lung01 (NCT03505710) фазы II среди взрослых пациентов (n=181) с ранее леченным неоперабельным или метастатическим неплоскоклеточным немелкоклеточным раком легкого (НМРЛ) с HER2-сверхэкспрессией или активирующими HER2-мутациями «Энхерту» уже получил соответствующее регуляторное одобрение.

    «Энхерту»: лечение немелкоклеточного рака легкого с HER2-мутациями

    Трастузумаб дерукстекан — первое лекарство, таргетированное на HER2-мутантный НМРЛ.

     

    DESTINY-CRC02

    Клиническое исследование DESTINY-CRC02 (NCT04744831) фазы II охватило взрослых пациентов (n=122) с местнораспространенным, неоперабельным или метастатическим HER2-положительным колоректальным раком, в том числе RAS-мутантным.

    По прошествии медианных 8,9 месяца (0,5–17,1) и 10,3 месяца (0,7–16,4) наблюдений за группами «Энхерту», получавшими его в низкой (5,4 мг/кг) или высокой дозе (6,4 мг/кг) соответственно, была продемонстрирована должная противоопухолевая активность лечения.

  • Cardior Pharmaceuticals: передовое лечение сердечной недостаточности

    Cardior Pharmaceuticals: передовое лечение сердечной недостаточности

    ЧТО ПРОИЗОШЛО

    «Кардиор фармасьютикалс» (Cardior Pharmaceuticals) — немецкий биотехнологический стартап, разрабатывающий лекарственные препараты на основе РНК, предназначенные для профилактики, коррекции и лечения заболеваний сердца.

    Основное внимание «Кардиор» сосредоточено на широком спектре патологий, связанных с сердечной недостаточностью, вызванной ишемией, включая сердечную недостаточность после инфаркта миокарда и сердечную недостаточностью с сохраненной фракцией выброса. Фокус деятельности также направлен на борьбу с гипертрофической и дилатационной кардиомиопатией.

    Особенность подхода «Кардио» состоит в том, что ее экспериментальные лекарственные средства модулируют патофизиологические процессы на клеточном уровне, тем самым оказывая согласованный терапевтический эффект в разрезе ключевых признаков сердечных заболеваний, таких как гипертрофия сердца, фиброз, нарушенная сократимость, снижение васкуляризации.

    В конце марта 2024 года «Ново Нордиск» (Novo Nordisk) договорилась о покупке «Кардиор». Сделка, которая будет закрыта во втором квартале, предполагает, что датский фармацевтический гигант заплатит максимум 1,025 млрд евро (1,1 млрд долларов), включая аванс и поэтапные платежи по мере развития проектов [1].

    «Кардиор», в начале июля 2016 года вышедшая из стен Ганноверской медицинской школы, ранее смогла привлечь 80 млн евро инвестиционного финансирования [2] [3].

     

    ПОЧЕМУ ЭТО ВАЖНО

    Несмотря на доказанную эффективность фармакотерапии, сердечная недостаточность (СН) по-прежнему очень широко распространена во всём мире: в 2017 году ей страдали оценочно 64,3 млн человек [1] [2]. Скорость распространения СН, по сути пандемийная, несет серьезное бремя для здравоохранения и связана в том числе с тем, что лечение этого прогрессирующего и в целом необратимого кардиологического заболевания остается в основном симптоматическим, направленным главным образом на снижение нагрузки на сердце путем его защиты от вторичных нейрогормональных перегрузок и задержки жидкости [3].

    Существует большая неудовлетворенная медицинская потребность в новых методах лечения, направленных на патофизиологию хронической СН на органном уровне и воздействующих на ее ключевые патофизиологические процессы.

    Ситуация усугубляется тем, что пациенты с острым инфарктом миокарда (ИМ) подвержены высокому риску развития ранней и прогрессирующей СН или сердечной смерти, особенно если острый ИМ осложнен систолической дисфункцией левого желудочка [4] [5] [6].

    СН, развившаяся после ИМ, встречается часто и является мощным предиктором смерти [7] [8]. Частота ранней СН среди пациентов, госпитализированных по поводу ИМ, варьирует от 14% до 36% [6] [9]. Согласно ретроспективному анализу пациентов с острым ИМ, у 31% без СН в анамнезе она развилась во время госпитализации, а показатель летальности в течение одного года после постановки ее диагноза составил 11%, тогда как этот же показатель среди тех, у кого СН не развилась, был вдвое меньше (5%) [10].

     

    КАК ЭТО РАБОТАЕТ

    CDR132L представляет собой селективный ингибитор микроРНК-132 (miR-132), чрезмерная активация которой в сердечной ткани результирует прогрессирующим неблагоприятным ремоделированием сердца (изменением его структуры), в итоге рождающим сердечную недостаточность и подпитывающим ее прогрессирование.

    Терапевтическое применение CDR132L приостанавливает и частично обращает вспять патологическое нарушения, вызванные сердечной недостаточностью, в долгосрочной перспективе улучшая работу сердца и продлевая жизнь.

     

    МЕХАНИЗМ ДЕЙСТВИЯ

    МикроРНК-132 (miR-132) — это некодирующая (регуляторная) рибонуклеиновая кислота (нкРНК), уровень которой повышается в сердечной ткани в ответ на стресс кардиомиоцитов [1] [2].

    В кардиомиоцитах микроРНК-132 работает как центральный переключатель, влияющий на экспрессию генов, которые принимают решающее участие в дезадаптивном ремоделировании сердца, трансформации и патологическом росте сердечной мышцы (гипертрофии), способствуя неблагоприятному ремоделированию сердца, развитию и прогрессированию сердечной недостаточности.

    Согласно доклиническим исследованиям, микроРНК-132 влияет на сигнальные пути, задействованные в росте кардиомиоцитов, аутофагии, обмене кальция и сократимости [1] [3] [4] [5] [6] [7].

    Так, сверхэкспрессия микроРНК-132 приводит к подавлению антигипертрофического и проаутофагического фактора транскрипции FOXO3, что результирует гиперактивацией прогипертрофической сигнализации кальциневрин–NFAT и нарушением аутофагического ответа. Сверхэкспрессия микроРНК-132 отражается подавлением экспрессии гена ATP2A2 (SERCA2), участвующего в обмене внутриклеточного кальция и кинетике сокращений, что способствует ремоделированию сердца.

    CDR132L — синтетический антисмысловой олигонуклеотид (ASO), селективный ингибитор микроРНК-132 [5].

    В доклинических исследованиях на животных моделях подострой и хронической сердечной недостаточности после инфаркта миокарда CDR132L оказал сильное благотворное влияние в виде обратного ремоделирования сердца, улучшения фракции выброса левого желудочка, улучшения систолической и диастолической функции сердца, снижения концентрации NT-proBNP [1] [3] [4] [5].

    Таким образом, благодаря кардиомиоцитоспецифическим эффектам CDR132L, который блокирует аберрантно повышенную экспрессию микроРНК-132, причинно связанную с ремоделированием сердца и прогрессированием сердечной недостаточности, представляется возможным обратить вспять ишемическое и неишемическое ремоделирование сердца и восстановить нормальные клеточные функции, по итогам улучшив сердечную деятельность у пациентов с сердечной недостаточностью.

     

    ЧТО ВЫЯСНИЛОСЬ

    В клиническом исследовании FiH (NCT04045405) фазы Ib среди взрослых пациентов (n=28) со стабильной хронической сердечной недостаточностью ишемического происхождения (I–III класс NYHA) и сниженной фракцией выброса левого желудочка (фракция выброса левого желудочка [LVEF] < 50%и ≥ 30%) применение CDR132L, который назначался внутривенно двумя дозами с 4-недельным интервалом, отразилось ранними признаками улучшения сердечной функции.

    Так, медианное снижение уровня N-концевого прогормона мозгового натрийуретического пептида (NT-proBNP), достоверного биомаркера сердечной недостаточности, составило 23% — против его роста на 1% в группе плацебо. Терапия CDR132L отразилась улучшением LVEF, значительным сужением комплекса QRS и обнадеживающей положительной динамикой биомаркеров сердечного фиброза, таких как галектин 3 (LGALS3, MAC-2, GALIG), матричная металлопептидаза 1 (MMP1), липокалин 2 (LCN2, NGAL), белок-супрессор туморогенности 2 (ST2) [1].

    Каких-либо серьезных нежелательных явлений, связанных с применением CDR132L, не выявлено.

     

    ЧТО ДАЛЬШЕ

    Продолжается клиническое исследование HF-REVERT (NCT05350969) фазы II (рандомизированное, двойное слепое, плацебо-контролируемое, многоцентровое, международное), которое проверяет эффективность и безопасность назначения CDR132L пациентам (n=294) в возрасте 30–80 лет с хронической сердечной недостаточностью (I–III класс NYHA) со сниженной фракцией выброса (LVEF ≤ 45%) после острого инфаркта миокарда с подъемом сегмента ST (STEMI) или без подъема сегмента ST (NSTEMI).

    Первичная конечная точка эффективности лечения установлена процентным изменением индексированного конечно-систолического объема левого желудочка (LVESVI) по прошествии 6 месяцев, в период которых испытуемые внутривенно получат три дозы CDR132L (5 мг/кг или 10 мг/кг) или плацебо [1].

    Результаты будут готовы к концу 2024 года — началу 2025-го.

     

    СУТЬ

    Неблагоприятное структурное ремоделирование левого желудочка вследствие инфаркта миокарда является распространенной патологической особенностью, характеризующейся снижением фракции выброса левого желудочка и приводящей к сердечной недостаточности [1]. Среди пациентов с инфарктом миокарда таких больных насчитывается приблизительно 10–15% [2].

    Терапевтическое назначение CDR132L, который избирательно ингибирует микроРНК-132, ответственную за пагубное ремоделирование клеток сердца после инфаркта миокарда, приводит к снижению ненормально высокого системного уровня микроРНК-132, что должно отразиться такими положительными эффектами, как антигипертрофическое и противофиброзное действие, улучшение сократительной способности, восстановление плотности капилляров [3].

     

    ЧТО ЕЩЕ

    К запуску запланировано клиническое испытание REMOD-REVERT (NCT05953831) фазы II, которое оценит эффект обратного ремоделирования миокарда, оказываемый CDR132L, который назначается внутривенно шестью дозами по 4,52 мг/кг пациентам (n=130) в возрасте 40–85 лет с сердечной недостаточностью с умеренно сниженной фракцией выброса (HFmrEF) [LVEF 45–49%] или сердечной недостаточностью с сохраненной фракцией выброса (HFpEF) [LVEF ≥ 50%], страдающим сердечной гипертрофией.

    По прошествии 6 месяцев будут проанализированы десять первичных конечных точек эффективности лечения, такие как масса левого желудочка, максимальный объем левого предсердия, общий внеклеточный объем сердца, деформация левого предсердия, максимальная толщина стенки левого желудочка.

    Исследование должно завершиться к началу осени 2025 года.

     

    ВДОБАВОК

    «Кардиор» готовится к клиническому испытанию CDR132L для лечения дилатационной кардиомиопатии.

    На доклинических этапах разработки находятся два препарата-кандидата, ориентирующиеся на лечение гипертрофической кардиомиопатии: CDR348T и CDR641L, соответственно модулирующий и взаимодействующий с пока не раскрываемыми некодирующими РНК.

     

    СИНЕРГИЯ

    «Ново Нордиск» сейчас несется на волне успеха лекарственных препаратов против сахарного диабета и ожирения. Если в 2021 и 2022 гг. они заработали для датского фармацевтического гиганта 19,33 млрд и 22,09 млрд долларов, то в 2023-м уже 31,22 млрд долларов. В этот пакет лекарств входят инсулины и серия препаратов на базе семаглутида (semaglutide): «Оземпик» (Ozempic), «Ребелсас» (Rybelsus) и «Вегови» (Wegovy). Между тем нагнетаемая конкуренция в секторе фармакологической борьбы с лишним весом столь сильна, что приходится заблаговременно заботиться о будущем бизнеса.

    «Авикли»: базальный инсулин, который вводится один раз в неделю

    Novo Nordisk разработала инсулин икодек — весьма удобную для пациентов еженедельную версию инсулина.

    Наработки «Кардиор», призванные диверсифицировать лекарственный портфель «Ново Нордиск», органично примкнут к другим активам из планомерно развиваемого сердечно-сосудистого направления. Не исключено, когда-нибудь будет опробован комбинированный подход, сочетающий нескольких препаратов с разными механизмами действия.

    Так, вышеупомянутый семаглутид доказал, что, во-первых, снижает риск неблагоприятных исходов при сердечно-сосудистом заболевании на фоне ожирения и, во-вторых, успешно справляется с лечением сердечной недостаточности с сохраненной фракцией выброса среди пациентов с ожирением.

    «Вегови» (Wegovy, семаглутид)
    Семаглутид для похудения: дополнительная польза для сердца

    Эффективное снижение веса при помощи семаглутида сопровождается снижением риска сердечно-сосудистой смерти, инфаркта миокарда и инсульта.

    «Вегови»: лечение сердечной недостаточности при ожирении

    Семаглутид против ожирения попутно ослабит бремя сердечной недостаточности с сохраненной фракцией выброса.

    На завершающих этапах клинической проверки находится зилтивекимаб (ziltivekimab, NN6018, COR-001), моноклональное антитело против интерлейкина 6 (IL-6), которое изучается в лечении, во-первых, хронической сердечной недостаточности с умеренно сниженной фракцией выброса (HFmrEF) или сохраненной фракцией выброса (HFpEF) [LVEF > 40%] и системным воспалением, и, во-вторых, атеросклеротического сердечно-сосудистого заболевания (ASCVD) с хронической болезнью почек (CKD) и системным воспалением. Зилтивекимаб также тестируется в задаче предотвращения неблагоприятных кардиоваскулярных исходов после госпитализации по причине острого инфаркта миокарда.

    Зилтивекимаб, полученный в результате приобретения «Корвидиа терапьютикс» (Corvidia Therapeutics) в середине июня 2020 года за авансовых 725 млн долларов с обещанием дополнительных поэтапных выплат до 1,375 млрд долларов, назначается один раз в месяц подкожной инъекцией [1].

    Вскоре будет готов оцедуренон (ocedurenone, NN6023, KBP-5074), пероральный низкомолекулярный нестероидный антагонист минералокортикоидного рецептора (nsMRA), в середине октября 2023 года купленный у сингапурской «Кей-би-пи байосайенсиз» (KBP Biosciences) за сумму до 1,3 млрд долларов и изучаемый в лечении неконтролируемой гипертонии у пациентов с умеренно-тяжелой хронической болезнью почек [2].

    На ранних этапах клинических испытаний лечения сердечно-сосудистых заболеваний находятся NN6491, моноклональное антитело против ANGPTL3 для профилактики и лечения атеросклероза, и NN9003 (HS-001), изучаемая совместно с японской «Хартсид» (Heartseed) клеточная терапия для восстановления функций сердца при сердечной недостаточности, вызванной ишемической болезнью сердца (ИБС) [3] [4].

     

    ТЕМ ВРЕМЕНЕМ

    Если онкология переживает бум новых лекарств, то кардиология фактически стагнирует, будучи долгие десятки лет по сути лишенной каких-либо новых прорывных медикаментом. Впрочем, в последнее время ситуация изменилась.

    Так, в конце 2020 года «Новартис» (Novartis) предложила «Леквио» / «Сибрава» (Leqvio / Sibrava, инклисиран), предназначенный для мощного снижения уровня холестерина липопротеинов низкой плотности (ЛПНП) всего лишь двумя инъекциями в год.

    «Леквио» / «Сибрава»: новейшее лекарство от «очень плохого» холестерина

    Две инъекции инклисирана в год — и о высоком холестерине можно забыть.

    В конце апреля 2022 года «Бристол-Майерс Сквибб» (Bristol-Myers Squibb) выпустила «Камзайос» (Camzyos, мавакамтен) — первый препарат для специфического лечения обструктивной гипертрофической кардиомиопатии.

    heart
    «Камзайос»: первое специфическое лекарство против гипертрофической кардиомиопатии

    Мавакамтен, разработанный Bristol-Myers Squibb, — новый вздох для всех больных обструктивной гипертрофической кардиомиопатией.

    В середине марта 2024 года «Айдорсиа фармасьютикалс» (Idorsia Pharmaceuticals) дала старт «Трайвио» (Tryvio, апроцитентан) для снижения артериального давления с совершенно новым механизмом действия.

    «Трайвио»: совершенно новое лекарство для снижения артериального давления

    Апроцитентан для лечения резистентной артериальной гипертонии.

    В конце марта 2024 года «Мерк и Ко» (Merck & Co.) явила миру «Винревэйр» (Winrevair, сотатерцепт) — первое лекарство, которое лечит легочную артериальную гипертензию (ЛАГ) на патофизиологическом уровне, а не симптоматическом как все прочие препараты.

    heart
    «Винревэйр»: новое слово в лечении легочной артериальной гипертензии

    Сотатерцепт — первый лекарственный препарат, реально изменяющий течение ЛАГ.

    «Мерк и Ко» продолжает трудиться над энлицитидом (enlicitide), который снижает уровень холестерина ЛПНП не хуже, чем «Леквио» / «Сибрава», но реализован в виде таблеток, и потому будет стоит существенно дешевле. Борьба с атеросклерозом, сейчас поголовно осуществляемая малоэффективными статинами, выйдет на решительно новый уровень.

    Энлицитид: очень сильная таблетка против «плохого» холестерина

    Пероральный препарат авторства Merck & Co. в пух и прах разбивает всех конкурентов для лечения и профилактики атеросклероза.

    «АстраЗенека» (AstraZeneca) разрабатывает баксдростат (baxdrostat), который снижает артериальное давление, даже если оно не поддается фармакологической коррекции ввиду резистентной или рефрактерной к лечению гипертонии.

    heart
    Баксдростат: новое лечение резистентной гипертонии

    Селективный ингибитор альдостеронсинтазы для значительного снижения артериального давления.

    «Алнайлам фармасьютикалс» (Alnylam Pharmaceuticals) и «Айонис фармасьютикалс» (Ionis Pharmaceuticals) занимаются инновационным лечением гипертонии при помощи инъекционных препаратов зилебесиран (zilebesiran) и тонламарсен (tonlamarsen), которые назначаются раз в квартал или даже полгода.

    Инновационное лечение гипертонии: один укол раз в квартал или полгода

    Артериальную гипертензию ждет серьезный фармакологический удар.

  • «Пемгарда»: для защиты от ковида вместо вакцин

    «Пемгарда»: для защиты от ковида вместо вакцин

    ЧТО ПРОИЗОШЛО

    «Пемгарда» (Pemgarda, пемивибарт) — новый лекарственный препарат, предназначенный для доконтактной профилактики (PrEP) коронавирусной инфекции COVID-19, вызванной коронавирусом SARS-CoV-2, у взрослых и подростков (12 лет и старше, весом как минимум 40 кг).

    «Пемгарда» разрешен для применения только в том случае, если человек, во-первых, в настоящее время не инфицирован SARS-CoV-2 и в недавнем прошлом не имел контактов с зараженными SARS-CoV-2 и, во-вторых, характеризуется умеренно-тяжелым снижением иммунитета по причине состояния здоровья, приема иммуносупрессивных препаратов или какого-либо лечения, и потому вряд ли способен дать адекватный иммунный ответ на вакцинацию против ковида.

    К таким людям относятся в том числе лица с определенными аутоиммунными или генетическими заболеваниями, с пересаженными органами, некоторые онкологические больные.

    Пемивибарт (pemivibart), разработанный «Инвивид» (Invivyd), одобрен Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) в середине марта 2024 года в рамках программы экстренного применения (EUA) [1].

    В целях обеспечения надежной защиты от ковида «Пемгарда» следует назначать каждые три месяца. Препарат вводится внутривенными инфузиями продолжительностью как минимум 60 минут.

    «Пемгарда» уверенно предотвращает развитие ковида, вызванного циркулирующими в настоящее время вариантами SARS-CoV-2, все из которых являются ответвлениями омикрон-линейки.

    Поскольку коронавирус непрестанно эволюционирует, его последующие генетические изменения потенциально способны привести к появлению вариантов SARS-CoV-2, против которых «Пемгарда» окажется бессилен.

    «Нексшелд»: обновленный «Эвушелд» для эффективной защиты от ковида без вакцин

    Инъекция сипавибарта раз в полгода для надежной профилактики коронавирусной инфекции COVID-19.

     

    ВАЖНЫЕ ЗАМЕЧАНИЯ

    «Пемгарда» (Pemgarda, пемивибарт) не разрешен для лечения коронавирусной инфекции COVID-19 или ее постконтактной профилактики (PEP) после контакта с инфицированными коронавирусом SARS-CoV-2.

    Доконтактная профилактика ковида при помощи «Пемгарда» не заменяет собой вакцинацию тех лиц, которым она рекомендована.

    Если рекомендована вакцинация против ковида, даже при умеренно-тяжелом ослаблении иммунной системы, выбор следует сделать в пользу вакцины, а не «Пемгарда».

    Лицам, ранее вакцинированным от ковида, которым показан «Пемгарда», его следует назначать по прошествии не менее чем двух недель после вакцинации.

    Если в анамнезе была тяжелая аллергическая реакция на вакцину против COVID-19, можно альтернативно назначать «Пемгарда» при условии удовлетворения критериям пригодности.

    Если после получения «Пемгарда» всё равно развилась коронавирусная инфекция, не запрещено ее лечить противовирусными препаратами, такими как «Паксловид» (Paxlovid, нирматрелвир + ритонавир), «Веклури» (Veklury, ремдесивир) и «Лагеврио» (Lagevrio, молнупиравир).

     

    КТО ПОДХОДИТ

    Противоковидная PrEP-защита, организуемая «Пемгарда» (Pemgarda, пемивибарт), подходит для людей, удовлетворяющих следующим критериям, при которых отмечается умеренно-тяжелое ослабление иммунитета [1]:

    • активное лечение солидных опухолей и гематологических злокачественных новообразований;
    • гематологические злокачественные новообразования, ассоциированные с плохим ответом на вакцины против COVID-19, причем независимо от текущего статуса лечения: например, хронический лимфоцитарный лейкоз, неходжкинская лимфома, множественная миелома, острый лейкоз;
    • прошедшие трансплантацию солидных органов или островковых клеток и затем получающие иммуносупрессивную терапию;
    • прошедшие трансплантацию T-клеток с химерным антигенным рецептором (CAR) или гемопоэтических стволовых клеток (в течение 2 лет после трансплантации или приема иммуносупрессивной терапии);
    • умеренный или тяжелый первичный иммунодефицит: например, общий вариабельный иммунодефицит, тяжелый комбинированный иммунодефицит, синдром Ди Джорджи, синдром Вискотта — Олдрича;
    • прогрессирующая или нелеченая инфекция вируса иммунодефицита человека (ВИЧ): например, люди с ВИЧ и количеством T-клеток CD4+ < 200/мм3, без восстановления иммунитета после клинически вызванного синдромом приобретенного иммунодефицита (СПИД) заболевания, клиническими проявлениями симптоматического ВИЧ;
    • активное лечение высокими дозами кортикостероидов (например, ≥ 20 мг преднизона при приеме в течение ≥ 2 недель), алкилирующими агентами, антиметаболитами, иммуносупрессивными препаратами после трансплантации, противораковыми химиотерапевтическими препаратами с сильным иммуносупрессивным действием, иммуносупрессивными или иммуномодулирующими биологическими препаратами (например, истощающими B-клетки).

     

    ПОЧЕМУ ЭТО ВАЖНО

    В начале декабря 2021 года свет увидел «Эвушелд» (Evusheld, тиксагевимаб + цилгавимаб) — комбинация из моноклональных антител авторства «АстраЗенека» (AstraZeneca), ставшая первым (и единственным) способом доконтактной профилактики коронавирусной инфекции COVID-19 для тех, кому не подходит или противопоказана вакцинация.

    Появление «Эвушелда» оказался настолько значимым событием, что журнал «Тайм» (Time) включил его в список лучших изобретений 2022 года [1] [2].

    Однако уже в конце января 2023-го FDA отменило регистрацию «Эвушелда»: ввиду засилья новых омикрон-вариантов коронавируса SARS-CoV-2, с которыми он справиться не в силах, подобный способ защиты от инфекции работать перестал [3].

    «Эвушелд»: первый препарат для надежной и длительной профилактической защиты от коронавируса

    Одна доза моноклонального коктейля AstraZeneca защитит от ковида на протяжении полугода и дольше.

    Другие фармразработчики так и не смогли предложить альтернативу «Эвушелду», что более чем на год оставило ни с чем десятки миллионов людей, отчаянно нуждающихся в подобной пассивной иммунизации от ковида — вместо активной иммунизации, реализуемой посредством вакцинации. Появление «Пемгарда» (Pemgarda, пемивибарт) призвано закрыть пробел в эффективных профилактических противоковидных мерах.

     

    ВОПРОС ЦЕНЫ

    «Инвивид» еще не объявила стоимость «Пемгарда» (Pemgarda, пемивибарт), но она однозначно окажется немаленькой. Во-первых, альтернатив пемивибарту на рынке нет.

    Во-вторых, препарат реализуется коммерческим путем, а не по дотационному госзаказу [1].

    В-третьих, по причине необходимости преодоления мутационной резистентности коронавируса SARS-CoV-2 приходится использовать существенно большие дозы моноклонального антитела (4500 мг), нежели в случае того же «Эвушелда» (600 мг), что понятным образом повышает себестоимость производства.

    В-четвертых, «Инвивид» однозначно уверена, что «Пемгарда» стоит больше 2 тыс. долларов (это типичная для противоковидных моноклональных антител цена [2] [3] [4] [5] [6]): не потому, что ей так просто хочется, а потому, что препарат несет реальную пользу, подтверждаемую фармаэкономически [7] [8] [9].

    Если говорить о желании владельцев и акционеров «Инвивид» обогатиться, перспективы весьма приятные: в 2022 году, единственном полном году, когда «Эвушелд» присутствовал на всех ведущих фармацевтических рынках сбыта, он заработал для «АстраЗенека» приличную сумму в 2,19 млрд долларов.

    Схожая картина наблюдалась с «Ксевуди» (Xevudy, сотровимаб), за которым стоят «ГлаксоСмитКляйн» (GlaxoSmithKline) и «Вир байотекнолоджи» (Vir Biotechnology) и который принес 2,86 млрд долларов в 2022 году.

    Согласно оценкам «Инвивид», в США проживает 9 млн людей с ослабленным иммунитетом, но первичный коммерческий фокус будет направлен на 485 тыс. человек, остро нуждающихся в «Пемгарда»: прошедших трансплантацию стволовых клеток, реципиентов донорских органов, с гематологическими злокачественными новообразованиями. Вполне реально заработать 1 млрд долларов.

     

    ЧТО ВЫЯСНИЛОСЬ

    В середине декабря 2022 года FDA и Европейское агентство по лекарственным средствам (EMA) провели совместный онлайновый семинар «Эффективность моноклональных антител в контексте быстро эволюционирующих вариантов SARS-CoV-2», в ходе которого выработали альтернативную стратегию ускоренной разработки новых противоковидных моноклональных антител на основе прототипов, ранее продемонстрировавших безопасность и эффективность в клинических испытаниях, и с использованием данных о титрах нейтрализующих антител в качестве суррогатного показателя клинической эффективности или коррелята защиты в условиях профилактики [1].

    Чуть позже вышла соответствующая научная публикация, поддерживающая эту идею [2].

    В продолжающемся иммунобриджинговом клиническом исследовании CANOPY (NCT06039449) фазы III было установлено, что по прошествии 28 дней после введения «Пемгарда» (Pemgarda, пемивибарт) среднегеометрический титр (GMT) сывороточных нейтрализующих антител (sNAbs) против JN.1, сейчас доминирующего в США варианта омикрон-линии SARS-CoV-2 [3], оказался не хуже, чем GMT sNAbs против дельта-варианта (B.1.617.2), обеспеченный в клиническом исследовании EVADE (NCT04859517) фазы II/III на 28-й день после назначения адинтревимаба (adintrevimab), прототипного для пемивибарта (pemivibart) моноклонального антитела [4].

    Согласно дополнительному анализу, диапазон GMT NAb против JN.1, выданный пемивибартом в течение 3 месяцев после введения, соответствовал таковому после применения трех сторонних противоковидных моноклональных антител, которые в собственных клинических испытаниях продемонстрировали эффективность защиты от актуальных в свое время вариантов коронавируса.

    In vitro пемивибарт обеспечивает должную нейтрализующую активность против всех сейчас циркулирующих в мире вариантов SARS-CoV-2 омикрон-линии, которые Всемирная организация здравоохранения (ВОЗ) позиционирует как вызывающие интерес: XBB.1.5 (23A), XBB.1.16 (23B), EG.5, BA.2.86 (23I), JN.1 [5].

    По прошествии 67 и 90 дней после назначения «Пемгарда» испытуемым без умеренно-тяжелого ослабления иммунитета, подтвержденная симптоматическая коронавирусная инфекция COVID-19 проявилась у 0% (n=0/322) и 0,3% (n=1/314) человек — против 3% (n=5/162) и 5% (n=8/159) в группе плацебо [6].

    По истечении 35 и 90 дней после применения «Пемгарда» среди участников с умеренно-тяжелым ослаблением иммунитета, с подтвержденным симптоматическим ковидом столкнулись 0% (n=0/306) и 1% (n=3/298) человек.

    Инструкция по медицинскому применения препарата «Пемгарда» (Pemgarda, пемивибарт) снабжена «чернорамочным» предупреждением о рисках потенциально жизнеугрожающей анафилаксии: с ней столкнулись 0,6% (n=4/623) испытуемых [7].

     

    КАК ЭТО РАБОТАЕТ

    Всё началось с того, что «Инвивид», вышедшая из стен «Адимаб» (Adimab), запущенная в середине июля 2020 года и тогда еще называвшаяся «Ададжио терапьютикс» (Adagio Therapeutics) [1], занималась разработкой адинтревимаба (adintrevimab, ADG20) — полностью человеческого моноклонального IgG1-антитела, таргетированного на высококонсервативный эпитоп рецептор-связывающего домена (RBD) S-белка коронавируса SARS-CoV-2.

    После связывания адинтревимаба с RBD блокируется взаимодействие последнего с ангиотензинпревращающим ферментом 2 (ACE2) — рецептором, который коронавирус использует для прикрепления к мембране клеток организма-хозяина с последующим проникновением в них.

    Пассивная иммунизация против коронавирусной инфекции COVID-19 при помощи адинтревимаба, предполагающая нейтрализацию SARS-CoV-2, обеспечивает временную защиту от заражения, а если инфекция всё же дала о себе знать, следует ожидать замедления прогрессирования заболевания и ускорение выздоровления.

    Адинтревимаб является производным антител, полученных из B-клеток памяти пациента, выздоровевшего после тяжелого острого респираторного синдрома (ТОРС), вызванного коронавирусом SARS-CoV-1 образца 2003 года.

    In vitro адинтревимаб проявляет широкую нейтрализующую активность против не только SARS-CoV-2 в его различных вариантах, но и других SARS-подобных коронавирусов подрода сарбековирусов (Sarbecovirus), которые проникают в клетки-хозяина посредством высокой аффинности к ACE2 и которые характеризуются пандемическим потенциалом [2] [3] [4] [5] [6].

    Благодаря аминокислотным заменам в Fc-области адинтревимаб характеризуется продленным периодом полувыведения, что позволяет применять его раз в три месяца [7].

    Адинтревимаб проявляет нежелательные Fc-эффекторные функции, такие как антителозависимый клеточный фагоцитоз (ADCP) и антителозависимое осаждение комплемента (ADCD), но не вызывает антителозависимого усиления (ADE) инфекции.

    Адинтревимаб: лекарство против любых мутантных вариантов SARS-CoV-2

    Моноклональное антитело авторства Adagio Therapeutics поможет в борьбе со всеми штаммами коронавируса.

    В конце марта 2022 года адинтревимаб, более чем успешно прошедший регистрационные клинические испытания EVADE (NCT04859517) и STAMP (NCT04805671) фазы II/III, продемонстрировал должные эффективность и безопасность в доконтактной (PrEP) и постконтактной (PEP) профилактике и лечении коронавирусной инфекции COVID-19 во время глобального распространения варианта дельта и только начавшейся эпохи омикрона (варианты BA.1 и BA.1.1) [8] [9] [10].

    «Инвивид» предполагала отправить адинтревимаб на регистрацию в FDA во втором квартале 2022 года. Однако в середине апреля отказалась от своих планов поскольку адинтревимаб потерял in vitro нейтрализующую активность против набиравших силу других омикрон-вариантов, включая BA.2 [11].

    После отчаянных попыток найти оптимальное решение, сопровождавшихся серией смены топ-менеджмента и увольнений, включая сооснователей, в начале марта 2023 года «Инвивид» наконец-то определилась, выбрав пемивибарт (pemivibart, VYD222) в качестве ведущего препарата-кандидата [12].

    Пемивибарт представляет собой версию адинтревимаба, модифицированного с учетом актуальных вариантов SARS-CoV-2. Пемивибарт, отличающийся от адинтревимаба лишь на восемь аминокислот в вариабельной области, сохранил высокую нейтрализующую активность своего прототипа и все вышеописанные характеристики, добавив к нему возможность противодействия новым вариантам коронавируса.

     

    ОБРАТНАЯ СТОРОНА

    В отличие от США [1] на многих территориях, включая Россию, Европу, Великобританию, Канаду, Австралию и пр., «Эвушелд» и/или другие противоковидные моноклональные антитела и их комбинации по-прежнему включены в клинические рекомендации по профилактике и/или лечению коронавирусной инфекции COVID-19 [2] [3] [4] [5] [6].

    Что примечательно, сами регуляторы давно выпустили многочисленные предупреждения о недостаточной эффективности моноклональных антител в борьбе с новыми вариантами SARS-CoV-2 в эпоху омикрон-линии, но до сих пор не отменили их маркетинговые авторизации [7] [8] [9] [10]. Не исключено, отраслевые контролеры заняли выжидательную позицию: вдруг коронавирус мутирует так, что моноклональные антитела вновь смогут с ним сражаться?

    Авторитетные медицинские агентства высказываются резко против любых противоковидных моноклональных антител по причине полного отсутствия у них должной эффективности: коронавирус SARS-CoV-2 слишком глубоко и сильно мутировал, чтобы эти препараты, прежде работавшие, продолжали обеспечивать необходимую противовирусную нейтрализующую активность [11] [12] [13].

    Согласно обновляемой базе данных Стэнфордского университета, отслеживающей снижение чувствительности вариантов коронавируса к нейтрализующей активности моноклональных антител, таргетированных на S-белок SARS-CoV-2, ситуация удручает: препараты этого класса вообще не пригодны к войне против коронавируса с его нынешним набором мутаций [14].

    Кроме «Пемгарда» (Pemgarda, пемивибарт) никакие из когда-либо официально одобренных противоковидных моноклональных антител, пусть даже ранее относительно успешно применявшихся в профилактике коронавирусной инфекции COVID-19 (доконтактной и постконтактной) и ее лечении, сейчас использовать нет никакого смысла. Среди таких препаратов, в настоящее время абсолютно бесполезных [15] [16] [17] [18] [19] [20] [21] [22] [23] [24]:

    • амубарвимаб (amubarvimab, BRII-196, P2C-1F11) + ромлусевимаб (romlusevimab, BRII-198, P2B-1G5);
    • бамланивимаб (bamlanivimab, LY3819253, LY-CoV555) + этесевимаб (etesevimab, LY3832479, LY-CoV016, JS016, CB6);
    • бебтеловимаб (bebtelovimab, LY-CoV1404, LY3853113);
    • касиривимаб (casirivimab, REGN10933) + имдевимаб (imdevimab, REGN10987) — реализуется под брендовым названием «Риджен-Ков» / «Ронаприв» (REGEN-COV / Ronapreve);
    • регданвимаб (regdanvimab, CT-P59) — «Регкирона» (Regkirona);
    • сотровимаб (sotrovimab, VIR-7831, GSK4182136) — «Ксевуди» (Xevudy);
    • тиксагевимаб (tixagevimab, AZD8895, COV2-2196) + цилгавимаб (cilgavimab, AZD1061, COV2-2130) — «Эвушелд» (Evusheld, AZD7442).

    Позиция доказательной медицины проста и понятна: зачем платить большие деньги за абсолютно никчемные препараты и при этом тщетно обнадеживать людей, будто бы они верно защищены от ковида?

     

    ТЕМ ВРЕМЕНЕМ

    Разработка противоковидных моноклональных антител другими фармпроизводителями осуществляется без особого энтузиазма. Наученные горьким опытом компании понимают, что любой препарат, миновав весь сложный и затратный путь регуляторного одобрения, рано или поздно растеряет свою эффективность ввиду высокой мутационной природы коронавируса SARS-CoV-2, а придумать суперустойчивое к мутациям резистентности моноклональное антитело вряд ли возможно.

    Так, «АстраЗенека» доводит до ума «Нексшелд» (Nexsheld, сипавибарт), предназначенный  для доконтактной профилактики (PrEP) коронавирусной инфекции COVID-19, вызванной коронавирусом SARS-CoV-2, у взрослых и подростков. «Нексшелд», идущий на смену «Эвушелду», вводится внутримышечно один раз в шесть месяцев.

    «Нексшелд»: обновленный «Эвушелд» для эффективной защиты от ковида без вакцин

    Инъекция сипавибарта раз в полгода для надежной профилактики коронавирусной инфекции COVID-19.

    Швейцарский биотехнологический стартап «Эриум терапьютикс» (Aerium Therapeutics), запущенный в конце марта 2022 года [1], изучает комбинации противоковидных моноклональных антител [2] и уже достиг определенных успехов [3].

    Любопытный подход к лечению легко-умеренного ковида выбрала канадская «Иммьюн байосолюшенз» (Immune Biosolutions). Экспериментальный IBIO123, который является смесью трех полностью человеческих моноклональных антител, таргетированных на разные RBD-эпитопы S-белка вируса, нужно вдыхать в течение нескольких минут посредством меш-небулайзера. Подход, как утверждается, эффективен на ранних стадиях заболевания, когда SARS-CoV-2 присутствует преимущественно в легких. Клиническая проверка показала, что на 6-й день после лечения разрешение симптомов COVID-19 было зафиксировано у 42% и 35% человек соответственно во всей выборке и среди высокорисковых испытуемых, получивших IBIO123, — против 17% и 14% в группе плацебо (p=0,017 и p=0,083) [4].

  • «Винревэйр»: новое слово в лечении легочной артериальной гипертензии

    «Винревэйр»: новое слово в лечении легочной артериальной гипертензии

    Главное

    «Винревэйр» (Winrevair, сотатерцепт) — новый лекарственный препарат, предназначенный для лечения легочной артериальной гипертензии (ЛАГ) и способствующий повышению физической работоспособности, улучшению функционального класса заболевания и снижению риска клинических ухудшений.

    Сотатерцепт (sotatercept), предложенный «Мерк и Ко» (Merck & Co.), нацелен на непосредственные патофизиологические механизмы ЛАГ, а не на купирование ее симптомов, чем занимаются все существующие на рынке лекарственные препараты, которые работают, по сути, как вазодилататоры, снимая гипертензию и, соответственно, нагрузку на сердце.

    Сотатерцепт, представляющий собой слитый белок рецептора активина, действует совершенно иначе. Сотатерцепт, благодаря связыванию с активином А, уменьшает пролиферацию клеток в стенках легочной артерии и устраняет ригидность (жесткость) артерий, являющуюся одной из основных причин развития ЛАГ. В итоге сотатерцепту по силам изменить течение легочной артериальной гипертензии, а не просто временно устранить ее симптомы.

    Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) одобрило «Винревэйр» в конце марта 2024 года [1].

    Европейское агентство по лекарственным средствам (EMA) изучает заявку на регистрацию cотатерцепта.

    Стоимость одного флакона «Винревэйр» для американских пациентов с ЛАГ составляет 14000 долларов. Поскольку препарат назначается подкожными инъекциями каждые три недели, годовой курс лечения обойдется в 238 тыс. долларов.

    Согласно подсчетам Института клинико-экономической экспертизы США (ICER), экономический приемлемая стоимость годового курса лечения cотатерцептом американских пациентов с легочной артериальной гипертензии должна укладываться в диапазон от 17,9 до 35,4 тыс. долларов [2].

    Альтернативные брендовые названия сотатерцепта: «Сотревив» (Sotreveve), «Велваск» (Welvasq), «Эйроваск» (Ayrovasq), «Алинорст» (Alynorst), «Кибалус» (Kybalus), «Эльтруик» (Eltruic).

    Энлицитид: очень сильная таблетка против «плохого» холестерина

    Пероральный препарат авторства Merck & Co. в пух и прах разбивает всех конкурентов для лечения и профилактики атеросклероза.

     

    «Винревэйр»: механизм действия сотатерцепта

    Легочная артериальная гипертензия (ЛАГ) — редкий тип легочной гипертензии, характеризующийся гемодинамическим и патофизиологическим состоянием повышенного среднего давления в легочной артерии (> 20 мм рт. ст. в покое) при отсутствии сопутствующей патологии легких или левосторонней сердечной недостаточности как причины повышения давления.

    ЛАГ свойственны пролиферативное ремоделирование (изменение структуры) мелких легочных артерий и прогрессирующее сужение их просвета [1]. Возникающее при этом повышение давления в легочной артерии создает нагрузку на сердце, приводящую в конечном итоге к правожелудочковой недостаточности и смерти.

    Существуют следующие фармакологические методы лечения легочной артериальной гипертензии [2] [3]:

    • ингибиторы фосфодиэстеразы типа 5 (PDE5i): силденафил (sildenafil), тадалафил (tadalafil);
    • антагонисты рецепторов эндотелина (ERA): амбризентан (ambrisentan), мацитентан (macitentan), бозентан (bosentan);
    • стимуляторы растворимой гуанилатциклазы (sGC): риоцигуат (riociguat);
    • агонисты простациклинового сигнального пути: эпопростенол (epoprostenol), трепростинил (treprostinil), илопрост (iloprost),селексипаг (selexipag);
    • блокаторы медленных кальциевых каналов [назначаются редко]: нифедипин (nifedipine), дилтиазем (diltiazem), амлодипин (amlodipine).

    При самостоятельном или комбинированном применении эти лекарственные средства улучшают легочную гемодинамику, повышают физическую работоспособность, замедляют прогрессирование ЛАГ. Однако данные препараты действуют главным образом как сосудорасширяющие средства, не оказывающие какого-либо значимого благотворного влияния на биологическую причину заболевания.

    Медиана выживаемости при легочной артериальной гипертензии составляет от 5 до 7 лет после постановки диагноза, и за последнее десятилетие существенного улучшения этого показателя не произошло [4].

    По-прежнему сохраняющиеся высокая заболеваемость и смертность подчеркивают необходимость разработки дополнительных методов лечения ЛАГ, направленных на новые сигнальные пути, участвующие в ремоделировании легочных сосудов.

    Ремоделирование легочных сосудов, которое затрагивает все слои стенки сосуда, преимущественно обусловлено неконтролируемым усилением пролиферации и уменьшением апоптоза эндотелиальных и гладкомышечных клеток [5].

    Согласно ряду исследований, существенный вклад в эти патофизиологические процессы вносит несбалансированная сигнализация со стороны членов суперсемейства трансформирующего фактора роста бета (TGF-β), как то: рецептор II типа костного морфогенетического белка (BMPR2), рецептор типа IIA активина A (ACVR2A, ActRIIA) и его лиганды, такие как активин А, активин В, фактор дифференцировки роста 8 (GDF8, миостатин) и фактор дифференцировки роста 11 (GDF11, BMP11). Сдвиг в сторону пролиферативной и антиапоптотической сигнализации, обеспеченный этими представителями суперсемейства TGF-β, считается одним из основных механизмов ремоделирования легочных сосудов у пациентов с легочной артериальной гипертензией [6] [7] [8].

    Сотатерцепт (sotatercept, MK-7962, ACE-011) представляет собой первый в своем классе слитый белок, состоящий из Fc-домена человеческого иммуноглобулина G1 (IgG1), прилинкованного к модифицированному внеклеточному домену человеческого ACVR2A. Сотатерцепт действует как лигандная ловушка для отдельных представителей суперсемейства TGF-β.

    Ингибирование определенных лигандов сотатерцептом приводит к восстановлению баланса гомеостаза легочных сосудов путем сдвига в сторону подавления как пролиферации, так и проапоптотической сигнализации. На животных моделях легочной гипертензии сотатерцепт ингибировал клеточную пролиферацию, способствовал апоптозу и снимал воспаление в стенках сосудов, что приводило к обращению вспять ремоделирования и восстановлению проходимости сосудов [8] [9] [10].

    «Мерк и Ко» (Merck & Co.) получила сотатерцепт в ходе приобретения «Акселерон фарма» (Acceleron Pharma) за 11,5 млрд долларов, сделка по которому была закрыта в конце ноября 2021 года.

    «Мерк и Ко» придется делиться доходами от реализации сотатерцепта (роялти 22%) с «Бристол-Майерс Сквибб» (Bristol-Myers Squibb), так как последняя купила «Селджен» (Celgene), которая ранее договорилась с «Акселерон» о совместной разработке этой молекулы и которая владела 11,5% этой фармкомпании [11] [12].

     

    «Винревэйр»: эффективность и безопасность сотатерцепта

    Опорное клиническое исследование STELLAR (NCT04576988) фазы III (рандомизированное, двойное слепое, плацебо-контролируемое, многоцентровое, международное) охватило взрослых пациентов (n=323) с легочной артериальной гипертензией (ЛАГ).

    Основным критерием включения в испытание была документально подтвержденная диагностическая катетеризация правого сердца в любое время до скрининга, подтверждающая диагноз ЛАГ 1-й группы и симптоматической ЛАГ функционального класса II или III , согласно классификации Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ), при любом из следующих подтипов ЛАГ: идиопатическая, наследственная, вызванная лекарственными препаратами или токсинами, связанная с заболеванием соединительной ткани, связанная с ликвидированными неосложненными врожденными системно-легочными шунтами, — исключая подтипы, связанные с порто-легочной патологией, шистосомозом, инфекцией вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ) или вено-окклюзионной болезнью.

    Участникам назначали подкожными инъекциями плацебо или сотатерцепт в целевой дозе 0,7 мг/кг каждые 3 недели — на фоне стандартной терапии ЛАГ.

    По прошествии 24 недель лечения легочной артериальной гипертензии результаты получились следующими [1].

    Медиана изменения в тесте на прохождение дистанции в течение 6 минут (6MWT) составила +34,4 м (95% ДИ [здесь и далее]: 33,0–35,5) в группе сотатерцепта — против +1,0 м (−0,3 — 3,5) в группе плацебо.

    • Согласно оценке Ходжеса — Лемана, разница результатов теста 6MWT, оценивающего физическую работоспособность, составила +40,8 м (27,5–54,1; p<0,001) в пользу сотатерцепта.

    Пропорция пациентов, ответивших по всем трем критериям многокомпонентного улучшения: 38,9% испытуемых против 10,1% (p<0,001).

    • Речь идет об одновременном сочетании следующих показателей: улучшение результатов теста 6MWT хотя бы на 30 м; улучшение уровня N-концевого фрагмента мозгового натрийуретического пептида (NT-proBNP) — либо снижение минимум на 30%, либо поддержание существующего уровня, либо снижение ниже 300 пг/мл; улучшение функционального класса по классификации ВОЗ или его поддержание на уровне II класса. Выход к статусу многокомпонентного улучшения ассоциирован с более чем 50-процентным снижением относительного риска смерти [2].

    Легочное сосудистое сопротивление (ЛСС) снизилось на 165,1 дин/с/см−5 (−176,0 — −152,0) — против увеличения на 32,8 дин/с/см−5 (26,5–40,0).

    • Согласно оценке Ходжеса — Лемана, разница в изменении ЛСС, отражающего тяжесть поражения артериального русла малого круга кровообращения, составила −234,6 дин/с/см−5 (−288,4 — −180,8; p<0,001) в пользу сотатерцепта.

    Уровень NT-proBNP снизился на медианных 230,3 пг/мл (−236,0 — −223,0) — против роста на 58,6 пг/мл (46,0–67,0).

    • Согласно оценке Ходжеса — Лемана, разница в изменении уровня NT-proBNP, составила −441,6 пг/мл (−573,5 — −309,6; p<0,001) в пользу сотатерцепта.

    Пропорция испытуемых, оказавшихся в статусе низкого риска ЛАГ, согласно критериям французского регистра пациентов с ЛАГ: 39,5% (31,9–47,5) — против 18,2% (12,6–25,1).

    • Под низким риском понимается соответствие всем трем следующим критериям: функциональный класс I или II по классификации ВОЗ, прохождение более чем 440 м в тесте 6MWT, уровень NT-proBNP ниже 300 пг /мл [3].

    Пропорция пациентов, продемонстрировавших улучшение функционального класса по классификации ВОЗ: 29,4% (22,6–37,1) — против 13,8% (8,9–20,2).

    Применение сотатерцепта обеспечило продление времени до смертельного исхода или нелетального ухудшения клинического состояния, снизив риск указанных событий на 82%: отношение риска (hazard ratio, HR) 0,16 (0,08–0,35).

    • Ухудшение клинического состояние подразумевает столкновение с любым из следующих событий: включение в список трансплантации легких и/или сердца; необходимость в резервном лечении ЛАГ-препаратами или необходимость в увеличении дозы инфузионного простациклина на 10% и более; необходимость в проведении предсердной септостомии; госпитализация; ухудшение функционального класса по классификации ВОЗ с одновременным ухудшением результатов прохождения теста 6MWD на 15% и более.

    Назначение сотатерцепта привело к улучшению симптомов и последствий легочной артериальной гипертензии со стороны физических возможностей и сердечно-легочных функций, согласно пациентскому опроснику PAH-SYMPACT качества жизни при ЛАГ.

    Применение сотатерцепта характеризовалось приемлемой переносимостью: только 1,8% испытуемых прервали лечение — против 6,2% в группе плацебо. Среди наиболее распространенных нежелательных явлений (НЯ), связанных с назначением сотатерцепта: эпистаксис (носовое кровотечение; у 20% пациентов), головокружение (15%), телеангиэктазия (стойкое расширение мелких сосудов кожи; 14%). Серьезные НЯ были редкими: только у 1,2% участников в обеих группах.

     

    Что дальше

    «Мерк и Ко» (Merck & Co.) продолжает клиническую проверку сотатерцепта (sotatercept), надеясь существенно расширить популяцию пригодных для его назначения пациентов.

    Так, клиническое исследование ZENITH (NCT04896008) фазы III изучает лечение сотатерцептом более тяжелых пациентов с легочной артериальной гипертензией (ЛАГ). Если регистрационное STELLAR (NCT04576988) пригласило больных ЛАГ функционального класса II или III, согласно классификации Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ), то это испытание охватывает участников с функциональным классом III и IV и высоким риском смерти. Выясняется, насколько продолжительно сотатерцепт отсрочивает наступление критического события, такого как смертельный исход, необходимость в легочной трансплантации или госпитализация.

    Клиническое исследование HYPERION (NCT04811092) фазы III тестирует сотатерцепт среди пациентов с функциональным классом II или III и промежуточным или высоким риском прогрессирования ЛАГ: уточняется, продлевает ли он время до ухудшения клинического состояния.

    Клиническое исследование MOONBEAM (NCT05587712) фазы II обкатывает сотатерцепт в педиатрической (1–17 лет) популяции пациентов с ЛАГ.

    Продолжается клиническое исследование SOTERIA (NCT04796337) фазы III, необходимое для выяснения долгосрочных (6 лет) безопасности и эффективности сотатерцепта, назначаемого на постоянной основе.

    Наконец, «Мерк и Ко» полагает, что сотатерцепт найдет применение в лечении комбинированной пре- и посткапиллярной легочной гипертензии, вызванной сердечной недостаточностью с сохраненной фракцией выброса. Для этого осуществляется клиническое исследование CADENCE (NCT04945460) фазы II.

     

    Большие деньги

    Нет никаких сомнений, что «Винревэйр» (Winrevair, сотатерцепт) ждут радужные бизнес-перспективы. В 2023 году мировой рынок лечения легочной артериальной гипертензии (ЛАГ) оценивался в 7,3 млрд долларов, а к 2032 году, согласно отраслевым прогнозам, он вырастет до 12,2 млрд долларов [1].

    Сейчас половину рынка ЛАГ контролирует «Джонсон энд Джонсон» (Johnson & Johnson) своими препаратами «Аптрави» (Uptravi, селексипаг) и «Опсамит» (Opsumit, мацитентан), в 2023 году заработавшими 1,58 млрд долларов и 1,97 млрд долларов, что на 11% и 20% больше, чем в 2022-м.

    С учетом того ассортимента масштабных благотворных терапевтических эффектов, которые оказывает сотатерцепт на течение ЛАГ и почти что не оказывают все прочие лекарственные средства, фокус врачей и пациентов будет всё больше и чаще смещаться именно в его сторону.

    Согласно оптимистичным отраслевым прогнозам, максимальный годовой объем продаж, к которому может выйти «Винревэйр», составляет 7,5 млрд долларов. Более сдержанные предсказания указывают на суммы в промежутке от 3 до 4 млрд долларов. Сама «Мерк и Ко» (Merck & Co.) говорит обтекаемо, уверяя, что сотатерцепт станет «многомиллиардным лекарством».

     

    Оптимистичное будущее

    Кардиометаболический бизнес — новое для «Мерк и Ко» (Merck & Co.) направление деятельности, которое, судя по оптимистичным настроениям американского фармацевтического гиганта, сможет выйти к 15 млрд долларов продаж к середине 2030-х годов благодаря усилиям по разработке новых лекарственных средств.

    Сейчас кардиометаболическая деятельность «Мерк и Ко» представлена единственным коммерциализированным препаратом — «Веркуво» (Verquvo, верицигуат). Этот пероральный стимулятор растворимой гуанилатциклазы (sGC), разработанный совместно с «Байер» (Bayer) и дебютировавший в конце января 2021 года, предназначен для снижения риска сердечно-сосудистой смерти и госпитализации по причине сердечной недостаточности у определенной категории пациентов.

    Помимо «Веркуво» и «Винревэйр» (Winrevair, сотатерцепт) все остальные кардиометаболические лекарства «Мерк и Ко» являются экспериментальными. Так, потенциальный бестселлер энлицитид (enlicitide, MK-0616), пероральный ингибитор PCSK9, ориентирован на снижение холестерина липопротеинов низкой плотности (ЛПНП).

    Антикоагулянт MK-2060, моноклонональное антитело против фактора XI (FXI), проверяется в задаче предотвращения тромбозов при терминальной стадии почечной недостаточности. Ингаляционный MK-5475, низкомолекулярный стимулятор sGC, изучается в лечении легочной артериальной гипертензии (ЛАГ) и ассоциированной с хронической обструктивной болезнью легких (ХОБЛ) легочной гипертензии. Эфинопегдутид (efinopegdutide, MK-6024, HM12525A, JNJ-64565111), лицензированный у корейской «Ханми фармасьютикал» (Hanmi Pharmaceutical), инъекционный двойной агонист GLP1R и GCGR, нацелен на лечение неалкогольного стеатогепатита (НАСГ).

  • «Ленмелди» / «Либмелди»: самое дорогое лекарство в мире

    «Ленмелди» / «Либмелди»: самое дорогое лекарство в мире

    ЧТО ПРОИЗОШЛО

    В середине марта 2024 года Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) одобрило «Ленмелди» (Lenmeldy, атидарсаген аутотемцел) — генную терапию для лечения детей с метахроматической лейкодистрофией с ранним началом: предсимптоматической (без клинических проявлений) поздней инфантильной, предсимптоматической ранней ювенильной или ранней симптоматической ранней ювенильной [1].

    Маркетинговое утверждение со стороны Европейского агентства по лекарственным средствам (EMA) состоялось еще в середине декабря 2020 года: препарат получил название «Либмелди» (Libmeldy) [2].

    Лечение метахроматической лейкодистрофии при помощи «Ленмелди» / «Либмелди» предполагает однократное вливание генно-терапевтического препарата [3].

    «Ленмелди» / «Либмелди» предложен британской «Очед терапьютикс» (Orchard Therapeutics), которую в конце января 2024 года купила японская «Кёва Кирин» (Kyowa Kirin) за 478 млн долларов [4].

     

    ВОПРОС ЦЕНЫ

    В США «Очед» сделала «Ленмелди» самым дорогим лекарством современности, зарядив оптовый ценник в размере 4,25 млн долларов, утверждая, что это приемлемая сумма, учитывающая клиническую, экономическую и общественную значимость подобного лечения [1].

    Согласно подсчетам Института клинико-экономической экспертизы США (ICER), экономически допустимой является стоимость «Ленмелди» в пределах $2,29–3,94 млн [2].

    В Европе «Очед» приходится договариваться с каждой страной отдельно о закупке «Либмелди» за государственный счет на постоянной основе. И потому, во-первых, препарат доступен на очень ограниченном числе территорий [3] и, во-вторых, окончательная цена разнится от страны к стране. Так, к примеру, стоимость «Либмелди» в Германии составила €2,475 млн ($2,690 млн) [4]. Великобритания готова платить £2,875 млн ($3,664 млн), хотя, впрочем, ей предоставлена скидка, размер которой не раскрывается [5]. Ирландия, Бельгия и Нидерланды пришли к соглашению о дисконте в размере 25–65% от исходной суммы в €2,875 млн ($3,129 млн); скидка зависит от подтипа заболевания [6] [7].

     

    ПОЧЕМУ ЭТО ВАЖНО

    Метахроматическая лейкодистрофия (MLD), также известная как сульфатидный липидоз, — аутосомно-рецессивная лизосомная болезнь накопления, вызванная биаллельными мутациями гена, кодирующего фермент арилсульфатазу A (ARSA) [1] [2] [3] [4] [5]. Недостаточность ARSA приводит к тому, что в тканях накапливаются сульфатиды, разрушающие миелиновую оболочку нервных волокон, которые перестают функционировать должным образом [6] [7] [8]. Это результирует прогрессирующим психомоторным регрессом, по итогам заканчивающимся полной потерей моторных, поведенческих и когнитивных навыков: пациенты теряют возможность двигаться, говорить, глотать, есть, видеть [9] [10] [11] [12] [13] [14] [15] [16] [17] [18] [19]. Распространенность этого очень редкого и жизнеугрожающего заболевания составляет до 10 случаев на миллион [20] [21] [22] [23] [24].

    Метахроматическую лейкодистрофию невозможно полностью вылечить, но аллогенная трансплантация гемопоэтических стволовых клеток (ТГСК) способна приостановить или предотвратить прогрессирование нарушений центральной нервной системы у предсимптоматических или пациентов с ранними симптомами, однако ей сопутствуют риски тяжелых или летальных осложнений [25] [26] [27] [28] [29].

     

    ЧТО ВЫЯСНИЛОСЬ

    Эффективность и безопасность генно-терапевтического препарата «Ленмелди» / «Лимбелди» для лечения детей (n=39) с метахроматической лейкодистрофии с ранним началом были изучены в двух клинических испытаниях и программе расширенного доступа (EAP), а затем прошли сравнение с историческими исходами естественного течения болезни у пациентов, оставляемых без лечения. Результаты, сообразно подтипу (форме) заболевания, получились следующими [1].

    Предсимптоматическая поздняя инфантильная метахроматическая лейкодистрофия (PSLI MLD) [манифестация заболевания в возрасте до 30 месяцев, отсутствие неврологических признаков и симптомов].

    Все дети с PSLI MLD, которые прошли лечение «Ленмелди» / «Лимбелди» и за которыми наблюдали до достижения ими возраста 6 лет и старше, оставались в живых — против 58% в группе сравнения. В возрасте 5 лет 71% испытуемых могли ходить без посторонней помощи и у 85% были нормальные показатели развития языковых и умственных способностей — ничего этого не было в группе сравнения.

    Нельзя сказать, что генная терапия «Ленмелди» / «Либмелди» безоговорочно помогла каждому:

    • Двое детей, которые в возрасте 3,6 и 7,8 лет лишились способности самостоятельно передвигаться, в возрасте 8,1 и 11,6 лет могли передвигаться только с поддержкой.
    • Один ребенок, столкнувшийся с тяжелыми двигательными нарушениями, к 7,2 годам потерял способности самостоятельно передвигаться и сидеть, а в возрасте 9,9 года полностью утратил двигательную функцию.
    • Двое детей так и не смогли самостоятельно передвигаться.

    Предсимптоматическая ранняя ювенильная метахроматическая лейкодистрофия (PSEJ MLD) [манифестация заболевания в возрасте от 30 месяцев до 7 лет, отсутствие неврологических признаков и симптомов] и ранняя симптоматическая ранняя ювенильная метахроматическая лейкодистрофия (ESEJ MLD) [манифестация заболевания в возрасте от 30 месяцев до 7 лет, самостоятельная ходьба, атаксия, нормальные когнитивные функции (IQ ≥ 85)].

    Генно-терапевтическое лечение «Ленмелди» / «Либмелди» детей с PSEJ MLD или ESEJ MLD привело к замедлению процесса ухудшения двигательных навыков, языковых функций и когнитивных способностей. Некоторые дети, столкнувшиеся с прогрессированием заболевания, умерли. В целом необходимы дальнейшие наблюдения, чтобы сделать окончательные выводы.

    Среди наиболее распространенных нежелательных явлений в ответ на назначение «Ленмелди» / «Либмелди»: фебрильная нейтропения и стоматит, у большинства проявившиеся в тяжелой форме.

     

    СУТЬ

    Согласно систематическому обзору и метаанализу, различия в клинических исходах после лечения поздней инфантильной метахроматической лейкодистрофии (LI MLD) и ранней ювенильной метахроматической лейкодистрофии (EJ MLD) при помощи генной терапии (ГТ) «Ленмелди» / «Либмелди» или аллогенной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток (ТГСК), а также при естественном течении (ЕТ) болезни, оставляемой без какого-либо лечения, можно свести к следующему [1].

    [table id=66 responsive=»scroll» /]

     

    КАК ЭТО РАБОТАЕТ

    Лечение метахроматической лейкодистрофии при помощи генной терапии атидарсаген аутотемцел (atidarsagene autotemcel, OTL-200) обращается к следующим этапам. У пациента осуществляется забор аутологичных гемопоэтических стволовых клеток CD34+, которые ex vivo трансдуцируются лентивирусным вектором, посредством переноса комплементарной ДНК, кодирующей функциональный ген ARSA, и которые затем вливаются обратно в организм. После приживления генетически модифицированных клеток в костном мозге и заселения кроветворного компартмента фермент ARSA, ими продуцируемый и секретируемый, начинает функционировать должным образом, расщепляя сульфатиды и предотвращая их вредное накопление [1] [2].

     

    ЛЮБОПЫТНО

    «Ленмелди» — самое дорогое лекарство в мире ($4,25 млн). Ранее в этом звании были такие генно-терапевтические препараты, как «Апстаза» (Upstaza, эладокаген эксупарвовек) [$3,8 млн], «Гемгеникс» (Hemgenix, этранакоген дезапарвовек) [$3,5 млн], «Элевидис» (Elevydis, деландистроген моксепарвовек) [$3,2 млн], «Скайсона» (Skysona, эливалдоген аутотемцел) [$3 млн] и «Роктавиан» (Roctavian, валоктокоген роксапарвовек) [$2,9 млн], предназначенные для лечения недостаточности декарбоксилазы ароматических L-аминокислот, гемофилии B, мышечной дистрофии Дюшенна, церебральной адренолейкодистрофии и гемофилии A.

    Следует ли надеяться на появление лекарства за 5 миллионов долларов?

  • «Трайвио»: совершенно новое лекарство для снижения артериального давления

    «Трайвио»: совершенно новое лекарство для снижения артериального давления

    ЧТО ПРОИЗОШЛО. «Трайвио» (Tryvio, апроцитентан) — новый лекарственный препарат, предназначенный для лечения гипертонии у взрослых.

    «Трайвио», назначаемый в сочетании с другими гипотензивными лекарственными средствами, применяется, если не удается адекватно контролировать артериальное давление стандартными препаратами.

    Апроцитентан (aprocitentan) стал первым новым пероральным гипотензивным препаратом за последние четыре десятка лет, который работает совершенно иначе, чем все существующие лекарства против гипертонии.

    «Трайвио», разработанный швейцарской «Айдорсиа фармасьютикалс» (Idorsia Pharmaceuticals), одобрен Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) в середине марта 2024 года [1].

    Инструкция по медицинскому применению лекарственного препарата «Трайвио» снабжена «чернорамочным» предупреждением об эмбриофетальной токсичности: апроцитентан нельзя назначать беременным [2].

     

    ПОЧЕМУ ЭТО ВАЖНО. Гипертонией, или артериальной гипертензией, страдает приблизительно 1,4 млрд человек во всём мире [1]. Из них у 10% она характеризуется резистентностью к лечению, когда невозможно добиться должного контроля над уровнем артериального давления даже при одновременном применении трех гипотензивных препаратов различных классов [2]. Постоянно повышенное артериальное давление (≥ 140/90 мм рт. ст.) как следствие резистентной гипертонии резко увеличивает риск неблагоприятных сердечно-сосудистых и почечных событий, таких как болезнь периферических артерий, болезнь коронарных артерий, инсульт, сердечная недостаточность, терминальная стадия почечной недостаточности, смерть по любой причине [3] [4] [5] [6].

     

    ЧТО ВЫЯСНИЛОСЬ. Клиническое испытание PRECISION (NCT03541174) фазы III (рандомизированное, двойное слепое, плацебо-контролируемое, многоцентровое, международное) пригласило взрослых пациентов (n=730), у которых систолическое артериальное давление (САД) было не ниже 140 мм рт. ст., несмотря на прием как минимум трех гипотензивных лекарственных препаратов разных классов (включая диуретик), то есть гипертония была резистентной к лечению.

    Перед началом исследования участники, которым ежедневно перорально назначали 12,5 мг апроцитентана или плацебо, были стандартизированы путем перевода на фоновую противогипертоническую терапию, комбинирующую блокатор кальциевых каналов (амлодипин), блокатор рецепторов ангиотензина (валсартан) и диуретик (гидрохлоротиазид). Если ранее использовался бета-блокатор, разрешалось продолжить его применение.

    После 4 недель лечения в группе апроцитентана было продемонстрировано усредненное снижение САД и диастолического артериального давления (ДАД) на 15,4 и 10,4 мм рт. ст. — против снижения на 11,6 и 6,4 мм рт. ст. в группе плацебо [1].

    Среди наиболее распространенных нежелательных явлений в ответ на назначение апроцитентана: отеки или задержка жидкости (у 9% пациентов), анемия (4%).

     

    СУТЬ. Следует понимать, что снижение систолического артериального давления даже на незначительные, на первый взгляд, 5 мм рт. ст. приводит к уменьшению относительного риска серьезных неблагоприятных сердечно-сосудистых событий (MACE) на 10%. Так, риски инсульта, сердечной недостаточности, ишемической болезни сердца (ИБС) и сердечно-сосудистой смерти снижаются на 13%, 13%, 8% и 5% [1].

     

    КАК ЭТО РАБОТАЕТ. Апроцитентан (aprocitentan, ACT-132577, JNJ-2820) — пероральный низкомолекулярный двойной антагонист рецепторов эндотелина, ингибирующий связывание эндотелина-1 (ET-1) с эндотелиновыми рецепторами A и B (ETA и ETB) [1]. Эндотелин-1 опосредует различные пагубные эффекты, такие как сужение сосудов, фиброз, пролиферация клеток и воспаление. В условиях гипертонии он вызывает дисфункцию эндотелия, гипертрофию и ремоделирование сосудов, активацию симпатической системы, повышение синтеза альдостерона [2] [3].

    Апроцитентан является активным метаболитом мацитентана (macitentan), используемого в лечении легочной артериальной гипертензии (ЛАГ) [4].

     

    МЕЖДУ СТРОК. До появления апроцитентана ни одно из существующих системных гипотензивных лекарственных средств не было нацелено на сигнальный путь эндотелина [1]. Имеющийся арсенал препаратов для снижения артериального давления направлен на регуляцию уровня соли и воды, антагонизм ренин–ангиотензин–альдостероновой системы (РААС), снижение притока внеклеточного кальция в клетку, симпатолитическую активность, неселективный вазодилатирующий эффект [2] [3].

     

    ДЛЯ СПРАВКИ. На мировом рынке есть немало антагонистов рецепторов эндотелина (ERA). Так, «Летайрис» / «Волибрис» (Letairis / Volibris, амбризентан), «Опсамит» (Opsumit, мацитентан) и «Траклир» / «Стейвир» (Tracleer / Stayveer, бозентан) применяются в лечении легочной артериальной гипертензии (ЛАГ). «Филспари» (Filspari, спарсентан) предназначен для лечения IgA-нефропатии. «Пивлаз» (Pivlaz, клазосентан) используется для профилактики трех состояний: церебрального вазоспазма, связанного с вазоспазмом инфаркта мозга, церебральных ишемических симптомов после аневризматического субарахноидального кровоизлияния.

     

    ТЕМ ВРЕМЕНЕМ. «АстраЗенека» (AstraZeneca) разрабатывает баксдростат (baxdrostat), пероральный низкомолекулярный ингибитор альдостеронсинтазы, ориентированный на лечение резистентной гипертонии.

    heart
    Баксдростат: новое лечение резистентной гипертонии

    Селективный ингибитор альдостеронсинтазы для значительного снижения артериального давления.