Фицерафусп альфа (ficerafusp alfa) — новый лекарственный препарат, предназначенный для лечения метастатической или неоперабельной плоскоклеточной карциномы головы и шеи (ПККГШ).
ОСНОВНЫЕ ФАКТЫ
Фицерафусп альфа, разработанный «Байкара терапьютикс» (Bicara Therapeutics), представляет собой бифункциональное антитело, одновременно нацеленное на рецептор эпидермального фактора роста (EGFR) и трансформирующий фактор роста бета (TGF-β).
Клиническая проверка показала, что добавление фицерафуспа альфа к «Китруде» (Keytruda, пембролизумаб), блокатору PD-1 авторства «Мерк и Ко» (Merck & Co.), являющемуся стандартом лечения запущенной ПККГШ, обеспечивает существенное улучшение терапевтических исходов.
Несмотря на обнадеживающие результаты, фицерафусп альфа нуждается в масштабной клинической проверке, которая окончательно установит его терапевтическую состоятельность.
Если всё пройдет удачно, лекарственный коктейль из фицерафуспа альфа и пембролизумаба станет новым нехимиотерапевтическим стандартом первоочередного лечения рецидивирующей и/или метастатической ПККГШ, отрицательной по вирусу папилломы человека (ВПЧ).
«Байкара», основанная в 2020 году и успевшая привлечь 313 млн долларов венчурного капитала [1], стала публичной компанией в середине сентября 2024 года [2].
ПРЯМАЯ РЕЧЬ
«Плоскоклеточная карцинома головы и шеи, располагающая весьма ограниченными возможностями лечения, несет за собой плохой прогноз, особенно для пациентов с ВПЧ-отрицательным заболеванием — тех, которых большинство при ее рецидивировании или метастазировании. Фицерафусп альфа способен резко улучшить исходы лечения».
Гленн Ханна (Glenn Hanna), директор Центра онкологических терапевтических инноваций (Center for Cancer Therapeutic Innovation, CCTI) и Центра по изучению рака слюнной железы и редких видов рака головы и шеи (Center for Salivary and Rare Head and Neck Cancers) при Институте рака Дана–Фарбер (Dana–Farber Cancer Institute, DFCI, Бостон, шт. Массачусетс, США), ведущий исследователь клинического испытания фицерафуспа альфа фазы I/Ib.
«Продолжающаяся клиническая проверка надежно подтвердила, что добавление фицерафуспа альфа к пембролизумабу значительно улучшает терапевтические исходы лечения рака головы и шеи, а также продемонстрировала устойчивость и глубину ответов. Изучаемая популяция пациентов, будучи очень сложной для лечения, отчаянно нуждается в высокоэффективных фармакотерапевтических вариантах».
Дэвид Рабен (David Raben), медицинский директор «Байкара терапьютикс» (Bicara Therapeutics).
«Фицерафусп альфа оказывает мощное противоопухолевое действие, одновременно блокируя как выживаемость и пролиферацию EGFR, присущие раковым клеткам, так и иммуносупрессивную сигнализацию TGF-β в микроокружении опухоли, что приводит к стойким ответам и улучшению выживаемости. Мы с нетерпением ждем начала регистрационного клинического испытания и надеемся, что наш препарат станет новым стандартом терапии первой линии плоскоклеточной карциномы головы и шеи, рецидивирующей или метастатической, с ВПЧ-отрицательным статусом».
Клэр Мазумдар (Claire Mazumdar), исполнительный директор «Байкара терапьютикс» (Bicara Therapeutics).
КАК ЭТО РАБОТАЕТ
С 1990-х годов было разработано множество терапевтических молекул, относящихся к классу таргетных лекарственных препаратов. Многие из них выбрали модальность моноклональных антител, что обусловлено рядом преимуществ: стабильность, высокоспецифичность, продленный период полувыведения [1]. Тем не менее терапевтический потенциал моноклональных антител до сих раскрыт не полностью.
Так, если «Герцептин» (Herceptin, трастузумаб), направленный против рака молочной железы, экспрессирующего рецептор 2 эпидермального фактора роста (HER2), улучшил выживаемость пациентов, то моноклональные антитела, связывающие рецептор эпидермального фактора роста (EGFR), который также принадлежит к семейству HER, характеризуются ограниченным терапевтическим эффектом [2]. Недостаточная клиническая эффективность того же «Эрбитукса» (Erbitux, цетуксимаб) и прочих таргетных препаратов против EGFR объясняется как внутренними, так и приобретенными (внешними) механизмами опухолевой резистентности и микроокружения опухоли (TME) [2].
Внутренние факторы лекарственной резистентности включают активацию отличных от EGFR рецепторных тирозинкиназ, таких как HER3, MET и AXL [2], дисрегуляцию интернализации–деградации EGFR, изменение стабильной экспрессии EGFR, гетеродимеризацию EGFR с HER2 и HER3, приводящую к трансактивации [3], а также повышение уровня PD-L1 [4].
Ключевым механизмом внешней резистентности к цетуксимабу является усиленная секреция иммуносупрессивных факторов, таких как интерлейкин 10 (IL-10), аденозины и трансформирующий фактор роста бета (TGF-β) [5].
Биология сигнализации TGF-β сложна: активация этого сигнального пути имеет плейотропные эффекты в контексте онкологии и фиброза. При опухолях стимуляция TGF-β-пути приводит равно как к проопухолевым, так и противоопухолевым эффектам — в зависимости от стадии заболевания и участия других активированных онкогенных путей. Речь идет о так называемом парадоксе TGF-β [6].
TGF-β обычно находится в неактивном состоянии (в виде латентного комплекса в тканях и на тромбоцитах) и активируется транзиторно и локально в пределах TME. Повышенные уровни TGF-β в ТМЕ позволяют опухолевым клеткам уклоняться от антителозависимой клеточной цитотоксичности (ADCC) и противостоять противоопухолевой активности цетуксимаба in vivo [5].
Известно, что у пациентов с плоскоклеточной карциномой головы и шеи (ПККГШ) экспансия индуцированных регуляторных Т-клеток (iTreg), опосредованная внешним TGF-β, коррелирует с резистентностью к терапии цетуксимабом [4]. Эти iTreg подавляют активацию и цитотоксичность естественных киллеров (NK), что приводит к иммуносупрессии в TME [7].
Более того, опухоль-ассоциированные фибробласты (CAF) секретируют TGF-β, который, в свою очередь, регулирует инвазию и метастазирование раковых клеток путем индуцирования мезенхимальных маркеров, таких как виментин и N-кадгерин, в процессе, известном как эпителиально-мезенхимальный переход (EMT). Именно EMT предложен в качестве одного из механизмов резистентности к EGFR-таргетной терапии [8].
Хотя сигнальные механизмы, запускаемые EGFR и TGF-β, различны, перекрестное взаимодействие между EGFR и TGF-β в прогрессировании рака хорошо документировано. Например, TGF-β взаимодействует с EGFR-сигнализацией, промотируя инвазивность опухоли и устойчивость к терапии путем усиления процесса EMT [6].
Следует отметить, что блокада EGFR при помощи цетуксимаба приводит к усилению секреции TGF-β, EMT и образованию CAF, что, в свою очередь, способствует резистентности к цетуксимабу [9]. TGF-β и эпидермальный фактор роста (EGF) синергически усиливают фенотип EMT эпителиальных клеток кишечника [10], а также при многих типах рака, таких как плоскоклеточный рак ротовой полости [11] и рак яичников [12]. Опять же, одновременное ингибирование EGFR и TGF-β1 повышает эффективность цетуксимаба при раке органов головы и шеи [5], что дало веские основания для разработки биспецифического антитела, способного одновременно ингибировать EGFR и нейтрализовывать TGF-β.
Фицерафусп альфа (ficerafusp alfa, BCA101) — первое в своем роде бифункциональное слитое антитело, одновременно связывающее EGFR и секвестирующее TGF-β в TME [13].
Установлено, что фицерафусп альфа превосходит цетуксимаб в том, что касается активации иммунной системы, которая, как известно, подавляется в присутствии TGF-β [14]. Фицерафусп альфа дольше сохраняется в месте локализации опухоли, чем TGF-β-ловушка в чистом виде, то есть у молекулы есть потенциал к усиленной эффективности и расширению терапевтического окна. Комбинирование фицерафуспа альфа с моноклональным антителом против PD-L1 оказалось эффективнее, чем каждое из лекарственных соединений по отдельности.
В совокупности исследования на животных моделях позволяют предположить, что фицерафусп альфа оказывает противоопухолевое действие благодаря устойчивой нейтрализации TGF-β, причем по большей части только в месте опухолевой локализации, что избавляет от системной токсичности. Попутное таргетирование на EGFR, сигнальный путь которого связан с TGF-β, приводит к усилению иммунного ответа за счет сдерживания EMT.
КЛИНИЧЕСКИЕ ПОДРОБНОСТИ
Продолжающееся клиническое исследование NCT04429542 фазы I/Ib (нерандомизированное, открытое, многоцентровое) пригласило взрослых пациентов с рецидивирующей метастатической или неоперабельной плоскоклеточной карциномой головы и шеи.
Заболевание участников (первичная опухоль локализована в ротоглотке, ротовой полости, гортаноглотке или гортани) должно было характеризоваться опухолевой экспрессией PD-L1 (CPS≥1). Испытуемые не должны были ранее проходить системное лечение по рецидивирующему или метастатическому показанию.
Пациентам назначали фицерафусп альфа в сочетании с пембролизумабом.
Согласно промежуточным данным, собранным в популяции пациентов с отрицательным статусом вируса папилломы человека (ВПЧ), частота общего ответа (ORR) составила 65% (n=13/20), включая 12 частичных ответов (PR) и 1 полный ответ (CR) [1].
При этом должный ответ на лечение отмечался в различных подгруппах. Так, среди испытуемых с PD-L1-экспрессией на уровне CPS 1–19 и CPS≥20 показатель ORR вышел к 50% (n=5/10) и 80% (n=8/10), а среди участников с отдаленными метастазами и локорегиональным заболеванием он оказался равным 64% (n=9/14) и 67% (n=4/6).
Сообразно локализации первичной опухоли, ORR при поражении ротовой полости, ротоглотки, гортаноглотки и гортани остановилась на 70% (n=7/10), 57% (n=4/7), 50% (n=1/2), 100% (n=1/1).
Предварительная медиана выживаемости без прогрессирования (PFS) составила как минимум 6,6 месяца (1,3–14,6+).
Во всей популяции пациентов, включая испытуемых с положительным ВПЧ-статусом, показатель ORR получился на уровне 48% (n=15/31).
Среди наиболее распространенных нежелательных явлений (НЯ), связанных с применением фицерафуспа альфа: акнеформный (угревидный) дерматит (у 73% пациентов), усталость (36%), гипофосфатемия (36%), анемия (30%). НЯ носили главным образом легкую степень тяжести.
Согласно обновленным данным, собранным за как минимум 12-месячный период наблюдений и охватившим пациентов (n=39) с положительной экспрессией PD-L1 (CPS≥1), включая лиц с ВПЧ-отрицательным статусом (n=28) и ВПЧ-положительным (n=11), лекарственный коктейль из фицерафуспа альфа и пембролизумаба обеспечил следующие терапевтические исходы [2]:
Во всей популяции больных (n=39): ORR 54% (n=21/39), включая 3 неподтвержденных ответа; 15% CR (n=6/39); у 26% человек (n=10/39) отмечено 100-процентное уменьшение целевых очагов поражения.
В ВПЧ-отрицательной популяции (n=28): ORR 64% (n=18/28), включая 3 неподтвержденных ответа; 18% CR (n=5/28); у 29% испытуемых (n=8/28) зарегистрировано 100-процентное уменьшение целевых очагов поражения; медиана PFS составила 9,8 месяца, при этом у 57% человек (n=16/28) она продолжалась дольше 6 месяцев.
Среди наиболее распространенных НЯ: акнеформный (угревидный) дерматит (у 76% пациентов), усталость (43%), зуд (40%), анемия (36%), гипофосфатемия (38%), гипомагниемия (36%), сухость кожи (31%), стоматит (24%).
ЧТО ДАЛЬШЕ
На волне обнадеживающих терапевтических исходов «Байкара» намеревается как можно скорее (в конце 2024 года — начале 2025-го) организовать опорное клиническое испытание фазы II/III, результаты которого лягут в основу регистрационного досье фицерафуспа альфа, который, есть надежда, будет одобрен Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) в ускоренном порядке.
Грядущее клиническое исследование проверит фицерафусп альфа с пембролизумабом в первоочередном лечении пациентов с ВПЧ-отрицательной и PD-L1-положительной (CPS≥1) рецидивирующей и/или метастатической плоскоклеточной карциномой головы и шеи (ПККГШ). Для условного регуляторного одобрения достаточно зафиксировать показатель ORR, для полноценного — OS.
Оптимистичный взгляд на будущее фицерафуспа альфа позволяет предположить его переход к более ранним этапам лечения ПККГШ, то есть когда она еще находится на местнораспространенной стадии.
В планах «Байкара» также стоит подключение других онкологических заболеваний с плоскоклеточной гистологией, для которых существует сильное биологическое обоснование механизма двойного ингибирования EGFR и TGF-β. Так, второлинейное мононазначение фицерафуспа альфа при плоскоклеточной карциноме кожи, рефрактерной к ингибированию PD-1, вывело ORR к 42% (n=5/12). Среди прочих потенциальных онкопоказаний: колоректальный рак и плоскоклеточный рак анального канала.
ТЕМ ВРЕМЕНЕМ
В конце октября 2024 года биотехнологический стартап «Уай-трап» (Y-Trap) подал в суд на «Байокон» (Biocon), полагая, что индийское фармпредприятие украло технологии иммуннотерапии рака, на базе которых впоследствии была учреждена «Байкара терапьютикс» (Bicara Therapeutics), сейчас оцениваемая в 1,2 млрд долларов [1].
Как утверждает истец, в его руках находятся исключительные лицензии на семейство патентов, принадлежащих Университету Джона Хопкинса (Johns Hopkins University, JHU, Балтимор, шт. Мэриленд, США). Соответствующие открытия были сделаны Атулом Беди (Atul Bedi) и Раджани Рави (Rajani Ravi), основателями «Уай-трап», которые их запатентовали, а затем передали во владение JHU, который в свою очередь выдал стартапу все необходимые лицензии на использование. «Байокон», воспользовавшись соглашением с «Уай-трап» о раскрытии информации, похитила конфиденциальные данные в целях подачи собственных патентных заявок и запуска «Байкара» в середине марта 2021 года с посевным капиталом в 40 млн долларов [2]. Как утверждается, мошеннические действия «Байокон», которая в глубокой тайне разработала фицерафусп альфа (BCA101), были осуществлены для отмывания ворованной технологии через новое предприятие.
Согласно федеральному иску 1:2024cv12678 по округу штата Массачусетс, фицерафусп альфа, нарушающий ряд патентов, является единственным клинически активом «Байкара», благодаря которому ответчик смог «незаконным образом заработать доверие», а затем, в ходе процедуры первичного публичного размещения акций, обогатиться.
Истец, добивающийся справедливости, требует восстановления прав на свою интеллектуальную собственность, запрета на «пренебрежительные и неправдивые заявления» об авторстве запатентованных противораковых иммунотерапевтических технологий, возмещения всего ущерба и убытков, наложения штрафных санкций.
Для справки: интерес «Байокон» к иммунотерапии гибридными молекулами возник как минимум в 2013 году, когда она подружилась с «Иатрика» (IATRICa), в 2007 году вышедшей из стен JHU и основанной вышеупомянутыми Беди и Рави [3]. В 2018 году последние опубликовали доклинические данные о бифункциональных ловушках антитело–лиганд, в конструкции которых антитела против CTLA-4 или PD-L1 слиты с эктодоменом рецептора II TGF-β и которые оказывают более сильное противоопухолевое действие на мышей, чем непосредственно ингибиторы иммунных контрольных точек, такие как CTLA-4-блокатор«Ервой» (Yervoy, ипилимумаб), PD-L1-блокаторы «Тецентрик» (Tecentriq, атезолизумаб) и «Бавенсио» (Bavencio, авелумаб), PD-L-блокаторы «Опдиво» (Opdivo, ниволумаб) и «Китруда» (Keytruda, пембролизумаб), а также комбинации блокатора CTLA-4 и блокатора PD-(L)1 [4].
ЭКСПЕРТНЫЕ КОММЕНТАРИИ
Рак органов головы и шеи включает рак полости рта, губы, полости глотки (носоглотки, ротоглотки, гортаноглотки), гортани (глотки и надгортанника), этмоидального синуса, гайморовой пазухи, а также рак слюнных желез, меланому слизистой оболочки и скрытый (бессимптомный) первичный рак головы и шеи [1] [2].
В 90% случаев рак органов головы и шеи характеризуется плоскоклеточной гистологией.
Плоскоклеточная карцинома головы и шеи (ПККГШ), будучи наиболее частой злокачественной опухолью, возникающей в области головы и шеи, является седьмым по распространенности онкологическим заболеванием во всё мире. Медиана выживаемости при рецидивирующем и/или метастатическом заболевании не превышает 12 месяцев, а пятилетняя выживаемость составляет 39%. В 2020 году было зарегистрировано 890 тыс. новых случаев ПККГШ, скончались 450 тыс. человек. Заболеваемость продолжает расти: к 2030 году она, как прогнозируется, увеличится на 30%.
Рак полости рта и гортани обычно связывают с потреблением табака и/или алкоголя, тогда как рак полости глотки ассоциирован с инфицированием вирусом папилломы человека (ВПЧ), в первую очередь ВПЧ типа 16.
Биологически ПККГШ можно разделить на ВПЧ-отрицательные и ВПЧ-положительные типы, причем последний имеют более благоприятный прогноз: в первом случае медиана общей выживаемости (OS) составляет 20 месяцев — против 130 месяцев во втором. ВПЧ-отрицательная ПККГШ, обычно вызванная курением и жеванием табака, составляет 80% случаев рецидивирующего или метастатического заболевания.
Подходы к лечению местнораспространенной ПККГШ обычно включают хирургическое вмешательство с последующей химиолучевой терапией (ХЛТ) при раке полости рта и радикальную ХЛТ при раке полости глотки и гортани.
Ингибиторы иммунных контрольных точек (ИИКТ), такие как PD-1-блокаторы «Китруда» (Keytruda, пембролизумаб) и «Опдиво» (Opdivo, ниволумаб) авторства соответственно «Мерк и Ко» (Merck & Co.) и «Бристол-Майерс Сквибб» (Bristol-Myers Squibb), разрешены в лечении рецидивирующей или метастатической ПККГШ, рефрактерной к платиносодержащей химиотерапии. Пембролизумаб (pembrolizumab) также применяется в рамках первоочередного лечения: монотерапевтически (при наличии опухолевой экспрессии PD-L1) и в сочетании с платиносодержащим химиопрепаратом и фторурацилом.
Несмотря на скромность пациентского охвата (n=39), для которого доступны годичные клинические данные, проверка фицерафуспа альфа (ficerafusp alfa) в комбинации с пембролизумабом подтвердила состоятельность механизма действия первоочередной терапии, придуманной «Байкара терапьютикс» (Bicara Therapeutics), в контексте рецидивирующей или метастатической ПККГШ.
Приличная 54-процентная частота общего ответа (ORR), включая 15% полных ответов (CR), во всей популяции испытуемых была подпитана мощными показателями ORR 64% и CR 18% в когорте пациентов, заболевание которых развилось без участия ВПЧ. Известно, что ВПЧ-отрицательная ПККГШ плохо отвечает на монотерапию пембролизумабом.
Более того, сочетание фицерафуспа альфа с пембролизумабом обеспечило высокие частоты ответов в подгруппах, типично рефрактерных к ИИКТ: ORR 70% (n=14/20) при локорегионарном заболевании и 54% (n=7/13) при низкой PD-L1-экспрессии (CPS 1–19).
Следующим шагом «Байкара» станет рандомизированное клиническое испытание первоочередного лечения ПККГШ среди ВПЧ-отрицательных пациентов. Предполагается, что исследование будет регистрационным — значит, оно должно располагать крупным пациентским охватом, поскольку необходимо выяснить, как новая терапия влияет на выживаемость. Вот почему необходимы дополнительные серьезные финансовые вливания, и выход компании на фондовый рынок (IPO) этому поможет.
«Китруда» — стандарт первоочередного лечения ПККГШ. Среди пациентов с положительной экспрессией PD-L1 (CPS≥1) — это та группа больных, на которую ориентирован фицерафусп альфа, — мононазначение пембролизумаба, проверенное в KEYNOTE-048 (NCT02358031), вывело ORR к 19%, включая CR 5% [3], что, как видим, сильно уступает экспериментальной терапии «Байкара».
«Мерк и Ко» никогда не публиковала данные сообразно разбивке по статусу ВПЧ, но, согласно информации «Байкара», ORR у ВПЧ-отрицательных и ВПЧ-положительных пациентов укладывается в диапазоны 15–19% и 19–25%.
ВПЧ-отрицательный рак головы и шеи возникает, как правило, вследствие курения или употребления жевательного табака, и поэтому часто сопровождается мутациями EGFR. Это делает опухоли более резистентными к лечению по сравнению с ВПЧ-положительным заболеванием.
Фицерафусп альфа так хорошо сработал в ВПЧ-отрицательной популяции благодаря одновременному ингибированию рецептора фактора эпидермального роста (EGFR) и отключению трансформирующего фактора роста бета (TGF-β). С механистической точки зрения препарат предотвращает эпителиально-мезенхимальный переход — предшественник метастазирования. Глубокие ответы на лечение отражают факт ремоделирования опухолевого микроокружения. Медиана выживаемости без прогрессирования (PFS) вышла к 9,8 месяца, что более чем втрое превысило этот показатель при мононазначении «Китруды».
Планка эффективности для фицерафуспа альфа понятна: в KEYNOTE-048 перволинейная монотерапия пембролизумабом обеспечила медиану PFS на уровне 3,2 месяца и статистически значимо продлила OS на 2 месяца: 12,3 месяца — против 10,3 месяца в группе контроля (отношение риска [hazard ratio, HR] 0,78; p=0,0171).
Что касается безопасности, в исследовании «Китруды» прекратили лечение 12% пациентов — главным образом, из-за сепсиса или пневмонии. Основное нежелательное явление (НЯ) при использовании фицерафуспа альфа — кожная токсичность. И хотя ввиду НЯ только 3 пациента полностью вышли из испытания, на них следует обратить внимание: два тяжелых случая (кровотечение из трахеи и рост уровня щелочной фосфатазы) и один жизнеугрожающий случай (перикардит).
TGF-β долгое время считался весьма перспективной мишенью для противораковых препаратов. Однако ряд экспериментальных лекарств по итогам провалились: самой громкой неудачей стал бинтрафусп альфа (bintrafusp alfa), блокатор PD-L1 и TGF-β, в клиническую разработку которого «Мерк КГаА» (Merck KGaA) и «ГлаксоСмитКляйн» (GlaxoSmithKline) вбухали кучу денег.
«Байкара», впрочем, уверена, что BCA101 по силам добиться терапевтически значимой нейтрализации TGF-β в опухолевом микроокружении. В любом случае грядущее клиническое испытание обязано это неоспоримо доказать.
Фрексалимаб (frexalimab) — новый лекарственный препарат, предназначенный для лечения рецидивирующих форм рассеянного склероза.
ОСНОВНЫЕ ФАКТЫ
Фрексалимаб, разрабатываемый «Санофи» (Sanofi), обращается к совершенно иному механизму действия, чем все нынешние препараты, изменяющие течение рассеянного склероза (ПИТРС).
Фрексалимаб, таргетированный на сигнальную ось CD40–CD40L, устраняет как острое, так и хроническое нейровоспаление при рассеянном склерозе, и при этом не вызывает истощения пула B-лимфоцитов, несущее за собой риск тяжелых инфекций и иногда наблюдаемое при применении современных мощных ПИТРС, нацеленных на CD20, таких как «Окревус» (Ocrevus, окрелизумаб), «Кесимпта» / «Бонспри» (Kesimpta / Bonspri, офатумумаб) и «Бриумви» (Briumvi, ублитуксимаб).
Успешно пройдена среднестадийная клиническая проверка, продолжаются длительные регистрационные клинические испытания фазы III.
При благоприятном раскладе «Санофи» в 2027 году отправит в адрес регуляторов досье на регистрацию фрексалимаба.
ПРЯМАЯ РЕЧЬ
«По мере развития науки и диагностических инструментов менялось и наше понимание рассеянного склероза. Теперь мы точно знаем, что ингибирование CD40L приводит к сдерживанию процесса повреждения нервных клеток у людей с рассеянным склерозом. Наша вера в высокоэффективный потенциал фрексалимаба всё больше укрепляется: препарат поможет замедлить или даже остановить прогрессирование этого заболевания».
Патрик Вермерш (Patrick Vermersch), главный автор исследования, вице-президент по исследованиям в области биологии и здоровья в Университете Лилля (Université de Lille, Лилль, Франция).
«Фрексалимаб обладает уникальным механизмом действия, блокируя костимуляционный путь CD40/CD40L, который регулирует активацию и функционирование как адаптивных, так и врожденных иммунных клеток — путь, играющий ключевую роль в патогенезе рассеянного склероза. Та эффективность и скорость, с которой фрексалимаб взял заболевание под контроль, причем без истощения пула лимфоцитов, поразительна».
Гэвин Джованнони (Gavin Giovannoni), заведующий кафедры неврологии в Институте Близарда (Blizard Institute) при Школе медицины и стоматологии Бартса и Лондона (Barts and The London School of Medicine and Dentistry, Barts) в составе Лондонского университета королевы Марии (Queen Mary University of London, QMUL, Лондон, Великобритания).
«Люди с рассеянным склерозом нуждаются в новых высокоэффективных методах лечения, направленных на борьбу с прогрессированием инвалидизации — проблемой, которая по-прежнему остается одним из самых больших незакрытых медицинских вопросов. Результаты клинической проверки фрексалимаба убедительно доказали, что препарат, располагающий новым механизмом действия, способен обеспечить значимые улучшения для пациентов, страдающих этим хроническим и изнурительным заболеванием».
Эрик Вальстрём (Erik Wallström), руководитель глобального подразделения развития неврологии «Санофи» (Sanofi).
СУТЬ ВОПРОСА
CD40 и CD40L (CD154) — костимулирующий белок на поверхности антигенпрезентирующих клеток и его лиганд — играют центральную роль в регуляции гуморального и клеточно-опосредованного иммунитета: взаимодействие CD40 с CD40L на иммунных клетках участвует в активации костимулирующего сигнального пути, контролирующего «перекрестное взаимодействие» между адаптивной и врожденной иммунными системами [1].
Блокада CD40L оказалась эффективной в задаче улучшения экспериментальных аутоиммунных состояний на животных моделях, и поэтому рассматривается привлекательной терапевтической мишенью [2] [3] [4] [5] [6].
Так, на нескольких животных моделях с пептид-индуцированным аутоиммунным энцефаломиелитом (EAE) продемонстрирована функциональная роль сигнального пути CD40–CD40L: короткое профилактическое лечение антителом против CD40L (αCD40L) привело к остановке болезни [5] [7] [8] [9]. Как выяснилось, в центральной нервной системе (ЦНС) взаимодействие CD40–CD40L является критической детерминантой развития и прогрессирования заболевания [10]. Отсутствие экспрессии CD40 клетками, резидентными для ЦНС, уменьшает интенсивность и продолжительность EAE, индуцированного миелиновым олигодендроцитарным гликопротеином, и снижает степень инфильтрации воспалительных клеток в ЦНС. Энцефалитогенные Т-клетки, попадающие в ЦНС, в паренхиматозной микроглии которой CD40 отсутствует, не могут вызвать экспрессию хемокинов в ЦНС.
Клинические и патологические наблюдения за людьми c рассеянным склерозом указали на участие сигнального пути CD40–CD40L в развитии и прогрессировании заболевания [11] [12] [13] [14] [15] [16], причем с возможной связью с периферической иммунной толерантностью [17] и инфекцией вирусом Эпштейна — Барр, которая, как было уточнено, индуцирует экспрессию CD40L [18].
При рассеянном склерозе отмечается повышенный уровень экспрессии CD40L на активированных Т-клетках, что приводит к высокому уровню растворимого CD40L, и это в целом коррелирует с клиническим статусом, оцениваемым по расширенной шкале степени инвалидизации (EDSS) [12] [14] [16].
Повышенные концентрации интерферона гамма (IFNγ), обнаруженные у пациентов с рассеянным склерозом, связаны, возможно, с индуцированной CD40L усиленной выработкой интерлейкина 12 (IL-12) или, вероятно, интерлейкина 23 (IL-23) [19] [20] [21].
Выявлены генетические связи между однонуклеотидными полиморфизмами CD40 и риском развития рассеянного склероза [22] [23] [24].
Инфильтрирующие Т-клетки CD40L+ выступают в качестве движущей силы CD40-опосредованного воспалительного ответа и активируют CD40+ моноциты, макрофаги, В-клетки, эндотелиальные клетки и иммунные клетки, обитающие в ЦНС, усиливая поражение рассеянным склерозом и прогрессирование заболевания [25] [26].
Собранные данные подтверждают концепцию, что терапевтическое блокирование взаимодействия CD40–CD40L может быть эффективным подходом к лечению рассеянного склероза.
КАК ЭТО РАБОТАЕТ
Гуманизированное моноклональное IgG1-антитело фрексалимаб (frexalimab, SAR441344, INX-021) связывает CD40L, который экспрессирует на различных клетках, включая активированные T-клетки. Это приводит к ингибированию связывания CD40L с CD40, экспрессирующим на поверхности антигенпрезентирующих клеток (APC). Итогом нарушения сигнального пути CD40–CD40L становится предотвращение T-клеточно-опосредованного иммунного ответа.
Если активированные T-клетки распознают пептид, презентированный B-клетками, CD40L на T-клетках связывается с CD40 на B-клетках, приводя к активации последних. Это влечет за собой деление B-клеток, переключение изотипа антител, дифференцировку в плазматические клетки, вырабатывающие антитела против антигена-мишени. Фрексалимабу по силам сдержать этот каскад.
Выбор лиганда (CD40L), а не рецептора (CD40) в качестве мишени обусловлен рядом моментов. Во-первых, блокируется как непосредственно сигнальная ось CD40–CD40L, так и CD11, костимулирующий рецептор на APC, что приводит к сдерживанию провоспалительной поляризации цитотоксических T-клеток CD8+. Во-вторых, поляризация лимфоцитов CD4+ смещается от провоспалительной сигнализации к анергии и апоптозу T-клеток и насыщенной среде регуляторных T-клеток FoxP3+, тем самым формируя более толерогенную среду. В-третьих, CD40L экспрессирует более избирательно, чем CD40, что усиливает потенциальную безопасность и способствует фармакокинетическим, фармакодинамическим и дозировочным преимуществам.
Важно отметить, что нацеливание на сигнальную ось CD40–CD40L не приводит к истощению пула B-лимфоцитов, то есть нет рисков лимфопении — значит, нивелируются риски ослабления иммунной системы, обычно приводящего к инфекционным заболеваниям.
КЛИНИЧЕСКИЕ ПОДРОБНОСТИ
Клиническое исследование NCT04879628 фазы II (рандомизированное, двойное слепое, плацебо-контролируемое, многоцентровое, международное) пригласило взрослых (18–55 лет) пациентов (n=129) с рецидивирующими формами рассеянного склероза (RMS) —рецидивирующе-ремиттирующим рассеянным склерозом (RRMS) или вторично-прогрессирующим рассеянным склерозом (SPMS) с рецидивами.
Среди основных требований к испытуемым: либо как минимум один рецидив в течение предыдущего года, либо два и более рецидива в период двух последних лет, либо не менее одного активного очага поражения головного мозга (на МРТ-изображениях с контрастированием гадолинием) в период последних 6 месяцев до скрининга.
Среди основных характеристик участников: средний возраст 37 лет, 66% женщин, RRMS у 94%, продолжительность заболевания в среднем 7,7 года, балл по расширенной шкале степени инвалидизации (EDSS) медианных 2,5 пункта (2,0–3,5).
Пациентам назначали инъекции либо фрексалимаба в высокой дозе (1200 мг внутривенно каждые 4 недели, плюс 1800-мг нагрузочная доза в первый день) или низкой дозе (300 мг подкожно каждые 2 недели, плюс 600-мг нагрузочная доза в первый день), либо плацебо (по такой же схеме).
По прошествии 12 недель лечения число новых гиперинтенсивных очагов поражения головного мозга на T1-взвешенных МРТ-изображениях с контрастированием гадолинием, как мера активного нейровоспаления, относительно их числа на 8-й неделе составило в среднем 0,2 (95% ДИ [здесь и далее]: 0,1–0,4) и 0,3 (0,1–0,6) в группах высокой и низкой дозы фрексалимаба — против 1,4 (0,6–3,0) в объединенной группе плацебо [1] [2].
Таким образом, применение фрексалимаба снизило вероятность появления новых вышеуказанных очагов на 89% (62–97; p=0,0004) и 79% (44–92; p=0,0021) относительно плацебо: скорректированный относительный риск (risk ratio, RR) 0,11 (0,03–0,38) и 0,21 (0,08–0,56).
При этом 85% и 84% пациентов вообще не отметились появлением новых вышеобозначенных очагов — против 50% в контрольной группе.
Назначение фрексалимаба привело к снижению вероятности появления новых или разрастающихся очагов поражения головного мозга на T2-взвешенных МРТ-изображениях, как мера бремени заболевания, на 92% (74–97) и 86% (59–95): скорректированный RR 0,08 (0,03–0,26) и 0,14 (0,05–0,41). Если в группах фрексалимаба таковых было зарегистрировано 0,3 (0,1–0,6) и 0,5 (0,2–1,0), то в группе плацебо — 3,5 (1,6–7,9).
Схожая картина по сдерживанию T1- и T2-очагов сохранялась и по прошествии 24 недель лечения.
В группах фрексалимаба отмечено снижение уровня циркулирующих биомаркеров нейроаксонального повреждения и воспалительной активности — легкого полипептида нейрофиламента (NfL) и CXC-хемокина 13 (CXCL13). Плазматический уровень первого снизился на 24% и 18%, второго — на 21% и 30%, тогда как в группе плацебо, напротив, отметился подъем этих биомаркеров.
Фрексалимаб характеризовался приемлемой переносимостью. Среди наиболее распространенных нежелательных явлений (НЯ), редких и с легко-умеренной степенью тяжести: коронавирусная инфекция COVID-19 и головная боль. Тромбоэмболических событий не зафиксировано.
По завершении заслепленного периода NCT04879628 испытуемым было предложено перейти к открытому этапу исследования, когда все пациенты получают фрексалимаб, — и 97% участников (n=125/129) на это согласились.
По прошествии 36 недель (всего 48 недель с начала исследования) результаты, собранные среди оставшихся 87% людей (n=112/129), получились следующими [3] [4]:
96% и 87% пациентов, которым продолжили назначать соответственно высокую и низкую дозу фрексалимаба, были избавлены от появления новых T1-взвешенных очагов с контрастированием гадолинием.
Число таких очагов поражения оставалось низким: в среднем 0,0 и 0,2.
Число и изменение объема новых или разрастающихся T2-взвешенных очагов оставалось низким во всех группах лечения фрексалимабом.
Количество лимфоцитов было стабильным, уровни иммуноглобулина G (IgG) и иммуноглобулина M (IgM) также были стабильными или чуть снизились.
В группе высокой дозы фрексалимаба частота рецидивов в пересчете на год (ARR) были низкой, составив 0,04 (0,01–0,18), и 96% пациентов были вообще избавлены от рецидивов, чего не скажешь о группе низкой дозы, в которой ARR вышла к 0,22. Изначально, в предшествовавшем лечению году, число рецидивов было на уровне 1,3±0,6 и 1,2±0,5.
С начала исследования плазматический уровень NfL продолжал снижаться, и по окончании 48 недель его падение составило 41% и 35%.
Применение фрексалимаба характеризовалось приемлемой переносимостью. Среди наиболее распространенных НЯ: назофарингит, головная боль, ковид.
После того как прошли 72 недели (18 месяцев или 1,5 года) с начала исследования, в котором оставались 86% испытуемых (n=111/129), результаты получились следующими:
Совокупное число T1-взвешенных очагов с контрастированием гадолинием: 0,1 и 0,4 — соответственно в группах высокой и низкой дозы фрексалимаба.
Число новых или разрастающихся T2-взвешенных очагов: 0,1 и 0,4.
ARR: 0,07 (0,03–0,20) и 0,24, притом что 94% пациентов в группе высокой дозы фрексалимаба не столкнулись с рецидивом.
Усредненный балл EDSS оставался низким и стабильным.
Количество лимфоцитов и уровни иммуноглобулина почти не менялись.
Профиль безопасности фрексалимаба опасений не вызывал.
ЧТО ДАЛЬШЕ
«Санофи» продолжает клиническую проверку фрексалимаба в ходе опорных клинических исследований FREXALT (NCT06141473) и FREVIVA (NCT06141486) фазы III среди пациентов (n=1400 и n=858) соответственно с RMS и SPMS без рецидивов. Первое 3-летнее испытание, которое завершится к середине 2027 года, сравнивает фрексалимаб с «Абаджио» (Aubagio, терифлуномид), второе 4-летнее исследование, результаты которого будут готовы к концу 2026 года, — с плацебо.
ЧТО ЕЩЕ
Фрексалимаб параллельно изучается в лечении других аутоиммунных состояний — первичного синдрома Шегрена и активной системной красной волчанки: в соответствующих клинических испытаниях phaethuSA (NCT04572841) и APATURA (NCT05039840) фазы II.
Фрексалимаб проверяется в FABULINUS (NCT06111586) фазы II на предмет его способности к сохранению функции бета-клеток поджелудочной железы (эндогенной секреции инсулина) при недавно диагностированном сахарном диабете 1-го типа.
Клиническое исследование RESULT (NCT06500702) фазы II сравнивает фрексалимаб с SAR442970, нанотелом против фактора некроза опухоли (TNF) и лиганда OX40 (OX40L), и рилзабрутинибом (rilzabrutinib), обратимым ковалентным ингибитором тирозинкиназы Брутона (BTK), — в ходе лечения первичного фокально-сегментарного гломерулосклероза или первичной болезни минимальных изменений (липоидный нефроз, болезнь Нила).
ЭКСПЕРТНЫЕ КОММЕНТАРИИ
Лечение фрексалимабом рецидивирующих форм рассеянного склероза привело к благоприятным эффектам, которые отразились сдерживанием как появления новых очагов поражения головного мозга, так и разрастания существующих, а также снижением плазматических уровней релевантных биомаркеров. Всё это свидетельствует о благотворном влиянии фрексалимаба, которое проявляется торможением процессов нейроаксонального повреждения и активного нейровоспаления [1] [2] [3] [4] [5] [6].
Поисковый анализ биомаркеров подтвердил состоятельность механизма действия фрексалимаба у пациентов с рецидивирующим рассеянным склерозом: препарат оказывает мощное иммуномодулирующее действие как на врожденные, так и на адаптивные иммунные клетки без истощения лимфоцитов.
Во-первых, анализ иммунофенотипов мононуклеарных клеток периферической крови показал, что после 12 недель лечения фрексалимабом уровень плазмобластов значительно снизился, в то время как общий уровень других популяций иммунных клеток остался неизменным. Во-вторых, препарат снизил уровень циркулирующих белков, участвующих в активации и созревании В-клеток и выработке ими антител, а также белков, экспрессируемых клетками врожденного иммунитета, участвующих в дифференцировке Т-клеток и их миграции через гематоэнцефалический барьер. В-третьих, транскриптомный анализ указал на влияние фрексалимаба на хемокиновую сигнализацию, дифференцировку Т-клеток и сигнальные пути В/Т-клеточных рецепторов.
Ввиду непродолжительности и малого пациентского охвата клинического испытания фрексалимаба нельзя что-либо наверняка утверждать об улучшении клинических исходов. Так, после 12 недель терапии с рецидивом рассеянного склероза столкнулись 0% (n=0/52) и 4% (n=2/51) человек в группах высокой и низкой дозы препарата — против 4% (n=1/26) при назначении плацебо. Изменений балла по расширенной шкале степени инвалидизации (EDSS) не было ни в одной из групп. Отмечены положительные изменения по шкале влияния рассеянного склероза (MSIS-29).
Впрочем, результаты полуторагодичного применения фрексалимаба в высокой дозе, хотя и осуществленные среди очень скромной выборки из 50 пациентов, всё же позволяют сделать достаточно уверенное предположение о его высокой эффективности, если исходить из стабилизации балла EDSS и низкой среднегодовой частоте рецидивов (ARR).
Известные риски, связанные с блокированием CD40L, включают тромбоэмболические события (согласно данным о препаратах первого поколения) [7] [8], повышенную восприимчивость к инфекциям (в том числе оппортунистическим) и реакции гиперчувствительности.
В ходе применения фрексалимаба, при разработке которого был учтен опыт других молекул, несущих риск тромбоэмболических событий, таковых зарегистрировано не было.
Согласно небольшому иммунологическому исследованию торализумаба (toralizumab), моноклонального анти-CD40L-антитела первого поколения, среди пациентов с RRMS, истощения основных подмножеств лимфоцитов периферической крови не выявлено. Напротив, наблюдалось увеличение количества регуляторных Т-клеток и сдвиг в сторону противовоспалительного цитокинового ответа, что указывало на потенциальную индукцию механизмов иммунной толерантности [9].
Клиническая проверка фрексалимаба не зафиксировала истощения B-лимфоцитарного пула. В группе фрексалимаба было зарегистрировано больше инфекций по сравнению с группой плацебо, но серьезных не было. Все случаи коронавирусной инфекции COVID-19 были неосложненными, с легко-умеренной степенью тяжести.
Напротив, лечение рассеянного склероза тем же «Окревусом», моноклональным антителом против CD20, вызывающим деплецию лимфоцитов, приводит к росту риска более тяжелого течения ковида, требующего госпитализации [10], а также серьезных инфекций [11].
БИЗНЕС
«Санофи», занимающаяся фрексалимабом, лицензировала его у «Имьюнекст» (ImmuNext) в рамках соглашения, оформленного в начале января 2017 года. Французский фармацевтический гигант обязался выплатить сумму до $500 млн по мере развития лекарственного актива, плюс роялти от реализации готового препарата [1].
Впрочем, в начале мая 2024 года «Имьюнекст» продала «Роялти фарма» (Royalty Pharma), крупнейшему в отрасли бизнес-аккумулятору роялти, свои права на денежные выплаты от продаж фрексалимаба, взамен получив вознаграждение в размере $525 млн [2].
Согласно отраслевым прогнозам, фрексалимаб, если дополнительно подключит к спектру своих терапевтических показаний лечение системной красной волчанки и сахарного диабета 1-го типа, способен выйти на уровень более чем $5 млрд продаж ежегодно, из которых свыше $3 млрд будут поступать со стороны терапии рассеянного склероза.
Для «Санофи» повышенное внимание к направлению рассеянного склероза важно по ряду причин. Во-первых, «Абаджио» (Aubagio, терифлуномид) начнет терять патентную защиту после 2026 года, хотя первые дженерики, согласно договоренностям, стали появляться уже в марте 2023-го.
Так и случилось: если в период с 2020 года по 2022-й продажи «Абаджио» шли более-менее стабильно, вращаясь вокруг ежегодных €2 млрд, то в 2023 году реализация препарата упала вдвое — до €955 млн.
Во-вторых, терапевтическая эффективность терифлуномида (teriflunomide) серьезно уступает современным ПИТРС, таргетированным на CD20. Речь идет о таких лекарствах, как окрелизумаб (ocrelizumab), офатумумаб (ofatumumab) и ублитуксимаб (ublituximab).
Немецкие врачи проанализировали окрелизумаб. Его безоговорочная эффективность имеет рамки.
В-третьих, безопасность «Лемтрады» (Lemtrada, алемтузумаб) находится под большим вопросом: существуют риски серьезных сердечно-сосудистых событий, в том числе инсульта и расслоения артерий. Вот почему спрос на «Лемтраду» неуклонно падает: если в 2017 году продажи алемтузумаба (alemtuzumab) вышли к €450 млн, то в 2022-м они снизились до €80 млн, а в 2023-м «Санофи» вообще не включила в финансовый отчет сведения о реализации этого препарата.
Бексикасерин (bexicaserin) — экспериментальный лекарственный препарат, предназначенный для лечения судорожных припадков по причине эпилептических энцефалопатий младенческого и детского возраста.
ОСНОВНЫЕ ФАКТЫ
«Лонгборд фармасьютикалс» (Longboard Pharmaceuticals) разработала высокоспецифическую терапию таких эпилептических состояний, тяжелых и зачастую рефрактерных к лечению, как синдром Драве (тяжелая миоклоническая эпилепсия младенчества), синдром Леннокса — Гасто, нарушение при недостаточности CDKL5, комплекс туберозного склероза и прочих.
Успешная раннестадийная клиническая проверка бексикасерина, основные результаты которой были представлены в начале января 2024 года [1], отразилась ростом биржевых котировок «Лонгборд» на более чем 300%.
Дальнейшее изучение бексикасерина подтвердило устойчивость его мощного терапевтического эффекта на фоне более чем приемлемой безопасности [2].
В середине октября 2024 года стало известно, что «Лундбек» (Lundbeck) купит «Лонгборд» за 2,6 млрд долларов наличными [3].
Если бексикасерин справится с прохождением опорной клинической программы фазы III, а затем появится на рынке, что произойдет ориентировочно к концу 2028 года, его ждет судьба бестселлера. Согласно отраслевым прогнозам, пиковые продажи бексикасерина, патентную защиту которого вполне можно продлить до 2041 года, достигнут 1,5–2 млрд долларов. При этом американский и европейский рынки лечения эпилептических энцефалопатий младенческого и детского возраста оцениваются в 6 млрд долларов к 2040 году.
ПРЯМАЯ РЕЧЬ
«Пациентские потребности в препаратах по-прежнему остаются неудовлетворенными не только при синдроме Драве, но и при многих других редких эпилептических заболеваниях. Уникальный и эффективный подход „Лонгборд“ к клинической разработке весьма примечателен, и продолжающиеся успехи бексикасерина вдохновляют как никогда».
Мэри Энн Мескис (Mary Anne Meskis), член-учредитель и исполнительный директор Фонда синдрома Драве (Dravet Syndrome Foundation, DSF).
«Устойчивый и продолжительный терапевтический ответ в виде снижения количества приступов наряду с благоприятным профилем безопасности и хорошей переносимостью среди широкого круга пациентов — всё это подтверждает потенциал бексикасерина как высокодифференцированного и лучшего в своем классе препарата. Учитывая огромную неудовлетворенную потребность пациентов, страдающих эпилептическими энцефалопатиями младенческого и детского возраста, мы намерены быстро продвигать разработку бексикасерина».
Рэндалл Кэй (Randall Kaye), медицинский директор «Лонгборд фармасьютикалс» (Longboard Pharmaceuticals).
«Я чрезвычайно горжусь командой за быстрый переход от анализа данных фазы II к запуску фазы III клинических испытаний бексикасерина, что еще раз свидетельствует о нашей всесторонней приверженности обязательствам, данным пациентам и их семьям».
Чад Оревилло (Chad Orevillo), исполнительный вице-президент и руководитель операционного отдела «Лонгборд фармасьютикалс» (Longboard Pharmaceuticals).
«„Лонгборд“ была основана для того, чтобы изменить жизнь людей, страдающих от разрушительных неврологических заболеваний. Мы многого добились, представив надежные данные с дифференцированным и инклюзивным клиническим подходом для решения проблем широкого спектра. Безграничные ресурсы „Лундбек“ ускорят реализацию нашего видения будущего, в котором люди обретут совершенно новый уровень качественной жизни».
Кевин Линд (Kevin Lind), президент и исполнительный директор «Лонгборд фармасьютикалс» (Longboard Pharmaceuticals).
«Преобразующая сделка с „Лонгборд“ ляжет краеугольным камнем в лекарственный портфель „Лундбек“ и поможет обеспечить рост бизнеса в следующем десятилетии. Благодаря приобретению бексикасерина мы продолжаем реализовывать стратегию „Сфокусированный инноватор“, улучшая жизнь пациентов, страдающих от тяжелых заболеваний головного мозга».
Карл ван Силь (Charl van Zyl), президент и исполнительный директор «Лундбек» (Lundbeck).
СУТЬ ВОПРОСА
Эпилептические энцефалопатии младенческого и детского возраста — тяжелые синдромы, ассоциированные с рефрактерными к лечению эпилептическими припадками и аномальным развитием (задержкой развития или отсутствием некоторых навыков), связанные как с этиологией основного синдрома, так и с приступами или эпилептиформными аномалиями [1] [2] [3].
В том случае, если удается улучшить контроль над приступами, то задержка в развитии может замедлиться. Однако несмотря на лечение, 40–80% пациентов всё равно сталкиваются с более чем сотней приступов каждые полгода. Заболевания обычно начинаются в раннем возрасте, зачастую в младенческом. Эпилептические припадки, как правило, остаются на всю жизнь, хотя в некоторых случаях при определенных синдромах или специфических причинах они со временем ослабевают.
Определенные области головного мозга вовлечены в различные типы приступов. Так, дисфункция контуров коры головного мозга (отмечена фиолетовым цветом), стриатума (желтым) и/или таламуса (оранжевым) является причиной абсансных и/или тонико-клонических припадков, а ствола мозга (зеленым) — индуцированные припадки. При этом поскольку последний заведует кардиореспираторной функцией, пациенты находятся в группе риска внезапной необъяснимой смерти при эпилепсии (SUDEP) [4] [5] [6].
В эту гетерогенную группу тяжелых эпилепсий входит множество заболеваний, но только для четырех из них — синдрома Драве (тяжелая миоклоническая эпилепсия младенчества), синдрома Леннокса — Гасто, нарушения при недостаточности CDKL5, комплекса туберозного склероза — есть одобренные лекарственные препараты.
Для остальных патологий этого ряда, коих насчитывается свыше двух десятков, специфического лечения пока не предложено. Речь идет о таких заболеваниях, как синдром Ангельмана, синдром Ландау — Клеффнера, синдром Отахара, синдром Уэста, ранняя миоклоническая энцефалопатия, эпилепсия с миоклонически-астатическими приступами, эпилептическая энцефалопатия с непрерывными спайками и волнами во время сна, связанные с генетическими мутациями эпилепсии (затрагивают гены SCN2A, SCN8A, KCNQ2, KCNQ3, KCNT1, SynGAP1) и др.
КАК ЭТО РАБОТАЕТ
Доклинические и клинические данные подтверждают роль рецепторов 5-гидрокситриптамина (5-HT; серотониновые рецепторы) подсемейства 2 (5-HT2) в модуляции частоты и порога возникновения судорожных припадков [1] [2] [3] [4].
Агонизм серотонинового рецептора подтипа 2C (5-HT2C) приводит к стимулированию высвобождения гамма-аминомасляной кислоты (ГАМК), что отражается повышением порога возбудимости нейронов и снижает вероятность возникновения эпилептических приступов. Агонисты 5-HT2C-рецептора являются эффективными средствами лечения различных моторных судорог и судорожных расстройств.
Модуляция рецепторов 5-HT2C в гиппокампальных пирамидальных ГАМК-эргических нейронах подавляет их повышенную возбудимость. У мышей с нокаутом рецепторов 5-HT2C наблюдаются спонтанные судороги и фиксируется сниженный порог для проконвульсивных стимулов. Мета-хлорфенилпиперазин (mCPP) повышает порог для миоклонических и тонических судорог, индуцированных пентилентетразолом и электрошоком; эффект блокируется антагонистом 5-HT2C. В генетической модели синдрома Драве агонист 5-HT2C ослабил судорогоподобное поведение и эпилептиформную электрическую активность у мутантных данио-рерио scn1Lab−/− [5] [6] [7] [8] [9] [10] [11] [12].
Бексикасерин (bexicaserin, LP352) — пероральный низкомолекулярный суперагонист 5-HT2C центрального действия, специально разработанный для применения при эпилептических энцефалопатиях младенческого и детского возраста.
Бексикасерин характеризуется более чем 200-кратной избирательностью в отношении лиганд-связывающего участка рецептора 5-HT2C, если сравнивать с рецепторами 5-HT2A и 5-HT2B, и это минимизирует нежелательные явления (НЯ), отмечаемые при агонизме рецепторов 5-HT2A и 5-HT2B.
Напомним: разработка агонистов рецептора 5-HT2C всегда была непростой задачей ввиду серьезных НЯ, вызванных отсутствием селективности относительно агонизма рецепторов 5-HT2A и 5-HT2B. Так, активация рецептора 5-HT2A вызывает галлюцинации, бессонницу, эйфорию и тревожность, а активация рецептора 5-HT2B ассоциирована с нарушением функций клапанов сердца и, возможно, легочной артериальной гипертензией (ЛАГ) [13] [14].
Ранее на рынок поступили такие агонисты 5-HT2C-рецептора, как фенфлурамин (fenfluramine) и лоркасерин (lorcaserin), однако их далеко не безопасный профиль ввиду неселективности действия привел, во-первых, к запрету применения обоих препаратов для лечения ожирения (первый характеризовался кардиотоксичностью, второй был ассоциирован с развитием рака) и, во-вторых, к ограничению использования фенфлурамина только в терапии синдрома Драве и синдрома Леннокса — Гасто.
Лоркасерин попал под запрет ввиду опасности развития раковых заболеваний.
Первые клинические исследования бексикасерина продемонстрировали обнадеживающие результаты [15] [16]:
бексикасерин быстро поступал в системную циркуляцию после перорального приема;
не наблюдалось клинически значимого влияния пищи на системную экспозицию бексикасерина;
концентрация пролактина после приема бексикасерина транзиторно повышалась дозозависимым образом, что указывает на успешное подключение центральных 5-HT2C-рецепторов;
вызванные лечением НЯ в основном носили легко-умеренную степень тяжести: головная боль, сонливость, головокружение (в том числе постуральное), учащенное мочеиспускание и ортостатическая гипотензия.
«Арена нейросайенсиз» (Arena Neuroscience), запущенная в январе 2020 года как самостоятельное подразделение «Арена фармасьютикалс» (Arena Pharmaceuticals) и в октябре того же года сменившая название на «Лонгборд фармасьютикалс» (Longboard Pharmaceuticals), разработала бексикасерин с прицелом на куда большую избирательность к 5-HT2C-рецептору в сравнении с лоркасерином.
КЛИНИЧЕСКИЕ ПОДРОБНОСТИ
Клиническое исследование PACIFIC (NCT05364021) фазы Ib/IIa (рандомизированное, двойное слепое, плацебо-контролируемое, многоцентровое) пригласило пациентов (n=52) в возрасте 12–65 лет (из США и Австралии) с диагнозом синдрома Драве, синдрома Леннокса — Гасто или другой эпилептической энцефалопатии младенческого и детского возраста, включая комплекс туберозного склероза, нарушение при недостаточности CDKL5, связанные с SCN2A-мутацией эпилепсии и пр.
Среди основных требований к участию: минимум 4 моторных приступа в месяц на фоне приема 1–4 противосудорожных лекарственных препаратов.
Испытуемым назначали перорально плацебо или бексикасерин три раза в день в дозе 6, 9 или 12 мг. В течение первых 15 дней проводилось постепенное повышение дозы до максимально переносимой. Затем осуществлялось поддерживающее лечение на протяжении 60 дней. Было разрешено продолжать придерживаться курса противосудорожных препаратов, таких, к примеру, как клобазам (clobazam), вальпроат (valproat), каннабидиол (cannabidiol), ламотриджин (lamotrigine), леветирацетам (levetiracetam).
Применение бексикасерина обеспечило снижение частоты моторных приступов за 28-дневный период наблюдений на медианных 53% — против снижения на 21% в группе плацебо. Скорректированная на плацебо разница в их частоте составила 33% [1].
Если говорить об отдельных заболеваниях, то при синдроме Драве, синдроме Леннокса — Гасто или другой эпилептической энцефалопатии младенческого и детского возраста медианное уменьшение частоты моторных приступов вышло к 72%, 48% и 61% соответственно. Относительно плацебо показатели разницы в подгруппах пациентов с синдромом Леннокса — Гасто или другим эпилептическим заболеванием получились равными 27% и 29%.
Среди наиболее распространенных нежелательных явлений (НЯ) при назначении бексикасерина: сонливость, снижение аппетита, запор, диарея, летаргия, тремор, инфекции мочевыводящих путей, усталость, пирексия, ажитация. Вызванные лечением НЯ вынудили 21% пациентов прекратить прием бексикасерина.
Анализ собранных данных за весь цикл лечения выявил повышенную эффективность бексикасерина, которому удалось снизить частоту моторных приступов на медианных 60% — против снижения на 17% в группе плацебо: разница составила 42% (p=0,0538). Однако, согласно эксплораторному анализу post hoc, скорректированная на плацебо частота моторных приступов уменьшилась благодаря бексикасерину на усредненных 52% (p=0,0206). При синдроме Драве, синдроме Леннокса — Гасто или другой эпилептической энцефалопатии младенческого и детского возраста медианное снижение частоты моторных приступов получилось равным 75%, 51% и 66%.
Назначение бексикасерина привело к снижению частоты всех (не только моторных) приступов на 51% — против снижения на 21% в группе плацебо.
При этом пропорция респондентов (снижение частоты приступов не менее чем на 50%) составила 60% и 51% в случае моторных и любых эпилептических приступов соответственно — против 33% и 33% в контрольной группе.
Следует отметить примечательную переносимость бексикасерина: в поддерживающем периоде терапии максимальную 12-мг дозу препарата получали 77% испытуемых.
Согласно промежуточным 9-месячным данным продолжающегося 52-недельного открытого клинического исследования NCT05626634 фазы II, которое охватило пациентов, завершивших испытание PACIFIC, но пожелавших продолжить экспериментальное лечение бексикасерином (n=41), число моторных приступов оставалось сниженным на медианных 58% с момента начала участия в последнем, тем самым свидетельствуя об устойчивом терапевтическом эффекте [2].
Профиль безопасности бексикасерина характеризовался приемлемой переносимостью, хотя один человек вышел из исследования ввиду побочного эффекта, проявившегося вялостью и усталостью, а еще два пациента отказались от терапии по иным причинам, не связанным с лечением. Среди наиболее распространенных НЯ: инфекции верхних дыхательных путей, COVID-19, синусит, снижение аппетита, пирексия, снижение веса.
ЧТО ДАЛЬШЕ
В конце сентября 2024 года «Лонгборд» запустила клиническое испытание DEEp SEA фазы III, которое изучит способность бексикасерина сдерживать эпилептические приступы при синдроме Драве у пациентов (n=160) в возрасте 2 лет и старше [1].
Вскоре будет дан старт еще одному клиническому исследованию фазы III, DEEp OCEAN, которое проверит бексикасерин среди пациентов (n=320) с синдромом Леннокса — Гасто и другими эпилептическими энцефалопатиями младенческого и детского возраста.
«Лонгборд» также протестирует усовершенствованную рецептуру бексикасерина для назначения дважды в день, а не трижды.
ЭКСПЕРТНЫЕ КОММЕНТАРИИ
Если сравнивать терапевтическую эффективность бексикасерина (bexicaserin) с одобренными противосудорожными лекарственными препаратами, такими как «Финтепла» (Fintepla, фенфлурамин), «Эпидиолекс» (Epidiolex, каннабидиол) и «Зталми» (Ztalmy, ганаксолон), то в задаче уменьшения числа приступов при эпилептических энцефалопатиях младенческого и детского возраста экспериментальное лекарство выглядит весьма конкурентоспособным и даже превосходящим.
Более того, бексикасерин потенциально подходит для применения при рефрактерных к лечению эпилептических состояний любой этиологии.
Профиль безопасности бексикасерина существенно лучше, чем таковой у фенфлурамина (fenfluramine), который очень эффективен, но несет риски серьезных сердечно-сосудистых проблем.
Пациентам с эпилептическими энцефалопатиями приходится принимать сразу множество различных противосудорожных препаратов, которые ингибируют и/или индуцируют ферменты CYP (цитохромы P450), что приводит к клинически значимым лекарственным взаимодействиям. Бексикасерин прекрасно справляется со своей терапевтической задачей даже в условиях сложной полифармакотерапии. Так, CYP2D6 и CYP3A4 однозначно не влияют на его метаболизм, а почечные транспортеры или P-гликопротеин (P-gp) вряд ли в нем участвуют, притом что непосредственно метаболизм этой молекулы осуществляется через УДФ-глюкуронилтрансферазу (UGT) с образованием глюкуронидного метаболита M20.
«Кобенфи» (Cobenfy, ксаномелин + троспия хлорид) — новый препарат, предназначенный для лечения шизофрении у взрослых.
ОСНОВНЫЕ ФАКТЫ
«Кобенфи» — принципиально новое лекарство для терапии шизофрении, помогающее стабилизировать ее симптомы и делающее это без неприятных побочных эффектов, таких как увеличения веса, немотивированность и вялость, которые сопровождают прием нынешних препаратов и по причине которых многие люди отказываются лечиться.
В ходе разработки «Кобенфи», антипсихотический эффект которого был открыт совершенно случайно 25 лет назад, была поставлена цель сделать лечение шизофрении эффективнее с точки зрения более полного облегчения симптомов этого эндогенного полиморфного психического расстройства наряду с максимальным избавлением от нежелательных явлений, присущих существующим атипичным нейролептикам.
Абсолютно все внедренные в клиническую практику противошизофренические препараты работают путем блокирования дофаминовых рецепторов. «Кобенфи» также влияет на уровень дофамина и его нейропередачу, но делает это непрямым образом, изменяя уровень другого нейротрансмиттера — ацетилхолина. Вот почему он стал первой за более чем 70 лет совершенно новой фармакотерапией шизофрении: после того как в 1953 году появился хлорпромазин (chlorpromazine), первый антипсихотик, всё множество последовавших за ним обращается к одному и тому же основному механизму действия на дофаминовые сигнальные пути.
Разработка новых методов лечения шизофрении долгие годы не давала покоя исследователям и фармацевтическим компаниям из-за того, что ввиду ее гетерогенности выявить какие-то более эффективные мишени весьма непросто, головной мозг со своими 86 млрд нейронами — самый сложный орган, животные модели отсутствуют, а врачи не могут проводить биопсию мозга на живых людях. Но теперь, когда, благодаря научным достижениям, появился «Кобенфи» и грядут подобные ему препараты, наступает возрождение неврологии.
Сочетание ксаномелина (xanomeline) с троспием (trospium), известное под кодовым обозначением KarXT, действует как двойной агонист мускариновых ацетилхолиновых рецепторов M1 и M4 в центральной нервной системе, которые, как установлено, опосредуют позитивные, негативные и когнитивные симптомы шизофрении.
Эффективность лечения шизофрении при помощи «Кобенфи» не уступает существующим антипсихотикам, притом что новое лекарство справляется как с позитивными, так и негативными симптомами, а каких-либо серьезных или требующих внимания проблем с безопасностью у него нет, равно как отсутствуют все хорошо известные нежелательные явления, свойственные нынешним антипсихотикам.
Пероральный «Кобенфи» принимается дважды в день. Доза препарата подбирается индивидуально: по мере терапии, в зависимости от ответа и переносимости.
В конце сентября 2024 года Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) одобрило «Кобенфи» [1].
Оптовая цена «Кобенфи» выставлена в 1850 долларов в месяц, или 22,5 тыс. долларов в год.
За разработкой «Кобенфи» стоит «Каруна терапьютикс» (Karuna Therapeutics), которую купила «Бристол-Майерс Сквибб» (Bristol-Myers Squibb).
В России клинических испытаний «Кобенфи» не проводилось — значит, его официального появления ждать не следует.
ПРЯМАЯ РЕЧЬ
«Людям, страдающим шизофренией, часто трудно подобрать подходящее лечение, хотя они заслуживают большего. „Кобенфи“ — новая возможность двигаться вперед, получая надлежащую поддержку, восстанавливающую жизнь».
Гордон Лавин (Gordon Lavigne), исполнительный директор Альянса действий в поддержку шизофрении и психозов (Schizophrenia & Psychosis Action Alliance, S&PAA, США).
«Из-за своей гетерогенной природы шизофрения не является универсально типичным заболеванием, и люди часто попадают в цикл прекращения и смены терапии. Одобрение препарата „Кобенфи“ — переломный момент в лечении шизофрении, поскольку исторически так сложилось, что все существовавшие прежде лекарства опирались на одни и те же сигнальные пути в мозге. „Кобенфи“, задействуя совершенно новый путь, предлагает иной вариант лечения этого сложного заболевания».
Риши Какар (Rishi Kakar), главный научный сотрудник и медицинский директор сети клинических испытаний Segal Trials.
«Наличие препарата, который не вызывает классических побочных эффектов антипсихотических лекарств, означает, что многие люди наконец-то смогут лечиться без каких-либо опасений за ухудшение своего общего состояния».
Джон Кристал (John Krystal), профессор трансляционных исследований, профессор психиатрии, нейронаук и психологии из Йельской школы медицины (Нью-Хейвен, шт. Коннектикут, США).
«Появление „Кобенфи“ — важный момент в нашей области. Улучшение когнитивных функций, им обеспечиваемое, — святой Грааль выздоровления».
Кен Дакворт (Ken Duckworth), главный врач Национального альянса душевных расстройств (National Alliance on Mental Illness, NAMI, США).
«Одно из разочарований психиатров заключается в том, что существующие методы лечения направлены только на один кластер симптомов. Да, современные антипсихотики эффективно снимают позитивные симптомы, к примеру, снижая риск суицида, когда люди, измученные непрерывно звучащими голосами в голове, прыгают с мостов. Однако препараты почти не влияют на негативные симптомы, такие как социальная замкнутость, когнитивные нарушения и отсутствие мотивации. „Кобенфи“ может закрыть этот вопрос, значительно улучшив качество жизни».
Фредерик Нусифора (Frederick Nucifora), директор клиники шизофрении для взрослых при Школе медицины Университета Джона Хопкинса (Балтимор, шт. Мэриленд, США).
«Появление лекарства, предназначенного для лечения шизофрении, а не так называемого антипсихотика поможет ослабить стигму. Термин „антипсихотик“ несет много негатива по отношению к пациентам и их семьям, поэтому избавление от него — само по себе прорыв. И если раньше мы говорили о том, чтобы сделать более безопасной жизнь людей с шизофренией, теперь, с появлением „Кобенфи“, мы будем вести разговор о том, как заново научить их работе, приготовлению еды, занятиям физическими упражнениями. Это нечто невероятное».
«Нынешние лекарства помогают мне справиться с паранойей и галлюцинациями, но за это приходится дорого платить: повторяющиеся движения тела, такие как дергание конечностями и зажмуривание глаз, заставляют людей пялиться. Даже после снижения дозы препараты лишили меня остроты ощущений и удовольствий от жизни — это очень грубые инструменты. Я с нетерпением жду возможности опробовать „Кобенфи“, потому что просто хочу вернуться к тому, чтобы просыпаться полной сил и радоваться каждому новому дню».
Пэтти Мулкахи (Patty Mulcahy), режиссер, которой в 2019 году поставили диагноз шизофрении, и специалист по работе с равными в отделении психиатрии в больнице Фолкнер при Объединенном бостонском медицинском центре (Бостон, шт. Массачусетс, США).
«„Кобенфи“ следует рассматривать в качестве хорошей альтернативы лечения людей, которые прошли через несколько антипсихотических препаратов и прекратили их прием из-за побочных эффектов. Восемьдесят процентов пациентов с шизофренией уже соответствуют этим критериям».
Адам Ленковски (Adam Lenkowsky), исполнительный вице-президент и директор по коммерции «Бристол-Майерс Сквибб» (Bristol-Myers Squibb).
«Одобрение первого в своем классе препарата для лечения шизофрении знаменует собой важную веху для сообщества, способную изменить всю парадигму фармакологического подхода к терапии этого серьезного психического расстройства».
Крис Борнер (Chris Boerner), председатель правления и исполнительный директор «Бристол-Майерс Сквибб» (Bristol-Myers Squibb).
Сочетание оланзапина и самидорфана, назначаемое при шизофрении или биполярном расстройстве, предупредит метаболические нарушения.
СУТЬ ВОПРОСА
Прием антипсихотических лекарственных препаратов в большинстве случаев связан с такими нежелательными явлениями (НЯ), как экстрапирамидные симптомы, седативный эффект, увеличение массы тела, нарушения обмена веществ и гиперпролактинемия, что способствует плохой приверженности лечению и рецидивам психоза [1] [2] [3]. Более того, у приблизительно 20–30% пациентов не удается добиться ответа на стандартное лечение со стороны позитивных симптомов, а у других сохраняются остаточные психотические симптомы [4] [5] [6].
По итогам многие люди с шизофренией характеризуются низким функциональным статусом и качеством жизни — несмотря на длительное лечение современными нейролептиками [7] [8].
Антипсихотики, одобренные для лечения шизофрении, действуют главным образом путем модуляции (блокады) активности дофамина и серотонина. Предложено два поколения таких препаратов, отличающиеся соотношением сродства к D2-рецепторам дофамина и 5-HT2A-рецепторам серотонина: первое поколение лекарств характеризуется высоким соотношением D2/5-HT2A, тогда как второе — низким [9].
«Существующие лекарства помогают пациентам не лучше, чем успокоительные, и вызывают побочные эффекты из длинного списка. Для большинства пациентов шанс на нормальную жизнь остается недоступным».
Грег Маттингли (Greg Mattingly), клинический исследователь, руководивший более чем 400 испытаниями психиатрических препаратов.
КАК ЭТО РАБОТАЕТ
Есть весомые основания полагать, что мускариновая холинергическая система вовлечена в патофизиологию шизофрении [1] [2] [3] [4] [5] [6].
Ксаномелин (xanomeline) — пероральный агонист мускариновых холинергических рецепторов, синтезированный в начале 1990-х гг. «Илай Лилли» (Eli Lilly) и «Ново Нордиск» (Novo Nordisk), не оказывает прямого воздействия на дофаминовые рецепторы [7] и преимущественно стимулирует мускариновые ацетилхолиновые (холинергические) рецепторы (mAChR) центральных подтипов М1 и М4 [8]. Модуляция последних приводит к регуляции ключевых дофаминергических и глутаматергических цепей в головном мозге, которые считаются разбалансированными у пациентов, страдающих такими психоневрологическими заболеваниями, как шизофрения и болезнь Альцгеймера [9].
В исследованиях среди пациентов с болезнью Альцгеймера или шизофренией ксаномелин обеспечил большее купирование некоторых психотических симптомов, чем плацебо [10] [11]. Однако при этом наблюдались дозозависимые холинергические НЯ в виде тошноты, рвоты, диареи, потливости и гиперсаливации, опосредованные стимуляцией ксаномелином mAChR.
Троспия хлорид (trospium chloride) — пероральный антагонист панмускариновых рецепторов, разрешенный в лечении гиперактивного мочевого пузыря [12]. Высокополярная структура этого третичного амина не позволяет ему достигать уровня обнаружения в спинномозговой жидкости, то есть он почти не проникает в головной мозг, что исключает НЯ со стороны центральной нервной системы [13].
Исследования показали, что частота холинергических НЯ приблизительно наполовину ниже при добавлении троспия к ксаномелину, чем при использовании одного ксаномелина [14]. Соответственно появился резон предположить, что терапевтические антипсихотические дозы ксаномелина стимулируют мускариновые рецепторы мозга, тогда как подключение к нему троспия ограничивает сопутствующие периферические холинергические НЯ [15].
«75% пациентов прекращают прием антипсихотиков в течение 18 месяцев после начала лечения; обычно из-за стигматизации или побочных эффектов. Антипсихотики вызывают непроизвольные движения, такие как зажмуривания глаз или высовывание языка, их назначение сопровождается вялостью, сонливостью и замкнутостью, они приводят к быстрому набору веса и метаболическому синдрому, что повышает риск инфаркта или инсульта. Комбинация из ксаномелина и троспия — настоящее спасение».
Елена Куновац (Jelena Kunovac), психиатр из Университета Невады в Лас-Вегасе.
В итоге рисуется следующая картина. «Кобенфи», вместо того чтобы грубо и топорно блокировать центральные дофаминовые D2-рецепторы для тривиального снижения уровня дофамина на всей протяженности головного мозга, воздействует на мускариновые рецепторы, связывающие ацетилхолин, что отражается куда более мягким воздействием на регуляцию уровня дофамина, причем только в определенных областях. К примеру, ввиду отсутствия мускариновых рецепторов в дофаминовом пути к моторной коре или гипофизу можно не опасаться нежелательных явлений, связанных с дискинезией или гормональными нарушениями. Опять же, ксаномелин не будет снижать уровень дофамина там, где его изначально мало, что иначе могло бы привести к критическому истощению этого нейротрансмиттера, отразившись седацией или сонливостью.
Модуляция рецепторов M1, усиливающая ацетилхолиновую сигнализацию, предоставляет когнитивные преимущества благодаря их экспрессии в областях мозга, важных для обучения и памяти (гиппокамп) и исполнительных функций (префронтальная кора). Модуляция рецепторов M4 приводит к антипсихотическим эффектам, поскольку они экспрессируют в областях мозга, связанных с восприятием.
Мускариновые агонисты, есть мнение, регулируют уровень дофамина способом, более эффективным для лечения шизофрении. Считается, что дефициты гиперактивности дофамина при шизофрении связаны с высвобождением дофамина. И поэтому изменение механизма его высвобождения дает иные эффекты, чем блокировка рецепторов на постсинаптическом уровне.
Мускариновая модуляция регулирует уровень дофамина не только через ацетилхолин, но и через взаимодействие ацетилхолина с нейромедиаторами гамма-аминомасляной кислотой (ГАМК) и глутаматом. Такая многогранная и тонкая настройка нейронной сети, выходящая за пределы исключительно прямой блокады D2-рецепторов, — совершенно новый подход, способный отразится решительно иными результатами лечения шизофрении.
«Все наши данные свидетельствуют, что „Кобенфи“ обладает очень выраженным и потенциально широким профилем эффективности и, что особенно важно, его спектр побочных эффектов разительно отличается от существующих методов лечения шизофрении. Мы оптимистично полагаем, что „Кобенфи“ — уникальный препарат, первый в своем классе, который не взаимодействует непосредственно с дофамином и фокусируется на фармакологии мускариновых агонистов».
Шизофрения — стойкое и зачастую инвалидизирующее психическое заболевание, влияющее на мышление, чувства и поведение человека.
Шизофрении свойственны три симптомокомплекса: позитивные симптомы (галлюцинации, бред, нарушение мышления и речи), негативные симптомы (отсутствие мотивации, отсутствие эмоциональной экспрессии и/или слабый аффект, социальная замкнутость) и когнитивная дисфункция (нарушение внимания, дефицит памяти, снижение концентрации, ослабление способности принимать решения) [1].
Симптомы шизофрении затрагивают все сферы жизни человека, затрудняя его трудоустройство, самостоятельную жизнь и взаимоотношения [2] [3]. Проблема усугубляется тем, что заболевание обычно манифестирует в раннем взрослом возрасте (это резко меняет всю дальнейшую жизнь) и проявляется по-разному (это усложняет постановку диагноза и лечение) [4]. Хотя существующие стандарты лечения приемлемо эффективны в борьбе с симптомами шизофрении, для двух третей людей фармакотерапия справляется с ними всё же недостаточно либо несет непереносимые нежелательные явления [5].
Глобально шизофренией страдают приблизительно 24 млн человек — каждый 300-й, и она является одной из 15 основных причин инвалидности во всём мире [6] [7].
Миллиарды долларов были потрачены на изучение биологии заболевания: выявлены сотни генетических мутаций, которые обусловливают небольшую степень риска развития шизофрении, но они так и не привели к созданию каких-либо прорывных методов ее лечения [8].
«Шизофрения — „рак психиатрии“. Тот ужасный вред, который она наносит страдающим, приводит к сокращению продолжительности жизни почти на 30 лет».
Стив Пол (Steve Paul), нейроученый, возглавлявший разработку ряда препаратов, в том числе ксаномелин (xanomeline), во время работы в «Илай Лилли» (Eli Lilly), и исполнительный директор «Каруна терапьютикс» (Karuna Therapeutics).
КЛИНИЧЕСКИЕ ПОДРОБНОСТИ
Эффективность и безопасность препарата «Кобенфи» были изучены в рамках масштабной клинической программы EMERGENT, составленной из трех завершенных плацебо-контролируемых испытаний, EMERGENT-1 (NCT03697252) фазы II, EMERGENT-2 (NCT04659161) и EMERGENT-3 (NCT04738123) фазы III и продолжающихся двух открытых исследований долгосрочной безопасности и переносимости, EMERGENT-4 (NCT04659174) и EMERGENT-5 (NCT04820309) фазы III.
Среди критериев включения взрослых пациентов: первичный диагноз шизофрении, обострение или рецидив психотических симптомов менее чем за 2 месяца до скрининга, общий балл по шкале оценки позитивных и негативных синдромов (PANSS) в промежутке 80–120 пунктов.
Все три плацебо-контролируемые клинические испытания успешно подтвердили статистически значимое (p<0,0001) превосходство сочетания ксаномелина с троспием над контрольными группами, согласно изменению общего балла PANSS.
Так, в EMERGENT-1, EMERGENT-2 и EMERGENT-3 этот показатель снизился в среднем на абсолютных 17,4; 21,2 и 20,6 пункта и относительно плацебо на 11,6; 9,6 и 8,4 пункта — в ходе применения «Кобенфи» дважды в день на протяжении 5 недель [1] [2] [3] [4] [5] [6] [7] [8].
Назначение «Кобенфи» привело к ослаблению как позитивных, так и негативных симптомов шизофрении, оцененных по позитивной и негативной субшкалам PANSS и фактору Мардера.
Дополнительно в EMERGENT-2 препарат продемонстрировал статистически значимое (p<0,0001) улучшение состояния по шкале общего клинического впечатления о тяжести заболевания (CGI-S): −1,2 пункта — против −0,7 пункта в группе плацебо.
Среди наиболее распространенных НЯ, отмеченных в ходе лечения шизофрении при помощи комбинации из ксаномелина и троспия: тошнота (у 19% пациентов), диспепсия (18%), запор (17%), рвота (15%), гипертония (11%), боль в животе (8%), диарея (6%), тахикардия (5%), головокружение (5%) — все они характеризовалась легко-умеренной степенью выраженности.
Частоты НЯ, характерных для всех существующих нейролептиков, таких как увеличение массы тела, седация, паркинсонизм, дистония, акатизия, подъем уровня пролактина, при приеме «Кобенфи» были сходными при назначении плацебо. Другими словами, продемонстрирован совершенно иной и более чем приемлемый профиль безопасности.
«Только 20% людей с шизофренией относятся к категории тех, которые считаются „хорошо лечащимися“, в то время как у 50% наблюдается лишь частичный ответ на лекарства, а у оставшихся 30% — минимальный. Огромное невспаханное поле для научных изысканий и поиска новых препаратов».
Согласно результатам долгосрочного применения ксаномелина с троспием на протяжении одного года терапии шизофрении, лечение, осуществленное в рамках EMERGENT-4, привело к усредненному снижению на 33,3 пункта общего балла по шкале PANSS. Три четверти пациентов (свыше 75%) продемонстрировали более чем 30-процентное улучшение симптомов. Согласно шкале CGI-S, статус тяжести шизофрении испытуемых изменился с «выраженного заболевания» на «умеренное» или «легкое» [9].
Годичное назначение «Кобенфи», изученное в ходе EMERGENT-4 и EMERGENT-5, подтвердило вышеописанный профиль безопасности: отсутствовали НЯ, расхожие при терапии любыми из существующих нейролептиков, такие как набор веса, рост уровня пролактина, нейромоторные нарушения, сексуальные расстройства, седация. Что примечательно, у 65% пациентов масса тела, напротив, снизилась в среднем на 2,6 кг [10].
Среди наиболее распространенных НЯ: тошнота (20%), рвота (18%), запор (17%), гипертония (10%). Все НЯ носили легко-умеренную степень выраженности. Лечение по причине НЯ (главным образом из-за тошнота или рвоты) прекратили 15% человек.
«В рецензируемых журналах пока опубликованы результаты только трех контролируемых исследований эффективности „Кобенфи“, и все они продолжались совсем недолго — лишь пять недель. Поэтому неясно, насколько эффективным окажется препарат в долгосрочной перспективе и не приведет ли он к неврологическим нежелательным явлениям. Информированные врачи и пациенты настороженно относятся к громким заявлениям фармацевтических компаний».
Дэвид Ринд (David Rind), медицинский директор Института клинико-экономической экспертизы США (ICER).
ЧТО ДАЛЬШЕ
В первой половине 2025 года будут готовы результаты клинического испытания ARISE (NCT05145413) фазы III, в котором изучается назначение ксаномелина с троспием в качестве дополнительного препарата к лечению резистентной шизофрении такими нейролептиками, как рисперидон (risperidone), палиперидон (paliperidone), арипипразол (aripiprazole), зипрасидон (ziprasidone), луразидон (lurasidone) или карипразин (cariprazine).
Во второй половине 2026 года ожидается завершение клинических испытаний ADEPT-1 (NCT05511363), ADEPT-2 (NCT06126224), ADEPT-3 (NCT05980949) и ADEPT-4 (NCT06585787) фазы III лечения умеренно-тяжелых психозов при болезни Альцгеймера.
Если говорить о шансах на успех разработки нового лекарства в какой-либо из 13 основных терапевтических областей, препараты, направленные на центральную нервную систему, находятся на втором с конца месте: вероятность прохождения полного пути от доклинических исследований до регуляторного одобрения составляет 6,7%.
Costs of Drug Development and Research and Development Intensity in the US, 2000–2018 [1].
БИЗНЕС
«Кобенфи» разработан «Каруна терапьютикс» (Karuna Therapeutics), которую в середине марта 2024 года купила «Бристол-Майерс Сквибб» (Bristol-Myers Squibb) за $14 млрд ($12,7 млрд наличными) [1] [2].
В США оптовая цена «Кобенфи» выставлена в $1850 в месяц, что составляет $22,5 тыс. в год. Эта стоимость находится приблизительно на одном уровне с существующей для брендовых нейролептиков.
Согласно оценкам экспертов Института клинико-экономической экспертизы США (ICER), годовая стоимость лечения шизофрении при помощи «Кобенфи» окажется приемлемой, если уложится в диапазон $16–20 тыс. [3].
Так и произошло, однако, как полагают специалисты, это приведет к тому, что поставщики страховых медицинских услуг будут склонять пациентов вначале опробовать непатентованные антипсихотические препараты и только затем, если они не помогли, переходить на «Кобенфи». Сниженная цена последнего могла была сделать терапию гораздо более доступной и при этом принести аналогичные доходы от существенно более высоких продаж.
Ранние прогнозы отраслевых обозревателей указывали на пиковые ежегодные продажи «Кобенфи» на уровне $1,2 млрд. Нынешние максимальные ожидания Уолл-стрит простираются много шире: вплоть до $6–10 млрд в год, хотя столь внушительные объемы реализации окажутся в целом справедливыми, если препарат зарекомендует себя в лечении психозов при деменции альцгеймеровского типа.
«Илай Лилли» (Eli Lilly), которая в 2012 году лицензировала ксаномелин «Каруна», в накладе не останется. Помимо скромного аванса в $100 тыс. оригинатор будет получать определенное роялти от реализации «Кобенфи» [4].
«Доступ к «Кобенфи» для тех, кто в нем больше всего нуждается, останется ограниченным, поскольку препарату придется конкурировать с дешевыми генерическими версиями атипичных нейролептиков. Это особенно актуально для исправительных учреждений США, где бюджеты ограничены, но шизофренией страдает до 4% заключенных, что намного выше, чем в целом по стране. В то время как наука развивается семимильными шагами, политика, законы и нормативные акты, призванные помочь людям получить страховку, необходимую для оплаты лечения, не обладают достаточной силой».
Мелисса Бек (Melissa Beck), исполнительный директор фонда Sozosei, благотворительного подразделения японской «Оцука фармасьютикал» (Otsuka Pharmaceutical), занимающегося «декриминализацией психического здоровья» в США.
ПАЙПЛАЙН
В обозримом будущем появятся конкурирующие препараты с механизмом действия, аналогичным «Кобенфи». Так, «Серевел терапьютикс» (Cerevel Therapeutics), принадлежащая «ЭббВи» (AbbVie), занимается эмраклидином (emraclidine), пероральным низкомолекулярным положительным аллостерическим модулятором (PAM) мускаринового ацетилхолинового рецептора M4. Он изучается, как и «Кобенфи», в лечении шизофрении и психозов при деменции из-за болезни Альцгеймера.
Разницу между агонистом и PAM в задаче стимуляции M4-рецептора умозрительно можно представить следующим образом: если агонист всё время нажимает на педаль газа, то PAM встраивается в саму педаль и усиливает сигнал, притом что степень такого усиления зависит от биологической доступности мускариновых рецепторов, но при этом сохраняется естественный сигнал во временном и пространственном отношении.
«Ньюрокрайн байосайенсиз» (Neurocrine Biosciences) пробует силы с лечением шизофрении при помощи NBI-1117568, перорального низкомолекулярного селективного агониста рецептора M4. На ранних стадиях развития находятся пероральные низкомолекулярные двойные агонисты рецепторов M1/M4, исследуемые в лечении психотических симптомов и нарушений когнитивных функций при неврологических и нейропсихиатрических расстройствах: NBI-1117570, NBI-1117567 и NBI-1117569 — соответственно с одинаковой аффинностью к рецепторам M1 и M4, с предпочтительным агонизмом рецептора M1, с предпочтительным агонизмом рецептора M4. Все молекулы лицензированы у японской «Нексера фарма» (Nxera Pharma), до апреля 2024 года называвшейся «Сосей Хептарес» (Sosei Heptares).
«Ньюмора терапьютикс» (Neumora Therapeutics) обкатывает NMRA-266, хотя клиническое испытание этого PAM рецептора M4 в лечении шизофрении пока поставлено на паузу: ввиду вопросов к безопасности по причине конвульсивных состояний на животных моделях.
«Анавекс лайф сайенсиз» (Anavex Life Sciences) прорабатывает ANAVEX 3-71 (AF710B), который является аллостерическим агонистом одновременно рецептора сигма-1 (σ1R) и рецептора M4. Экспериментальное лекарство проверяется в терапии шизофрении, лобно-височной (фронтотемпоральной) деменции и болезни Альцгеймера.
«Мэплайт терапьютикс» (MapLight Therapeutics) придумала ML-007/PAC (ML-007C-MA), комбинацию из двойного агониста рецепторов M1/M4 и антагониста периферических мускариновых ацетилхолиновых рецепторов (mAChR). Препарат-кандидат тестируется в лечении шизофрении и психозов при болезни Альцгеймера.
«Каждое новое лекарство из нынешнего поколения атипичных антипсихотиков их производители преподносят большим достижением, однако на деле они являются лишь итерациями хлорпромазина, по сути не предлагая ничего впечатляющего. Успех „Кобенфи“ отразится ростом венчурных инвестиций в нейронауки, поскольку исследователи всё лучше „взламывают код головного мозга“, а эпидемиологический охват психических заболеваний ширится. Речь идет о болезнях, превратившихся в массовые: десятки миллионов людей с тревогой и депрессией и миллионы — с шизофренией».
Пол Маттеис (Paul Matteis), управляющий директор и руководитель биотехнологических исследований инвестиционного банка Stifel.
ИЗ ИСТОРИИ
В 1933 году французская «Лаборатории Рон-Пуленк» (Laboratoires Rhône-Poulenc) начала поиск новых антигистаминных препаратов. В 1947 году был синтезирован прометазин (promethazine), производное фенотиазина (phenothiazine) с более выраженными седативным и противоаллергическим эффектами. Годом позже французский военный хирург Пьер Югенар (Pierre Huguenard) использовал прометазин с опиатом петидином (pethidine) в качестве лекарственного коктейля для расслабления и безразличия у операционных пациентов. Его коллега Анри Лабори (Henri Laborit), считал, что прометазин стабилизирует центральную нервную систему, вызывая «искусственную спячку», и описывал это состояние как «седацию без наркоза». Он предложил «Рон-Пуленк» улучшить молекулу, и в 1951 году химик Поль Шарпантье (Paul Charpentier) создал хлорпромазин (chlorpromazine).
Лабори продолжил свои эксперименты над хлорпромазином в качестве усилителя анестезии хирургических больных, полагая, что обеспечиваемые им успокоение, снижение шока и гипотермический эффект позволят лучше переносить серьезные хирургические вмешательства. В 1952 году «Рон-Пуленк» выпустила на рынок «Ларгактил» (Largactil, хлорпромазин).
Лабори также был уверен, что хлорпромазин найдет применение в психиатрии: он, притупляя пугающие галлюцинации, находящихся в тисках психоза людей, действовал путем блокирования рецепторов дофамина, который вызывал чувство радости и избыточный уровень которого связан с шизофренией. Последовавшие испытания препарата стали настоящим чудом: пациенты с многолетними непрекращающимися психозами демонстрировали настолько сильные улучшения мышления и эмоционального поведения, что прежде набитые битком психиатрические лечебницы стали пустеть. Эффект препарата сравнивали с открытием пенициллина против инфекций.
Хлорпромазин — первая и долгожданная альтернатива традициям запирать больных шизофренией в психушках, грубой процедуре лоботомии, а также таким бесчеловечным подходам к лечению, как электросудорожная терапия, гидротерапия, инсулиновая шоковая терапия. К 1964 году его принимали около 50 млн человек по всему миру. Хлорпромазин, широко используемый на протяжении пятидесяти лет, остается «эталонным» противошизофреническим препаратом, эффективным, хотя и не идеальным.
Аналогичным случайным образом, когда в 1990-х гг. ученые «Илай Лилли» (Eli Lilly) трудились над созданием ксаномелина (xanomeline) для сдерживания когнитивных ухудшений при болезни Альцгеймера, в ходе клинических испытаний они с удивлением обнаружили, что препарат ослабляет симптомы психоза, с которыми сталкивается около трети пациентов с этим недугом, лишающим памяти. Всё бы ничего, но неприятные побочные эффекты вроде сильных тошноты, рвоты и диареи вынудили остановить дальнейшую разработку, ведь половина пациентов попросту отказывалась принимать ксаномелин, хотя он и облегчал их умственные лишения.
В 2012 году «Каруна терапьютикс» (Karuna Therapeutics), основанная в 2009 году и совокупно получившая 1,6 млрд долларов инвестиционных вливаний, приобрела у «Илай Лилли» лицензию на ксаномелин, а затем приступила к поиску способов сбалансировать, компенсировать или заблокировать нежелательные явления, им вызываемые. По словам 38-летнего Эндрю Миллера (Andrew Miller), соучредителя и президента по исследованиям и разработкам «Каруна», пришлось перебрать 7410 соединений, прежде чем отыскать оптимальное в лице троспия (trospium).
Процесс разработки был трудоемким. Во-первых, из-за невероятной сложности центральной нервной системы отсутствуют надежные животные модели. Во-вторых, получение достоверных положительных клинических данных — уже достижение, ведь особенность психических заболеваний состоит в их непредсказуемом течении. В-третьих, пришлось преодолевать очень высокий уровень скептицизма со стороны инвесторов и потенциальных партнеров: слишком многие проекты лечения психиатрических больных были свернуты из-за непрекращающихся неудач.
Как бы то ни было, вся затея с ксаномелином никогда бы не превратилась в готовый „Кобенфи“, если бы ни чутье молодого предпринимателя Миллера, по каким-то причинам обратившего внимание на научную публикацию «Илай Лилли» образца 1997 года, надежно доказывающую антипсихотические эффекты агонизма мускариновых рецепторов [1], хотя прежде шизофренией он никогда не интересовался.
«Головной мозг — вот то, что действительно делает нас людьми, и он же является первопричиной шизофрении. Как же подобрать животную модель человеческого мышления и человеческих эмоций? Это очень сложно. Поэтому крупнейшие прорывы в разработке лекарств от шизофрении происходят совершенно случайно».
Алан Брайер (Alan Breier), бывший главный медицинский директор «Илай Лилли» (Eli Lilly).
ГЛАС НАРОДА
Вот как отреагировали люди на известие о появлении „Кобенфи“ и как высказывались на онлайновых площадках ведущих американских изданий, открытых для публичных дискуссий.
«Моему 48-летнему сыну диагноз шизофрении поставили в 14 лет. С тех пор его жизнь была чередой фармацевтических трагедий: плохие лекарства сделали его еще более больным, что привело к почти полному отрицанию любых препаратов. И знаете что? Эти переживания привели его в мир безрецептурных лекарств, которыми он пытался покончить жизнь десятки раз. Так что сейчас его попросту невозможно убедить начать принимать еще один чудо-препарат, такой как „Кобенфи“. Затянувшиеся побочные эффекты многих других лекарств, от которых он страдал десятилетиями, это гарантируют.
К слову, самые большие побочные эффекты шизофрении — это то, во что она обходится всем нам: расходы семей на лечение жертв болезни; наши медицинские и клинические фармацевтические и исследовательские системы; налоги, собираемые со всех американцев; усилия правоохранительных органов. Могу предположить, что это не менее нескольких сотен миллиардов долларов в год — и что толку?
Так что, уверен на сто процентов, шизофрения будет продолжать беспокоить нас еще несколько десятилетий, а „Кобенфи“ — всего лишь новый вид лекарственной мышеловки».
«Препарат, от которого болит живот, вряд ли будет принят на ура пациентами, которые, страдая от паранойи, запросто могут почувствовать, что их хотят отравить. Впрочем, бегать в туалет каждые полтора часа гораздо, гораздо лучше, чем быть параноиком до такой степени, чтобы убить кого-нибудь. К тому же есть доступные способы справиться с проблемным пищеварением. Всё это лучше, чем набрать 30 кг лишнего веса или мучаться от дискинезии».
«Я возмущен, что BMS берет 22 тысячи долларов в год за препарат без долгосрочных данных безопасности и эффективности: одобрение „Кобенфи“ отталкивалось от краткосрочного 5-недельного лечения. Это низкомолекулярное соединение, а не биологическое и сложное в производстве, что оправдывало бы столь высокую стоимость. Я понимаю, насколько разрушительна шизофрения, но мне также интересно, а не наживается ли BMS на отчаявшихся людях? Если бы „Кобенфи“ стоил, допустим, 3–5 тысяч долларов в год, это выглядело бы куда разумнее для того, под каким соусом они его преподносят.
Впрочем, куда более абсурдными выглядят ценники в 100–500 тысяч долларов в год за противораковые лекарства, которые продлевают жизнь на несколько месяцев».
«Люди, которые хорошо справляются с побочками своего лечения, могут, очевидно, продолжать его придерживаться. Другим же имеет смысл попробовать „Кобенфи“. Да, сейчас он слишком дорог, но конкуренты работают над аналогичными подходами, так что, надеюсь, в какой-то момент цена снизится».
«Шизофрения — это навсегда: она не поддается лечению, несмотря на десятилетия исследований, когда каждое новое лекарство встречалось с большой надеждой. Самая большая надежда, на мой взгляд, заключается в том, что исследования продолжаются.
Мой 17-летний сын пока неплохо переносит довольно высокие дозы антипсихотических луразидона и оланзапина. Он молод и высок, но всё еще набирает больше веса, чем хотелось бы. В будущем придется, очевидно, беспокоиться о метаболическом синдроме. Я бы очень хотела перевести его на „Кобенфи“».
«Специалисты по фармакоэкономике из BMS знают, что расплачиваться за „Кобенфи“ будут американские налогоплательщики. И они лоббируют Конгресс, чтобы заблокировать законодательство, которое позволило бы государственным программам медицинского страхования Medicare и Medicaid вести переговоры о ценах с фармацевтическими компаниями. Я уверен, что ученые работают над тем, чтобы сделать нашу жизнь лучше, но непосредственно фармкомпании заботит лишь прибыль и формирование династического богатства для владельцев».
«Крупные фармацевтические компании являются транснациональными. И большинство лекарств, которые попадают на рынок, были открыты академическими исследователями, финансируемыми за счет грантов правительства США, то есть за счет американских налогоплательщиков.
Наша страна платит за лекарства больше всех, потому что правительство отказывается прекратить свое тотальное поклонению алтарю капитализма свободного рынка и присоединиться к остальному миру в требовании разумных цен на лекарства для американского народа. Утверждения фармкомпаний, что они должны брать с нас как можно больше, иначе не будет возможности продолжать разработку новых препаратов — ложь. Сверхприбыль идет на непомерные зарплаты руководителей, высокие доходы держателей акций, участие врачей в конференциях, проводимых на дорогих гольф- и горнолыжных курортах, а также бесконечную рекламу, адресованную как врачам, так и потенциальным пациентам.
Вы можете плакать крокодиловыми слезами по бедной „Большой фарме“, если, Боже помоги!, США перестанут субсидировать эти роскошества. Я не буду».
«Если „Кобенфи“ действительно столь же эффективен, как и существующие лекарства, без сопутствующих изнурительных побочных эффектов, это удивительная и прекрасная новость. Это кажется чудом, почти сравнимым с прорывом, который произошел с первым внедрением хлорпромазина 70 лет назад. Неприятные побочные эффекты — одна из главных причин, по которой пациенты перестают принимать лекарства, что приводит к вполне предсказуемым серьезным последствиям.
Разработка „Кобенфи“ обошлась в кругленькую сумму, а одобрение — еще дороже. И, понятное дело, препарат стоит дорого, но был бы он вообще когда-нибудь разработан и одобрен, если бы фармацевтическая компания не рассчитывала получить значительную прибыль? В этом и заключается загадка игроков „Большой фармы“: они обходятся нам в огромные деньги как из государственных, так и из частных фондов, но в ответ приносят судьбоносные лекарства».
«Охрана психического здоровья приводит в ярость, ведь людей обвиняют в том, что они не принимают лекарства. Правда? А вот скажите, смогли бы вы постоянно принимать лекарства, от которых набираете вес? Смогли бы вы нормально функционировать в жизни и быту, постоянно засыпая? Смогли бы вы вообще существовать с вечными непроизвольными подергиваниями мышц? То, что „Кобенфи“ был открыт случайно, сводит с ума еще больше. Никому, похоже, нет дела до страданий душевнобольных, а сами они и их близкие обычно не в состоянии постоять за себя».
«Жизнь людей с шизофренией ужасна. И так было всегда. И не предпринималось никаких усилий, чтобы отыскать лучшие лекарства или предоставить безопасные и приятные места для жизни страдальцев».
«У меня родственник болен шизофренией — не пожелал бы этого даже своему злейшему врагу. Те муки, которые он испытывает, сделали меня намного сострадательнее. Видеть человека с психозом — по сути то же самое, что смотреть на обильное кровотечение. Но если мы знаем, как остановить кровь, то справляться с психозами мы умеем лишь самыми топорными и безобразными инструментами».
«BMS утверждает, что большинство пациентов с шизофренией будут получать „Кобенфи“ в рамках государственных программ медицинского страхования Medicare и Medicaid, то есть люди не будут платить полную стоимость. Значит, пресловутые 22 тысячи долларов в год будут поступать из правительственной казны прямиком на счета BMS. Что это за мошенничество? Хотя, если ты огромная корпорация, это вполне нормально».
«Шизофрения приводит к бедности, если только у человека нет обширных ресурсов для ухода, семьи, друзей и большого количества денег, чтобы оплатить свои расходы на жизнь, потому что он не может трудиться на нормальной работе. У шизофреников единственный доступ к медицине — это скорая помощь, которую мы вызываем, когда они умирают от самолечения, в сточной канаве, полуголые, грязные, бесконечно мучимые Богом и полицией».
«Как дипломированная медсестра, работающая в стационарной психиатрии, не понаслышке знаю, что никому из пациентов не нравятся „побочные эффекты“ отсутствия лечения: бездомность, ужас перед угрожающими голосами, зрительные галлюцинации, приведение в полицию в обнаженном виде после насильственного удержания, стигматизация. Вот почему многие совершенно добровольно принимают лекарства, и некоторым даже удается вести почти нормальную жизнь.
На этом лекарственном пути придется, возможно, столкнуться с одним из неприятных эффектов лечения — мышечными подергиваниями. Звучит вроде как нестрашно, но это не так. Они могут начаться с непроизвольного чмоканья губами, слюнотечения, движения пальцами, как будто вы скатываете таблетку, или спазмов, которые создают шаркающую походку. Их невозможно прекратить добровольно, поэтому добавляются препараты со своими побочными эффектами.
Мышечные подергивания иногда переходят в нейролептический злокачественный синдром, при котором мышцы пациента спазмируются настолько интенсивно, что становятся жесткими, и он не может ни лежать, ни говорить, ни тем более есть или пить. Такое жизнеугрожающее состояние способно привести к необратимым повреждениям. И непредсказуемо, у какого человека какое лекарство может вызвать подобное.
Я искренне надеюсь, что „Кобенфи“ будет помогать людям с менее болезненными побочными эффектами».
«Нынешние антипсихотики попросту отвратительны. Смотрите сами: следствием кумулятивного, хронического применения антидофаминергических препаратов (каковыми являются все антипсихотики, за исключением клозапина и „Кобенфи“), непрерывно и медленно отравляющих организм, является поздняя дискинезия (ПД). Нейролептический злокачественный синдром (НЗП) — по сути как тяжелая острая передозировка такими лекарствами. Гораздо более мягкая, локализованная и несистемная версия НЗП — острая дистоническая реакция (ОДР), которая, соответственно, является тяжелой формой экстрапирамидных побочных эффектов (ЭПЭ).
Так вот, ПД похожа на витилиго и так же сильно стигматизирует, НЗП подобен септическому шоку, ОДР напоминает тяжелый приступ крапивницы, ну а ЭПЭ — словно многолетняя аллергия».
«В ходе работы менеджером по клиническим испытаниям в одной из компаний „Большой фармы“, я непосредственно наблюдал за расходами на клинические испытания и количеством исследований, необходимых для вывода одного препарата на рынок. Общие затраты обычно исчисляются миллиардами долларов для одного лекарства. Все эти испытания необходимы для того, чтобы убедить регуляторные органы по всему миру в безопасности и эффективности лечения, прежде чем оно будет одобрено. Никто не хочет повторения трагедии с талидомидом.
К пример, бюджет на только одно международное исследование фазы III в 17 странах и с 350 пациентами составлял около 500 миллионов долларов. Дополнительно проводилось два похожих параллельных исследования. Таким образом, всего выходило 1,5 миллиарда долларов. Сюда необходимо добавить расходы на все предшествовавшие этапы, включавшие исследования in vitro, на животных, фазы I и II, а также рабочее время ученых, дата-менеджеров, статистиков, представителей регуляторных органов, медицинских писателей, юристов, административной поддержки и т. п.
Короткое патентное окно в двадцать с лишним лет ограничивает срок существования препарата, поэтому цены на лекарства устанавливаются таким образом, чтобы окупить затраты на разработку, производство, рекламу и, конечно, зарплаты руководителей и доходы акционеров — и всё это в течение довольно короткого времени, прежде чем препарат может быть выпущен другими компаниями в качестве дженерика. Ни в коем случае не хочу сказать, что фармкомпании — ангелы или что не нужно улучшать весь процесс, но разработка медицинских препаратов стоит безумно дорого».
«Шизофрения — очень сложное заболевание, когда нет двух одинаковых случаев. Лечение должно подбираться индивидуально под каждого пациента. Согласен, это легче сказать, чем сделать. Если близкий человек не отвечает должным образом на традиционную фармакотерапию, имеет смысл попробовать метод так называемого ассертивного лечения в сообществе (Assertive Community Treatment). Это интенсивный и высокоинтегрированный подход, признанный специалистами по реабилитации как практика, основанная на доказательствах».
«Моему нежному, умному, красивому и спортивному сыну поставили диагноз шизофрении 20 лет назад, после возвращения с войны в Ираке. Жидкий клозапин стал его спасением, с тех пор как его прописали два года назад. Каждый вечер он принимает дозу в 7 мл, размешанную в небольшом стакане сидра. Как его мать, я настолько устала от переживаний, но всё равно скажу следующее: я обрадуюсь только тогда, когда кто-нибудь придумает лекарство, которое смягчит негативные симптомы шизофрении. Доказанных исследований и прогресса в решении проблемы пожизненных, разрушающих качество жизни, негативных симптомов этого ужасного заболевания нет нигде.
Негативные симптомы шизофрении: бедность мышления, бедность речи, социальная замкнутость, неспособность чувствовать или выражать удовольствие, отсутствие мотивации, неспособность действовать спонтанно, дезорганизованное мышление, пренебрежение личной гигиеной…».
«Фантастические новости! Как координатор медицинских услуг, я работала со многими людьми, страдающими шизофренией, которые с трудом придерживаются лечения антипсихотическими препаратами, причем побочные эффекты являются основным фактором отказа от терапии. Здоровые люди даже не представляют, насколько ужасными могут быть побочные эффекты. Больные спят по десять с лишним часов и всё равно чувствуют усталость, набирают 25–45 кг, мучаются от мышечной ригидности и тремора. И всё это на фоне полного отсутствия какой-либо мотивации, эмоций и чувств. Шизофрения попросту лишает людей человечности».
«Главная проблема шизофрении, как мне кажется, в том, что страдающие этим заболеваниями не считают себя больными (анозогнозия) и отказываются принимать лекарства. Так что не уверен, что еще одно лекарство поможет. Нам нужно вернуть и финансировать тип психиатрической клиники, который является более прогрессивным, чем учреждения старой школы. Для тех, кто сетует о семьях, выбрасывающих своих психически больных родственников на улицу, вы не имеете ни малейшего представления о том, что происходит на самом деле. Эта болезнь невероятно разрушительна, и я никому не пожелаю ее. К тому же наблюдать за тем, как ваш близкий впадает в психическое расстройство, довольно страшно, особенно если у него мания. Вы не только боитесь за свою жизнь, но и попросту не хотите находиться рядом, так как заболевание поглощает всех и вся в доме».
«Сравните и противопоставьте: „Кобенфи“ против шизофрении и „Вегови“ против ожирения — оба дорогостоящи и оба революционны. Однако если первый заставляет задаваться вопросом, могу ли я себе его позволить, то второй принуждает к вопросу, где я могу его достать».
«Можно было бы занять позицию сторонников психоанализа (например, лакановского), которые, ловко манипулируя сверхсложной словесной тарабарщиной, пытаются убедить нас, что лечить психические расстройства, включая шизофрению, можно вообще без каких-либо препаратов. Но это сказки! Никакой психологический и биопсихосоциальный подход к ментальным болезням, несмотря на десятилетия пропаганды и внедрений, не дает того эффекта, который предоставляют фармакологические вмешательства, пусть даже не особо удачные и не слишком безопасные. Нейронауки — вот путь вперед. Плохо, что соответствующие результаты не находят применения в клинической практике: возможно, из-за корыстных интересов».
«Если вся эта история с разработкой „Кобенфи“ правдива, получается, Eli Lilly тупая как пробка. Как можно было пропустить столь перспективный препарат? Кажется, кто-то что-то недоговаривает.
Не исключено, информация о ксаномелине просто не дошла до нужных людей, пока другие решили похоронить проект, по каким-либо причинам прикрывая свою задницу и отвлекая руководство от плохих новостей.
С другой стороны, возможно, они посчитали, что лекарство с непереносимыми побочными эффектами типа сильной тошноты вряд ли ждет коммерческий успех, а на поиск способов от нее избавиться менеджмент необходимых ресурсов не выделял. Максимизировать прибыль и минимизировать траты — вот главная забота каждой компании».
«Большинство людей совершенно не осведомлены о трагедии шизофрении, преследующей общество. Считается, что бездомный, разговаривающий сам с собой, виноват в своих проблемах исключительно по причинам выпивки, наркотиков или асоциальности, когда на самом деле он потерял жилище или был выброшен на улицу родственниками из-за заболевания, несущего страшную разрушительную силу».
«Что ж, посмотрим, что из этого выйдет. Было бы неплохо, если бы они больше сосредоточились на профилактике шизофрении. Известно, что она манифестирует из-за сочетания генов и факторов окружающей среды. Что если проверять новорожденных на генетическую предрасположенность, а затем предупреждать воздействие соответствующих триггеров? Это вполне осуществимо. Взять, к примеру, ту же фенилкетонурию: с ней справляются именно таким образом. Всё, разумеется, упирается в поиск ответственных генов и триггеров».
«Еще одна новая таблетка от старой болезни. Надеюсь, она окажется намного лучше, чем арипипразол и другие нейролептики.
Решение проблемы психических заболеваний, по-видимому, кроется в мозге. Классический вопрос: где находится разум — в мозгу или в сердце — требует ответа. Правильно принятая таблетка спасает от тюремного заключения, разлуки или чего-то вредного. Не хлебом единым жив человек — так и здесь: излечит ли новая таблетка такую сложную и многообразную болезнь, как шизофрения?
Во время бредовых состояний сигнальные цепи в мозге срабатывают беспорядочно. Отключение этих участков в префронтальной коре помогает, хотя и в ограниченной степени. Терапия перестраивает эти неправильно работающие нейроны, и на это требуется не один год. Как уход от заучивания наизусть фрагментов текстов в начальных классах школы является началом настоящего обучения, так и исцеление начинается с различения иллюзий и реальности.
Когда человек стремится к тому, что, по его мнению, есть хорошо и творит добро, душа не может быть проигнорирована. Здоровое тело и разум с инстанцией универсальной души сознания, находящиеся в гармонии, — вот сущность, в которой исцеление может продолжаться. Когда триада из тела, души и разума находится в равновесии, то и химия мозга находится в таком же состоянии.
Медицина может быть буфером для поддержания естественного баланса. Что бы ни случилось с таргетной терапией, квантовая нейронаука проложит путь к более глубокому пониманию механизмов в мозге и возможным чудо-пилюлям.
Инь–ян либо огонь–воздух–вода–земля — то, как древние пытались описать процессы в физиологии человека, заставляет меня задуматься. Наравне с тем, как есть шарлатаны вроде алхимиков, натуропатов, божественных целителей и продавцов змеиного масла, есть и умные люди, пытающиеся помочь нуждающимся. До сих пор никто не объединил электромагнитное поле и гравитационное поле. Проблема разум–тело, надеюсь, скоро будет решена. Изучение мозговых волн и ясновидения приводит, скорее, к совпадениям, нежели корреляции.
Schizophrenia. World Health Organization (WHO). [Source]
What Is Schizophrenia? American Psychiatric Association. [Source]
Global, regional, and national incidence, prevalence, and years lived with disability for 328 diseases and injuries for 195 countries, 1990-2016: a systematic analysis for the Global Burden of Disease Study 2016. Lancet. 2017 Sep 16;390(10100):1211-1259. [Source]
Premature Mortality Among Adults With Schizophrenia in the United States. JAMA Psychiatry. 2015 Dec;72(12):1172-81. [Source]
Psychosis in Alzheimer’s Disease
2024 Alzheimer’s Disease Facts and Figures. Alzheimer’s Association. [Source]
Psychosis in Alzheimer’s disease. Biol Psychiatry. 2014 Apr 1;75(7):542-52. [Source]
Medical Conferences
Further Evaluation of the Procognitive Effect of KarXT in Acutely Symptomatic Schizophrenia: Consideration of Cognitive Subdomains and Methodological Factors. ISCTM 2024. [PDF]
Long-Term Metabolic Outcomes Associated With KarXT (Xanomeline and Trospium): Interim Results From Pooled, Long-Term Safety Studies EMERGENT-4 and EMERGENT-5. SIRS 2024. [PDF]
The Impact of KarXT on Cognitive Impairment in Acute Schizophrenia: Replication in Pooled Data From Phase 3 Trials. SIRS 2024. [PDF]
Maintenance of Efficacy of KarXT (Xanomeline and Trospium) in Schizophrenia. SIRS 2024. [PDF]
Long-Term Safety of KarXT (Xanomeline and Trospium) in Schizophrenia. SIRS 2024. [PDF]
Blinded Remote Ratings of Site-Based PANSS Interviews Address Functional Unblinding in a Study of Acute Exacerbation of Psychosis in Schizophrenia. SIRS 2024. [PDF]
Potential Impact of KarXT on Negative Symptoms in Acute Schizophrenia: An Analysis of Pooled Data From 3 Trials. CNS 2023. [PDF]
Design of ADEPT-2, a Phase 3, Parallel-Group Study to Evaluate KarXT (Xanomeline-Trospium) as a Treatment for Psychosis Associated With Alzheimer’s Disease. AAIC 2023. [PDF]
KarXT (Xanomeline–Trospium) for the Treatment of Agitation in Schizophrenia: PANSS-EC Results From Three Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled Trials. ACNP 2023. [PDF]
KarXT (Xanomeline–Trospium) Demonstrates Broad Efficacy in People With Schizophrenia Across a Wide Range of Demographic Subgroups: Pooled Results From the 3 Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled EMERGENT Trials. ACNP 2023. [PDF]
The Muscarinic Agonist Xanomeline Demonstrates Antipsychotic Activity and Augments Clinical Antipsychotics in Rodent Behavioral Models of Psychosis. ACNP 2023. [PDF]
Categorial Response Rates, Time Course of Response, and Symptom Domains of Response With KarXT (Xanomeline-Trospium) in the Phase 3 EMERGENT-2 Trial. APA 2023. [PDF]
Safety and Efficacy of KarXT in Patients With Schizophrenia in the Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled EMERGENT Trials. ASCP 2023. [PDF]
Site-Independent Replication of Clinical Metrics in a Study of KarXT in Subjects With an Acute Exacerbation of Psychosis in Schizophrenia. ASCP 2023. [PDF]
Efficacy and Safety of KarXT in Schizophrenia: Post Hoc Analysis of the Phase 3, Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled EMERGENT-2 Trial. CINP 2023. [PDF]
Onset, Duration, and Severity of Adverse Events With KarXT (Xanomeline–Trospium) in the Randomised, Double-Blind, Placebo-Controlled Phase 3 EMERGENT-3 Trial. ECNP 2023. [PDF]
Categorical Response Rates, Time Course of Response, and Symptom Domains of Response With KarXT (Xanomeline–Trospium) in the EMERGENT-3 Trial. ECNP 2023. [PDF]
The Potential Role of the M1/M4 Muscarinic Receptor Agonist KarXT in the Treatment of Cognitive Impairment in Patients With Schizophrenia. ECNP 2023. [PDF]
Pooled Analysis of EPS-Like Symptoms in the EMERGENT Program of KarXT in Schizophrenia. NEI 2023. [PDF]
Safety and Tolerability of KarXT (Xanomeline–Trospium): Pooled Results From the Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled EMERGENT Trials. NEI 2023. [PDF]
Efficacy of KarXT (Xanomeline–Trospium) in Schizophrenia: Pooled Results From the Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled EMERGENT Trials. NEI 2023. [PDF]
Categorial Response Rates, Time Course of Response, and Symptom Domains of Response With KarXT (Xanomeline-Trospium) in the Phase 3 EMERGENT-2 Trial. PSYCH 2023. [PDF]
Safety and Efficacy of KarXT in Schizophrenia in the Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled, Phase 3 EMERGENT-3 Trial. PSYCH 2023. [PDF]
Safety and Efficacy of KarXT in Patients With Schizophrenia in the Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled, Phase 3 EMERGENT-2 and EMERGENT-3 Trials. SIRS 2023. [PDF]
The Role of M1 and M4 Muscarinic Receptors in Cognitive Performance. SIRS 2023. [PDF]
Understanding the Role of M1 and M4 Muscarinic Receptors in Cognitive Circuits: Implications for Cognitive Improvement. SOBP 2023. [PDF]
Safety and Efficacy of KarXT (Xanomeline–Trospium) in Patients With Schizophrenia: Results From a Phase 3, Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled Trial (EMERGENT-2). ACNP 2022. [PDF]
The Clinical Candidate Xanomeline Displays a Binate Orthosteric and Allosteric Binding and Pharmacological Profile at the M4 mAChR. ACNP 2022. [PDF]
Antipsychotic Efficacy of KarXT (Xanomeline–Trospium): Analysis of Positive and Negative Syndrome Scale Categorial Response Rates, Time Course of Response, and Symptom Domains of Response in a Phase 2 Study. CPNP 2022. [PDF]
Evaluating KarXT (Xanomeline–Trospium) as a Treatment for Psychosis Associated With Alzheimer’s Disease Dementia: Design of the Phase 3, ADEPT-1, Relapse Prevention Study. CTAD 2022. [PDF]
Safety and Efficacy of KarXT (Xanomeline–Trospium) in Patients With Schizophrenia: Results From a Phase 3, Randomised, Double-Blind, Placebo-Controlled Trial (EMERGENT-2). ECNP 2022. [PDF]
Safety and Efficacy of KarXT (Xanomeline–Trospium) in Patients With Schizophrenia: Results From a Phase 3, Randomised, Double-Blind, Placebo-Controlled Trial (EMERGENT-2). ECNP 2022. [PDF]
Safety and Efficacy of KarXT (Xanomeline–Trospium) in Schizophrenia in the Phase 3, Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled EMERGENT-2 Trial. NEI 2022. [PDF]
Safety and Efficacy of KarXT (Xanomeline–Trospium) in Patients With Schizophrenia: Results From a Phase 3, Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled Trial (EMERGENT-2). Psych Congress 2022. [PDF]
The Muscarinic Agonist Xanomeline Demonstrates Standalone Activity and Augments Clinical Antipsychotics in Rodent Behavioral Models of Psychosis. SIRS 2022. [PDF]
Acetylcholine as a Regulator of Dopamine Pathways: Rationale for Selective Muscarinic Agonists as Candidates for Antipsychotic Drug Development. SIRS 2022. [PDF]
The Potential of M1 Agonists to Treat Cognitive Impairment: Evidence From a Phase 2 Study of KarXT in Schizophrenia (EMERGENT-1). SIRS 2022. [PDF]
A Phase 3 Placebo-Controlled Study Evaluating the Safety and Efficacy of Adjunctive KarXT in Patients With Inadequately Controlled Schizophrenia Symptoms: Clinical Rationale and Design (ARISE Study). SIRS 2022. [PDF]
Xanomeline’s Activity in Rodent Models of Psychosis: Role of Central Muscarinic Receptors and Augmentation by Risperidone and Aripiprazole. ACNP 2021. [PDF]
Characterizing the Antipsychotic Activity and Safety Profile of the Novel Muscarinic Agonist KarXT (Xanomeline + Trospium): Primary and Secondary Results from a Phase 2 Placebo-Controlled Trial in Schizophrenia. ASCP 2021. [PDF]
KarXT Treatment Improves Cognitive Performance in Cognitively Impaired Patients with Schizophrenia: A Post hoc Analysis of the Phase 2 EMERGENT-1 Study. ECNP 2021. [PDF]
Methodological approaches to outliers in cognitive assessment for schizophrenia: A post hoc analysis of the EMERGENT-1 study. ISCTM 2021. [PDF]
Understanding Why Muscarinic Receptor Agonists Have Antipsychotic Properties. NEI Synapse 2021. [PDF]
The M1/M4 Agonist Xanomeline in Combination with Trospium is Effective for Acute Treatment of Schizophrenia: PANSS Responder and PANSS 5-Factor Analyses of a Phase 2 Placebo-Controlled Inpatient Trial. SIRS 2021. [PDF]
The M1/M4 agonist xanomeline, in combination with the peripheral anticholinergic trospium, is effective for acute treatment of schizophrenia: results of a Phase 2 RCT comparing KarXT vs placebo. ACNP 2020. [PDF]
Molecular Mechanism of Antipsychotic Xanomeline’s Selectivity at Muscarinic Receptors. ACNP 2020. [PDF]
KarXT (a new mechanism antipsychotic based on xanomeline), is superior to placebo in patients with schizophrenia: Phase 2 clinical trial results. ASCP 2020. [PDF]
Site ratings versus site-independent ratings of PANSS interviews in a schizophrenia study. CNS 2020. [PDF]
Phase 2 trial results of KarXT (xanomeline + trospium) in patients with schizophrenia: superior efficacy to placebo across positive and negative symptoms and a favorable safety/tolerability profile. ECNP 2020. [PDF]
Site ratings versus site-independent ratings of PANSS interviews in a schizophrenia study. ICSTM 2020. [PDF]
KarXT (xanomeline, a muscarinic agonist plus trospium, a peripheral muscarinic antagonist) is superior to placebo in patients with schizophrenia: Phase 2 clinical trial results. SIRS 2020. [PDF]
Xanomeline plus trospium: A novel strategy to enhance pro-muscarinic efficacy and mitigate peripheral side effects. ASCP 2019. [PDF]
Scientific Publications
A network meta-analysis of KarXT and commonly used pharmacological interventions for schizophrenia. Schizophr Res. 2024 Sep 29:274:212-219. [Source]
Efficacy of KarXT on negative symptoms in acute schizophrenia: A post hoc analysis of pooled data from 3 trials. Schizophr Res. 2024 Sep 10:274:57-65. [Source]
Efficacy and Safety of Xanomeline-Trospium Chloride in Schizophrenia: A Randomized Clinical Trial. JAMA Psychiatry. 2024 Aug 1;81(8):749-756. [Source]
Current Findings and Potential Mechanisms of KarXT (Xanomeline-Trospium) in Schizophrenia Treatment. Clin Drug Investig. 2024 Jul;44(7):471-493. [Source]
Xanomeline-Trospium in schizophrenia: A detailed review and comparison with the Institute for Clinical and Economic Review’s analysis. J Manag Care Spec Pharm. 2024 Jun;30(6):629-632. [Source]
The New Horizon of Antipsychotics beyond the Classic Dopaminergic Hypothesis-The Case of the Xanomeline-Trospium Combination: A Systematic Review. Pharmaceuticals (Basel). 2024 May 9;17(5):610. [Source]
Efficacy, safety, and tolerability of xanomeline for schizophrenia spectrum disorders: a systematic review. Expert Opin Pharmacother. 2024 Mar;25(4):467-476. [Source]
Muscarinic Receptor Activators as Novel Treatments for Schizophrenia. Biol Psychiatry. 2024 Mar 25:S0006-3223(24)01173-9. [Source]
Efficacy and safety of the muscarinic receptor agonist KarXT (xanomeline-trospium) in schizophrenia (EMERGENT-2) in the USA: results from a randomised, double-blind, placebo-controlled, flexible-dose phase 3 trial. Lancet. 2024 Jan 13;403(10422):160-170. [Source]
Muscarinic M1 and M4 receptor agonists for schizophrenia: promising candidates for the therapeutic arsenal. Expert Opin Investig Drugs. 2023 Jul-Dec;32(12):1113-1121. [Source]
Evidence of trospium’s ability to mitigate cholinergic adverse events related to xanomeline: phase 1 study results. Psychopharmacology (Berl). 2023 May;240(5):1191-1198. [Source]
Structural basis of efficacy-driven ligand selectivity at GPCRs. Nat Chem Biol. 2023 Apr;19(4):529. [Source]
Muscarinic Acetylcholine Receptor Agonists as Novel Treatments for Schizophrenia. Am J Psychiatry. 2022 Sep;179(9):611-627. [Source]
Effectiveness of KarXT (xanomeline-trospium) for cognitive impairment in schizophrenia: post hoc analyses from a randomised, double-blind, placebo-controlled phase 2 study. Transl Psychiatry. 2022 Nov 21;12(1):491. [Source]
Muscarinic acetylcholine receptors for psychotic disorders: bench-side to clinic. Trends Pharmacol Sci. 2022 Dec;43(12):1098-1112. [Source]
Safety and tolerability of KarXT (xanomeline-trospium) in a phase 2, randomized, double-blind, placebo-controlled study in patients with schizophrenia. Schizophrenia (Heidelb). 2022 Dec 3;8(1):109. [Source]
Antipsychotic Efficacy of KarXT (Xanomeline-Trospium): Post Hoc Analysis of Positive and Negative Syndrome Scale Categorical Response Rates, Time Course of Response, and Symptom Domains of Response in a Phase 2 Study. J Clin Psychiatry. 2022 May 11;83(3):21m14316. [Source]
Muscarinic Cholinergic Receptor Agonist and Peripheral Antagonist for Schizophrenia. N Engl J Med. 2021 Feb 25;384(8):717-726. [Source]
The M1/M4 preferring muscarinic agonist xanomeline modulates functional connectivity and NMDAR antagonist-induced changes in the mouse brain. Neuropsychopharmacology. 2021 May;46(6):1194-1206. [Source]
Striatal, Hippocampal, and Cortical Networks Are Differentially Responsive to the M4- and M1-Muscarinic Acetylcholine Receptor Mediated Effects of Xanomeline. ACS Chem Neurosci. 2019 Mar 20;10(3):1753-1764. [Source]
The M1/M4 preferring agonist xanomeline reverses amphetamine-, MK801- and scopolamine-induced abnormalities of latent inhibition: putative efficacy against positive, negative and cognitive symptoms in schizophrenia. Int J Neuropsychopharmacol. 2011 Oct;14(9):1233-46. [Source]
Selective muscarinic receptor agonist xanomeline as a novel treatment approach for schizophrenia. Am J Psychiatry. 2008 Aug;165(8):1033-9. [Source]
Xanomeline, an M1/M4 preferring muscarinic cholinergic receptor agonist, produces antipsychotic-like activity in rats and mice. Schizophr Res. 2000 May 5;42(3):249-59. [Source]
Effects of xanomeline, a selective muscarinic receptor agonist, on cognitive function and behavioral symptoms in Alzheimer disease. Arch Neurol. 1997 Apr;54(4):465-73. [Source]
PET study of the M1-agonists [11C]xanomeline and [11C]butylthio-TZTP in monkey and man. Dementia. 1996 Jul-Aug;7(4):187-95. [Source]
Собран достаточный объем клинических данных, убедительно свидетельствующих в пользу применения доксициклина в целях эффективной постконтактной профилактики хламидиоза, сифилиса и гонореи в случае незащищенного полового акта.
ОСНОВНЫЕ ФАКТЫ
Прием перорального антибиотика доксициклина в течение 72 часов (а лучше — 24 часов) после незащищенного (без презерватива) секса (орального, вагинального, анального) эффективно снижает риск заражения бактериальными инфекциями, передаваемых половым путем (ИППП), такими как хламидиоз, сифилис и гонорея.
Согласно объединенным результатам нескольких клинических испытаний, одна 200-мг доза доксициклина снизит риск подхватить хламидиоз, сифилис или гонорею приблизительно на 80%, 79% и 41%.
Предлагаемый способ защиты от бактериальных ИППП является в целом экспериментальным. Его повсеместное внедрение оправдано главным образом среди лиц в группе высокого риска заражения венерическими заболеваниями. К ней относятся мужчины, имеющие секс с мужчинами (МСМ), трансгендеры, секс-работники, а также люди, ведущие хаотичный, беспорядочный, аморальный, распущенный образ жизни, включая алко-, нарко- и сексуально зависимых.
Метод доксициклиновой защиты по необходимости пригодится и тем мужчинам и женщинам, которые случайно, по неосторожности или ввиду стечения обстоятельств, имели незащищенный половой контакт.
Открытым остается вопрос с формированием резистентности к противомикробным препаратам на фоне массового применения доксициклина.
Постконтактная профилактика (PEP) общедоступным и решительно недорогим доксициклином открывает новые перспективы предупреждения бактериальных ИППП, заражение которыми в ряде случаев может протекать без особо беспокоящих и удручающих симптомов, что влечет за собой оставление заболевания без надлежащего лечения. Это несет опасность равно как дальнейшего прогрессирования инфекции, так и ее передачи от больных к здоровым.
Gilead Sciences создала абсолютную защиту от заражения ВИЧ двумя инъекциями в год. Ленакапавир: самый полный обзор в мире.
РЕГУЛЯТОРЫ
В конце июня 2024 года Международный союз по борьбе с инфекциями, передающимися половым путем (IUSTI) пришел к заключению, что доксициклиновая постконтактная профилактика бактериальных ИППП (Doxy PEP) убедительно снижает заболеваемость хламидиозом и сифилисом, но оказывает куда менее значимое влияние на гонорею [1].
Резюме: ввиду существенной неопределенности долгосрочных преимуществ Doxy PEP, риска возникновения антибиотикорезистентности и неизвестностей с масштабируемостью в системах здравоохранения разных стран и воздействием на их население решение о внедрении данной превентивной стратегии должно приниматься в контексте особенностей местной эпидемиологии бактериальных ИППП, желаемого результата и как это будет контролироваться, возможностей служб сексуального здоровья и систем общественного здравоохранения, а также с обязательным вовлечением и консультированием непосредственно потребителей.
В начале июня 2024 года Центры по контролю и профилактике заболеваний США (CDC) выпустили рекомендации, в которых подробно разобран вопрос Doxy PEP [2].
Резюме: внедрение Doxy PEP следует, во-первых, осуществлять в контексте комплексного подхода к сексуальному здоровью и, во-вторых, главным образом в группах риска.
В конце сентября 2023 года, Австралазийское общество по ВИЧ, вирусным гепатитам и медицине сексуального здоровья (ASHM) выработало консенсус по использованию Doxy PEP [3].
Резюме: доксициклиновая постконтактная профилактика бактериальных ИППП оправдана для предупреждения заражения в основном сифилисом в группах риска.
ПРЯМАЯ РЕЧЬ
«Доксициклиновая постконтактная профилактика действительно влияет на снижение количества инфекций, передаваемых половым путем. Исторически для профилактики ИППП мы могли полагаться только на презервативы, но эта стратегия работает далеко не всегда. С появлением Doxy PEP открылись новые перспективы сдерживания распространения ИППП».
Хорхе Роман (Jorge Roman), старший директор по клиническим услугам Фонда по борьбе со СПИДом в Сан-Франциско (SFAF, США).
«Собранные доказательства в значительной степени поддерживают использование Doxy PEP для профилактики бактериальных ИППП. И очевидны преимущества агрессивного внедрения этого способа среди групп населения, которые с наибольшей вероятностью извлекут должную пользу. Несмотря на сомнения, связанные с широкомасштабным применением препарата, включая опасения по поводу развития антибиотикорезистентности, проактивное внедрение Doxy PEP — весьма мощный инструмент борьбы с ИППП».
Хайман Скотт (Hyman Scott), медицинский директор Фонда по борьбе со СПИДом в Сан-Франциско (SFAF, США).
«Как PrEP является основой для прекращения эпидемии ВИЧ во всём мире, так и Doxy PEP может стать столь же эффективным средством сдерживания распространения ИППП. Однако ее нельзя позиционировать универсальной стратегией, одинаково пригодной для всех групп населения. Лучше всего она подойдет тем, кто находится в группе высокого риска».
Филип Чан (Philip Chan), медицинский директор кожно-венерологического диспансера Open Door Health (Провиденс, шт. Род-Айленд, США) и медицинский консультант Отдела готовности, реагирования, инфекционных заболеваний и скорой помощи Министерства здравоохранения Род-Айленда (PRIDEMS).
«На данный момент остается слишком много неизвестных, чтобы можно было принять окончательное решение о широком внедрении Doxy PEP. Отсутствуют данные о долгосрочных последствиях периодического и частого приема доксициклина, особенно касающиеся потенциально негативного влияния на микробиом кишечника, который чрезвычайно важен для здоровья и в условиях болезней. По сути Doxy PEP игнорирует настоятельную необходимость рационального использования противомикробных препаратов. Если мы примем эту схему, затем будет очень трудно от нее отказаться».
Генри де Фриз (Henry de Vries), дерматолог, научный руководитель и профессор кожных инфекций Амстердамского университетского медицинского центра (Amsterdam UMC, Амстердам, Нидерланды), советник Национального института общественного здоровья и окружающей среды (RIVM, Билтховен, Нидерланды).
СУТЬ ВОПРОСА
Заболеваемость бактериальными инфекциями, передаваемыми половым путем (ИППП), вызываемыми Neisseria gonorrhoeae,Chlamydia trachomatis и Treponema pallidum, продолжает расти [1]. Для борьбы с ними необходимы новые подходы, особенно для групп населения, подверженных непропорционально высокому риску [2].
Постконтактная профилактика (PEP) подразумевает прием лекарств для предотвращения заражения после контакта с возможно инфицированным лицом и представляет собой распространенную стратегию профилактики ВИЧ-инфекций и других заболеваний. PEP является одной из форм химиопрофилактики и отличается от доконтактной профилактики (PrEP), которая предполагает прием лекарства до контакта. Доксициклин используется в качестве PrEP или PEP для профилактики таких инфекций, как малярия и клещевой боррелиоз (болезнь Лайма) [3], но до недавнего времени он не применялся для профилактики бактериальных ИППП.
Доксициклин, полусинтетический тетрациклиновый антибиотик умеренного спектра действия, хорошо всасывается и переносится, а период его полувыведения составляет около 12 часов [4]. Среди наиболее распространенных нежелательных явлений (НЯ) при приеме доксициклина: светочувствительность (повышенный риск солнечных ожогов) и желудочно-кишечные симптомы (диарея, тошнота, рвота, боль в животе, эрозии и язвы пищевода) [5]. Большинство НЯ проходят после прекращения приема препарата. Доксициклин является рекомендованной схемой лечения хламидиоза и альтернативным методом лечения сифилиса у небеременных пациентов с сильной аллергией на пенициллин или в тех случаях, когда пенициллин недоступен [6]. Хотя в настоящее время доксициклин не рекомендован для лечения гонореи из-за повышенной резистентности к антибиотикам тетрациклинового ряда, он остается эффективным против многих штаммов N. gonorrhoeae [7].
ПОЧЕМУ ЭТО ВАЖНО
Бремя для здоровья, которое несут бактериальные ИППП, может оказаться существенным, ведь заражение и его последствия не позволяют исключить риски снижения фертильности у женщин, неблагоприятных перинатальных исходов, а также повышенный риск ВИЧ-инфицирования. Осложнения сифилиса, особенно неврологические, глазные и офтальмологические, способны привести к необратимым повреждениям органов и явному ухудшению качества жизни. Еще более тревожно то, что во многих странах за последние несколько лет резко возросли показатели заболеваемости сифилисом во время беременности и врожденным сифилисом, которые ассоциированы с риском мертворождения и тяжелой неонатальной заболеваемости, включая врожденные пороки и задержки развития.
БОЛЬШИЕ ЧИСЛА
Сифилис (Treponema pallidum), гонорея (Neisseria gonorrhoeae), хламидиоз (Chlamydia trachomatis) и трихомониаз (Trichomonas vaginalis) — вот четыре излечимых ИППП, которые ежедневно заражают более 1 млн человек в возрасте 15–49 лет [1].
После пандемии коронавирусной инфекции COVID-19 многие страны сообщили о росте числа случаев взрослого и врожденного сифилиса. В одном только 2022 году 8 млн человек подхватили сифилис.
Обеспокоенность по поводу возникновения устойчивости гонореи к антибиотикам вполне реальна: 80 стран уведомили о ее мультирезистентных штаммах, не отвечающих ни на один из антибиотиков первой линии терапии.
Так, в 2022 году в Европе устойчивость N. gonorrhoeae к азитромицину (azithromycin) была зарегистрирована для 25,6% протестированных на чувствительность к антибиотикам изолятов (14,2% в 2021 году), устойчивость к ципрофлаксацину (ciproflaxacin) — для 65,9% (ранее 62,8%), устойчивость к цефиксиму (cefixime) и цефтриаксону (ceftriaxone) остается очень низкой. На назначение доксициклина (doxycycline) не ответили 63,4% изолятов. Антибиотикорезистентных проблем со спектиномицином (spectinomycin) и гентамицином (gentamicin) пока нет [2] [3].
КЛИНИЧЕСКИЕ ПОДРОБНОСТИ
Доказательная база в отношении оправданности использования доксициклина в качестве широко доступного средства постконтактной профилактики бактериальных ИППП опирается на результаты четырех клинических испытаний.
DPMSM
Идея применения доксициклина для защиты от бактериальных ИППП впервые была опробована в организованном в период с конца 2011 года по начало 2013-го небольшом пилотном 48-недельном исследовании DPMSM (NCT02257658) среди проживающих в Лос-Анджелесе ВИЧ-инфицированных МСМ, находящихся в группе высокого риска (n=30). Была продемонстрирована состоятельность назначения доксициклина по 100 мг ежедневно в качестве постконтактной профилактики хламидиоза, сифилиса и гонореи. Впрочем, подобный упреждающий постоянный прием доксициклина вряд ли безоговорочно оправдан [1].
ANRS IPERGAY
Затем было проведено исследование, дополнительное к клиническому испытанию ANRS IPERGAY (NCT01473472) фазы III среди МСМ (n=232), проживающих во Франции, ВИЧ-отрицательных и придерживающихся доконтактной профилактики ВИЧ-инфекции (PrEP). В период медианных 8,7-месячных (межквартильный размах [IRQ] 7,8–9,7) наблюдений, было установлено, что доксициклин в однократной 200-мг дозе, принимаемой в течение 24 часов (или максимум 72 часов) после незащищенного полового акта (анального или орального), снизил риск бактериальных ИППП на 47%: отношение риска (hazard ratio, HR) 0,53 (95% ДИ [здесь и далее]: 0,33–0,85; p=0,008) [1].
При этом риск хламидиоза снизился на 70% (HR 0,30 [0,13–0,70]; p=0,006), сифилиса на 73% (HR 0,27 [0,07–0,98]; p=0,047), гонореи на 17% (HR 0,83 [0,47–1,47]; p=0,52) [2].
Хотя доксициклиновая доконтактная профилактика не привела к значительному снижению общей заболеваемости гонореей, наблюдалась тенденция к повышению эффективности в отношении аногенитальной гонореи: среди тех, кто принимал доксициклин меньше ПЦР-тестов оказались положительными на гонорею из мочи и анальных мазков, чем из фарингеальных мазков.
DoxyPEP
Клиническое исследование DoxyPEP (NCT03980223) фазы IV (рандомизированное, открытое, многоцентровое) проверило гипотезу оправданности назначения доксициклина после незащищенного полового контакта (анального или орального) в целях предупреждения развития бактериальных ИППП, включая хламидиоз, сифилис и гонорею.
Участники, представленные проживающими в США взрослыми МСМ и трансгендерными женщинами (n=501), должны были, во-первых, быть либо ВИЧ-положительными (когорта #1), либо ВИЧ-отрицательными и придерживающимися PrEP (когорта #2) и, во-вторых, иметь в 12-месячном анамнезе перенесенные хламидиоз, ранний сифилис или гонорею. Указанные критерии отбора были установлены по причине высокого риска венерических заболеваний в данной популяции.
Среди основных характеристик испытуемых: медианный возраст 38 лет (32–47); медианное число половых партнеров за последние 3 месяца составило 9 (4–17); ИППП за последние 12 месяцев — гонорея у 69%, хламидиоз у 58%, сифилис у 20%; к использование психоактивных веществ за последние 3 месяца обращались 59% человек, из них стимуляторы (метамфетамин, кокаин, крэк) принимали 59%, амилнитрит (попперс) — 45%, другие вещества (экстази, гамма-гидроксимасляная кислота, кетамин) — 32%.
В ходе наблюдений сроком один год участникам после незащищенного полового акта (орального или анального) было предложено либо ничего не делать, либо принять доксициклин однократно в дозе 200 мг, причем желательно в первые 24 часа (или максимум в течение 72 часов) — не чаще одного раза в 24 часа независимо от количества половых актов, имевших место быть в течение этого периода.
Установлено, что постконтактный прием доксициклина обеспечил совокупное снижение риска развития бактериальных ИППП на 65% из расчета в квартал относительно того, как если не предпринимать никаких превентивных мер: уменьшение риска (risk reduction, RR) 0,35 (0,27–0,46; p<0,0001). Защитная эффективность доксициклина составила 66% в когорте #1 и 62% в когорте #2: RR 0,34 (0,24–0,46) и RR 0,38 (0,24–0,60) [1] [2].
Если говорить о предотвращении конкретной венерической болезни, то в когорте #1 и когорте #2 квартальный риск заражения хламидиозом снизился на соответствующих 88% (RR 0,12 [0,05–0,25]) и 74% (RR 0,26 [0,12–0,57]), сифилисом — на 87% (RR 0,13 [0,03–0,59]) и 77% (RR 0,23 [0,04–1,29]), гонореей — на 55% (RR 0,45 [0,32–0,65]) и 57% (RR 0,43 [0,26–0,71]).
ANRS 174 DOXYVAC
Клиническое исследование ANRS 174 DOXYVAC (NCT04597424) фазы III (рандомизированное, открытое, многоцентровое) охватило проживающих во Франции взрослых МСМ (n=545), ВИЧ-отрицательных и придерживающихся PrEP, с бактериальной ИППП в 12-месячном анамнезе.
В течение 72 часов после незащищенного полового контакта (анального или орального) испытуемые либо принимали однократно перорально доксициклин (200 мг; не более трех таких доз в неделю), либо не делали ничего.
По прошествии медианных 14 месяцев (IRQ 9–18) наблюдений установлено, что постконтактный прием доксициклина обеспечил снижение риска заражения хламидиозом, сифилисом и гонореей на 86%, 79% и 33%: скорректированное отношение риска (hazard ratio, HR) 0,14 (0,08–0,23; p<0,0001), 0,21 (0,11–0,41; p<0,001) и 0,67 (0,52–0,87; p=0,003) [1] [2].
dPEP-KE
Клиническое исследование dPEP-KE (NCT04050540) фазы IV (рандомизированное, открытое, плацебо-контролируемое) пригласило проживающих в Кении взрослых цисгендерных женщин (n=449), ВИЧ-отрицательных и придерживающихся PrEP.
Участницам было предложено принять одну 200-мг дозу доксициклина или ничего не делать — в период максимум 72 часов после незащищенного секса.
Постконтактная профилактика бактериальных ИППП доксициклином провалилась: за один год наблюдений не установлено существенного снижения риска заражения — он уменьшился на незначительных 12% (RR 0,88 [0,60–1,29]). Для риска инфицирования хламидиозом или гонореей показатель RR составил 0,73 (0,47–1,13) и 1,64 (0,78–3,47). Оценить защитную эффективность доксициклина против сифилиса не удалось ввиду того, что во время исследования были зарегистрированы только два случая ранней сифилитической инфекции [1].
Последующий анализ образцов волос, взятых у 50 случайно отобранных женщин в группе доксициклина, выявил, что следы препарата присутствуют лишь у менее трети (29%) из них. Другими словами, участницы попросту не следовали курсом доксициклина, хотя, согласно еженедельным опросам, 78% утверждали, что принимают его как положено [2].
Нельзя исключать, что определенные биологические различия между женщинами и мужчинами могли сказаться недостаточной эффективностью доксициклина. Однако это не так. Было показано, что уровень доксициклина в вагинальном секрете после однократного приема внутрь достигает уровня, в 5–20 раз превышающего минимальную ингибирующую концентрацию (MIC) для Chlamydia trachomatis,Treponema pallidum и Neisseria gonorrhoeae, причем эти уровни сохраняются выше MIC, при которой 90% изолятов данного вида подавлялись на протяжении соответственно 96, 72 и 48 часов. Другими словами, доксициклиновая доконтактная профилактика бактериальных ИППП теоретически должна эффективно работать и для цисгендерных женщин [3].
БЕЗОПАСНОСТЬ
Как следует из клинической проверки доксициклина в качестве PEP, его прием может сопровождаться нежелательными явлениями (НЯ) со стороны желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) [1].
Согласно метаанализу 18 клинических испытаний доксициклина для лечения акне или розацеа, а также профилактики малярии, назначение препарата ассоциировано с повышенным риском НЯ со стороны ЖКТ и дерматологических НЯ. Значительных расхождений с плацебо в частоте серьезных, тяжелых или неврологических НЯ не отмечено [2].
РЕЗИСТЕНТНОСТЬ
Потенциальной проблемой доконтактной профилактики венерических заболеваний при помощи доксициклина является риск развития антибиотикорезистентности как у микроорганизмов, вызывающих ИППП, так и у других распространенных бактериальных патогенов, например золотистого стафилококка.
К сожалению, сейчас нет никакой возможности сделать какие-либо определяющие выводы и заключения ввиду ограниченности доступных данных, которые касаются формирования резистентности к противомикробным препаратам и изменениям в микробиоме под влиянием частой экспозиции доксициклина.
Данные 12-месячных наблюдений за участниками DoxyPEP (NCT03980223) по оценке устойчивости к тетрациклину изолятов Staphylococcus aureus показали, что у, принимавших доксициклин носительство S. aureus снизилось на 14% (с 44% до 31%), но у тех, у кого S. aureus присутствовал в ноздрях, число устойчивых к тетрациклину его изолятов выросло на 8% (с 5% до 13%) [1] [2].
Несмотря на ограниченное число изолятов гонококка, по которым имелись сведения о минимальной ингибирующей концентрации (MIC), 24% изолятов Neisseria gonorrhoeae характеризовались изначальной устойчивостью к тетрациклину. После профилактических доксициклиновых мероприятий в группе препарата их пропорция составила 30% — против 11% в контрольной группе.
Данные противоречивы. Так, в исследовании ANRS DOXYVAC (NCT04597424) все протестированные 100% изолятов N. gonorrhoeae изначально были резистентны к тетрациклину. Среди выделенных во время наблюдений гонококковых изолятов в группе доксициклиновой доконтактной профилактики тетрациклиновую устойчивость на обычном уровне (MIC > 0,5 мг/л) и высоком (MIC > 8 мг/л) показали соответственно 67% и 33% — против 81% и 19% в группе без доксициклина [3].
Ограниченное фенотипическое и генотипическое тестирование штаммов хламидий не выявило значительных тенденций в развитии резистентности у Chlamydia trachomatis. Тенденции в отношении частоты колонизации метициллин-резистентным S. aureus и продуцирующими бета-лактамазы расширенного спектра (ESBL) Escherichia coli не отличались между группами исследования.
Данные других исследований, оценивших связь между применением доксициклина и развитием резистентности к антибиотикам у возбудителей неинфекционных заболеваний, таких как акне и малярия, ограничены. Так, не выявлено связи между ежедневным приемом доксициклина и формированием устойчивости к нему у Cutibacterium acnes,Staphylococcus epidermis или желудочно-кишечных патогенов, вызывающих диарею; впрочем, в этих исследованиях использовались более низкие дозы доксициклина [4] [5].
Лишь в немногих исследованиях были изучены характеристики S. aureus у лиц, ежедневно принимавших доксициклин. Одно из них показало, что у таких людей чаще встречаются метициллин-чувствительные изоляты S. aureus с лейкоцидином Пантона — Валентина (PVL, LukSF), если сравнивать с теми, кто обращался к другим средствам химиопрофилактики малярии. При этом все PVL-положительные доксициклин-резистентные метициллин-чувствительные изоляты золотистого стафилококка были обнаружены только у лиц, принимавших доксициклин [6].
РЕАЛЬНЫЕ УСЛОВИЯ
В конце октября 2022 года Департамент общественного здравоохранения Сан-Франциско (SFDPH, США) выпустил рекомендации относительно доксициклиновой постконтактной профилактики бактериальных ИППП. Доксициклин рекомендовано принимать цисгендерным мужчинам и трансгендерным женщинам, если они находятся в группе риска (за минувшие 12 месяцев была бактериальная ИППП) и если у них случился незащищенный половой контакт хотя бы с одним партнером. Доксициклин уместно принимать цисгендерным мужчинам и трансгендерным женщинам (даже если они не в указанной группе риска), имеющим сексуальные контакты со множеством половых партнеров [1].
После внедрения указанных клинических положений региональная заболеваемость хламидиозом и ранним сифилисом снизилась на существенных 50% (38–59) и 51% (43–58) за год. Однако заболеваемость гонореей, напротив, выросла, что указывает на необходимость дальнейшего изучения схемы Doxy PEP: не исключено, виновата тетрациклиновая резистентность [2].
Согласно данным кожно-венерологического диспансера Magnet (Сан-Франциско, США), который обслуживает людей, придерживающихся PrEP, и который начал выдавать своим посетителям Doxy PEP, за почти годовой период наблюдений заболеваемость бактериальными ИППП снизилась на 58%, если сравнивать с предшествующим отчетным периодом: коэффициент заболеваемости (incidence rate ratio, IRR) 0,42 (0,24–0,74); p=0,003. При этом число заражений хламидиозом и ранним сифилисом упало на соответствующих 67% (IRR 0,33 [0,23–0,46]; p<0,001) и 78% (IRR 0,22 [0,09–0,54]; p=0,001), тогда как гонореей — лишь на 11% (IRR 0,89 [0,69–1,15]; p=0,383) [3].
По данным муниципальной государственной клиники сексуального здоровья Сан-Франциско (SFCC, США), применение схемы Doxy PEP на протяжении одного года отразилось снижением заболеваемости хламидиозом, ранним сифилисом и гонореей на соответствующих 90% (RR 0,10 [0,05–0,21]; p<0,0001), 56% (RR 0,44 [0,21–0,92]; p=0,56) и 23% (RR 0,77 [0,58–1,02]) относительно тех, кто не следовал доксициклиновой защите [4].
Согласно ряду опросов, проведенных в США, Германии, Испании, Бельгии и Австралии, большинство респондентов назвали Doxy PEP приемлемой стратегией предупреждения заражения бактериальными ИППП, однако выразили обеспокоенность потенциальным риском побочных эффектов, включая развитие антибиотикорезистентности. Сделаны выводы о необходимости продолжения и углубления просветительской работы, направленной на усиление информированности и осведомленности заинтересованных и целевых групп населения об эффективности и безопасности Doxy PEP [5] [6] [7] [8] [9] [10] [11].
ЧТО ДАЛЬШЕ
Тем временем состоятельность доксициклиновой профилактики хламидиоза, сифилиса и гонореи изучается в ходе других клинических испытаний: австралийского Syphilaxis (NCT03709459), канадского DISCO (NCT04762134), американского PEACH (NCT05072093). Все исследования проводятся среди высокорисковых МСМ. Проверяется как постконтактная (PEP; 200 мг однократно в течение 24–72 ч), так и доконтактная (PrEP; 100 мг ежедневно) защита от бактериальных ИППП. Различия между исследованиями следующие: 12-месячное Syphilaxis тестирует PrEP, 15-месячное DISCO изучает PEP и PrEP, 24-месячное PEACH обкатывает PEP.
ЭКСПЕРТНЫЕ КОММЕНТАРИИ
Согласно систематическому обзору и метаанализу, если МСМ будут должным образом прибегать к схеме Doxy PEP, это приведет к снижению риска заражения бактериальными ИППП на 60%: относительный риск (risk ratio, RR) 0,40 (0,28–0,57). При этом риск инфицирования хламидиями снизится на 81% (0,19 [0,08–0,44]), сифилисом на 77% (0,23 [0,14–0,36]) и гонореей на 45% (0,55 [0,34–0,87]) [1].
Мнения экспертов относительно назначения доксициклина в качестве профилактического лекарственного средства против определенных венерических заболеваний расходятся. Наряду с восторженными отзывами, проистекающими из фактов эффективности и безопасности этого препарата, некоторые полагают, что подобное применение доксициклина приведет к усилению развития антибиотикорезистентности у гонококка (Neisseria gonorrhoeae).
При этом, однако, даже если устойчивость N. gonorrhoeae к доксициклину вырастет, по сути это мало что значит. Во-первых, доксициклиновая защита имеет склонность к внедрению только в высокорисковых группах, которые невелики относительно всей популяции населения. Во-вторых, нынешние подходы к лечению гонореи предполагают использование антибиотиков других классов. В-третьих, бактерия N. gonorrhoeae зачастую уже устойчива к доксициклину, что было засвидетельствовано в ANRS IPERGAY (NCT01473472), проведенном во Франции, где тетрациклиновая резистентность к гонококку прилично высока [2].
Согласно систематическому обзору и метаанализу, для реализации которых был осуществлен масштабный поиск данных за 1948–2023 гг., но которые по итогам включили только три исследования, соответствовавших поставленной задаче установления связи между профилактическим использованием тетрациклиновых антибиотиков и формированием антибиотикорезистентности, она действительно существует: зафиксирован отбор резистентности к тетрациклинам у N. gonorrhoeae и комменсальных видов Neisseria, однако он не является статистически значимым [3].
Что касается хламидий (Chlamydia trachomatis) и бледной трепонемы (Treponema pallidum), они еще недостаточно эволюционировали, чтобы заставить хламидиоз и сифилис сопротивляться доксициклину ввиду возможной (но не обязательной) выработки резистентности к тетрациклинам.
Еще никогда не сообщалось об устойчивости этих патогенов к тетрациклину, однако следует знать, что одна точечная мутация привела к широкому распространению резистентности к макролидам у T. pallidum subsp. pallidum [4], а некоторые штаммы Chlamydia suis у животных устойчивы к тетрациклину, что вызывает опасения по поводу возможного горизонтального переноса на виды, поражающие человека [5].
Кроме того, предстоит выяснить, повлияет ли периодическое применение доксициклина на нашу способность диагностировать T. pallidum subsp. pallidum с помощью современных серологических тестов, поскольку Doxy PEP можно считать субтерапевтическим лечением сифилиса и хламидиоза.
Остается определенный риск развития лекарственной устойчивости у других бактерий, хотя в контексте доксициклина это не особо актуально. Так, например, лечение воспалительных заболеваний урогенитального тракта, вызванных Mycoplasma genitalium, вряд ли будет осуществляться доксициклином ввиду его недостаточной эффективности. Для эрадикации метициллин-резистентного (MRSA) золотистого стафилококка (Staphylococcus aureus) есть немало других антибиотиков.
Открыт вопрос с комменсальными и мутуалистическими бактериями, в том числе относящимися к микробиому. Впрочем, сейчас каких-либо серьезных проблем с последним не отмечено.
Так, судя по данным DoxyPEP (NCT03980223), в котором участники предоставили свои ректальные мазки, затем проанализированные методами метагеномного секвенирования ДНК и метатранскриптомного секвенирования РНК, регулярное применение доксициклина влияет на микробиом кишечника и резистом (совокупность генов микроорганизмов, определяющих их устойчивость к противомикробным препаратам) следующим образом: доля и экспрессия генов резистентности к тетрациклину растет, при этом оказывая минимальное воздействие на состав и разнообразие бактериального сообщества [6].
В любом случае доксициклиновая профилактика по-прежнему нуждается в дальнейшем глубоком изучении рисков выработки антибиотикорезистентности.
Как бы то ни было, на данный момент преимущества доксициклина для постконтактной профилактики бактериальных ИППП перевешивают риски — для определенной популяции населения. В последнюю весьма разумно включить МСМ, у которых в период последних 12 месяцев были бактериальные ИППП.
«Байер» (Bayer) разработала элинзанетант (elinzanetant) — негормональный лекарственный препарат, предназначенный для снижения частоты и тяжести вазомоторных симптомов (ВМС), связанных с менопаузой.
ОСНОВНЫЕ ФАКТЫ
Элинзанетант, который принимается перорально один раз в день, успешно прошел итоговую клиническую проверку.
Применение элинзанетанта обеспечило снижение частоты и тяжести приливов, улучшило качество сна и повысило качество жизни в период менопаузы.
Элинзанетант, будучи двойным антагонистом рецепторов нейрокинина 1 и 3 (NK1R/NK3R), не относится к гормональным лекарственным средствам.
В начале августа 2024 года «Байер» направила в адрес Управления по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) регистрационное досье элинзанетанта.
В середине мая 2023 года FDA одобрило «Веоза» (Veozah, фезолинетант) против умеренно-тяжелых ВМС, связанных с менопаузой. В декабре того же года это же сделало Европейское агентство по лекарственным средствам (EMA). Пероральный фезолинетант (fezolinetant), разработанный японской «Астеллас фарма» (Astellas Pharma), представляет собой селективный антагонист NK3R.
Фезолинетант поможет справиться с вазомоторными симптомами.
ПРЯМАЯ РЕЧЬ
«Менопаузальные симптомы, такие как приливы и нарушения сна, бывают решительно удручающими, серьезно влияющими на здоровье и качество жизни. Однако многие женщины по сути молча справляются с ними, оставаясь без какого-либо должного лечения по причине индивидуальных факторов риска, медицинских противопоказаний или личных предпочтений. Элинзанетант призван исправить ситуацию».
ДжоЭнн Пинкертон (JoAnn Pinkerton), ведущий автор исследований, директор Центра здоровья в зрелом возрасте при Виргинском университете (UVA, Шарлотсвилл, шт. Вирджиния, США), почетный исполнительный директор и бывший президент Общества по исследованию менопаузы (Кливленд, шт. Огайо, США).
«Высокая переносимость элинзанетанта однозначно положительно скажется на его внедрении в клиническую практику для помощи всем женщинам, страдающим от умеренно-тяжелых вазомоторных симптомов».
Джеймс Саймон (James Simon), соавтор исследований, медицинский директор и основатель женской консультации IntimMedicine Specialists (Вашингтон, США).
«Несмотря на то что половина населения Земли переживает менопаузу, очень многие женщины остаются без какого-либо лечения из-за недостаточной информированности, образования и ограниченной доступных терапевтических вариантов. Элинзанетант закроет этот пробел».
Кристин Рот (Christine Roth), исполнительный вице-президент и руководитель глобальной продуктовой стратегии и коммерциализации фармацевтического подразделения «Байер» (Bayer).
«Элинзанетант обладает сильным потенциалом негормонального средства симптоматического лечения во время менопаузы и неоднократно подтвердил собственную безопасность».
Кристиан Роммель (Christian Rommel), исполнительный вице-президент и руководитель глобальных исследований и разработок фармацевтического подразделения «Байер» (Bayer).
СУТЬ ВОПРОСА
Вазомоторные симптомы (ВМС), такие как приливы и ночная потливость, и нарушения сна — одни из наиболее частых и беспокоящих проявлений, связанных с менопаузой (климаксом) [1] [2] [3] [4]. С ВМС сталкиваются до 80% женщин в период менопаузы, продолжающейся в среднем от 7 до 10 лет после последней менструации [5] [6] [7], причем треть женщин отмечают очень частые или тяжелые симптомы [8] [9]. Приблизительно 40–60% женщин испытывают нарушения сна при климаксе.
Гормональная терапия — наиболее эффективный метод лечения ВМС [10]. Однако многим женщинам она противопоказана или они предпочитают не обращаться к ней из-за личных предпочтений [11] [12] [13]. Поэтому существует неудовлетворенная потребность в безопасных и эффективных негормональных средствах против ВМС, проявляющихся в период менопаузы.
КАК ЭТО РАБОТАЕТ
Накоплен достаточный объем данных, подтверждающих функциональную роль гипоталамических, чувствительных к эстрогенам нейронов кисспептина (KISS1), нейрокинина B (NKB) и динорфина (KNDy) в процессах терморегуляции и этиологии вазомоторных симптомов (ВМС) [1] [2] [3] [4] [5] [6] [7] [8] [9].
У постменопаузальных женщин эти нейроны гипертрофированы и характеризуются повышенным уровнем экспрессии генов KISS1, NKB и KNDy.
Нейроны KNDy экспрессируют вещество P (SP) и NKB — соответственно эндогенные лиганды рецепторов нейрокинина 1 (NK1R) и нейрокинина 3 (NK3R), которые вовлечены в модуляцию ВМС [1] [9] [10] [11] [12]. Кроме того, SP и NK1R модулируют эффекты сна, связанные с менопаузой, и способствуют периферической вазодилатации [13] [14] [15] [16].
Так, клиническая проверка антагонистов NK3R предоставила надежные доказательства, что блокада последних быстро снижает число и тяжесть приливов [17] [18] [19] [20].
NK1R и SP вносят определенный вклад в контроль над вазомоторными симптомами. Иммунореактивность SP часто сгруппирована с KISS1 и NKB в инфундибулярной области гипоталамуса [9] [10]. На периферии десенсибилизация NK1R ослабляет расширение кожных кровеносных сосудов [20], а инфузия SP вызывает вазодилатацию и гиперемию лица и шеи, характерные для постменопаузальных приливов [19].
Другими словами, воздействие на сигнализацию NK1R/SP и NK3R/NKB — негормональный способ лечения непосредственно причин ВМС и нарушений сна, ассоциированных с климактерическим периодом.
Элинзанетант (elinzanetant, BAY 3427080, GSK1144814, NT-814) — пероральный низкомолекулярный селективный антагонист NK1R и NK3R, доведенный до ума «Байер» (Bayer).
КЛИНИЧЕСКИЕ ПОДРОБНОСТИ
Опорная клиническая программа OASIS элинзанетанта, назначаемого ежедневно по 120 мг, реализована четырьмя исследованиями фазы III (рандомизированными, двойными слепыми, плацебо-контролируемыми, многоцентровыми, международными). Испытания OASIS 1 (NCT05042362), OASIS 2 (NCT05099159) и OASIS 3 (NCT05030584) проверили элинзанетант среди женщин с умеренно-тяжелыми вазомоторными симптомами (ВМС), связанными с менопаузой. Исследование OASIS 4 (NCT05587296) изучает элинзанетант при умеренно-тяжелых ВМС, вызванных эндокринной терапией в ходе лечения или профилактики рака молочной железы.
Элинзанетант успешно прошел OASIS 1 и OASIS 2, достигнув всех первичных конечных точек и обеспечив статистически значимое по отношению к плацебо снижение частоты и тяжести умеренно-тяжелых ВМС после 4 и 12 недель лечения [1] [2]:
частота ВМС в сутки после 4 недель терапии снизилась на 56% и 58% в группах элинзанетанта соответственно в исследованиях OASIS 1 и OASIS 2 — против ее снижения на 31% и 36% в группах плацебо;
частота ВМС в сутки после 12 недель лечения снизилась на 65% и 67% — против ее снижения на 42% и 46%.
После 4 недель назначения элинзанетанта как минимум 50-процентное снижение частоты ВМС отмечено для 63% и 62% пациентов в OASIS 1 и OASIS 2 — против 29% и 32% в контрольных группах. После 12 недель: для 71% и 75% — против 42% и 48%.
Согласно шкале тяжести ВМС (от 0 до 3 баллов), тяжесть ВМС снизилась на 0,3 и 0,2 пункта после 4 недель лечения в OASIS 1 и OASIS 2 и на 0,4 и 0,3 пункта после 12 недель.
Элинзанетант также справился с выходом ко вторичным конечным точкам, которые были заявлены уменьшением частоты умеренно-тяжелых ВМС после 1-й и 26-й недель терапии, снижением общего балла по шкале нарушения сна короткой формы 8b (PROMIS SD SF 8b) на 12-й неделе, снижением общего балла по опроснику оценки качества жизни в период менопаузы (MENQOL) на 12-й неделе, снижением общего балла по шкале Бека для оценки депрессии (BDI-II) на 12-й и 26-й неделе.
К примеру, после 26-недельного применения элинзанетанта частота ВМС снизилась не менее чем наполовину у 82% испытуемых.
Элинзанетант характеризовался приемлемой переносимостью, случаев печеночной токсичности не зарегистрировано. Среди наиболее распространенных нежелательных явлений: головная боль (у 7% и 9% пациентов), усталость (7% и 6%), артралгия (5% и 3%).
РАНЕЕ
До этого элинзанетант благополучно прошел клинические испытания RELENT-1 (NCT02865538) фазы Ib/IIa и SWITCH-1 (NCT03596762) фазы IIb — рандомизированные, двойные слепые, плацебо-контролируемые, многоцентровые.
В RELENT-1 после 2 недель назначения элинзанетанта его ежедневные дозы в 50, 100, 150 или 300 мг снизили частоту умеренно-тяжелых ВМС на 24%, 59%, 84% и 66% — против снижения на 37% в группе плацебо (p=0,048, p=0,155, p<0,001 и p=0,022). Уменьшение числа пробуждений ввиду ночной потливости составило 20%, 55%, 81% и 63% — против уменьшения на 32% (p=0,059, p=0,135, p<0,001 и p=0,031) [1].
Сонливость в легкой форме — наиболее распространенное нежелательное явление, зарегистрированное в группах элинзанетанта. Она была эпизодической, со временем полностью исчезала.
В SWITCH-1 после 2 и 4 недель применения элинзанетанта в ежедневной дозе 120 мг продемонстрировано статистически и клинически значимое снижение числа умеренно-тяжелых ВМС по отношению к плацебо (p<0,001 и p=0,01). Остальные дозы препарата (40, 80 и 160 мг) показали себя хуже. 120-мг доза элинзанетанта привела к статистически значимому расхождению с плацебо в том, что касается уменьшения числа ночных пробуждений из-за ВМС, — после 1, 2, 4 и 8 недель лечения (p=0,049, p=0,03, p=0,006 и p=0,006), но не после 12 недель. Остальные дозы себя должным образом не проявили [2].
Профиль безопасности элинзанетанта в целом претензий не вызывал.
ЧТО ДАЛЬШЕ
Помимо продолжающегося клинического исследования OASIS 4 (NCT05587296) фазы III, организовано дополнительное NIRVANA (NCT06112756) фазы II, в котором изучается эффективность элинзанетанта в отношении связанных с менопаузой нарушений сна, определяемых полисомнографией.
ЭКСПЕРТНЫЕ КОММЕНТАРИИ
Результаты клинических испытаний OASIS 1 (NCT05042362) и OASIS 2 (NCT05099159) получились согласованными с данными, собранными в предшествовавших RELENT-1 (NCT02865538) и SWITCH-1 (NCT03596762), тем самым демонстрируя воспроизводимость и растущее доверие к терапевтической состоятельности антагонизма NK1R и NK3R в задаче облегчения вазомоторных симптомов (ВМС), связанных с менопаузой.
Элинзанетанту (elinzanetant), пероральному селективному антагониста NK1R и NK3R, если он будет одобрен, придется напрямую соперничать с фезолинетантом (fezolinetant), который «Астеллас фарма» (Astellas Pharma) запустила в мае 2023 года в США и декабре в Европе под брендами «Веоза» (Veozah) и «Веоза» (Veoza). Фезолинетант, пероральный селективный антагонист NK3R, стал первым негормональным лекарственным препаратом против ВМС в менопаузе.
Если сравнивать эффективность элинзанетанта и фезолинетанта в задаче снижения частоты умеренно-тяжелых ВМС, получается, что первый сильнее второго. Так, после 4 недель назначения элинзанетанта и фезолинетанта число таковых в сутки снизилось в среднем на 8,0 и 5,9, а после 12 недель — на 9,4 и 7,0 [1] [2] [3].
Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) установило, что уменьшение числа умеренно-тяжелых ВМС хотя бы на два в день по сравнению с плацебо является клинически значимым на групповом уровне [4] [5], притом что снижение их частоты не менее чем на 50% позиционируется значимым улучшением на индивидуальном уровне [6].
Элинзанетант и фезолинетант с этим справились, и сделали это быстро, что важно по причине негативного влияния ВМС на общее состояние здоровья, повседневную деятельность, сон, качество жизни и производительность труда людей в менопаузе [7] [8] [9] [10] [11] [12] [13] [14].
Ночные ВМС оказывают негативное воздействие на продолжительность и качество сна, однако нарушения сна в период менопаузы могут возникать независимо от ВМС [15]. Лица, страдающие климактерическими нарушениями сна, часто используют снотворные, такие как бензодиазепины [16], притом что их использование связано с повышенным риском падений, формированием зависимости или чрезмерным приемом [17] [18]. Гормональная терапия продемонстрировала неоднозначность результатов в отношении решения проблем со сном в менопаузе [19] [20] [21].
Зато элинзанетанту и фезолинетанту удалось нормализовать сон, причем первый, опять же, сделал это лучше, почти вдвое сильнее снизив общий балл PROMIS SD SF 8b, отражающий степень нарушения сна. Связано это, скорее всего, с дополнительным антагонизмом NK1R, который модулирует сон [22].
Любопытное наблюдение: исследователи выявили ассоциацию между сигнализацией нейронов динорфина (KNDy) и увеличением накопления висцерального жира, связанного с потерей эстрогена [23]. То есть антагонизм нейрокининовых рецепторов может оказывать благоприятное действие не только на ВМС и сон, но и некоторым образом решать проблему ожирения, являющуюся ключевым фактором повышенного сердечно-сосудистого риска по причине менопаузы.
В ходе клинической проверки элинзанетанта особое внимание уделялось гепатотоксичности, поскольку ранее высказывались опасения по поводу повышения уровня печеночных трансаминаз при применении антагонистов рецепторов NK3R [2] [3] [24]. Случаев печеночной токсичности не выявлено. А вот при клиническом изучении фезолинетанта с явным ростом АЛТ и/или АСТ столкнулись 2,3% женщин.
Согласно систематическому обзору и сетевому метаанализу, эффективность снижения частоты умеренно-тяжелых менопаузальных ВМС путем блокады нейрокининовых рецепторов в лице фезолинетанта не уступает таковой в случае стандартной гормональной терапии. Напротив, фезолинетант существенно превзошел негормональные фармакологические подходы, такие как пароксетин (paroxetine), десвенлафаксин (desvenlafaxine), габапентин (gabapentin). Что касается уменьшения тяжести ВМС при климаксе, не всё так однозначно: фезолинетант уступил тиболону (tibolone) и не смог значительно опередить высокие дозы десвенлафаксина и габапентина [24].
БИЗНЕС
Элинзанетант разработан британской «Канди терапьютикс» (Kandy Therapeutics), которая в конце сентября 2017 году отпочковалась от британской «Нерри терапьютикс» (Nerre Therapeutics), запущенной в ноябре 2012 года после приобретения у «ГлаксоСмитКляйн» (GlaxoSmithKline) портфеля антагонистов нейрокининовых рецепторов [1] [2]. В начале сентября 2020 года «Байер» купила «Канди»: немецкий фармацевтический гигант выдал авансовых $425 млн с обещанием последующих выплат до $450 млн по мере развития проекта, плюс роялти от реализации готового препарата [3].
В США полная стоимость месячного курса лечения препаратом «Веоза» (Veozah, фезолинетантом), прямого конкурента элинзанетанта, для незастрахованных пациентов составляет $590. С учетом улучшенных эффективности и безопасности элинзанетанта «Байер» вряд ли придется играть на ценовой доступности.
«Джемперли» (Jemperli, достарлимаб) существенно расширил спектр показаний: отныне его можно назначать всем пациентам с первичным распространенным или рецидивирующим раком эндометрия.
ОСНОВНЫЕ ФАКТЫ
Соответствующее разрешение выдано Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) в начале августа 2024 года [1].
«Джемперли» назначается вначале совместно с химиотерапевтическими карбоплатином и паклитакселом, а затем самостоятельно.
Ранее «Джемперли» был дозволен для первоочередного лечения первичного распространенного или рецидивирующего рака эндометрия с дефектами в системе репарации ошибочно спаренных оснований ДНК (dMMR) или высокочастотной микросателлитной нестабильностью (MSI-H) [2].
До этого достарлимаб (dostarlimab), блокатор PD-1, за которым стоят «ГлаксоСмитКляйн» (GlaxoSmithKline) и «Анаптисбайо» (AnaptysBio), применялся на более поздних этапах лечения: для терапии распространенного или рецидивирующего рака эндометрия с dMMR, который либо прогрессировал во время или после предшествовавшей платиносодержащей терапии, либо когда пациент не подходит для хирургического вмешательства или облучения [3].
Вообще же «Джемперли», который дебютировал в конце августа 2021 года [4], разрешено универсально использовать в лечении любых рецидивирующих или распространенных солидных опухолей с dMMR, прогрессировавших во время или после терапии — в том случае, если нет удовлетворительных альтернативных вариантов лечения [5].
По состоянию на начало сентября 2024 года, в России достарлимаб не зарегистрирован.
Достарлимаб поможет при любых солидных опухолях с MSI-H/dMMR.
ПРЯМАЯ РЕЧЬ
«„Джемперли“ предложил сообществу больных раком эндометрия столь необходимую новую схему лечения, которая дает надежду жить дольше и даже выжить».
Эдриенн Мур (Adrienne Moore), выжившая пациентка, член-основатель и президент Афроамериканской сети по борьбе с раком эндометрия (ECANA).
«Добавление достарлимаба к стандартным химиопрепаратам доказало привнесение существенной пользы при раке эндометрия во всей популяции пациентов».
Мэтью Пауэлл (Matthew Powell), руководитель отделения гинекологической онкологии в Медицинской школе Вашингтонского университета (Сент-Луис, шт. Миссури, США).
«„Джемперли“ с химиотерапией — первая и единственная иммуноонкологическая схема лечения, которая продемонстрировала продление общей выживаемости при неоперабельном раке эндометрия вне зависимости от статуса биомаркеров и которая смогла охватить большую выборку пациентов, прежде лишенных эффективных вариантов терапии».
Хешам Абдулла (Hesham Abdullah), старший вице-президент и руководитель глобальных онкологических исследований и разработок «ГлаксоСмитКляйн» (GlaxoSmithKline).
КЛИНИЧЕСКИЕ ПОДРОБНОСТИ
Клиническое исследование RUBY (NCT03981796) фазы III (рандомизированное, двойное слепое, плацебо-контролируемое, многоцентровое, международное) пригласило взрослых женщин с рецивирующим или распространенным раком эндометрия.
Заболевание участников должно было быть либо на стадии III или IV, либо в статусе первого рецидива с низкой вероятностью успеха хирургии и/или облучения. Пациенты либо не должны были вообще ранее проходить системную противораковую терапию, либо должны были столкнуться с рецидивом или прогрессированием заболевания по прошествии не менее чем 6 месяцев после неоадъювантной или адъювантной таковой.
Испытуемым назначали либо достарлимаб, карбоплатин и паклитаксел, а затем только достарлимаб, либо плацебо, карбоплатин и паклитаксел, а затем только плацебо. Применение достарлимаба осуществлялось до момента прогрессирования заболевания или неприемлемой токсичности, на протяжении максимум 3 лет.
Оценка эффективности лечения проводилась в когорте пациентов с dMMR/MSI-H.
По прошествии наблюдений на протяжении медианных 24,8 (19,2–36,9) месяца результаты, обеспеченные применением достарлимаба, получились следующими [1]:
снижение риска прогрессирования или смерти на 72%: медиана выживаемости без прогрессирования (PFS) составила 30,3 (95% ДИ [здесь и далее]: 11,8–NR) месяца — против 7,7 (5,6–9,7) месяца в группе контроля, отношение риска (hazard ratio, HR) 0,28 (0,16–0,50), p<0,0001;
вероятность сохранения статуса PFS на протяжении не менее чем 24 месяцев: 61% (46–73) — против 16% (7–27);
вероятность общей выживаемости (OS) на протяжении как минимум 24 месяцев: 83% (67–92) — против 59% (43–71), HR 0,30 (0,13–0,70);
частота общего ответа (ORR): 74% (58–86), включая 26% полных ответов (CR) и 48% частичных ответов (PR), — против 62% (47–76), в том числе CR 11% и PR 51%;
длительность ответа (DoR) не вышла (NR) к медианному значению (3,4–28,3+) — против 5,4 (2,7–27,2+) месяца.
После наблюдений на протяжении медианных 36,6 (31,0–48,7) месяца результаты назначения достарлимаба следующие [2] [3]:
медиана OS не достигнута (NE–NE) — против 31,4 (20,3–NE) месяца, HR 0,32 (0,17–0,63; p=0,0002);
вероятность остаться в живых сроком 2 и 3 года составила 83% (70–91) и 78% (64–87) — против 58% (44–69) и 46% (33–58).
Если говорить о пациентах без статуса dMMR/MSI-H, то есть без дефектов в системе репарации ошибочно спаренных оснований ДНК (pMMR) или с микросателлитной стабильностью (MSS), то после наблюдений на протяжении медианных 37,5 (31,2–49,5) месяца результаты применения достарлимаба следующие:
медиана OS вышла к 34,4 (28,6–NE) месяца — против 27,0 (21,5–35,6) месяца, HR 0,79 (0,60–1,04; p=0,0493);
вероятность остаться в живых сроком 2 и 3 года составила 67% (59–73) и 49% (41–56) — против 53% (46–60) и 42% (34–49).
Сводные данные для всей популяции пациентов (без учета статуса dMMR/MSI-H), за которыми наблюдали в течение медианных 37,2 (31,0–49,5) месяца, таковы:
медиана OS получилась равной 44,6 (32,6–NE) месяца — против 28,2 (22,1–35,6) месяца, HR 0,69 (0,54–0,89; p=0,002);
вероятность остаться в живых на протяжении 2 и 3 лет составила 70% (64–76) и 55% (48–61) — против 54% (48–60) и 43% (36–49).
«Джемперли» обеспечил полную ремиссию ректальной аденокарциномы.
ОДНАКО
В середине июня 2024 года «Китруда» (Keytruda, пембролизумаб), блокатор PD-1 авторства «Мерк и Ко» (Merck & Co.), добавил 40-е по счету онкологическое показание, подключив точно такое же, как «Джемперли», лечение первичного распространенного или рецидивирующего рака эндометрия [1].
В клиническом исследовании KEYNOTE-868 (NCT03914612) фазы III, пембролизумаб (pembrolizumab), вначале назначаемый вместе с карбоплатином и паклитакселом, а затем самостоятельно, снизил риск прогрессирования заболевания или смерти на 70% и 40% при dMMR и pMMR: HR 0,30 (0,19–0,48; p<0,0001) и 0,60 (0,46–0,78; p<0,0001) [2].
Другими словами, эффективность «Китруды» сопоставима с таковой у «Джемперли».
ЭКСПЕРТНЫЕ КОММЕНТАРИИ
Рак эндометрия занимает шестое место по распространенности среди женщин во всём мире и является вторым по частоте видом гинекологического рака [1] [2] [3] [4] [5].
Карбоплатин c паклитакселом — стандартная химиотерапевтическая схема в рамках первой линии лечения первичного распространенного или рецидивирующего рака эндометрия, однако исходы остаются неудовлетворительными: медиана общей выживаемости не превышает 3 лет [6] [7] [8] [9].
Солидные опухоли, характеризующиеся дефектами в системе репарации ошибочно спаренных оснований ДНК (dMMR) или высокочастотной микросателлитной нестабильностью (MSI-H), встречаются в 25–30% случаев рака эндометрия [10] [11] [12]. Повышенная экспрессия рецептора программируемой клеточной смерти 1 (PD-1) и его лигандов (PD-L1 и PD-L2), а также высокая мутационная нагрузка опухоли (TMB), ассоциированная с dMMR/MSI-H, делают такие опухоли потенциально восприимчивыми к терапии, направленной против PD-1 или PD-L1 [10] [13] [14].
Достарлимаб (dostarlimab) — ингибитор иммунных контрольных точек (ИИКТ), направленный против PD-1, что приводит к блокированию связывания последнего со своими лигандами с последующей реактивацией противоопухолевого иммунитета.
Тот факт, что достарлимаб работает и в случае солидных опухолей с отсутствием дефектов в системе репарации ошибочно спаренных оснований ДНК (pMMR) или микросателлитной стабильностью (MSS), хотя частота ответа и его глубина меньше, нежели при dMMR/MSI-H, обусловлен тем, что пусть уровень TMB относительно небольшой, зато экспрессия PD-L1 присутствует почти всегда [15].
Назначение достарлимаба на фоне цитотоксической химиотерапии связано с тем, что последняя оказывает иммуномодулирующее действие, в том числе вмешиваясь в иммуносупрессивные пути и усиливая цитотоксический Т-клеточный ответ [16]. Комбинированное лечение из химиотерапии и иммунотерапии синергически влияет на микроокружение опухоли [17] [18] [19] [20] [21]. При использовании подобной комбинации против нескольких видов рака были продемонстрированы клинические преимущества, включая улучшение выживаемости [22] [23] [24] [25] [26] [27] [28].
Что примечательно, эффективность лечения достарлимабом не отметилась единообразием во всех предопределенных подгруппах пациентов. Так, при раке эндометрия на III стадии или при отсутствии признаков заболевания иммунотерапия проявила себя незначительно, а местами даже хуже, чем стандартное лечение. Впоследствии, впрочем, когда собралось больше данных, наметилась тенденция к улучшению исходов. Не исключено, это связано с ограниченным объемом выборки таких пациентов и относительно коротким периодом наблюдений, потому что нет никаких биологических предпосылок, чтобы они отвечали иначе [7] [29] [30] [31] [32].
Хотя клиническое испытание RUBY (NCT03981796) доказало пользу применения достарлимаба с химиопрепаратами при раке эндометрия, всё еще неизвестно, как поведет себя мононазначение достарлимаба. Продолжающиеся клинические исследования DOMENICA (NCT05201547) и KEYNOTE-C93 (NCT05173987) пытаются восполнить этот пробел: они проверяют первоочередное использование соответственно достарлимаба и пембролизумаба в сравнении с карбоплатином и паклитакселом при распространенном или рецидивирующем раке эндометрия [33] [34].
Приличное продление общей выживаемости, обеспеченное иммунотерапией, затрагивает актуальный вопрос об оптимальной ее продолжительности. Выбор максимум трехлетнего назначения достарлимаба был обусловлен тем, что средняя продолжительность жизни пациентов с первичным распространенным или рецидивирующим раком эндометрия на стандартной химиотерапии не превышала этого срока. Опять же, в RUBY, как и в других испытаниях иммуноонкологического лечения, наблюдалось плато кривой выживаемости без прогрессирования.
Препарат-кандидат TAK-861, пероральный агонист рецептора 2 орексина (OX2R), прошел среднестадийную клиническую проверку, справившись с поставленной задачей при нарколепсии типа 1 (с катаплексией), но провалил ее при нарколепсии типа 2 (без катаплексии).
Согласно собранным данным, TAK-861 обещает предоставить качественно новый уровень лечения чрезмерной дневной сонливости, избавляя большинство пациентов от ее эпизодов.
Нынешнее лечение нарколепсии назвать эффективным и полностью безопасным нельзя.
Организовано итоговое клиническое испытание TAK-861 в лечении нарколепсии типа 1. Его результаты, ожидаемые к готовности к весне 2026 года, лягут в основу регистрационного досье.
Если всё пройдет успешно, появление на рынке нового стандарта лечения нарколепсии типа 1 следует ожидать в конце 2026 года — начале 2027-го.
…вызванной нарколепсией или синдромом обструктивного апноэ сна.
ПРЯМАЯ РЕЧЬ
«Убедительные результаты клинического исследования ТАК-861 подтвердили, что экспериментальный препарат действует на основной патофизиологический механизм нарколепсии типа 1. Сбалансированное сочетание эффективности и безопасности позволяет говорить о грядущем новом стандарте лечения».
Сара Шейх (Sarah Sheikh), руководитель терапевтического направления неврологии и руководитель глобальных разработок «Такеда фармасьютикал» (Takeda Pharmaceutical).
СУТЬ ВОПРОСА
Нарколепсия — редкое хроническое расстройство центральной нервной системы, характеризующееся чрезмерной дневной сонливостью, которая может сопровождаться катаплексией, гипнагогическими или гипнопомпическими галлюцинациями, сонным параличом и нарушением ночного сна [1] [2].
В лечении нарколепсии применяют три группы препаратов. Во-первых, стимулирующие бодрствование, такие как модафинил (modafinil), армодафинил (armodafinil), солриамфетол (solriamfetol), метилфенидат (methylphenidate), амфетамины.
Во-вторых, противодействующие чрезмерной дневной сонливости путем воздействия преимущественно на транспортеры дофамина, норадреналина или обоих нейромедиаторов.
В-третьих, противостоящие катаплексии, такие как ингибиторы адренергического и серотонинергического обратного захвата.
В лечении чрезмерной дневной сонливости и катаплексии используются также питолизант (pitolisant), антагонист и обратный агонист H3-гистаминового рецептора (HRH3), γ-гидроксимасляная кислота (в виде оксибутирата натрия или лития), воздействующая на ГАМК-рецепторы.
Все эти лекарственные средства приводят лишь к частичному облегчению симптомов нарколепсии [3].
НЕБОЛЬШИЕ ЧИСЛА
Нарколепсией страдает свыше 3 млн человек в мире, поэтому назвать ее распространенным заболеванием нельзя: частота составляет где-то 20–67 человек на 100 тыс. населения.
Оценки отраслевых экспертов, касающиеся объемов и роста рынка лекарственных препаратов против нарколепсии, варьируют. Так, согласно прогнозам десяти ведущих аналитических и консалтинговых агенств, в 2023 году он составлял от $2,43 млрд до $3,66 млрд, а к 2030 году должен достичь от $5,61 до $7,14 млрд.
КАК ЭТО РАБОТАЕТ
Существуют два основных типа нарколепсии: нарколепсия типа 1 и нарколепсия типа 2, — первый из которых характеризуется симптомами катаплексии и потерей орексин-продуцирующих нейронов в латеральном гипоталамусе [1]. Низкий или отсутствующий уровень орексина (также называется гипокретином) в спинномозговой жидкости является подтверждающим для диагноза нарколепсии типа 1 [1] [2]. Хотя у некоторых пациентов с нарколепсией типа 2 отмечается частичная потеря орексиновых нейронов [3] [4], уровень орексина в спинномозговой жидкости находится у них в пределах нормы [1], притом что патофизиология нарколепсии типа 2 еще не выяснена.
Орексины действуют через два рецептора, сопряженных с G-белком (GPCR): рецептор 1 орексина (OX1R) и рецептор 2 орексина (OX2R) [5] [6]. Эти рецепторы, широко экспрессированные в головном мозге, участвуют во множестве физиологических процессов, включая регуляцию сна и бодрствования, энергетический гомеостаз, эндокринные функции и работу системы вознаграждения (системы внутреннего подкрепления) [7] [8] [9], причем OX2R играет важную роль в поддержании бодрствования и наступлении фазы быстрого сна [8].
Согласно доклиническим и клиническим данным, подтверждена состоятельность применения селективных агонистов OX2R в терапии нарколепсии [10].
Так, данаворекстон (danavorexton, TAK-925), экспериментальный инъекционный низкомолекулярный OX2R-агонист авторства «Такеда», способствовал бодрствованию мышей дикого типа, но не мышей с нокаутом OX2R [11], а также устранял катаплексические эпизоды в мышиной модели нарколепсии [12].
В краткосрочных клинических исследованиях 9-часовая непрерывная инфузия данаворекстона стимулировала бодрствование у здоровых людей, лишенных сна, и у пациентов с нарколепсией типа 1 или 2 [13] [14] [15].
Клинические исследования NCT05687903 и NCT05687916 фазы II (рандомизированные, двойные слепые, плацебо-контролируемые, многоцентровые, международные) изучили эффективность и безопасность TAK-861 в лечении пациентов (n=112 и n=60) в возрасте 16 лет и старше, страдающих соответственно нарколепсией типа 1 (с каталепсией) и нарколепсией типа 2 (без каталепсии).
Среди основных требований к участию в исследовании нарколепсии типа 1: балл ESS > 12, не менее 4 частичных и/или полных эпизодов катаплексии в неделю, положительный HLA-генотип HLA-DQB1*06:02 или концентрация орексина (гипокретина) в спинномозговой жидкости < 110 пг/мл.
Проверка TAK-861, назначаемого перорально ежедневно (разными дозами и разными схемами) на протяжении 8 недель, прошла благополучно в ходе лечения нарколепсии типа 1. Экспериментальная терапия продемонстрировала статистически и клинически значимое превосходство над плацебо в том, что касается улучшения объективных и субъективных показателей бодрствования. Однако TAK-861 с лечением нарколепсии типа 2 не справился [1] [2].
Результативность лечения нарколепсии типа 1 оценивалась тестом поддержания бодрствования (MWT), изменением балла по Эпвортской шкале сонливости (ESS) и недельной частотой катаплексии (WCR).
Тест поддержания бодрствования оценивает способность человека не спать в дневное время в темной, тихой, усыпляющей обстановке. Пациентов инструктируют не спать как можно дольше в ходе четырех 40-минутных сеансов тестирования, проводимых в течение дня с интервалом в 2 часа между ними. В промежутках между сеансами следует оставаться в состоянии бодрствования. Поскольку биологических показателей бодрствования не существует, оно измеряется косвенно: по неспособности заснуть или отсроченной тенденции к засыпанию, согласно латентности ко сну на электроэнцефалографии.
В четырех группах, получавших TAK-861 по 0,5 мг два раза в день (с промежутком в 3 часа), по 2 мг два раза в день (с промежутком в 3 часа), вначале 2 мг, а затем 5 мг (с промежутком в 3 часа), по 7 мг один раз в день, продемонстрировано статистически (p≤0,001) и клинически значимое продление латентности ко сну:
по прошествии 4 недель терапии: +20, +27, +29 и +24 минуты — против +4 минут в группе плацебо;
по истечении 8 недель лечения: +17, +28, +31 и +20 минут — против +5 минут.
Эпвортская шкала сонливости предполагает субъективную оценку самим пациентом вероятности засыпания в восьми различных ситуациях привычной повседневной жизни (от 0 до 24 баллов, больше — хуже).
После 8 недель терапии 67%, 95%, 82% и 74% пациентов в группах TAK-861 вышли к баллу ESS ≤ 10, считающемуся нормальным, — против 19% испытуемых в группе плацебо.
Назначение TAK-861 привело к существенному снижению числа эпизодов катаплексии в неделю: до медианных 1,4; 0,7; 0,7 и 4,3 — коэффициент заболеваемости (incidence rate ratio, IRR) относительно плацебо составил 0,48 (95% ДИ [здесь и далее]: 0,25–0,93, p=0,250), 0,36 (0,16–0,79, p=0,034), 0,28 (0,13–0,60, p=0,003) и 0,67 (0,35–1,29, p=0,250).
Если говорить об изменениях по ориентированной на клинические испытания шкале тяжести нарколепсии (NSS-CT), оценивающей тяжесть, частоту и влияние основных пяти симптомов нарколепсии, то во всех дозовых группах TAK-861 произошли статистически и клинически значимые изменения. После лечения большинство пациентов оценили свое заболевание, как протекающее в легкой форме.
Применение TAK-861 отразилось положительными изменениями по шкале общего клинического впечатления об улучшении (CGI-I) и шкале общего впечатления пациента об улучшении (PGI-I): в большинстве случаев эти улучшения были «сильными» и «очень сильными».
Профиль безопасности TAK-861 не характеризовался наличием каких-либо серьезных нежелательных явлений (НЯ), вызывающих опасение. Случаев гепатотоксичности или нарушения зрения не зарегистрировано. Среди наиболее распространенных НЯ, носивших легко-умеренную степень выраженности, проявляющихся в начале лечения, а затем самостоятельно разрешавшихся: бессонница, учащенное мочеиспускание, увеличение частоты мочеиспускания, гиперсекреция слюны.
ЧТО ДАЛЬШЕ
Запущена международная клиническая проверка NCT06470828 фазы III, результаты которой лягут в основу регистрационного досье TAK-861.
Продолжается клиническое исследование NCT05816382 фазы II/III, оценивающее долгосрочные безопасность и эффективность TAK-861, принимаемого на постоянной основе длительное время (до 5 лет).
ЧТО ЕЩЕ
«Такеда» продолжает клиническое исследование NCT05814016 фазы II, проверяющее внутривенный OX2R-агонист данаворекстон (danavorexton, TAK-925) для улучшения стабильности дыхательной функции при умеренно-тяжелом обструктивном апноэ во сне у пациентов после абдоминального хирургического вмешательства под общей анестезией.
Идет клиническое исследование фазы I перорального OX2R-агониста TAK-360, тестируемого в лечении нарколепсии типа 2 и идиопатической гиперсомнии.
ОДНАКО
TAK-861 — не первый пероральный низкомолекулярный OX2R-агонист, который «Такеда» изучает в лечении нарколепсии.
В конце июля 2023 года японский фармпроизводитель свернул разработку перорального TAK-994, который удачно прошел клиническое исследование NCT04096560 фазы II в лечении нарколепсии типа 1, но ввиду гепатотоксичности (индуцированной, как предполагается, реактивными метаболитами молекулы) более не может рассматриваться приемлемым препаратом-кандидатом [1] [2].
Если сравнивать фармакологические характеристики TAK-861 и TAK-994, на клеточных линиях первый активирует OX2R с полумаксимальной эффективной концентрацией (EC50) на уровне 2,5 нМ и 3000-кратной селективностью по отношению к OX1R, тогда у второго эти показатели составляют 19 нМ и 740. Потентность TAK-861 у мышей и обезьян 10-кратно превосходит таковую у TAK-994, притом что эффективная доза в 10 раз ниже.
ПАЙПЛАЙН
Тем временем швейцарская «Эн-эл-эс фармасьютикс» (NLS Pharmaceutics), основанная в июне 2015 года, пока не нашла финансовых возможностей (или партнеров) для запуска регистрационного 8-недельного клинического испытания AMAZE (NCT05914194) фазы III (а затем и еще одного), которое проверило бы мазиндол (mazindol) в рецептуре замедленного высвобождения (ER) для лечения нарколепсии типа 1. Есть планы на применимость мазиндола в лечении нарколепсии типа 2, идиопатической гиперсомнии, синдрома дефицита внимания и гиперактивности (СДВГ). Ну а пока фармкомпании грозит делистинг [1] [2] [3] [4].
Фирменная пероральная ER-формуляция мазиндола (NLS-2), известная под брендовым названием «Квилиенс» (Quilience), успешно прошла клиническую проверку фазы II, реализованную 4-недельным NCT04923594 и 6-месячным NCT05055024 исследованиями, доказав свою состоятельность в безопасном и эффективном лечении нарколепсии типа 1 [5] [6] [7] [8].
Мазиндол представляет собой симпатомиметический амин, оказывающий подобное амфетамину стимулирующие действие на центральную нервную систему. Следует отметить, что мазиндол не относится к строго контролируемым и ограниченным к обороту веществам, поскольку характеризуется низким потенциалом злоупотребления и низким риском формирования зависимости.
В задаче лечения нарколепсии мазиндол, принимаемый один раз в день (утром), работает как частичный агонист OX2R и тройной ингибитор обратного захвата нейромедиаторов (серотонина, ноадреналина и дофамина), что представляется оптимальным сочетанием в противодействии чрезмерной дневной сонливости и катаплексии [9].
Мазиндол в рецептуре немедленного высвобождения (SR), оригинатором которого является «Сандоз» (Sandoz), дебютировал в середине июня 1973 года в качестве анорексигенного средства (подавителя аппетита) для краткосрочного лечения экзогенного ожирения. В 1999 году «Санорекс» (Sanorex, мазиндол) был изъят из американской и европейской продажи по воле производителя (проблем с его безопасностью или эффективностью не обнаружено). Всё время, пока был доступен мазиндол в SR-рецептуре, он с успехом применялся в лечении нарколепсии вне инструкции (офф-лейбл) [10] [11].
OX2R-агонистами занимаются многие другие фармпроизводители, включая «Алкермес» (Alkermes), «Джаз фармасьютикалс» (Jazz Pharmaceuticals), «Мерк и Ко» (Merck & Co.), «Эйсай» (Eisai), «Сентесса фармасьютикалс» (Centessa Pharmaceuticals), «Сумитомо фарма» (Sumitomo Pharma) и др.
Особняком стоит «Аксам терапьютикс» (Axsome Therapeutics), которая изучает ребоксетин (reboxetine, AXS-12), высокоселективный ингибитор обратного захвата норадреналина и кортикальный модулятор дофамина. Пероральный ребоксетин, коммерциализированный «Пфайзер» (Pfizer) в качестве антидепрессанта, успешно прошел клиническое исследование CONCERT (NCT03881852) фазы II лечения нарколепсии типа 1, обеспечив явное ослабление дневной сонливости, снижение частоты катаплексии, улучшение способности к концентрации [12]. В конце марта 2024 года удачно завершилось клиническое исследование SYMPHONY (NCT05059223) фазы III [13].
«Либолви» (Lybalvi, оланзапин + самидорфан) — новый лекарственный препарат, предназначенный для лечения шизофрении или биполярного расстройства I типа у взрослых.
ОСНОВНЫЕ ФАКТЫ
Ирландская «Алкермес» (Alkermes) построила «Либолви» вокруг широко используемого и эффективного нейролептика оланзапина (olanzapine), добавив к нему самидорфан (samidorphan) в целях сдерживания увеличения массы тела, вызываемого оланзапином.
В случае биполярного расстройства I типа «Либолви» может применяться равно как для купирования острых маниакальных или смешанных эпизодов (монотерапевтически или как добавочный препарат к литию или вальпроату), так и в рамках поддерживающей монотерапии.
Пероральный «Либолви» назначается один раз в день.
Регуляторное разрешение на «Либолви» выдано Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) в конце мая 2021 года [1].
В Европе «Либолви» не одобрен.
В России «Либолви» регистрацию не получал, хотя должные клинические испытания проводились. Очевидно, изменившаяся геополитическая обстановка закрыла для него двери.
Для незастрахованных американских пациентов или тех, чья медицинская страховка не покрывает расходы на «Либолви», стоимость 30-дневного курса лечения составляет 1600 долларов.
ПРЯМАЯ РЕЧЬ
«Шизофрения и биполярное расстройство I типа являются сложными хроническими заболеваниями, постоянно требующими новых лекарств, доказанно работающих. Учитывая высокую эффективность оланзапина, но и его выраженное нежелательное явление в виде роста массы тела, появление „Либолви“ стало желанным дополнением к арсеналу существующих препаратов».
Рене Кан (René Kahn), заведующий отделения психиатрии и поведенческой системы здоровья Школы медицины Икан при Маунт-Синай (ISMMS, Нью-Йорк, США).
«Мы всецело приветствуем появление нового лечения, которое, сохранив высокую эффективность, почти избавило его от обременительного нежелательного явления».
Пол Джионфриддо (Paul Gionfriddo), президент и генеральный директор некоммерческой организации «Психическое здоровье Америки» (Mental Health America, MHA).
«„Либолви“ — новый важный вариант лечения шизофрении и биполярного расстройства I типа, который, мы уверены, будет с восторгом принят как самими пациентами, так и их врачами и опекунами».
Ричард Попс (Richard Pops), председатель совета директоров и исполнительный директор «Алкермес» (Alkermes).
СУТЬ ВОПРОСА
Шизофрения, которая считается одной из десяти ведущих причин инвалидизации населения во всём мире, характеризуется нарушением психических процессов [1] [2].
Это психическое расстройство, которое начинается в позднем подростковом или раннем взрослом возрасте и распространенность которого в течение жизни составляет 1%, связано с огромным экономическим бременем и сравнительно меньшей продолжительностью жизни [1] [2] [3] [4].
Для лечения шизофрении предложено большое разнообразие антипсихотических препаратов. К ним относятся антагонисты дофаминовых D2-рецепторов — хлорпромазин (chlorpromazine), трифлупромазин (triflupromazine), прохлорперазин (prochlorperazine) и галоперидол (haloperidol), блокаторы серотониновых 5HT2A-рецепторов с D2-антагонизмом — клозапин (clozapine), оланзапин (olanzapine), кветиапин (quetiapine) и рисперидон (risperidone), частичные D2-агонисты — арипипразол (aripiprazole) и брекспипразол (brexpiprazole).
Все эти нейролептики вызывают эндокринологические и метаболические побочные эффекты, такие как увеличение веса, гиперлипидемия, гипергликемия, гипертония. Они являются факторами риска развития сердечно-сосудистых заболеваний, а также вносят основной вклад в раннюю и повышенную смертность пациентов, страдающих тяжелыми психическими заболеваниями и принимающих антипсихотики [5].
КАК ЭТО РАБОТАЕТ
«Либолви» (Lybalvi, ALKS 3831) представляет собой сочетание атипичного антипсихотика оланзапина (olanzapine) и опиоидного антагониста самидорфана (samidorphan).
Механизм действия оланзапина, антипсихотика второго поколения, точно не установлен. Он эффективен в устранении как позитивных, так и негативных симптомов [1] [2]. Считается, что его нейролептические свойства опосредованы антагонизмом дофаминовых и серотониновых рецепторов. Дополнительное преимущество оланзапина заключено в нормализации работы пораженных областей головного мозга (связанных с когнитивными функциями и эмоциональной обработкой) и обеспечении более длительного времени до прекращения лечения, что способствует лучшей приверженности пациентов, особенно хронически больных [3] [4].
Оланзапин, в сравнении с другими распространенными атипичными антипсихотиками, характеризуется низким риском экстрапирамидальных побочных эффектов, включая тардивную дискинезию: ввиду того, что он проявляет усиленную аффинность к серотониновому рецептору 5-HT2A относительно дофаминового рецептора D2.
Частым нежелательным явлением (НЯ) всех атипичных нейролептиков — и в особенности оланзапина [5] — являются метаболические нарушения, выражающиеся существенной прибавкой массы тела с сопутствующим ростом риска развития гипергликемии и сахарного диабета 2-го типа (СД2). Увеличение веса связано, как предполагается, с антагонизмом гистаминового рецептора H1, вызывающим седацию, и антагонизмом 5-HT2C и D2, приводящим к стимулированию аппетита [6]. Кроме того, оланзапин проявляет сильный антагонизм мускаринового рецептора M3, что, возможно, объясняет его диабетогенный эффект [7].
Самидорфан, структурно похожий на налтрексон (naltrexone), работает главным образом как антагонист μ-опиоидного рецептора, попутно проявляя частичный агонизм в отношении κ- and δ-опиоидных рецепторов [8] [9] [10]. Антагонизм опиоидных рецепторов опосредует ингибирование мезолимбической системы вознаграждения и, согласно исследованиям на грызунах, способствует смягчению индуцированных лекарствами роста массы тела и/или метаболических расстройств [11] [12] [13].
ИНТЕРЕСНЫЙ ФАКТ
Уместно напомнить, что оланзапин, дебютировавший в сентябре 1996 года под брендом «Зипрекса» (Zyprexa), породил сонм судебных исков к оригинатору в лице «Илай Лилли» (Eli Lilly), которая зарабатывала на нем многие миллиарды долларов. К примеру, в пятилетний период 2003–2007 гг. продажи оланзапина составили $22 млрд, или треть от общего дохода, а с момента своего появления до 2020 года включительно «Зипрекса» заработал свыше $60 млрд.
По мнению истцов, оланзапин является причиной развития метаболических расстройств, гипергликемии, ожирения, СД2 и других заболеваний, а поскольку фармпредприятие этот вопрос обходило стороной и не уделяло должное внимание информированию о подобных рисках, оно должно быть наказано самым жесточайшим образом. Так и произошло: в 2006–2007 гг. «Илай Лилли» заплатила свыше $1,2 млрд в рамках урегулирования приблизительно 28,5 тыс. судебных претензий [1] [2].
Согласно всплывшим внутренним корпоративным документам «Илай Лилли», фармпредприятие намеренно и осознанно преуменьшало значимость нежелательных побочных эффектов оланзапина и считало рост веса пациентов, зачастую приводящий к ожирению, главной угрозой для реализации «Зипрексы». В ответ на публичные претензии «Илай Лилли», как и всякий защитник высокоприбыльного бизнеса, продолжала напропалую лгать, заявляя о предвзятости и избирательности искомых документов и настойчиво подчеркивая научно подтвержденную безопасность своего препарата [3] [4].
В январе 2009 года «Илай Лилли» была признана виновной в мошеннической реализации оланзапина не по назначению. Согласно обвинительным документам, с сентября 1999 года по как минимум конец 2005 года «Зипрекса» преступным образом продвигался (особенно среди пожилых людей) как лекарство против ажитации, агрессии, враждебности, депрессии, генерализованного расстройства сна, а также деменции, в том числе вызванной болезнью Альцгеймера [5] [6].
Руководство «Илай Лилли» создавало маркетинговые материалы, рекламирующие применение «Зипрексы» не по показаниям (офф-лейбл), а по симптомам, обучало своих торговых представителей игнорировать закон, инструктировало сотрудников всячески и нелегально поощрять врачей выписывать рецепты на оланзапин. Для этого были потрачены значительные финансовые ресурсы, в том числе на программы непрерывного медицинского образования, «затуманивающие» и «дезинформирующие», в целях улучшения финансовых результатов компании.
Сумма штрафных санкций составила $1,415 млрд, из которых $515 млн пришлись на взыскания по уголовному делу и стали самым на тот момент крупным наказанием в истории здравоохранения, а $800 млн относились к гражданскому урегулированию.
Подробности этого громкого дела, похожего на причудливый триллер, изложены в книге «Досье „Зипрексы“» (The Zyprexa Papers), написанной адвокатом Джимом Готтштейном (Jim Gottstein), защищавшим людей с психическими заболеваниями. Книга пригодится всем тем, кто хотел бы заглянуть в бездну корпоративной жадности и чудовищной коррупции, ознакомиться с нескончаемыми бессовестными коммерческими практиками, прочувствовать мощь властвования «Большой фармы» над здоровьем человека [7].
КЛИНИЧЕСКИЕ ПОДРОБНОСТИ
Поскольку основным лекарственным компонентом «Либолви» является оланзапин, который давно и успешно применяется в терапии шизофрении и биполярного расстройства I типа, для регуляторного одобрения нового препарата авторства «Алкермес» было необходимо подтвердить, что его клиническая эффективность не уступает оланзапину.
Клиническое исследование ENLIGHTEN-1 (NCT02634346) фазы III (рандомизированное, двойное слепое, плацебо-контролируемое, с активным контролем, многоцентровое, международное) привлекло взрослых пациентов (n=352) с шизофренией.
Среди основных требований к участникам: общий балл по шкале позитивных и негативных синдромов (PANSS) ≥ 80 (хотя бы 3 подбалла позитивной шкалы должны были быть ≥ 4) и балл ≥ 4 согласно общему клиническому впечатлению о тяжести депрессии (CGI-S).
Первичная конечная точка была установлена изменением общего балла PANSS по прошествии 4 недель лечения, в ходе которого участники ежедневно перорально получали «Либолви», оланзапин или плацебо.
Группа «Либолви» продемонстрировала усредненное изменение общего балла PANSS относительно плацебо на уровне −6,4 (95% ДИ [здесь и далее]: −10,0, −2,8; p<0,001), группа оланзапина — в пределах −5,3 (−8,9, −1,7; p=0,004). Таким образом, терапевтическая эффективность «Либолви» оказалась не хуже оланзапина [1].
Клиническое исследование ENLIGHTEN-2 (NCT02694328) фазы III (рандомизированное, двойное слепое, с активным контролем, многоцентровое) поставило своей задачей сравнить изменение веса у взрослых пациентов с шизофренией (общий балл PANSS 50–90, балл CGI-S score ≤ 4), проходивших терапию при помощи «Либолви» или оланзапина.
По прошествии 24 недель лечения выяснилось, что в группе «Либолви» усредненная прибавка массы тела составила 4,2% от исходной — против 6,6% в группе оланзапина (p=0,003). При этом 18% испытуемых в группе экспериментального лечения столкнулись с ростом веса на ≥ 10% — против 30% в группе контроля: отношение шансов (odds ratio, OR) 0,50 (0,31–0,80) [2].
Клиническое исследование ENLIGHTEN-2-EXT (NCT02873208) фазы III (нерандомизированное, открытое, многоцентровое) изучило долгосрочные эффекты «Либолви» среди взрослых пациентов с шизофренией, которые закончили участие в ENLIGHTEN-2.
По истечении 52 недель терапии было продемонстрировано, что длительное применение «Либолви» отражается фактической стабилизацией прибавки массы тела. Так, после завершения ENLIGHTEN-2 усредненный рост веса оказался равным 5,6% (от исходного [здесь и далее]), затем, после 12 недель терапии в рамках ENLIGHTEN-2-EXT, этот показатель составил 6,4%, после 28 недель — 5,4%, и, наконец, после 52 недель — 4,5% [3].
Длительное использование сочетания оланзапина с самидорфаном на протяжении 2 и 4 лет кряду показало, что пациенты (n=232 и n=109) оставались симптоматически стабильными, тогда как их масса тела всё же увеличивалась, но совсем незначительно: за указанное время прибавка составила в среднем 0,84 и 2,65 кг — с исходных 77,4 кг. Окружность талии также изменилась: с изначальных 90 см она уменьшилась на 0,6 см, а затем выросла на 1,4 см. Уровни метаболических показателей, таких как холестерин, триглицериды, гликированный гемоглобин, глюкозы в крови, изменились несущественным образом [4].
Терапевтическая эффективность «Либолви» в лечении биполярного расстройства I типа отдельно не проверялась, потому что хватает обширных данных соответствующих клинических испытаний оланзапина.
ЧТО ДАЛЬШЕ
«Алкермес» надеется расширить популяцию пациентов, пригодных для назначения «Либолви», и для этого проводит клиническое исследование ENLIGHTEN-Youth (NCT05303064) фазы III в педиатрической возрастной группе с шизофренией (13–17 лет) или биполярным расстройством I типа (10–17 лет).
ЭКСПЕРТНЫЕ КОММЕНТАРИИ
Два метаанализа выяснили, что оланзапин является одним из наиболее эффективных нейролептиков для неотложного и поддерживающего лечения шизофрении. Однако применение именно оланзапина сильнее всех других антипсихотиков сказывается значительным увеличением веса [1] [2].
Оланзапин также подходит для терапии маниакальных или смешанных эпизодов, ассоциированных с биполярным расстройством I типа [3] [4]. Но опять же, его назначение ассоциировано с повышенным риском существенного роста массы тела и метаболических нарушений, включая развитие СД2 и дислипидемии [2] [5] [6] [7] [8].
Ввиду указанных особенностей отмечается снижение врачебного и пациентского интереса к оланзапину [9].
Метаанализ клинических испытаний, проверивших 15 различных фармакологических интервенций для сдерживания вызванного атипичными антипсихотиками роста массы тела, установил, что метформин (metformin), фенфлурамин (fenfluramine), сибутрамин (sibutramine), топирамат (topiramate) и ребоксетин (reboxetine) действительно обеспечивают указанный благоприятный эффект, однако в очень скромных пределах, что не позволяет их рекомендовать для применения на фоне лечения психиатрических заболеваний [10].
Согласно систематическому обзору и метаанализу шести рандомизированных клинических испытаний сочетания оланзапина с самидорфаном, охвативших 1655 пациентов, эффективность «Либолви» такая же, как у оланзапина. Лекарственная комбинация реже приводит к набору веса, однако сопровождается более частыми нежелательными явлениями, такими как сонливость, сухость во рту, головная боль [11].
Добавление самидорфана к оланзапину действительно эффективно сдерживает прибавку массы тела, но для того чтобы «Либолви» смог легко вытеснить оланзапин, ему необходимо стать более доступным по цене. Тем более непосредственно оланзапин повсеместно доступен в виде недорогих генерических копий. Пациентам будут назначать «Либолви», скорее всего, после нескольких курсов других антипсихотиков, когда больные уже «устанут» от избыточного веса.
Для справки: среди пероральных антипсихотиков доля оланзапина в лечении шизофрении составляет 21%, биполярного расстройства I типа — 12%.
Кроме того, существуют определенные опасения на предмет безопасности «Либолви». Дело в том, что самидорфан, будучи опиоидным антагонистом, может вызвать синдром отмены у пациентов, физически зависимых от опиоидов (в популяции психиатрических больных распространенность злоупотребления опиоидами относительно велика), или привести к передозировке опиоидов среди тех, кто попытается преодолеть блокирующий опиоиды эффект самидорфана. Именно поэтому в инструкцию по медицинскому применению «Либолви» включены соответствующие предупреждения [12].
Как бы то ни было, весьма примечательно, что даже длительное применение «Либолви» характеризуется стабилизацией роста массы тела, ведь хроническое назначение оланзапина во многих случаях сопровождается постоянным увеличением веса, зачастую приводящим к многочисленным метаболическим нарушениям.
БИЗНЕС
Консенсусные отраслевые прогнозы будущих продаж «Либолви», сделанные до его выхода на рынок, сводились к $380 млн к 2026 году.
Фактические успехи «Алкермес» в реализации «Либолви», который поступил в продажу в октябре 2021 года, получились следующими: $8,2 млн, $96,0 млн, $191,9 млн — соответственно в 2021, 2022 и 2023 гг. За первую половину 2024 года препарат заработал $128,4 млн, за весь 2024-й он, как ожидается, принесет $275–295 млн.
«Либолви» защищен 15 патентами, два из которых уже истекли. С конца мая 2025 года интеллектуальная собственность «Алкермес» на это комбинированный лекарственный препарат будет открыта для оспаривания.
«Стракча терапьютикс» (Structure Therapeutics) разработала эффективное и безопасное пероральное лекарство, предназначенное для лечения ожирения.
ОСНОВНЫЕ ФАКТЫ
Препарат-кандидат GSBR-1290 относится к агонистам рецептора глюкагоноподобного пептида 1 (GLP1RA) — хорошо изученному классу лекарственных средств, широко применяемых в целях улучшения гликемического контроля при СД2 и долгосрочной коррекции избыточной массы тела при ожирении и лишнем весе.
Основная отличительная черта GSBR-1290 состоит в том, что он сделан в пероральной рецептуре и не нуждается в каких-либо особых требованиях к алгоритму применения: не требуется выдерживать определенное время до приема приема пищи во избежание снижения биодоступности — как это происходит с пероральным семаглутидом (semaglutide).
Клинический путь разработки GSBR-1290 предстоит долгий, но, судя по имеющимся результатам, готовый к реализации препарат получится эффективным и безопасным.
Благодаря своей низкомолекулярной структуре GSBR-1290 несложен для коммерческого производства — соответственно сможет удовлетворить бесконечно усиливающийся спрос на GLP1RA-препараты в условиях их вечного дефицита.
Еженедельные инъекции тирзепатида — минус 24 килограмма за полтора года.
ПРЯМАЯ РЕЧЬ
«К 2030 году число людей, страдающих ожирением, достигнет, как ожидается, одного миллиарда. Вот почему существует высокая потребность в пероральных препаратах, которые легче производить в промышленных масштабах. Они более стабильны, чем инъекционные, что упрощает их транспортировку и хранение. Они более экономичны».
Аня Ястребофф (Ania Jastreboff), директор Йельского центра исследований ожирения (Y-Weight), соруководитель Йельского центра контроля над весом, медицинский директор Йельского центра стресса (Ньй-Хейвен, шт. Коннектикут, США).
«Собранные результаты свидетельствует о значительном потенциале GSBR-1290 стать лучшим в своем классе пероральным низкомолекулярным GLP1RA-препаратом и идеальной основой для будущих комбинированных препаратов, предназначенных для лечения ожирения и сопутствующих заболеваний. Большое окно безопасности позволит в дальнейшем изучить более высокие дозы GSBR-1290».
Реймонд Стивенс (Raymond Stevens), основатель и исполнительный директор «Стракча терапьютикс» (Structure Therapeutics).
КЛИНИЧЕСКИЕ ПОДРОБНОСТИ
Клиническое исследование NCT05762471 фазы Ib/IIa (рандомизированное, двойное слепое, плацебо-контролируемое, многоцентровое) пригласило взрослых пациентов с ожирением или избыточной массой тела.
ФАЗА IB
В фазе Ib, относящейся к исследованию с многократно нарастающими дозами (MAD), пациенты (n=24) были в целом здоровыми и не страдали СД2.
Участники в трех когортах получали перорально плацебо или GSBR-1290 в дозе 30, 60 или 90 мг — один раз в день на протяжении 4 недель.
Назначение GSBR-1290 привело к статистически значимому расхождению с плацебо в том, что касается снижения массы тела: в 60- и 90-мг дозовых когортах уменьшение веса составило абсолютных 5,2% (p=0,002) и 5,4% (p=0,013) от исходного, что эквивалентно потере 4,9 и 4,8 кг [1].
Применение GSBR-1290 отразилось благоприятным изменением ряда кардиометаболических показателей, включая уровень глюкозы в плазме натощак.
GSBR-1290 характеризовался приемлемыми профилями переносимости и безопасности. Никто из пациентов досрочно не прекратил участие в исследовании ввиду нежелательных явлений (НЯ). Среди наиболее распространенных НЯ: тошнота, рвота, диарея, боль в животе, запор, головная боль. Другими словами, в основном зафиксированы НЯ со стороны желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), что традиционно для всех GLP1RA-препаратов. Все НЯ носили легко-умеренную степень выраженности.
ФАЗА IIA
Фаза IIa изучила GSBR-1290 на протяжении 12-недельного курса терапии в двух когортах: среди пациентов (n=54) с ожирением или избыточным весом на фоне СД2 (когорта 1) и пациентов (n=64) только с ожирением или избыточным весом (когорта 2).
Среди основных требований к участникам в когорте 1: индекс массы тела (ИМТ) от 27,0 до 40 кг/м2, уровень гликированного гемоглобина (HbA1c) от 7,0% до 10,5%, стабильная доза метформина (≥ 500 мг). Требования в когорте 2: такой же диапазон ИМТ, уровень HbA1c ≤ 6,5%.
Испытуемые ежедневно получали либо плацебо, либо GSBR-1290 в низкой дозе (45 мг) или высокой дозе (90 мг) — когорта 1, в дозе 120 мг — когорта 2. Основной курс лечения осуществлялся после 4-недельного ступенчатого периода повышения дозы до целевой.
12-недельные результаты в когорте 1 пациентов с СД2 получились следующими: [1]
уровень HbA1c снизился на 0,79% и 0,84% в группах 45- и 90-мг дозы GSBR-1290 — против его повышения на 0,18% в группе плацебо (p=0,008 и p=0,001);
вес снизился на 3,3% (3,1 кг) и 3,2% (2,9 кг) — против его прибавки на 0,04% (0,04 кг) (p=0,0019 и p=0,0013];
уровень глюкозы в плазме натощак снизился на 1,61 и 1,28 ммоль/л — против роста на 1,21 ммоль/л (p=0,01 и p=0,0008).
GSBR-1290 обеспечил улучшение уровня постпрандиальной глюкозы, уровня инсулина и резистентности к нему.
В когорте 2 после 12 недель терапии вес снизился на 6,2% (95% ДИ [здесь и далее]: 3,6–8,9) — против отсутствия изменений массы тела (0%) в группе плацебо (p<0,0001). При этом две трети пациентов (67%) потеряли как минимум 6% веса, а одна треть (33%) — не менее чем 10% [2].
Наиболее распространенными НЯ в ответ на назначение GSBR-1290 были таковые со стороны ЖКТ: тошнота, рвота, диарея, снижение аппетита, диспепсия, запор — все они носили легко-умеренную степень выраженности и были преходящими, саморазрешавшимися по ходу лечения.
ТАБЛЕТКИ ПРОТИВ КАПСУЛ
Связующее 12-недельное исследование NCT06139055 фазы I протестировало ежедневную таблетированную рецептуру GSBR-1290 среди взрослых (n=54) с ожирением или лишним весом — до сего момента экспериментальный препарат изучался в капсульной рецептуре.
Назначение GSBR-1290 в 120-мг дозе привело к похудению на 6,9% (4,3–9,4) и 6,8% (4,2–9,4) относительно плацебо — в когортах 1 и 2, различающихся схемами постепенного повышения дозы. Применение GSBR-1290 в 60-мг дозе в когорте 3 обеспечило снижение веса на относительных 6,2% (3,7–8,8) [1].
ЧТО ДАЛЬШЕ
На четвертый квартал 2024 года запланировано 36-недельное клиническое испытание фазы IIb (рандомизированное, двойное слепое, плацебо-контролируемое, многоцентровое, международное), которое проверит таблетированный GSBR-1290 среди взрослых (n=300) с ожирением.
Если всё пойдет удачно, в 2026 году будет организована опорная клиническая программа фазы III с международными исследованиями продолжительностью не менее чем 52 недели; они лягут в основу регистрационного досье.
ПАЙПЛАЙН
Помимо GSBR-1290, на экспериментальном конвейере «Стракча» зреют дополнительные лекарственные программы, ориентированные на лечение ожирения. Все они представлены синтетическими пероральными низкомолекулярными решениями со смещенной активностью, избавленной от ненужной в данном случае бета-аррестиновой сигнализации. Это отражается их усиленной терапевтической эффективностью.
Так, в четвертом квартале 2024 года будет выбран агонист рецептора амилина (AMYR), который поступит в клиническую проверку во второй половине 2025-го.
В первой половине 2025 года «Стракча» определится с агонистом рецептора глюкозозависимого инсулинотропного полипептида (GIPR): его клинические испытания начнутся в первой половине 2026-го.
Тогда же фармпредприятие отберет агонист рецептора глюкагона (GCGR).
Особняком стоит ANPA-0073 — агонист рецептора апелина (APLNR, APJR, APJ), успешно прошедший клиническое исследование фазы Ib. Он во-первых, должен помочь справиться с потерей мышечной массы (за счет наращивания и укрепления мышечной ткани), с которой сталкиваются все худеющие, и, во-вторых, может пригодиться в лечении легочных заболеваний, таких как идиопатический легочный фиброз и легочная артериальная гипертензия (благодаря сглаживанию ремоделирования легочных сосудов, снижению давления в легочной артерии, предотвращения гипертрофии миокарда) [1] [2] [3].
Разумеется, «Стракча» изучает возможность развития комбинированных препаратов: к примеру, сочетающих агонизм GLP1R и GIPR, GLP1R и AMYR, GLP1R и GCGR, а также GLP1R, GIPR и GCGR.
ЭКСПЕРТНЫЕ КОММЕНТАРИИ
На рынке представлен приличный ассортимент GLP1RA-препаратов, но только один из них, «Ребелсас» (Rybelsus, семаглутид) авторства «Ново Нордиск» (Novo Nordisk), реализован в пероральной рецептуре — все прочие сделаны в виде подкожных инъекций. Вот на этот сегмент и нацелен бизнес «Стракча»: считается, что пациентам удобнее пить таблетки, нежели делать уколы, которые к тому же требуют холодовой цепи для длительного хранения.
Novo Nordisk выпустила семаглутид в виде таблеток.
Это не совсем так. Согласно опросу (n=600), три четверти пациентов (77%) с СД2 действительно вначале выказывали свое предпочтение ежедневным пероральным сахароснижающим лекарствам, однако после показа им видеоинструкции, демонстрирующей способ применения еженедельного инъекционного препарата, их отношение изменилось: таблетки теперь выбрала только половина (53%) респондентов [1].
Та степень, с которой GSBR-1290 обеспечил снижение веса, выглядит весьма недурственной и конкурентоспособной (на абсолютных 6,2–6,4% за 12 недель лечения), если исходить из имеющихся на сегодня клинических результатов других пероральных GLP1RA-препаратов. Рассмотрим их в абсолютном выражении, то есть без привязки к группе плацебо.
Так, пероральный семаглутид, назначаемый в 50-мг дозе на протяжении 68 недель в ходе клинического испытания OASIS 1 (NCT05035095) фазы III, привел к похудению на 15,1–17,4% (15,9–18,3 кг).
Одна таблетка в день — минус 18 кг за полтора года.
Орфорглипрон (orforglipron, LY3502970), которым занимается «Илай Лилли», обеспечил в клиническом испытании NCT05051579 фазы II снижение веса на 8,6–12,6% (9,0–13,3 кг) за 26 недель. После 36-недельной терапии масса тела уменьшилась на 9,4–14,7% (9,8–15,4 кг).
Девять месяцев каждодневного лечения — и минус 15 килограмм лишнего веса.
«Рош» (Roche), благодаря приобретенной «Кармот терапьютикс» (Carmot Therapeutics), продвигает CT-996, который привел к похудению на 7,3% за 4 недели в клиническом исследовании NCT05814107 фазы I.
К чему изобретать своё, если можно взять готовое? А ты, Eli Lilly, страшись!
Результаты применения GSBR-1290 при СД2 несколько отстают от исходов в ходе 12-недельного назначения орфорглипрона. Если GSBR-1290 продемонстрировал плацебо-скорректированные снижение уровня гликированного гемоглобина на 1,01–1,02% и уменьшение веса на 3,3–3,5%, то орфорглипрон сделал это на соответствующих 1,02–1,37% и 4,6–7,1%. При этом, однако, эффективность GSBR-1290 приблизительно соответствует таковой у продвигаемого «Ново Нордиск»инъекционного «Вегови» (Wegovy, семаглутид), определившего указанные снижения на 1,0–1,6% и 2,8–4,2%.
В ходе 12-недельного лечения ожирения у недиабетиков терапевтические показатели GSBR-1290 почти совпали с обеспеченными орфорглипроном, хотя всё же несколько уступая препарату «Илай Лилли».
GSBR-1290 характеризовался приемлемой переносимостью: во всяком случае только 5% участников (n=2/37) прекратили терапию из-за НЯ со стороны ЖКТ — против 16-процентной (n=5/31) частоты остановки лечения орфорглипроном.
Как бы то ни было, на данном этапе развития всех этих лекарственных проектов преждевременно делать какое-то итоговое заключение: необходимы долгосрочные результаты крупных клинических испытаний, которые окончательно установят и позволят сравнить эффективность и безопасность пероральных GLP1RA-конкурентов.
БИЗНЕС
«Стракча терапьютикс» (Structure Therapeutics), в начале февраля 2023 года вышедшая на фондовый рынок, настроена серьезно: в конце сентября она, наряду с объявлением о первых успехах GSBR-1290, сообщила о привлечении $300 млн частного финансирования [1] [2] [3].
Хороший старт GSBR-1290 привел к тому, что Уолл-стрит отреагировал ростом биржевых котировок «Стракча» в конце октября того же года.
Однако затем, когда в середине декабря 2023 года были раскрыты дополнительные клинические результаты, недовольный рынок обрушил курс акций «Стракча» на 40%: эффективность GSBR-1290 не смогла значительно опередить обеспечиваемую конкурирующими пероральными GLP1RA-препаратами, одобренными и экспериментальными [4].
В начале июня 2024 года, когда поступили данные об эффективности GSBR-1290 в борьбе с ожирением, ценные бумаги предприятия поднялись на 65% [5]. А затем, впрочем, планомерно скатывались вниз.
В целом «Стракча» представляется сильно недооцененной.
«Стракча», основанная в 2016 году как «Шаути» (ShouTi) и в июне 2022 года получившая нынешнее название, за всё время своей деловой активности смогла собрать $1,1 млрд инвестиционного капитала [6].
Интересным представляется тот факт, что «Стракча» разнесла портфель своей интеллектуальной собственности на три дочерних компании, «Гашербрум байо» (Gasherbrum Bio), «Аннапурна байо» (Annapurna Bio) и «Лхотзе байо» (Lhotse Bio). Это свидетельствует о рисках патентных разбирательств [7].
