Терапия переменным электрическим полем подтвердила свою эффективность в первоочередном лечении неоперабельного рака поджелудочной железы.
ОСНОВНЫЕ ФАКТЫ
«Новокьюэ» (Novocure) осуществила успешную клиническую проверку полей для лечения опухолей (TTFields) в задаче терапии первой линии местнораспространенной протоковой аденокарциномы поджелудочной железы.
Добавление TTFields к стандартному набору из гемцитабина и наб-паклитаксела обеспечило продление общей выживаемости.
«Новокьюэ» собирается отправить в адрес регуляторов соответствующее регистрационное досье.
КАК ЭТО РАБОТАЕТ
Терапия переменным электрическим полем, также называемая полями для лечения опухолей (TTFields), обращается к низкоинтенсивным электрическим полям промежуточной частоты (100–500 кГц) в целях лечения раковых заболеваний.
Электрические поля TTFields не оказывают существенного влияния на здоровые клетки, поскольку они обладают иными свойствами (включая скорость деления, морфологию и электрические свойства), чем раковые клетки. Уникальный частотный диапазон позволяет TTFields проникать через клеточную мембрану, а низкая интенсивность — избегать деполяризации нервов или мышц либо значительного нагрева [1] [2].
Механизм действия TTFields обусловлен вмешательством в процесс деления клеток, что приводит к нарушению выравнивания диполей и индукции диэлектрофореза критически важных молекул и органелл во время митоза. Антимитотические эффекты отражаются гибелью опухолевых клеток [3] [4] [5].
TTFields изменяют организацию и динамику цитоскелета, нарушая подвижность и миграцию раковых клеток, которые необходимы для метастазирования [6].
Опосредованное TTFields разрушение клеток активирует иммунную систему и запускает противоопухолевый клеточный ответ. Электрические поля приводят к анеуплоидии, стрессу эндоплазматического ретикулума и низкому уровню внутриклеточного АТФ, стимулируя аутофагический ответ в раковых клетках. Отмечаются характерные признаки иммуногенной клеточной смерти, такие как высвобождение HMGB1, обнажение кальретикулина на поверхности клеток и опосредованное аутофагией высвобождение АТФ [5] [7].
TTFields нарушают механизм репарации повреждений ДНК путем снижения регуляции генов, важных для репликации ДНК и путей ответа на повреждение ДНК в раковых клетках [8] [9].
КЛИНИЧЕСКИЕ ПОДРОБНОСТИ
Клиническое исследование PANOVA-3 (NCT03377491) фазы III изучило подключение технологии TTFields к стандартной терапии гемцитабином и наб-паклитакселом взрослых пациентов (n=571) с прежде нелеченной местнораспространенной протоковой аденокарциномой поджелудочной железы.
По прошествии наблюдений на протяжении 18 месяцев экспериментальное лечение снизило риск смерти на 18%, если сравнивать с назначением только гемцитабина и наб-паклитаксела: отношение риска (hazard ratio, HR) 0,82 (p=0,039) [1].
Медиана общей выживаемости (OS) вышла к 16,2 месяца — против 14,2 месяца в группе контроля.
Частота выживаемости на протяжении 12 и 24 месяцев улучшилась на 13% и 33% соответственно.
Дополнительные клинические данные будут раскрыты позже.
ЧТО ЕЩЕ
Продолжается клиническое испытание PANOVA-4 (NCT06390059) фазы II, в котором технология TTFields проверяется совместно с атезолизумабом, гемцитабином и наб-паклитакселом в первоочередном лечении метастатического рака поджелудочной железы.
РАНЕЕ
Практический дебют технологии TTFields состоялся в середине апреля 2011 года, когда Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) одобрило устройство NovoTTF-100A (NovoTTF) для лечения мультиформной глиобластомы после ее рецидива вслед за химиотерапией [1].
В начале октября 2015 года устройство «Оптьюн» (Optune) [сейчас называется «Оптьюн Джио» (Optune Gio)] получило регуляторное разрешение для первоочередной терапии глиобластомы вместе с назначением темозоломида [2].
В конце мая 2019 года устройство NovoTTF-100L [сейчас называется «Оптьюн Луа» (Optune Lua) было дозволено для первоочередного лечения неоперабельной местнораспространенной или метастатической злокачественной плевральной мезотелиомы — в сочетании с пеметрекседом и платиносодержащей химиотерапией [3].
В середине октября 2024 года устройство «Оптьюн Луа» расширило спектр показаний, добавив лечение метастатического немелкоклеточного рака легкого (НМРЛ), прогрессировавшего во время или после платиносодержащей химиотерапии, — в комбинации с блокатором PD-(L)1 или доцетакселом [4].
ОДНАКО
Несмотря на регуляторное одобрение, эффективность технологии TTFields остается спорной в медицинском сообществе [1].
«Тваймиг» (Twymeeg, имеглимин) — новый лекарственный препарат, предназначенный для лечения сахарного диабета 2-го типа (СД2) у взрослых.
ОСНОВНЫЕ ФАКТЫ
Имеглимин (imeglimin) — первый представитель совершенно нового класса гипогликемических лекарственных средств, названных глиминами (glimin).
Имеглимин идет с весьма благоприятным профилем безопасности: он лишен каких-либо серьезных нежелательных явлений, которыми характеризуются все без исключения нынешние лекарства, ориентированные на терапию СД2.
Назначение имеглимина не приводит к росту случаев гипогликемии: хотя препарат потенцирует функцию бета-клеток и секрецию инсулина, это лекарственное соединение вызывает выработку инсулина только в ответ на поступление глюкозы с пищей.
«Тваймиг», как и любой иной сахароснижающий лекарственный препарат, показан для применения на фоне соблюдения диеты и усиленной физической нагрузки.
Пероральный «Тваймиг» назначается по 1000 мг (две таблетки) утром и вечером (совокупно 2000 мг в день). В случае почечных нарушений доза корректируется в сторону снижения.
«Тваймиг» применяется как монотерапевтически, так и в комбинации с другими сахароснижающими препаратами.
«Тваймиг», разработанный французской «Поксел» (Poxel), одобрен в Японии в конце июня 2021 года под брендом ツイミーグ, и его продвижением занимается «Сумитомо фарма» (Sumitomo Pharma) [1].
В обозримом будущем появление имеглимина в других странах не предполагается.
СУТЬ ВОПРОСА
Сахарный диабет 2-го типа (СД2) — хроническое заболевание, которое характеризуется дисфункцией островковых бета-клеток поджелудочной железы и периферической инсулинорезистентностью, приводящей к гипергликемии.
Помимо необходимости в глубоком изменении образа жизни, подразумевающем соблюдение низкокалорийной диеты с усиленной физической активностью, для поддержания эффективного гликемического контроля обычно требуется фармакологическое лечение. Последнее, представленное обширным арсеналом лекарственных средств, сопровождается, как правило, рядом нежелательных явлений, особенно выраженных у пожилых. Вот почему по-прежнему не закрыта медицинская потребность в новых противодиабетических препаратах, безопасных и эффективных [1].
На первый взгляд, кажется, что для лечения СД2 предложено достаточно классов (одиннадцать) терапевтических соединений: каждый препарат, которых насчитывается шесть десятков [2], располагает уникальными механизмом действия, профилем безопасности, терапевтической эффективностью и способом применения. Однако чрезвычайно мало медикаментов, которые были бы нацелены на все патологические пути, ассоциированные с СД2. Вот почему, чтобы добиться должного гликемического контроля, обычно требуется комплексный подход, предполагающий назначение сразу нескольких сахароснижающих лекарственных средств.
Так, например, метформин, относящийся к классу бигуанидов и угнетающий образование глюкозы в печени (подавляет глюконеогенез), а также проявляющий множество иных, благоприятных при сахарном диабете эффектов, широко применяется в качестве первоочередной терапии СД2. Он эффективен, не приводит к набору массы тела и риску гипогликемии. Между тем некоторые пациенты вовсе не переносят распространенные желудочно-кишечные нежелательные явления (НЯ) метформина, проявляющиеся диареей, тошнотой, рвотой. Существует также малораспространенный риск лактатацидоза, особенно при нарушении функций печени или почек.
Стимуляторы выработки инсулина, такие как производные сульфонилмочевины и меглитиниды (глиниды), также часто назначают в рамках терапии первой линии СД2. Клиническая эффективность этих секретогенов инсулина не является долгосрочной, а сопутствующие гипогликемия и прибавка веса ограничивают их использование.
Тиазолидиндионам (глитазонам), повышающим чувствительность периферических тканей к инсулину и увеличивающим расход инсулинозависимой глюкозы, свойственны продолжительный сахароснижающий эффект и редкие случаи гипогликемии, но возможные отеки, рост массы тела, риски сердечной недостаточности и переломов костей сводят терапевтические преимущества на нет.
Ингибиторы альфа-глюкозидазы, действующие как конкурентные обратимые ингибиторы ферментов, необходимых для расщепления сложных углеводов, замедляют их всасывание в тонком отделе кишечника. Итоговый сахароснижающий эффект относительно слаб и краткосрочен. Среди наиболее распространенных НЯ: метеоризм, диарея, пневматоз кишечника, гипогликемия.
Относительно новыми классами противодиабетических лекарственных средств являются таргетированные на инкретины — метаболические гормоны, которые стимулируют снижение уровня глюкозы в крови. Так, агонисты рецептора глюкагоноподобного пептида-1 (GLP1R) редко ассоциированы с гипогликемией, стимулируют рост бета-клеток поджелудочной железы, ингибируют глюкагон, индуцируют уверенное снижение массы тела, подавляют аппетит и замедляют процесс эвакуации желудочного содержимого. Агонисты GLP1R значительно снижают риски сердечно-сосудистых осложнений и прогрессирования диабетической нефропатии. Большинство пациентов сталкиваются с НЯ со стороны желудочно-кишечного тракта: тошнотой, рвотой, диареей, запором, болью в животе — обычно с легко-умеренной степенью выраженности и, как правило, только в начале лечения.
Параллельно агонистам GLP1R идут ингибиторы дипептидилпептидазы-4 (DPP4), или глиптины, которые подавляют активность одноименного фермента, разрушающего инкретины. Препараты этого класса не характеризуются серьезными НЯ, но не слишком хорошо справляются с задачей снижения уровня глюкозы в крови.
Ингибиторы натрий-глюкозного котранспортера 2-го типа (SGLT2), или глифлозины, блокируют обратный захват глюкозы в почечных канальцах, тем самым способствуя ее потере с мочой. Они весьма эффективны, равно как снижая уровень сахара в крови, так и предупреждая сердечно-сосудистые осложнений и сдерживая прогрессирование почечной недостаточности, но могут приводить к развитию кетоацидоза, инфекциям урогенитального тракта, кандидозному вульвовагиниту.
Агонисты рецептора амилина влияют на контроль над уровнем глюкозы посредством замедления опорожнения желудка, подавления постпрандиального подъема глюкагона, снижения потребления пищи. Аналоги амилина, пептида, который секретируется совместно с инсулином из бета-клеток, не оказывают, в отличие от агонистов GLP1R, инсулиносекреторного действия. Среди частых НЯ: тошнота, рвота, головная боль. На фоне инсулинотерапии резко возрастает риск гипогликемии.
«Симлин» (Symlin, прамлинтид).
Агонисты дофаминового D2-рецептора, изначально разработанные для лечения пролактиномы и опухолей гипофиза, применяют в терапии СД2. Их назначение в течение 2 часов после пробуждения приводит к повышению чувствительности к инсулину, росту утилизации глюкозы, а также снижению гипергликемии натощак и после еды в течение дня, причем без повышения уровня инсулина. Среди прочего: уменьшение массы тела и снижение эндогенной выработки глюкозы печенью. Распространенные НЯ включают тошноту, ортостатическую гипотензию, головные боли, рвоту.
«Сиклосет» (Cycloset, бромокриптин).
Секвестранты жёлчных кислот предназначены для снижения уровня холестерина липопротеинов низкой плотности (ЛПНП), но благодаря их способности улучшать гликемический контроль иногда их назначают в ходе лечения СД2. Наиболее распространены такие НЯ, как вздутие живота, запор, изжога, боль в животе.
Колесевелам.
Наконец, непосредственно инсулиновая терапия — самая мощная для контроля над уровнем глюкозы — характеризуется существенными рисками гипогликемии и увеличения веса.
БОЛЬШИЕ ЧИСЛА
Согласно оценкам Международной диабетической федерации (IDF), в 2021 году каждый десятый взрослый человек в мире (10,5%, или 537 млн) страдал сахарным диабетом (СД), причем почти половина не были осведомлены о своем состоянии [1].
По подсчетам Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ), если в 1990 году в мире насчитывалось 200 млн больных СД (7% взрослого населения Земли), то в 2022 году их число выросло до 830 млн человек (14%). Свыше половины (59%) диабетиков в возрасте 30 лет и старше не принимают никаких сахароснижающих лекарственных препаратов [2].
В 2021 году СД стал непосредственной причиной 1,6 млн смертельных исходов, плюс 530 тыс. летальных исходов были обусловлены диабетической нефропатией, а высокий уровень глюкозы в крови был ответственен за 11% смертей от осложнений сердечно-сосудистых заболеваний.
В 90–95% случаев диабета речь идет о сахарном диабете 2-го типа.
КАК ЭТО РАБОТАЕТ
Имеглимин (imeglimin, PXL008, EMD-387008, RVT-1501) — первый представитель совершенно новых лекарственных соединений, содержащих тетрагидротриазин (tetrahydrotriazine) и названных глиминами (glimin).
Структурно имеглимин напоминает метформин.
Механизм действия имеглимина отличается от существующих гипогликемических препаратов и направлен на биоэнергетику митохондрий и улучшение их функций. Имеглимин представляет собой пероральный низкомолекулярный блокатор окислительного фосфорилирования, модулирующий деятельность комплекса митохондриальной дыхательной цепи и уменьшающий образование реактивных форм кислорода.
Имеглимин оказывает благотворное влияние на три основных патофизиологических компонента сахарного диабета 2-го типа (СД2), которые проявляются недостаточностью секреции инсулина с усиленным апоптозом бета-клеток поджелудочной железы, чрезмерным глюконеогенезом гепатоцитами, нарушением усвоения глюкозы периферическими инсулиночувствительными тканями (скелетной мускулатурой) [1] [2].
Механизм действия имеглимина представлен двойным эффектом: во-первых, усилением стимулированной глюкозой секреции инсулина и сохранением массы бета-клеток, во-вторых, усилением действия инсулина, включая потенциал для ингибирования печеночной выработки глюкозы и улучшения сигнализации инсулина в печени и скелетных мышцах [3].
На клеточном и молекулярном уровне действие имеглимина реализуется за счет коррекции митохондриальной дисфункции — общего базового элемента патогенеза СД2 [2] [3] [4].
Так, наблюдается восстановление баланса активности дыхательной цепи (частичное ингибирование митохондриального комплекса I и коррекция недостаточной активности митохондриального комплекса III), что приводит к снижению образования реактивных форм кислорода (снижение окислительного стресса) и подавлению открытия митохондриальной поры переходной проницаемости (mPTP) [предотвращение гибели эндотелиальных клеток]. Последний эффект происходит без ингибирования митохондриального дыхания, что свидетельствует о потенциальной возможности защиты конечных органов, например почек и сердца.
К слову, метформин схожим образом подавляет митохондриальный комплекс I [5] [6].
Имеглимин усиливает стимулированное глюкозой производство АТФ и вызывает синтез никотинамидадениндинуклеотида (NAD+) по «пути спасения». Помимо ключевой роли в качестве митохондриального кофактора, метаболиты NAD+ способствуют увеличению стимулированной глюкозой секреции инсулина (посредством усиленной мобилизации Ca2+).
Имеглимин предотвращает потерю функциональной массы бета-клеток: за счет умеренного роста пролиферации бета-клеток и сдерживания их апоптотической гибели, обычно наблюдаемой при глюкотоксичности и липотоксичности в условиях СД2 [7] [8].
Благодаря улучшению митохондриальной функции в гепатоцитах имеглимин снижает стеатоз печени, подавляет апоптоз гепатоцитов, сдерживает развитие фиброза печени, а также подавляет липогенез de novo и усиливает окисление жирных кислот [9] [10].
В целом имеглимин направлен на ключевую первопричину СД2: дефекты клеточного энергетического метаболизма.
КЛИНИЧЕСКИЕ ПОДРОБНОСТИ
Для оценки эффективности и безопасности имеглимина в лечении сахарного диабета 2-го типа (СД2) у взрослых (в возрасте 20 лет и старше) пациентов (>1000) из Японии была осуществлена клиническая программа TIMES из трех опорных исследований фазы III:
TIMES 2 (JapicCTI-173782, jRCT2080223726): 52-недельное клиническое испытание (рандомизированное, открытое, плацебо-контролируемое, многоцентровое), изучившее мононазначение имеглимина или его применение на фоне других противодиабетических препаратов, включая производные сульфонилмочевины, глиниды, метформин, ингибиторы альфа-глюкозидазы, глитазоны, DPP4-ингибиторы, GLP1R-агонисты, SGLT2-ингибиторы;
TIMES 3 (JapicCTI-183846, jRCT2080223790): 16-недельное клиническое испытание (рандомизированное, двойное слепое, плацебо-контролируемое, многоцентровое) с последующим 36-недельным открытым периодом, протестировавшее добавление имеглимина к инсулинотерапии с недостаточным ответом на нее.
TIMES 1
Клиническое исследование TIMES 1 привлекло пациентов (n=212), придерживающихся диеты и физической нагрузки. Исходный уровень гликированного гемоглобина (HbA1c) находился в пределах 7,0–10%.
Участникам назначали по 1000 мг имеглимина два раза в день или плацебо.
По прошествии 24 недель лечения уровень HbA1c в группе имеглимина снизился на усредненных 0,72% (95% ДИ [здесь и далее]: −0,86,−0,58) — против его роста на 0,15% (+0,01, +0,29) в группе плацебо: разница составила −0,87% (−1,04, −0,69; p<0,0001) [1].
К целевому уровню HbA1c ниже 7% вышли 36% пациентов, получавших имеглимин, — против 8% в контрольной группе (p<0,0001).
Среди испытуемых, ранее не лечивших диабет, уровень HbA1c упал на усредненных 0,81% (−0,96, −0,67) — против его роста на 0,06% (−0,08, +0,20): разница получилась равной −0,87% (−1,07, −0,67; p<0,0001). Среди пациентов, которые прежде лечили диабет, уровень HbA1c снизился на усредненных 0,51% (−0,73, −0,29) — против его подъема на 0,33% (+0,09, +0,56): разница составила −0,84% (−1,16, −0,52; p<0,0001).
Абсолютное снижение уровня HbA1c было больше среди пациентов, которые ранее не придерживались фармакотерапии СД2. Возможно, имеглимин лучше подходит такой категории больных благодаря своей способности улучшать стимулированную глюкозой секрецию инсулина при не слишком масштабной гибели бета-клеток.
Прочие клинические исходы следующие:
Глюкоза в плазме натощак (FGP): изменение на −0,31 ммоль/л в группе имеглимина — против +0,71 ммоль/л в группе плацебо (p<0,0001).
Соотношение проинсулина к инсулину натощак: изменение на −0,0138 — против +0,0036 (p=0,0579). Рост данного соотношения отражает дисфункцию бета-клеток, связанную с возникновением и прогрессированием СД2.
Соотношение проинсулина к C-пептиду натощак: изменение на −0,0003 — против +0,0002 (p=0,0012). Рост данного соотношения считается лучшим индикатором нарушенного состояния бета-клеток, поскольку C-пептид не проходит печеночный клиренс, то есть его концентрация меньше зависит от инсулинорезистентности.
Количественный индекс контроля чувствительности к инсулину (QUICKI): изменение на +0,0017 — против −0,0076 (p=0,0050). Чем ниже данный показатель, определяемый обратной суммой логарифмов инсулина и глюкозы натощак, тем больше инсулинорезистентность.
Индекс инсулинорезистентности согласно модельной оценке гомеостаза (HOMA-IR): изменение на +0,1961 — против +0,1321 (p=0,7325).
Индекс бета-клеточной функции согласно модельной оценке гомеостаза (HOMA-β): изменение на +3,5276 — против −2,7121 (p=0,0002).
Уровень общего холестерина вырос на 3,3% в группе имеглимина по сравнению с группой плацебо (p=0,0439), уровень холестерина липопротеинов низкой плотности (ЛПНП) увеличился на 7,2% (p=0,0051). Различия не имели клинической значимости.
Профиль безопасности имеглимина благоприятствовал. Пропорции испытуемых, столкнувшихся с нежелательными явлениями (НЯ), были схожими в группах препарата и плацебо. Не отмечено серьезных НЯ, которые были бы связаны с лечением. Засвидетельствована приемлемая переносимость имеглимина: очень редкие недомогания со стороны желудочно-кишечного тракта носили легкую степень выраженности.
TIMES 2
Клиническое исследование TIMES 2 пригласило пациентов (n=714), исходный уровень HbA1c которых находился в диапазоне 7,0–10% или 7,5–10,5% — соответственно в случае монотерапии или комбинированного лечения.
Участникам назначали по 1000 мг имеглимина два раза в день или его же на фоне других противодиабетических лекарственных средств.
По истечении 52 недель лечения результаты получились следующими [1]:
моноприменение имеглимина снизило уровень HbA1c на 0,46% (95% ДИ [здесь и далее]: −0,59, −0,33);
сочетание имеглимина с DPP4-ингибиторами: −0,92% (−1,14, −0,71);
сочетание имеглимина с глитазонами: −0,88% (−1,10, −0,67);
сочетание имеглимина с ингибиторами альфа-глюкозидазы: −0,85% (−1,03, −0,67);
сочетание имеглимина с глинидами: −0,70% (−0,95, −0,45);
сочетание имеглимина с метформином: −0,67% (−0,86, −0,48);
сочетание имеглимина с SGLT2-ингибиторами: −0,57% (−0,71, −0,43);
сочетание имеглимина с производными сульфонилмочевины: −0,56% (−0,71, −0,40);
сочетание имеглимина с GLP1R-агонистами: −0,12% (−0,39, −0,15).
TIMES 3
Клиническое исследование TIMES 3 охватило пациентов (n=208), придерживающихся инсулинотерапии. Исходный уровень HbA1c находился в пределах 7,5–11,0%.
В двойной слепой 16-недельный период лечения участникам на фоне привычной им инсулинотерапии назначали по 1000 мг имеглимина два раза в день или плацебо.
В группе имеглимина отмечено снижение уровня HbA1c на усредненных 0,63% (95% ДИ [здесь и далее]: −0,78, −0,49) — против его снижения на 0,03% (−0,18, +0,12) в группе плацебо: разница составила 0,60% (−0,80, −0,40; p<0,0001) [1].
К уровню HbA1c ≤ 7,0% вышли 7,4% человек — против 0,9% (p=0,045).
В последовавшем открытом 36-недельном периоде лечения все испытуемые получали вышеуказанную дозу имеглимина вместе с инсулинотерапией.
Те участники, которые изначально следовали курсом имеглимина, продемонстрировали снижение уровня HbA1c на усредненных 0,64% (−0,82, −0,46) относительно исходного. У пациентов, которым назначили имеглимин после плацебо, данное падение составило усредненных 0,54% (−0,71, −0,38) по отношению к исходному.
Уровень HbA1c ≤ 7,0% был достигнут среди 8,3% пациентов — против 0,9% (p=0,045).
Профиль безопасности имеглимина характеризовался приемлемой переносимостью, серьезных побочных реакций, связанных с лечением, не зарегистрировано. Частоты гипогликемических событий были одинаковыми в двух группах, никакое из них не привело к прекращению лечения. Не зафиксировано никаких клинически значимых изменений в лабораторных показателях, физических параметрах (масса тела), сердечно-сосудистых оценках (артериальное давление).
ЧТО ДАЛЬШЕ
Имеглимин продолжает тщательно изучаться в различных популяциях пациентов с сахарным диабетом 2-го типа (СД2). Клинические испытания, в основном небольшие по охвату, призваны уточнить и углубить понимание механизма действия препарата, обнаружить его дополнительные полезные свойства, упрочить доказательную базу профиля безопасности:
DIGNITY (jRCTs031210623): пациенты (n=575) с ранее нелеченным СД2 — изучение устойчивости гликемического контроля в ходе трехлетней пероральной терапии имеглимином, метформином или вилдаглиптином;
FAMILIAR (jRCTs061210082): пациенты (n=200) с недостаточным гликемическим контролем, несмотря на назначение DPP4-ингибитора, — эффект имеглимина на уровень глюкозы в крови;
jRCT1011220005: пациенты (n=70), получающие DPP4-ингибитор и метформин, — эффект имеглимина на гликемический контроль в сравнении с увеличением дозы метформина;
jRCT1041220023: пациенты (n=30) — влияние имеглимина на активность симпатических нервов мышц путем оценки частоты спайков;
Paradime-TIR (jRCTs051220061): пациенты (n=60) — влияние имеглимина на вариабельность уровня глюкозы в крови путем оценки времени в диапазоне (TIR);
jRCTs051220075: пациенты (n=40) — эффективность имеглимина и метформина в отношении секреции инсулина и резистентности к нему;
IMELD (jRCTs051220094): пациенты (n=27) с метаболически ассоциированной стеатозной болезнью печени (МАСБП) — снижение уровня АЛТ;
INFINITY (jRCTs031220489): пациенты (n=30), получающие только ингибитор альфа-глюкозидазы и/или метформин, — клинические маркеры гипогликемии и влияние на эритроциты;
ABCD-TO-SEIZE (jRCTs051220187): пациенты (n=87) с ранее нелеченным СД2 — улучшение функции бета-клеток поджелудочной железы при пероральном назначении имеглимина, семаглутида или тофоглифлозина, согласно индексу распределения глюкозы;
IMCAP-HF (jRCTs031220712): пациенты (n=44) с сердечной недостаточностью — повышение физической работоспособности на базе изменения пикового потребления кислорода;
jRCT1061230069: пациенты (n=100) — оценка антиоксидантного и ренопротекторного эффектов имеглимина в сравнении с эмпаглифлозином, согласно изменениям уровней 8-OH-дезоксигуанозина (8-OHdG) и белка 1, связывающегося с жирными кислотами (FABP1);
MEGMI-QOL (jRCT1011240025): пациенты (n=36), придерживающиеся инсулинотерапии, — добавление имеглимина к инсулину с одновременным устранением (или снижением) болюсной дозы последнего;
К моменту дебютного внедрения имеглимина в клиническую практику Японии «Сумитомо» исходила, что оно будет осуществляться в виде комбинации этого препарата с другими противодиабетическими лекарствами. И на это есть причины [1]. Во-первых, имеглимин особенно хорошо себя показал в сочетании с DPP4-ингибиторами. Во-вторых, именно DPP4-ингибиторы (а не метформин) более чем популярны в Японии: к ним обращается почти половина прежде нелечившихся пациентов с сахарным диабетом 2-го типа (СД2) [2].
Если говорить о назначении имеглимина в качестве препарата первой линии, для этого есть все шансы, поскольку японцы всё чаще сталкиваются с недостаточной секрецией инсулина и инсулинорезистентностью ввиду продолжающегося проникновения в их рацион пищи, которую обычно едят на Западе (так называемая вестернизация).
Основной маркетинговый упор фармкомпания из Осаки должна была делать на на пожилых пациентов с СД2: ввиду более чем приемлемого профиля безопасности имеглимина, не вызывающего каких-либо серьезных нежелательных явлений (НЯ), критичных для данной популяции возрастных больных.
Сейчас «Тваймиг» официально не рекомендован при умеренно-тяжелой почечной недостаточности (при оценочной скорости клубочковой фильтрации [eGFR] < 45 мл/мин/1,73 м2) ввиду возможного резкого повышения концентрации препарата в крови. Однако фармакокинетическое исследование установило, что снижение дозы имеглимина до 500 мг дважды в день вполне пригодно для лечения пациентов с eGFR в диапазоне 15–45 мл/мин/1,73 м2. Больным с терминальной стадией почечной недостаточности (eGFR < 15 мл/мин/1,73 м2) подойдет доза имеглимина 500 мг через день (или еще реже) [3].
Последовавшая постмаркетинговая проверка TWINKLE (jRCT2041210115) фазы IV сделала заключение о приемлемой безопасности назначения имеглимина в дозе 500 мг два раза в день и 500 мг один раз в день при eGFR от 15 до 40 мл/мин/1,73 м2 и менее 15 мл/мин/1,73 м2 соответственно. Собранные данные отправлены в адрес регулятора в целях дополнения инструкции по медицинскому применению лекарственного препарата «Тваймиг» [4].
Клиническое испытание TIMES 1 выяснило, что терапевтическая эффективность имеглимина относительно плацебо в целом не зависит от того, лечились ли пациенты от СД2 ранее или нет. Хотя абсолютный уровень снижения глюкозы в крови был более выражен среди прежде не проходивших терапию, что, возможно, объясняется, во-первых, менее запущенной формой диабета у таких пациентов, и, во-вторых, недостаточным по длительности 12-недельным отмывочным периодом среди уже лечившихся.
Ввиду незначительного роста частоты НЯ со стороны желудочно-кишечного тракта в ответ на назначение имеглимина в дозе 1500 мг дважды в день, было принято решение в дальнейшем уменьшить ее до 1000 мг дважды в день.
Клиническое испытание TIMES 2 показало, что имеглимин оказывает клинически значимый эффект снижения уровня глюкозы в крови независимо от класса препаратов, с которыми он комбинируется. Хотя добавление агонистов GLP1R стало исключением: отмечалась весьма скромная аддитивная эффективность. Это связано, есть мнение, с несколькими факторами.
Во-первых, когорта пациентов, получавших агонисты GLP1R, характеризовалась большей тяжестью заболевания, и потому масса бета-клеток, очевидно, была снижена. Во-вторых, сигнальные пути, опосредованные имеглимином и агонистами GLP1R, в конечном итоге сходятся, что отражается ослабленной способностью имеглимина стимулировать высвобождение инсулина в ответ на поступление глюкозы с пищей.
Напротив, добавление к имеглимину ингибиторов DPP4 оказало наиболее выраженный сахароснижающий эффект. Это стало результатом, скорее всего, удачного с терапевтической точки зрения сочетания разных механизмов действия, дополняющих друг друга без блокирования или пересечения.
Клиническое испытание TIMES 3 подтвердило оправданность добавления имеглимина к инсулинотерапии. Поскольку СД2 является прогрессирующим заболеванием, характеризующимся нарастающим ухудшением функции бета-клеток поджелудочной железы, есть мнение, что включенные в исследование пациенты сохранили остаточную массу бета-клеток (хотя их диабет продолжался в среднем 13,3 года), и это повлекло за собой пользу в виде усиления стимулированной глюкозой секреции инсулина.
Что примечательно, добавление имеглимина улучшило гликемический контроль без необходимости интенсификации инсулинотерапии: либо путем увеличения базальной дозы инсулина, либо посредством добавления прандиальных доз инсулина короткого действия.
Благодаря отсутствию каких-либо серьезных НЯ добавление имеглимина к инсулинотерапии может принести пользу пожилым пациентам, поскольку у возрастных больных зачастую присутствуют функциональные ограничения (к примеру, трудности с точным введением инсулина), сопутствующие заболевания, недостаточная социальная поддержка.
Следует понимать, что результаты TIMES 3 нельзя безоговорочно распространять на мировую популяцию диабетиков. Пациенты азиатского происхождения отличаются от больных СД2 другого этноса: они характеризуются выраженной дисфункцией бета-клеток, уменьшенной адипозностью, сниженной инсулинорезистентностью. Известно, что на азиатов препараты, стимулирующие функцию бета-клеток, такие как ингибиторы DPP4 и агонисты GLP1R, оказывают больший глюкозоснижающий эффект по сравнению с людьми из других этнических групп [5] [6].
БИЗНЕС
Начало интенсивной разработки имеглимина было положено в 2009 году, когда «Поксел» (Poxel) отделилась от немецкой «Мерк КГаА» (Merck KGaA), которая, следуя курсом реструктуризации после поглощения швейцарской «Сероно» (Serono), решила вывести метаболический бизнес в автономное предприятие [1].
Коммерческой реализацией имеглимина в Японии (а также в Китае, Южной Корее и ряде государств Юго-Восточной Азии, если он там будет одобрен) занимается японская «Сумитомо фарма» (Sumitomo Pharma), которая до начала апреля 2022 года называлась «Сумитомо Даиниппон фарма» (Sumitomo Dainippon Pharma).
Соответствующее соглашение между «Поксел» и «Сумитомо», заключенное в конце октября 2017 года, предполагало, что вторая заплатит первой авансом $42 млн плюс потенциальных $257 млн по мере развития проекта и продаж готового препарата, а также будет выдавать двузначное роялти от его реализации [2]. Часть денег отходит оригинатору в лице «Мерк КГаА».
В феврале 2018 года «Ройвант сайенсиз» (Roivant Sciences) лицензировала имеглимин, чтобы продвигать его в США, Европе и других странах, не относящихся к сделке с «Сумитомо». За это «Поксел» получила авансом $50 млн и обещания будущих выплат до $600 млн плюс роялти от продаж.
В ноябре 2020 года «Метавант» (Metavant), которую «Ройвант» специально создала под разработку имеглимина, вернула «Поксел» права на препарат по причине изменившейся стратегии развития [3]. Таким образом, появление имеглимина на Западе пока под большим вопросом: «Поксел» однозначно нуждается в финансово сильных партнерах, чтобы провести должные регистрационные клинические испытания.
Ну а пока объемы торговли имеглимином назвать серьезными не получается. В финансовом 2022 году, закрывшемся в конце марта 2023-го, продажи имеглимина в Японии составили 2,2 млрд иен (€15 млн) [4]. В финансовом 2023 году реализация препарата обозначилась в объеме 4,6 млрд иен (€27,9 млн). В финансовом 2024 году сбыт, как прогнозируется, доберется до 11,3 млрд иен (€69,1 млн) [5].
Отраслевые прогнозы, сделанные на момент рыночного дебюта имеглимина, сводились к выходу на уровень продаж 14,3 млрд иен ($95,5 млн) на 10-й год коммерческой доступности препарата [6].
Если имеглимину всё же удастся выйти на мировую арену, его пиковые продажи могут взлететь до $3 млрд, из которых $600 млн будут поступать со стороны Японии: международный успех препарата подстегнет внутренний спрос.
Медленный, но уверенный рост интереса к имеглимину обусловлен непрекращающимися усилиями «Сумитомо», фармпредставители которой более чем агрессивно продвигают этот препарат среди врачей, которые в свою очередь подталкивают пациентов.
Однако, учитывая всё еще скромный спрос на имеглимин, бизнес-позиции «Поксел» не выглядят устойчивыми. Вот почему в конце сентября 2024 года ей пришлось поделиться частью своего роялти с инвестиционной «Орбимед» (OrbiMed), чтобы закрыть нуждающиеся в погашении долговые обязательства [7].
В конце октября 2022 года имеглимин появился в Индии [8], где местные производители генерических лекарств наладили выпуск его копий под такими, к примеру, названиями, как «Зуглимин» (Zuglimin), «Имег-CKD» (Imeg-CKD), «Имеглимон» (Imeglimon), «Имеглин» (Imeglyn), «Имеземик» (Imezemic), «Имекласс» (Imeclass), «Имекстор» (Imextor), «Именорм» (Imenorm), «Имецин» (Imecin), «Имиглин» (Imiglin), «Имиглинол» (Imiglinol), «Инзобун» (Inzoboon), «Люпимег» (Lupimeg).
В начале ноября 2019 года в Китае был одобрен «Олигоманнат» (Oligomannate, олигоманнат натрия) — новый лекарственный препарат, предназначенный для терапии легко-умеренной болезни Альцгеймера [1].
Критическая важность олигоманната натрия (sodium oligomannate, GV-971), разработанной местной «Шанхай Грин Валли фармасьютикалс» (Shanghai Green Valley Pharmaceuticals) и в Китае проходящей под брендовым названием «Цзюции» (Jiuqiyi, 九期一), состоит в том, что лекарственное средство стало первым за полтора десятка лет, которому удалось засвидетельствовать улучшение когнитивных функций у пациентов с этим разрушительным нейродегенеративным заболеванием.
В конце декабря 2019 года «Олигоманнат» поступил на рынок Китая по цене 895 юаней за упаковку (129 долларов) из 42 капсул, или 3580 юаней (516 долларов) за месячный курс лечения из четырех упаковок [2] [3]. Стоимость была выставлена приблизительно вдвое дороже ингибиторов ацетилхолинэстеразы.
С конца 2021 года «Олигоманнат» включен в Национальный список возмещения расходов на приобретение лекарственных препаратов (National Reimbursement Drug List, NRDL). Но для этого «Грин Валли» пришлось сделать серьезную скидку, опустив ценник на 67% — до 296 юаней (43 доллара) за упаковку, или 1184 юаней (172 доллара) за месячный курс. Поскольку приобретение препарата китайскими пациентами субсидируется государством приблизительно наполовину и покрывается страховкой, ежемесячные расходы из собственного кармана больного или его семьи на лечение «Олигоманнатом» не превышают 600 юаней (86 долларов) [4] [5] [6].
Нынешний фармакологический арсенал для борьбы с болезнью Альцгеймера располагает скудным ассортиментом медикаментов, и они ориентированы лишь на поддерживающую терапию деменции. Ингибиторы ацетилхолинэстеразы, такие как такрин (tacrine), ривастигмин (rivastigmine), галантамин (galantamine) и донепезил (donepezil), а также антагонист NMDA-рецептора мемантин (memantine) — все они характеризуются весьма слабой симптоматической эффективностью. Никакой из официально разрешенных препаратов не останавливает и не обращает вспять неминуемое прогрессирование болезни Альцгеймера.
Многие фармкомпании, включая большинство игроков «Большой фармы», располагающих практически неограниченными ресурсами, пробовали победить деменцию. Бесчисленные экспериментальные молекулы провалились, в трубу вылетели сотни миллиардов долларов, а надежды пациентов так и остались тщетными.
Даже такая мощная терапевтическая модальность, как моноклональные антитела, включая адуканумаб (aducanumab), леканемаб (lecanemab) и донанемаб (donanemab), одобренные в терапии болезни Альцгеймера, лишь сдерживают прогрессирование деменции в скромных пределах 20–27% относительно плацебо.
Улучшить когнитивные функции при болезни Альцгеймера удалось разве что мазитинибу (masitinib), бунтанетапу (buntanetap) и симуфиламу (simufilam). Но вопросов и претензий к этим всё еще экспериментальным лекарственным соединениям остается много — даром что ли регуляторы вовсе не торопятся их одобрять, несмотря на высочайшую незакрытую медицинскую потребность.
«ОЛИГОМАННАТ»: КЛИНИЧЕСКАЯ РЕЗУЛЬТАТИВНОСТЬ
Регуляторное одобрение «Олигоманната» (Oligomannate, олигоманнат натрия) исходило из результатов клинического исследования NCT02293915 фазы III (рандомизированного, двойного слепого, плацебо-контролируемого, многоцентрового), которое проверило эффективность и безопасность олигоманната натрия (sodium oligomannate, GV-971) среди китайских пациентов (n=818) в возрасте 50–85 лет с болезнью Альцгеймера, характеризующейся легкой или умеренной тяжестью (общий балл по краткой шкале оценки психического статуса [MMSE] в диапазоне от 11 до 26).
Среди подтвержденных на МРТ головного мозга критериев включения в испытание: атрофия медиальной височной доли ≥ 2 по визуальной оценочной шкале; степень поражения белого вещества < 3 по шкале Фазекаса; не более двух очагов лакунарного инфаркта и их отсутствие в жизненно важных областях, таких как таламус, гиппокамп, энторинальная кора, околообонятельная область, кора и другие подкорковые ядра серого вещества.
На протяжении 36 недель участники получали пероральный «Олигоманнат» в дозе 450 мг или плацебо — два раза в день. Первичная конечная точка эффективности лечения была установлена изменением когнитивных функций в ходе выполнения 12 задач в рамках шкалы оценки тяжести болезни Альцгеймера (ADAS-Cog12).
Группа олигоманната натрия продемонстрировала статистически значимое улучшение когнитивных функций по сравнению с группой плацебо: балл ADAS-Cog12 снизился [меньше — лучше] на усредненных 2,70 пункта — против его снижения на 0,16 пункта в контрольной группе; нескорректированная разница изменения составила −2,54 пункта [1].
Расхождение наблюдалось, начиная уже с 4-й недели терапии, устойчиво сохраняясь до конца испытания. Улучшения не зависели ни от исходного балла когнитивных способностей, ни от наличия или отсутствия аллеля ε4 аполипопротеина E (APOE) — известного генетического фактора риска развития болезни Альцгеймера.
Отмечена статистически незначимая тенденция к улучшению по шкале оценки состояния пациента на основании впечатления врача и ухаживающих за пациентами лиц (CIBIC+) [p=0,059]. Не выявлено статистически значимых улучшений по таким критериям, как шкала повседневной активности при болезни Альцгеймера (ADCS-ADL) [p=0,57], нейропсихиатрический опросник (NPI) [p=0,80], метаболизм глюкозы в билатеральной височно-теменной коре (CMRglu) согласно позитронно-эмиссионной томографии с использованием фтордезоксиглюкозы (FDG-PET).
Профиль безопасности олигоманната натрия не отличался от такового в контрольной группе. Случаев вазогенного отека головного мозга (ARIA-E), расхожих при таргетировании на бета-амилоид, не зафиксировано [2].
В ходе дальнейшего уточнения результатов клинической проверки «Олигоманната» выяснилось следующее [3].
Средняя смоделированная разница между группами лечения (группа препарата минус группа плацебо) в отношении изменений от исходного уровня до 36-й недели лечения составила −2,15 пункта (95% ДИ [здесь и далее]: −3,07, −1,23; p<0,0001; размер эффекта Коэна d 0,53).
Назначение олигоманната натрия отметилось целительным эффектом вне зависимости от тяжести болезни Альцгеймера. Так, скорректированная разница балла по шкале ADAS-Cog12 в подгруппах пациентов с баллом MMSE, равным 11–14, 15–19 или 20–26 (чем больше балл MMSE, тем менее нарушены когнитивные способности), составила −4,20 пункта (−6,28, −2,12), −3,00 пункта (−4,57,−1,43) и −1,59 пункта (−2,35, −0,83) [p<0,0001, p=0,0003 и p<0,0001].
Лечение болезни Альцгеймера «Олигоманнатом» засвидетельствовало непротиворечивый терапевтический эффект улучшения балла ADAS-Cog12 сообразно разбивке пациентов на следующие подгруппы:
наличие APOE-ε4: −2,40 ( −3,37, −1,43);
отсутствие APOE-ε4: −2,67(−3,74, −1,60);
возраст ≤ 65 лет: −2,55 (−3,73, −1,37);
возраст > 65 лет: −2,48 (−3,36, −1,60);
мужской пол: −2,94 (−3,96, −1,92);
женский пол: −2,13 (−3,11, −1,15);
образование выше среднего: −2,37 (−3,12, −1,62);
среднее образование: −3,29 (−5,18, −1,40).
Несмотря на то, что изменения вторичных конечных точек, таких как CIBIC+, ADCS-ADL и NPI, не оказались статистически значимыми, наблюдалась корреллирующая со степенью тяжести болезни Альцгеймера тенденция в пользу улучшения этих показателей. При этом в подгруппе пациентов с баллом MMSE 11–14 была установлена статистически значимая разница с контрольной группой по показателю NPI: размер эффекта 1,3 (p=0,017).
Применение олигоманната натрия характеризовалось приемлемой переносимостью. Не выявлено какого-либо серьезного расхождения с группой плацебо в отношении нежелательных явлений (НЯ), их тяжести и частоты. Разве что в группе препарата чуть более частыми были такие НЯ, как гиперлипидемия и назофарингит.
Как полагают исследователи, CIBIC+, ADCS-ADL и NPI, соответственно отражающие глобальную когнитивную функцию, способность к ежедневной деятельности и поведенческие симптомы, могли не улучшиться в ходе лечения по ряду причин. Во-первых, ограниченный размер выборки пациентов в клиническом испытании. Во-вторых, относительно короткая длительность самого исследования. В-третьих, культурные различия между западным и восточноазиатским мирами могли исказить чувствительность и достоверность оценки прогрессирования заболевания и фармакологические эффекты от лечения, поскольку указанные шкалы слишком универсальны, чтобы безоговорочно распространять их на всю человеческую популяцию.
Опять же, необычайно сильный ответ в группе плацебо связан, возможно, с высокой пропорцией пациентов с легкой формой болезни Альцгеймера, а также превосходным уходом за больными в ходе этого клинического испытания и высокими ожиданиями от лечения со стороны участников и лиц, за ними ухаживающих. Похожие сильные эффекты плацебо наблюдались и в ходе других исследований, проведенных в Китае, что связано, как уже упоминалось, с существенными культурными различиями [4] [5] [6] [7].
Так, в экономически развитых странах Запада пожилые люди обычно проживают отдельно от родственников, и потому даже незначительные ухудшения когнитивных способностей отражаются серьезными нарушениями самостоятельной ежедневной активности. В Китае, Японии, Корее и на Тайване, напротив, пожилые почти всегда получают более чем сильную поддержку со стороны своих родственников, поэтому оценка их когнитивных способностей зачастую является размытой.
«ОЛИГОМАННАТ»: КОМУ ОН ПОМОЖЕТ
Исходя из имеющихся клинических данных, можно смело утверждать, что терапевтический эффект «Олигоманната» (Oligomannate, олигоманнат натрия) превышает таковой для одобренных препаратов, включая пресловутый донепезил.
Следует понимать, что снижение когнитивных функций при болезни Альцгеймера оценочно распределено на семь стадий: от первой «нормальной» (без каких-либо когнитивных нарушений) до седьмой «очень тяжелой» (с тяжелой деменцией) [1]. «Олигоманнат» был клинически изучен среди пациентов с заболеванием до четвертой стадии (с легкой деменцией) включительно, которая проявляется трудностями с осуществлением простых арифметических операций, плохой кратковременной памятью (например, невозможно вспомнить, что было съедено на завтрак), неспособностью управлять собственными финансами и оплачивать счета, забыванием подробностей из жизни.
Постояльцы с деменцией в реабилитационном центре Цыхуэй в Гуанчжоуском доме престарелых (Cihui Rehabilitation Center for the Aged, Гуанчжоу, пр. Гуандун, Китай). Изображения: China Photos / Getty Images.
Если болезнь Альцгеймера прогрессировала дальше, олигоманнату натрия (sodium oligomannate, GV-971) вряд ли по силам «исправить» запущенную до такой степени нейродегенерацию головного мозга, когда пациент уже столкнулся с неспособностью самостоятельно обслуживать себя в быту.
«Олигоманнат» не рекомендован в качестве профилактического препарата для пожилых пациентов без каких-либо признаков и симптомов болезни Альцгеймера, поскольку неизвестно, оказывает ли он превентивный эффект.
Особняком стоит высказанная сторонним исследователем гипотеза, будто бы олигоманнат натрия обладает противовирусным действием, которое важно в условиях болезни Альцгеймера. Накоплено немало свидетельств, что вирус простого герпеса первого типа (ВПГ-1) играет важную роль в развитии этого заболевания. Судя по данным множества исследований, ВПГ-1, находящийся в латентном состоянии в головном мозге, периодически реактивируется, а вызываемые им повреждения постепенно накапливаются, в конечном итоге приводя к развитию деменции. Известно, что противовирусная и вирулицидная активность полисахаридов морского происхождения связана со специфической структурой сахара, молекулярной массой и степенью сульфатирования. Если получится подтвердить, что олигоманнат натрия располагает таковыми эффектами, его уместно добавлять к противовирусным препаратам вроде ацикловира или валацикловира в целях снижения риска развития болезни Альцгеймера на фоне рецидива инфекции ВПГ-1 [2].
«ОЛИГОМАННАТ»: КАК ОН РАБОТАЕТ
Несмотря на масштабные усилия мировой фармацевтической отрасли, проверившей свыше трех сотен лекарственных соединений в попытках отыскать эффективную терапию болезни Альцгеймера, все попытки завершались неудачами, разочаровывающими пациентов, врачей, инвесторов. Величайшая загадка, что же лежит в основе развития этого смертоносного нейродегенеративного заболевания, определила провал 99,6% всех экспериментальных лекарств [1]. В подавляющем большинстве случаев фармкомпании пробовали доказать состоятельность амилоидной гипотезы, полагающей, что устранение из головного мозга нейротоксичных внеклеточных отложений бета-амилоида даст должный лечебный эффект. Многие десятки миллиардов долларов растворились в «черной дыре» борьбы со старческим слабоумием.
Китайская «Шанхай Грин Валли фармасьютикалс» (Shanghai Green Valley Pharmaceuticals) сделала ставку на решительно иную теорию, обращающуюся к гипотезе «кишечник — мозг» [2].
Исследования на животных и людях указали на наличие динамического взаимодействия между микробиотой (совокупность сообществ комменсальных, симбиотических и патогенных микроорганизмов) кишечника и адаптивной иммунной системой организма [3] [4]. Дисбиоз (дисбактериоз) кишечной микробиоты (микрофлоры), то есть нарушение баланса, ставит под угрозу иммунные реакции хозяина и способствует развитию различных воспалительных состояний [5].
В случае болезни Альцгеймера обнаружены свидетельства, что нарушения в разнообразии микроорганизмов, населяющих кишечник, приводят к опосредованному микроглиальной активацией нейровоспалению и амилоидозу [6] [7] [8] [9] [10] [11] [12]. Связь между кишечным микробиомом (непосредственно микробиота плюс геномы микроорганизмов, их продукты жизнедеятельности и способы взаимодействия между собой и с организмом-хозяина) и микроглией, как предполагается, опосредована передачей сигнала через либо блуждающий нерв, либо цитокины и метаболиты, выделяемые микробиотой в периферическую циркуляцию [13].
Известно также, что инфильтрирующие периферические иммунные клетки, такие как T-клетки CD4+ и CD8+, участвуют в нейровоспалении в условиях болезни Альцгеймера. Так, в мышиных моделях периферические T-хелперы 1-го и 17-го типов (Th1 и Th17) были ассоциированы с высвобождением воспалительных цитокинов. Периферически инфильтрированные лимфоциты обнаруживались в головном мозге как трансгенных мышей, так и непосредственно пациентов с болезнью Альцгеймера [14] [15] [16].
Специалисты «Грин Валли» предположили, что, поскольку углеводы (в форме моно- или олигосахаридов) являются основным источником питательных веществ для бактерий, то вполне можно модулировать микробиоту, сдвигая популяцию микроорганизмов в нужную сторону — путем доставки в организм особых, терапевтически подходящих углеводных соединений, по сути выступающих пребиотиками. И в случае болезни Альцгеймера речь идет о пероральном олигоманнате натрия (sodium oligomannate), также известном как олигоманнурарат натрия (sodium оligomannurarate) и GV-971, который представляет собой смесь кислых линейных олигосахаридов (со степенями полимеризации от димеров до декамеров и молекулярной массой в диапазоне 670–880 Да), полученных из морских бурых водорослей Ecklonia kurome.
Вообще же оригинальная идея отталкивалась от наблюдений, что пожилые люди, регулярно употребляющие в пищу морские водоросли, относительно редко сталкиваются с болезнью Альцгеймера.
На мышиных моделях с бета-амилоидным амилоидозом весьма элегантно было показано, как именно дисбиоз кишечной микробиоты, приводящий к изменению метаболизма аминокислот и периферического адаптивного иммунитета, способствует прогрессированию болезни Альцгеймера. Повышенные уровни фенилаланина и изолейцина увеличивают разнообразие плазматических Th1, которые, пролиферируя, дифференцируясь и инфильтрируя в паренхиму головного мозга, промотируют нейровоспаление (за счет роста количества провоспалительной цитотоксической микроглии фенотипа M1) и вносят непосредственный вклад в патогенез болезни Альцгеймера, проявляющийся отложениями бета-амилоида и нейрофибриллярных клубков. Назначение олигоманната натрия восстанавливало микробиоту кишечника и ограничивало вклад модифицированного периферического иммунитета в патогенез [17].
Принципиальная схема нарушения регуляции кишечно-мозговой оси и связь с патологическими проявлениями болезни Альцгеймера. Изображение: Cell Res. 2019 Oct;29(10):779-780.Болезнь Альцгеймера: патологические эффекты дисбактериоза кишечной микробиоты и терапевтические эффекты при ее восстановлении. Изображение: Cell Res. 2019 Oct;29(10):787-803.
Позже было продемонстрировано, что олигоманнат натрия прямо или косвенно активирует рецепторы сладкого вкуса и ионный канал TRPA1, тем самым усиливая вход кальция в энтероэндокринные клетки, что приводит к увеличению выброса серотонина и кишечного нейропептидного гормона холецистокинина с последующим результирующим усилением афферентной активности блуждающего нерва. Это, возможно, отражается модуляцией когнитивных функций [18].
Последующая проверка на APP/PS1, мышиной модели болезни Альцгеймера, установила, что трехмесячное назначение олигоманната натрия привело к улучшению когнитивных функций, подавило нейровоспаление за счет снижения экспрессии бета-секретазы 1 (BACE1), уменьшило отложения токсичного бета-амилоида [19] [20].
Некоторое количество олигоманната натрия в своей первоначальной форме также проникает через гематоэнцефалический барьер [21] посредством транспортеров, включая транспортер глюкозы 1 типа (GLUT1) [22]. Далее олигоманнат натрия напрямую связывается со множеством субрегионов бета-амилоида, ингибируя образование бета-амилоидных фибрилл [23] и дестабилизируя уже сформированные фибриллы в нетоксичные мономеры [24]. In vitro олигоманнат натрия, воздействуя на бета-амилоид, способствует его фагоцитозу микроглией.
Позже было высказано предположение, что олигоманнат натрия связывается с бета-амилоидом благодаря мультисайтовым электростатическим взаимодействиям между карбоксильными группами первого и тремя гистидиновыми остатками второго, и это препятствует нежелательной нейротоксичной агрегации последнего [25].
В организме человека олигоманнат натрия, устраняя дисбиоз микробиоты кишечника, подавляет, есть мнение, аномально высокую активность метаболитов последней, модулирует периферическое и центральное воспаление, уменьшает отложения бета-амилоида и гиперфосфорилирование тау-белка, обращает вспять когнитивные нарушения. Впрочем, точный механизм действия препарата остается невыясненным — несмотря на тот факт, что во всех его клинических испытаниях приняли участие приблизительно 2 тыс. человек с болезнью Альцгеймера.
Если придерживаться комплексной картины перорального применения полисахаридов естественного происхождения в борьбе с болезнью Альцгеймера, накоплено немало научных данных их пригодности для реализации этой задачи. Целый ряд полисахаридов, согласно экспериментам in vitro и in vivo, способен облегчать патологические повреждения и улучшать когнитивные симптомы за счет противодействия нейротоксичности бета-амилоида и тау-белка, ослабления окислительного стресса и провоспаления, восстановления нейропластичности [26].
«ОЛИГОМАННАТ»: ДОПОЛНИТЕЛЬНЫЕ НАУЧНЫЕ СВИДЕТЕЛЬСТВА
Специалисты из Университета Вашингтона в Сент-Луисе и Чикагского университета независимо друг от друга изучили роль олигоманната натрия (sodium oligomannate, GV-971) в лечении болезни Альцгеймера на APPPS1-21 и 5XFAD, мышиных моделях бета-амилоидного амилоидоза и нейровоспаления [1].
Было установлено, что эта смесь олигосахаридов морского происхождения значительно ослабила церебральный амилоидоз, существенно повлияла на метаболизм микробиома, явно изменила метагеномику и метаболомику с заметным снижением периферических и центральных профилей провоспалительных цитокинов и хемокинов, а также сдержала активацию астроцитов и уменьшила количество реактивной микроглии, ассоциированной с бета-амилоидными бляшками. Была подтверждена роль триптофана, дисбаланс метаболизма которого и последующих путей ассоциирован, как известно, с многочисленными нейродегенеративными и нервно-психическими заболеваниями: олигоманнат натрия повысил метаболизм триптофана и других аминокислот.
Что примечательно, наиболее выраженные эффекты олигоманнат натрия оказал на самцов трансгенных мышей. Половая специфика точного объяснения пока не нашла, но, вероятно, включает влияние гормонов яичников, различия в профилях кишечной микробиоты и различия в транскрипционных исходах в микроглии.
В своей последней публикации Гэн Мэйюй (Geng Meiyu, 耿美玉), ведущий разработчик олигоманната натрия, попыталась закрыть пробел в понимании молекулярной связи между кишечными бактериями, прогрессированием болезни Альцгеймера и механизмом действия препарата [2].
Был выявлен штамм Lactobacillus murinus (L.m.) с высокой экспрессией гена, который кодирует адгезин, содержащий Rib-повторы (Ribhigh—L.m.), и который особенно выражен у трансгенных мышей 5XFAD. Механистически адгезия Ribhigh—L.m. к эпителию кишечника повышала уровень фекальных метаболитов, среди которых первое место занимал лактат. Избыток лактата стимулировал выработку эпителием сывороточного амилоида А (SAA) в кишечнике через ось GPR81–NFκB, способствуя периферической активации Th1. Олигоманнат натрия нарушал адгезию Ribhigh—L.m. к эпителию кишечника через прямое связывание с Rib, что привело к коррекции избытка лактата, снижению уровня SAA и ослаблению Th1-воспаления.
Схематическое изображение того, как насыщенная Rib-повторами бактерия Lactobacillus murinus провоцирует активацию Th1-клеток при нейровоспалении в условиях болезни Альцгеймера и как реализуется стратегия фармакологического противодействия, опосредованная олигоманнатом натрия (sodium oligomannate). Изображение: Cell Discov. 2024 Nov 19;10(1):115.
«ОЛИГОМАННАТ»: БЛИЖАЙШЕЕ БУДУЩЕЕ
«Олигоманнат» (Oligomannate, олигоманнат натрия) получил условное разрешение: с недавних пор китайскому регулятору дозволено выносить благоприятный вердикт в отношении всё еще находящихся в процессе изучения препаратов, если они характеризуются «предсказуемой» клинической ценностью в случае жизнеугрожающих заболеваний, для которых нет эффективного лечения либо таковое предлагается глобальными фармацевтическими компаниями, но по недоступным для большинства населения ценам.
В случае олигоманната натрия (sodium oligomannate, GV-971) условность регуляторного вердикта вызвана тем, что «Шанхай Грин Валли фармасьютикалс» (Shanghai Green Valley Pharmaceuticals) не успела подготовить отчет по долгосрочной безопасности на грызунах [1].
Теперь же для полноценного одобрения олигоманнату натрия предстоит безоговорочно и безусловно подтвердить собственные долгосрочные безопасность и эффективность — путем проведения постмаркетинговых клинических испытаний [2].
Разработка «Олигоманната» (Oligomannate, олигоманнат натрия), осуществленная «Шанхай Грин Валли фармасьютикалс» (Shanghai Green Valley Pharmaceuticals) совместно с Китайским океанологическим университетом и Шанхайским институтом фармакологии Китайской Академии наук, заняла 22 года. Основной вклад в изобретение принадлежит доктору фармакологии Гэн Мэйюй (Geng Meiyu, 耿美玉) [шестая справа].
«Грин Валли» продолжает осуществлять три клинических исследования фазы IV олигоманната натрия при легко-умеренной болезни Альцгеймера: два из них, NCT05058040 (CTR20210760) и NCT05181475 (CTR20212999), в открытую проверяют долгосрочные 96-недельные соответственно безопасность (n=2500) и эффективность (n=800), а третье, NCT05908695 (CTR20231675), будучи плацебо-контролируемым, изучает эффективность и изменения биомаркеров на протяжении 36 недель лечения (n=1312). Готовность результатов первых двух испытаний ожидается к середине 2025 года.
Особняком стоят клинические исследования, 36-недельное NCT05114499 и 48-недельное NCT05430867, спонсируемые Первой клинической больницей Сианьского университета Цзяотун (Xi’an Jiaotong University, XJTU, 西安交通大学, Сиань, пр. Шэньси, Китай): они тестируют сочетание олигоманната натрия с соответственно донепезилом (при легко-умеренной болезни Альцгеймера; n=150) и мемантином (при умеренно-тяжелой; n=150). Результаты будут собраны, как предполагается, к концу 2024 года.
Небольшое когортное исследование среди пациентов (n=60) с легко-умеренной деменцией по причине болезни Альцгеймера подтвердило терапевтическую оправданность добавления олигоманната натрия к донепезилу: комбинированное лечение улучшило клинические исходы по сравнению с применением только последнего, если говорить о когнитивных функциях и повседневной активности [3] [4].
«Олигоманнат» (Oligomannate, олигоманнат натрия) — инновационный лекарственный препарат против легко-умеренной болезни Альцгеймера, разработанный китайскими учеными. Клинические исследования показали, что олигоманнат натрия (sodium oligomannate), назначаемый людям с деменцией, улучшает их когнитивные функции, включая возможность анализировать и выносить суждения. Препарат улучшает эмоциональное состояние и возвращает способность справляться с повседневными задачами. В обозримой перспективе новинка, ремоделирующая кишечную микрофлору с ответным подавлением периферического и центрального нейровоспаления, выйдет на международную арену. Видео: CCTV-13.
«ОЛИГОМАННАТ»: ОСТАЛЬНОЙ МИР ПОДОЖДЕТ
«Шанхай Грин Валли фармасьютикалс» (Shanghai Green Valley Pharmaceuticals) намеревалась предложить «Олигоманнат» (Oligomannate, олигоманнат натрия) нуждающимся пациентам во всём мире, и потому на начало 2020 года планировала запуск регистрационного международного клинического испытания GREEN MEMORY (NCT04520412, CTR20210187) фазы III с привлечением людей с болезнью Альцгеймера, проживающих на территории США, Европы и Азии. Попутно в ходе исследования должны были быть собраны данные по определенным биомаркерам этого нейродегенеративного заболевания, которые помогли бы прояснить механизм действия препарата в человеческом организме. Тогда, к слову, открылась бы возможность для рационального дизайна обновленной версии лекарства с усиленным таргетным воздействием.
Намечалось, что клиническое исследование (рандомизированное, двойное слепое, многоцентровое, международное) охватит 2046 пациентов (в возрасте 50–85 лет) с легко-умеренной болезнью Альцгеймера (MMSE 11–24) и будет проводиться в 200 клинических центрах 14 стран Северной Америки, Европейского союза, Восточной Европы, Азиатско-Тихоокеанского региона: на долю США и Европы должно было прийтись по 30% пациентов, тогда как оставшиеся 40% были бы приглашены в Китае. Испытания длительностью 18 месяцев должны были завершиться в 2024 году. Отправка регистрационного досье в Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) и Европейское агентство по лекарственным средствам (EMA) была бы произведена буквально незамедлительно. Десятилетние инвестиции в проект «Олигоманната» оценивались в 3 млрд долларов: в затраты входили равно как клиническая проверка и выяснение точного механизма действия препарата, так и его изучение в терапии других заболеваний, включая болезнь Паркинсона и сосудистую деменцию [1] [2].
В начале апреля 2020 года FDA выдало «Грин Валли» разрешение на проведение GREEN MEMORY, состоящего из 52-недельного двойного слепого периода и последующего 26-недельного открытого. Если бы исследование, как намечалось, завершилось в 2024 году, то заявка на регистрацию олигоманната натрия (sodium oligomannate, GV-971) была бы подана к 2025-му [3].
Если бы «Грин Валли» научно доказала, что «Олигоманнат» действительно работает, для нее открылись бы шикарнейшие бизнес-перспективы объемом не менее чем 30 млрд долларов в одних только США. Сейчас не менее чем 55 млн человек в мире страдают деменцией, притом что в 60–80% ее случаев причиной является как раз болезнь Альцгеймера. В 2019 году мировые расходы, связанные с уходом за больными деменцией, оценивались в 1,3 трлн долларов, причем половина этого финансового бремени приходилась на лиц, осуществляющих неоплачиваемый уход. К 2030 и 2050 гг. заболевание, как прогнозируется, охватит соответственно 78 млн и 139 млн человек ввиду того, что продолжительность жизни увеличивается, а население планеты стареет [4] [5] [6] [7].
«Грин Валли» даже собиралась возвести новую производственную площадку в Шанхае, удовлетворяющую международным фармстандартам. Завод, постройка которого заняла бы приблизительно три года — как раз к моменту глобальной доступности «Олигоманната», — смог бы покрывать нужды 2 млн пациентов ежегодно [8]. В середине июля 2020 года состоялся официальный запуск строительства этого объекта площадью 55 тыс. кв. м и стоимостью 1,227 млрд юаней (187 млн долларов) [9] [10].
В начале ноября 2020 года «Грин Валли» приступила к набору участников в GREEN MEMORY. Столь важное событие было с большим воодушевлением прокомментировано Джеффри Каммингсом (Jeffrey Cummings), всемирно известным исследователем болезни Альцгеймера, на счету которого восемь сотен научных публикаций, четыре десятка книг и руководство множеством клинических испытаний [11] [12].
В середине мая 2022 года «Грин Валли» уведомила о досрочном прекращении GREEN MEMORY, затраты на проведение которого оценивались в 4 млрд юаней (600 млн долларов) и которое уже успело рандомизировать 439 пациентов. Фармкомпания сослалась на чрезвычайно негативное влияние пандемии коронавирусной инфекции COVID-19, которая как не позволила людям должным образом посещать центры проведения исследования, так и сдержала возможность выхода предприятия на фондовый рынок в целях привлечения дополнительного капитала, необходимого для финансирования продолжения испытания. «Грин Валли» также сообщила, что обязательно вернется к этому вопросу, когда наступит более благоприятная обстановка [13] [14] [15] [16].
Китайский ученый Гэн Мэйюй (Geng Meiyu, 耿美玉): она совершила грандиозный прорыв в лечении болезни Альцгеймера, десятилетиями не поддававшейся никакой медикаментозной терапии.
«ОЛИГОМАННАТ»: ВОЛНА НЕДОВЕРИЯ
Отношение мирового научного сообщества к «Олигоманнату» (Oligomannate, олигоманнат натрия) пропитано явным скепсисом. Экспертов понять можно, поскольку любой терапевтический прорыв в столь лекарственно непробиваемой патологии, как болезнь Альцгеймера, заставляет пристально и натужно искать подвох. Опять же, механистически (и успешно!) связать микробиоту с нейродегенеративными процессами — нечто из области фантастики.
#1
Олигоманнат натрия (sodium oligomannate, GV-971) продемонстрировал улучшения на абсолютных 2,70 балла по шкале ADAS-Cog12, притом что для клинически значимой результативности необходимо добиться хотя бы 3 баллов [1]. Кроме того, расчеты по этой шкале характеризуются существенной вариативностью [2], и потому необходимы дополнительные сведения, какая именно модель была выбрана в случае препарата.
#2
Болезнь Альцгеймера слишком тяжела и стремительна в своем прогрессировании, чтобы суметь выйти к явному расхождению с группой плацебо за какой-то жалкий месяц лечения. Изумление также вызывает внезапно большой разрыв с группой плацебо в промежутке 24 и 36 недель терапии, когда в контрольной группе наблюдалось слишком резкое ухудшение состояния всех испытуемых.
#3
Эффективность и безопасность «Олигоманната» были изучены в течение девяти месяцев, чего явно недостаточно для безоговорочных выводов о долгосрочных перспективах лечения болезни Альцгеймера. Тот же донепезил (donepezil) лишь в самом начале терапии сдерживает ухудшение когнитивных функций на приемлемом уровне (разница с плацебо по шкале ADAS-Cog составляет от 2,7 до 3,1 пункта) — затем угол наклона кривой по сути не отличается от плацебо [1] [2].
#4
В предшествовавшем клиническом испытании NCT01453569 фазы II (рандомизированном, двойном слепом, плацебо-контролируемом, многоцентровом), охватившем популяцию пациентов (n=242), аналогичную выборке больных в регистрационном испытании NCT02293915 фазы III (рандомизированном, двойном слепом, плацебо-контролируемом, многоцентровом), назначение олигоманната натрия в ежедневных дозах 600 или 900 мг на протяжении 24 недель обеспечило иные результаты, нежели продемонстрированные в последнем [1].
Так, не было выявлено статистически значимой разницы с плацебо по шкале ADAS-Cog12 (p=0,886 и p=0,302). Тем не менее в подгруппе 900-мг дозы препарата абсолютное улучшение составило 2,56 пункта, что недалеко ушло от абсолютного улучшения на 2,70 пункта в регистрационном исследовании. Следует также понимать, что в первом испытании исходные баллы MMSE [больше — лучше] и ADAS-Cog12 [меньше — лучше] составляли 17,5–18,3 и 26,1–28,1 пункта — против 19,4–19,5 и 20,9–21,3 пункта соответственно во втором, то есть в регистрационное исследование попали менее тяжелые пациенты, у которых когнитивные способности изначально были нарушены не столь серьезно.
В подгруппе 900-мг дозы всё же было установлено статистически значимое расхождение с точки зрения шкалы CIBIC+ (p=0,014). Экспериментальная терапия также проявила себя, во-первых, улучшением метаболизма глюкозы в некоторых областях головного мозга (ее прогрессирующий гипометаболизм коррелирует с тяжестью симптомов при болезни Альцгеймера) и, во-вторых, засвидетельствовала рост концентрации Aβ1–42 в спинномозговой жидкости, тем самым отразив желаемый антиагрегантный клиренс нейротоксичного бета-амилоида.
#5
Коль уж олигоманнат натрия настолько хорошо справляется со сдерживанием прогрессирования когнитивного расстройства при болезни Альцгеймера, уместно и логично провести его прямое сравнение не с плацебо, а с каким-либо иным одобренным препаратом, доказанно и гарантированно работающим в случае легко-умеренной формы заболевания. То есть необходимо клиническое исследование не меньшей эффективности.
#6
Красным флагом выступает сам факт появления до такой степени инновационного лекарства в авторитарном Китае, где соблюдение международных стандартов качества, в том числе касающихся проведения клинических испытаний, по-прежнему находится под большим вопросом.
Что говорить, если в 2007 году сама «Шанхай Грин Валли фармасьютикалс» (Shanghai Green Valley Pharmaceuticals) была уличена в мошенническом продвижении выпускаемого ею противоракового медикамента на основе гриба трутовик лакированный (Ganoderma lucidum), позиционируемого чуть ли не панацеей от любых онкологических заболеваний [1]. (На постсоветском пространстве известен под такими названиями, как «Линчжи», «Рейши», «Гриб бессмертия».)
Разбирательства установили, что препарат, относящийся к традиционной китайской медицине и повсеместно рекламировавшийся в газетах и на телевидении, не обладает теми заявленными чудодейственными противоопухолевыми и иммуномодулирующими свойствами, которые позволили бы выбрать его в качестве замены стандартной первоочередной химиотерапии. Однако G. lucidum всё же может применяться в качестве альтернативного дополнения к традиционному лечению, учитывая его потенциал усиления противоопухолевого ответа и стимулирования иммунной системы [2].
«Грин Валли» заработала свыше 800 млн юаней (122 млн долларов) на продажах G. lucidum только за один год, когда 200-граммовая упаковка препарата продавалась за 1590 юаней (240 долларов) и требовалось не менее трех курсов лечения стоимостью 25 тыс. юаней (3800 долларов).
#7
Гэн Мэйюй (Geng Meiyu, 耿美玉), изобретательница «Олигоманната», похоже, не стесняется обращаться к практикам манипулирования данными и фальсифицирования иллюстраций в статьях, публикуемых в рецензируемых научных журналах. Во всяком случае это следует из разборов на площадке анонимного комментирования научных публикаций PubPeer [1]. Этим же грешат и ее коллеги из Государственной лаборатории исследований лекарственных средств при Шанхайском институте фармакологии Китайской академии наук [2] [3] [4] [5]. Впрочем, мало кому из ученых по всему миру удается не прибегнуть к подобному соблазну во имя представления результатов в наилучшем свете.
#8
«Грин Валли» вчистую нарушает корпоративную этику, занимаясь удалением задним числом собственных же пресс-релизов. Так, на ее корпоративном сайте больше нет объявления о прекращении международного клинического испытания GREEN MEMORY. Справедливости ради, соответствующая новость всё же была перенесена на продуктовый промо-сайт «Олигоманната» [1].
#9
Нельзя исключать того, что Пекин одобрил «Олигоманнат» ввиду стремительно нагнетающегося противостояния с Соединенными Штатами в области торговли и технологий: коммунистические бонзы счастливы лишний раз позлить американское правительство, десятилетиями вбухивающее огромные деньги в безуспешную борьбу с болезнью Альцгеймера, деменцию и ее устрашающие последствия.
#10
Настоящую информационную войну против Гэн Мэйюй и ее «Олигоманната» затеял Жао И (Rao Yi, 饶毅), уважаемый китайский нейробиолог, основатель двух институтов исследования мозга и президент Столичного медицинского университета (Capital Medical University, CUM, Пекин, Китай), известный своей активной позицией в отношении реформы науки и сопряженных дисциплин [1].
Жао И (Rao Yi, 饶毅), несмотря на успешную карьеру ученого в США, в 2007 году вернулся в Китай, чтобы вплотную развивать медицинскую науку своей родины.
Начиная с осени 2019 года, Жао распространял в профильных сообществах социальных сетей сообщения, что «Олигоманнат» — это фейковое лекарство: якобы невозможно лечить болезнь Альцгеймера путем модуляции кишечной микробиоты.
Летом 2020 года в журнале Cell Research, в котором Жао входит в редакционный совет, появилась его заметка [2] с критикой вышедшей осенью 2019-го в этом же издании публикации о механизме действия олигоманната натрия с привязкой к болезни Альцгеймера [3]. По подсчетам ученого, команда Гэн Мэйюй, начиная с 2003 года, подготовила двенадцать работ, которые имели отношение к этому препарату и родственным ему соединениям и в которых описывались совершенно иные механизмы действия, причем без какого-либо намека на прямую модуляцию кишечной микробиоты.
Так, олигоманнат натрия, как описывает Гэн и ее коллеги, лечит болезнь Паркинсона на животных моделях [4]; непосредственно связывается с бета-амилоидными пептидами [5] [6]; защищает нейроны от токсичности бета-амилоида [5] [7]; смягчает потерю памяти, вызванную введением бета-амилоидного пептида в головной мозг [8]; напрямую ингибирует индуцированную H2O2 гибель нейронов [9]; ослабляет вызванное скополамином ухудшение памяти у крыс [9]; действует на астроциты in vitro [10]; связывается с белками внутри нейронов [11].
По мнению Жао, это попросту невозможно! Если ранее олигоманнат натрия, как утверждала Гэн, оказывал прямое воздействие на бета-амилоидный пептид или непосредственно на нейроны или глиальные клетки — всё внутри нервной системы, то сейчас она постулирует, что он благотворно влияет на болезнь Альцгеймера косвенным образом — посредством регуляции микробиоты кишечника и воспаления. Опять же, получается, что молекула взаимодействует со слишком большим количеством мишеней, важных в задаче лечения этого заболевания. А ведь в биомедицине чрезвычайно редко встречаются препараты, которые нацелены на такое изобилие мишеней — и всё множество последних каким-то чудесным и невероятным образом работает совместно и согласованно в рамках лечения одного заболевания, причем без сопутствующих нежелательных явлений, которых однозначно не может не быть. Ученый выказал удивление, почему в публикации Гэн, описывающей модуляцию оси «кишечник — мозг» при помощи олигоманната натрия, нет ни одной ссылки на вышеуказанную дюжину статей.
В ответ на критику Гэн Мэйюй через всё тот же Cell Research сообщила, что непрерывное развитие медицинской науки дало возможность иначе взглянуть на механизм действия олигоманната натрия, а прошлые публикации по этой теме, о которых упомянул Жао, имеют слишком мало отношения к эффектам модуляции оси «кишечник — мозг», чтобы на них ссылаться [12]. Она привела противодиабетический метформин в качестве примера лекарственного соединения с многогранным механизмом действия, затрагивающим, казалось бы, совершенно разнородные сигнальные пути для реализации должного гликемического контроля.
Жао И не успокоился, разразившись претензиями в своем блоге. Профессор был в ярости. Мол, если раньше Гэн говорила, что олигоманнат натрия действует на нервные и глиальные клетки головного мозга, то сейчас заявляет, что препарат работает через кишечную микробиоту, и именно последний механизм действия является ключевым в лечении болезни Альцгеймера. Возникает резонный вопрос: почему результаты доклинических исследований, собранные на основе совершенно разных механизмов действия одного препарата, в целом не отличаются и не противоречат друг другу? [13]
В конце января 2021 года Министерство науки и технологий Китая уведомило, что не обнаружило каких-либо фальсификаций в статьей Гэн Мэйюй о модуляции оси «кишечник — мозг» олигоманнатом натрия, разве что были установлены незначительные проблемы с иллюстративным материалом [14].
В итоге стороны отправились в суд, который в середине декабря 2021 года постановил, что законные академические споры и критика должны проясняться с точки зрения развития медицины, и все сопутствующие им вопросы следует решать путем научной дискуссии и дебатов, предполагающих публикацию исходных данных и проведение повторных экспериментов [15]. При этом суд отклонил претензии истца в лице Гэн Мэйюй, которая обвинила ответчика в лице Жао И в злонамеренной клевете и распространении неподтвержденной ложной информации, что повлекло за собой нанесение ущерба ее репутации как ученого, негативно отразилось на бизнесе «Грин Валли» и ввело общественность в заблуждение [16]. Тем не менее суд указал, что Жао преступил черту, обратившись к чрезмерной риторике и неуместным в научной среде методам критики, хотя и имеет полное право комментировать результаты чужих исследований, основываясь на собственных знаниях и опыте.
Когда стало известно, что «Грин Вали» приняла решение свернуть масштабную клиническую проверку «Олигоманната» на международной арене, Жао И не преминул указать на собственную правоту в бесконечной критике этого препарата: якобы данный поступок фармкомпании — очевидное свидетельство того, что олигоманнат натрия как был, так и продолжает оставаться фейковым лекарством [17].
По мнению ученого, «Грин Валли» было чрезвычайно важно продемонстрировать всему мировому сообществу свою будто бы высокую заинтересованность в выводе «Олигоманната» за пределы Китая: фармпроизводитель давал понять, что абсолютно уверен в механизме действия лекарства. Однако всё дальнейшее было предрешено и просчитано заранее: вначале анонсируется нужное опорное клиническое испытание GREEN MEMORY, затем оно запускается, а некоторое время спустя сообщается, что исследование прекращается по независящим причинам, к примеру, как заявила «Грин Валли», из-за пагубных для логистики последствий ковида и недостаточности финансирования. Таким образом, считает Жао И, можно и дальше продолжать торговать «Олигоманнатом» на и без того огромном, высокоприбыльном и коррумпированном внутреннем рынке Китая, оставляя в неведении врачей и пациентов из мира Запада.
В середине июля 2023 года суд поставил точку в многолетних разбирательствах между учеными: апелляция Гэн Мэйюй отклонена — решение обжалованию не подлежит [18]. Жао И поприветствовал судебный вердикт очередной разгромной публикацией: «Вероятность того, что олигоманнат натрия является настоящим лекарством, меньше, чем вероятность того, что Гэн Мэйюй — китайский Эйнштейн» [19].
Приведем основные тезисы Жао, свидетельствующие далеко не в пользу «Олигоманната». Пусть они местами умозрительны и склонны к теоретизации, но принять их к пристальному и рассудительному вниманию не помешает.
1
За последнее столетие развития современной фармацевтической индустрии Китай, несмотря на открытые им важные препараты, такие как артемизинин и триоксид мышьяка, в основном фокусировался на лечении менее серьезных заболеваний и болезней бедности. В области решения сложных глобальных медицинских проблем Китай пока не создал ни одного прорывного лекарства мирового уровня. Это не означает невозможность такого достижения в будущем, но научный прогресс, как правило, происходит постепенно.
Понятное дело, гении существуют, и они могут родиться как на Западе, так и в Китае. Если экстраполировать вероятность рождения гения уровня Эйнштейна, оценочно составляющую раз в 300–400 лет, то, учитывая огромное население Китая, столь выдающийся ученый, как Гэн Мэйюй, мог бы рождаться раз в столетие.
2
В 1997 году Гэн Мэйюй, вернувшаяся из Японии, начала свою трудовую деятельность в Китайском океанологическом университете (Ocean University of China, 中国海洋大学, Циндао, пр. Шаньдун, Китай) — учреждении, во-первых, на тот момент по сути бедствующем и, во-вторых, никак не специализирующемся на фармацевтике или медицине, — и буквально в первый же год открыла олигоманнат натрия. В те годы руководство университета активно поощряло своих сотрудников искать дополнительные источники финансирования.
В условиях чрезвычайно ограниченных бюджетов и отсутствия профильной экспертизы шансы создания революционного препарата крайне малы: вероятность подобного успеха вряд ли превышает 1%.
3
Идея «поиска лекарств в океане» звучит, безусловно, привлекательно. Однако если бы всё было так просто, мировая фармацевтическая индустрия давно бы уже решила массу глобальных проблем, ведь все лекарства уже «созданы» морскими пучинами. Ну а пока странам Запада на разработку нового препарата приходится тратить в среднем десять лет и вкладывать минимум один миллиард долларов инвестиций.
Заявление о создании эффективного лекарства против болезни Альцгеймера при наличии бюджета менее миллиона долларов вызывает серьезные сомнения: вероятность такого события можно условно оценить как 1 из 100 000.
4
В научной публикации, которая описывает предполагаемый механизм действия олигоманната натрия, отсутствуют ссылки на 12 предшествующих работ, прямо или косвенно относящихся к этому препарату. Это, возможно, свидетельствует о несоответствиях или противоречиях между ранними и поздними исследованиями.
Гэн Мэйюй, как ведущий автор статьи, объясняет, что прочие работы «не являются достаточно релевантными». Однако если единственные собственные исследования, связанные с олигоманнатом натрия, недостаточно релевантны, то какие тогда исследования можно считать таковыми? Более логичное объяснение заключено в том, что прошлые публикации противоречат друг другу, и поэтому их сознательно скрыли от рецензентов.
Какая из версий кажется более достоверной?
5
Особую настороженность вызывает резкое изменение описания механизма действия олигоманната натрия: от первоначального утверждения о прямом воздействии на нервную систему до более поздних и по-настоящему внезапных заявлений о влиянии на нее посредством кишечной микрофлоры — после того как у регулятора возникли вопросы о способности этой относительно крупной молекулы преодолевать гематоэнцефалический барьер.
Какова вероятность того, что это действительно научный прорыв, а не попытка подогнать данные под новые требования?
6
Предположим, олигоманнат натрия действительно работает. Тогда он подтвердил бы сразу три гипотезы, которые до сих пор остаются спорными в научной среде: 1) кишечная микрофлора имеет значительное влияние на головной мозг; 2) воспалительные процессы играют ключевую роль в развитии болезни Альцгеймера; 3) лекарственное средство, воздействующее на кишечную микрофлору, может эффективно лечить болезнь Альцгеймера.
Перед нами, похоже, исторический прорыв не только в лечении болезни Альцгеймера, но и в понимании патофизиологии этого заболевания!
7
Научная методология Гэн Мэйюй демонстрирует тенденцию следования популярным гипотезам: первоначально акцент делался на бета-амилоидном пептиде, затем, после появления новых теорий о роли микробиома кишечника и воспаления в патогенезе болезни Альцгеймера, механизм действия олигоманната натрия вдруг был «переориентирован» на эти мишени.
Следует ли считать это проявлением научной гибкости или просто очередной попыткой угадать тренд?
8
Симптоматика болезни Альцгеймера, особенно на ранних ее стадиях, чрезвычайно сложно поддается объективной оценке, а диагностика зачастую основывается на субъективных отчетах пациентов о состоянии памяти или примитивных и не всегда точных тестах, подверженных влиянию внешних факторов и суггестии медицинского персонала.
Опубликованные Гэн Мэйюй результаты клинического испытания фазы III демонстрируют отсутствие статистически значимых различий между группами плацебо и олигоманната натрия в течение первых 24 недель терапии, с внезапным появлением существенной разницы на 36-й неделе. Примечательно, что этот эффект обусловлен резким ухудшением показателей в группе плацебо.
Следует напомнить, что плацебо — это вещество, которое внешне идентично проверяемому препарату, но не обладает никаким терапевтическим действием. В клинических исследованиях плацебо используется для проверки истинной эффективности препарата, так как пациенты могут психологически «чувствовать улучшение», даже если получают пустышку.
Что же более вероятно: достоверность таких «результатов» или возможность манипуляций и нарушений в ходе исследования — допустим, преднамеренное информирование пациентов, что они выдают плацебо?
9
Диагностика ранних стадий болезни Альцгеймера крайне сложна, а ее прогрессирование строго индивидуально для каждого пациента: даже при наличии одинаковых симптомов время начала заболевания может различаться на годы, как и темпы его развития. Тем не менее в отчетах Гэн Мэйюй утверждается, что олигоманнат натрия демонстрирует одинаковую эффективность у всех пациентов в течение строго определенного периода — между 24-й и 36-й неделями лечения.
Какова вероятность того, что терапевтический эффект препарата проявляется со столь точной синхронностью в условиях гетерогенности течения болезни Альцгеймера?
10
Доклинические исследования олигоманната натрия на животных моделях болезни Альцгеймера были проведены на крайне малой выборке: всего 12 мышей в экспериментальной группе и 19 в контрольной. Для препарата, потенциально предназначенного для миллионов пациентов, такой объем доклинических исследований представляется недопустимо малым.
Какими намерениями руководствовались в данном случае: искренним желанием помочь пожилым людям или стремлением «Грин Валли» как можно скорее начать извлекать прибыль?
11
В доклиническом исследовании влияния олигоманната натрия на болезнь Паркинсона использовались еще меньшие группы: 5 мышей в экспериментальной группе — в сравнении с 6 мышами в контрольной группе.
Если Гэн Мэйюй действительно верит в «чудодейственность» олигоманната натрия, то почему до сих нет результатов его клинической проверки среди пациентов с болезнью Паркинсона?
12
Помпезно анонсированное международное клиническое испытание, предполагающее более строгие стандарты и повышенную прозрачность, было внезапно прекращено под предлогом пандемии коронавирусной инфекции COVID-19, хотя набор пациентов начался в период более строгих эпидемиологических ограничений. Многие не знают, что некоторые фармацевтические компании Китая лишь делают вид, будто бы проводят международные исследования, дабы создать иллюзию авторитетности для привлечения доверия внутри страны.
Сейчас, когда пандемия завершена, планирует ли вообще «Грин Валли» возобновить испытание?
13
«Олигоманнат» разрешен к продаже в Китае, но с условием, что «Грин Валли» продолжит сбор данных о его эффективности. Однако если такие данные накапливаются без контрольной группы (например, просто на основании субъективных отчетов пациентов), это не является достоверным научным доказательством и может быть лишь очередной формой подтасовки. Многие сотрудники Национального управления по контролю за медицинской продукцией (NMPA) изначально относились с большим скепсисом к эффективности олигоманната натрия, но были вынуждены одобрить препарат под давлением свыше.
Требование собирать данные после начала продаж — это форма компромисса, свидетельствующая о сомнениях регулятора, не так ли?
Жао также сообщил, что владеет инсайдерской информацией, полученной от людей из биомедицинской отрасли, специалистов по болезни Альцгеймера и лиц, вовлеченных в проекты «Грин Валли»: якобы олигоманнат натрия — не более чем наукообразная подделка, фальсификат и пустышка. И если в последние годы в фармкомпанию стекалось много людей, то сейчас многие начали увольняться, кто-то по собственной воле, а кто-то по принуждению. Те, кто уходил добровольно, делали это из-за опасений быть скомпрометированными участием в сомнительном проекте «Олигоманната», который запятнает их профессиональную репутацию.
Слезы радости Гэн Мэйюй (Geng Meiyu), которая изобрела новое лекарство против болезни Альцгеймера, подделать невозможно. Видео: CCTV.com.
«Болезнь Альцгеймера — одно из самых неприемлемых заболеваний, которое ложится тяжелейшим бременем на семьи и общество. Я узнала о болезни Альцгеймера в Японии, и после возвращения в Китай много работала над ее проблемой. Но я не рассчитывала обязательно создать лекарство, лишь надеялась на какие-то плоды от активных исследований. И вот, теперь появилась надежда. Но для этого пришлось пройти невероятно длинный и сложный путь, путь одиночества и непонимания».
Гэн Мэйюй (Geng Meiyu, 耿美玉).
«ОЛИГОМАННАТ»: ДИЛЕММА БИОМЕДИЦИНСКОЙ ЭТИКИ
В сложившейся неоднозначной ситуации с «Олигоманнатом» (Oligomannate, олигоманнат натрия) биомедицинское сообщество столкнулось с дилеммой: либо продолжать восхвалять «гениальное» изобретение и позволять недобросовестным лицам наживаться на продаже препарата с недоказанной эффективностью, либо предпринять меры для пресечения подобной практики.
Существует множество способов уклониться от ответственности. Сотрудники Шанхайского института фармакологии, обладающие внутренней информацией, сделают вид, что их это не касается. Врачи, участвовавшие в клинических испытаниях олигоманната натрия (sodium oligomannate, GV-971) в Китае, займут позицию стороннего наблюдателя. Специалисты, покинувшие «Шанхай Грин Валли фармасьютикалс» (Shanghai Green Valley Pharmaceuticals) из-за несогласия с ее методами работы, просто промолчат. И, наконец, многие эксперты, представители регулирующих органов и другие информированные лица предпочтут остаться в стороне.
Однако возникает главный вопрос: возможно ли заглушить голос совести? Могут ли честные люди спокойно наблюдать за тем, как пожилые пациенты с болезнью Альцгеймера и их семьи тратят свои ограниченные доходы и средства государственной медицинской страховки, тем самым финансируя абсолютно беспринципных дельцов?
И всё же критикам «Олигоманната» уместно напомнить поучительный пример артемизинина (artemisinin) и его производных. Лекарственное соединение, открытое в 1970-х гг. китайским фармакологом Ту Юю (Tu Youyou, 屠呦呦), вначале было поднято на смех западным научным сообществом. И правда: выделить сверхэффективный противомалярийный препарат, названный цинхаосу (qinghaosu, 青蒿素), из полыни однолетней (Artemisia annua) на основе рекомендаций древней книги по традиционной китайской медицине (ТКМ) — это утопия [1]. В 2015 году Ту Юю была награждена Нобелевской премией по физиологии и медицине [2].
Не менее любопытна история с триоксидом мышьяка (arsenic trioxide), который, несмотря на свою высокую токсичность, с древнейших времен используется в ТКМ, и который, благодаря усилиям китайского ученого Чжана Тиндуна (Zhang Tingdong, 张亭栋), стал успешно применяться в лечении острого промиелоцитарного лейкоза [3].
Если «Олигоманнат» и правда является чудо-лекарством, а не псевдонаучным фарсом и сущим мошенничеством, это означает, что для изобретения чего-либо подобного, наделенного удивительно целительной силой, достаточно простого эмпирического подхода.
Если же олигоманнат натрия окажется крупнейшей фармацевтической фальсификацией XXI века, история всенепременно зафиксирует, что неравнодушные и добросовестные ученые били тревогу. Ну а китайское правительство, бессердечное на расправу, строго накажет всех виновных в обмане государственной страховой системы: либо на долгие годы упрятав Гэн Мэйюй и всех причастных в тюрьму, либо приговорив их к высшей мере наказания. Тогда рождается вопрос: неужели «Грин Валли» готова к столь серьезному риску, когда жажда наживы перевешивает все страхи?
После многолетнего отсутствия каких-либо новых препаратов против старческого слабоумия Китай предложил свою уникальную разработку — «Олигоманнат» (Oligomannate, олигоманнат натрия). Болезнь Альцгеймера медленно стирает, словно ластиком, память, мышление и суждения из сознания человека с деменцией. Олигоманнат натрия (sodium oligomannate), действуя на ось «кишечник — мозг», значительно улучшает когнитивные функции, что стало знаковым достижением крупного научно-технического проекта национального уровня по исследованию новых лекарств. Видео: CCTV-13.
«ОЛИГОМАННАТ»: ШИРОКИЙ ТЕРАПЕВТИЧЕСКИЙ ПОТЕНЦИАЛ
«Шанхай Грин Валли фармасьютикалс» (Shanghai Green Valley Pharmaceuticals) продолжает шокировать консервативное западное научное сообщество, выдавая на-гора всё новые потенциальные медицинские применения для «Олигоманната» (Oligomannate, олигоманнат натрия), убедительно доказывая, как благотворная модуляция оси «кишечник — мозг», реализуемая олигоманнатом натрия (sodium oligomannate, GV-971), помогает в лечении и профилактике заболеваний за пределами болезни Альцгеймера.
«ОЛИГОМАННАТ»: ПРОТИВ БОЛЕЗНИ ПАРКИНСОНА
В середине июня 2021 года «Грин Валли» сообщила, что особенности механизма действия «Олигоманната» позволяют предполагать его пригодность в лечении других заболеваний нейродегенеративной природы, включая болезнь Паркинсона, сосудистую деменцию, нейромиелит зрительного нерва со спектральным расстройством (NMOSD), боковой амиотрофический склероз (БАС) [1].
Согласно результатам доклинических исследований на животных моделях болезни Паркинсона, олигоманнат натрия, восстанавливающий патологически нарушенный баланс микробиоты кишечника, не только предотвращал агрегацию токсичного альфа-синуклеина, но даже разрушал предварительно агрегированный альфа-синуклеин. Препарат уменьшал его отложения в кишечнике и головном мозге, снижал нейровоспаление, защищал дофаминергические нейроны и улучшал моторные и немоторные симптомы [2].
В середине января 2022 года FDA выдало «Грин Валли» разрешение на проведение клинического испытания олигоманната натрия для лечения болезни Паркинсона, которой страдают не менее 10 млн человек во всём мире [3] [4].
Запланированное 36-недельное клиническое испытание фазы II (рандомизированное, двойное слепое, плацебо-контролируемое, многоцентровое, международное) должно было пригласить пациентов (n=300) с болезнью Паркинсона на ранней стадии из Северной Америки и Азиатско-Тихоокеанского региона. По завершении исследования к проведению была намечена открытая 36-недельная проверка.
Ранее, в начале 2021 года и в конце 2021-го, в Китае были зарегистрированы два клинических испытания, ChiCTR2100042680 (n=150) и ChiCTR2100053873 (n=84), которые собирались проверить олигоманнат натрия при болезни Паркинсона: соответственно изучить его эффективность в отношении моторных и немоторных симптомов и его способность снижать уровни легких цепей белков нейрофиламентов (NFL) и альфа-синуклеина, а также ослаблять T1h-воспаление.
Между тем дальнейших известий о ходе ни одного из указанных исследований пока не поступало.
Больница Наньфан при Южном медицинском университете (Southern Medical University, SMU, 南方医科大学, Гуанчжоу, пр. Гуандун, Китай) планировала 24-недельное клиническое испытание NCT05545605 (рандомизированное, двойное слепое, плацебо-контролируемое), поставившее своей целью проверить гипотезу, способен ли «Олигоманнат» сдерживать или даже предотвращать развитие когнитивных нарушений у взрослых пациентов (n=116) после острого ишемического инсульта.
Исследование должно было завершиться к концу 2023 года, однако каких-либо известий пока не поступало.
На мышиных моделях тяжелого острого панкреатита — смертельно опасного воспалительного состояния с чрезвычайно ограниченными возможностями лечения — было показано, как именно олигоманнат натрия устраняет воспаление поджелудочной железы [1].
«Олигоманнат», меняющий микробиоту кишечника, способствует росту популяции бактерий Faecalibacterium и модуляции периферической и кишечной иммунной системы. Согласно метаболомному анализу, выявлен рост короткоцепочечных жирных кислот, включая пропионат и бутират, — ключевых метаболитов, которые, благодаря блокированию сигнального пути MAPK, препятствуют поляризации макрофагов M1. В результате была подавлена инфильтрация нейтрофилов в поджелудочной железе, что привело к разрешению ее воспаления с последующим ослаблением системного воспалительного ответа.
Схема защитного действия олигоманната натрия (sodium oligomannate) при тяжелом остром панкреатите. Изображение: Nat Commun. 2024 Sep 27;15(1):8278.
«ОЛИГОМАННАТ»: ЛЕЧЕНИЕ НЕЙРОМИЕЛИТА ЗРИТЕЛЬНОГО НЕРВА СО СПЕКТРАЛЬНЫМ РАССТРОЙСТВОМ
На двух мышиных моделях нейромиелита зрительного нерва со спектральным расстройством (NMOSD) — воспалительного демиелинизирующого заболевания, поражающего в первую очередь зрительные нервы и центральную нервную систему, — было показано, как олигоманнат натрия значительно изменил микробиоту кишечника, ослабил периферическое воспаление и метаболические нарушения, облегчил нейровоспаление в спинном мозге [1].
Учитывая, что олигоманнат натрия обладает крайне низкой биодоступностью и локализуется преимущественно в кишечном тракте, его роль в ремоделировании коллективного сообщества микроорганизмов кишечного микробиома и периферических нарушений является, видимо, решающей в смягчении нейровоспаления. Тем не менее нельзя отвергать возможность того, что препарат подавляет нейровоспаление непосредственным образом. Согласно метаболомному анализу, олигоманнат натрия изменил уровень таких ключевых метаболитов, как индолы, пирролидины, аденозины.
На мышах с синдромом поликистоза яичников, индуцированным летрозолом, применение олигоманната натрия привело к улучшению метаболизма глюкозы и смягчению аномального метаболизма желчных кислот, частичному разрешению эндокринных нарушений, включая гиперинсулинемию и гиперандрогенемию, восстановлению фертильности и росту числа помётов. Назначение олигоманната натрия определило значительное увеличение разнообразия кишечной микробиоты на фоне снижения относительной численности бактерий Firmicutes. [1]
«ОЛИГОМАННАТ»: ЛЕЧЕНИЕ ОЖИРЕНИЯ
В конце 2023 года было зарегистрировано клиническое испытание ChiCTR2300078993, проводимое Аффилированной больницей мозга при Медицинском университете Гуанчжоу (Guangzhou Medical University, GMU, GZHMU, 广州医科大学, Гуанчжоу, пр. Гуандун, Китай) среди взрослых (25–45 лет) пациентов (n=30) с избыточной массой тела или ожирением (индекс массы тела [ИМТ] ≥ 24 кг/м2), которым на протяжении 3 месяцев назначают олигоманнат натрия или плацебо. Первичной конечной точкой эффективности лечения установлено изменение веса.
«Анновис байо» (Annovis Bio) разрабатывает экспериментальный препарат бунтанетап (buntanetap), предназначенный для лечении болезни Альцгеймера и болезни Паркинсона.
ОСНОВНЫЕ ФАКТЫ
Бунтанетап, также известный как посифен (posiphen), характеризуется мультимодальным механизмом действия, направленным на нейротоксичные белки (бета-амилоид, альфа-синуклеин и тау-белок), которые, как считается, ответственны за патофизиологические процессы при различных нейродегенеративных нарушениях.
Лечение при помощи бунтанетапа улучшает когнитивные способности при болезни Альцгеймера и моторные функции при болезни Паркинсона.
Терапевтический эффект бунтанетапа, как утверждается, превосходит таковой у всех прочих препаратов, одобренных и перспективных экспериментальных, включая адуканумаб (aducanumab), леканемаб (lecanemab), донанемаб (donanemab), олигоманнат натрия (sodium oligomannate), мазитиниб (masitinib), симуфилам (simufilam), — равно как по силе целительного действия, так и по скорости проявления благотворных эффектов.
Более-менее успешно пройдена клиническая проверка фазы III применения бунтанетапа при болезни Паркинсона. Осталось провести его через опорные клинические испытания при болезни Альцгеймера.
Всё бы ничего, но «Анновис» не доводит до публичного сведения множество деталей, имеющих отношения к бунтанетапу, словно скрывая что-либо или, напротив, страшась раскрыть. И потому Уолл-стрит весьма настороженно относится к известиям, поступающим из ее стана: если когда-то биржевые котировки предприятия взметнулись до пиковых 86 долларов за акцию, то сейчас, да и на протяжении двух с половиной лет кряду, курс низок, плавая близ отметки в 9 долларов и временами не поднимаясь выше 25 долларов.
GLP1R-агонисты вроде ликсисенатида, эксенатида или семаглутида сдерживают прогрессирование моторных нарушений при болезни Паркинсона.
КАК ЭТО РАБОТАЕТ
Низкомолекулярный бунтанетап (buntanetap, ANVS401), также известный как посифен (posiphen), является хирально чистым правовращающим (+) энантиомером фенсерина (phenserine). Оба соединения, клинической разработкой которых занималась «Торипайнс терапьютикс» (TorreyPines Therapeutics), в конце ноября 2008 года были лицензированы «Кью-ар фарма» (QR Pharma), в конце июня 2019 года поменявшей свое название на «Анновис байо» (Annovis Bio) [1] [2].
Основная идея бунтанетапа состоит в фармакологическом нацеливании на нейротоксичные белки, такие как бета-амилоид, альфа-синуклеин и тау-белок, которые нарушают аксональный транспорт нейромедиаторов и нейротрофических факторов и замедляют синаптическую передачу, тем самым ухудшая нервную деятельность в целом. Подобные нарушения приводят к активации иммунной системы, которая атакует нервные клетки, что отражается нейровоспалением, дегенерацией и смертью нервных клеток. Итогом становится ухудшение когнитивной и моторной деятельности.
Наглядный пример работы посифена, который восстанавливает нарушенную скорость ретроградного аксонального транспорта нейротрофического фактора головного мозга (BDNF).
Множество других экспериментальных лекарств против нейродегенеративных заболеваний атакуют, как правило, бляшки, клубки, тяжи и другие агрегаты нейротоксичных белков (и тельца Леви при болезни Паркинсона) как конечную стадию патологии. Бунтанетап действует иначе, так как направлен на предотвращение подобных нейротоксичных каскадов. Нет, бунтанетап не устраняет бета-амилоид, альфа-синуклеин и тау-белок — он снижает их уровни, делая это клинически значимым образом, то есть до той концентрация, которая перестает быть токсичной.
Бунтанетап подавляет выработку сразу множества нейротоксичных белков.
Когда головной мозг поврежден, уровень нейротоксичных белков растет, чтобы бороться с этим повреждением. При легком повреждении эти белки в конечном итоге исчезают, но при сильном — их уровень остается повышенным, усугубляя ситуацию. Бунтанетап пробует обратить вспять нейротоксичный каскад. А поскольку нейротоксичные белки являются консервативными (в процессе своего эволюционного развития и дивергенции они по-попрежнему сохраняют одну общую черту), действие бунтанетапа весьма специфично и не затрагивает нормальные белки.
Посифен и фенсерин уменьшают выработку белка-предшественника амилоида (APP), блокируя трансляцию его мРНК. И если фенсерин также ингибирует ацетилхолинэстеразу, то посифен этого не делает. Молекулы легко минуют гематоэнцефалический барьер (ГЭБ).
Предполагаемый механизм действия бунтанетапа, выражающийся в сдерживании синтеза белка, связан с тем, он действует на железо-ответный элемент (IRE), который находится в 5’-нетранслируемой области (UTR) мРНК APP и который опосредует железозависимый трансляционный контроль экспрессии APP. Для этого бунтанетап увеличивает аффинность железорегулирующего белка 1 (IRP1) к IRE, а поскольку связывание IRP1 с IRE препятствует высвобождению мРНК и ее последующую ассоциацию с рибосомой, происходит подавление трансляции.
Так, бунтанетап снизил уровни APP и бета-амилоида в культурах нейронов и мозге мышей как дикого типа, так и трансгенных с моделью болезнью Альцгеймера [3] [4]. На мышиных моделях были показаны нейропротекторные и нейротрофические свойства бунтанетапа, нормализация нарушений памяти, обучения и синаптической функции [5] [6] [7].
Посифен таким же образом блокирует трансляцию мРНК альфа-синуклеина: на трансгенной мышиной модели с болезнью Паркинсона молекула снизила экспрессию альфа-синуклеина в мозге и кишечнике и улучшила функцию кишечника [8] [9] [10] [11].
Посифен снижает экспрессию тау-белка, в том числе фосфорилированного: это было проверено на мышиной модели с синдромом Дауна [12].
В клиническом испытании посифена среди пациентов с легкими когнитивными нарушениями было установлено, что он существенно снизил уровни бета-амилоида, альфа-синуклеина и тау-белка, а также маркеров воспаления [13].
Бунтанетап сдерживает экспрессию белка гентингина (HTT), мутации в гене которого ответственны за развитие болезни Гентингтона [14].
Фармацевтическая отрасль продолжает упорную борьбу с распространенным нейродегенеративным заболеванием.
КЛИНИЧЕСКИЕ ПОДРОБНОСТИ
Клиническое исследование NCT04524351 фазы I/IIa (рандомизированное, двойное слепое, плацебо-контролируемое, многоцентровое) проверило бунтанетап в лечении взрослых (в возрасте 45 лет и старше) пациентов с болезнью Альцгеймера или болезнью Паркинсона на ранних стадиях (с легко-умеренной тяжестью).
Среди критериев включения в испытание при болезни Альцгеймера: балл по шкале суммарной оценки клинических проявлений деменции (CDR-SB) 0,5 или 1 и балл по краткой шкале оценки психического статуса (MMSE) в пределах 18–28. Было разрешено принимать ингибиторы холинэстеразы и/или мемантин стабильным курсом не менее чем 12 недель до скрининга.
При болезни Паркинсона: балл по оценочной шкале Хён и Яра ≤ 4 и балл MMSE в диапазоне 18–30. Было дозволено принимать противопаркинсонические препараты, антиконвульсанты, лекарства против нейропатической боли, психотропные препараты для нормализации настроения (например, литий) стабильным курсом не менее чем 4 недели до скрининга.
На протяжении 25 дней участники ежедневно получали перорально либо бунтанетап в различных дозах, либо плацебо.
Клиническое испытание NCT05686044 фазы II/III оценило 12-недельное ежедневное назначение бутанетапа (по 7,5, 15 или 30 мг) взрослым (55–85 лет) пациентам (n=325) с легко-умеренной (MMSE 14–24) болезнью Альцгеймера.
Клиническое исследование NCT05357989 фазы III изучило 6-месячное ежедневное назначение бутанетапа (по 10 или 20 мг) взрослым (40–85 лет) пациентам (n=523) с ранней болезнью Паркинсона: 1–3 балла по шкале Хён и Яра в состоянии «включено», менее 2 часов в день в состоянии «выключено», MMSE 22–30.
БУНТАНЕТАП ПРОТИВ БОЛЕЗНИ АЛЬЦГЕЙМЕРА
NCT04524351
Согласно анализу результатов пациентов (n=14) с болезнью Альцгеймера, засвидетельствовано улучшение балла по шкале когнитивных функций при болезни Альцгеймера (ADAS-Cog11), оценивающей когнитивные способности и память (повторение слов, выполнение последовательности команд, ориентация во времени, праксис и т. п.) [1].
В группе бунтанетапа изменение этого балла составило (−4,40 ± 2,04) пункта — против его изменения на (−1,1 ± 2,63) пункта в группе плацебо [меньше — лучше]. Абсолютное 30-процентное снижение балла ADAS-Cog11 в группе препарата явилось статистически значимым относительно его исходного уровня (p=0,04). Однако в сравнении с плацебо рост, составивший 22%, таковым не оказался (p=0,13).
В тесте замены цифр символами (DSST) в составе оценочной шкалы умственных способностей взрослых по Векслеру (WAIS), который оценивает быстроту исполнения задач и скорость мышления, пациенты в группе бунтанетапа продемонстрировали рост на (6,6 ± 3,04) балла [больше — лучше]: 23-процентное абсолютное (p<0,05) и 16-процентное относительное улучшение.
Бунтанетап характеризовался благоприятным профилем безопасности: ежедневная 80-мг доза препарата не привела к каким-либо нежелательным явлениям, которые вызвали бы опасения.
NCT05686044
В группе бунтанетапа зафиксировано улучшение по шкале ADAS-Cog11: снижение на 2,19; 2,79 и 3,32 пункта относительно исходного уровня (p=0,013, p=0,001 и p<0,001) — для 7,5-, 15- и 30-мг дозовых групп соответственно [1].
Если анализировать только тех пациентов, у которых ранняя болезнь Альцгеймера была подтверждена надежным биомаркером (соотношение pTau217 к tTau > 4,2%), бунтанетап обеспечил более выраженное снижение балла ADAS-Cog11 в случае заболевания в легкой форме.
БУНТАНЕТАП ПРОТИВ БОЛЕЗНИ ПАРКИНСОНА
NCT04524351
Согласно анализу результатов пациентов (n=54) с болезнью Паркинсона, зафиксированы моторные улучшения по унифицированной рейтинговой шкале оценки болезни Паркинсона Международного общества изучения двигательных расстройств (MDS-UPDRS), которая оценивает тяжесть и прогрессирование заболевания. Совокупная когорта испытуемых, получавших бунтанетап в дозе 10 или 20 мг, отметилась улучшением общего балла на 3,59 пункта, или 16,5%, в сравнении с исходными показателями (p<0,01) [1].
Бунтанетап обеспечил улучшение результатов выполнения теста DSST в составе шкалы (WAIS): на 17,1% относительно исходного уровня и на 27,1% относительно плацебо (p<0,01).
В субтесте, оценивающем быстроту исполнения, улучшения оказались статистически значимыми относительно как исходных показателей, так и группы плацебо (p<0,04), отражая тот факт, что пациенты, пусть даже медленно выполняя задания, всё равно делают это быстрее и с меньшим числом ошибок.
В субтесте, оценивающем координацию, результаты получились почти статистически значимыми (p<0,07), притом что в группе бунтанетапа сложности сохранились на неизменном уровне, свидетельствуя о стабилизации состояния, тогда как в группе плацебо они ухудшились.
Согласно анализу биомаркеров нейровоспаления, назначение бунтанетапа привело к статистически значимому снижению их уровней [2]:
компонент 3 (C3) системы комплемента: −24,9% (p=0,0072);
Применение бунтанетапа отметилось тенденцией к снижению уровня нейротоксичного альфа-синуклеина, а также снижению уровней биомаркеров нейроаксонального повреждения — легких цепей белков нейрофиламентов (NFL) и нейрогранина (NG).
NCT05357989
Во всей популяции испытуемых бунтанетап не смог оказать статистически значимого влияния на течение болезни Паркинсона, согласно части II и/или части III шкалы MDS-UPDRS [1].
Однако у него получилось это сделать равно как среди тех больных (n=158), заболевание которых продолжалось свыше 3 лет, так и среди участников (n=98) с постуральной неустойчивостью и затрудненной походкой (PIGD), которые считаются пациентами с более быстрым прогрессированием заболевания [2] [3].
Во всей популяции испытуемых бунтанетап сдержал прогрессирование деменции, если отталкиваться от изменений по шкале MMSE.
ЧТО ДАЛЬШЕ
В середине октября 2024 года FDA разрешило «Анновис» приступить к реализации опорной клинической программы, представленной двумя испытаниями фазы III лечения пациентов с болезнью Альцгеймера [1].
Первое 6 месячное клиническое исследование должно подтвердить симптоматическую эффективность бунтанетапа, тогда как второе 18-месячное — продемонстрировать, что экспериментальный препарат изменяет течение болезни.
Если первое клиническое испытание справится с поставленной задачей, «Анновис» отправит бунтанетап на регистрацию. Предполагается, что регистрационное досье уйдет в адрес регуляторов в течение года после запуска исследования, которое запланировано к организации в начале 2025 года.
У FDA не возникло претензий к профилю безопасности бунтанетапа, включая его влияние на печеночные ферменты, характер лекарственных взаимодействий, подбор дозы, фармакокинетику и популяционную фармакокинетику. Регулятор также подтвердил возможность дальнейшей разработки новой кристаллической рецептуры препарата: она нужна в целях продления патентной защиты бунтанетапа до 2044–2045 гг. [2] [3]
«Анновис» также рассматривает возможность запуска клинической проверки сочетания бунтанетапа с такими препаратами, как GLP-1-агонист «Трулисити» (Trulicity, дулаглутид) или PDE5-ингибитор «Виагра» (Viagra, силденафил), а также его комбинации с ними двумя одновременно [4]. Якобы это должно значительно улучшить результативность сдерживания когнитивных ухудшений при болезни Альцгеймера [5].
Для пущего понимания эффективности лечения: ухудшение балла ADAS-Cog в группе плацебо составляет в среднем 5,5 пункта в год, согласно метаанализу, охватившему 52 клинических испытания и почти 20 тыс. пациентов с легко-умеренной болезнью Альцгеймера. Другими словами, бунтанетап весьма уверенно подошел к тому, чтобы клинически значимым образом сдерживать прогрессирование деменции [1].
Как утверждает «Анновис», клиническая результативность бунтанетапа в ходе лечения болезни Альцгеймера превосходит таковую у большинства прочих лекарственных средств, одобренных и экспериментальных, причем его терапевтическая эффективность проявляется почти мгновенно. И, похоже, это правда.
Напомним: менее чем за месяц лечения бунтанетап снизил [меньше — лучше] балл ADAS-Cog11 на абсолютных 4,4 пункта относительно исходного, тогда как за 3 месяца этот показатель улучшился на 3,32 пункта.
Тем не менее пока неизвестно, насколько хорошо покажет себя бунтанетап при более продолжительном применении. Опять же, собранные к текущему моменту данные охватывают очень небольшое число пациентов, и потому результаты вряд ли можно считать наделенными достаточной статистической мощностью, чтобы делать безоговорочные выводы о целительной силе бунтанетапа.
Посмотрим, насколько эффективны другие медикаменты против болезни Альцгеймера.
Моноклональное антитело адуканумаб (aducanumab, BIIB037, NI10), открытое швейцарской «Ньюримьюн» (Neurimmune) и лицензированное «Байоджен» (Biogen) и японской «Эйсай» (Eisai), смогло лишь на 27% относительно плацебо сдержать прогрессирование болезни Альцгеймера: балл ADAS-Cog11 не снизился, а, напротив, прибавил 3,76 пункта — против его роста на 5,16 пункта в группе контроля; разница −1,40 пункта (p=0,0097). На это потребовалось полтора года (78 недель) непрерывной терапии, предполагающей ежемесячные внутривенные вливания препарата [2]. В начале июня 2021 года «Адухелм» (Aduhelm, адуканумаб) получил условное регуляторное одобрение для терапии болезни Альцгеймера с легкими когнитивными нарушениями или легкой деменцией [3]. В конце января 2023-го «Байоджен» отозвала его регистрацию и прекратила всякую дальнейшую разработку: противоречивая эффективность, рисковая небезопасность, дороговизна лечения [4].
Моноклональное антитело леканемаб (lecanemab, BAN2401), открытое шведской «Байоарктик» (BioArctic) и продвигаемое всё теми же «Байоджен» и «Эйсай», за полтора года (18 месяцев) внутривенных инфузий каждые две недели схожим образом сдержало на 26% относительно плацебо дальнейшее ухудшение течения болезни Альцгеймера: по шкале ADAS-Cog14 зарегистрировано ухудшение на 4,14 балла — против ухудшения на 5,58 балла в контрольной группе; разница −1,44 балла (p=0,00065) [5]. Препарат «Лекемби» (Leqembi, леканемаб) увидел свет в начале января 2023 года: он, как и почивший «Адухелм», предназначен для терапии болезни Альцгеймера с легкими когнитивными нарушениями или легкой деменцией [6].
Моноклональное антитело донанемаб (donanemab, LY3002813) авторства «Илай Лилли» (Eli Lilly), назначаемое на протяжении полутора лет (76 недель), замедлило прогрессирование болезни Альцгеймера на 20% относительно плацебо: балл ADAS-Cog13 вырос на 5,46 пункта — против его увеличения на 6,79 пункта в группе контроля; разница −1,33 пункта (p=0,0006) [7]. Препарат «Кисунла» (Kisunla, донанемаб), ориентированный на терапию пациентов с болезнью Альцгеймера с легкими когнитивными нарушениями или легкой деменцией, вышел на рынок в начале июля 2024 года [8].
Не следует забывать о лекарственном препарате «Олигоманнат» (Oligomannate, олигоманнат натрия), который был одобрен в Китае в ноябре 2019 для терапии легко-умеренной болезни Альцгеймера. После 36 недель назначения перорального олигоманната натрия (sodium oligomannate, GV-971) два раза в день снижение балла ADAS-Cog12 составило 2,70 пункта — против его уменьшения на 0,16 пункта в группе плацебо; разница −2,54 пункта (p<0,0001) [9].
Экспериментальный мазитиниб (masitinib) французской «ЭйБи сайенс» (AB Science), назначаемый пациентам с легко-умеренной болезнью Альцгеймера перорально дважды в день на протяжении 24 недель, снизил балл ADAS-Cog на 1,46 пункта — против его роста на 0,69 пункта в группе плацебо: разница −2,15 пункта (p<0,001) [10].
Экспериментальный симуфилам (simufilam, PTI-125), разработанный «Кассава сайенсиз» (Cassava Sciences) и применяемый дважды в день пациентами с легко-умеренной болезнью Альцгеймера, за 6 месяцев лечения смог на 38% относительно плацебо сдержать прогрессирование заболевания: балл ADAS-Cog11 вырос на 0,9 пункта — против его роста на 1,5 пункта в группе контроля; разница −0,6 пункта. Однако в случае болезни Альцгеймера в легкой форме (MMSE 21–26) симуфилам снизил балл ADAS-Cog11 на 0,6 пункта — против его ухудшения на 0,6 пункта в контрольной группе; разница −1,1 пункта. При этом среди таких пациентов, которые получали препарат на протяжении 18 месяцев, какого-либо существенного ухудшения по шкале ADAS-Cog11 не зафиксировано: рост составил 0,11 пункта [11].
По прошествии 1 года терапии подгруппа пациентов с умеренной болезнью Альцгеймера (MMSE 16–20) показала ухудшение балла ADAS-Cog11 на 4,4 пункта, тогда как в подгруппе испытуемых с легкой формой заболевания балл ADAS-Cog11 улучшился на 2,4 пункта [12].
Когда миновали 2 года (24 месяца) непрерывного назначения симуфилама, у пациентов с болезнью Альцгеймера, изначально протекавшей в легкой форме, какого-либо существенного ухудшения по шкале ADAS-Cog11 не зарегистрировано [13].
«Каприкор терапьютикс» (Capricor Therapeutics), стоящая за разработкой дерамиоцела, относительно успешно провела экспериментальную клеточную терапию через среднестадийную клиническую проверку.
Препарат-кандидат подтвердил свою способность замедлять снижение функций пояса верхних конечностей и замедлять ухудшение сердечной функции.
Дерамиоцел, будучи аллогенным продуктом, то есть получаемым из клеток здоровых доноров, которые криоконсервируются до момента возникновения необходимости в них, представляет собой клетки кардиосферного происхождения — популяцию стромальных клеток, оказывающих мощное иммуномодулирующее, противофиброзное и регенеративное действие при дистрофинопатии и сердечной недостаточности.
Патофизиология мышечной дистрофии Дюшенна связана с хрупкостью клеточных мембран, что результирует ростом внутриклеточной концентрации ионов кальция. Это отражается смертью миоцитов, нитрозативным стрессом, воспалением, митохондриальной неэффективностью, микрососудистой ишемией, фиброзом.
Дерамиоцел, благотворно влияющий на скелетные и сердечные мышечные клетки и способствующий их регенерации, работает путем секреции внеклеточных везикул, известных как экзосомы, которые нацелены на макрофаги и изменяют их профиль экспрессии таким образом, что они принимают лечебный, а не провоспалительный фенотип.
В начале октября 2024 года «Каприкор» приступила к поэтапной отправке регистрационного досье дерамиоцела в адрес Управления по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA), надеясь заручиться полноценным одобрением в лечении всех пациентов с кардиомиопатией по причине миодистрофии Дюшенна [1].
В конце января 2022 года «Каприкор» оформила стратегическое соглашение с японской «Ниппон Синяку» (Nippon Shinyaku), которая через «Эн-эс фарма» (NS Pharma), свое американское подразделение, займется коммерциализацией дерамиоцела в США, если он увидит свет [2].
Вилтоларсен подходит определенной популяции пациентов с этим нейромышечным заболеванием.
ПОЧЕМУ ЭТО ВАЖНО
Мышечная дистрофия Дюшенна — тяжелое, прогрессирующее и инвалидизирующее Х-сцепленное рецессивное генетическое заболевание, поражающее как скелетную, так и сердечную мышцу и приводящее к значительному сокращению продолжительности жизни [1] [2] [3].
У пациентов с миодистрофией Дюшенна развивается прогрессирующий квадрипарез, рестриктивная болезнь легких и постоянно ухудшающаяся кардиомиопатия. Все вместе эти факторы в конечном итоге приводят к смерти ввиду сердечной или дыхательной недостаточности: как правило, на втором–четвертом десятилетии [3] [4].
Более 80% пациентов с мышечной дистрофией Дюшенна теряют способность самостоятельно передвигаться в течение первого десятилетия своей жизни, и эта доля постоянно увеличивается [5]. Немногие клинические испытания препаратов для лечения миодистрофии Дюшенна направлены на уже неходячих больных, которых сейчас больше, чем амбулаторных [5] [6].
КАК ЭТО РАБОТАЕТ
Разрушение мышц при мышечной дистрофии Дюшенна вызывает воспаление и дезадаптивные иммунные реакции, которые еще больше ограничивают способность мышц к самовосстановлению [1].
«Каприкор» предлагает решение проблемы в виде терапии на базе кардиосфер. Последние представляют собой самособирающиеся мультиклеточные сферические кластеры, получаемые из сердечной ткани процедурой чрескожной эндомиокардиальной биопсии. Дальнейшее изолирование и выращивание кардиосфер, содержащих как примитивные клетки, так и предшественники трех основных типов клеток сердца (кардиомиоцитов, эндотелиальных и гладкомышечных клеток), дает культуру для экспансии клеток кардиосферного происхождения (CDC) — уникальной популяции, содержащей кардиальные клетки-предшественники.
Клетки кардиосферного происхождения — это тип стромальных или прогениторных клеток, которые, как показали доклинические [2] [3] и клинические [4] [5] [6] исследования, оказывают иммуномодулирующее, противофиброзное и регенеративное действие при дистрофинопатии и сердечной недостаточности.
CDC действуют путем секреции внеклеточных везикул, известных как экзосомы, которые нагружены некодирующими РНК, микроРНК и белками и которые нацелены на макрофаги и изменяют их профиль экспрессии таким образом, что они принимают лечебный, а не провоспалительный фенотип [7]. Экзосомы, секретируемые CDC, перепрограммируют фибробласты, наделяя их противофиброзными свойствами [8].
В мышиной модели мышечной дистрофии Дюшенна (mdx) клетки кардиосферного происхождения изменили дистрофический фенотип и улучшили способность к передвижению и выживаемость благодаря снижению уровня провоспалительных цитокинов и изменению экспрессии генов, связанных с окислительным стрессом, воспалением, целостностью митохондрий и регенерацией мышц [2] [3].
Если говорить о механистическом обосновании терапии миодистрофии Дюшенна клетками кардиосферного происхождения, картина рисуется следующая.
Тот факт, что пересаженные CDC со временем исчезают, однако вызывают длительный эффект, наталкивает на мысль, что они могут считаться прогениторными клетками, однако работающими главным образом через непрямые механизмы [9] [10]. Преобладающая гипотеза механизма действия CDC сейчас основывается на «паракринной гипотезе», согласно которой клетки кардиосферного происхождения секретируют полезные растворимые паракринные факторы [11]. Реализуемые ими терапевтические эффекты имеют явное отношение к патофизиологии мышечной дистрофии Дюшенна:
Противофиброзное действие [8] [12]. Определяющей особенностью миодистрофии Дюшенна является замещение жизнеспособной мышечной ткани, будь то сердечная или скелетная, рубцами [2] [5]. Противофиброзные эффекты CDC, опосредованные воздействием на фибробласты и внеклеточный матрикс, должны снижать рубцовую нагрузку на органах, наиболее критически нарушенные при этом заболевании. Действительно, в мышиной модели mdx клетки кардиосферного происхождения проявили выраженное противофиброзное действие как в скелетной, так и в сердечной мышце [2] [3].
Антиапоптозное действие на миоциты [12] [13]. Кардиомиопатия при мышечной дистрофии Дюшенна начинается не только с образования рубцов, но и с потери функциональных кардиомиоцитов в результате запрограммированной клеточной смерти, обусловленной дефицитом дистрофина и хрупкостью мембран. В мышиной модели mdx были отмечены антиапоптозные эффекты, замедляющие потерю миоцитов [2].
Ангиогенез [10] [14]. Вследствие вытеснения эндотелиальной синтазы оксида азота (eNOS) с поверхностной мембраны при миодистрофии Дюшенна нарушается микрососудистая перфузия мышц [15]. Предполагается, что образование новых кровеносных сосудов, инициированное клетками кардиосферного происхождения, будет противодействовать снижению перфузии тканей.
Модуляция воспалительных процессов и окислительного стресса [16] [17]. Согласно обширным доклиническим данным, CDC обладают противовоспалительным действием: частично за счет снижения окислительного стресса, опосредованного макрофагами [4] [18]. Воспаление и окислительный стресс играют важную роль в патофизиологии мышечной дистрофии Дюшенна [2]. Кортикостероиды, одобренные для замедления прогрессирования заболевания, действуют путем ослабления воспаления. В мышиной модели mdx клетки кардиосферного происхождения, обладающие выраженным противовоспалительным действием, снижали инфильтрацию тканей лейкоцитами и ослабляли окислительный стресс [2] [3].
Содействие восстановлению клеточного цикла кардиомиоцитов [19]. Учитывая вышеупомянутую потерю функциональных кардиомиоцитов при кардиомиопатии ввиду мышечной дистрофии Дюшенна, можно рассчитывать на пользу от усиления пролиферации кардиомиоцитов. Такие эффекты CDC были зарегистрированы в мышиной модели mdx [2].
КЛИНИЧЕСКИЕ ПОДРОБНОСТИ
Клиническое исследование HOPE-2 (NCT03406780) фазы II (рандомизированное, двойное слепое, плацебо-контролируемое, многоцентровое) привлекло пациентов (n=20) мужского пола (в возрасте 10 лет и старше) с генетически подтвержденным диагнозом мышечной дистрофии Дюшенна на распространенной стадии (то есть уже неходячих), с умеренным нарушением функции верхних конечностей, придерживающихся системной терапии глюкокортикостероидами на протяжении не менее чем 12 месяцев.
Участникам внутривенно назначали дерамиоцел (150 млн клеток) или плацебо каждые 3 месяца — на протяжении 1 года.
Экспериментальная клеточная терапия обеспечила сдерживание прогрессирование миодистрофии Дюшенна, согласно тестам верхних конечностей (PUL 1.2), которые оценивают способность выполнять важнейшие для качества жизни повседневные задачи. Речь идет о таких функциональных возможностях, как способность поднести чашку ко рту, положить руки на стол, скомкать бумагу, включить свет, поднять руки выше головы и т. п., в которых задействуются движения на уровне плеча, локтя и запястья [1].
Первичная конечная точка эффективности лечения была заявлена изменением показателя средней функции локтевого сустава по шкале PUL 1.2, которая оценивает движения и функции локтя, такие как сгибание и разгибание, в положении, когда рука находится на уровне стола или грудной клетки. Это важный показатель, поскольку у пациентов с мышечной дистрофией Дюшенна прогрессирующая мышечная слабость сначала ограничивает более крупные движения верхних конечностей, такие как движения плеча (верхняя функция), а затем затрагивает локтевую и кистевую функции (дистальная).
Применение дерамиоцела привело к статистически значимому (p=0,014) замедлению потери этой функции на 71% по сравнению с плацебо.
При съеме данного показателя после 6 месяцев лечения было отмечено статистически значимое (p=0,047) расхождение между группами дерамиоцела и плацебо, однако этого не произошло после 3 и 9 месяцев, хотя разница и была клинически значимой.
Дерамиоцел оказал определенный благотворный эффект на сердечную функцию, но сделал это несогласованным образом. Так, с одной стороны он на 107% (p=0,0022) замедлил снижение фракции выброса левого желудочка, по сути стабилизировав этот глобальный показатель насосной функции сердца, и снизил (p=0,025) уровень изофермента креатинкиназы MB (CK-MB), отражающей степень повреждения сердечной мышцы. Однако клеточная терапия не привела к статистически значимым изменениям систолического утолщения стенки левого желудочка (септальной, латеральной, нижней и передней), хотя и продемонстрировала тенденции к улучшению этих структурных параметров.
Дальнейшие наблюдения за пациентами, которые продолжали получать внутривенные вливания клеточной терапии, установили, что по прошествии 24 и 36 месяцев скорость ухудшения функций пояса верхних конечностей (PUL 2.0) замедлилась на 64% и 47% соответственно [2] [3] [4] [5].
Дерамиоцел продолжил положительно влиять на сердечную функцию, если исходить из улучшений фракции выброса левого желудочка (LVEF), индексированного конечно-систолического объема (ESVI), индексированного конечно-диастолического объема (EDVI).
ЧТО ДАЛЬШЕ
Продолжается клиническое испытание HOPE-3 (NCT05126758) фазы III, изучающее дерамиоцел среди амбулаторных и неамбулаторных пациентов (n=102) в возрасте 10 лет и старше, страдающих мышечной дистрофией Дюшенна, которые на протяжении одного года получают четыре внутривенных инфузии клеточной терапии.
«Вайалев» (Vyalev, фослеводопа + фоскарбидопа) — новый лекарственный препарат, предназначенный для терапии моторных флуктуаций у взрослых с прогрессирующей болезнью Паркинсона.
ОСНОВНЫЕ ФАКТЫ
Фослеводопа (foslevodopa) и фоскарбидопа (foscarbidopa), будучи пролекарствами соответственно леводопы (levodopa) и карбидопы (carbidopa), в организме быстро метаболизируются до последних, являющихся золотым стандартом лечения болезни Паркинсона.
«Вайалев» идет вместе с автоматической и регулируемой инфузионной помпой «Вайафьюзер» (Vyafuser), которая обеспечивает непрерывную 24-часовую подкожную доставку действующих веществ.
В отличие от традиционного способа применения леводопы, перорального или посредством чрескожной эндоскопической гастростомы, использование «Вайалев» позволяет доставлять повышенные дозы леводопы и делать это в постоянном режиме. Стратегия ориентирована на снижение частоты периодов «выключения» и их длительности, а также облегчения бремени моторных флуктуаций и дискинезий.
«Вайалев», разработанный «ЭббВи» (AbbVie), одобрен Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) в середине октября 2024 года [1].
В начале января 2024 года «ЭббВи» запустила новинку в Европейском союзе, где она получила название «Продуодопа» (Produodopa): для терапии отвечающей на назначение леводопы прогрессирующей болезни Паркинсона с выраженными моторными флуктуациями и гиперкинезами или дискинезиями, когда существующие комбинации противопаркинсонических препаратов не дают удовлетворительных результатов [2].
ПРЯМАЯ РЕЧЬ
«Из-за прогрессирующего характера болезни Паркинсона пероральные препараты в конечном итоге перестают эффективно контролировать двигательные симптомы, что может привести к необходимости в проведении хирургического лечения. Новая схема обеспечивает непрерывную доставку леводопы, утром и вечером».
Роберт Хаузер (Robert Hauser), директор Центра Паркинсона и двигательных расстройств (Parkinson’s and Movement Disorder Center) при Южно-Флоридском университете (University of South Florida, USF, Тампа, шт. Флорида, США), соавтор исследований.
«Когда пероральное лечение уже не помогает в достаточной степени улучшить моторные флуктуации, пациентам с запущенным заболеванием нужны альтернативные варианты. Круглосуточная инфузия непрерывно доставляет леводопу — золотой стандарт лечения болезни Паркинсона».
Анджело Антонини (Angelo Antonini), профессор неврологии на факультете неврологии Падуанского университета (Università degli Studi di Padova, Падуя, Италия), соавтор исследований.
«По мере прогрессирования болезнь Паркинсона оказывает значительное физическое и эмоциональное воздействие не только на самого человека, но и на его семью и партнеров по уходу, которые зачастую играют важнейшую роль в его повседневной жизни. Очень важно, чтобы у людей, страдающих болезнью Паркинсона, было больше возможностей, которые помогут им справиться с симптомами».
Жосефа Домингос (Josefa Domingos), президент Parkinson’s Europe, зонтичной организации, объединяющей людей, живущих с болезнью Паркинсона в Европе; до сентября 2022 года называлась Европейской ассоциацией по борьбе с болезнью Паркинсона (European Parkinson’s Disease Association, EPDA).
«Люди, живущие с болезнью Паркинсона, ежедневно сталкиваются с трудностями, неуверенностью и неопределенностью, особенно когда болезнь прогрессирует и моторные симптомы перестают адекватно контролироваться. Мы гордимся, что смогли предложить новый вариант терапии с дополнительным контролем над заболеванием».
Рупал Тхаккар (Roopal Thakkar), исполнительный вице-президент по исследованиям и разработкам и директор по науке «ЭббВи» (AbbVie).
СУТЬ ВОПРОСА
Болезнь Паркинсона — второе по распространенности после болезни Альцгеймера нейродегенеративное нарушение: им страдает свыше 10 млн человек во всём мире [1] [2].
Это хроническое и неуклонно прогрессирующее неврологическое расстройство характеризуется моторными симптомами, включающими тремор в покое, ригидность, брадикинезию и постуральную нестабильность, которые вызваны прогрессирующей дегенерацией (потерей) дофаминергических нейронов в компактной части черного вещества, что в конечном итоге приводит к снижению стимуляции рецепторов дофамина в стриатуме из-за недостаточности высвобождения дофамина ввиду дегенерации нигростриарных дофаминергических нейронов [3] [4].
Леводопа (levodopa), синтетический предшественник дофамина, является золотым стандартом фармакотерапии болезни Паркинсона с 1960-х гг., причем самым эффективным среди прочих лекарственных средств в отношении купирования двигательных симптомов. Вот почему схемы ведения болезни Паркинсона почти всегда включают леводопу, а также карбидопу (carbidopa) для повышение концентрации леводопы в головном мозге.
С прогрессированием заболевания и на фоне длительного применения леводопы весь комплекс патогенетических нарушений результирует тем, что пациенты сталкиваются с колебаниями двигательной активности (моторными флуктуациями) и непроизвольными движениями (дискинезиями), а также сердечно-сосудистыми, желудочно-кишечными и нейропсихиатрическими нежелательными явлениями, обусловленными дофаминергической терапией [5]. Проблемы начинаются после одного–двух лет терапии леводопой [6] и в конечном итоге оказываются справедливыми для 90% пациентов [7] [8] [9].
Хроническая терапия леводопой вкупе с неминуемо ухудшающимся течением болезни Паркинсона оборачивается тем, что реакция на очередную дозу препарата становится непредсказуемой [10]. Так называемые периоды «выключения» приводят к внезапному и острому возвращению симптомов паркинсонизма, в том числе временной потери способности передвигаться [11]. Подобная неопределенность рождает у пациентов обеспокоенность, депрессию, замкнутость, нежелание или невозможность принимать участие в какой либо общественной жизни [12].
Так, доза леводопы может несвоевременно истощиться (терапевтический эффект пропадает еще до назначения следующей дозы, проявляясь, к примеру, утренней акинезией при пробуждении), эффект может наступить с нежелательной задержкой, эффект может быть частичным либо вообще отсутствовать, возможны скачкообразные колебания между наличием и отсутствием терапевтического эффекта леводопы (феномен «включения–выключения»). Связано это, есть мнение, с колебаниями уровня леводопы в плазме ввиду короткого времени ее полувыведения, переменчивостью транспорта желудочного содержимого в тонкий кишечник с последующим всасыванием, конкуренцией с другими крупными нейтральными аминокислотами за абсорбцию [13] [14] [15].
КАК ЭТО РАБОТАЕТ
Сочетание фослеводопы (foslevodopa) и фоскарбидопы (foscarbidopa), или ABBV-951, представляет собой комбинацию из монофосфатных пролекарств леводопы (levodopa) и карбидопы (carbidopa), характеризующуюся повышенной до 100 раз водной растворимостью []. Высококонцентрированный раствор вводится минимально инвазивной подкожной инфузией. После доставки в организм фослеводопа и фоскарбидопа быстро и почти полностью метаболизируются до леводопы и карбидопы под действием щелочных фосфатаз. Непрерывная 24-часовая подкожная инфузия при помощи помпы позволяет достичь высоких устойчивых и стабильных терапевтических уровней леводопы в плазме крови [1].
КЛИНИЧЕСКИЕ ПОДРОБНОСТИ
12-недельное клиническое исследование NCT04380142 фазы III сравнило эффективность и безопасность непрерывных подкожных инфузий фослеводопы с фоскарбидопой с пероральными ежедневным назначением леводопы с карбидопой в рецептурах немедленного высвобождения среди пациентов (n=141) с прогрессирующей болезнью Паркинсона.
Среди основных требований к участию: наличие терапевтического ответа на леводопу, однако недостаточное, приводящее к неадекватному контролю над двигательными функциями и отражающееся моторными флуктуациями; как минимум 2,5 часа ежедневно в состоянии «выключено».
Использование препарата «Вайалев», доставляемого помпой «Вайафьюзер», обеспечило продление времени в состоянии «включено» без беспокоящих дискинезий на 2,72 часа за весь 16-часовой период бодрствования — против его увеличения на 0,97 часа в группе контроля. Разница составила 1,75 часа (p=0,0083) [1].
Применение «Вайалев» привело к тому, что время в состоянии «выключено» сократилось на 2,75 часа за такой же период учета — против его уменьшения на 0,96 часа. Разница составила −1,79 часа (p=0,0054).
52-недельное клиническое исследование NCT03781167 фазы III, охватившее схожую популяцию пациентов (n=137) с болезнью Паркинсона, установило, что назначение «Вайалев» результировало продлением «включенного» периода на 3,8 часа и сокращением «выключенного» периода на 3,5 часа. И если до лечения 77,7% испытуемых сталкивались с утренней акинезией, то по завершении исследования эта пропорция упала до 27,8%. Качество сна и качество жизни, согласно опросникам PDSS-2, PDQ-39 и EQ-5D-5L, также улучшились [2].
Что касается переносимости и профиля безопасности «Вайалев», зарегистрированные нежелательные явления (НЯ) носили легко-умеренную степень выраженность, и наиболее распространенными были реакции по месту инфузии, такие как эритема, боль, целлюлит, отек.
Тем не менее 22% и 23% пациентов в первом и втором исследованиях прекратили лечение из-за НЯ. С учетом того, что частоты выхода из испытаний были выше в течение первых 10 недель и что в целом они оставались стабильными в последующем, необходимо внедрение стратегий, позволяющих пациентам лучше адаптироваться к системе доставки препарата.
БИЗНЕС
Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) дважды отклоняло регистрационное досье «Вайалев» (Vyalev, фослеводопа + фоскарбидопа). В конце марта 2024 года регулятор запросил дополнительную информацию, касающуюся инфузионной помпы «Вайафьюзер» (Vyafuser) [1], а в конце июня 2024 года — сослался на некоторые недочеты на производственной площадке контрактного предприятия, не имевшие отношения к «ЭббВи» (AbbVie) и ее продукции [2].
Согласно отраслевым прогнозам, «Вайалев» доберется до продаж в 620 млн долларов к 2026 году и перевалит за 1,3 млрд долларов к 2028-му.
В США оптовая цена годового курса препарата «Вайалев» установлена в 119 тыс. долларов.
Биотехнологический стартап «Митокинин» (Mitokinin), запущенный в 2017 году, занимается разработкой лекарственных препаратов против нейродегенеративных заболеваний, таких как болезнь Паркинсона, болезнь Гентингтона, болезнь Альцгеймера.
Ключевым активом «Митокинин» является MTK458, представляющий собой селективный активатор PINK1 — основного регулятора контроля качества митохондрий, нарушение функций которых, как предполагается, тесно связано с патологическими процессами при нейродегенеративных состояниях.
В начале марта 2021 «ЭббВи» (AbbVie) обзавелась исключительными правами на приобретение «Митокинин». Согласно условиям сделки, компания получила авансовый платеж и продолжила разработку MTK458. Если заявка на проведение клинического испытания нового лекарственного препарата на людях (IND) будет одобрена Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA), «ЭббВи» возглавит очередь из желающих купить «Митокинин» [1].
Так и произошло. В начале октября 2023 года «ЭббВи» реализовала свое право на приоритетную покупку «Митокинин». Первая заплатила второй 110 млн долларов и еще выплатит до 545 млн долларов по мере реализации лекарственных программ, плюс роялти от продаж готовых препаратов, если таковые будут одобрены [2].
В августе 2020 года «ЭббВи» отказалась от сотрудничества с «Вояджер терапьютикс» (Voyager Therapeutics) в стезе разработки весьма оригинальной генной терапии болезни Альцгеймера, болезни Паркинсона и других нейродегенеративных патологий. Партнеры занимались так называемыми векторизированными антителами, когда нужное моноклональное антитело синтезируется самим организмом — прямиком в головном мозге.
…когда лекарства синтезируются самим организмом в головном мозге.
ТЕОРИЯ
Одной из основных функций митохондрий, органелл большинства эукариотических клеток, является синтез аденозинтрифосфата (АТФ) — универсальной формы химической энергии. Нарушение митохондриальных функций связывают с патогенезом ряда нейродегенеративных заболеваний, поскольку митохондрии задействованы в процессах воспаления, протеостаза и клеточной смерти.
PTEN-индуцированная киназа 1 (PINK1) — главный регулятор контроля качества митохондрий, защищающий клетки от стрессовых дисфункций последних. Если митохондрия каким-либо образом повреждена, PINK1 это выявляет и запускает митофагию — процедуру избирательного разрушения митохондрий путем аутофагии. Активация PINK1 противодействует воспалению, мутациям митохондриальной ДНК (mtDNA), метаболическим и протеостазным сбоям, способным привести к гибели клеток.
Нейротоксичные белки, вовлеченные в патогенез нейродегенеративных нарушений, такие как альфа-синуклеин, бета-амилоид, тау-белок и TDP-43, ассоциированы с митохондриями и их дисфункцией. Митофагия, посредством которой клетки избавляются от поврежденных митохондрий, играет важную защитную роль в условиях нейродегенеративных состояний, восстанавливая пул нормальных митохондрий и осуществляя клиренс протеотоксинов. Как полагает «Митокинин» (Mitokinin), потенцирование сигнального пути PINK1 при наличии протеотоксического стресса может восстановить здоровое состояние нейронов и сдержать или даже устранить патологические процессы, задействованные при нейродегенеративных заболеваниях [1].
Лекарственные средства, таргетированные на киназы, разрабатываются уже свыше 30 лет. Подавляющее большинство таких препаратов ориентировано на ингибирование киназ, то есть снижение или блокирование их сигнальной активности. Так, например, появившийся в 1995 году в Японии фасудил (fasudil), первый низкомолекулярный антикиназный лекарственный препарат, нацелен на ингибирование Rho-ассоциированной протеинкиназы (ROCK), что востребовано при спазме сосудов головного мозга [2].
Терапевтический подход, организованный «Митокинин», обращается, напротив, к усилению киназной активности, причем он нацелен исключительно на уже активированную PINK1. Ввиду того, что уровни активной формы PINK1 весьма тщательно регулируются на клеточном уровне, когда эта киназа становится каталитически активной на поверхности только поврежденных митохондрий, разрабатываемые «Митокинин» лекарственные соединения характеризуются высокой избирательностью и не затрагивают процессы активации или деградации PINK1.
Ведущий препарат-кандидат MTK458 прошел тщательную проверку in vitro и in vivo на животных моделях болезни Паркинсона.
Параллельно MTK458 тестируется на моделях болезни Гентингтона, болезни Альцгеймера, а также связанных со старением заболеваний, к которым причастны митохондриальные дисфункции.
Осталось осуществить клинические испытания на людях: экспериментальное лечение должно быть изучено, скорее всего, среди пациентов с аутосомно-рецессивной болезнью Паркинсона с ранним началом.
Факт того, что некоторые типы клеток в центральной нервной системе более склонны к нейродегенерации при болезни Паркинсона, является общепризнанным, однако недостаточно изученным. Ряд уязвимых клеточных субпопуляций, в том числе дофаминовые нейроны в компактной части черного вещества (substantia nigra pars compacta), располагают общим фенотипом крупных и обширных аксональных сетей, плотных синаптических связей и высокого базального уровня нейронной активности. Указанные особенности требуют значительных биоэнергетических затрат, и это позволяет предложить, что данные нейроны испытывают митохондриальный стресс высокой степени напряжения. Вот почему критически важно обратить внимание на механизмы контроля качества митохондрий, поскольку они играют определяющую роль в поддержании выживаемости нейронов [3].
Независимая группа исследователей пришла к выводу, что PINK1 — общая аутоантигенная мишень Т-клеток при болезни Паркинсона, причем преимущественно у лиц мужского пола. Собранные результаты подтвердили целесообразность изучения этого заболевания в контексте иммунной системы: возможно, получится разработать персонализированные иммунологические методы его лечения [4].
«Митокинин» установила, что патологический альфа-синуклеин локализуется в митохондриях, вызывая дисфункцию митохондрий, нарушение митофагии и накопление субстрата PINK1 — pS65-убиквитина (pUb). Отталкиваясь от химии единственного известного активатора PINK1, кинетина (kinetin), исследователи синтезировали сотни его аналогов, в итоге выбрав единственный — MTK458. Эта молекула, способная миновать гематоэнцефалический барьер (ГЭБ), связывается с активной формой PINK1 и стабилизирует ее активный комплекс, тем самым повышая активность, активируя митофагию и ускоряя клиренс аккумулированных pUb и альфа-синуклеина.
В клеточных и животных моделях болезни Паркинсона активация PINK1 с помощью MTK458 ослабила характерную патологическую агрегацию альфа-синуклеина, митохондриальную дисфункцию и остановку митофагии. Отмечено снижение уровня pUb — специфического для PINK1 биомаркера и индикатора митохондриального стресса.
Модель роста pS65-убиквитина (pUb), индуцированного агрегатами альфа-синуклеина, против которого выступает MTK458. Клетки могут избавляться от дисфункциональных митохондрий с помощью митофагии, опосредованной PINK1/Parkin. Агрегаты альфа-синуклеина тормозят митофагию и приводят к увеличению pUb внутри клетки. MTK458 усиливает PINK1/Parkin-опосредованную митофагию, уменьшая количество агрегатов альфа-синуклеина и pUb. Изображение: Res Sq [Preprint]. 2024 May 10:rs.3.rs-4356493.
ПРАКТИКА
«ЭббВи» (AbbVie) осуществляет клинические испытания, NCT06414798 и NCT06579300 фазы I, изучая безопасность, переносимость и фармакокинетику ABBV-1088 (MTK458) среди взрослых добровольцев.
ДОПОЛНИТЕЛЬНЫЕ МАТЕРИАЛЫ
Pharmacological PINK1 activation ameliorates pathology in Parkinson’s disease models. Res Sq [Preprint]. 2024 May 10:rs.3.rs-4356493. [источник]
PINK1 is a target of T cell responses in Parkinson’s disease. bioRxiv [Preprint]. 2024 Feb 12:2024.02.09.579465. [источник]
PINK1 and Parkin mitochondrial quality control: a source of regional vulnerability in Parkinson’s disease. Mol Neurodegener. 2020 Mar 13;15(1):20. [источник]
A neo-substrate that amplifies catalytic activity of parkinson’s-disease-related kinase PINK1. Cell. 2013 Aug 15;154(4):737-47. [источник]
PINK1-induced mitophagy promotes neuroprotection in Huntington’s disease. Cell Death Dis. 2015 Jan 22;6(1):e1617. [источник]
PINK1 signalling rescues amyloid pathology and mitochondrial dysfunction in Alzheimer’s disease. Brain. 2017 Dec 1;140(12):3233-3251. [источник]
The PINK1-PARKIN mitochondrial ubiquitylation pathway drives a program of OPTN/NDP52 recruitment and TBK1 activation to promote mitophagy. Mol Cell. 2015 Oct 1;60(1):7-20. [источник]
Разработана клеточная терапия для восстановления популяции дофаминергических нейронов при болезни Паркинсона.
ОСНОВНЫЕ ФАКТЫ
«Блюрок терапьютикс» (BlueRock Therapeutics) и «Байер» (Bayer) разработали бемданепроцел (bemdaneprocel) — клеточную терапию, восстанавливающую популяцию нейронов в головном мозге, которые отвечают за синтез дофамина и которые катастрофически погибают при болезни Паркинсона.
Сейчас никакой из существующих методов терапии болезни Паркинсона не направлен на непосредственно потерю дофаминергических нейронов — основной патофизиологический процесс, лежащий в основе этого нейродегенеративного заболевания.
Бемданепроцел, будучи аллогенным клеточным препаратом, получаемым из эмбриональных стволовых клеток доноров, успешно прошел 24-месячную клиническую проверку, подтвердив собственные безопасность, переносимость и эффективность.
Бемданепроцел однократно хирургически вводится в головной мозг.
К запуску готовится клиническое испытание на широкой популяции пациентов с болезнью Паркинсона.
GLP1R-агонисты вроде ликсисенатида, эксенатида или семаглутида сдерживают прогрессирование моторных нарушений при болезни Паркинсона.
ПРЯМАЯ РЕЧЬ
«Концепция восстановления дофаминовой сигнализации в головном мозге при помощи пересаженных клеток набирает обороты, и положительные результаты исследования подтверждают эту гипотезу. Трансплантированные донорские клетки, которые успешно прижились и выжили, даже после прекращения иммуносупрессивной терапии, помогают пациентам с болезнью Паркинсона лучше контролировать двигательные симптомы».
Клэр Хенчклифф (Claire Henchcliffe), заведующая неврологическим отделением Медицинской школы Калифорнийского университета в Ирвайне (University of California, Irvine, UCI, Ирвайн, шт. Калифорния, США), ведущий автор исследования.
«Бемданепроцел — потенциально значимый вариант лечения для людей, страдающих болезнью Паркинсона».
Амит Ракхит (Amit Rakhit), директор по развитию и медицине «Блюрок терапьютикс» (BlueRock Therapeutics).
«За последние десятилетия стандарты лечения миллионов людей, страдающих болезнью Паркинсона, улучшились лишь незначительно, а существующие неудовлетворенные медицинские потребности будут только расти из-за стареющего населения. Положительные результаты, полученные по прошествии 24 месяцев исследования бемданепроцела, обнадеживают и подтверждают потенциал препарата для пациентов с болезнью Паркинсона».
Кристиан Роммель (Christian Rommel), исполнительный вице-президент и руководитель глобальных исследований и разработок фармацевтического подразделения «Байер» (Bayer).
Дофаминомиметик тавападон предназначен для улучшения моторных функций при паркинсонизме без обременяющих побочных эффектов.
КАК ЭТО РАБОТАЕТ
Бемданепроцел (bemdaneprocel, BRT-DA01, MSK-DA01) — аллогенная клеточная терапия, предназначенная для замены вырабатывающих дофамин нейронов, которые утрачиваются при болезни Паркинсона [1] [2].
Предшественники дофаминергических нейронов получают из индуцированных плюрипотентных стволовых клеток (iPSC) здоровых доноров. В ходе хирургической операции эти клетки-предшественники однократно имплантируются в мозг (билатерально в посткомиссуральную часть скорлупы) человека с болезнью Паркинсона. В итоге запускается процесс восстановления нейронных сетей, серьезно пораженных болезнью Паркинсона, с потенциальным восстановлением моторных и немоторных функций.
При болезни Паркинсона, прогрессирующем нейродегенеративном расстройстве, идет непрерывный процесс повреждения нервных клеток, что приводит к снижению уровня дофамина. На момент диагноза пациент уже как правило потерял 50–80% дофаминергических нейронов в черном веществе. Это отражается ухудшением моторных функций с такими симптомами, как тремор, мышечная ригидность, замедленные движения.
Леводопа (levodopa), предшественник дофамина, уже шесть десятков лет стоит во главе терапии болезни Паркинсона. Однако со временем леводопа перестает работать, даже будучи подкрепленной соответствующими фармакоусилителями.
Бемданепроцел разработан биотехнологическим стартапом «Блюрок терапьютикс» (BlueRock Therapeutics), основанным в конце 2016 года при участии «Байер» (Bayer) и инвестиционной Versant Ventures и привлекшим венчурных вливаний в объеме 225 млн долларов [3]. В начале августа 2019 года немецкий химико-фармацевтический гигант, владевший 40,6-процентной долей компании, полностью выкупил «Блюрок», заплатив 240 млн долларов наличными и пообещав еще 360 млн долларов по мере развития лекарственных программ. Предприятие сохранило самостоятельность [4].
Фармацевтическая отрасль продолжает упорную борьбу с распространенным нейродегенеративным заболеванием.
КЛИНИЧЕСКИЕ ПОДРОБНОСТИ
Продолжающееся клиническое исследование exPDite (NCT05897957) фазы I (нерандомизированное, открытое) пригласило взрослых (50–78 лет) пациентов (n=12) с болезнью Паркинсона.
Участники прошли однократную клеточную терапию: трансплантацию предшественников дофаминергических нейронов — билатерально в посткомиссуральную часть скорлупы. Низкодозовая когорта A (n=5) получила бемданепроцел в дозе 0,9 млн клеток, высокодозовая когорта B (n=7) — 2,7 млн клеток. После хирургического вмешательства была назначена иммуносупрессивная терапия длительностью 1 год — в целях предупреждения отторжения клеточного трансплантата.
Среди основных характеристик испытуемых: средний возраст 66 лет (57–77), среднее время после постановки диагноза 9,1 лет (5–14), заболевание на стадии 2 по шкале Хён и Яра (при приеме противопаркинсонических препаратов), средний балл 46,6 (15–73) по III части шкалы MDS-UPDRS (в моменты без приема лекарственных средств), в среднем 4,3 часа (1,4–6,2) ежедневно в «выключенном» состоянии.
По прошествии 1 года после клеточной трансплантации были оценены результаты лечения [1].
Лечение болезни Паркинсона при помощи аллогенного клеточно-терапевтического препарата бемданепроцел характеризовалось приемлемыми безопасностью и переносимостью наряду с улучшениями клинических исходов.
Серьезных нежелательных явлений (НЯ), связанных с применением бемданепроцела, не отмечено.
Согласно ПЭТ-сканированию 18F-DOPA, трансплантированные клетки успешно прижились.
Согласно дневнику Хаузера (Hauser), который классифицирует пациентов как находящихся во «включенном» состоянии, когда их симптомы хорошо контролируются и дискинезия не беспокоит, и в «выключенном» состоянии, когда они испытывают ухудшение паркинсонической симптоматики, участники из высокодозной когорты продемонстрировали продление времени «включенности» на 2,16 часа и сокращение времени «выключенности» на 1,91 часа. В низкодозной когорте эти показатели соответственно продлились на 0,72 часа и сократились на 0,75 часа.
Назначение бемданепроцела привело к улучшению моторных функций. Согласно части III унифицированной рейтинговой шкалы оценки болезни Паркинсона Международного общества изучения двигательных расстройств (MDS-UPDRS) [меньше — лучше], в состоянии «выключено» зарегистрировано снижение балла на 13,0 и 7,6 пункта — соответственно в когорте высокой и низкой дозы.
По истечении 18 месяцев после клеточной терапии результаты следующие [2] [3] [4]:
Вопросов к переносимости и безопасности бемданепроцела не возникло.
После прекращения 12-месячного курса иммунной супрессии подтверждено устойчивое выживание и приживление донорских клеток, засвидетельствованное ростом сигнала 18F-DOPA.
Эксплоративные клинические конечные точки эффективности лечения продолжали улучшаться, причем сильнее в когорте высокой дозы.
Балл по части III шкалы MDS-UPDRS в состоянии «выключено» снизился на 23,0 и 8,6 пункта — соответственно в когорте высокой и низкой дозы.
Бемданепроцел продлил время в состоянии «включено» на 2,7 и 0,2 часа среди участников, получивших высокую и низкую дозу препарата, и сократил время в состоянии «выключено» на 2,7 и 0,8 часа.
Балл по части II шкалы MDS-UPDRS снизился на 2,7 пункта и увеличился на 2,4 пункта.
Общий балл по опроснику при болезни Паркинсона (PDQ-39), свидетельствующий о качестве жизни [меньше — лучше], снизился на 4,2 пункта и вырос на 0,4 пункта.
Спустя 2 года после проведения клеточной терапии результаты следующие [5]:
Каких-либо претензий к переносимости или безопасности клеточной терапии нет: все НЯ носили легко-умеренную степень выраженности.
Балл по части III шкалы MDS-UPDRS снизился на 21,9 и 8,3 пункта — соответственно в когорте высокой и низкой дозы.
В когорте высокой дозы время в состоянии «включено» увеличилось на 1,8 часа и время в состоянии «выключено» уменьшилось на 1,9 часа. Напротив, в когорте низкой дозы первый показатель сократился на 0,8 часа, тогда как второй прибавил 0,4 часа.
Балл по части II шкалы MDS-UPDRS снизился на 3,4 пункта и увеличился на 2,0 пункта.
ЧТО ДАЛЬШЕ
С учетом обнадеживающих результатов к запуску намечено клиническое исследование фазы II, которое протестирует клеточно-терапевтический бемданепроцел на более широкой популяции пациентов с болезнью Паркинсона.
Продолжается разработка генно-терапевтического лечения влажной формы возрастной макулярной дегенерации (ВМД).
ОСНОВНЫЕ ФАКТЫ
Нынешний стандарт лечения влажной (неоваскулярной) ВМД предполагает хроническое назначение внутриглазных инъекций ингибиторов фактора роста эндотелия сосудов (VEGF).
Фармацевтическая отрасль предложила избавить пациентов от подобных обременительных процедур путем однократной генной терапии.
Продолжительные наблюдения за пациентами, прошедшими экспериментальное генно-терапевтическое лечение влажной ВМД, подтвердили состоятельность подхода. Нельзя сказать, что результаты впечатляют (эффективность сравнима с VEGF-ингибиторами), но весьма примечательно, что резко снизилось бремя необходимости постоянного применения анти-VEGF-препаратов.
«Ридженексбайо» (Regenxbio) совместно с «ЭббВи» (AbbVie), «4D Молекьюлар терапьютикс» (4D Molecular Therapeutics, 4DMT), «Адверум байотекнолоджис» (Adverum Biotechnologies) — вот три ведущих разработчика, пожелавших вывести на рынок генную терапию влажной возрастной макулярной дегенерации.
Первое такое лечение появится, судя по ожиданиям, в 2027 году.
Возрастная макулярная дегенерация, или дистрофия, (ВМД) — дегенеративное заболевание фоторецепторов центральной части сетчатки (макулы) и поддерживающего ее пигментного эпителия [1] [2] [3].
ВМД — наиболее распространенная причина серьезной потери центрального зрения и гражданской (частичной, неполной) слепоты среди взрослых в западном мире [4].
Распространенность ВМД в мире оценивается в 8–9%, от нее страдают приблизительно 190 млн человек [5] [6] [7] [8].
В клинических целях ВМД классифицируется на сухую и влажную, причем более распространенной формой является первая (приблизительно 75% случаев), также известная как атрофическая или неэкссудативная. Реже встречается влажная форма ВМД, также известная как неоваскулярная или экссудативная.
Большинству пациентов с влажной возрастной макулярной дегенерацией рекомендовано начинать лечение ингибиторами фактора роста эндотелия сосудов (VEGF), который играет ключевую роль в развитии заболевания.
VEGF-ингибиторы произвели революцию в лечении влажной ВМД благодаря своей способности ограничивать прогрессирование заболевания и стабилизировать или обращать вспять потерю зрения [3] [9].
Лечение VEGF-ингибиторами должно быть начато сразу же после постановки диагноза влажной ВМД.
Пациенты, которым назначали VEGF-ингибиторы, в более чем 4 раза чаще демонстрировали улучшение остроты зрения через год — по сравнению с теми, кто не получал эти препараты [9].
Афлиберцепт можно назначать существенно реже: один раз в три или четыре месяца.
Однако не всё так благостно. Согласно ретроспективному анализу реальной клинической практики применения VEGF-ингибиторов для лечения влажной ВМД, пациенты всё равно продолжают сталкиваться с непрерывным ухудшением остроты зрения на фоне получения терапии. После одного года, трех и пяти лет лечения, когда было проведено в среднем 8, 20 и 32 инъекций этих препаратов, изменение остроты зрения составило +3,1, −0,2 и −2,2 буквы. Установлена прямая корреляция: чем чаще проводится назначение VEGF-ингибиторов, тем лучше сдерживается падение остроты зрения, обусловленное главным образом макулярной атрофией [10].
VEGF-ингибиторы представлены следующими лекарственными препаратами:
«Эйлеа» (Eylea, афлиберцепт) и «Эйлеа HD» (Eylea HD, афлиберцепт), продвигаемые «Ридженерон фармасьютикалс» (Regeneron Pharmaceuticals) и «Байер» (Bayer);
«Луцентис» (Lucentis, ранибизумаб) разработки «Рош» (Roche);
Кроме того, вне инструкции (офф-лейбл) применяют противоопухолевый «Авастин» (Avastin, бевацизумаб) всё той же «Рош».
Доступен также «Сасвимо» (Susvimo) — внутриглазной имплантат авторства «Рош», который однократно устанавливается в глаз хирургическим путем в амбулаторных условиях и затем пополняется ранибизумабом каждые 6 месяцев.
VEGF-ингибиторы должны применяться регулярно. Вначале лечения влажной ВМД препарат назначается ежемесячно (например, в течение первых 3–4 месяцев), затем частота снижается (например, до одной дозы раз в 2–4 месяца).
В целом оптимальная частота применения VEGF-ингибиторов неизвестна: после первоначальной стабилизации заболевания осуществляется корректировка интервалов между последующими дозами — в зависимости от клинической картины.
Как бы то ни было, с учетом того, что VEGF-ингибиторы вводятся интравитреально (в полость стекловидного тела), такой путь их назначения в любом случае оказывает травмирующее действие на органы зрения. Соответственно пациенты, невольно стремящиеся к менее частым внутриглазным инъекциям, без особой охоты придерживаются должного курса лечения ВМД. Это оказывает неблагоприятный эффект на сдерживание прогрессирования заболевания.
После того как пациенты приступили к анти-VEGF-терапии, в последующие 2 года ей продолжают следовать не более 60%, а в течение 5 лет от нее отказываются до 57% больных. Среди основных причин прекращения лечения влажной ВМД: удаленное расположение медицинского учреждения, субъективная неудовлетворенность результатами терапии, обременительность частых визитов для оценки течения болезни [11] [12].
Кардинальным подходом к решению вопроса лечения влажной формы возрастной макулярной дегенерации (ВМД) является генная терапия, предполагающая однократное применение препарата, содержащего аденоассоциированные вирусные (AAV) векторы, которые несут трансгены с закодированными лекарственными соединениями.
Генно-терапевтическое лечение влажной ВМД обеспечивает, во-первых, резкое снижение бремени внутриглазных инъекций стандартных ингибиторов фактора роста эндотелия сосудов (VEGF) — за счет существенного сокращения их числа. Подобный поддерживающий режим после проведения генной терапии обязательным не является, но по клиническим показаниям или при запущенном заболевании всё же необходим.
Во-вторых, можно надеяться на долгосрочную стабилизацию остроты зрения — ну или хотя бы явное замедление процесса его ухудшения.
В-третьих, благодаря стабильности фармакокинетических параметров генно-терапевтического лечения, избавленных от резких всплесков или падений, отсутствуют выраженные колебания центральной толщины сетчатки, наличие которых, нередко наблюдаемое при стандартной анти-VEGF-терапии, ассоциировано с более сильным ухудшением зрения и повышенным риском развития фиброза и географической атрофии [1] [2].
Открытым остается вопрос с конечной стоимостью генной терапии влажной ВМД. Очевидно, она окажется изрядно дорогостоящим лечением.
Соединенные Штаты открыли новую страницу развития отрасли фармации и биотехнологий.
Продолжающиеся клинические испытания экспериментального генно-терапевтического лечения влажной ВМД уже продемонстрировали впечатляющую эффективность наряду с весьма приемлемым профилем безопасности — на протяжении нескольких лет.
Так, генная терапия влажной ВМД отметилась стабилизацией (или улучшением) таких клинически важных показателей, как острота зрения с максимальной коррекцией (BCVA), согласно шкале Группы по изучению эффективности раннего лечения диабетической ретинопатии (ETDRS), и центральная толщина сетчатки (в фовеальной зоне — центральной ямке желтого пятна). После однократного применения генной терапии решительно снизилась потребность в продолжении анти-VEGF-терапии стандартными препаратами, притом что внушительная часть пациентов вовсе перестала к ней прибегать.
Глазное воспаление, которое может развиться с легко-умеренной степенью выраженности в ответ на генную терапию, успешно купируется (или предупреждается) коротким курсом кортикостероидов.
Внутриглазные способы введения генно-терапевтических препаратов разнятся.
Три способа внутриглазного введения генно-терапевтических препаратов для лечения влажной возрастной макулодистрофии (ВМД). Изображение: Int J Mol Sci. 2024 Feb 17;25(4):2386. Адаптировано: BioPharma Media.
Одни разработчики обратились к интравитреальному введению препарата — в стекловидное тело. Это хорошо изученный и доступный в амбулаторных условиях способ, но пришлось решать проблему эффективной трансдукции клеток сетчатки, которой мешает в том числе внутренняя пограничная мембрана между стекловидным телом и сетчаткой. На помощь пришла оптимизация AAV-векторов с прицелом на повышение ретинотропности, что было реализовано в том числе путем ослабления связывания векторов с гепарансульфатом как основного компонента этой мембраны и усиления их связывания с сиаловой кислотой на клетках-мишенях сетчатки.
Другие взяли на вооружение субретинальное введение препарата — в область сетчатки между слоями пигментного эпителия и фоторецепторов. Это сложная и высоко инвазивная хирургическая процедура, требующая привлечения квалифицированного персонала в операционных условиях стационара, но зато гарантирующая точную целевую доставку и отсутствие иммунных реакций.
Наконец, было опробовано введение препарата в супрахориоидальное пространство — между сосудистой оболочкой и склерой. Амбулаторная процедура, будучи относительно новой, позволяет трансдуцировать множество типов клеток сетчатки в обширной области без инвазивной витреоретинальной хирургии.
Фарицимаб авторства Roche — сильный конкурент бестселлеру «Эйлеа».
REGENXBIO / ABBVIE
«Ридженексбайо» (Regenxbio) совместно с «ЭббВи» (AbbVie) разрабатывает генно-терапевтический препарат ABBV-RGX-314, кодирующий растворимый фрагмент аналогичного ранибизумабу (ranibizumab) антитела против фактора роста эндотелия сосудов (VEGF), трансген которого доставляется аденоассоциированным вирусным вектором (AAV8) [1] [2].
ABBV-RGX-314 должен предупредить VEGF-опосредованное образование новых протекающих кровеносных сосудов и накопление жидкости в сетчатке за счет наделения клеток глазных структур способностью к самостоятельной выработке фрагмента антитела против VEGF.
ABBV-RGX-314, помимо влажной формы возрастной макулярной дегенерации (ВМД), изучается в лечении диабетического макулярного отека вследствие диабетической ретинопатии.
Тестируются два способа внутриглазного введения ABBV-RGX-314: субретинальный и супрахориоидальный. Оба характеризуются широкой трансдукцией клеток сетчатки, компартментализованной AAV-доставкой, минимальным воздействием на стекловидное тело и передний сегмент, низкими рисками иммунного ответа и воспаления [3] [4] [5].
Согласно промежуточным результатам продолжающегося долгосрочного наблюдения в рамках клинического исследования NCT03999801 фазы I/IIa, однократное субретинальное введение ABBV-RGX-314 для лечения влажной ВМД обеспечило длительный и стойкий терапевтический эффект на фоне не вызывающей опасения переносимости [6] [7].
Так, в дозовых когортах #3 (низкая доза) и #4 (высокая доза) по прошествии 4 и 3 лет наблюдений усредненное изменение остроты зрения с максимальной коррекцией (BCVA), согласно шкале Группы по изучению эффективности раннего лечения диабетической ретинопатии (ETDRS), составило +12 и −5 букв.
Прилично снизилась необходимость в поддерживающих интравитреальных инъекциях VEGF-ингибиторов. Если ранее таковых требовалось 6,8 и 10,2 в год, то после генно-терапевтического лечения их количество снизилось до 2,4 и 4,4 в год — снижение на 67% и 58% в пересчете на год.
В фармакодинамическом клиническом исследовании NCT04832724 фазы II, которое сравнило клиническую (одна когорта) и коммерческую (две когорты с высокой и низкой дозой) рецептуры ABBV-RGX-314 для однократного субретинального введения в ходе лечения влажной ВМД, изменение остроты зрения составило +3,2, +8,6 и +2,9 буквы — после 6 месяцев. Центральная толщина сетчатки изменилась на −6,7, −12,6 и −5,5 мкм.
Поддерживающие интравитреальные инъекции VEGF-ингибиторов не потребовались 73%, 60% и 73% испытуемых. Такие пациенты отметились улучшенными клиническими показателями: острота зрения прибавила 4,7, 9,7 и 6,3 буквы, а центральная толщина сетчатки уменьшилась на 8,5, 7,2 и 8,1 мкм.
Продолжается клиническое исследование AAVIATE (NCT04514653) фазы II (рандомизированное, открытое, с активным препаратом сравнения, многоцентровое), изучающее однократное супрахориоидальное введение ABBV-RGX-314 для лечения влажной ВМД.
Согласно промежуточным данным, собранным по истечении 6 месяцев после лечения, острота зрения изменилась на −2,8, −1,0 и −2,2 буквы — соответственно в дозовых когортах #1 (низкая доза), #2 (промежуточная доза) и #3 (высокая доза). В контрольной группе, регулярно получающей ранибизумаб, она изменилась на +4,0 буквы [8].
Центральная толщина сетчатки изменилась на −2,5, −12,0 и +6,5 мкм — против −12,3 мкм.
Частота поддерживающих интравитреальных инъекций VEGF-ингибиторов снизилась на впечатляющих 76%, 68% и 80% в пересчете на год.
Если анализировать данные только тех участников, которые ввиду менее тяжелого течения заболевания не нуждались в дополнительном назначении VEGF-ингибиторов (пропорция таковых составила 29%, 35% и 50%), изменение остроты зрения оказалось более благоприятным: +1,3, +1,7 и +1,0 буквы.
Серьезных вопросов к безопасности ABBV-RGX-314 не возникло.
Продолжается набор пациентов (n=540 и n=660, в возрасте 50 лет и старше) с влажной ВМД в два опорных клинических испытания, ATMOSPHERE (NCT04704921) и ASCENT (NCT05407636), фазы III (рандомизированные, с активным контролем, многоцентровые). Изучаются две разных дозы ABBV-RGX-314, вводимые субретинально. Генно-терапевтическое лечение сравнивается с группами контроля, получающими ранибизумаб раз в месяц или афлиберцепт (aflibercept) раз в два месяца. Как ожидается, регистрационое досье будет отправлено в адрес регуляторов в первой половине 2026 года.
4D MOLECULAR THERAPEUTICS
«4D Молекьюлар терапьютикс» (4D Molecular Therapeutics, 4DMT) занимается генно-терапевтическим препаратом 4D-150, фирменный аденоассоциированный вирусный вектор (R100) которого несет сразу два трансгена: один кодирует афлиберцепт (aflibercept), выступающий рецептором-ловушкой для факторов роста эндотелия сосудов A и B (VEGF-A и VEGF-B) и плацентарного фактора роста (PGF), второй кодирует микроРНК фактора роста эндотелия сосудов C (VEGF-C), которая путем РНК-интерференции нарушает процесс синтеза последнего [1].
Подобное мультинаправленное таргетирование позволяет, в теории, максимально и всесторонне подавить сигнальный путь VEGF, отвечающий за патологический ангиогенез, — посредством организации постоянной выработки анти-VEGF-молекул клетками сетчатки.
Необходимость дополнительного ингибирования VEGF-C объясняется следующим образом.
Применение стандартных VEGF-ингибиторов, например бевацизумаба (bevacizumab) или ранибизумаба (ranibizumab), приводит к должному подавлению VEGF-A, притом что резко вырастает экспрессия VEGF-C [2] [3] [4], который, стимулируя пролиферацию и миграцию эндотелиальных клеток, а также проницаемость сосудов [5] [6] [7] [8], широко представлен в хориоидальных неоваскулярных мембранах как характерного патологического признака влажной возрастной макулярной дегенерации (ВМД) [9]. Компенсационный рост экспрессии VEGF-C в ответ на ингибирование VEGF-A, возможно, отвечает за механизм резистентности к назначению анти-VEGF-препаратов при влажной ВМД [10].
4D-150, помимо влажной формы возрастной макулярной дегенерации, изучается в лечении диабетического макулярного отека вследствие диабетической ретинопатии.
Продолжается клиническое исследование PRISM (NCT05197270) фазы I/II, оценивающее однократное интравитреальное введение 4D-150 для лечения влажной ВМД.
Согласно промежуточным данным, собранным по истечении 36 недель наблюдений после применения 4D-150, усредненное изменение остроты зрения с максимальной коррекцией (BCVA), согласно шкале Группы по изучению эффективности раннего лечения диабетической ретинопатии (ETDRS), составило +2,0 и +0,7 буквы — в дозовых когортах #1 (высокая доза) и #2 (объединенные когорты низкой и промежуточной дозы). Центральная толщина сетчатки изменилась на −74 и +6 мкм [11].
Необходимость в поддерживающих интравитреальных инъекциях VEGF-ингибиторов сократилась на 100% и 71%, притом что до генно-терапевтического лечения таковых требовалось 11 и 9 в пересчете на год.
Три пациента, за которыми наблюдали на протяжении 80, 100 и 104 недель соответственно, полностью избавились от бремени дополнительной анти-VEGF-терапии.
Назначение 4D-150 не сопровождалось какими-либо серьезными нежелательными явлениями.
Генная терапия успешно справилась с лечением влажной ВМД с тяжелым ее течением, подтвержденным такими характеристиками, как центральная толщина сетчатки ≥ 325 мкм, наличие жидкости в субретинальном и интраретинальном пространствах, необходимость в частых инъекциях стандартных VEGF-ингибиторов (≥ 6 процедур за год). Среди исходных показателей испытуемых: усредненная центральная толщина сетчатки 442 мкм (295–816), усредненное число анти-VEGF-инъекций 9,6 в год (7–14).
Промежуточный анализ данных, снятых по прошествии 20–24 недель после назначения 4D-150, продемонстрировал, что усредненное изменение остроты зрения составило −1,8 и +1,8 буквы — в дозовых когортах #1 (высокая доза) и #2 (низкая доза) относительно применения афлиберцепта в контрольной группе. Центральная толщина сетчатки изменилась на относительных −8,3 и +29,9 мкм [12].
Внушительно ослабло бремя поддерживающих интравитреальных инъекций VEGF-ингибиторов: если ранее таковых требовалось 10,0 и 9,9 в пересчете на год, то после генно-терапевтического лечения их число сократилось на 89% и 85% — до 1,1 и 1,4. Необходимость в дополнительной анти-VEGF-терапии полностью исчезла у 63% и 50% пациентов.
Профиль безопасности 4D-150 каких-либо серьезных претензий не вызвал.
52-недельные наблюдения за участниками PRISM установили следующие результаты, разбитые сообразно популяционной специфики участников — все пациенты (n=30), с тяжелой ВМД (n=24), с ранее нелеченной ВМД (n=15) [12]:
Устойчивый анатомический контроль над центральной толщиной сетчатки с минимальными ее флуктуациями.
Изменение остроты зрения на уровне, сравнимом с афлиберцептом, назначаемым каждые 2 месяца.
Снижение бремени внутриглазных инъекций VEGF-ингибиторов: на 89%, 83% и 98% в пересчете на год.
Необходимость в одной поддерживающей инъекции VEGF-ингибиторов в год или отсутствие такой нужды: 80% испытуемых, 52% и 100%.
Полное избавление от анти-VEGF-терапии: 70% человек, 44% и 87%.
Вся популяция пациентов:
Пациенты с тяжелым заболеванием:
Прежде нелечившиеся пациенты:
С внутриглазным воспалением столкнулись 2,8% больных, что сравнимо с частотой данного нежелательного явления при назначении стандартных VEGF-ингибиторов. При этом 97% участников впоследствии не нуждались в кортикостероидах. Случаев гипотонии, эндофтальмита, васкулита, хориоидального выпота или окклюзии артерий сетчатки не зарегистрировано.
Опорная клиническая программа 4FRONT фазы III намечена к запуску в первом квартале 2025 года. Она охватит 500 человек с прежде нелеченной влажной возрастной макулярной дистрофией. Сравнение будет осуществляться с афлиберцептом.
ADVERUM BIOTECHNOLOGIES
«Адверум байотекнолоджис» (Adverum Biotechnologies) пробует силы с генно-терапевтическим препаратом иксобероген соропарвовек (ixoberogene soroparvovec, ADVM-022), кодирующим эндогенную выработку афлиберцепта (aflibercept), который является рецептором-ловушкой для факторов роста эндотелия сосудов A и B (VEGF-A и VEGF-B) и плацентарного фактора роста (PGF) [1] [2].
Трансген кодирует афлиберцепт в виде рекомбинантного химерного белка, включающего VEGF-A-связывающие части внеклеточных доменов рецепторов 1 и 2 VEGF-A человека и кристаллизующийся фрагмент (Fc) иммуноглобулина G1 (IgG1). Трансген переносится фирменным аденоассоциированным вирусным вектором AAV2.7m8, полученным из AAV2 путем направленной эволюции у грызунов, собак и нечеловекообразных приматов. Он включает 10-аминокислотную вставку в петлю IV структурных шиповидных белков аденовируса в целях облегчения транзита через внутреннюю пограничную мембрану.
Иксобероген соропарвовек, помимо влажной формы возрастной макулярной дегенерации (ВМД), ранее изучался в лечении диабетического макулярного отека вследствие диабетической ретинопатии. Однако в июле 2021 года эта программа была свернута по причине дозолимитирующей токсичности: как утверждалось, сахарный диабет налагает слишком весомое бремя из множества сопутствующих заболеваний, которые ставят под угрозу безопасность генной терапии [3].
Продолжающееся клиническое исследование OPTIC-EXT (NCT04645212), которое оценивает долгосрочные эффективность и безопасность однократного интравитреального введения иксоберогена соропарвовека для лечения влажной ВМД среди пациентов из OPTIC (NCT03748784) фазы I, зафиксировало устойчивую экспрессию афлиберцепта на терапевтически активном уровне в период наблюдений вплоть до 4,5 лет. Это отразилось стабилизацией остроты зрения и толщины сетчатки [4].
Согласно данным, снятым по прошествии 3 лет после генно-терапевтического лечения, усредненное изменение остроты зрения с максимальной коррекцией (BCVA), согласно шкале Группы по изучению эффективности раннего лечения диабетической ретинопатии (ETDRS), составило −2,4 и −1,6 буквы — в дозовых когортах #1 (высокая доза) и #2 (низкая доза). Центральная толщина сетчатки изменилась на −64,9 и −89,7 мкм.
Бремя поддерживающих интравитреальных инъекций VEGF-ингибиторов ослабло на 98% и 84%: с изначальных 9,8 и 10,0 инъекций в пересчете на год — до 0,2 и 1,6. Дополнительное назначение VEGF-ингибиторов вообще не потребовалось 73% и 53% пациентов.
«Адверум» особо подчеркнула важность колебаний в изменении как объема ретинальной жидкости, так и центральной толщины сетчатки: чем больше эти колебания в ходе стандартной анти-VEGF-терапии, тем сильнее ухудшается острота зрения и чаще развиваются фиброз и макулярная атрофия — несмотря на приемлемую частоту назначения VEGF-ингибиторов [5] [6] [7] [8].
В качестве примера были приведены истории болезни двух пациентов: 90-летней женщины и 81-летнего мужчины, результативность исходов лечения которых даже после должного периодического назначения интравитреальных инъекций VEGF-ингибиторов назвать приемлемыми было нельзя. Стабильность экспрессии афлиберцепта снимает эти вопросы.
Применение иксоберогена соропарвовека не сопровождалось какими-либо серьезными нежелательными явлениями. Отмечена приемлемая переносимость. Даже если фиксировался воспалительный процесс, он не влиял на зрение и отвечал на назначение местных кортикостероидов. У 93% пациентов (n=14/15) вообще не было воспаления в первый год после генно-терапевтического лечения, у 100% — во второй год.
Согласно промежуточным данным продолжающегося клинического исследования LUNA (NCT05536973) фазы II, собранным по прошествии 26 недель после однократного интравитреального назначения иксоберогена соропарвовека для лечения влажной ВМД, усредненное изменение остроты зрения составило −1,7 и +0,5 буквы — в дозовых когортах #1 (высокая доза) и #2 (низкая доза). Центральная толщина сетчатки изменилась на −16,4 и −7,9 мкм [9].
Зафиксировано резкое ослабление бремени поддерживающих интравитреальных инъекций VEGF-ингибиторов на 94% и 90%: с прежних 10,2 и 10,1 инъекций в пересчете на год — до 0,6 и 1,0. Дополнительная анти-VEGF-терапия вообще не потребовалось 85% и 68% пациентов; такие испытуемые отметились улучшенными показателями изменения остроты зрения (−1,2 и +2,7 буквы).
Генно-терапевтическое лечение справилось с тяжелыми пациентами. Так, если исходная центральная толщина сетчатки превышала 300 мкм (в реальности среднее значение составляло 417 мкм), то после назначения иксоберогена соропарвовека она уменьшилась на 24,9 мкм. Если ранее требовалось не менее чем 9 инъекций VEGF-ингибиторов в год, эта зависимость сократилась на 93%, притом что 75% испытуемых не нуждались в поддерживающей анти-VEGF-терапии.
Каких-либо серьезных проблем с безопасностью иксоберогена соропарвовека не возникло. Переносимость была приемлемой. Все связанные с лечением нежелательные явления (НЯ) носили легко-умеренную степень выраженность. Среди наиболее распространенных НЯ со стороны передней камеры глаза: дозозависимое воспаление, отвечавшее на местные кортикостероиды, и пигментные изменения, не влияющие на зрение. Подтверждена необходимость усиленной профилактики воспалительного процесса. Не зарегистрировано эписклерита, васкулита, ретинита, хориоидита, окклюзии сосудов, гипотонии.
Запуск опорного клинического испытания фазы III должен состояться в первой половине 2025 года.
ЭКСПЕРТНЫЕ КОММЕНТАРИИ
Согласно сравнительным данным «Адверум байотекнолоджис» (Adverum Biotechnologies), ее генно-терапевтический иксобероген соропарвовек (ixoberogene soroparvovec) опережает конкурентов в задаче избавления от хронических инъекций VEGF-ингибиторов. Так, по прошествии 6 месяцев и 3 лет после однократного введения препарата это бремя снизилось на соответствующих 86–95% и 84%. В случае применения 4D-150, разрабатываемого «4D Молекьюлар терапьютикс» (4D Molecular Therapeutics, 4DMT), бремя ослабло на 85–89% и 81%. При использовании ABBV-RGX-314, за которым стоят «Ридженексбайо» (Regenxbio) и «ЭббВи» (AbbVie), необходимость в поддерживающей анти-VEGF-терапии сократилась на 68–80% в 6-месячный период наблюдений после лечения.
Иксобероген соропарвовек, если отталкиваться от 6-месячных наблюдений, облегчил участь 73–83% пациентов, полностью устранив нужду в применении VEGF-ингибиторов, тогда как соперничающие генно-терапевтические препараты сделали это для 50–63% и 29–37% человек.
КТО ЕЩЕ
«Экседженесис байо» (Exegenesis Bio), за плечами которой стоит китайская «Ханчжоу Цзяинь байотек» (Hangzhou Jiayin Biotech), трудится над EXG102-031 — субретинальной генной терапией на базе аденоассоциированного вирусного вектора, экспрессирующего слитый белок, составленный из домена ангиопоэтина-2 (ANGPT2) и рецепторной ловушкой для всех представителей семейства факторов роста эндотелия сосудов (VEGF). Клиническое исследование NCT06183814 фазы I/IIa среди пациентов с влажной ВМД должно завершиться к началу 2026 года [1].
Китайская «Фронтера терапьютикс» (Frontera Therapeutics) развивает FT-003 — субретинальное генно-терапевтическое лечение влажной ВМД: мишени, правда, не уточняются [2]. Продолжаются клинические испытания NCT05611424 фазы I и NCT06492863 фазы I/II.
Китайская «Чэнду Ориджен байотекнолоджи» (Chengdu Origen Biotechnology) разработала субретинальный аденоассоциированный вирусный вектор KH631, для эндогенной выработки слитого белка, составленного из домена 2 рецептора 1 и доменов 3 и 4 рецептора 2 фактора роста эндотелия сосудов (VEGFR1 и VEGFR2), к которым добавлен кристаллизующийся фрагмент иммуноглобулина G1 (IgG1). Как утверждается, KH631 эффективно связывает VEGF-A, VEGF-B и PlGF [3]. Результаты клинической проверки NCT05657301 фазы I лечения влажной формы возрастной макулодистрофии ожидаются к готовности в 2027 году.
Корейская «Оликс фармасьютикалс» (OliX Pharmaceuticals) придумала интравитреальный OLX301A (OLX10212) — проникающую в клетки ассиметричную малую интерферирующую РНК (cp-asiRNA), которая действует на воспалительные сигнальные пути, расположенные выше VEGF, путем подавления гена миелоидной дифференцировки первичного ответа 88 (MyD88) [4]. К концу 2024 года завершится клиническое испытание NCT05643118 фазы I.
«Янссен» (Janssen) в составе «Джонсон энд Джонсон» (Johnson & Johnson) занимается интравитреальным JNJ-1887 (JNJ-81201887, HMR59), лицензированным у «Хемера байосайенсиз» (Hemera Biosciences) [5], — генной терапией влажной формы ВМД, реализованной для сдерживания системы комплемента и представленной аденоассоциированным вирусным вектором, предназначенный для усиления эндогенной экспрессии растворимой формы протектина (CD59), который ингибирует образование мембраноатакующего комплекса (MAC) [6] [7].
«Алтоу нейросайенс» (Alto Neuroscience), специализирующаяся на нейробиологии, разрабатывает лечение депрессивных состояний и шизофрении.
ОСНОВНЫЕ ФАКТЫ
«Алтоу» использует фирменную платформу Precision Psychiatry Platform (PPP) для обнаружения особых биомаркеров в головном мозге, например когнитивных или электроэнцефалографических: их наличие достоверно предсказывает, что пациенты ответят на терапию.
На экспериментальном конвейере «Алтоу» находятся препараты-кандидаты, проходящие клиническую проверку лечения большого депрессивного расстройства (клинической депрессии), посттравматического стрессового расстройства (ПТСР), шизофрении.
«Алтоу», запущенная в 2009 году, получила инвестиционных вливаний на сумму 293 млн долларов.
В начале февраля 2024 года биотехнологический стартап «Алтоу нейросайенс» (Alto Neuroscience) стал публичной компанией: в ходе процедуры первичного размещения акций (IPO) было собрано 148 млн долларов, что выше запланированных 100 млн долларов [1] [2] [3].
Неврологические заболевания нуждаются в новых лекарствах с очень высокой селективностью.
ТЕОРИЯ
Нынешнее состояние психиатрической медицины никак не соответствует уровню других клинических дисциплин. Отчасти это связано с тем, как именно определяется болезнь.
Допустим, в онкологии изучаются образцы опухоли, в них выявляются патогенетические молекулярные пути, а затем разрабатываются соответствующие лекарства, нацеленные на эти пути. В психиатрической медицине, напротив, выявление специфических популяций пациентов с биомаркерами и поиск лекарств, которые вызывают клинический ответ, до сих пор остаются нерешенными проблемами.
Так, в случае депрессии хотелось бы точно знать, к какому подтипу она относится, чтобы подобрать эффективное лечение. На деле же депрессию пытаются поголовно лечить стандартными антидепрессантами, не обращая внимания на специфику заболевания.
Как полагают в «Алтоу», вопрос кроется в инструментах, позволяющих развивать прецизионную психиатрию, чтобы диагностика заболеваний проводилась с большей детализацией и точностью, отталкивающейся от понимания каждой патологии на уровне биологии. Поставлена задача ухода от произвольных определений заболеваний, данных в «Диагностическом и статистическом руководстве по психическим расстройствам» (Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, DSM), которое непрестанно критикуется.
«DSM принято считать „Библией“ для психиатрии. Но в лучшем случае это всего лишь словарь, где есть перечень понятий и определения для каждого из них. Сильной стороной каждого из изданий DSM была „надежность“. Каждое издание гарантировало, что клиницисты используют одни и те же термины одинаковыми способами. Но DSM не хватает валидности. В отличие от определений ишемической болезни сердца, лимфомы или СПИДа, диагнозы DSM основаны на консенсусе относительно кластеров клинических симптомов, а не на объективных лабораторных показателях. В других областях медицины это было бы равносильно созданию диагностических систем, основанных на характере боли в груди или особенностях лихорадки. Однако давно стало понятно, что одни только симптомы редко указывают на наилучший выбор лечения. Необходим весь набор данных, включающий генетические, визуализационные, физиологические и когнитивные сведения».
Томас Инсел (Thomas Insel), в 2002–2015 гг. директор Национального института психического здоровья США (National Institute of Mental Health, NIMH, Бетесда, шт. Мэриленд, США).
«Алтоу» спроектировала систематический и строгий подход к изучению данных, который обращается к машинному обучению в целях анализа высоконадежных, измеримых и значимых биомаркеров в головном мозге пациентов. Под эти критерии подходят лишь несколько вещей, по которым имеются поперечные (одномоментные) и продольные (динамические) данные, полученные при приеме плацебо и лекарств против различных психиатрических расстройств, такие как активность на электроэнцефалограмме (ЭЭГ), результаты выполнения нейрокогнитивных задач и данные носимых устройств [1] [2] [3] [4] [5].
Наличие специфических биомаркеров является верным признаком того, что лекарственные препараты, которые разрабатывает «Алтоу», будут справляться с лечением психиатрических заболеваний, включая большое депрессивное расстройство, посттравматическое стрессовое расстройство, шизофрению. Другими словами, без таких биомаркеров лекарства окажутся бесполезными.
Все изучаемые лекарственные молекулы «Алтоу» открыла не сама, а лицензировала у оригинаторов, а затем занялась их перенацеливанием.
ПРАКТИКА
«Алтоу» проводит множество клинических испытаний сразу нескольких экспериментальных молекул, надеясь отыскать что-либо действительно работающее. Веерный замах охватывает три направления, ассоциированных с ключевыми процессами в головном мозге: познанием (внимание, принятие решений, память при обучении, нейропластичность), эмоциями и их регуляцией (тревога, ангедония), сном и активностью (изменения цикла сна и бодрствования и циркадных ритмов).
ALTO-100
Большое депрессивное расстройство (БДР, клиническая депрессия) — диагноз, характеризующийся значительной неоднородностью, в результате чего антидепрессанты, разработанные для широких популяций пациентов, либо оказываются неэффективными, либо оказывают незначительный эффект. Выявление вероятных респондентов при помощи объективных биологических маркеров способно дать больший эффект за счет направления лечения на нужную субпопуляцию пациентов для применения того или иного препарата.
Одна из клинически значимых подгрупп при БДР идентифицируется по наличию специфического объективно оцениваемого когнитивного профиля. У приблизительно 25–50% пациентов с БДР имеются явные когнитивные нарушения, причем они проявляются в нескольких сферах. Когнитивный дефицит при БДР ассоциирован с усиленной хронизацией болезни, инвалидностью, социальной и профессиональной дисфункцией, суицидальными мыслями и поведением. Они отмечаются у детей и пациентов с первым эпизодом БДР, связаны с генетическим риском развития расстройства и сохраняются между переключениями настроения. Стандартные антидепрессанты менее эффективны в лечении депрессивных симптомов у пациентов с ослабленными когнитивными способностями.
Согласно животным моделям, снижение нейропластичности приводит как к когнитивным нарушениям, так и нарушениям настроения. Пероральный низкомолекулярный ALTO-100 — первое в своем классе лекарственное соединение, которое, будучи нацеленным на нейротрофический фактор головного мозга (BDNF), действует путем усиления гиппокампальных пронейрогенеза и нейропластичности, тем самым облегчая депрессивные симптомы у пациентов с когнитивными нарушениями.
«Алтоу» лицензировала ALTO-100 у «Ньюралстем» (Neuralstem), впоследствии сменившей название на «Сенека байофарма» (Seneca Biopharma), затем слившейся с «Лидинг байосайенсиз» (Leading BioSciences) с формированием «Палисейд байо» (Palisade Bio).
NCT05117632
Клиническое исследование NCT05117632 фазы IIa (нерандомизированное, открытое, многоцентровое) охватило взрослых пациентов (n=243) с БДР и/или посттравматическим стрессовым расстройством (ПТСР).
Участникам дважды в день назначали ALTO-100 — монотерапевтически или на фоне антидепрессанта, от применения которого ранее должного эффекта не наступало. Среди разрешенных антидепрессантов: селективный ингибитор обратного захвата серотонина (СИОЗС), селективный ингибитор обратного захвата серотонина и норадреналина (СИОЗСиН), миртазапин, бупропион.
Был осуществлен анализ исходов среди пациентов (n=123) с умеренно-тяжелым БДР: исходный общий балл по шкале Монтгомери — Осберг для оценки депрессии (MADRS) > 20 и исходный балл по опроснику здоровья пациента (PHQ-9) > 10 [1].
Испытуемые проходили комплексное компьютерное нейрокогнитивное обследование, в ходе которого оценивались их исполнительные функции, обучение и память, скорость обработки информации и внимание. Анализ проводился путем разработки экспериментального предиктивного биомаркера недостаточного познания в тестовой выборке (training subset) пациентов (n=30) и проспективной проверки его способности предсказывать клинический исход в независимой контрольной выборке (holdout subset) [n=93], которая была заблокирована и недоступна аналитикам исследования во время разработки такого биомаркера. После идентификации специфического биомаркера когнитивных нарушений, который предсказывал более выраженный антидепрессантный ответ на назначение ALTO-100, он был проверен в контрольной выборке.
Для оценки эффективности ALTO-100 использовались смешанные модели для повторных измерений (MMRM): среди пациентов с биомаркером по сравнению с участниками без биомаркера — в отношении улучшения общего балла MADRS. Воспроизводимость оценивалась на основе размера эффекта, оказываемого ALTO-100 в сравнении с плацебо по критерию Коэна d=0,40 в популяции с биомаркером. Статистическая значимость оценивалась с помощью односторонних p-значений в контрольной выборке с учетом направленных гипотез.
Анализ тестовой выборки показал, что у пациентов с признаками нарушенной когнитивности (54% выборки) отмечалось большее облегчение депрессивных симптомов при 6-недельном назначении ALTO-100, чем у больных без биомаркера дефицита познания: d=0,96 (p=0,02).
В контрольной выборке было продемонстрировано успешное воспроизведение прогноза ответа на лечение на основе биомаркера. Так, размеры эффекта на 6-й и 8-й неделе составили d=0,58 (p=0,01) и d=0,61 (p=0,01).
В общей выборке 47% пациентов были отнесены к участникам с когнитивным дефицитом, и биомаркер одинаково хорошо предсказывал ответ на 6-недельное назначение ALTO-100: при монотерапии (d=0,66, p=0,03) и в качестве дополнения к стандартным антидепрессантам (d=0,56, p=0,01).
Таким образом, убедительно доказан терапевтический эффект ALTO-100, проявляющийся в ходе лечения клинической депрессии у пациентов с когнитивными нарушениями. Результаты контрастируют со стандартными антидепрессантами, которые менее эффективны в такой популяции.
NCT05712187
В конце октября 2024 года были подведены итоги клинического испытания NCT05712187 фазы IIb (рандомизированного, двойного слепого, плацебо-контролируемого, многоцентрового): ALTO-100 не справился с экспериментальным лечением БДР у взрослых (n=301), отобранных по наличию объективного когнитивного биомаркера [1].
За 6 недель терапии назначаемый дважды в день ALTO-100 не сумел обеспечить статистически значимого расхождения с плацебо в том, что касается улучшений депрессивных симптомов по шкале MADRS. Ему также не удалось обеспечить улучшение других предварительно заданных конечных точек эффективности лечения.
NCT06656416
Продолжается клиническая проверка NCT06656416 фазы II, тестирующая ALTO-100 в лечении взрослых пациентов (n=200) с биполярным расстройством I или II типа, на момент исследования переживающих большой депрессивный эпизод. На протяжении 6 недель испытуемые получают ALTO-100 дважды в день — поверх стабилизатора настроения: лития, ламотриджина или вальпроевой кислоты либо их комбинаций. Результаты будут готовы к осени 2026 года.
ALTO-300
Пероральный низкомолекулярный ALTO-300 — агонист мелатониновых рецепторов типа 1A (MTNR1A, MT1) и типа 1B (MTNR1B, MT2) и антагонист серотониновых рецепторов 5-HT2C и 5-HT2B. Лекарственное соединение, придуманное «Лабораториями Сервье» (Les Laboratoires Servier), одобрено в Европе как агомелатин (agomelatine). В США его нет.
Агомелатин улучшает настроение, действуя на циркадные ритмы и растормаживая высвобождение дофамина и норадреналина (особенно в лобной доле). Агомелатин характеризуется хорошей переносимостью: низки частоты таких нежелательных явлений, традиционных для прочих антидепрессантов, как желудочно-кишечные побочные реакции, тревожность, нарушение сна, сексуальная дисфункция. Агомелатин лучше справляется с симптомами ангедонии, чем СИОЗС и СИОЗСиН.
В ходе разработки ALTO-300 выяснилось, что активность головного мозга, измеренная с помощью электроэнцефалографии в состоянии покоя (rsEEG), способна предсказать ответ на лечение БДР в ходе широкого диапазона медицинских интервенций, включая назначение СИОЗС и проведение высокочастотной транскраниальной магнитной стимуляции (rTMS).
NCT05118750 и NCT05157945
Клинические исследования NCT05118750 и NCT05157945 фазы IIa (нерандомизированные, открытые, многоцентровые) среди взрослых пациентов (n=239) с умеренно-тяжелым БДР (общий балл MADRS > 20 и балл PHQ-9 > 10) поставили задачу определения, по силам ли анализу данных rsEEG, осуществляемому на основе машинного обучения, предсказать результат лечения при помощи ALTO-300, если его назначать перорально дважды в день в качестве дополнения к стандартному антидепрессанту (СИОЗС, СИОЗСиН или бупропион), от применения которого ранее должного эффекта не наступало. Затем было проверено, можно ли воспроизвести прогноз, используя соответствующий биомаркер в независимой группе пациентов.
Методика анализа, проведенного среди прошедших rsEEG пациентов (n=105), повторяла применявшуюся при изучении ALTO-100 [1].
Перекрестный анализ машинного обучения на тестовой выборке выявил биомаркер rsEEG среди 52% испытуемых, и он предсказал облегчение депрессивных симптомов при приеме ALTO-300: на 6-й неделе лечения d=0,60 (p=0,01).
Далее биомаркер rsEEG был проспективно применен в слепой и заблокированной контрольной группе, где было продемонстрировано успешное воспроизведение прогноза лечения на основе биомаркера в разные временные точки оценки ответа на антидепрессант. Размеры эффекта на 6-й и 8-й неделе составили d=0,51 (p=0,03) и d=0,63 (p=0,03).
В общей выборке 52% пациентов были отнесены к группе положительных по биомаркеру rsEEG. На 4-й неделе назначения ALTO-300 он оказался одинаково эффективен среди тех, кто принимал СИОЗС (d=0,42) или СИОЗСиН (d=0,64).
Если говорить об улучшении общего балла MADRS во всей выборке испытуемых, применение ALTO-300 среди положительных по биомаркеру rsEEG пациентов уже после одной недели лечения снизило его на 8,3 пункта — против снижения на 5,7 пункта среди пациентов отрицательных по биомаркеру rsEEG (d=0,37, p=0,03). После 8 недель терапии расхождение стало более заметным: снижение на 17,0 пункта — против снижения на 12,3 пункта (d=0,59, p=0,002) [2].
Клинический ответ (как минимум 50-процентное ослабление депрессивных симптомов) был зарегистрирован среди 47%, 58% и 62% участников с биомаркером rsEEG после 4, 6 и 8 недель лечения — против 27%, 34% и 47%.
Таким образом, было убедительно доказано, что ALTO-300 существенно эффективнее справляется с купированием депрессивных симптомов при БДР у пациентов с биомаркером rsEEG, если сравнивать с больными без такого биомаркера.
NCT05922878
Продолжается клиническое испытание NCT05922878 фазы IIb (рандомизированное, двойное слепое, плацебо-контролируемое, многоцентровое), изучающее ежедневное назначение ALTO-300 взрослым пациентам (n=200) с умеренно-тяжелым БДР — поверх стандартной терапии, представленной СИОЗС, СИОЗСиН или бупропионом. Результаты ожидаются в первой половине 2025 года.
ALTO-101
ALTO-101 представляет собой низкомолекулярный ингибитор фосфодиэстеразы 4 (PDE4), доставляемый трансдермально и способный миновать гематоэнцефалический барьер (ГЭБ). Молекула, лицензированная у «Санофи» (Sanofi), разрабатывается для лечения когнитивных нарушений при шизофрении.
На животных моделях нервно-психических расстройств было установлено, что снижение уровня циклического аденозинмонофосфата (цАМФ) ассоциировано с ухудшением когнитивных способностей и настроения. Поскольку PDE4 расщепляет цАМФ, блокирование этого процесса приводит к повышению уровня цАМФ, который, накапливаясь в гиппокампе, усиливает нейропластичность и улучшает различные формы памяти.
Клиническое исследование фазы I (рандомизированное, двойное слепое, плацебо-контролируемое) пригласило взрослых здоровых добровольцев (n=40), которые прошли многочисленные нейрокогнитивные тесты, ЭЭГ и измерение событийно-обусловленных потенциалов (ERP) — в целях выявления биомаркеров фармакодинамики ALTO-101
Анализ биомаркеров, имеющих отношение к шизофрении и другим когнитивным расстройствам, выявил четкий и статистически значимый эффект ALTO-101 в улучшении познания и когнитивных процессов дозозависимым образом [1].
Так, мощность тета-ритма, повышенная при шизофрении, снизилась. Негативность рассогласования, притупленная при шизофрении, увеличилась. Ранняя блокировка гамма-фазы в ответ на слуховые стимулы, ослабленная при шизофрении, усилилась. ALTO-101 также улучшил скорость обработки информации.
Продолжается клиническое испытание NCT06502964 фазы II (рандомизированное, двойное слепое, плацебо-контролируемое, многоцентровое) среди взрослых пациентов (n=72) с шизофренией, которым на протяжении 10 дней назначают ALTO-101 в рецептуре трансдермального пластыря, а затем оценивают изменения ЭЭГ-показателей, отражающих когнитивные процессы. Результаты, свидетельствующие о когнитивных улучшениях при шизофрении, будут собраны к концу 2025 года.
ALTO-203
ALTO-203 — низкомолекулярный обратный агонист гистаминового H3-рецептора (HRH3), проверяемый в лечении большого депрессивного расстройства с выраженной ангедонией.
HRH3, в отличие от других гистаминовых рецепторов, локализован преимущественно в головном мозге. HRH3 действует как ключевой регулятор, ингибируя высвобождение ряда основных нейротрансмиттеров, таких как гистамин, дофамин, ацетилхолин и норадреналин. Считается, что благодаря подавлению «тормоза», приводимого в действие тонической активностью HRH3, уровень этих нейротрансмиттеров повышается. Обратный агонист HRH3 блокирует как гистамин-индуцированный, так и базальный уровень активности этого рецептора.
Согласно доклиническим исследованиям, ALTO-203 обеспечил повышение уровня дофамина в прилежащем ядре (nucleus accumbens) — области головного мозга, которая особенно важна для вознаграждения и мотивации. Нейробиологические изыскания выяснили, что снижение высвобождения дофамина и/или ослабление дофаминовой сигнализации в системе вознаграждения способствует развитию ангедонии — снижению чувства удовольствия и мотивации к участию в деятельности, приносящей удовлетворение.
В клиническом испытании фазы I, проведенном оригинатором ALTO-203 в лице «Сефалон» (Cephalon), впоследствии поглощенной «Тева фармасьютикал индастриз» (Teva Pharmaceutical Industries), было продемонстрировано резкое усиление субъективных положительных эмоций на уровне, эквивалентном обеспечиваемому модафинилом (modafinil), который действует путем высвобождения дофамина.
Осуществляется клиническое исследование NCT06391593 фазы II (рандомизированное, двойное слепое, плацебо-контролируемое, многоцентровое) среди взрослых пациентов (n=60) с БДР и симптомами ангедонии, не принимающих антидепрессанты. Готовность результатов намечена на весну 2025 года.
ALTO-202
ALTO-202 — пероральный низкомолекулярный антагонист субъединицы GluN2B рецептора N-метил-D-аспартата (NMDA) [GRIN2B], лицензированный у «Серекор» (Cerecor). Терапевтическое соединение ориентировано на лечение большого депрессивного расстройства.
NMDA-рецепторы — рецепторы глутамата, основного возбуждающего нейротрансмиттера в головном мозге, чрезмерное высвобождение которого связано с повреждением мозга, вызванным эксайтотоксичностью. Участие глутаматергической системы в развитии депрессии подтверждается антидепрессантным действием антагонистов NMDA-рецепторов — кетамина (ketamine) и эскетамина (esketamine).
Существуют предпосылки, что ALTO-202 обладает быстро наступающим антидепрессантным действием. Впрочем, это еще предстоит клинически проверить.
