BioPharma Media

Рубрика: FREE

  • Трижды негативный рак груди: новая надежда на первоочередное лечение

    Трижды негативный рак груди: новая надежда на первоочередное лечение

    ЧТО ПРОИЗОШЛО

    Экспериментальный препарат BNT327 (PM8002) может стать новым стандартом первоочередного лечения трижды негативного рака молочной железы.

     

    ОСНОВНЫЕ ФАКТЫ

    Препарат-кандидат BNT327 (PM8002) продемонстрировал обнадеживающие промежуточные результаты клинической проверки прежде нелеченного неоперабельного местнораспространенного или метастатического трижды негативного рака груди.

    Экспериментальная терапия сработала одинаково эффективно вне зависимости от уровня опухолевой экспрессии PD-L1.

    Сейчас в первоочередной терапии при данном показании применяется «Китруда» (Keytruda, пембролизумаб), блокатор PD-1 авторства «Мерк и Ко» (Merck & Co.), но он требует наличия высокого уровня PD-L1-экспрессии.

    BNT327 (PM8002) — биспецифическое антитело, одновременно нацеленное на PD-L1 и VEGF-A.

    BNT327 (PM8002) разработан китайской «Байотеус» (Biotheus).

    В ноябре 2023 года немецкая «Байонтек» (BioNTech) лицензировала BNT327 (PM8002) у «Байотеус» для его разработки и продвижения за пределами Китая [1]. Через год, в ноябре 2024-го, «Байонтек» купила всю «Байотеус» за авансовых 800 млн долларов и последующие выплаты до 150 млн долларов, получив доступ к обширному портфелю из экспериментальных биспецифических антител [2].

    «Китруда» разрешен для первоочередного лечения трижды негативного рака молочной железы

    Пембролизумаб проник в запретную онкологическую зону.

     

    КАК ЭТО РАБОТАЕТ

    BNT327 (PM8002) представляет собой биспецифическое антитело, содержащее две тяжелых цепи (VHH) гуманизированного антитела против PD-L1, слитых с C-концевым иммуноглобулином G (IgG) против VEGF-A.

    Одновременное таргетирование на PD-L1 и VEGF-A, во-первых, блокирует взаимодействие PD-1 и PD-L1, тем самым обращая вспять иммуносупрессивный и истощенный фенотип эффекторных Т-клеток и усиливая опосредованный цитотоксическими Т-лимфоцитами иммунный ответ против опухолевых клеток, и, во-вторых, захватывает и нейтрализует выделяемый опухолевыми клетками VEGF-A, способствуя нормализации состояния кровеносных сосудов, склонных к разрастанию и питанию опухоли.

     

    КЛИНИЧЕСКИЕ ПОДРОБНОСТИ

    Продолжающееся клиническое исследование NCT05918133 фазы Ib/II пригласило взрослых пациентов (n=42) из Китая с прежде нелеченным неоперабельным местнораспространенным или метастатическим трижды негативным раком молочной железы.

    Участникам назначали внутривенно PM8002 в сочетании с наб-паклитакселом — до момента неприемлемой токсичности или прогрессирования заболевания.

    После наблюдений на протяжении медианных 18,1 месяца (95% ДИ [здесь и далее]: 16,9–19,7) промежуточные результаты получились следующими [1] [2]:

    • частота общего ответа (ORR): 79% (63–90), включая 2% (n=1/42) полных ответов (CR) и 76% (n=32/42) частичных ответов (PR);
    • частота подтвержденного общего ответа (cORR): 74% (58–86);
    • частота контроля заболевания (DCR) как сумма частот CR, PR и стабилизации заболевания (SD): 95% (84–99);
    • медиана времени до ответа (TTR): 1,9 месяца (1,8–2,0);
    • медиана длительности ответа (DOR): 11,7 месяца (7,2–17,3);
    • медиана выживаемости без прогрессирования (PFS): 13,5 месяца (9,4–18,1);
    • медиана общей выживаемости (OS): еще не созрела;
    • 12-месячная частота OS: 81% (65–90);
    • 15-месячная частота OS: 78% (62–88);
    • 18-месячная частота OS: 72% (55–84).

    При разбивке пациентов сообразно отсутствию (CPS < 1; n=13) или наличию (CPS ≥ 1; n=25) опухолевой экспрессии PD-L1 показатель cORR составил 77% и 72%. При высокой PD-L1-экспрессии (CPS ≥ 10) все пациенты (n=9) достигли частичного ответа.

     

    ЧТО ДАЛЬШЕ

    Продолжаются два клинических испытания лечения неоперабельного местнораспространенного или метастатического трижды негативного рака груди:

    • NCT06419621 фазы III: первоочередная терапия — PM8002 с наб-паклитакселом в сравнении только с последним;
    • NCT06449222 фазы II: терапия первой или второй линии — BNT327 в комбинации с или наб-паклитакселом, или паклитакселом, или эрибулином, или карбоплатином и гемцитабином.

     

    ЧТО ЕЩЕ

    «Байонтек» и «Байотеус» верят в успех BNT327 (PM8002), и поэтому настроены весьма серьезно, масштабно проверяя этот экспериментальный препарат в лечении различных онкологических заболеваний:

    • NCT06712355 фазы III: прежде нелеченный мелкоклеточный рак легкого (МРЛ) на распространенной стадии — BNT327 с химиотерапией (этопозид + карбоплатин) в сравнении с «Тецентриком» (Tecentriq, атезолизумаб) с такой же химиотерапией.
    • NCT05844150 фазы II/III: такое же исследование, как NCT06712355, но в Китае.
    • NCT06616532 фазы III: терапия второй линии МРЛ, который прогрессировал после первоочередной платиносодержащей химиотерапии, — PM8002 с паклитакселом в сравнении с топотеканом или паклитакселом.
    • NCT06712316 фазы II/III: ранее нелеченный неоперабельный немелкоклеточный рак легкого (НМРЛ) на стадии IIIB/C или IV — BNT327 с химиотерапией (карбоплатин + пеметрексед) в сравнении с «Китрудой» (Keytruda, пембролизумаб) с такой же химиотерапией.
    • NCT05756972 фазы II/III: местнораспространенный или метастатический EGFR-мутантный НМРЛ на стадии IIIB/C или IV, который прогрессировал после назначения тирозинкиназного EGFR-ингибитора, — PM8002 с химиотерапией (карбоплатин + пеметрексед) в сравнении с последней.
    • NCT05864105 фазы II: первоочередное лечение неоперабельной местнораспространенной или метастатической гепатоцеллюлярной карциномы — PM8002 на фоне химиотерапевтической схемы FOLFOX.
    • NCT06584071 фазы Ib/II: первоочередное лечение неоперабельной местнораспространенной или метастатической гепатоцеллюлярной карциномы — мононазначение PM8002 или в комбинации с PM1009, биспецифическим антителом против TIGIT и PVRIG, в сравнении с «Тецентриком» и бевацизумабом.
    • NCT05918107 фазы II: первоочередное лечение неоперабельной злокачественной мезотелиомы — PM8002 в сочетании с пеметрекседом, цисплатином и карбоплатином.
    • NCT05879055 фазы II: второлинейная терапия неоперабельной нейроэндокринной опухоли, прогрессировавшей после платиносодержащей химиотерапии, — PM8002 на фоне химиотерапевтической схемы FOLFIRI.

     

    ЭКСПЕРТНЫЕ КОММЕНТАРИИ

    Лечение первой линии местнораспространенного или метастатического трижды негативного рака молочной железы при помощи BNT327 (PM8002) в сочетании с химиотерапевтическим наб-паклитакселом продемонстрировало клинически значимые исходы по общей выживаемости и противоопухолевую активность вне зависимости от статуса опухолевой экспрессии PD-L1.

    Профиль безопасности экспериментального препарата оставался в рамках известных нежелательных явлений, свойственных отдельным блокаторам PD-(L)1, ингибиторам VEGF и наб-паклитакселу.

    «Китруда» одобрен в первоочередном лечении при таком же показании — в сочетании с химиотерапией. Однозначное условие: высокая опухолевая PD-L1-экспрессия (CPS ≥ 10).

    В клиническом испытании KEYNOTE-355 (NCT02819518), в котором пембролизумаб был проверен в комбинации с паклитакселом, наб-паклитакселом или карбоплатином с гемцитабином, результаты таковы [1]:

    • cORR: 53% (46–59), включая CR 17% и PR 35%;
    • медиана DOR: 12,8 месяца (9,9–25,9);
    • медиана PFS: 9,7 месяца (7,6–11,3) — отношение риска (hazard ratio, HR) 0,66 (0,50–0,88);
    • медиана OS: 23,0 месяца (19,0–26,3) — HR 0,73 (0,55–0,95).

    В случае просто наличия экспрессии PD-L1 (CPS ≥ 1) добавление пембролизумаба к химиотерапии не смогло статистически значимым образом превзойти последнюю.

    Таким образом, получается, что BNT327 (PM8002) потенциально способен заменить собой «Китруду», поскольку работает на более широкой популяции пациентов с трижды негативным раком груди.

    Вообще же BNT327 (PM8002) располагает уже доказанной применимостью при различных онкозаболеваниях, включая мелкоклеточный рак легкого (МРЛ), немелкоклеточный рак легкого (НМРЛ), рак шейки матки, платинорезистентный рак яичника, почечно-клеточная карцинома.

    «Мерк и Ко» не дремлет: в середине ноября 2024 года она выдала китайской «Ланова медисинз» (LaNova Medicines) авансом 588 млн долларов и пообещав еще до 2,7 млрд долларов по мере развития проекта, взамен лицензировав биспецифическое антитело LM-299, в котором антитело против VEGF слито с двумя C-концевыми однодоменными антителами против PD-1 [2]. Сейчас LM-299 проходит клиническое исследование NCT06650566 фазы I/II среди китайских пациентов (n=230) с распространенными солидными опухолями.

    В конце октября 2024 на сцену вышел биотехнологический стартап «Оттимо фарма» (Ottimo Pharma), который занимается разработкой янкистомига (jankistomig), бифункционального антитела против PD-1 и VEGFR2, намеревающегося перейти к клинической проверке в 2025 году. Уникальной особенностью молекулы является то, что она связывает VEGFR2, преимущественно экспрессирующий в микроокружении опухоли, — вместо связывания VEGF по всему организму; другими словами, лечение окажется, как ожидается, более переносимым [3].

    Тогда же «Кресент байофарма» (Crescent Biopharma) сообщила об обратном слиянии с «Глайкомиметикс» (GlycoMimetics), чтобы стать публичной: первая, принадлежащая «Парагон терапьютикс» (Paragon Therapeutics), пробует силы с CR-001, тетравалентной биспецифической молекулой, сочетающей два IgG-антитела против VEGF и два одноцепочечных вариабельных фрагмента (scFv) против PD-1 и готовящейся к клиническим исследованиям в конце 2025 года — начале 2026-го [4].

    Интерес к одновременной блокаде PD-(L)1 и VEGF по-настоящему захлестнул фармотрасль, когда экспериментальный ивонесцимаб (ivonescimab) существенно эффективнее, чем пембролизумаб, справился с первоочередным лечением НМРЛ, причем вне привязки к уровню опухолевой экспрессии PD-L1 или гистологии [5].

    В Китае ивонесцимаб, придуманный местной «Акесо» (Akeso), уже одобрен под брендом «Идафанг» (Idafang). На западе его разработкой занимается «Саммит терапьютикс» (Summit Therapeutics).

    Ивонесцимаб: первый настоящий «убийца» «Китруды»

    Впервые удалось серьезным образом опередить пембролизумаб в эффективности лечения рака легкого.

    Промежуточные результаты клинического исследования NCT05227664 фазы II первоочередного лечения ивонесцимабом с паклитакселом или наб-паклитакселом пациентов (n=30) с местнораспространенным или метастатическим трижды негативным раком груди по прошествии медианных 10,2 месяца наблюдений [6] [7]:

    • ORR: 72%;
    • DCR: 100%;
    • медиана DOR: 7,5 месяца (3,9–NE);
    • медиана PFS: 9,3 месяца (6,2–NE).

    Согласно уровню опухолевой PD-L1-экспрессии CPS < 1 (n=16), CPS < 10 (n=24) и CPS > 10 (n=6), показатель ORR составил 87%, 70% и 83%.

  • Эффект «Оземпика». GLP1RA-препараты против тромбоэмболии

    Эффект «Оземпика». GLP1RA-препараты против тромбоэмболии

    ЧТО ПРОИЗОШЛО

    Лечение сахарного диабета 2-го типа (СД2) агонистами рецептора глюкагоноподобного пептида-1 (GLP1RA) ассоциировано со сниженным риском развития тромбоэболических событий.

     

    ОСНОВНЫЕ ФАКТЫ

    Назначение GLP1RA-препаратов в ходе терапии СД2 приводит к приблизительно 20-процентному снижению рисков развития венозной тромбоэмболии (ВТЭ), легочной тромбоэмболии или тромбоза глубоких вен, если сравнивать с применением ингибиторов дипептидилпептидазы-4 (DPP4).

    Указанное справедливо как при наличии ожирения, так и при его отсутствии.

    Необходимы дальнейшие исследования, которые помогут установить механизмы и причинно-следственные связи, лежащие в основе данной ассоциации.

    Пока неизвестно, продемонстрируют ли GLP1RA-препараты схожие эффекты при лечении ожирения без СД2.

    Среди GLP1RA-препаратов, одобренных для терапии СД2: эксенатид (exenatide), ликсисенатид (lixisenatide), лираглутид (liraglutide), албиглутид (albiglutide), дулаглутид (dulaglutide), семаглутид (semaglutide), тирзепатид (tirzepatide).

    Семаглутид и тирзепатид: результативное лечение сердечной недостаточности

    «Оземпик», «Вегови», «Мунджаро», «Зепбаунд» — для здоровья сердца.

     

    ПОЧЕМУ ЭТО ВАЖНО

    Венозная тромбоэмболия (ВТЭ) — распространенное заболевание со значительным бременем болезней ввиду долгосрочных осложнений, таких как посттромботический синдром и посттромбоэмболический синдром [1]. На протяжении последних десятилетий частота ВТЭ не снижается, что, вероятно, объясняется одновременным ростом частоты основных факторов риска ВТЭ, включая старение населения, ожирение, онкологические заболевания, хирургические вмешательства. Профилактика ВТЭ на популяционном уровне является сложной задачей, поскольку более трети ее случаев происходят в отсутствие провоцирующих факторов [2].

     

    КАК ЭТО РАБОТАЕТ

    Есть мнение, что благотворный эффект GLP1RA-препаратов на сдерживание тромбоэмболических событий обусловлен несколькими причинами.

    Во-первых, избыточная масса тела является известным фактором риска тромбоэмболических событий. Так, у лиц с ожирением риск легочной эмболии и тромбоза глубоких вен повышен соответственно в 2,21 раза (2,20–2,23) и 2,50 раза (2,49–2,51) относительно людей без ожирения. При возрасте младше 40 лет эти относительные риски еще выше: в 5,19 раза (5,11–5,28) и 5,20 раза (5,15–5,25) [1].

    Во-вторых, согласно некоторым оценкам, именно ожирение ответственно за 10–30% случаев венозной тромбоэмболии [2].

    В-третьих, согласно доклиническим исследованиям in vitro, GLP1RA-препараты независимым от своего механизма действия образом снижают агрегацию тромбоцитов, индуцированную тромбином, и усиливают подавление оксидом азота агрегации тромбоцитов, вызванной аденозином, коллагеном и арахидоновой кислотой, в нормохолестеринемических состояниях [3].

    В-четвертых, согласно клиническим данным, GLP1RA-препараты напрямую ослабляют активацию и агрегацию тромбоцитов, индуцированную тромбоксаном A2 (TXA2), причем независимо от снижения веса или изменений в гликемическом контроле. У пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями и при СД2 отмечается повышенная выработка провоспалительного медиатора TXA2, который секретируют эндотелиальные клетки, активированные тромбоциты и макрофаги [4].

     

    КЛИНИЧЕСКИЕ ПОДРОБНОСТИ

    Специалисты из Больницы Маунт-Оберн (Mount Auburn Hospital, MAH, Кембридж, шт. Массачусетс, США) провели ретроспективный многоцентровой анализ базы данных с использованием аналитической сети TriNetX, которая включает деидентифицированные данные электронных медицинских карт более 120 медицинских учреждений по всему миру и охватывает свыше 250 млн пациентов.

    В анализ были включены пациенты с СД2 и исключены больные, принимающие пероральные антикоагулянты, ранее перенесших венозную тромбоэмболию (ВТЭ) или имевших в анамнезе фибрилляцию предсердий.

    Были сравнены клинические исходы в двух идентичных когортах пациентов (по 168 428 человек в каждой), которые на протяжении одного года получали либо GLP1RA-препараты, либо DPP4-ингибиторы. Лекарственные средства двух этих классов направлены на систему инкретинов и увеличивают выработку инсулина в целях достижения гликемического контроля, причем DPP4-ингибиторы были выбраны в качестве контрольной группы, поскольку не приводят к снижению массы тела.

    Как выяснилось, частота ВТЭ составила 11,0 случая на 1000 пациенто-лет в когорте GLP1RA-препаратов и 12,9 случая на 1000 пациенто-лет в когорте DPP4-ингибиторов. Другими словами, у пациентов из первой когорты риск ВТЭ был на 18% ниже, чем из второй: отношение рисков (hazard ratio, HR) 0,82 (95% ДИ [здесь и далее]: 0,77–0,88) [1].

    Что примечательно, снижение риска ВТЭ наблюдалось вне зависимости присутствовало ли ожирение (HR 0,80 [0,73–0,89]) или его не было (HR 0,82 [0,71–0,96]).

    Так, назначение GLP1RA-препаратов привело к снижению риска ВТЭ вне зависимости от исходного индекса массы тела (ИМТ) у пациентов (по 279 064 в каждой когорте) [2]:

    • 18,5–24,9: HR 0,61 (0,42–0,89);
    • 25,0–29,9: HR 0,82 (0,66–1,03);
    • 30,0–34,9: HR 0,77 (0,63–0,94);
    • 35,0–39,9: HR 0,60 (0,47–0,77);
    • ≥ 40,0: HR 0,74 (0,60–0,91).

    Кроме того, риски легочной тромбоэмболии и тромбоза глубоких вен оказались на соответствующих 22% и 15% ниже в первой когорте относительно второй: HR 0,78 (0,71–0,86) и HR 0,85 (0,79–0,92).

     

    РАНЕЕ

    В национальном исследовании среди жителей Тайваня было установлено, что назначение ингибиторов натрий-глюкозного контранспортера 2-го типа (SGLT2) при терапии СД2 ассоциировано со снижением риска венозной тромбоэмболии на 30% (HR 0,70 [0,59–0,84]; p<0,001) относительно DPP4-ингибиторов, но не GLP1RA-препаратов (HR 1,39 [0,32–5,94]; p=0,66) [1].

    Согласно попутно проведенному метаанализу научных публикаций, картина получилась аналогичной: соответственно HR 0,71 (0,62–0,82; p<0,001) и HR 0,91 (0,73–1,15; p=0,43).

  • Тавападон: новое лечение болезни Паркинсона

    Тавападон: новое лечение болезни Паркинсона

    ЧТО ПРОИЗОШЛО

    Экспериментальный тавападон (tavapadon) успешно прошел три из четырех клинических испытаний фазы III симптоматического лечения болезни Паркинсона.

     

    ОСНОВНЫЕ ФАКТЫ

    «ЭббВи» (AbbVie) готовится предложить тавападон — новый пероральный препарат, предназначенный для улучшения двигательных (моторных) функции у пациентов с болезнью Паркинсона.

    Тавападон работает как при раннем паркинсонизме, так и при запущенной его форме.

    Тавападон может применяться монотерапевтически и поверх стандартной леводопы.

    В 2025 году «ЭббВи» собирается отправить регистрационное досье тавападона в адрес Управления по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA).

    Эффект «Оземпика». Лечение болезни Паркинсона препаратами от диабета и ожирения

    GLP1R-агонисты вроде ликсисенатида, эксенатида или семаглутида сдерживают прогрессирование моторных нарушений при болезни Паркинсона.

     

    ПРЯМАЯ РЕЧЬ

    «Болезнь Паркинсона является быстрее всего распространяющимся нейродегенеративным заболеванием в мире, и существует значительная потребность в новом варианте лечения, который обеспечит правильный баланс дофаминовой сигнализации и обеспечит устойчивый двигательный контроль без обременительных побочных эффектов, связанных с существующими методами лечения».

    Хьюберт Фернандес (Hubert Fernandez), ведущий исследователь мирового масштаба, директор Центра восстановления неврологических функций (Center for Neurological Restoration) Кливлендской клиники (Cleveland Clinic, Кливленд, шт. Огайо, США).

    «Новаторский механизм действия тавападона, избирательно активирующего дофаминовые рецепторы D1/D5, продемонстрировал потенциал, позволяющий людям, страдающим болезнью Паркинсона, найти оптимальный баланс между двигательным контролем, безопасностью и переносимостью».

    Раймонд Санчес (Raymond Sanchez), медицинский директор «Серевел терапьютикс» (Cerevel Therapeutics).

    «Накапливаемые положительные данные клинических испытаний тавападона еще больше подтверждают его терапевтический потенциал для людей, страдающих болезнью Паркинсона».

    Примал Каур (Primal Kaur), старший вице-президент «ЭббВи» (AbbVie) по иммунологии, неврологии, уходу за глазами и развитию специальных направлений.

     

    КАК ЭТО РАБОТАЕТ

    Дофамин — это нейромедиатор, который управляет моторными (двигательными) функциями благодаря сложному взаимодействию между полосатым телом (corpus striatum) — областью мозга, отвечающей за двигательный контроль, — таламусом и моторной корой. Пациенты с болезнью Паркинсона теряют нейроны, вырабатывающие дофамин, в области мозга, известной как компактная часть (pars compacta) черного вещества (substantia nigra), что приводит ко всё большему снижению уровня дофамина в полосатом теле. Это, как считается, и обусловливает двигательные симптомы паркинсонизма [1] [2] [3] [4].

    Из двух известных семейств дофаминовых рецепторов, D1-подобных и D2-подобных, подтипы D1 и D5 экспрессируются в подмножестве нейронов, чья функция заключена в модуляции сигналов от таламуса к коре головного мозга. Этот путь известен как прямой двигательный путь и отвечает за соответствующую инициацию двигательной активности. Подтипы D2, D3 и D4, экспрессируемые другой группой нейронов, передают сигналы по непрямому моторному пути, который косвенно регулирует передачу сигналов от таламуса к коре головного мозга. Этот путь приводит к торможению двигательной активности. Баланс между этими двумя группами нейронов обеспечивает надлежащий двигательный контроль [5].

    Пероральный тавападон (tavapadon, PF-06649751, CVL 751) — низкомолекулярный высокоселективный сильный частичный агонист дофаминовых рецепторов D1 и D2. Он не обладает существенным сродством функциональной активностью по отношению к D2-подобным дофаминовым рецепторам (D2, D3, D4). Молекула характеризуется смещенным агонизмом к Gs-связанной сигнализации в D1-подобных дофаминовых рецепторах [6] [7] [8].

    Тавападон разработан для улучшения двигательных симптомов при болезни Паркинсона. Тавападон дифференцированно активирует прямой двигательный путь, потенциально способствуя улучшению двигательной активности и одновременно минимизируя побочные эффекты, характерные для препаратов, неселективно стимулирующих дофамин, такие как дневная седация или сонливость, нарушение контроля над импульсами и риск развития психотических симптомов, включая галлюцинации. Тавападон активирует подтипы рецепторов дофамина на уровнях, обеспечивающих максимальное моторное преимущество для пациента, при этом снижая длительное перевозбуждение и десенситизацию рецепторов, которые вызываются полными агонистами, что могло бы приводить к дискинезиям и усугублению времени в состоянии «выключено» [8] [9].

    Да, такие одобренные дофаминомиметики, как прамипексол (pramipexole) и ропинирол (ropinirole), являющиеся селективными агонистами дофаминовых рецепторов D2 и D3, работают неплохо, но им сопутствуют специфические и неприятные побочные реакции в виде повышенной сонливости, галлюцинаций и расстройства привычек и влечений (расстройства побуждений) [10] [11] [12]. И потому востребованы новые лекарственные средства против паркинсонизма, эффективные и безопасные.

    Не исключено, у тавападона получится стать альтернативой (или хотя бы снизить ее дозы) традиционной леводопе (levodopa), синтетического предшественника дофамина, которая ответственна за появление инвалидизирующих и непредсказуемых моторных флуктуаций после трех–пяти лет своего назначения у более чем 40% пациентов с болезнью Паркинсона [13] [14] [15] [16] [17].

    Бунтанетап: прорыв в лечении болезни Альцгеймера и болезни Паркинсона

    Бунтанетап действует сразу на три нейротоксичных белка, ответственных за нейродегенеративные нарушения, — бета-амилоид, альфа-синуклеин и тау-белок.

     

    КЛИНИЧЕСКИЕ ПОДРОБНОСТИ

    Тавападон справился с тремя 27-недельными клиническими испытаниями, в которых он был изучен монотерапевтически и при добавлении к леводопе — среди пациентов с болезнью Паркинсона на ранней стадии и в запущенной форме соответственно.

     

    TEMPO-1

    В клиническом исследовании TEMPO-1 (NCT04201093) фазы III ежедневная монотерапия тавападоном взрослых (40–80 лет) пациентов (n=529) с болезнью Паркинсона на ранней стадии (стадия паркинсонизма 1, 1,5 или 2 по Хён и Яру, длительность заболевания не дольше 3 лет) обеспечила статистически значимое улучшение моторных функций относительно плацебо.

    Комбинированный балл, согласно частей II и III унифицированной рейтинговой шкалы оценки болезни Паркинсона Международного общества изучения двигательных расстройств (MDS-UPDRS), в 5- и 15-мг дозовых группах тавападона снизился на 9,7 и 10,2 пункта — против его роста на 1,8 пункта в группе плацебо (p<0,0001) [1].

    Назначение тавападона также привело к статистически и клинически значимому расхождению с плацебо в том, что касается изменения балла по части II шкалы MDS-UPDRS.

    Все подробности будут раскрыты позже.

     

    TEMPO-2

    В клиническом исследовании TEMPO-2 (NCT04223193) фазы III ежедневная монотерапия тавападоном взрослых (40–80 лет) пациентов (n=304) с болезнью Паркинсона на ранней стадии (стадия паркинсонизма 1, 1,5 или 2 по Хён и Яру, длительность заболевания не дольше 3 лет) отразилась улучшением моторных функций.

    Особенностью испытания является гибкое дозирование тавападона: 5–15 мг.

    Комбинированный балл, согласно частей II и III шкалы MDS-UPDRS, изменился статистически значимым образом относительно плацебо: −10,3 пункта — против −1,2 пункта (p<0,0001) [1].

    В группе тавападона также зарегистрировано статистически и клинически значимое расхождение с плацебо, если говорить об изменении балла по части II шкалы MDS-UPDRS.

    Все подробности будут раскрыты позже.

     

    TEMPO-3

    В клиническом исследовании TEMPO-3 (NCT04542499) фазы III ежедневное добавление тавападона (5–15 мг) к леводопе, проверенное среди взрослых (40–80 лет) пациентов (n=507) с запущенной болезнью Паркинсона (стадия паркинсонизма 2, 2,5 или 3 по Хён и Яру в состоянии «включено», наличие моторных флуктуаций), привело к продлению общего времени в состоянии «включено» без беспокоящей дискинезии на 1,7 часа — против его продления на 0,6 часа при назначении только леводопы: разница 1,1 часа (p<0,0001) [1].

    Применение комбинации из тавападона и леводопы также отразилось статистически значимым сокращением времени в состоянии «выключено».

    Все подробности будут раскрыты позже.

     

    ЧТО ДАЛЬШЕ

    Продолжается открытое 58-недельное клиническое исследование TEMPO-4 (NCT04760769), оценивающее долгосрочные безопасность, переносимость и эффективность гибкого дозирования тавападона среди взрослых (40–80 лет) участников (n=992) предыдущих испытаний. Исследование должно завершиться к началу 2026 года.

    Бемданепроцел: клеточная терапия болезни Паркинсона

    Однократная имплантация предшественников дофаминергических нейронов в головной мозг облегчит симптомы нейродегенеративного заболевания.

     

    БИЗНЕС

    За разработкой тавападона стоит «Серевел терапьютикс» (Cerevel Therapeutics) — совместное предприятие, сформированное в октябре 2018 года «Пфайзер» (Pfizer) и частным инвестиционным фондом Bain Capital [1], после того как американский фармацевтический гигант решил самостоятельно не заниматься нейронауками.

    В начале августа 2024 года «ЭббВи» купила «Серевел» за 8,7 млрд долларов наличными [2] [3].

    Лечение болезни Паркинсона: ставка на альфа-синуклеин

    Фармацевтическая отрасль продолжает упорную борьбу с распространенным нейродегенеративным заболеванием.

  • Маридебарт кафраглутид: уникальный подход к лечению ожирения

    Маридебарт кафраглутид: уникальный подход к лечению ожирения

    ЧТО ПРОИЗОШЛО

    Маридебарт кафраглутид (maridebart cafraglutide), разрабатываемый «Амджен» (Amgen) для долгосрочного лечения ожирения, обеспечил снижение веса на 20% за 52 недели терапии.

     

    ОСНОВНЫЕ ФАКТЫ

    Маридебарт кафраглутид, также известный как «Маритид» (Maritide), представляет собой агонист глюкагоноподобного пептида-1 (GLP-1) и антагонист глюкозозависимого инсулинотропного полипептида (GIP).

    Подобное сочетание механизмов действия выглядит уникальным: пресловутый тирзепатид (tirzepatide), продвигаемый «Илай Лилли» (Eli Lilly) как «Мунджаро» (Mounjaro) для терапии сахарного диабета 2-го типа и как «Зепбаунд» (Zepbound) для лечения ожирения, является, напротив, двойным агонистом GLP-1 и GIP.

    «Маритид» назначается подкожными инъекциями очень редко: один раз в месяц — тирзепатид требует введения один раз в неделю. Не исключено, в режиме поддержания веса при достигнутой цели похудения маридебарт кафраглутид можно будет применять еще реже: один раз в два месяца или даже в квартал.

    «Маритид» характеризуется приемлемой переносимостью: похоже, его использовать сопровождается менее выраженными нежелательными явлениями со стороны желудочно-кишечного тракта.

    «Амджен» готовится к запуску регистрационной клинической программы фазы III.

     

    КАК ЭТО РАБОТАЕТ

    Глюкагоноподобный пептид-1 (GLP-1) и глюкозозависимый инсулинотропный полипептид (GIP) — инкретиновые гормоны, вырабатываемые в кишечнике, которые усиливают стимулированную глюкозой секрецию инсулина и которые , играют важную роль в регуляции веса. GLP-1, помимо инкретиновых эффектов, способствует насыщению [1], а GIP — накоплению липидов и регуляции метаболизма [2] [3] [4] [5].

    Несколько агонистов рецептора GLP-1 (GLP1RA) одобрены для лечения сахарного диабета 2-го типа, а также в целях долгосрочной коррекции избыточной массы тела при ожирении [6] [7].

    Фармотрасль продолжает разрабатывать комбинированные подходы, поскольку считается, что задействование дополнительных сигнальных путей приведет к большему снижению веса, устойчивому характеру похудения и улучшению переносимости [8]. Перспективными видятся одномолекулярные решения в виде мультиспецифических пептидных агонистов, нацеленных на несколько инкретиновых путей и не только: помимо GLP-1 и GIP таргетирование осуществляется на глюкагон (GCG), амилин, пептид YY (PYY), нейропептид Y (NPY) [8] [9] [10] [11] [12] [13] [14] [15] [16] [17] [18] [19] [20].

    Действительно, аналоги GIP снижают вес [21], а двойные агонисты рецептора GIP (GIPR) и рецептора GLP-1 (GLP1R) — усиливают инкретиновый ответ и снижение массы тела по сравнению с агонистами только GLP1R [22] [23] [24].

    Тем не менее известно, что GIP способствует адипогенезу in vivo и ex vivo [25] [26], а уровень циркулирующего GIP повышен у мышей и людей с ожирением [27] [28] [29], что указывает на прообезогенное состояние, ассоциированное с GIP.

    Более того, согласно полногеномным исследованиям ассоциаций (GWAS) у людей, локус GIPR вносит вклад в регуляцию массы тела, тогда как мыши с нокаутом GIPR защищены от алиментарно-индуцированного ожирения (DIO) [30] [31] [32] [33] [34] [35].

    Фармакологическое ингибирование GIPR при помощи анти-GIPR-антител предотвратило рост массы тела у мышей с ДИО и обезьян с ожирением [36]. Антагонизм GIPR в сочетании с агонизмом GLP1R синергично снизил массу тела у тех же животных, что позволило предположить потенциал биспецифической молекулы, комбинирующей антагонизм GIPR с агонизмом GLP1R. Так и произошло: серия антител-антагонистов GIPR, конъюгированных с пептидными аналогами GLP-1, продемонстрировала усиленное снижение веса и улучшение метаболических параметров, если сравнивать с агонистами GLP1R [37].

    Маридебарт кафраглутид (maridebart cafraglutide, AMG 133), также известный как «Маритид» (MariTide), — биспецифический конъюгат, составленный из полностью человеческого моноклонального антитела против GIPR и пептидного аналога GLP-1 (агониста GLP1R), связанных между собой аминокислотными линкерами [38].

    Уникальной особенностью маридебарта кафраглутида является ингибирование GIPR. Для понимания: тирзепатид (tirzepatide), предлагаемый «Илай Лилли» (Eli Lilly) под брендами «Мунджаро» (Mounjaro) и «Зепбаунд» (Zepbound), напротив, является двойным агонистом GIPR и GLP1R.

     

    КЛИНИЧЕСКИЕ ПОДРОБНОСТИ

    Клиническое исследование NCT05669599 фазы II пригласило взрослых человек (n=592) либо с лишним весом (индекс массы тела [ИМТ] ≥ 27 кг/м2) и сопутствующим ему патологическим состоянием (гипертония, дислипидемия, обструктивное апное во сне, сердечно-сосудистое заболевание), либо с ожирением (ИМТ ≥ 30 кг/м2).

    Когорта A охватила участников (n=465) без сахарного диабета 2-го типа (СД2), в когорту B попали пациенты (n=127) с СД2.

    На протяжении 52 недель испытуемые из когорты A получали подкожные инъекции либо ежемесячно плацебо, либо маридебарта кафраглутида по одной из следующих схем: или ежемесячно по 140, 280 или 420 мг, или один раз в два месяца по 420 мг, или ежемесячно по 420 мг после 4- и 12-недельного постепенного повышения дозы.

    В течение такого же периода времени пациентам из когорты B назначали ежемесячно либо плацебо, либо маридебарт кафраглутид по 140, 280 или 420 мг.

    Итоговое уменьшение массы тела составило максимум 20% и 17% в когорте A и когорте B соответственно. В популяции диабетиков отмечено снижение уровня гликированного гемоглобина (HbA1c) на 2,2% и уровня глюкозы в крови на 58 мг/дл [1].

    Примечательно, что плато сброса веса не наблюдалось, то есть продолжение лечения предполагает дальнейшее похудение.

    Среди прочих благотворных терапевтических эффектов «Маритида»: снижение систолического артериального давления, уровня холестерина липопротеинов низкой плотности (ЛПНП), триглицеридов и высокочувствительного C-реактивного белка.

    Применение маридебарта кафраглутида характеризовалось приемлемой переносимостью. Среди наиболее распространенных нежелательных явлений (НЯ): таковые со стороны желудочно-кишечного тракта, включая тошноту и рвоту. НЯ носили в основном легкую степень выраженности, были преходящими, эпизодическими.

    Попутно «Амджен» развеяла витавшие в отрасли сомнения в безопасности «Маритида»: мол, препарат, обеспечивающий быструю потерю веса, приводит к снижению минеральной плотности костей. Предприятие поспешило заверить, что не видит связи между приемом маридебарта кафраглутида и изменением этого показателя [2].

    Все клинические данные будут раскрыты позже.

     

    ЧТО ДАЛЬШЕ

    Участникам NCT05669599, которые похудели хотя бы на 15%, было предложено продолжить клиническую проверку маридебарта кафраглутида в целях дальнейшего снижения веса или поддержания достигнутой массы тела. Испытуемые получают либо плацебо, либо «Маритид» по одной из следующей схем: или ежемесячно по 70 мг, 140 или 420 мг, или один раз в квартал по 420 мг.

    «Амджен» готовится к запуску клинической программы MARITIME фазы III, результаты которой лягут в основу регистрационного досье маридебарта кафраглутида для лечения ожирения и ассоциированных с ним состояний.

     

    ЧТО ЕЩЕ

    «Маритид» проходит параллельную клиническую проверку NCT06660173 фазы II в терапии пациентов с СД2.

     

    ТЕМ ВРЕМЕНЕМ

    В начале декабря 2024 года датский биотехнологический стартап «Антаг терапьютикс» (Antag Therapeutics) привлек 80 млн евро, которые пойдут на клиническую проверку экспериментального пептида AT-7687 — антагониста GIPR, назначаемого еженедельными подкожными инъекциями для лечения ожирения [1].

    Идея состоит в том, чтобы AT-7687 применялся с уже существующими или еще разрабатываемыми препаратами против ожирения, включая агонисты GLP1R, — в целях решения вопросов, связанных с переносимостью, потерей мышечной массы, недостаточной степенью похудения. Новинка — в отличие от маридебарта кафраглутида авторства «Амджен», комбинирующего антагонизм GIPR с агонизмом GLP1R в одной молекуле, — обеспечит гибкость оптимального дозирования: нужные дозы как AT-7687, так и агониста GLP1R будут подбираться отдельно, с учетом специфики конкретного пациента и поставленных задач. Кроме того, AT-7687 можно будет использовать в качестве единственного препарата для поддержания сброшенного веса.

     

    ЭКСПЕРТНЫЕ КОММЕНТАРИИ

    Несмотря на привлекательность применения «Маритида» один раз в месяц, отраслевые эксперты выказали глубокое разочарование, повлекшее за собой падение биржевых котировок «Амджен».

    И действительно, если вспомнить, что в клиническом испытании NCT04478708 фазы I ежемесячная 420-мг доза маридебарта кафраглутида избавила от 14,5% лишнего веса за 12 недель, то 52-недельная эффективность, выразившаяся в похудении на 20%, не выглядит особо впечатляющей [1].

    Однако не всё настолько пессимистично.

    Во-первых, отсутствие плато в ходе снижение веса открывает возможности для более устойчивого эффекта при долгосрочном поддержании сброшенной массы тела.

    Во-вторых, для указанной задачи «Маритид» может применяться очень редко: к примеру, не чаще одного раза в два месяца или даже в квартал.

    В-третьих, длительный период полувыведения маридебарта кафраглутида предоставляет продолжительную терапевтическую эффективность, но не связан с такими же длительными по времени нежелательными явлениями вроде тошноты и рвоты, как в случае «обычных» GLP1RA-препаратов, которые назначают один раз в неделю.

  • Хроническое лечение аутоиммунных заболеваний: модулируй, а не подавляй

    Хроническое лечение аутоиммунных заболеваний: модулируй, а не подавляй

    ЧТО ПРОИЗОШЛО

    «Нувиг терапьютикс» (Nuvig Therapeutics) предложила способ модулирования, а не полного отключения иммунной системы, пригодный для безопасного и эффективного лечения хронических аутоиммунных заболеваний.

     

    ТЕОРИЯ

    «Нувиг терапьютикс» (Nuvig Therapeutics) поставила перед собой задачу создания иммуномодулирующего лекарственного средства, предназначенного для терапии широкого спектра аутоиммунных заболеваний, причем преодолевающего ряд проблем с безопасностью современных иммуносупрессивных препаратов, имеющих отношение к росту риска серьезных инфекций, и потому не предназначенных для длительного применения.

    В ответ на воспалительные стимулы (например, патогенную инфекцию) организм отвечает защитным воспалительным каскадом. Эта воспалительная реакция четко регулируется молекулярными механизмами с участием циркулирующих в крови антител, которые восстанавливают гомеостаз после того, как инфекция разрешается. Антитела могут быть как провоспалительными, так и противовоспалительными в зависимости от переключателя, расположенного на определенной части (Fc-домен) антител из класса иммуноглобулинов G (IgG).

    Когда антитела покрыты сахарной группой — в ходе естественного процесса сиалилирования (сиалирования), то есть присоединения сиаловых кислот, — они связываются с рецепторами Fc-гамма типа II (FcγRII), что запускает сигнальный каскад, который возвращает иммунную среду в противовоспалительное (толерантное или бдительное) состояние [1].

    На этот механизм и сделал ставку ведущий препарат-кандидат NVG-2089, призванный модулировать иммунную систему (а не тотально ее отключать) в целях борьбы с аутоиммунными заболеваниями. NVG-2089 представляет собой сконструированный Fc-фрагмент, предназначенный для точного таргетирования FcγRII.

    «Новаторский иммуномодулирующий подход „Нувиг терапьютикс“ к лечению воспалительных и аутоиммунных заболеваний не только продемонстрировал мощный противовоспалительный эффект без иммуносупрессии, но и воспроизвел эффекты внутривенных иммуноглобулинов без их недостатков и ограниченности поставок».

    Паулина Хилл (Paulina Hill), партнер инвестиционной Sanofi Ventures.

    Растущее число исследований подтвердило, что сиалилирование выступает ключевым фактором терапевтической эффективности внутривенных иммуноглобулинов (IVIg) — стандартного лечения ряда аутоиммунных заболеваний. IVIg, будучи препаратами, получаемыми из донорской плазмы крови, давно доказали свою состоятельность, но раньше не было единого мнения о том, как они действительно работают. Теперь же стало однозначно ясно, что эффективность IVIg напрямую зависит от пропорции сиалилированных антител в каждом конкретном препарате, и, как правило, их вклад не превышает 5–15% от общего количества IgG-антител в нем [2].

    Разумеется, IVIg вполне подходят для иммунной модуляции, но их доступность почти всегда ограничена, они несут некоторые риски безопасности, характеризуются узким терапевтическим окном.

    По оценкам «Нувиг», NVG-2089 в 10–20 раз мощнее, чем IVIg, и внутривенно вводится в ходе одночасовой инфузии — вместо 6–10 часов, как в случае IVIg.

    Как полагает биотехнологический стартап, поскольку NVG-2089 плейотропно воздействует на широкий спектр иммунных клеток, он обладает потенциальным преимуществом перед иными перспективными экспериментальными подходами к терапии аутоиммунных состояний, включая CAR-T-клетки и регуляторные T-клетки (Treg). Благодаря задействованию FcγRII не только снижается иммунный ответ B-лимфоцитов и миелоидных клеток (дендритных клеток и макрофагов), но и расширяется и активируется популяция Treg. Первый механизм подавляет выработку антител, презентирование антигенов, фагоцитоз и выброс воспалительных медиаторов, второй — эффекторные функции T-клеток.

    «Мы трудимся над терапевтическим механизмом, который усиливает способность организма отключать воспалительную реакцию, причем эндогенным образом: без иммуносупрессии, влекущей за собой общее ослабление иммунной системы».

    Памела Конли (Pamela Conley), соучредитель, исполнительный директор и ведущий научный сотрудник «Нувиг терапьютикс» (Nuvig Therapeutics).

     

    ПРАКТИКА

    «Нувиг терапьютикс» (Nuvig Therapeutics) завершила клиническое исследование фазы I среди здоровых добровольцев, подтвердив безопасность и переносимость однократных и многократных доз NVG-2089.

    «„Нувиг терапьютикс“ доказала, что специфическая биология NVG-2089 задействует соответствующие механизмы, и с нетерпением дожидаемся, когда экспериментальный препарат подтвердит свои безопасность и эффективность в клинических испытаниях».

    Тим Андерсон (Tim Anderson), управляющий директор инвестиционной Blue Owl Healthcare Opportunities.

    Осуществляется подготовка к запуску в 2025 году клинического испытания фазы II, которое проверит NVG-2089 в лечении хронической воспалительной демиелинизирующей полинейропатии и других серьезных заболеваний аутоиммунной природы, включая буллёзную пузырчатку.

     

    ЧТО ДАЛЬШЕ

    «Нувиг терапьютикс» (Nuvig Therapeutics) планирует скомбинировать связывание рецепторов Fc-гамма II типа (FcγRII) с хорошо изученными стратегиями борьбы с аутоиммунными заболеваниями, чтобы создавать полноразмерные бифункциональные антитела на рельсах фирменной технологической платформы BESTech.

    «Мы уверены, что NVG-2089 изменит жизнь пациентов, у которых ограничены возможности лечения. Платформенные наработки „Нувиг терапьютикс“ перспективны для применения в терапии широкого спектра аутоиммунных заболеваний».

    Тиба Айнечи (Tiba Aynechi), ведущий партнер инвестиционной Norwest Venture Partners.

    Речь идет о проверенных способах лечения аутоиммунных патологий путем таргетирования на ключевые цитокины-мишени, такие как фактор некроза опухоли (TNF) или интерлейкин 23 (IL-23). Ряд соответствующих препаратов отлично справляются с поставленными задачами, но при определенных показаниях, к примеру, воспалительных заболеваниях кишечника, их эффективность всё еще недостаточна.

    Грядущие полноразмерные бифункциональные антитела авторства «Нувиг» будут состоять из модифицированной Fc-части и Fab-области, предназначенной для нацеливания на необходимый цитокин-мишень.

     

    БИЗНЕС

    «Нувиг терапьютикс» (Nuvig Therapeutics) запущена в мае 2022 года под началом Памелы Конли (Pamela Conley), ранее занимавшейся исследованиями и разработкой в «Портола фармасьютикалс» (Portola Pharmaceuticals), «Милленниум фармасьютикалс» (Millennium Pharmaceuticals) и «Кор терапьютикс» (COR Therapeutics), и Грега Коффи (Greg Coffey), прежде долгое время руководившего клинической трансляционной медициной в «Алексион» (Alexion) [1].

    «Когда мы создавали „Нувиг терапьютикс“, то хотели отыскать лучший подход, который был бы куда более безопасным для пациентов, получающих постоянное лечение ввиду хронического характера своего аутоиммунного заболевания».

    Памела Конли (Pamela Conley), соучредитель, исполнительный директор и ведущий научный сотрудник «Нувиг терапьютикс» (Nuvig Therapeutics).

    Объем венчурных инвестиций в «Нувиг» превысил 200 млн долларов [2]. Среди ведущих спонсоров: «Санофи» (Sanofi), «Бристол-Майерс Сквибб» (Bristol-Myers Squibb), «Байер» (Bayer), «Ново Нордиск» (Novo Nordisk).

  • «Трувезик» / «Арамира»: иммуноонкологическое лечение рака мочевого пузыря

    «Трувезик» / «Арамира»: иммуноонкологическое лечение рака мочевого пузыря

    РЕЗЮМЕ

    • Во всём мире рак мочевого пузыря занимает десятое место среди наиболее часто диагностируемых видов онкологических заболеваний.
    • В развитых странах рак мочевого пузыря в подавляющем большинстве случаев характеризуется уротелиальной гистологией (ранее относился к переходно-клеточному раку).
    • Уротелиальная карцинома мочевого пузыря в три четверти случаев классифицируется как немышечно-инвазивный рак мочевого пузыря (НМИРМП), то есть как рак мочевого пузыря без прорастания в мышечный слой.
    • После трансуретральной резекции (ТУР) всей видимой опухоли, как первоочередного хирургического лечения НМИРМП, с последующей поддерживающей иммунотерапией бациллой Кальметта — Герена (БЦЖ), которая весьма эффективна, многие пациенты всё равно сталкиваются с рецидивом или прогрессированием заболевания.
    • Существует необходимость в новых способах лечения, дополняющих ТУР и БЦЖ-вакцину и преследующих цель сдерживания заболевания.

     

    ЧТО ПРОИЗОШЛО

    «Си-джи онколоджи» (CG Oncology) разработала кретостимоген гренаденорепвек (cretostimogene grenadenorepvec) — онколитический вирус, предназначенный для лечения высокорискового немышечно-инвазивного рака мочевого пузыря (НМИРМП), который не ответил на стандартную иммунотерапию бациллой Кальметта — Герена (БЦЖ).

    Речь идет о лечении, направленном на то, чтобы избавить пациентов от проведения оперативного вмешательства, предполагающего радикальную цистэктомию (хирургическое удаление мочевого пузыря), после которой качество жизни резко ухудшается. Ну или максимально отсрочить эту процедуру.

    Кретостимоген гренаденорепвек, который безусловно будет одобрен регуляторами, получит одно из брендовых названий: «Трувезик» (Truvesic) или «Арамира» (Aramira).

     

    ПОЧЕМУ ЭТО ВАЖНО

    В три четверти случаев рака мочевого пузыря речь идет о немышечно-инвазивном раке мочевого пузыря (НМИРМП). Первоочередное лечение предполагает трансуретральную резекцию всей видимой опухоли. В целях профилактики рецидива заболевания применяют иммунотерапию бациллой Кальметта — Герена (БЦЖ). В ряде случаев НМИРМП возвращается, и варианты его дальнейшего лечения ограничены, притом что радикальная цистэктомия несет за собой резкое ухудшение качества жизни.

    Перспективы: лечение рака мочевого пузыря после БЦЖ. Самый полный обзор в мире

    Немышечно-инвазивный рак мочевого пузыря (НМИРМП): варианты лечения в обозримом будущем.

     

    КАК ЭТО РАБОТАЕТ

    Кретостимоген гренаденорепвек (cretostimogene grenadenorepvec, CG0070) — онколитический вирус, избирательно реплицирующийся в опухолевых клетках с дефектом сигнального пути белка ретинобластомы (RB). Подобная избирательность реализована благодаря тому, что в последовательность аденовируса серотипа 5 (Ad5) вставлен промотор E2F. Дополнительно присутствует трансген, кодирующий гранулоцитарно-макрофагальный колониестимулирующий фактор (GM-CSF) [1].

    Белок RB, будучи опухолевым супрессором, предотвращает чрезмерный рост клеток путем ингибирования прохождения по клеточному циклу, до тех пор пока клетка не будет готова к делению. Когда клетка готова к нему, RB фосфорилируется, тем самым инактивируясь, и клеточному циклу разрешается идти дальше [2]. Сверхэкспрессия RB ассоциирована с повышенным риском прогрессирования и сокращенной выживаемостью [3]. При раке мочевого пузыря его опухолевые клетки почти всегда несут RB-мутации [4].

    Кретостимоген гренаденорепвек наделен двойным механизмом действия: прямым лизисом опухоли за счет селективной репликации в опухолевых клетках с дефектами сигнального пути RB и иммуноопосредованным их уничтожением в результате иммуногенной гибели опухолевых клеток и локальной выработки GM-CSF — цитокина, критически важного для иммунной активации.

    После того как кретостимоген гренаденорепвек инфицировал опухолевые клетки, они начинают погибать, в результате чего высвобождаются неоантигены. GM-CSF запускает дифференцировку антигенпрезентирующих клеток (APC), захватывающих неоантигены, и сдерживает супрессорные клетки миелоидного происхождения (MDSC). Распознавание антигенов на дендритных клетках результирует активацией T-хелперов и цитотоксических лимфоцитов (CTL) наряду с иммунной активацией опухолевого микроокружения (TME) [5].

     

    ЧТО ВЫЯСНИЛОСЬ

    «Си-джи онколоджи» (CG Oncology) провела кретостимоген гренаденорепвек (cretostimogene grenadenorepvec) через ряд клинических испытаний, надежно доказавших терапевтическую состоятельность препарата «Трувезик» (Truvesic) /  «Арамира» (Aramira).

     

    BOND-003

    Продолжающееся клиническое исследование BOND-003 (NCT04452591) фазы III (нерандомизированное, открытое, многоцентровое, международное) пригласило взрослых пациентов (n=112) с высокорисковым раком мочевого пузыря без прорастания в мышечный слой (немышечно-инвазивный), который не отреагировал на ранее проведенную иммунотерапию бациллой Кальметта — Герена (БЦЖ), то есть заболевание персистировало или рецидивировало в течение 12 месяцев по завершении последней.

    Среди основных критериев включения в испытание:

    • предшествовавшая БЦЖ-терапия предусматривала получение как минимум 5–6 доз первоначального индукционного курса вместе с либо хотя бы 2–3 дозами поддерживающей БЦЖ-терапии, либо хотя бы 2–3 дозами повторного индукционного курса;
    • либо только персистирующая или рецидивирующая карцинома in situ (CIS), либо она же с рецидивирующей опухолью Ta или T1 (неинвазивное папиллярное новообразование или с инвазией субэпителиальной соединительной ткани) — должно развиться в течение 12 месяцев после завершения БЦЖ-терапии;
    • участники должны были пройти трансуретральную резекцию всех опухолей мочевого пузыря (компоненты Ta и T1);
    • непригодность к радикальной цистэктомии или отказ от нее.

    Пациентам интравезикально назначали кретостимоген гренаденорепвек (cretostimogene grenadenorepvec) — еженедельно на протяжении первых 6 недель лечения. Если на 13-й недели высокозлокачественное заболевание сохранялось, 6-дозовый цикл повторяли. При отсутствии признаков заболевания (например, полный ответ) переходили к курсу из 3 еженедельных доз. Далее, начиная с 25-й недели, лечение осуществлялось 3 еженедельными дозами каждые 12 недель — до 49-й недели, а затем каждые 24 недели.

    Включенные в исследование пациенты с медианой возраста 74 года (43–90) характеризовались весьма запущенным заболеванием: медианное число предшествовавших инстилляций БЦЖ составило 12 (7–66); некоторые также прошли терапию «Китрудой» (Keytruda, пембролизумаб), блокатором PD-1 авторства «Мерк и Ко» (Merck & Co.).

    Первичная конечная точка эффективности лечения была установлена пропорцией пациентов, в любое время терапии показавших полный ответ (CR) со стороны CIS (с сопутствующим высокозлокачественным папиллярным новообразованием Ta/T1 или без него).

    Согласно предварительным данным, собранным на начало октября 2023 года среди 66 пациентов, за которыми наблюдали в течение не менее чем 3 месяцев, лечение кретостимогеном гренаденорепвеком вывело к CR-статусу 76% больных (95% ДИ [здесь и далее]: 63–85; n=50/66) [1].

    3-и 6-месячная частоты CR составили 68% (55–79; n=45/66) и 64% (51–75; n=42/66).

    Длительность ответа (DOR) на протяжении как минимум 3 и 6 месяцев оказалась справедливой для 84% (70–92; n=42/50) и 74% (58–86; n=32/43) испытуемых.

    Применение кретостимогена гренаденорепвека характеризовалось приемлемой переносимостью. Среди наиболее распространенных нежелательных явлений (НЯ): симптомы со стороны мочеполовой системы, преходящие и носившие легко-умеренную выраженность, такие как спазм мочевого пузыря (у 21% пациентов), поллакиурия (16%), дизурия (14%), императивные позывы к мочеиспусканию (12%), гематурия (11%).

    Согласно обновленным на начало апреля 2024 года данным, показатель CR составил 75% (65–83; n=79/105) [2].

    Назначение кретостимогена гренаденорепвека отметилось стойкостью терапевтического ответа в течение продолжительного времени. Так, 54% пациентов, прошедших повторный индукционный курс, перешли в CR-статус.

    Ответ длительностью 12 месяцев и дольше показали 83% (n=29/35) пациентов. Медиана DOR не достигнута.

    В период наблюдений на протяжении 1 года 92% пациентов не нуждались в радикальной цистэктомии. Ни одному из испытуемых в CR-статусе не потребовалась радикальная цистэктомия: у них не обнаруживалось ни узлового, ни метастатического прогрессирования.

    12-месячная выживаемость без прогрессирования (PFS) составила 97%. Медиана PFS не зафиксирована.

    Спектр наиболее распространенных НЯ легко-умеренной тяжести следующий: спазм мочевого пузыря (у 23% пациентов), поллакиурия (20%), дизурия (15%), императивные позывы к мочеиспусканию (15%), гематурия (14%).

    Согласно обновленным на конец сентября 2024 года данным, лечение кретостимогеном гренаденорепвеком CR-статус сохранился у 75% пациентов (65–92; n=82/110) [3].

    Медиана DOR всё еще не достигнута (как минимум, 14,5 месяца), притом что длительность ответа уже превысила 27 месяцев.

    Терапевтическая эффективность впечатляет: вероятность ответа на протяжении 12 месяцев и дольше составила 64% (51–73), на протяжении 24 месяцев и дольше — 57% (43–68), а 12-месячная PFS вышла к 97%, притом что 90% испытуемых не нуждались в цистэктомии в течение этого периода.

    Профиль безопасности остался прежним: спазм мочевого пузыря (у 25% пациентов), поллакиурия (21%), императивные позывы к мочеиспусканию (20%), дизурия (15%), гематурия (13%).

     

    CORE-001

    Клиническое исследование CORE-001 (NCT04387461) фазы II (нерандомизированное, открытое, многоцентровое, международное) включило взрослых пациентов с высокорисковым раком мочевого пузыря без прорастания в мышечный слой (немышечно-инвазивный), который не отреагировал на предшествовавшую иммунотерапию бациллой Кальметта — Герена (БЦЖ).

    Испытуемым назначали внутрипузырно кретостимоген гренаденорепвек (cretostimogene grenadenorepvec) и внутривенно «Китруду» (Keytruda, пембролизумаб), блокатор PD-1 авторства «Мерк и Ко» (Merck & Co.).

    Согласно промежуточным данным, собранным на начало марта 2023 года среди пациентов (n=34), наблюдения за которым велись не менее 3 месяцев, комбинированное лечение привело к полному ответу (CR) у 85% участников (n=29/34) [1].

    Статус CR на протяжении 6, 9 и 12 месяцев сохранялся соответственно у 82% (n=27/33), 81% (n=25/31) и 68% респондентов (n=17/25).

    Согласно итоговым данным (n=35), собранным на начало февраля и середину мая 2024 года, по прошествии 12 месяцев в CR-статусе находились 57% пациентов (n=20/35; 40–73). Наблюдения на протяжении медианных 26,5 месяца не установили медиану длительности ответа (DOR): она превысила 21 месяц. 24-месячная частота CR вышла к 54% (n=19/35; 37–71) [2] [3].

    Из тех пациентов, кто достиг статуса CR после 12 месяцев, 95% (n=19/20) сохранили этот статус сроком на дополнительных 12 месяцев.

    Оценочно, вероятность выйти к полному ответу в 12- и 24-месячный периоды оказалась равной 77% (58–89) и 70% (49–83).

    Никто из испытуемых не прогрессировал до мышечно-инвазивного рака мочевого пузыря или метастатического заболевания: 24-месячная выживаемость без прогрессирования (PFS) составила 100%.

    Выживаемость без необходимости в цистэктомии по прошествии 24 месяцев — 80%; она же составила 100% среди пациентов с полным ответом в этот период времени.

     

    ПЕРСПЕКТИВЫ

    Будущее онколитического вируса «Трувезик» / «Арамира» (Truvesic / Aramira, кретостимоген гренаденорепвек) рисуется оптимистичным. Достаточно сравнить его клинические результаты с терапевтической эффективностью прямых конкурентов, уже одобренных для лечения немышечно-инвазивного рака мочевого пузыря (НМИРМП) после провала иммунотерапии бациллой Кальметта — Герена (БЦЖ).

    Так, если монотерапия «Трувезиком» / «Арамирой» сгенерировала полный ответ (CR) у 75% пациентов, то комбинация из «Анктивы» (Anktiva, ногапендекин альфа инбакицепт) и БЦЖ выдала CR на уровне 62%, моноприменение «Адстиладрина» (Adstiladrin, надофараген фираденовек) — 51%, мононазначение «Китруды» (Keytruda, пембролизумаб) — 41%.

    Кретостимоген гренаденорепвек (cretostimogene grenadenorepvec) обеспечил длительность ответа (DOR) на протяжении 12 месяцев и дольше у 83% пациентов, тогда как ногапендекин альфа инбакицепт (nogapendekin alfa inbakicept) в сочетании с БЦЖ — у 58%, а надофараген фираденовек (nadofaragene firadenovec) или пембролизумаб (pembrolizumab) — у 46%.

    Более того, добавление пембролизумаба к «Трувезику» / «Арамире» оказалось успешным: 12- и 24-месячные вероятностные частоты CR составили 77% и 70%, а DOR превысила 21 месяц.

    Профиль безопасности кретостимогена гренаденорепвека не вызвал каких-либо претензий: не зарегистрировано тяжелых или жизнеугрожающих нежелательных явлений.

    «Адстиладрин»: генная терапия рака мочевого пузыря

    Надофараген фираденовек позволит избежать радикальной цистэктомии.

     

    ЧТО ДАЛЬШЕ

    «Си-джи онколоджи» (CG Oncology) заинтересована в расширении популяции пригодных к назначению онколитического вируса «Трувезик» / «Арамира» (Truvesic / Aramira, кретостимоген гренаденорепвек) пациентов, и потому в конце февраля 2024 года приступила к клиническому испытания PIVOT-006 (NCT06111235) фазы III, которое проверяет препарат в лечении немышечно-инвазивного рака мочевого пузыря (НМИРМП) промежуточного риска — после трансуретральной резекции [1].

    В середине сентября 2024 года было запущено клиническое исследование CORE-008 (NCT06567743) фазы II, изучающее кретостимоген гренаденорепвек (cretostimogene grenadenorepvec) при НМИРМП высокого риска среди пациентов, которые либо ранее не проходили иммунотерапию бациллой Кальметта — Герена (БЦЖ), либо прошли ее и заинтересованы в поддерживающей терапии.

    Продолжается клиническое испытание NCT04610671 фазы I, тестирующее добавление «Опдиво» (Opdivo, ниволумаб), блокатора PD-1 авторства «Бристол-Майерс Сквибб» (Bristol-Myers Squibb), к «Трувезику» / «Арамире» при мышечно-инвазивном раке мочевого пузыря (МИРМП) в случае непригодности к назначению цисплатина.

     

    БИЗНЕС

    «Си-джи онколоджи» (CG Oncology), основанная в 2010 году, собрала инвестиционных денег в размере 318 млн долларов [1].

    В начале января 2024 года, будучи на волне положительной позднестадийной проверки экспериментального онколитического вируса кретостимоген гренаденорепвек (cretostimogene grenadenorepvec), «Си-джи» запустила подготовку к процедуре первичного размещения на фондовом рынке (IPO) [2].

    «Си-джи» собиралась привлечь сумму в диапазоне 181–209 млн долларов. Добавление имеющихся денежных средств, их эквивалентов и ценных бумаг наделило бы компанию капиталом в размере почти 370 млн долларов. Из них приблизительно 155 млн долларов планировалось пустить на финансирование исследований и разработок [3].

    В конце января 2024 года «Си-джи» стала публичной компанией: в ходе IPO удалось реализовать акций на сумму 437 млн долларов [4].

    На начало мая 2024 года рыночная стоимость «Си-джи» составляла 2,42 млрд долларов [5].

    За оригинальной разработкой кретостимогена гренаденорепвека стоит «Селл дженисис» (Cell Genesys) [6], которая в октябре 2009 году объединилась с «Байосанте фармасьютикалс» (BioSante Pharmaceuticals) [7]. В ноябре 2010 года «Байосанте» продала «Си-джи», тогда называвшейся «Колд дженисис» (Cold Genesys), права на экспериментальное лекарство [8]. В июне 2013 года «Байосанте» провела слияние с «Эй-эн-ай фармасьютикалс» (ANI Pharmaceuticals) [9]. В марте 2024 года «Эй-эн-ай» подала на «Си-джи» в суд с требованием выплачивать роялти от реализации готового препарата [10].

     

    ТЕМ ВРЕМЕНЕМ

    Фармотрасль продолжает разрабатывать новые способы лечения немышечно-инвазивного рака мочевого пузыря (НМИРМП) высокого риска, на который не подействовала иммунотерапия бациллой Кальметта — Герена (БЦЖ). Цель прозрачна: предложить консервативное лечение, которое максимально длительно откладывает необходимость в радикальной цистэктомии.

    Перспективы: лечение рака мочевого пузыря после БЦЖ. Самый полный обзор в мире

    Немышечно-инвазивный рак мочевого пузыря (НМИРМП): варианты лечения в обозримом будущем.

  • «Бизенгри»: таргетное лечение опухолей с NRG1-слияниями

    «Бизенгри»: таргетное лечение опухолей с NRG1-слияниями

    ЧТО ПРОИЗОШЛО

    «Бизенгри» (Bizengri, зенокутузумаб) — первый лекарственный препарат, предназначенный для лечения онкологических заболеваний, опухоли которых характеризуются слияниями гена нейрегулина-1 (NRG1).

     

    ОСНОВНЫЕ ФАКТЫ

    В начале декабря 2024 года Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) одобрило «Бизенгри» в лечении взрослых пациентов с распространенным, неоперабельным или метастатическим немелкоклеточным раком легкого (НМРЛ) или распространенной, неоперабельной или метастатической аденокарциномой поджелудочной железы, если их опухоли несут NRG1-слияния и прогрессировали во время или после прохождения системной терапии [1].

    Регуляторный вердикт вынесен в условном порядке, то есть препарату еще предстоит окончательно подтвердить свою эффективность.

    Зенокутузумаб (zenocutuzumab), разработанный нидерландской «Мерус» (Merus), является биспецифическим моноклональным антителом против HER2 и HER3.

    «Мерус» не намерена заниматься дальнейшим развитием зенокутузумаба: коммерческие права на лекарственное средство переданы «Патне терапьютикс» (Partner Therapeutics) [2].

    В дальнейшем, не исключено, список показаний зенокутузумаба будет расширен за счет лечения других онкологических заболеваний с опухолевыми NRG1-слияниями.

     

    ПОЧЕМУ ЭТО ВАЖНО

    Таргетное лечение онкологических заболеваний постепенно расширяет свой фармакологический арсенал: когда лекарственному средству есть, за что «зацепиться», нацелившись на специфические онкогенные драйверные мутации, тогда и терапевтические исходы оказываются лучше, нежели в случае стандартной химиотерапии.

    Так, в случае НМРЛ сейчас доступны препараты, направленные против активирующих геномных альтераций (мутаций, слияний, перестроек, транслокаций), которые поддерживают трансформацию, рост и прогрессирование опухоли и которые затрагивают гены EGFR, ALK, BRAF, ROS1, NTRK, RET, MET, KRAS или HER2.

    При раке поджелудочной железы подобная таргетная терапия представлена лишь нацеливанием на мутации BRCA1/BRCA2.

     

    КАК ЭТО РАБОТАЕТ

    Белок нейрегулин-1 (NRG1) представляет собой лиганд, который, связываясь с рецептором 3 фактора эпидермального роста человека (HER3), промотирует гетеродимеризацию HER2/HER3 и онкогенез, что приводит к опухолевому росту [1] [2]. Высокая экспрессия NRG1, возникающая в результате аутокринной сигнализации или амплификации одноименного гена, ассоциирована с плохим прогнозом при некоторых видах рака и устойчивостью к стандартным методам лечения [3].

    NRG1-слияния встречаются весьма редко: согласно оценкам «Мерус», при НМРЛ их можно обнаружить в 0,3–3% случаев, при раке поджелудочной железы — 0,5–1,5% случаев [4].

    Зенокутузумаб (zenocutuzumab, MCLA-128) — биспецифическое моноклональное IgG1-антитело, которое связывается с внеклеточными доменами HER3 и рецептора 2 фактора эпидермального роста человека (HER2). Противораковая активность зенокутузумаба реализуется за счет блокирования связывания NRG1 с HER3 и димеризации HER2/HER3: происходит подавление пролиферации опухолевых клеток и их выживаемости, опосредованных онкогенным сигнальным путем PI3K–AKT–mTOR [5] [6].

    Уничтожение опухолевых клеток зенокутузумабом осуществляется путем привлечения естественных киллеров (NK). Зенокутузумаб наделен усиленной антителозависимой клеточноопосредованной цитотоксичностью (ADCC).

     

    КЛИНИЧЕСКИЕ ПОДРОБНОСТИ

    Продолжающееся клиническое испытание eNRGy (NCT02912949) фазы II изучает эффективность и безопасность зенокутузумаба в лечении неоперабельных, метастатических или прогрессирующих солидных опухолей с NRG1-слияниями [1].

    Проверка зенокутузумаба при NRG1-положительном немелкоклеточном раке легкого (n=64) установила следующие терапевтические исходы [2]:

    • частота общего ответа (ORR): 33% (95% ДИ [здесь и далее]: 22–46), включая 1,6% полных ответов (CR) и 31% частичных ответов (PR);
    • длительность ответа (DOR): медианных 7,4 месяца (4,0–16,6);
    • пропорция пациентов с DOR ≥ 6 месяцев: 43%.

    Обновленные данные (n=79) свидетельствуют об улучшении клинической результативности зенокутузумаба [3]:

    • ORR: 37% (27–49), все ответы частичные;
    • DOR: медианных 14,9 месяца (7,4–20,4);
    • пропорция пациентов с DOR ≥ 6 месяцев: 81% (60–92);
    • пропорция пациентов с DOR ≥ 12 месяцев: 57% (34–75).

    Клинические исходы при назначении зенокутузумаба при NRG1-положительной аденокарциноме поджелудочной железы (n=30) оказались следующими [2]:

    • ORR: 40% (23–59), включая CR 3,3% и PR 37%;
    • DOR: 3,7–16,6;
    • пропорция пациентов с DOR ≥ 6 месяцев: 67%.

    Согласно обновленным данным (n=33) [4]:

    • ORR: 42% (26–61), включая CR 3% и PR 39%;
    • DOR: медианных 9,1 месяца (5,5–12,0);
    • пропорция пациентов с DOR ≥ 6 месяцев: 71%.

    Инструкция по медицинскому применению лекарственного препарата «Бизенгри» идет с «чернорамочным» предупреждением о риске эмбриофетальной токсичности: в ходе лечения необходимо придерживаться эффективной контрацепции.

  • Бемнифосбувир + рузасвир: эффективное лечение хронического вирусного гепатита C

    Бемнифосбувир + рузасвир: эффективное лечение хронического вирусного гепатита C

    ЧТО ПРОИЗОШЛО

    «Атиа фармасьютикалс» (Atea Pharmaceuticals) разработала новую лекарственную комбинацию, которая позволяет навсегда вылечить хронический вирусный гепатит C (ВГС) за 8 недель.

     

    ОСНОВНЫЕ ФАКТЫ

    Сочетание бемнифосбувира (bemnifosbuvir) и рузасвира (ruzasvir) успешно прошло среднестадийную клиническую проверку.

    Схема лечения предполагает ежедневный пероральный прием двух препаратов на протяжении 8 или 12 недель — соответственно без цирроза печени и с циррозом.

    Бемнифосбувир с рузасвиром эффективно срабатывают при инфекции ВГС любого генотипа (включая трудноизлечимый генотип 3), а также при наличии компенсированного цирроза печени (стадия фиброза F4).

    Комбинация характеризуется более чем приемлемым профилем безопасности и переносимости и отсутствием взаимодействия с другими лекарствами.

    В 2025 году начнется регистрационная клиническая программа фазы III.

     

    БОЛЬШИЕ ЧИСЛА

    Несмотря на доступность противовирусных препаратов прямого действия (ПППД), представляющих собой пероральные лекарственные комбинации, хронической инфекцией вирусного гепатита C (ВГС) страдают приблизительно 50 млн человек во всём мире [1].

    Ежегодно случается 1 млн новых заражений ВГС. Среди основных способов инфицирования: небезопасные инъекции, небезопасное медицинское обслуживания, переливание непроверенной крови, употребление инъекционных наркотиков, сексуальные контакты — все пути передачи обусловлены контактом с зараженной кровью.

    В 2022 году хроническая инфекция ВГС повлекла за собой 242 тыс. смертельных исходов: главным образом ввиду цирроза печени и гепатоцеллюлярной карциномы (первичного рака печени).

     

    КАК ЭТО РАБОТАЕТ

    Бемнифосбувир (bemnifosbuvir, AT-527, RO7496998), будучи перорально биодоступной гемисульфатной солью AT-511, пролекарства аналога гуанозинмонофосфата, в организме в несколько этапов метаболизируется до активного 5’-трифосфата AT-9010, который действует как ингибитор РНК-полимеразы неструктурного белка 5B (NS5B), подавляющий вирусную репликацию [1] [2].

    In vitro бемнифосбувир в 10 раз более активен чем софосбувир (sofosbuvir) против лабораторных штаммов и клинических изолятов вируса гепатита C генотипов 1–5. Бемнифосбувир остается полностью активным в случае мутационных замен, связанных с резистентностью к софосбувиру (S282T), при этом его эффективность всё еще в 58 раз выше, чем у последнего. Бемнифосбувир характеризуется низким риском лекарственных взаимодействий.

    Рузасвир (ruzasvir, AT-038, MK-8408) — ингибитор неструктурного белка 5A (NS5A), открытый «Мерк и Ко» (Merck & Co.), которая в декабре 2021 года лицензировала его «Атиа» [3].

     

    КЛИНИЧЕСКИЕ ПОДРОБНОСТИ

    Клиническое исследование NCT05904470 фазы II проверило эффективность и безопасность ежедневно назначаемой пероральной комбинации из 550 мг бемнифосбувира и 180 мг рузасвира в лечении хронического вирусного гепатита C (ВГС) среди взрослых пациентов (n=275) без цирроза печени (стадия фиброза F0–F3) или с компенсированным циррозом (F4).

    После 8 недель лечения к первичной конечной точке эффективности, установленной устойчивой вирусной супрессией, подтвержденной по прошествии 12 недель после терапии (SVR12), вышли 98% испытуемых (n=208/213), строго придерживавшихся режима приема препаратов [1].

    Даже при учете тех больных, которые по каким-либо причинам пропускали очередную дозу лекарств (таковых было 17%), эффективность излечения всё равно оставалась высокой: 95% (n=242/256).

    Среди комплаентных пациентов с ВГС генотипа 1–4 и без цирроза печени показатель SVR12 оказался справедливым для 99% человек (n=178/179), с циррозом — 88% (n=30/34).

    Применение бемнифосбувира с рузасвиром характеризовалось приемлемой переносимостью. Нежелательные явления (НЯ) носили в целом легко-умеренную степень выраженности. Не зарегистрировано НЯ, которые либо повлекли за собой прекращение лечения, либо привели к изменению лабораторных показателей.

    Дополнительные клинические данные будут представлены позже.

     

    ЧТО ДАЛЬШЕ

    «Атиа» планирует к запуску опорную клиническую проверку фазы III, которая будет представлена двумя испытания с группой активного сравнения и которая охватит большее число пациентов.

    При отсутствии цирроза печени лечение будет осуществляться на протяжении 8 недель, при его наличии — 12 недель в целях повышения частоты излечения хронической инфекции.

    Для удобства пациентов отдельные бемнифосбувир и рузасвир объединены в одну таблетку с фиксированной дозой.

     

    ЧТО ЕЩЕ

    В середине сентября 2024 года бемнифосбувир не справился с клиническим исследованием SUNRISE-3 (NCT05629962) фазы III среди амбулаторных высокорисковых пациентов с легко-умеренной коронавирусной инфекцией COVID-19: назначение препарата два раза в день на протяжении пяти дней поверх стандартного лечения не обеспечило статистически значимого снижения риска госпитализации или смерти по прошествии 29 дней [1].

     

    БИЗНЕС

    Период защиты интеллектуальной собственности «Атиа» заявлен вплоть до 2042 года — с потенциальной возможностью ее продления.

    «Атиа», уже заплатившая «Мерк и Ко» аванс за лицензию на рузасвир, обязуется выдавать ей определенные суммы по мере прохождения этапов разработки, а также отчислять роялти от реализации готового препарата.

    «Атиа» была основана в 2014 году Жаном-Пьером Соммадосси (Jean-Pierre Sommadossi) [1], который в свое время учредил «Айденикс фармасьютикалс» (Idenix Pharmaceuticals) и был соучредителем «Фармассет» (Pharmasset): первое предприятие в августе 2014 года купила «Мерк и Ко» за $3,85 млрд [2], вторую компанию в январе 2012 года приобрела «Гилеад сайенсиз» (Gilead Sciences) за $11,2 млрд [3].

    В конце мая 2023 года «Атиа» отвергла предложение «Концентра байосайенсиз» (Concentra Biosciences), пожелавшей ее поглотить за $480 млн [4].

  • Эффект «Оземпика». Семаглутид и тирзепатид: результативное лечение сердечной недостаточности

    Эффект «Оземпика». Семаглутид и тирзепатид: результативное лечение сердечной недостаточности

    ЧТО ПРОИЗОШЛО

    Семаглутид и тирзепатид, популярные лекарства для снижения веса, пригодятся в лечении сердечной недостаточности с сохраненной фракцией выброса, против которой почти нет никаких препаратов.

     

    ОСНОВНЫЕ ФАКТЫ

    Ожирение — ключевой фактор развития сердечной недостаточности с сохраненной фракцией выброса (HFpEF).

    Семаглутид (semaglutide) и тирзепатид (tirzepatide), агонисты рецептора глюкагоноподобного пептида-1 (GLP1RA), продемонстрировали, что им по силам на треть (на 31% и 38% соответственно) снижать риск клинических ухудшений HFpEF, включая госпитализацию и смерть по причине сердечно-сосудистых осложнений.

    HFpEF, в отличие от сердечной недостаточности со сниженной фракцией выброса (HFrEF), для которой доступен относительно широкий ассортимент лекарственных препаратов, таковым не располагает, хотя распространенность этого патологического кардиологического состояния в мире весьма велика.

    Сейчас GLP1RA-препараты применяются в ходе терапии сахарного диабета 2-го типа (СД2), для долгосрочной коррекции веса при ожирении и избыточной массе тела, а также в целях снижения риска серьезных неблагоприятных сердечно-сосудистых исходов (MACE), таких как кардиоваскулярная смерть, нелетальный инфаркт миокарда и нелетальный инсульт.

    Продолжается пополнение списка благотворных эффектов GLP1RA-препаратов за пределами снижения лишнего веса.

    На сегодня самыми современными и пользующимися огромным спросом GLP1RA-препаратами являются «Оземпик» (Ozempic, семаглутид) и «Вегови» (Wegovy, семаглутид) авторства «Ново Нордиск» (Novo Nordisk) и «Мунджаро» (Mounjaro, тирзепатид) и «Зепбаунд» (Zepbound, тирзепатид) разработки «Илай Лилли» (Eli Lilly). В каждой паре этих инъекционных лекарств, вводимых подкожно на еженедельной основе, первый препарат предназначен для терапии сахарного диабета 2-го типа (СД2), второй ориентирован на долгосрочную коррекцию массы тела при лишнем весе или ожирении. Иных различий, кроме дозовых, между ними нет.

    В России семаглутид, защищенный патентами оригинатора до 2035 года, но в конце 2023 года получивший принудительную лицензию на производство, доступен в виде следующих препаратов: «Семавик» (Semavic), «Квинсента» (Queensenta) и «Инсудайв» (Insudive). Эти генерические лекарственные средства, выступающие копиями «Оземпика», никак и ничем не уступают брендовому препарату, притом что стоят существенно дешевле.

    В конце 2024 года на российский рынок поступили отечественные варианты «Вегови» — «Семавик Некст» (Semavic Next) и «Велгия» (Welgia).

    Тирзепатид в России пока не зарегистрирован, но соответствующая клиническая проверка его генерической версии (WRYC12201) проводится. Биоаналог «Мунджаро» станет доступен, как ожидается, в 2025 году.

    «Вегови» (Wegovy, семаглутид)
    Семаглутид для похудения: дополнительная польза для сердца

    Эффективное снижение веса при помощи семаглутида сопровождается снижением риска сердечно-сосудистой смерти, инфаркта миокарда и инсульта.

     

    ПРЯМАЯ РЕЧЬ

    «Отчасти благодаря эпидемии ожирения сердечная недостаточность с сохраненной фракцией выброса (HFpEF) стала наиболее распространенным типом сердечной недостаточности. Пациенты, страдающие ожирением и HFpEF, подвержены высокому риску серьезных осложнений, включая госпитализацию и смерть, и сталкиваются с ограниченными возможностями лечения».

    Михаил Косибород (Mikhail Kosiborod), кардиолог из Среднеамериканского института сердца (MAHI) и вице-президент по исследованиям в системе здравоохранения Св. Луки (Канзас-Сити, шт. Миссури, США).

    «Мы осуществили самый масштабный анализ влияния GLP1RA-препаратов на пациентов, живущих с HFpEF, изнурительным и прогрессирующим заболеванием. Успехи семаглутида открывают новые возможности терапии».

    Мишель Скиннер (Michelle Skinner), вице-президент по медицинским вопросам «Ново Нордиск» (Novo Nordisk).

    «Многие исследования указывают на то, что ожирение вносит основной вклад в развитие и тяжесть сердечной недостаточности с сохраненной фракцией выброса, поскольку способствует развитию системного и миокардиального воспаления».


    Милтон Пакер (Milton Packer), выдающийся ученый в области сердечно-сосудистых наук и всемирно признанный клинический исследователь, внесший значительный вклад как в понимание патофизиологии развития сердечной недостаточности, так и в подходы к ее рациональному лечению.

    «Несмотря на постоянный рост числа людей с HFpEF и ожирением, варианты лечения остаются ограниченными. Тирзепатид подтвердил предшествовавшие выводы о благотворном влиянии инкретинов в этой популяции пациентов, у которых кардиометаболические заболевания, такие как сердечная недостаточность и ожирение, тесно связаны между собой и часто сосуществуют».

    Джефф Эммик (Jeff Emmick), старший вице-президент по разработке продукции «Илай Лилли» (Eli Lilly).

     

    СУТЬ ВОПРОСА

    Сердечная недостаточность (СН) остается одной из основных причин заболеваемости и смертности во всём мире, и риск ее развития в возрасте 40 лет составляет около 20% [1].

    Частота СН с сохраненной фракцией выброса (HFpEF) продолжает расти, что отчасти объясняется повальным ожирением: на ее долю приходится более 50% случаев СН. Исходы HFpEF сопоставимы с таковыми при СН со сниженной фракцией выброса (HFrEF) [2] [3]

    У большинства людей, страдающих HFpEF, отмечается избыточный вес или ожирение (у 80%) [4] [5] и у многих есть СД2 (у 40–50%) [6] [7], а пополняемый массив доказательств указывает на то, что висцеральная жировая ткань способствует воспалению, росту объема плазмы и крови, вазоконстрикции и увеличению эпикарда и жировой ткани грудной стенки, тем самым усиливая взаимозависимость желудочков и, в конечном итоге, вызывая развитие и прогрессирование HFpEF [5] [8].

    Пациенты с HFpEF, связанной с ожирением или СД2, характеризуются особенно тяжелым бременем симптомов и физических ограничений [9], а также высоким риском сердечно-сосудистой смерти и неблагоприятных событий СН [10]. Однако эффективных вариантов лечения HFpEF решительно недостаточно.

    Сейчас нет ни одного утвержденного препарата, ориентированного на лечение HFpEF, связанной с ожирением. Хотя антагонисты минералокортикоидных рецепторов (MRA) часто назначаются пациентам с HFpEF, данные об их влиянии на сердечно-сосудистую смертность или госпитализацию по поводу СН (независимо от индекса массы тела [ИМТ]) до сих пор были в основном неубедительными [11], что отражено в рекомендации уровня 2b Европейского общества кардиологов (ESC) [12] и Американской кардиологической ассоциации (AHA), Американской кардиологической коллегии (ACC) и Американского общества по сердечной недостаточности (HFSA) [13].

    Ингибиторы натрий-глюкозного котранспортера 2-го типа (SGLT2) — на сегодня единственный класс препаратов, снижающих риск сердечно-сосудистой смерти или ухудшения течения СН у людей с HFpEF (включая тех, кто страдает ожирением [10]). Впрочем, влияние SGLT2-ингибиторов на симптомы, связанные с СН, и функцию физической нагрузки было различным и скромным по величине [10] [14]. Важно отметить, что остаточный риск неблагоприятных событий СН высок даже среди пациентов, назначенных для активного лечения в испытаниях HFpEF, в которых исследовались ингибиторы SGLT2, что подчеркивает необходимость в дополнительных эффективных и безопасных методах лечения.

    Лечение болезни Паркинсона препаратами от диабета и ожирения

    GLP1R-агонисты вроде ликсисенатида, эксенатида или семаглутида сдерживают прогрессирование моторных нарушений при болезни Паркинсона.

     

    КАК ЭТО РАБОТАЕТ

    Механизм действия семаглутида, тирзепатида и прочих GLP1RA-препаратов в условиях сердечной недостаточности с сохраненной фракцией выброса (HFpEF) изучен не до конца. Хотя, очевидно, существует потенциальная связь между потерей веса и снижением риска клинических событий, ассоциированных с сердечной недостаточностью (СН). Так, чем больше лишних килограммов уходило, тем масштабнее были улучшения симптомов и физических ограничений, являющихся следствием HFpEF [1].

    Однако многочисленные доказательства убедительно свидетельствуют, что преимущества GLP1RA-препаратов при HFpEF объясняются не только похудением. К примеру, у пациентов с более тяжелой СН (с более высоким уровнем N-концевого фрагмента мозгового натрийуретического пептида [NT-proBNP] и классом по NYHA, наличием фибрилляции предсердий, потребностью в приеме петлевых диуретиков) отмечалось еще большее улучшение состояния здоровья, связанного с СН, хотя величина снижения веса у них была такой же, как у испытуемых с менее тяжелой СН [1] [2] [3] [4].

    Кроме того, GLP1RA-препараты значительно снижают уровень биомаркеров воспаления (C-реактивный белок) [5] и NT-proBNP (независимо и не принимая во внимание уменьшение веса), а также приводят к значительному снижению потребности в диуретиках [2] [4].

    Более того, когда пациенты без СД2 и пациенты женского пола теряли значительно больше веса при использовании GLP1RA-препаратов, чем участники с СД2 и пациенты мужского пола соответственно, они всё равно демонстрировали сходные улучшения показателей СН [6] [7] [8].

    Независимо от снижения веса, агонизм рецепторов глюкагоноподобного пептида-1 (GLP-1) изменяет провоспалительные биологические особенности адипоцитов [9], тем самым уменьшая их способность вызывать разрежение микрососудов и фиброз в миокарде [10] [11] [12].

    Эффекты снижения систолического артериального давления и увеличения частоты сердечных сокращений [13] [14], наблюдаемые при назначении GLP1RA-препаратов, приносят дополнительную пользу пациентам с HFpEF [15] [16] [17].

    Поскольку рецепторы глюкозозависимого инсулинотропного полипептида (GIP) в изобилии присутствуют в эпикардиальных адипоцитах [18], вполне возможно, что добавление агонизма GIP-рецепторов к агонизму GLP1-рецепторов, реализуемое тирзепатидом, не только приводит к дополнительной потере веса, но и подавляет воспаление в прилегающих тканях сердца [19] [20].

    Таким образом, механизмы действия GLP1RA-препаратов при HFpEF включают, вероятно, как модифицирующее заболевание прямое действие на патобиологию СН, так и благоприятный гемодинамический эффект снижения веса.

    Тирзепатид: мощный прорыв в профилактике диабета

    Трехлетний курс лечения тирзепатидом против лишнего веса на 94% снизил риск развития сахарного диабета 2-го типа.

     

    КЛИНИЧЕСКИЕ ПОДРОБНОСТИ

    СЕМАГЛУТИД

    «Ново Нордиск» осуществила ретроспективный post hoc анализ объединенных данных четырех рандомизированных плацебо-контролируемых испытаний фазы III, SELECT (NCT03574597), STEP-HFpEF (NCT04788511), STEP-HFpEF DM (NCT04916470) и FLOW (NCT03819153), с целью выяснения влияния семаглутида, назначаемого подкожными еженедельными инъекциями (2,4 мг в первых трех исследованиях, 1,0 мг в последнем), на развитие событий сердечной недостаточности (СН) у взрослых пациентов (n=3743).

    В STEP-HFpEF и STEP-HFpF DM принимали участие пациенты с HFpEF, связанной с ожирением, в SELECT — с атеросклеротическим сердечно-сосудистым заболеванием (АСССЗ) и лишним весом или ожирением, в FLOW — с СД2 и хронической болезнь почек (ХБП).

    Установлено, что применение семаглутида на 31% снизило риск комбинированной конечной точки, представленной временем до сердечно-сосудистой смерти или до первого ухудшения СН (то есть госпитализации или обращения за неотложной медицинской помощью по поводу СН): отношение риска (hazard ratio, HR) 0,69 (95% ДИ [здесь и далее]: 0,53–0,89); p=0,0045. С указанными событиями столкнулись 5,4% (n=103/1914) человек, получавших семаглутид, — против 7,5% (n=138/1829) испытуемых, которым назначали плацебо [1] [2].

    Семаглутид обеспечил снижение риска событий ухудшения СН на 41%: HR 0,59 (0,41–0,82); p=0,0019. Таковые случились среди 2,8% (n=54) пациентов — против 4,7% (n=86).

    Однако семаглутид не оказал статистически значимого эффекта на риск сердечно-сосудистой смерти, снизив его на 18%: HR 0,82 (0,57–1,16); p=0,25. Летальный исход из-за сердечно-сосудистых осложнений настиг 3,1% (n=59) испытуемых — против 3,7% (n=67).

    Профиль безопасности семаглутида каких-либо вопросов не вызывал. С серьезными нежелательными явлениями (НЯ) столкнулась меньшая пропорция больных: 29,9% (n=572) — против 38,7% (n=708). Роста частоты серьезных НЯ при приеме семаглутида не зарегистрировано, за исключением гепатобилиарных нарушений: 1,4% (n=26) — против 0,7% (n=13). У 11,1% (n=213) человек наблюдались желудочно-кишечные расстройства, приведшие к прекращению лечения, — против 2,7% (n=49).

     

    ТИРЗЕПАТИД

    «Илай Лилли» провела тирзепатид, назначаемый подкожными еженедельными инъекциями (максимальная доза 15 мг; в случае непереносимости — 10 или 5 мг), через клиническое исследование SUMMIT (NCT04847557) фазы III (рандомизированное, двойное слепое, плацебо-контролируемое, многоцентровое, международное) среди взрослых (40 лет и старше) пациентов (n=731) с сердечной недостаточностью с сохраненной фракцией выброса (HFpEF) и ожирением. Участники с сахарным диабетом 2-го типа (СД2) не исключались.

    По прошествии медианных 104 недели (2 года) наблюдений установлено, что применение тирзепатида на 38% снизило риск столкновения с композитной конечной точкой, заявленной либо сердечно-сосудистой смертью, либо усугублением сердечной недостаточности (СН), под которым понималось обострение ее симптомов, повлекшее за собой госпитализацию, внутривенную терапию в условиях неотложной помощи или интенсификацию терапии пероральными диуретиками: HR 0,62 (0,41–0,95); p=0,026 [1] [2].

    Основной благотворный вклад тирзепатида на течение СН пришелся на снижение риска ухудшения течения заболевания: на 46% (HR 0,54 [0,34–0,85]).

    При этом назначение препарата, напротив, не привело привело к снижению риска кардиоваскулярной смерти: он вырос на 58% (HR 1,58 [0,52–4,83]). В группе тирзепатида были зарегистрированы десять таких случаев, в группе плацебо — пять. При этом только четырем из этих смертей предшествовало ухудшение СН, и это соответствует предположению о том, что смерть от сердечно-сосудистых причин у пациентов с HFpEF может не отражать прогрессирование СН [3].

    После 52 недель (одного года) лечения тирзепатидом отмечено улучшение симптомов и физических ограничений при СН, согласно общему клиническому баллу по Канзасскому опроснику для больных кардиомиопатией (KCCQ-CSS) [шкала от 1 до 100 баллов, больше — лучше]: балл повысился на усредненных 24,8 пункта (эффективность до прекращения приема препарата) или 19,5±1,2 пункта (расчетная средняя эффективность независимо от прекращения приема препарата) — против его прибавления на 15,0 или 12,7±1,3 пункта в группе плацебо (p<0,001).

    Среди прочих исходов 52-недельного назначения тирзепатида:

    • улучшение физической работоспособности, согласно тесту на прохождение дистанции в течение 6 минут (6MWT): прибавка 26,0±3,8 м — против прибавки 10,1±3,9 м в группе плацебо (p<0,001);
    • изменение уровня высокочувствительного C-реактивного белка (hsCRP), биомаркера воспаления: −13,9±0,4% — против −2,2±0,5%;
    • изменение массы тела: −15,7% (до) или −13,9% (независимо) — против −2,2% или −2,2%.

    Среди наиболее распространенных НЯ в ответ на назначение тирзепатида: диарея (у 18% пациентов), тошнота (17%), запор (15%) и рвота (10%). Серьезные НЯ привели к отказу от лечения 6,3% человек — против 1,4% в группе плацебо.

    Cardior Pharmaceuticals: передовое лечение сердечной недостаточности

    РНК-терапия обращает вспять патологическое ремоделирование сердца, улучшая его работу и продлевая жизнь.

     

    ЭКСПЕРТНЫЕ КОММЕНТАРИИ

    Семаглутид продемонстрировал непротиворечивую пользу при HFpEF вне зависимости от особенностей пациентов, их заболевания и его лечения, включая возраст и пол, NYHA-класс, сохраненную и умеренно сниженную фракцию выброса, применение или неприменение MRA или SGLT2-ингибиторов. При этом, однако, эффект был более выраженным при высоком ИМТ (≥35 кг/м2).

    Примечательно, назначение семаглутида сопровождалось более низкой частотой не только кардиологических, но и инфекционных заболеваний. Это объясняется противоспалительным действием GLP1RA-препаратов, уместным в условиях провоспалительных состояний, таких как HFpEF, лишний вес и ожирение, СД2, ХБП, АСССЗ [1] [2] [3] [4] [5], являющихся факторами риска инфекционных осложнений.

    Проведенный анализ, вероятно, не обладал достаточной статистической мощностью, чтобы надежно подтвердить способность семаглутида снижать риск сердечно-сосудистой смерти: необходимы более масштабные и продолжительные исследования.

    Как бы то ни было, осуществленный «Ново Нордиск» анализ является крупнейшим и наиболее полным в оценке влияния GLP1RA-препаратов в целом и семаглутида в частности на пациентов с HFpEF. Вот почему его результаты имеет смысл адаптировать и внедрить в нынешнюю клиническую практику.

    «Керендия» / «Фириалта»: финеренон против сердечной недостаточности

    Финеренон — новое лечение сердечной недостаточности с умеренно сниженной или сохраненной фракцией выброса.

     

    ОДНАКО

    Могут ли GLP1RA-препараты стать эффективным средством лечения сердечной недостаточности (СН) с сохраненной фракцией выброса (HFpEF) с сопутствующим ожирением или даже СН со сниженной фракцией выброса (HFrEF) с ожирением или без такового?

    В анализе семаглутида ИМТ составил медианных 33,9 кг/м2 в группах препарата и 34,2 кг/м2 в группах плацебо, и только у 1% (n=38) пациентов он был ниже 27 кг/м2. То есть эффект этого GLP1RA-препарата при СН без избыточного веса или ожирения остается неизвестным, требуя проведения отдельных исследований у пациентов со здоровым или низким ИМТ.

    Вопрос осложняется тем, что симптоматическое и функциональное улучшение может проявляться еще до значительного снижения веса [1]. Кроме того, благотворное влияние семаглутида отмечено даже на фоне низких уровней NT-proBNP [2]. Поскольку уровень NT-proBNP выше при более низком ИМТ, а бариатрическая хирургия, как оказалось, улучшает симптомы СН [3], но повышает уровень натрийуретических пептидов [4], эти данные свидетельствуют о возможном прямом влиянии семаглутида на СН.

    Действительно, рецепторы GLP-1 экспрессируют в кардиомиоцитах [5], но эффект на миокард может быть опосредован и другими многочисленными эффектами агонизма GLP-1: например, благотворным влиянием на метаболизм и воспаление [6] — по аналогии с многочисленными положительными эффектами, предложенными в качестве объяснения для ингибиторов SGLT2/1.

    Всё идет к выработке упрощенного консенсуса, что сопутствующие заболевания при HFpEF, такие как ожирение, влияют на метаболизм, воспаление и фиброз, оказывая вторичное воздействие на эндотелиальную функцию микрососудов и постепенное прогрессирование HFpEF [7]. Эта патобиология может быть блокирована ингибиторами SGLT2/1, агонистами рецепторов GLP-1 и другими подходами, направленными на воспаление и метаболизм [8].

    Напротив, при HFrEF (с фракцией выброса ≤ 40%) первоначальное повреждение миокарда приводит к компенсаторной, но дезадаптивной нейрогормональной активации, что ведет к прогрессированию СН. Это прогрессирование эффективно блокируется антагонистами нейрогормонов.

    Однако в исследованиях лираглутида (liraglutide) и эксенатида (exenatide) [9], ранних GLP1RA-препаратов, их назначение, как выяснилось, приводило к росту числа неблагоприятных событий, связанных с СН. А в одном исследовании семаглутида он оказался нейтральным в отношении госпитализаций по поводу СН у пациентов с HFrEF [10], в то время как проявил свою пользу в отношении снижения числа случаев СН у пациентов с HFpEF [2].

    Ожирение встречается и при HFrEF, но его роль в развитии этого заболевания и его исходах является спорной и, не исключено, менее важной, чем нейрогормональный стресс, гемодинамика, застойные явления, дисфункция скелетных мышц и саркопения, при которой, в частности, GLP1RA-препараты могут не помочь [11]. Таким образом, специальные исследования необходимы и при HFrEF.

    Еще одной проблемой, связанной со всеми клиническими испытаниями GLP1RA-препаратов, является потеря веса, приводящая к отмене лечения, что потенциально способно повлиять на результаты KCCQ и 6MWD.

    Наконец, если GLP1RA-препараты расширят список показаний, получив регуляторное одобрение для лечения HFpEF при ожирении (и, возможно, HFrEF без лишнего веса), это приведет к настоящему коллапсу спроса. Заводы «Ново Нордиск» и «Илай Лилли» работают на полную катушку, но дефицит того же семаглутида, начавшийся в апреле 2022 года [12], и не думает прекращаться. Тирзепатид, аналогично пользующийся большим вниманием потребителей, по-прежнему находится в глубокой нехватке.

  • Эффект «Оземпика». Семаглутид или тирзепатид: что лучше для похудения?

    Эффект «Оземпика». Семаглутид или тирзепатид: что лучше для похудения?

    ЧТО ПРОИЗОШЛО

    Реальная клиническая практика показала, что тирзепатид эффективнее семаглутида в задаче похудения при лишнем весе или ожирении.

     

    ОСНОВНЫЕ ФАКТЫ

    Крупное когортное исследование, первое в своем роде, установило, что пациенты, страдающие избыточной массой тела или ожирением, значительно чаще достигали клинически значимой потери веса и большего снижения массы тела при лечении тирзепатидом, а не семаглутидом.

    Тирзепатид (tirzepatide) и семаглутид (semaglutide) — агонисты рецептора глюкагоноподобного пептида-1 (GLP1RA).

    Ключевая разница в их механизме действия состоит в том, что тирзепатид дополнительно является агонистом рецептора глюкозозависимого инсулинотропного полипептида (GIPRA). Активация еще одного инкретинового гормона должна приводить к более интенсивному снижению веса.

    Тирзепатид продвигается «Илай Лилли» (Eli Lilly) под брендами «Мунджаро» (Mounjaro) и «Зепбаунд» (Zepbound), семаглутид распространяется «Ново Нордиск» (Novo Nordisk) под торговыми названиями «Оземпик» (Ozempic) и «Вегови» (Wegovy). В каждой паре этих инъекционных лекарств, вводимых подкожно на еженедельной основе, первый препарат предназначен для терапии сахарного диабета 2-го типа (СД2), второй ориентирован на долгосрочную коррекцию массы тела при лишнем весе или ожирении. Иных различий между ними нет.

    В России семаглутид, защищенный патентами оригинатора до 2035 года, но в конце 2023 года получивший принудительную лицензию на производство, доступен в виде следующих препаратов: «Семавик» (Semavic), «Квинсента» (Queensenta) и «Инсудайв» (Insudive). Эти генерические лекарственные средства, выступающие копиями «Оземпика», никак и ничем не уступают брендовому препарату, притом что стоят существенно дешевле.

    В конце 2024 года на российский рынок поступили отечественные варианты «Вегови» — «Семавик Некст» (Semavic Next) и «Велгия» (Welgia).

    Тирзепатид в России пока не зарегистрирован, но соответствующая клиническая проверка его генерической версии (WRYC12201) проводится. Биоаналог «Мунджаро» станет доступен, как ожидается, в 2025 году.

    Следует понимать, что клиническое превосходство тирзепатида над семаглутидом по сути ничего не значит. Во-первых, одновременное присутствие на рынке двух мощных GLP1RA-препаратов позволяет сглаживать их общемировой дефицит, который завершится еще не скоро. Во-вторых, хроническое применение что тирзепатида, что семаглутида рано или поздно приведет к тому, что вес снижаться перестанет, достигнув своего плато, перешагнуть через которое более чем затруднительно.

    Ожирение
    «Зепбаунд»: сильнейшее лекарство для похудения

    Еженедельные инъекции тирзепатида — минус 24 килограмма за полтора года.

     

    ПРЯМАЯ РЕЧЬ

    «Важность собранных данных неоспорима: они пригодятся для обоснованного выбора лечения, притом что его можно сделать уже сегодня, не дожидаясь готовности результатов клинических испытаний, куда меньших по своему масштабу».

    Триша Родригес (Tricia Rodriguez), ведущий автор исследования и ведущий прикладной ученый из «Трувета рисёрч» (Truveta Research), занимающейся анализом данных в области здравоохранения.

    «Оценка реального влияния семаглутида и тирзепатида, применяемых офф-лейбл для снижение веса, значительно улучшает наше понимание, как эти препараты используются в повседневной практике и какой эффект оказывают».

    Тайлер Глакман (Tyler Gluckman), соавтор исследования и медицинский директор Центра сердечно-сосудистой аналитики, исследований и науки о данных (CARDS) в Институте сердца Провиденса (Портланд, шт. Орегон, США).

    «Хотя из исследования ясно, что тирзепатид более эффективен, однако оба препарата всё равно хороши, потому что снижают вес лучше, чем все прочие лекарства».

    Сьюзан Спратт (Susan Spratt), старший медицинский директор отдела управления здоровьем населения в медицинском центре здоровья Дюка (Дарем, шт. Северная Каролина, США).

    «Исследование лишний раз подтвердило, что тирзепатид обеспечивает большее снижение веса, чем семаглутид. Это важная информация для врачей, и наличие двух препаратов позволяет делать рациональный выбор, поскольку пациент не всегда может справиться с побочными эффектами на тирзепатиде, но вполне — на семаглутиде».

    Дэниел Маселли (Daniel Maselli), специалист по лечению ожирения из клиники по снижению веса True You Weight Loss (Атланта, шт. Джорджия, США).

    «Исследование характеризуется рядом ограничивающих факторов, в том числе за счет включения диабетиков, которым зачастую сложнее сбросить вес. Не приведены данные о дозах, с которых пациенты начинали и до которых доходили. В целом при выборе лечения следует учитывать и другие потребности, а не только эффективность снижения массы тела».

    Спикер «Ново Нордиск» (Novo Nordisk).

     

    ПОЧЕМУ ЭТО ВАЖНО

    Когда стоит выбор между двумя похожими лекарственными препаратами для снижения веса, оптимальным представляется принять информированное решение, отталкиваясь от их сравнительной эффективности и безопасности.

    Кроме того, поскольку реальная клиническая практика зачастую расходится с условиями и критериями строго контролируемых клинических испытаний, поэтому декларируемые производителями лекарств показатели эффективности на деле могут оказаться иными.

     

    ИСХОДНЫЕ ДАННЫЕ

    Когортное исследование охватило данные электронных медицинских карт взрослых жителей США (n=18 386) с избыточной массой тела или ожирением, которым назначали семаглутид или тирзепатид в период с мая 2022 года по сентябрь 2023 года.

    Основные характеристики пациентов: средний возраст 52 года, 71% женщин, средний вес 110 кг, у 52% был СД2.

    Если у пациента не было СД2, то применение того или иного препарата осуществлялось вне инструкции (офф-лейб), то есть в любом случае речь идет об «Оземпике» или «Мунджаро», которые одобрены в терапии СД2, но не ожирения.

     

    ЧТО ВЫЯСНИЛОСЬ

    Установлено, что пациенты, получавшие тирзепатид значительно чаще достигали целевого снижения веса, чем люди, которым назначался семаглутид.

    Так, среди следовавших курсом тирзепатида или семаглутида сбросили минимум 5% лишнего веса соответственно 88% и 67% пациентов, потеряли не менее чем 10% жировых отложений 62% и 37% больных, лишились хотя бы 15% избыточной массы тела 42% и 18% участников [1] [2].

    Усредненное снижение веса, обеспеченное тирзепатидом и семаглутидом за 3 месяца лечения, составило 5,9% (95% ДИ [здесь и далее]: 5,8–6,0) и 3,6% (3,4–3,7), после 6 месяцев лечения — 10,1% (9,9–10,4) и 5,8% (5,5–6,0), после 12 месяцев — 15,3% (14,5–16,0) и 8,3% (7,6–9,0).

    Не наблюдалось существенных различий в частоте возникновения представляющих особый интерес серьезных умеренно-тяжелых нежелательных явлений (НЯ) со стороны желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), таких как кишечная непроходимость, холецистит, жёлчнокаменная болезнь, гастроэнтерит, гастропарез, панкреатит.

     

    ЧТО ЭТО ЗНАЧИТ

    Чем больше и быстрее ненужных килограмм необходимо убрать, тем эффективнее оказывается тирзепатид: соответствующие отношения рисков (hazard ratio, HR) 1,8 (95% ДИ [здесь и далее]: 1,7–1,8), 2,5 (2,4–2,7) и 3,2 (2,9–3,6) — во столько выше вероятность похудеть как минимум на 5%, 10% или 15% при приеме тирзепатида в сравнении с назначением семаглутида.

    Тирзепатид не менее чем в полтора раза эффективнее семаглутида, если отталкиваться от процентной потери массы тела за одинаковые промежутки времени, — и чем дольше длится лечение, тем явственнее разрыв в пользу препарата «Илай Лилли».

    Разница в снижении веса между тирзепатидом и семаглутидом составила 2,4% (2,2–2,5), 4,3% (4,0–4,7) и 6,9% (5,8–7,9). К примеру, если исходная масса тела составляет 120 кг, то по прошествии 3, 6 и 12 месяцев лечения тирзепатидом он обеспечит потерю дополнительных 2,9; 5,2 и 8,3 кг относительно семаглутида.

    obesity
    «Вегови»: новое и очень эффективное лекарство для похудения

    Семаглутид поможет сбросить 15% лишнего веса за год. И даже больше.

     

    ЧТО ЕЩЕ

    Согласно систематическому обзору и метаанализу, охватившему данные проведенных до середины ноября 2023 года 28 клинических испытаний среди взрослых пациентов (n=23 622) с СД2, тирзепатид характеризуется более выраженным, чем семаглутид, эффектом, оказываемым на снижение уровня гликированного гемоглобина (HbA1c) и потерю веса [1].

    Вот как эти препараты располагаются в порядке убывания степени снижения HbA1c: 15-мг тирзепатид (−1,96%), 10-мг тирзепатид (−1,84%), 2-мг семаглутид (−1,59%), 5-мг тирзепатид (−1,60%), 1-мг семаглутид (−1,39%) и 0,5-мг семаглутид (−1,09%).

    Если говорить о выходе к целевому уровню HbA1c ≤ 6,5%, 2-мг семаглутид и 15-мг тирзепатид равнозначны: относительный риск (risk ratio, RR) 7,7 (95% ДИ [здесь и далее]: 5,6–10,6) и 7,0 (5,7–8,6). Такая же история с достижением HbA1c ≤ 7,0%: RR 4,0 (3,2–5,0) и 3,7 (3,3–4,2).

    Порядок убывания препаратов по степени снижения массы тела следующий: 15-мг тирзепатид (−9,6 кг), 10-мг тирзепатид (−7,7 кг), 5-мг тирзепатид (−5,3 кг), 2-мг семаглутид (−5,0 кг), 1-мг семаглутид (−4,2 кг) и 0,5-мг семаглутид (−2,5 кг).

    За усиленную эффективность 15-мг тирзепатида приходится платить повышенным риском столкновения с НЯ со стороны ЖКТ, такими как тошнота, рвота или диарея, которые могут привести к прекращению лечения.

     

    ТЕМ ВРЕМЕНЕМ

    В начале декабря 2024 года «Илай Лилли» отчиталась по основным результатам 72-недельного клинического исследования SURMOUNT-5 (NCT05822830) фазы IIIb, которое напрямую сравнило «Зепбаунд» и «Вегови» среди недиабетиков (n=751) с избыточной массой тела или ожирением.

    Установлено, что назначение тирзепатида привело к похудению на 20,2% (−22,8 кг) — против снижения веса на 13,7% (−15,0 кг) при приеме семаглутида [1].

    Другими словами, «Зепбаунд» оказался на относительных 47% эффективнее, чем «Вегови».

    Среди получавших тирзепатид потерять не менее чем 25% массы тела удалось 32% пациентов — против 16% в группе семаглутида.

    Дополнительные клинические подробности будут раскрыты позже.

    «Учитывая повышенный интерес к препаратам для лечения ожирения, мы провели это исследование, чтобы помочь медицинским работникам и пациентам принять обоснованное решение о выборе лечения».

    Леонард Гласс (Leonard Glass), старший вице-президент по глобальным медицинским вопросам подразделения кардиометаболического здоровья «Илай Лилли» (Eli Lilly).

     

    ЭКСПЕРТНЫЕ КОММЕНТАРИИ

    Реальная клиническая практика применения семаглутида и тирзепатида для долгосрочной коррекции массы тела подтвердила выводы несравнительных клинических испытаний, установивших, что препарат «Ново Нордиск» уступает по эффективности лекарству «Илай Лилли»: минус 15% веса за 68 недель на первом и минус 21% за 72 недели на втором [1] [2] [3] [4] [5].

    Подтверждено также, что при наличии СД2 наблюдается меньшее снижение веса, чем при отсутствии СД2. Причины неясны. Не исключено, диабетики и недиабетики по-разному мотивированы к похудению, и поэтому по-разному следуют соответствующим курсом лечения, предполагающим рацион со сниженной калорийностью и повышенную физическую нагрузку.

    В будущем было бы неплохо сравнить влияние семаглутида и тирзепатида на другие важные исходы: например, на снижение риска неблагоприятных сердечно-сосудистых событий.