«Имфинзи» (Imfinzi, дурвалумаб) вместе в тремелимумабом, продвигаемые «АстраЗенека» (AstraZeneca) блокаторы PD-L1 и CTLA-4, опередили по части продления жизни «Нексавар» (Nexavar, сорафениб) — тирозинкиназный ингибитор авторства «Байер» (Bayer), повсеместно применяемый в ходе первоочередного лечения неоперабельной гепатоцеллюлярной карциномы.
Иммуноонкологическое сочетание из ингибиторов иммунных контрольных точек, назначаемое особым образом, обеспечило относительно высокий при данном заболевании уровень выживаемости: треть пациентов с раком печени оставались в живых по прошествии 3 лет после начала лечения.
Дурвалумаб с тремелимумабом — возможно, новая схема первоочередного лечения рака печени.
Клинические подробности
Продолжающееся клиническое исследование HIMALAYA (NCT03298451) фазы III (рандомизированное, открытое, многоцентровое, международное) изучает экспериментальную терапию среди взрослых пациентов (n=1171) с прежде нелеченной неоперабельной гепатоцеллюлярной карциномой на стадии B (не подходящей для локорегионарной терапии) или стадии C, согласно Барселонской системе стадирования рака печени (BCLC).
Участникам назначают либо сорафениб (400 мг дважды в день), либо проводят экспериментальную терапию, которая предполагает или моноприменение дурвалумаба (1500 мг каждые 4 недели), или сочетанное лечение дурвалумабом (1500 мг каждые 4 недели) с тремелимумабом (одна примирующая доза 300 мг), получившее название STRIDE (Single Tremelimumab Regular Interval Durvalumab).
Согласно промежуточному анализу данных (71-процентная зрелость таковых), после наблюдений в течение медианных 32,2, 32,6 и 33,2 месяца, результаты получились следующими.
Терапевтическая схема STRIDE, обеспечившая медиану общей выживаемости (OS) на уровне 16,4 месяца (95% ДИ: 14,2–19,6) — против 13,8 месяца (95% ДИ: 12,3–16,1) в группе сорафениба, снизила риск смерти на относительных 22%: отношение рисков (hazard ratio, HR) 0,78 (96% 0,65–0,93; p=0,0035).
Выживаемость на протяжении 36 месяцев оказалась справедливой для 30,7% пациентов, придерживавшихся схемы STRIDE, — против 24,7% и 20,2% испытуемых в группах дурвалумаба и сорафениба соответственно.
Медиана выживаемости без прогрессирования (PFS) в целом не отличалась между группами лечения: 3,8 (95% ДИ: 3,7–5,3), 3,7 (95% ДИ: 3,2–3,8) и 4,1 месяца (95% ДИ: 3,8–5,5). Зато частота объективного ответа (ORR), под которой понималась минимум 30-процентная опухолевая регрессия, это сделала в пользу иммуноонкологического коктейля, составив 20,1%, 17,0% и 5,1%. Медиана длительности ответа (DoR) вышла к 22,3, 16,8 и 18,4 месяца.
Профиль безопасности комбинации дурвалумаба с тремелимумабом не характеризовался какими-либо новыми сигналами помимо уже известных. С побочными реакциями в тяжелой или жизнеугрожающей форме столкнулись 25,8% пациентов — против 36,9% в группе «Нексавара» и 12,9% в группе «Имфинзи». Негативные явления вынудили прекратить лечение соответственно 8,2%, 11,0% и 4,1% испытуемых.
Экспертные комментарии
Сейчас наиболее эффективным первоочередным лечением неоперабельной или метастатической гепатоцеллюлярной карциномы является предложенное «Рош» (Roche) сочетание из «Тецентрика» (Tecentriq, атезолизумаб), блокатора PD-L1, и «Авастина» (Avastin, бевацизумаб), ингибитора фактора роста эндотелия сосудов (VEGF).
Эта иммуноонкологическая терапия первой линии, одобренная в конце мая 2020 года, превзошла тирозинкиназные ингибиторы «Нексавар» и «Ленвима» (Lenvima, ленватиниб), продвигаемый «Эйсай» (Eisai, ленватиниб) и «Мерк и Ко» (Merck & Co.), обеспечив медиану общей выживаемости на уровне 19,2 месяца.
Тем не менее разрабатываемый «АстраЗенека» иммунотерапевтический коктейль должен занять должное место в борьбе с раком печени. Во-первых, эффективных фармакологических вариантов решительно недостаточно. Во-вторых, новая схема подойдет тем пациентам, которым противопоказан бевацизумаб: особенно тем больным, у которых есть высокий риск кровотечений и которые не могут пройти эндоскопию в течение 6 месяцев терапии.
Израильская «Бонус Байогруп» (Bonus BioGroup) стала первой фармацевтической компанией в мире, разработавшей лекарственный препарат, который с невероятно высокой эффективностью помогает при протекающей в тяжелой форме коронавирусной инфекции COVID-19, вызванной коронавирусом SARS-CoV-2.
Оценочная эффективность «Мезенкьюэ» (MesenCure), который существенно снижает риск смерти и значительно сокращает время пребывания в больнице, превосходит таковую у всех прочих лекарств против тяжелого ковида приблизительно в четыре раза.
Назначение «Мезенкьюэ» пациентам, госпитализированным с тяжелым ковидом, оказалось настолько успешным, что впору говорить о прорывном достижении фармацевтической отрасли, стоящей в авангарде борьбы с пандемией COVID-19.
В январе 2022 года «Бонус Байогруп» отправила израильскому регулятору клинические данные «Мезенкьюэ» в целях одобрения этого антиковидного лекарственного средства.
«Мезенкьюэ» органично дополнит постепенно растущий арсенал противовирусных препаратов для лечения и профилактики COVID-19, таких как «Веклури» (Veklury, ремдесивир), моноклональные антитела, «Паксловид» (Paxlovid, нирматрелвир + ритонавир), «Лагеврио» (Lagevrio, молнупиравир), «МИР 19» (MIR 19).
«Мезенкьюэ»: подробности клинической проверки
Клиническое исследование NCT04716998 фазы II (рандомизированное, открытое, плацебо-контролируемое, многоцентровое) охватило взрослых пациентов, госпитализированных с тяжелой коронавирусной инфекцией COVID-19, характеризующейся диффузной пневмонией, острым воспалением, кислородной сатурацией ≤ 93%, жизнеугрожающим нарушением дыхания.
Участникам назначали «Мезенкьюэ» (внутривенно до трех доз) поверх стандартной терапии ковида либо только последнюю.
Промежуточные результаты
Согласно промежуточному анализу данных, 30-дневная частота выживаемости составила 94,0% (n=47/50) в группе «Мезенкьюэ» — против 23,3% (n=14/60) в группе стандартной терапии. Таким образом, добавление «Мезенкьюэ» к стандартному лечению COVID-19 привело к снижению вероятности летального исхода на 75,2%.
Применение «Мезенкьюэ» почти вдвое сократило период пребывания в больничном учреждении: с усредненных 17,2 дня в группе стандартной терапии — до 9,4 дня в группе экспериментального лечения. При этом треть больных ковидом в тяжелой форме, получавших израильский препарат, были выписаны из больницы в день окончания лечения, тогда как две трети — в течение последующих двух дней.
Профиль безопасности «Мезенкьюэ» характеризовался приемлемой переносимостью и отсутствием серьезных побочных реакций.
Итоговые результаты
Согласно итоговому анализу данных, охватившему клинические исходы 50 пациентов в группе «Мезенкьюэ» и 150 больных в контрольной группе, результаты экспериментального лечения тяжелого ковида получились следующими.
Добавление «Мезенкьюэ» к стандартной терапии COVID-19 обеспечило относительное снижение уровня летальности на 68% и уменьшение необходимости в инвазивной вентиляции легких на 57%.
Подключение «Мезенкьюэ» привело к сокращению продолжительности пребывания в больнице: свыше 50% пациентов выписались в течение двух дней после лечения, почти четверть (25%) — в день окончания лечения, а две пятых (40%) — через день.
Назначение «Мезенкьюэ» не сопровождалось какими-либо неблагоприятными событиями по части безопасности лечения.
Пероральный противовирусный препарат Pfizer на 89% снизил риск госпитализации или смерти от ковида.
«Мезенкьюэ»: механизм действия
Лекарственный препарат «Мезенкьюэ» (MesenCure) представляет собой аллогенные мезенхимальные стволовые клетки (MSC), полученные из жировой ткани здоровых доноров.
Клетки в составе «Мезенкьюэ», которые предварительно примированы в целях усиления их иммуномодулирующих и противовоспалительных свойств и которые нацелены на подавление воспаления, регенерацию поврежденной легочной ткани и сдерживание цитокинового шторма, способствуют процессу выздоровления респираторной системы и других внутренних органов, пострадавших в результате прогрессирования коронавирусной инфекции.
Иммуномодулирующие и противовоспалительные эффекты «Мезенкьюэ» реализуются благодаря модуляции пролиферации и активации иммунных клеток, опосредованной секрецией иммуносупрессивных факторов. После внутривенного введения клетки «Мезенкьюэ» накапливаются преимущественно в поврежденной легочной ткани. Секретируемые мезенхимальными клетками факторы роста кератиноцитов, эндотелия и гепатоцитов способствуют регенерации эпителиальных клеток легких, предотвращают апоптоз эндотелиальных клеток, восстанавливают альвеолярно-эпителиальный барьер, поврежденный цитокиновым штормом. Системно вводимые мезенхимальные клетки также спасают ковидных пациентов от острого повреждения миокарда и почек, аритмии, шока и смерти от полиорганной недостаточности.
Вообще «Мезенкьюэ» вполне пригоден для лечения острого респираторного дистресс-синдрома (ОРДС) и пневмонии, которые вызваны не только новым коронавирусом SARS-CoV-2, но и другими патогенами вирусной или бактериальной природы либо воздействием загрязняющих веществ.
Следует понимать, что «Бонус Байогруп» провела большую доклиническую работу над «Мезенкьюэ», дабы убедиться в терапевтической состоятельности. Так, в доковидную эпоху MSC привлекали большое внимание, но исследователям не удавалось продемонстрировать их эффективность в лечении ОРДС, высказывались также опасения на предмет гемосовместимости (зависит от исходной ткани, из которой получены MSC) и способа введения в организм (актуально при сопутствующих коагулопатиях). «Бонус Байогруп» довела до ума свой вариант MSC, полученных из жировых стромальных клеток (ASC) и затем примированных.
На животных моделях острого повреждения легких было продемонстрировано, что «Мезенкьюэ» на 60% уменьшает отек и на 40% снижает количество лимфоцитов в легочной жидкости. Три внутривенных дозы «Мезенкьюэ» спасли животных от смертельного исхода. In vitro препарат ингибировал пролиферацию активированных T-клеток на 83%. При охлаждении «Мезенкьюэ» сохранял свою иммуномодулирующую способность дольше, чем непримированные ASC, то есть был более стабильным продуктом, подходящим для длительного хранения. Гемосовместимость клеток «Мезенкьюэ» оказалась сходной с таковой для MSC из костного мозга, которые считаются безопасными для внутривенного введения. Об этом свидетельствовали на 50% сниженные уровни фактора свертывания крови 3 (F3) — его мРНК, белка и активности, а также более чем двукратное повышение уровня ингибитора пути тканевого фактора (TFPI), экспрессируемого на клетках «Мезенкьюэ».
Молнупиравир поможет высокорисковым ковидным больным не загреметь в больницу или не умереть.
Согласно клиническим исследованиям на людях, эффективность «Мезенкьюэ» в лечении коронавирусной инфекции COVID-19 может быть связана с клеточной экспрессией de novo гена, кодирующего рецептор интерлейкина 6 (IL6R), что делает эти клетки более чувствительными к воспалению в сравнении с непрофессионализированными наивными мезенхимальными стромальными клетками (NA-MSC), а также с более чем 8-кратным повышением регуляции гена EDIL3, кодирующего эндогенный ингибитор иммунной инфильтрации.
Соответствующий иммуносупрессивный эффект «Мезенкьюэ», продемонстрированный in vitro, засвидетельствовал подавление активации T-клеток CD4 и CD8 двое эффективнее, чем это делают NA-MSC. Кроме того, «Мезенкьюэ» очень быстро подавлял выработку ROS первичными нейтрофилами.
В дополнение к местным иммуносупрессивным эффектам, наблюдаемым у тяжелых пациентов с COVID-19, которым назначали «Мезенкьюэ», отмечался значительный рост нейтрофилов и лимфоцитов в крови, связанное с количеством введенных доз препарата и отражающееся усилением периферического иммунитета, необходимого для успешной виремии.
«Мезенкьюэ»: экспертные комментарии
Ошеломительные клинические успехи «Мезенкьюэ» имеют далеко идущие последствия для пациентов и систем здравоохранения.
Во-первых, значительное сокращение времени пребывания в стационаре снизит нагрузку на и без того перегретую систему здравоохранения, высвободит ресурсы для более качественного ухода за другими пациентами, уменьшит экономическое бремя. Применение «Мезенкьюэ» снизит стоимость больничного лечения тяжелого ковида приблизительно на 40%.
По оценкам самой «Бонус Байогруп», сокращение срока больничного пребывания в реальной практике использования «Мезенкьюэ» может оказаться еще большим, так как многих из участников клинического испытания следовало отправить домой после введения первой или второй из трех доз препарата, но они оставались в больнице дольше, следуя протоколу исследования.
Во-вторых, в клиническом испытании лечение при помощи «Мезенкьюэ» сравнивалось со стандартной терапией ковида, которая в Израиле осуществляется с применением самых, пожалуй, передовых подходов, чем в среднем по миру. Другими словами, в глобальном масштабе от «Мезенкьюэ» следует ожидать еще более значительного снижения летальности и уменьшения сроков госпитализации.
Для пущего подчеркивания впечатляющей эффективности «Мезенкьюэ» уместно сравнить ее с результативностью противоспалительного препарата «Актемра»/«РоАктемра» (Actemra/RoActemra, тоцилизумаб), блокатором интерлейкина 6 (IL-6) разработки «Рош» (Roche), который, применяясь вместе с глюкокортикостероидами, лишь незначительно, согласно метаанализу, снижает летальность госпитализированных с ковидом пациентов: с 25,8% до 21,8%.
Российское лекарство от ковида взяло на вооружение мощную технологию РНК-интерференции.
Что примечательно, 77% пациентов, получавших «Мезенкьюэ», находились в группе повышенного риска плохого прогноза и/или смерти от ковида, так как характеризовались наличием какого-либо из факторов риска (гипертония, гиперлипидемия, ожирение, сахарный диабет 2-го типа). Опять же, лечение «Мезенкьюэ» проводилось в период четвертой волны COVID-19 в Израиле, в которой доминировал дельта-штамм SARS-CoV-2, которому свойственна повышенная летальность.
Поскольку «Мезенкьюэ» действует не против самого коронавируса, но лечит его негативные последствия, терапию не обязательно начинать как можно раньше после манифестации симптомов ковида. Это в корне отличается от подходов, к которым обращаются все противовирусные препараты, в том числе моноклональные антитела, ремдесивир (remdesivir), молнупиравир (molnupiravir), нирматрелвир (nirmatrelvir), фавипиравир (favipiravir), эффективность которых напрямую зависит от сроков давности развития симптоматического COVID-19.
«Бонус Байогруп» уверена, что появление новых штаммов SARS-CoV-2, включая агрессивно распространяющийся омикрон (B.1.1.529), никак не повлияет на заявленную эффективность «Мезенкьюэ». И это очевидно, ведь «Мезенкьюэ», в отличие от противовирусных препаратов, направлен не на борьбу с непосредственно коронавирусом, но острым воспалением и пневмонией, спровоцированными цитокиновым штормом.
«Бонус Байогруп», которая продолжает анализировать собранные в клиническом исследовании фазы II данные, намеревается зарегистрировать «Мезенкьюэ» в Израиле, США и Европе. Регуляторы, скорее всего, истребуют проведения крупномасштабных клинических испытаний фазы III. Впрочем, ввиду неослабевающей ковидной пандемии регуляторные требования, не исключено, будут смягчены.
Расширение производства и доступности «Мезенкьюэ» проблемой не является, поскольку из одного донорского липоаспирата после экспансии и модификации MSC можно получить минимум 45 тыс. доз препарата.
«Дупиксент» (Dupixent, дупилумаб) эффективен в лечении узловатой почесухи. Об этом свидетельствуют результаты двух опорных клинических испытаний фазы III.
Узловатая почесуха — кожное заболевание, характеризующееся появлением сильно зудящих (пруритических) узелков, обычно возникающих на руках или ногах. Узелки дискретные, обычно симметричные, гиперпигментированые или пурпурные, твердые, их размер превышает, в отличие от папул, 0,5 см в ширину и глубину. Часто имеются множественные экскориации (механическое нарушение целостности кожи) в результаты расчесывания. Причина узловатой почесухи неизвестна, хотя ее могут вызывать другие заболевания, в том числе волосяной невус Беккера, линейное IgA-зависимое заболевание, какое-либо аутоиммунное состояние, болезнь печени, T-клеточная патология. Узловатая почесуха очень трудно поддается лечению, которое включает топические стероиды, витамины, криохирургию, талидомид, ультрафиолетовое облучение, системные иммуносупрессанты (азатиоприн, циклоспорин, метотрексат).
«Дупиксент», продвигаемый «Санофи» (Sanofi) и «Ридженерон фармасьютикалс» (Regeneron Pharmaceuticals), сейчас применяется для лечения таких заболеваний, как атопический дерматит (экзема), бронхиальная астма, хронический риносинусит с полипами носа.
Дупилумаб (dupilumab) представляет собой полностью человеческое моноклональное антитело, ингибирующее сигнализацию интерлейкина 4 (IL-4) и интерлейкина 13 (IL-13) — двух цитокинов, играющих немаловажную роль в воспалении 2-го типа.
В первом полугодии партнеры намереваются отправить регистрационное досье для добавления узловатой почесухи к списку показаний «Дупиксента».
«Дупиксент» продолжает проходить клиническую проверку в лечении широкого спектра заболеваний, вызванных воспалением 2-го типа или иными аллергическими процессами, как то: хроническая обструктивная болезнь легких с признаками воспаления 2-го типа, атопических дерматит у детей в возрасте от 6 месяцев до 5 лет, эозинофильный эзофагит, буллезная пузырчатка, хроническая спонтанная крапивница, хроническая холодовая крапивница, хронический риносинусит без полипов носа, аллергический грибковый риносинусит, аллергический бронхолегочный аспергиллез, аллергия на арахис.
Подробности
Были проведены два клинических исследования PRIME (NCT04183335) и PRIME2 (NCT04202679) фазы III (рандомизированные, двойные слепые, плацебо-контролируемые, многоцентровые, международные), пригласившие взрослых пациентов (n=151 и n=160) с узловатой почесухой, которая либо недостаточно контролируется топическими лекарственными препаратами, либо если применение таковых нецелесообразно.
Испытуемым на протяжении 24 недель назначали плацебо или дупилумаб каждые две недели — вместе с топическими препаратами (кортикостероиды в низкой или средней дозе или ингибиторы кальциневрина), если пациенты их уже применяли, либо без них.
По прошествии 24 недель (PRIME) или 12 недель (PRIME2) соответственно 60% и 37% пациентов в группах «Дупиксента» против 18% и 22% в группах плацебо (p<0,0001 и p=0,0216) вышли к первичной конечной точке эффективности лечения узловатой почесухи, заявленной клинически значимым (хотя бы на 4 пункта) снижением балла по численной рейтинговой шкале максимальной интенсивности зуда (WI-NRS): от 0 (отсутствие зуда) до 10 (самый сильный зуд).
Кроме того, в первом исследовании по истечении 24 недель 48% участников в группе дупилумаба против 18% в контрольной группе (p=0,0004) продемонстрировали чистую или почти чистую кожу.
Во втором исследовании по истечении 24 недель 58% и 45% среди получавших дупилумаб против 20% и 16% в контрольной группе показали соответственно клинически значимое уменьшение зуда (p<0,0001) и чистую или почти чистую кожу (p<0,0001).
Во всяком случае в трех исследованиях in vitro продемонстрировано, что «Паксловид» способен поддерживать собственную концентрацию в плазме, многократно превышающую ту, которая необходима для предотвращения репликации омикрона в клетках.
Высокая противовирусная активность «Паксловида» справедлива и для прочих штаммов коронавируса, вызывающих опасение или представляющих интерес, включая альфа (B.1.1.7), бета (B.1.351), гамма (P.1), лямбда (C.37), дельта (B.1.617.2), мю (B.1.621).
Актуальная научная информация о новом штамме омикрон SARS-CoV-2/COVID-19.
Нирматрелвир (nirmatrelvir, PF-07321332) представляет собой обратимый ковалентный ингибитор 3C-подобной протеазы (3CLpro, Mpro) — фермента, необходимого коронавирусу для репликации. Ритонавир (ritonavir) является бустером (усилителем) нирматрелвира.
Клинические испытания показали, что назначение «Паксловида» в течение трех–пяти дней после манифестации симптомов ковида снижает риск госпитализации или смерти на 85–89%.
Пероральный противовирусный препарат Pfizer на 89% снизил риск госпитализации или смерти от ковида.
Подробности
Первое исследование, осуществившее биохимический ферментативный анализ, выяснило, что нирматрлевир в составе «Паксловида» по-прежнему является мощным ингибитором своей мишени — фермента 3CLpro, несмотря на факт того, что в омикроне этот энзим содержит мутацию в аминокислотной позиции 132, изменяющую пролин на гистидин (P132H). Так, константа ингибирования Ki, как показатель способности связывания нирматрелвира с 3CLpro, составила 0,635 нМ (95% ДИ: 0,179–2,250) и 0,933 нМ (95% ДИ: 0,471–1,850) — соответственно для штамма омикрон и немутантного коронавируса. Согласно анализу кристаллической структуры режима связывания, указанная мутация фактически не изменила таковой.
Второе исследование оценило показатель EC50— эффективную концентрацию препарата, требуемую для подавления репликации вируса на 50%. Чем ниже этот показатель, тем эффективнее, то есть в более низких концентрациях, работает лекарственное соединение. В клеточной культуре Vero E6, зараженной оригинальным коронавирусом SARS-CoV-2 либо его штаммами альфа, бета, гамма, лямбда, дельта, мю или омикрон, EC50 для нирматрелвира составил усредненных 38,0; 41,0; 127,2; 24,9; 21,2; 15,9; 25,7 и 16,2 нмоль. Другими словами, вирусные мутации не повлияли на противовирусную активность «Паксловида».
Третье исследование установило концентрацию полумаксимального ингибирования (IC50) — количество препарата, необходимое для 50-процентного ингибирования тестовой реакции. В клеточных культурах HeLa-ACE2 и Vero-TMPRSS2, зараженных оригинальным коронавирусом SARS-CoV-2 либо его штаммами альфа, бета, дельта или омикрон, нирматрелвил сохранил высокую противовирусную активность: показатель IC50 уложился в диапазон от 0,02 до 0,21 мкмоль. Таким образом, «Паксловид» обладает должной противовирусной активностью, не зависящей от известных на сегодня вирусных мутаций.
Человеческий разум относится к новой идее так же, как тело относится к странному белку: он отвергает ее.
Питер Медавар, биолог, нобелевский лауреат
Новая научная истина торжествует не потому, что ее противники признают свою неправоту, просто ее оппоненты со временем вымирают, а подрастающее поколение знакомо с нею с самого начала.
Макс Планк, физик, нобелевский лауреат
Суть проблемы
Прогрессирующий рассеянный склероз (PMS), как тяжелая форма этого демиелинизирующего заболевания, классифицируется на первично-прогрессирующий рассеянный склероз (PPMS) и вторично-прогрессирующий рассеянный склероз (SPMS). Первый справедлив при непрестанном ухудшении течения заболевания к моменту постановки его диагноза (15% случаев). Второй начинается как рецидивирующе-ремиттирующий рассеянный склероз (RRMS), который в конечном итоге превращается в SPMS у 80% пациентов.
Предлагаемые фармотраслью лекарственные препараты, изменяющие течение рассеянного склероза (ПИТРС), в своем подавляющем большинстве направлены на терапию RRMS как самой распространенной его формы (85% первичных диагнозов). Так, «Окревус» (Ocrevus, окрелизумаб), продвигаемый «Рош» (Roche), декларирует, что подходит для терапии пациентов как с RRMS, так и PPMS. И если при рецидивирующе-ремиттирующем рассеянном склерозе окрелизумаб и правда является высокоэффективным ПИТРС (хотя отнюдь не безоговорочно), то в случае первично-прогрессирующего рассеянного склероза назвать «Окревус» действительно работающим пока не получается. Даже Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) одобрило окрелизумаб против PPMS с огромной натяжкой — очевидно, ввиду отсутствия каких-либо иных вариантов терапии. Впрочем, швейцарский фармгигант продолжает искать доказательства, что его моноклональное антитело против CD20 справляется и с PPMS.
«Новартис» (Novartis) предлагает «Майзент» (Mayzent, сипонимод), который подходит пациентам с SPMS, но только в активной форме, то есть когда неумолимо прогрессирующее заболевание продолжает характеризоваться периодами рецидивов. Увы, столь же приемлемой эффективности, как при RRMS, сипонимод для пациентов с SPMS организовать не смог.
«Окревус» и «Майзент» всего лишь незначительно сдерживают ухудшение инвалидизации при прогрессирующем рассеянном склерозе: крошечную 6-процентную разницу с плацебо никто и никогда не сможет назвать свидетельствующей о фундаментальном изменении течения заболевания.
Согласно глобальной статистике, мировая популяция пациентов с рассеянным склерозом разбивается следующим образом: на долю RRMS приходится 57% больных, тогда как PMS охватывает 43%, включая 15% пациентов с PPMS и 28% с SPMS.
Медицинская потребность в новых прорывных и, главное, высокоэффективных лекарственных препаратах для терапии прогрессирующего рассеянного склероза по-прежнему остается незакрытой. Сообщество врачей и пациентов мечтает либо об обращении инвалидизации вспять с последующим устойчивым поддержанием достигнутых успехов, либо о хотя бы стабильной остановке прогрессирования рассеянного склероза.
Гипотеза, нашедшая ответ
«Атара байотерапьютикс» (Atara Biotherapeutics) занимается проработкой теории, что вирус Эпштейна — Барр вплотную связан с развитием рассеянного склероза. И для этого она разрабатывает терапию на основе T-клеток, как критически важных компонентов иммунной системы организма, которые избирательно нацелены на специфические вирусные антигены. Таргетированные T-клетки распознают и устраняют из центральной нервной системы B-лимфоциты и плазматические клетки, инфицированные вирусом Эпштейна — Барр. Итогом модулирования патофизиологии рассеянного склероза становится предотвращение последующих аутоиммунных атак и открытие возможности для восстановления центральной нервной системы за счет механизмов ремиелинизации, дендритного и аксонального спраутинга (разрастания), синаптического ремоделирования.
Достижения «Атара», подкрепленные данными клинических испытаний, подтверждают, что ее гипотеза верна. Более того, продемонстрированная клиническая результативность экспериментального лечения прогрессирующего рассеянного склероза невероятна, ведь удалось не всего лишь приостановить ухудшение течения и без того серьезного заболевания, но и развернуть его в обратную сторону.
«Атара» осуществляет клиническую проверку ATA188 — T-клеточного иммунопрепарата, содержащего цитотоксические T-лимфоциты против специфических белковых антигенов вируса Эпштейна — Барр (EBV). Экспериментальный ATA188 является аллогенным и производится загодя культивацией in vitro:
У EBV-положительных иммунологически разнообразных и со здоровой иммунной системой доноров (не больных рассеянным склерозом) лейкоферезом собирают мононуклеарные клетки периферической крови (PBMC). Из них выделяют T-клетки и B-клетки, которые затем культивируют и размножают.
B-клетки трансформируют в антигенпрезентирующие клетки (APC) путем их трансфектирования рекомбинантным аденовирусным вектором AdE1-LMPpoly, который кодирует CD8+ T-клеточные эпитопы, имеющие отношение к антигенам вируса Эпштейна — Барр — ядерному EBV-антигену 1 (EBNA1), латентному мембранному белку 1 (LMP1), латентному мембранному белку 2A (LMP2A).
T-клетки подвергаются воздействию APC, которые экспрессируют указанные EBV-антигены. Итогом становится стимуляция и размножение EBV-специфических CD8+ T-клеток — таргетированных цитотоксических T-лимфоцитов (CTL).
При внутривенном введении CTL пациентам с рассеянным склерозом они уничтожают персистирующие в центральной нервной системе EBV-инфицированные B-клетки, которые несут искомые EBV-антигены.
Поскольку ATA188 является HLA-совместимым только частично, создается обширная библиотека криоконсервированных ATA188-препаратов: нужный отбирается для каждого пациента сообразно соответствию хотя бы по двум HLA-аллелям, общим для ATA188 и конкретного больного.
Ранее «Атара» пробовала силы с аутологичным T-клеточным иммунопрепаратом ATA190, но в дальнейшем от него отказалась, поскольку производство осуществлялось отдельно под специфику каждого пациента, что весьма трудоемко и затратно.
Возможная победа над прогрессирующим рассеянным склерозом
Клиническое исследование EMBOLD (NCT03283826) фазы I/II проверяет безопасность и эффективность ATA188, назначаемого монотерапевтически один раз в год (несколькими циклами) на протяжении пяти лет взрослым EBV-положительным пациентам с прогрессирующими формами рассеянного склероза — первично-прогрессирующим или вторично-прогрессирующим.
Испытание состоит из двух частей. Среди критериев включения: возраст 18–66 и 18–56 лет, балл по расширенной шкале степени инвалидизации (EDSS) 3,0–7,0 и 3,0–6,5 — соответственно для первой и второй частей.
В первой части исследования (открытого, с эскалацией дозы) осуществлялась идентификация эффективной дозы ATA188: экспериментальный препарат назначался в четырех различных дозах — 5×106 клеток (когорта 1, n=6), 1×107 клеток (когорта 2, n=6), 2×107 клеток (когорта 3, n=6), 4×107 клеток (когорта 4, n=7). Исходный балл EDSS участников (n=25) составлял медианных 6,0 (4,0–6,5).
Во второй части исследования (рандомизированного, двойного слепого, плацебо-контролируемого), набор в которое стартовал в июне 2020 года, будут определены изменения следующих конечных точек: EDSS, тест на время прохождения 25 футов (T25-FW), тест с девятью отверстиями и стержнями (9-HPT), МРТ-объемы шейного отдела спинного мозга и всего головного мозга, число очагов поражения головного мозга на T1-взвешенных МРТ-изображениях с контрастированием гадолинием и число новых или увеличивающихся очагов на T2-взвешенных МРТ-изображениях.
Начало положено
«Атара» поделилась собранными за 6 и 12 месяцев данными изучения ATA188 в первой части испытания. Для этого был установлен композитный показатель терапевтической эффективности как стабильное улучшение статуса инвалидизации (SDI). Выход к SDI подтверждался при минимально клинически значимом улучшении балла EDSS или времени T25-FW, фиксируемом за период двух последовательных оценок: например, по прошествии трех, а затем шести месяцев.
Заявлено, что с увеличением дозы ATA188 ответ на лечение углублялся. Так, по одному пациенту в когортах 1 и 2 и два пациента в когорте 3 показали SDI за период 6 месяцев, который сохранялся и по истечении 12 месяцев. Два участника в когорте 4 максимальной дозы также продемонстрировали SDI за 6 месяцев, но их 12-месячные данные еще не собраны. Основной вклад в достижение SDI поступил со стороны улучшения балла EDSS.
«Атара» провела еще одну оценку терапевтической результативности ATA188 при помощи композитной конечной точки, разработанной так, чтобы выявлять ранние признаки эффективности. Речь идет об априорной классификации клинических исходов, оцениваемых по семи шкалам, справедливым для симптомов, функциональных возможностей и степени инвалидизации пациентов с рассеянным склерозом. От лечения требовался выход к статусу клинического улучшения, который подтверждался, если за период двух и более последовательных оценок фиксировались улучшения, продолжающие сохраняться хотя бы на минимальном для клинической значимости уровне.
Шкалы следующие:
шкала тяжести усталости (FSS): минимальное клиническое улучшение составляло −0,7 балла;
шкала влияния рассеянного склероза (MSIS-29) [домен физических возможностей]: −8 баллов;
T25-FW: −20%;
9-HPT: −20%;
субъективный опросник способности передвигаться (MSWS-12): −8 баллов;
EDSS: −1 балл (при исходном EDSS 3–5 баллов) и −0,5 балла (EDSS 5,5–7,0);
острота зрения (VA) [по шкале LogMAR]: изменение минимум на −0,1 в каждом глазу.
Подтверждено, что длительно сохраняющаяся заявленная терапевтическая эффективность ATA188 напрямую коррелирует с увеличением дозы препарата.
По итогам «Атара» отобрала дозовую когорту 3 для изучения в части 2 клинического испытания. Не исключено, впоследствии подключатся участники из когорты 4 максимальной дозы — как только будут готовы их 12-месячные данные.
Профиль безопасности ATA188 характеризуется отсутствием дозолимитирующей токсичности и фатальных побочных реакций. Все отрицательные явления, связанные с терапией, носили легко-умеренную степень выраженности. И хотя один пациент столкнулся с тяжелой побочной реакцией, приведшей к выходу из клинического исследования, она проявилась на фоне продолжающихся симптомов инфекции верхних дыхательных путей и возможной стоматологической инфекции. Насморк — единственная побочная реакция, зафиксированная у более чем одного испытуемого.
ATA188 не оказал клинически значимого эффекта на выработку цитокинов, в том числе не привел к синдрому выброса цитокинов.
Клиническая проверка ATA188 против рассеянного склероза: обновленные данные #1 [август 2020 года]
«Атара», продолжающая сбор клинических данных ATA188, нашла подтверждение, что повышенные дозы экспериментального препарата отражаются более высокой пропорцией пациентов, демонстрирующих стабильное улучшение статуса инвалидизации.
Среди ответивших на лечение подобные улучшения проистекают главным образом за счет снижения балла по шкале EDSS: с течением времени терапевтическая эффективность отражается улучшением результатов прохождения тестов T25-FW и 9-HPT.
Отмечаются благотворные тенденции к улучшению результатов тестов FSS, MSIS-29, MSWS-12.
Данные еще более длительных наблюдений за 6 пациентами засвидетельствовали следующее:
3 участника (из достигших статуса SDI после 6 и 12 месяцев) сохранили его и по прошествии 15 месяцев;
1 пациент добрался до SDI по истечении 24 месяцев;
1 испытуемый оставался в статусе SDI в период 6–18 месяцев.
Выводы, сделанные «Атара», таковы:
накопленные данные клинической проверки ATA188 подтвердили безопасность подобного экспериментального лечения прогрессирующих форм рассеянного склероза;
эффективность терапии напрямую коррелирует с ростом дозы препарата;
пациенты, по прошествии 12 месяцев продемонстрировавшие стабильное улучшение статуса инвалидизации, характеризуются улучшениями показателей усталости, физических функций и способности передвигаться, если сравнивать с теми испытуемыми, которые не достигли указанного статуса SDI;
если пациент зафиксировался в статусе SDI на каком-то определенном временном этапе терапии, он в нем остается и дальше;
несмотря на клинические успехи ATA188, экспериментальная терапия прогрессирующих форм рассеянного склероза всё равно нуждается в более тщательной проверке, охватывающей большее число пациентов.
Клиническая проверка ATA188 против рассеянного склероза: обновленные данные #2 [октябрь 2020 года]
Дальнейшие наблюдения за испытуемыми доказали, что решающее терапевтическое значение имеет повышенная доза ATA188. Так, выход к статусу SDI в двух когортах высоких доз (когорты 3 и 4) оказался справедливым для 42% (n=5/12) и 50% (n=6/12) участников — по прошествии соответственно 12 и 15 месяцев.
Часть 2 клинического исследования изначально ориентировалась на дозовую когорту 3, однако после того как когорта 4 (наивысшая доза) отметилась сходной или даже лучшей результативностью лечения, принято решение переключить всех участников именно на нее.
Клиническая проверка ATA188 против рассеянного склероза: обновленные данные #3 [август 2021 года]
Обновленные результаты лечения прогрессирующих форм рассеянного склероза при помощи ATA188 среди пациентов, наблюдения за которым велись вплоть до 39 месяцев кряду, позволили сделать следующие выводы.
Во-первых, большинство пациентов, достигших SDI в любой временной точке, в последующим сохранили этот статус. Выход к SDI обусловлен, как правило, устойчивым улучшением балла EDSS.
Во-вторых, получены доказательства возможной ремиелинизации. Так, пациенты с устойчивым улучшением балла EDSS продемонстрировали большее (по сравнению с теми, у кого не было явных улучшений балла EDSS) увеличение отношения переноса намагниченности (MTR) как ключевого биомаркера статуса миелинизации. Другими словами, структурные изменения тканей головного мозга, свидетельствующие о ремиелинизации, вполне могут быть той самой движущей силой, которая благотворно проявляется ослаблением степени инвалидизации при прогрессирующем рассеянном склерозом.
В-третьих, по мере лечения пациенты показали устойчивое улучшение балла EDSS, что позволяет смело говорить не только о замедлении прогрессирования рассеянного склероза, но и о обращении заболевания вспять.
В-четвертых, не выявлено каких-либо серьезных проблем с безопасностью и переносимостью ATA188.
Как бы то ни было, несмотря на обнадеживающие результаты экспериментального лечения прогрессирующих форм рассеянного склероза, их необходимо подтвердить в рандомизированном плацебо-контролируемом клиническом испытании. Этим «Атара» и занимается: соответствующие промежуточные данные из части 2 исследования EMBOLD будут получены в первой половине 2022 года.
«Атара» запланировала два опорных клинических испытания фазы III, которые изучат ATA188 среди двух популяций пациентов: с неактивным вторично-прогрессирующим рассеянным склерозом и неактивным первично-прогрессирующим рассеянным склерозом. Для первой популяции одобренной терапии не существует, для второй — таковая характеризуется весьма слабой эффективностью.
Более чем надежда
И хотя развитие рассеянного склероза, вероятно, подталкивается не одним причинным фактором, вирус Эпштейна — Барр является единственным известным на сегодняшний день фактором риска, в обязательном порядке необходимым для манифестации заболевания. Доказано, что 100% пациентов с рассеянным склерозом подверглись воздействию EBV. При этом EBV-инфицированные клетки, особенно B-клетки памяти, ставшие ввиду вирусного заражения бессмертными, играют, есть мнение, важнейшую роль в иммунном каскаде, ответственном за рецидивирующие и прогрессирующие формы рассеянного склероза. Успехи существующей фармакотерапии, которая истощает пул всех периферических B-клеток, лишний раз свидетельствует о ключевой позиции этих клеток в патофизиологии рассеянного склероза. Показана оправданность продолжения экспериментов с терапией рассеянного склероза при помощи ATA188 — цитотоксическими T-клетками, селективно таргетированными против EBV-инфицированных B-клеток и плазматических клеток, как циркулирующих в организме, так и персистирующих в центральной нервной системе.
Некоторые наблюдения таковы, что эффективность ATA188 в отношении улучшения статуса инвалидизации зависит, кажется, от исходного балла по шкале EDSS: чем запущеннее заболевание, тем меньше (или медленнее) проявляется целебная сила лечения. И всё же улучшение показателя EDSS даже на один балл — уже примечательно. Ведь если пациент, к примеру, изначально передвигался с тростью, то после терапии ATA188 он обрел способность самостоятельной ходьбы.
Клинические испытания аутологичного ATA190, от которого «Атара» отказалась ввиду производственных сложностей, в своей время указали на тот факт, что у пациентов с тяжелой неврологической инвалидностью (исходный балл EDSS 8,0) необратимые аксональная дегенерация и потеря нейронов ограничивают терапевтические возможности для улучшений, даже если аутоиммунные атаки на центральную нервную систему предотвращены при помощи EBV-специфической T-клеточной терапии. Тем не менее и у таких запущенных больных лечение благоприятно отразилось на общем состоянии, физических и когнитивных способностях, а также в физиологической плоскости, включая работу мочевого пузыря, остроту зрения, спастичность.
Имеющиеся лекарственные препараты способны лишь слегка придержать ухудшение прогрессирующего рассеянного склероза — им не по силам остановить или обратить заболевание вспять. Если ATA188 добьется этого в ходе строго контролируемой части 2 клинического испытания, нас ждет эволюция в парадигме лечения прогрессирующей и других форм рассеянного склероза.
Рассеянный склероз и вирус Эпштейна — Барр
Считается, что генетические и внешние факторы вносят определенный вклад в риск развития рассеянного склероза — хронического воспалительного демиелинизирующего заболевания центральной нервной системы, вызывающего прогрессирующую инвалидизацию. За последние четыре десятка лет появилось всё больше доказательств, что вирус Эпштейна — Барр (EBV) играет существенную роль в развитии рассеянного склероза. Предположение подкреплено рядом независимых исследований, указывающих на поголовное присутствие инфекции у пациентов и наличие высоких титров сывороточных антител против EBV как в ходе клинического течения рассеянного склероза, так и до его манифестации.
Вирус Эпштейна — Барр, или вирус герпеса человека 4 типа (HHV-4), во многих отношениях является уникальным. Так, в целях колонизации организма он заражает B-лимфоциты, активирует и способствует их клональному размножению, а затем на протяжении всей жизни человека персистирует латентной инфекцией в B-клетках памяти, несущих фенотип покоящихся клеток. Вирус, переключаясь с латентной (спящей) на литическую (репликационную) форму посредством модуляции своих ядерных генов, латентных мембранных белков (LMP) 1, 2A и 2B и вирусного предраннего белка BZLF1 (ZEBRA), реактивируется в плазматических клетках и эпителиальных клетках миндалин, организуя собственную передачу другим организмам через слюну и генитальные выделения. Несмотря на то что этим ДНК-двухцепочечным гамма-герпесвирусом заражено приблизительно 95% взрослого населения планеты, число EBV-инфицированных клеток в организме удерживается под строгим иммунным контролем, в том числе EBV-специфическими цитотоксическими T-лимфоцитами CD8+, которые уничтожают пролиферирующие и литически инфицированные клетки.
В ряде случаев иммунологический надзор над EBV ослабевает, что отражается развитием различных болезней. Известно, что вирус Эпштейна — Барр является причиной инфекционного мононуклеоза. Он ассоциирован с определенными онкологическими заболеваниями, включая лимфому Ходжкина, лимфому Беркитта, рак желудка, карциному носоглотки. Вирус Эпштейна — Барр связан с детскими расстройствами вроде синдрома Алисы в стране чудес и острой мозжечковой атаксии. Есть мнение, что он усиливает риски развития аутоиммунных патологий, в том числе дерматомиозита, системной красной волчанки, ревматоидного артрита, синдрома Шегрена.
Касательно рассеянного склероза, считается, что у восприимчивых хозяев EBV-инфекция наделяет зараженные аутореактивные B-клетки аномальной способностью к выживаемости и пролиферации. Такие латентно инфицированные клетки аккумулируются в лимфоидных структурах и органах-мишенях, затрагиваемых при этом заболевании. Если речь идет о головном мозге, это приводит к постоянному синтезу аутоантител, которые атакуют и повреждают олигодендроциты, миелин и нейроны.
Анализ посмертных образцов головного мозга пациентов с рассеянным склерозом и здоровых лиц (без неврологических заболеваний), проведенный «Атара», выявил, что, несмотря на признаки инфицирования вирусом Эпштейна — Барр в обеих группах, EBV-положительные иммунные клетки более распространены и густо населяют головной мозг именно больных рассеянным склерозом.
Специалисты «Атара», обратившиеся к иммуногистохимии, гибридизации in situ, оптической микроскопии и полуколичественному анализу, изучили посмертные биоптаты головного мозга больных рассеянным склерозом (n=17) и здоровых лиц (n=9). Наличие LMP-1 было установлено в 93% биоптатов группы рассеянного склероза и 78% контрольной группы, притом что в первой отмечено существенно большее присутствие плазматических клеток CD138+ и LMP-1-обогащенных клеточных популяций.
Что примечательно, 78% хронических областей мозгового поражения при рассеянном склерозе и только 33,3% образцов здорового мозга содержали плазматические клетки CD138+ в паренхиме, где быть их не должно. Не исключено, EBV-инфекция ответственна за экстравазацию последних из сосудистой сети головного мозга, наделяя воспалительный процесс постоянством.
В 46% и 44% тканях соответственно был найден белок BZLF1, притом что в случае биоптатов с рассеянным склерозом он находился преимущественно в связке с областями хронического поражения головного мозга. Считается, что BZLF1 способен подавлять выработку интерлейкина 2 (IL-2) и интерлейкина 6 (IL-6). Помимо участия в B-клеточном созревании IL-6 важен для нейро- и генеза олигодендроглии в нормальных условиях и после повреждения.
Кроме того, в 85% образцах головного мозга пациентов с рассеянным склерозом отмечалось куда более выраженное присутствие иммунных клеток с EBV-кодируемыми малыми РНК-1 (EBER1), нежели в биоптатах здоровых лиц.
Дополнительные свидетельства
Антивирусную терапию рассеянного склероза исповедует швейцарско-французская «Джинейро» (GeNeuro) со своим экспериментальным темелимабом (temelimab). Согласно одной из гипотез, некоторые вирусы способны дать толчок к развитию рассеянного склероза.
Так, ассоциированный с рассеянным склерозом ретровирус (MSRV), относящийся к патогенному W-семейству эндогенных вирусов человека (pHERV-W), может трансактивироваться внешними факторами, например вирусом герпеса человека 6-го типа (HHV-6) или вирусом Эпштейна — Барр. Итогом становится генерация патогенного оболочечного белка MSRV-Env, который, сверхактивируя эндогенный толл-подобный рецептор 4 (TLR4), запускает провоспалительный каскад и подавление ремиелинизации.
Темелимаб (GNbAC1) — рекомбинантное гуманизированное моноклональное антитело, избирательно таргетированное на внеклеточный домен MSRV-Env в целях его нейтрализации.
Дополнительные материалы
Phase I study of ATA188, an off-the-shelf, allogeneic Epstein-Barr virus-targeted T-cell immunotherapy for progressive forms of multiple sclerosis. [PDF]
Atara Biotherapeutics. Investor Presentation. March 1, 2021. [PDF]
Corporate and ATA188 Data Update September 11, 2020. [PDF]
Швейцарская «Молекьюлар партнерс» (Molecular Partners) сообщила, что экспериментальный энсовибеп (ensovibep), разрабатываемый для лечения и профилактики коронавирусной инфекции COVID-19, остается полностью работоспособным в присутствии штамма омикрон (B.1.1.529) коронавируса SARS-CoV-2.
Согласно исследованиям in vitro в псевдовирусной системе, имитирующей штамм омикрон, энсовибеп сохранил высокую нейтрализующую активность, сравнимую с таковой против оригинального немутантного SARS-CoV-2. Так, если концентрация полумаксимального ингибирования (IC50) энсовибепа против последнего составляет 1,6 нг/мл, то в случае омикрона она вырастает всего лишь в 1,3–1,4 раза — до 2,1–2,2 нг/мл.
Нейтрализующая активность энсовибепа против всех других штаммов коронавируса, включая «вызывающие опасение» альфа (B.1.1.7), бета (B.1.351), гамма (P.1) и дельта (B.1.617.2), весьма высока: IC50 укладывается в узкий диапазон 1–8 нг/мл.
Для сравнения: моноклональное антитело «Ксевуди» (Xevudy, сотровимаб), продвигаемое «ГлаксоСмитКляйн» (GlaxoSmithKline) и «Вир байотекнолоджи» (Vir Biotechnology) и позиционируемое одним из лучших для борьбы с любыми мутациями коронавируса, требует существенно больших концентраций для нейтрализации штаммов SARS-CoV-2: показатель IC50находится в промежутке 51–187 нг/мл.
Клинические успехи энсовибепа, о которых было объявлено в январе 2022 года, привели к росту биржевых котировок «Молекьюлар партнерс», поскольку «Новартис» собирается купить мировые права на этот препарат и заручиться скорейшим регуляторным одобрением для его внутривенного применения в ходе лечения ковида. Попутно намечена клиническая проверка подкожной рецептуры энсовибепа.
Энсовибеп против ковида: клиническая проверка
Клиническое испытание EMPATHY (NCT04828161) фазы II/III (рандомизированное, двойное слепое, плацебо-контролируемое, многоцентровое, международное) изучает эффективность и безопасность назначаемого внутривенно энсовибепа среди амбулаторных взрослых пациентов с легко-умеренным ковидом, симптомы которого проявились не позднее 7 дней до начала исследования.
Проверяется гипотеза, по силам ли энсовибепу сдержать ухудшение течения инфекции COVID-19 и тем самым снизить риск госпитализации или смерти от его осложнений.
Анализ данных 400 пациентов установил, что все три дозы энсовибепа (75, 225 и 600 мг) обеспечили статистически значимое снижение вирусной нагрузки в течении 8 дней после однократного применения препарата, если сравнивать с плацебо.
Назначение энсовибепа привело к уменьшению риска госпитализации, обращения за неотложной медицинской помощью и/или смертельного исхода на 78% относительно плацебо. Риск госпитализации и/или смерти снизился на относительных 87%.
Энсовибеп ускорил выздоровление пациентов, сократив время до клинически значимых улучшений.
Энсовибеп: механизм действия
Энсовибеп (ensovibep, MP0420), будучи лекарственным DARPin-соединением, разрабатываемым для лечения и профилактики коронавирусной инфекции COVID-19, таргетирует сразу несколько частей коронавируса SARS-CoV-2.
DARPin (от англ. designed ankyrin repeat protein, сконструированный белок с анкириновым повтором) представляет собой небольшой (15 кДа; одна десятая размера типичного антитела) генно-инженерный белок — миметик антитела, проявляющий высокоспецифическое и высокоаффиное связывание с белковой мишенью. Разные DARPin-белки могут быть прилинкованы друг к другу в одной молекуле, чтобы она выполняла одновременно несколько функций.
Энсовибеп является триспецифической DARPin-молекулой: в ее состав включены три DARPin-домена, которые нацелены на один и тот же эпитоп рецептор-связывающего домена (RBD) тримеров S-белка вируса, но делают это посредством разных антигенсвязывающих аминокислотных последовательностей. Энсовибеп, связывая RBD, препятствует его конформационному изменению (способствует преждевременному переходу S-белка в конформацию «после слияния»), необходимому для проникновения SARS-CoV-2 в инфицируемые клетки, что он делает путем связывания с находящимися на их поверхности рецепторами ангиотензинпревращающего фермента 2 (ACE2).
Энсовибеп противостоит мутациям коронавируса благодаря так называемому кооперативному связыванию: даже если один из трех RBD-связывающих доменов в DARPin-молекуле теряет свою способность из-за мутаций, он всё равно поддерживается другими RBD-связывающими доменами.
Благодаря подключенным к энсовибепу двум DARPin-доменам, которые связывают сывороточный альбумин, существенно продлено время полувыведения, что предполагает продолжительный терапевтический эффект.
Внутривенная рецептура энсовибепа проходит клинические испытания. На доклинической стадии разработки находится подкожная формуляция энсовибепа.
Дополнительные материалы
Ensovibep clinical results call. EMPATHY Part A. Molecular Partners, January 10, 2022. [PDF]
Ensovibep, a novel trispecific DARPin candidate that protects against SARS-CoV-2 variants. bioRxiv, December 17, 2021. [PDF]
Pre-clinical data of ensovibep, a multi-specific DARPin therapeutic with high potency against all frequent SARS-CoV-2 variants. Molecular Partners, October 20, 2021. [PDF]
EMPATHY: a ph2-3 randomized, placebo-controlled trial evaluating safety and efficacy of ensovibep in ambulatory COVID-19 patients. ISIRV-WHO Conference, October 19, 2021. [PDF]
Safety, tolerability and pharmacokinetics of ensovibep in patients with mild to moderate COVID-19: Preliminary report of a phase 2a, open-label, single dose escalation study. 8th ESWI Influenza Conference, December 6, 2021. [PDF]
Ensovibep, a potential antiviral COVID-19 treatment, is safe and well tolerated in healthy volunteers: Preliminary safety and PK results from a phase 1, multi-part, ascending, single-dose study. 8th ESWI Influenza Conference, December 6, 2021. [PDF]
Molecular Partners. Corporate presentation, November 2021. [PDF]
В черном тмине излечение от любой болезни, кроме смерти. Хадисы.
Главное
Nigella sativa, или медицина пророка Мухаммеда, прекрасно справляется с лечением и профилактикой коронавирусной инфекции COVID-19.
Масло и семена черного тмина ускорят излечение от коронавируса SARS-CoV-2, предупредят развитие тяжелого ковида и даже помогут не умереть от этой инфекции. Черный тмин, назначаемый в профилактических целях, не даст развиться симптоматическому ковиду.
Черный тмин особенно востребован в нынешних условиях, когда по сути нет широкодоступных лекарств, безоговорочно эффективных против коронавируса, а население не спешит поголовно вакцинироваться.
Черный тмин при коронавирусе: механизм действия
Ограниченный ассортимент лекарственных средств, эффективных против коронавирусной инфекции COVID-19, заставляет фармацевтическую отрасль продолжать поиск новых препаратов, которые с должными результатами справляются с заражением коронавирусом SARS-CoV-2 и последствиями, им вызываемыми.
Так, в целях лечения ковида рассматриваются растительные препараты, содержащие ряд биологически активных молекул. В частности, черный тмин (Nigella sativa), также известный как лекарство пророка Мухаммеда, предлагается в качестве потенциального фитопрепарата благодаря нескольким фармакологическим свойствам, включая противовоспалительное, противовирусное и иммуномодулирующее действие, особенно востребованным в условиях пандемии COVID-19. [1] [2]
В состав черного тмина, популярной специи с высокой лекарственной ценностью, входят несколько активных соединений, включая тимохинон. [3] Профиль безопасности тимохинона задокументирован во многих клинических исследованиях, включая испытания терапии астмы.[4] Систематический обзор рандомизированных клинических исследований (РКИ), в которых использовался черный тмин, не выявил серьезных отрицательный последствий для печеночной и почечной функции. [5] Несколько доклинических и клинических исследований подтвердили противовирусную активность черного тмина против ряда вирусов, включая вирусы гриппа, гепатита C и ВИЧ, цитомегаловирус. [6] [7] [8] [9] [10] [11] [12] [13] [14] Исследование in vitro показало, что нагрузка коронавируса SARS-CoV-1 снизилась при использовании черного тмина. [8]
Некоторые соединения в составе черного тмина продемонстрировали потенциальное ингибирование репликации коронавируса SARS-CoV-2 в моделях in silico. [15]
Так, нигеллидин (nigellidine) в составе черного тмина, связываясь с активными/каталитическими сайтами вирусного неструктурного белка 3 (Nsp3) коронавируса и воспалительных/апоптотических сигнальных молекул организма-хозяина, таких как Fas-рецептор (FasR) и рецепторы 1 и 2 фактора некроза опухоли (TNFR1/TNFR2), подавляет репликацию/транскрипцию SARS-CoV-2 и сдерживает клеточную смерть, опосредующую тканевое повреждение. [16]
Дитимохинон (dithymoquinone) в составе черного тмина, связывается с 3C-подобной протеазой (3CLpro), необходимой коронавирусу для репликации, и неструктурным белком 15 (Nsp15), отвечающим в том числе за подавление врожденного иммунитета посредством инфицирования макрофагов и уклонения от иммунной системы. [17]
Альфа-хедерин (α-hederin), дитимохинон, нигеллицин (nigellicine) и нигеллидин в составе черного тмина проявляют высокое сродство связывания в отношении РНК-зависимой РНК-полимеразы (RdRp) коронавируса, критически необходимой для его беспроблемной репликации. [18]
Показана ингибирующая активность нигелламина (nigellamine) A2 и A3 (NA2/NA3) в составе черного тмина против 3CLpro. [19]
Установлено, что оксид кариофиллена (caryophyllene oxide) в составе черного тмина характеризуется высокой аффинностью связывания с 3CLpro и RdRp, а также вирусными неструктурными белками 3 и 9 (Nsp3/Nsp9). При этом альфа-бергамотен (α-bergamotene) проявляется сродство к полипротеину репликазы 1a (RP1A), а бета-бисаболен (β-bisabolene) — антигеотензинпревращающему ферменту 2 (ACE2). [20]
Иммунная система включает в себя сложную клеточную систему, которая защищает от нежелательных вторжений патогенов. Однако для правильного функционирования необходимо скоординированное действие между ее элементами. [21] В ряде исследований было показано, что черный тмин проявляет иммуностимулирующее действие посредством индукции множества клеточных медиаторов и иммунных реакций, нацеленных на уничтожение инфекций. [22] [23] [24] [25] Напротив, в исследованиях воспалительных заболеваний черный тмин засвидетельствовал противовоспалительную и иммуномодулирующую активность, снижая уровень провоспалительных медиаторов. [25] Сообщалось об обезболивающих, жаропонижающих и бронходилатационных свойствах черного тмина. [26] [27] [28].
Масло черного тмина против ковида: целительный эффект Nigella sativa
В начале ноября 2021 года «Новатек фармасьютикалс» (Novatek Pharmaceuticals) сообщила об успешности клинической проверки перорального препарата TQ Formula среди амбулаторных пациентов с коронавирусной инфекцией COVID-19, вызванной новым коронавирусом SARS-CoV-2.
Пероральный TQ Formula представляет собой запатентованную рецептуру масла черного тмина (Nigella sativa) в таблетках с кишечнорастворимой оболочкой и выверенной 2-процентной концентрацией тимохинона (thymoquinone). Лабораторные исследования установили, что TQ Formula блокирует проникновение различных вариантов SARS-CoV-2 в клетки посредством ингибирования ангиотензинпревращающего фермента 2 (ACE2).
Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) проведет встречу с «Новатек», чтобы наверняка выяснить, разрешать ли применение TQ Formula для лечения негоспитализированных пациентов с COVID-19.
Клиническое исследование BOSS-COVID-19 (NCT04914377) фазы II (рандомизированное, двойное слепое, плацебо-контролируемое, многоцентровое) охватило негоспитализированных взрослых пациентов (n=60) из США с лабораторно подтвержденным диагнозом коронавирусной инфекции COVID-19, протекающей с легко-умеренной степенью тяжести.
Участникам назначали плацебо или 3 г TQ Formula (3 капсулы по 500 мг дважды в день) — на протяжении 14 дней на фоне стандартного лечения.
Применение TQ Formula в сравнении с плацебо обеспечило значительно более быстрое уменьшение общего бремени симптомов (p=0,006), определяемого как продолжительность и тяжесть симптомов COVID-19 с 1-го по 14-й день, согласно пациентскому опроснику при гриппе и гриппоподобных заболеваниях Flu-PRO Plus, модифицированному под особенности ковида.
Испытуемые, получавшие TQ Formula, продемонстрировали значительный рост популяции цитотоксических T-лимфоцитов CD8+ (p=0,038) и T-хелперов CD4+ (p=0,025), а также тенденцию к ускоренному снижению вирусной нагрузки (p=0,18). Это свидетельствует о том, что черный тмин поддерживает восстановление иммунной системы при коронавирусе.
Профиль безопасности TQ Formula благоприятствовал: экспериментальное лечение переносилось очень хорошо, серьезных нежелательных явлений не наблюдалось.
Масло черного тмина ускорит излечение от коронавируса
В середине августа 2021 года стали известны результаты клинического исследования NCT04401202 фазы II (рандомизированного, открытого, плацебо-контролируемого), которое привлекло взрослых пациентов (n=183) из Саудовской Аравии с лабораторно подтвержденным диагнозом коронавирусной инфекции COVID-19, протекающей с легкой степенью тяжести.
Испытуемые, проходившее стандартную терапию, дополнительно получали плацебо или масло черного тмина — на протяжении 10 дней. Экспериментальное лечение было представлено фирменными капсулами Marnys Cuminmar (с 1,28-процентным содержанием тимохинона), которые назначались по 500 мг два раза в день.
Клиническое выздоровление, под которым понималось отсутствие симптомов ковида в период 14 дней после рандомизации, было зафиксировано для 62% (n=54/87) пациентов в группе черного тмина — против 36% (n=31/86) больных в контрольной группе (p=0,001).
Назначение черного тмина привело к сокращению периода времени, потребовавшегося для выздоровления: усредненных 10,7±3,2 дня — против 12,3±2,8 дня (p=0,001).
Итак, добавление масла черного тмина к стандартному лечению COVID-19 снизило риск госпитализации на 75% — относительный риск (risk ratio, RR) 0,25 (p=0,37), а также снизило риск невыздоровления на 43% — RR 0,57 (p<0,001).
Семена черного тмина для профилактики ковида
В январе 2021 года было продемонстрировано профилактическое значение черного тмина в задаче предотвращения развития коронавирусной инфекции COVID-19 у лиц в группе риска.
Клиническое испытание (нерандомизированное, открытое), проведенное в Ираке, пригласило взрослых добровольцев (n=376), которые были стратифицированы сообразно уровню риска заражения коронавирусом SARS-CoV-2.
Уровень риска был установлен следующим образом: высокий риск — работа в системе здравоохранения, проживание с инфицированным членом семьи, промежуточный риск — тесный контакт с населением (школа, рабочие места с высокой плотностью сотрудников, розничная торговля с большим объемом продаж), низкий риск — минимальный профессиональный контакт с населением и сотрудниками.
Одной группе участников назначали семена черного тмина (40 мг/кг) ежедневно до завтрака, вторая группа не получала ничего.
Установлено, что прием семян черного тмина на 62% снижает риск развития симптоматического ковида — относительный риск (risk ratio, RR) 0,38 (p<0,001). При этом, однако, в группе высокого риска черный тмин не оказал какого-либо благотворного защитного эффекта, тогда как в группах промежуточного и низкого риска он обеспечил снижение риска заражения коронавирусом до 17,6% и 0,0%.
Семена черного тмина предупредят развитие тяжелого ковида
В январе 2021 года были опубликованы результаты клинического испытания (рандомизированного, открытого, плацебо-контролируемого), проведенного в Ираке и охватившего пациентов (n=419) с лабораторно-подтвержденным диагнозом коронавирусной инфекции COVID-19.
Участникам назначали либо стандартную терапию, либо ее же с добавлением семян черного тмина (40 мг/кг) один раз в день — на протяжении 14 дней.
Экспериментальное лечение обеспечило снижение риска смерти на 96% — относительный риск (risk ratio, RR) 0,04 (p=0,001), а также снижение риска протекания ковида в тяжелой форме на 93% — RR 0,07 (p<0,001).
Семена черного тмина помогут не умереть от коронавируса
В начале ноября 2020 года были подведены итоги клинического исследования NCT04347382 фазы III (рандомизированного, двойного слепого, плацебо-контролируемого, многоцентрового), пригласившего взрослых пациентов (n=313) из Пакистана с лабораторно подтвержденным диагнозом коронавирусной инфекции COVID-19, протекающей в умеренно-тяжелой форме.
Среди критериев исключения: полиорганная недостаточность, необходимость в кислородной поддержке, хронические заболевания (кроме сахарного диабета и гипертонии).
Испытуемым, которые получали стандартное лечение ковида, дополнительно назначали плацебо или мед (1 г/кг/в день) с семенами черного тмина в капсулах (80 мг/кг/в день), разделенные на два-три приема, — на протяжении максимум 13 дней.
Экспериментальное лечение привело к ускорению клиренса коронавируса SARS-CoV-2 на 4 дня. Так, в подгруппе пациентов с умеренной тяжестью течения COVID-19 это произошло за 6 дней — против 10 дней в контрольной группе (отношение рисков [hazard ratio, HR] 5,53 [95% ДИ: 3,76–8,14]; p<0,0001). В подгруппе больных с тяжелой формой COVID-19 это случилось за 8,5 дней — против 12 дней в группе плацебо (HR 4,32 [95% ДИ: 2,62–7,13]; p<0,0001).
Добавление меда с семенами черного тмина к стандартному лечению ковида ускорило облегчение симптомов заболевания приблизительно вдвое: за 4 дня против 7 дней в подгруппе испытуемых с умеренным течением инфекции (HR 6,11 [95% ДИ: 4,23–8,84]; p<0,0001) и за 6 дней против 13 дней в подгруппе с тяжелым течением (HR 4,04 [95% ДИ: 2,46–6,64]; p<0,0001).
На 6-й день лечения, согласно 7-балльной клинической оценочной шкале, назначение меда с семенами черного тмина обеспечило восстановление нормальной физической активности среди 64% пациентов в подгруппе умеренного течения ковида — против 11% (отношение шансов [odds ratio, OR] 0,07 [95% ДИ: 0,03–0,13]; p<0,0001), выписывание из больницы 50% пациентов в подгруппе тяжелого течения ковида — против 3% (OR 0,03 [95% ДИ: 0,01–0,09]; p<0,0001).
За 30-дневный период наблюдений за тяжелыми случаями ковида летальность в группе экспериментального лечения была в 4 раза ниже относительно группы плацебо: скончались 4% больных — против 19% (OR 0,18 [95% ДИ: 0,02–0,92]; p=0,029).
Итак, добавление меда с семенами черного тмина к стандартной терапии COVID-19 привело к снижению риска смерти на 82% (без учета тяжести ковида) — относительный риск (risk ratio, RR) 0,18 (p=0,01). При этом среди пациентов с ковидом в умеренной форме риск летального исхода снизился на 67% (RR 0,33; p=0,49), а при тяжелой форме ковида — на 79% (RR 0,21; p=0,03).
Экспериментальное лечение обеспечило снижение риска невыздоровления на 84% (RR 0,16; p<0,001) при умеренном течении заболевания и на 75% (RR 0,25; p<0,001) при тяжелом, а также риска отсутствия вирусологического излечения на 82% (RR 0,18; p<0,001) при умеренном течении заболевания и на 77% (RR 0,23; p<0,001) при тяжелом.
«Байоджен» (Biogen) приобрела у «Айонис фармасьютикалс» (Ionis Pharmaceuticals) исключительные права на разработку и коммерциализацию экспериментального препарата BIIB115 (ION306), предназначенного для лечения спинальной мышечной атрофии.
Цена вопроса — 60 млн долларов авансом плюс будущие платежи по мере развития проекта, включая роялти от его реализации.
BIIB115 — антисмысловой олигонуклеотид, находящийся на доклиническом этапе разработки и направленный на усиление синтеза полнофункционального белка выживаемости моторных нейронов (SMN), дефицит которого является причиной спинальной мышечной атрофии. BIIB115 модулирует альтернативный сплайсинг пре-мРНК гена SMN2, функционально превращая его в ген SMN1, тем самым увеличивая уровень работающего белка SMN.
«Спинраза» (Spinraza, нусинерсен), предложенный «Байоджен» в конце 2016 года, стал первым таргетным препаратом против спинальной мышечной атрофии. Нусинерсен (nusinersen, BIIB058) аналогично является антисмысловым нуклеотидом с вышеуказанным механизмом действия. BIIB115, как утверждается, предложит менее частый режим дозирования: «Спинраза», который назначается интратекально, в поддерживающем режиме терапии требует введения каждые четыре месяца.
Прямыми соперниками «Спинразы» выступают генно-терапевтический «Золгенсма» (Zolgensma, онасемноген абепарвовек), за которым стоит «Новартис» (Novartis) и который применяется один раз в жизни, и пероральный «Эврисди» (Evrysdi, рисдиплам), продвигаемый «Рош» (Roche) и назначаемый ежедневно.
Интерес «Байоджен» к обновленной версии «Спинразы» обусловлен двумя факторами. Во-первых, нагнетается конкуренция: согласно отраслевым прогнозам, к 2026 году продажи «Спинразы» выйдут на уровень 1,3 млрд долларов, тогда как спрос на «Золгенсму» и «Эврисди» достигнет соответственно 1,9 и 2,1 млрд долларов.
Во-вторых, конвейер экспериментальных лекарственных соединений против спинальной мышечной атрофии, находящихся в активной разработке, весьма скуден (таких препаратов-кандидатов всего два), и потому имеет смысл усилить позиции.
Так, клиническое испытание SAPPHIRE (NCT05156320) фазы III проходит апитегромаб (apitegromab, SRK-015) — среди неамбулаторных пациентов со спинальной мышечной атрофией типа II или III, которые уже получают лечение нусинерсеном или рисдипламом. Проверяется гипотеза, по силам ли апитегромабу, который назначается внутривенно каждые четыре недели поверх существующей терапии, улучшить двигательные функции согласно расширенной шкале Хаммерсмита (HFMSE).
Моноклональное антитело апитегромаб, разрабатываемое «Сколар рок» (Scholar Rock), представляет собой избирательный и локальный ингибитор надклеточной активации предшественников миостатина — промиостатина и латентного миостатина. Миостатин (MSTN), также известный как фактор роста и дифференцировки 8 (GDF8), входит в суперсемейство трансформирующего ростового фактора бета (TGFβ). Миостатин экспрессируется преимущественно клетками скелетной мускулатуры и занимается подавлением миогенеза — роста миоцитов и их дифференцировки. В здоровом организме миостатин работает во взаимодействии с другими факторами роста и гормонами, обеспечивая сохранение должной мышечной массы. Таргетирование и связывание предшественников миостатина (вместо блокирования уже активированного, зрелого миостатина или его рецептора) позволяет избежать подавления активности родственных членов TGFβ-суперсемейства, таких как факторы роста и дифференцировки 2 и 11 (GDF2/11), комплекс активин A, костный морфогенетический белок 10 (BMP 10), TGF-β1, что в противном случае могло бы привести к нежелательным побочным эффектам.
Сама «Байоджен» пробует силы с ингибитором миостатина BIIB110, который находится в клиническом испытании фазы I. Механизм действия BIIB110 иной: молекула является лигандной ловушкой для рецепторов типа IIA и IIB активина A (ACVR2A/ACVR2B, ActR-IIA/ActR-IIB), посредством которых осуществляется сигнализация миостатина.
В июле 2021 года «Новартис» прекратила разработку бранаплама (branaplam, LMI070, NVS-SM1) — схожего с придуманным «ПиТиСи терапьютикс» (PTC Therapeutics) рисдипламом (risdiplam, RG7916, RO7034067), модификатором пре-мРНК-сплайсинга гена SMN2. Решение принято после того, как стало понятно, что бранаплам, назначаемый перорально один раз в неделю, не сможет выдержать конкуренции с имеющимися лекарствами против спинальной мышечной атрофии, поскольку не предоставляет каких-либо значимых клинических преимуществ перед таковыми.
Тем временем «Байоджен» изучает лечение спинальной мышечной атрофии при помощи «Спинразы», который назначается в удвоенной дозе: есть мнение, что это отразится усилением терапевтической эффективности. Продолжается набор в клинические испытания DEVOTE (NCT04089566) и ASCEND (NCT05067790) фазы III; во втором исследовании принимают участие пациенты, прежде лечившиеся рисдипламом.
