«Энхерту» (Enhertu, трастузумаб дерукстекан) — лекарственный препарат, предназначенный для лечения неоперабельных или метастатических HER2-положительных солидных опухолей у взрослых пациентов, которые ранее прошли системную терапию и для которых отсутствуют иные удовлетворительные варианты лечения.
«Энхерту» подойдет для лечения любых солидных опухолей, раковые клетки которых характеризуются наличием подтвержденной HER2-сверхэкспрессии: балл 3+ при иммуногистохимическом (IHC) анализе.
Во всяком случае «Энхерту» успешно справился с лечением HER2-положительных метастатических солидных опухолей эндометрия, шейки матки, яичника, мочевого пузыря, желчевыводящих путей, толстой и прямой кишок и других локализаций.
Соответствующий вердикт со стороны Управления по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) вынесен в начале апреля 2024 года [1].
Регуляторное одобрение получено в условном порядке, то есть «Энхерту» предстоит окончательно подтвердить свою терапевтическую эффективность.
Трастузумаб дерукстекан (trastuzumab deruxtecan), за которым стоят «АстраЗенека» (AstraZeneca) и японская «Даичи Санкё» (Daiichi Sankyo), представляет собой конъюгат моноклонального антитела против рецептора 2 эпидермального фактора роста человека (HER2), к которому прилинкован цитотоксический эксатекан (exatecan, DXd).
«Энхерту» дебютировал в конце декабря 2019 года для лечения неоперабельного или метастатического HER2-положительного рака молочной железы после двух и более линий анти-HER2-терапии по метастатическому показанию. Впоследствии препарат перешел в разряд препаратов для более раннего лечения HER2-положительного рака груди, а затем подключил пациентов с низкой опухолевой HER2-экспрессией.
«Энхерту» также разрешен для лечения немелкоклеточного рака легкого с активирующими HER2-мутациями и HER2-положительного рака желудка или желудочно-пищеводного соединения.
Трастузумаб дерукстекан спасет, когда «Герцептин», «Перьета» и «Кадсила» не сработали.
Лечение солидных опухолей с HER2-экспрессией
Рецептор 2 эпидермального фактора роста человека (HER2) — тирозинкиназный рецептор, экспрессирующий на поверхности различных клеток по всему организму и участвующий в процессах их нормального роста [1] [2].
При некоторых видах рака отмечается либо усиление экспрессии HER2, либо наличие активирующих HER2-мутаций [3] [4]. Сверхэкспрессия белка HER2, случающаяся в результате амплификации гена HER2, ассоциирована с агрессивным течением заболевания, повышенной вероятностью рецидивов, ограниченной эффективностью химиотерапии и плохим прогнозом [1] [5] [6] [7] [8].
На рынке доступно множество HER2-ингибиторов, продлевающих жизнь и улучшающих исходы [9]:
Эти препараты применяются в лечении отдельных HER2-положительных онкологических заболеваний, таких как рак молочной железы, рак желудка или желудочно-пищеводного соединения, немелкоклеточный рак легкого, колоректальный рак [10] [11] [12] [13].
HER2-экспрессия отмечается и при других типах рака, в том числе затрагивающего желчевыводящие пути, мочевой пузырь, шейку матки, эндометрий, яичники, поджелудочную железу [4], — и она встречается с частотой от 1% до 28% [3] [14].
Существует неудовлетворенная медицинская потребность в эффективных методах лечения любых HER2-экспрессирующих солидных опухолей, причем особенно тех, которые прогрессируют или рефрактерны к стандартным методам терапии [2] [8] [15] [16] [17] [18] [19].
Успех лечения HER2-положительного рака молочной железы повторить при других типах опухолей получается далеко не всегда. Одной из насущных проблем является выраженная гетерогенность HER2-статуса [8].
Трастузумаб дерукстекан для лечения HER2-положительной аденокарциномы желудка или пищеводно-желудочного соустья.
Клинические подробности
Пригодность «Энхерту» (Enhertu, трастузумаб дерукстекан) для лечения любых солидных опухолей с наличием HER2-экспрессии была подтверждена в трех клинических испытаниях.
DESTINY-PanTumor02
Клиническое исследование DESTINY-PanTumor02 (NCT04482309) фазы II проверило «Энхерту» (Enhertu, трастузумаб дерукстекан) в лечении взрослых пациентов (n=267) с HER2-положительными солидными опухолями (местнораспространенными, неоперабельными или метастатическими).
Участники должны были ранее пройти терапию анти-HER2-препаратами, после которой их заболевание прогрессировало.
Среди охваченных испытанием онкопатологий: рак эндометрия, рак шейки матки, рак яичника, рак мочевого пузыря, рак желчевыводящих путей, рак поджелудочной железы, экстрамамиллярная болезнь Педжета, рак органов головы и шеи, орофарингеальные новообразования, рак слюнной железы и др.
По прошествии наблюдений в течение медианных 12,8 месяца (0,4–31,6), частота общего ответа (ORR) составила 37% (95% ДИ [здесь и далее]: 31–43), а медианы выживаемости без прогрессирования (PFS) и общей выживаемости (OS) вышли к 6,9 месяца (5,6–8,0) и 13,4 месяца (11,9–15,5).
На лечение лучше всего ответили пациенты с надежно подтвержденной опухолевой HER2-сверхэкспрессией (балл 3+, согласно иммуногистохимическому [ICH] анализу), если сравнивать с пациентами с неопределенной (сомнительной) экспрессией HER2 (ICH 2+).
С наибольшей эффективностью «Энхерту» проявил себя в лечении рака эндометрия, с наихудшей — рака поджелудочной железы.
DESTINY-Lung01
На базе результатов клинического исследования DESTINY-Lung01 (NCT03505710) фазы II среди взрослых пациентов (n=181) с ранее леченным неоперабельным или метастатическим неплоскоклеточным немелкоклеточным раком легкого (НМРЛ) с HER2-сверхэкспрессией или активирующими HER2-мутациями «Энхерту» уже получил соответствующее регуляторное одобрение.
Трастузумаб дерукстекан — первое лекарство, таргетированное на HER2-мутантный НМРЛ.
DESTINY-CRC02
Клиническое исследование DESTINY-CRC02 (NCT04744831) фазы II охватило взрослых пациентов (n=122) с местнораспространенным, неоперабельным или метастатическим HER2-положительным колоректальным раком, в том числе RAS-мутантным.
По прошествии медианных 8,9 месяца (0,5–17,1) и 10,3 месяца (0,7–16,4) наблюдений за группами «Энхерту», получавшими его в низкой (5,4 мг/кг) или высокой дозе (6,4 мг/кг) соответственно, была продемонстрирована должная противоопухолевая активность лечения.
«Мерк и Ко» (Merck & Co.) разработала энлицитида хлорид (enlicitide chloride, MK-0616) — новый лекарственный препарат, предназначенный для снижения уровня холестерина липопротеинов низкой плотности (ЛПНП) в целях лечения и профилактики атеросклероза.
Энлицитид обещает быть бестселлером. Во-первых, он безопасен. Во-вторых, лекарство сделано в удобной для применения пероральной рецептуре. В-третьих, энлицитид снижает уровень «плохого» холестерина существенно сильнее, чем все прочие существующие на рынке таблетки, включая секвестранты желчных кислот, статины, эзетемиб и бемпедоевую кислоту. В-четвертых, эффективность энлицитида не уступает таковой у мощных и дорогостоящих инъекционных препаратов для снижения уровня холестерина ЛПНП, таких как «Пралуэнт» (Praluent, алирокумаб), «Репата» (Repatha, эволокумаб) и «Леквио» / «Сибрава» (Leqvio / Sibrava, инклисиран).
Энлицитиду предстоит пройти масштабную клиническую проверку на сотнях и тысячах пациентов, которая позволит окончательно убедиться в безопасности и эффективности этого лекарственного средства.
Если всё окажется удачным, готовый препарат появится на рынке ориентировочно в 2026 году.
Энлицитид: механизм действия
Липопротеины низкой плотности (ЛПНП) — одна из пяти основных групп липопротеинов, которые переносят все молекулы жира по организму во внеклеточной воде. ЛПНП доставляют молекулы жира к клеткам и участвуют в развитии атеросклероза — процесса, при котором жир окисляется в стенках артерий [1].
Рецептор липопротеинов низкой плотности представляет собой мозаичный белок, опосредующий эндоцитоз ЛПНП, обогащенных холестерином. ЛПНП-рецепторы являются первичными рецепторами для транспорта ЛПНП из системного кровотока внутрь клеток: каждый переносит 3–6 тыс. молекул жира (включая холестерин) [2].
После того как ЛПНП-рецептор интернализирован, он диссоциирует от своего лиганда и возвращается на поверхность клетки. ЛПНП-рецептор совершает подобное путешествие в клетку и обратно каждые 10 минут, что составляет в общей сложности несколько сотен путешествий за 20 часов его жизни. Поскольку каждая частица ЛПНП содержит приблизительно 1600 молекул холестерина, подобная быстрая рециркуляция ЛПНП-рецепторов обеспечивает эффективный механизм доставки холестерина в клетки [3] [4] [5] [6].
Другими словами, ЛПНП-рецепторы поддерживают гомеостатический уровень ЛПНП в плазме крови. При этом печень отвечает за устранение приблизительно 70% циркулирующих ЛПНП. Чем обширнее доступный пул ЛПНП-рецепторов, тем эффективнее транспорт холестерина и ниже его концентрация в плазме крови.
Согласно липидной гипотезе (также известной как холестериновая гипотеза), снижение уровня холестерина в крови приводит к снижению риска сердечно-сосудистых заболеваний [7] [8] [9] [10] [11] [12].
Пропротеиновая конвертаза субтилизин-кексинового типа 9 (PCSK9) — один из важнейших регуляторов метаболизма холестерина ЛПНП. Этот фермент связывается с находящимися на поверхности гепатоцитов ЛПНП-рецепторами. В итоге последние вместо того, чтобы следовать своим физиологическим путем рециркуляторного возвращения к мембране гепатоцитов, перенаправляются к лизомальному разрушению в печени. Поскольку пул свободных ЛПНП-рецепторов сокращается, растет уровень холестерина ЛПНП в плазме [13] [14] [15].
PCSK9 также ингибирует внутриклеточное разрушение аполипопротеина B (ApoB) — белка, входящего в состав частиц ЛПНП и липопротеинов очень низкой плотности (ЛПОНП) [16] [17] [18]. Высокий уровень ApoB ассоциирован с высокой концентрацией частиц ЛПНП и является надежным индикатором сердечно-сосудистых заболеваний [19] [20] [21].
Терапевтическая блокада PCSK9 должна снизить плазматическую концентрацию ЛПНП-частиц, транспортирующих холестерин [22]. Опять же, согласно генетическим исследованиям, мутации PCSK9 с потерей функции приводят к пожизненно низкому уровню холестерина и заметному снижению риска атеросклеротического сердечно-сосудистого заболевания (АССЗ) [23] [24] [25] [26].
«Мерк и Ко» (Merck & Co.) задалась стратегической целью разработки перорального ингибитора PCSK9, который снижал бы холестерин ЛПНП на уровне, эквивалентном тому, который предоставляют одобренные моноклональные антитела — «Пралуэнт» (Praluent, алирокумаб) и «Репата» (Repatha, эволокумаб).
Химическая структура энлицитида (enlicitide). Изображение: C&EN.
Пероральный энлицитида хлорид (enlicitide chloride, MK-0616) представляет собой синтетический макроциклический (трициклический) пептид, который осуществляет ортостерическое блокирование белок-белкового взаимодействия между PCSK9 и рецептором ЛПНП. Энлицитид связывается с крупной плоской связывающей поверхностью на PCSK9, тем самым предотвращая связывание последнего с ЛПНП-рецептором. Итогом становится увеличение пула ЛПНП-рецепторов, доступных для клиренса холестерина ЛПНП [27] [28] [29].
Молекула характеризуется высокой потентностью связывания мишени: аффинность подобна на таковую у моноклональных антител против PCSK9. Желудочно-кишечная абсорбция энлицитида существенно улучшена путем использования усилителя проницаемости капрата натрия (sodium caprate).
Энлицитид разработан благодаря оформленному в апреле 2013 года партнерству между «Мерк и Ко» и «Ра фармасьютикалс» (Ra Pharmaceuticals), которая предоставила доступ к фирменной платформе цикломиметиков (cyclomimetic) и которую в апреле 2020 года купила бельгийская «ЮСиБи» (UCB).
Энлицитид: клиническая проверка
Начальные исследования
Первое клиническое испытание включило здоровых мужчин (n=60), рандомизированных для ежедневного получения энлицитида (enlicitide, MK-0616) в дозе от 10 до 300 мг или плацебо. Назначение экспериментального препарата привело к снижению уровня пропротеиновой конвертазы субтилизин-кексинового типа 9 (PCSK9) на более чем 90% от исходного, причем вне зависимости от дозы MK-0616.
Второе клиническое испытание привлекло мужчин и женщин (n=40) с высоким уровнем холестерина липопротеинов низкой плотности (ЛПНП), которые уже придерживались статиновой терапии. Участникам ежедневно назначали MK-0616 в дозе 10 или 20 мг либо плацебо. По прошествии 14 дней лечения энлицитид обеспечил снижение уровня холестерина ЛПНП на 65% от исходного. В группе плацебо снижение составило менее чем 5%.
Профиль безопасности энлицитида благоприятствовал: ежедневные дозы препарата вплоть до 300 мг не привели к каким-либо серьезным нежелательным явлениям.
Среднестадийное исследование
Клиническое испытание NCT05261126 фазы IIb (рандомизированное, двойное слепое, плацебо-контролируемое, многоцентровое, международное) пригласило взрослых пациентов (n=380) с гиперхолестеринемией.
[membership level=»2,3″ show_noaccess=»true»]
Среди основных характеристик участников: медиана возраста 62 года, 49% женщин; усредненный уровень холестерина липопротеинов низкой плотности (ЛПНП) составлял 119,5 мг/дл; атеросклеротическое сердечно-сосудистое заболевание (АСССЗ) в клинической форме у 39%, АСССЗ промежуточного или высокого риска у 56%, АСССЗ пограничного риска у 5%; не принимали статины, проходили статиновую терапию низкой или умеренной интенсивности, получали высокоинтенсивную терапию статинами соответственно 39%, 35% и 26%.
Испытуемым ежедневно назначали либо энлицитид (enlicitide, MK-0616) в дозе 6, 12, 18 или 30 мг, либо плацебо.
Первичная конечная точка эффективности лечения была установлена процентным изменением уровня холестерина ЛПНП.
По прошествии 8 недель в 6-, 12-, 18 и 30-мг подгруппах энлицитида было зарегистрированоснижение уровня холестерина ЛПНП на 40%, 55%, 58% и 60% — против его роста на 1,2% в группе плацебо.
Соответствующая разница, скорректированная на плацебо, получилась статистически значимой (p<0,001) и равной −41%, −56%, −59% и −61%.
К целевому уровню холестерина ЛПНП, рассчитываемому в зависимости от степени риска АСССЗ, вышли 81%, 86%, 91% и 91% пациентов — против 9% в группе контроля.
Среди прочих благотворных эффектов, оказанных энлицитидом в ходе лечения гиперхолестеринемии и отраженных изменением относительно плацебо уровней других метаболических показателей, выступающих важными предикторами атерогенного риска:
холестерин липопротеинов высокой плотности (ЛПВП): −2%, +2%, +4%, −1%;
общий холестерин: −27%, −37%, −39%, −42%;
триглицериды: −8%, −14%, −16%, −16%;
холестерин липопротеинов очень низкой плотности (ЛПОНП): −6%, −14%, −14%, −13%.
Применение энлицитида характеризовалось приемлемой переносимостью. Частоты нежелательных явлений (НЯ) оказались идентичными в подгруппах препарата и контрольной группе: 40–44% против 44%.
Среди наиболее распространенных НЯ, протекавших главным образом с легкой степенью выраженности: коронавирусная инфекция COVID-19 (у 3–8% пациентов, получавших энлицитид, — против 9% в группе плацебо), диарея (1–7% против 9%), диспепсия (0–7% против 1%), усталость (0–4% против 2%), артралгия (0–5% против 2%), тошнота (1–5% против 0%).
Не зафиксировано НЯ, которые проявились бы дозозависимым образом в результате лечения. Из-за НЯ прием энлицитида прекратили 2% пациентов — против 1% в группе плацебо.
[/membership]
Позднестадийные исследования
В конце августа 2023 года «Мерк и Ко» (Merck & Co.) объявила о запуске опорной клинической программы CORALreef, которая охватит приблизительно 17 тыс. человек и проводимые в рамках которой испытания фазы III лягут в основу регистрационного досье энлицитида (enlicitide, MK-0616), предназначенного для снижения уровня холестерина липопротеинов низкой плотности (ЛПНП):
[membership level=»2,3″ show_noaccess=»true»]
CORALreef Lipids (NCT05952856): взрослые пациенты (n=2760) с гиперхолестеринемией, у которых в анамнезе либо уже было серьезное осложнение атеросклеротического сердечно-сосудистого заболевания (АССЗ) и уровень холестерина ЛПНП ≥ 55 мг/дл, либо такого осложнения еще не было, но присутствует умеренно-высокий риск его развития, а уровень холестерина ЛПНП ≥ 70 мг/дл. Под серьезным осложнением АССЗ понимают острый коронарный синдром, инфаркт миокарда, ишемический инсульт, симптоматическая болезнь периферических артерий. Первичная конечная точка эффективности лечения — усредненное процентное изменение уровня холестерина ЛПНП после 24 недель терапии.
CORALreef HeFH (NCT05952869): взрослые пациенты (n=270) с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией, уровнем холестерина ЛПНП ≥ 55 мг/дл или ≥ 70 мг/дл (в зависимости от истории болезни), придерживающиеся статиновой терапии умеренно-высокой интенсивности. Первичная конечная точка эффективности лечения — усредненное процентное изменение уровня холестерина ЛПНП после 24 недель терапии.
CORALreef Outcomes (NCT06008756): взрослые пациенты (n=14550), придерживающиеся статиновой терапии умеренно-высокой интенсивности и с уровнем холестерина ЛПНП ≥ 70 мг/дл или ≥ 90 мг/дл (в зависимости от истории болезни), либо с серьезным осложнением АССЗ в анамнезе (инфаркт миокарда, ишемический инсульт, успешная реваскуляризация периферических артерий, большая ампутация по причине атеросклероза), либо с высоким риском развития первого серьезного осложнения АССЗ (возраст ≥ 50 лет и признаки болезни коронарных артерий, болезни периферических артерий или атеросклеротического цереброваскулярного заболевания; возраст ≥ 60 лет и сахарный диабет, а также микрососудистое заболевание, соотношение альбумина к креатинину в моче ≥ 40 мг/ммоль, ежедневная инсулинотерапия или диабет продолжительностью ≥ 10 лет). Первичная конечная точка эффективности лечения — время до наступления первого серьезного сердечно-сосудистого события (MACE), включая болезнь коронарных артерий со смертельным исходом, инфаркт миокарда, летальный и нелетальный ишемический инсульт, острая ишемия конечностей или большая ампутация, срочная артериальная реваскуляризация (коронарная, цереброваскулярная, периферическая).
Результаты клинических исследований CORALreef Lipids и CORALreef HeFH будут готовы к сентябрю 2025 года, тогда как итоги CORALreef Outcomes будут подведены только осенью 2029-го, что объясняется желанием выяснить долгосрочные шестилетние исходы при постоянном назначении энлицитида.
[/membership]
Экспертные комментарии
Терапия пероральными статинами давно является золотым стандартом в лечении гиперхолестеринемии [1] [2]. Однако, несмотря на руководящие принципы, в которых основное внимание уделено использованию высокоинтенсивной статиновой терапии, применение препаратов этого класса в клинической практике остается сложной задачей, что может быть частично связано с нежелательными явлениями и непереносимостью статинов. Кроме того, даже при успешном внедрении статины в высоких дозах часто не способствуют достижению целей лечения, особенно у пациентов с высоким риском [3] [4] [5].
[membership level=»2,3″ show_noaccess=»true»]
Добавление нестатиновых препаратов с альтернативными механизмами действия является рекомендованной стратегией, но многие пациенты всё равно остаются недолеченными [6] [7] [8] [9] [10]. Эффективность снижения уровня холестерина липопротеинов низкой плотности (ЛПНП) при помощи дополнительных пероральных лекарственных средств относительно скромная. Так, секвестранты желчных кислот добавляют к снижению уровня холестерина ЛПНП приблизительно 12–18%, эзетемиб (ezetimibe) — 20–25%, бемпедоевая кислота (bempedoic acid) — 18% [2] [11] [12].
Экспериментальный энлицитид (enlicitide, MK-0616), разрабатываемый «Мерк и Ко» (Merck & Co.) пероральный ингибитор пропротеиновой конвертазы субтилизин-кексинового типа 9 (PCSK9), обеспечил, в отличие от вышеуказанных пероральных препаратов, существенно более глубокое снижение уровня холестерина ЛПНП — на 41–61% с поправкой на плацебо.
Класс лекарственных средств, таргетированных против PCSK9, существует давно. Его первыми представителями стали моноклональные антитела «Пралуэнт» (Praluent, алирокумаб) и «Репата» (Repatha, эволокумаб), предложенные соответственно «Санофи» (Sanofi) / «Ридженерон фармасьютикалс» (Regeneron Pharmaceuticals) и «Амджен» (Amgen) летом 2015 года.
Алирокумабу (alirocumab) и эволокумабу (evolocumab) по силам снижать уровень холестерина ЛПНП в среднем на 48–56% относительно плацебо [13] [14]. Несмотря на редкое и удобное для пациента дозирование, реализованное подкожными инъекциями один раз в месяц или каждые две недели, большим спросом «Пралуэнт» и «Репата» не пользуются ввиду их высокой стоимости, покрывать которую поставщики страховых медицинских услуг особым желанием не горят.
И правда: если курс лечения статинами, много лет назад перешедшими в разряд генерических лекарств, обходится в сущие копейки, то за годовой курс лечения «Пралуэнтом» или «Репатой» требовалось заплатить 14 тыс. долларов с гаком. Впрочем, через которое время, когда производители осознали, что спрос катастрофически низок, ценник был резко сброшен на 60% — до без малого 6 тыс. долларов.
В конце декабря 2020 года «Новартис» (Novartis) выпустила «Леквио» (Leqvio, инклисиран) по американской цене 6,5 тыс. долларов в год. Ключевой особенностью инклисирана (inclisiran), построенного на базе РНК-интерференции, является режим дозирования: в поддерживающем режиме он применяется подкожно один раз в шесть месяцев. Терапевтическая эффективность «Леквио» находится в пределах 48–52-процентного снижения уровня холестерина ЛПНП относительно плацебо [15].
Две инъекции инклисирана в год — и о высоком холестерине можно забыть.
Механистическое отличие указанной тройки препаратов состоит в том, что алирокумаб и эволокумаб блокируют циркулирующую PCSK9, тогда как инклисиран подавляет непосредственно синтез PCSK9.
Учитывая высококонкурентную обстановку на рынке PCSK9-ингибиторов, нет никаких сомнений, что привлечь внимание пациентского, врачебного и страхового сообщества к энлицитиду можно лишь одним — ценовой доступностью.
Что говорить, если инклисиран, в середине апреля 2022 года получивший регистрацию в России под брендовым названием «Сибрава» (Sibrava), стоит дорого: от 80 до 130 тыс. рублей за одну инъекцию, то есть 160–260 тыс. рублей в год. В перечень жизненно необходимых и важнейших лекарственных препаратов (ЖНВЛП) для медицинского применения инклисиран не вошел ни в 2023 году, ни в 2024-м.
Стоимость лечения гиперхолестеринемии при помощи «Пралуэнта» или «Репаты» доходит в России до запредельных значений. Так, годовой курс алирокумаба или эволокумаба встанет в сумму, приблизительно равную 415–460 тыс. рублей в год. И это в лучшем случае, ведь для некоторых пациентов, требующих более интенсивной терапии, лечение может обойти существенно дороже: от 920 тыс. до 1,24 млн рублей в год. Оба препарата включены в список ЖНВЛП.
Инъекционная природа указанной тройки медикаментов против «плохого» холестерина — «Пралуэнта», «Репаты», «Леквио» / «Сибравы», пусть даже вводимых не внутривенно, а подкожно в домашних условиях, всё же не добавляет им притягательности с точки зрения пациентов: куда проще принять пероральный статин и считать, пусть даже совершенно ошибочно, что всё идеально и в порядке.
Многообещающая терапевтическая эффективность энлицитида наряду с его безопасностью и удобством таблеточного применения должны найти подкрепление в продолжительных клинических испытаниях. Короткой 8-недельной проверки никак недостаточно для получения убедительных доказательств, особенно среди различных популяций пациентов.
Если энлицитид будет одобрен, что может произойти ближе к 2026 году, борьба с атеросклерозом, которым страдает половина взрослого населения планеты, выйдет на качественно новый уровень — благодаря эффективности и удобству грядущего медикамента.
Нынешняя ситуация с лечением сердечно-сосудистых заболеваний удручает: до половины пациентов прекращают прием лекарственных препаратов в течение года после начала терапии [16] [17] и столько же людей, которым показаны статины, не принимают их [18], притом что лишь 2% больных, которым рекомендованы PCSK9-ингибиторы, ими лечатся [19].
Можно смело утверждать, что по стоимости энлицитиду никак не получится стать доступным каждому, как это наблюдается с дешевыми статинами. Следует рассчитывать, что цена энлицитида будет не ниже таковой у бемпедоевой кислоты: в США стоимость годового курса препаратом «Некслетол» (Nexletol) составляет 5340 долларов для пациентов без страхового покрытия. Всё зависит от «Мерк и Ко», которая легко может пойти на поводу алчности своих акционеров, запросив за энлицитид много денег, тем самым по сути сведя в могилу бизнес-перспективы этого препарата. Показателен пример «Эсперион терапьютикс» (Esperion Therapeutics), которая заработала на бемпедоевой кислоте скромные суммы в 75,5 и 78,4 млн долларов в 2022 и 2021 гг.
Согласно отраслевым прогнозам, энлицитид на пике продаж способен добраться до 5 млрд долларов. И это весьма оптимистично, учитывая, что весь присутствующий на мировом рынке класс PCSK9-ингибиторов наторговал на 2,3 и 3,1 млрд долларов в 2022 и 2023 гг.
[/membership]
Экспериментальный конвейер PCSK9-ингибиторов
Ряд игроков фармотрасли трудятся над новыми ингибиторами пропротеиновой конвертазы субтилизин-кексинового типа 9 (PCSK9), предназначенными для профилактики атеросклеротических сердечно-сосудистых осложнений при дислипидемии — путем снижения уровня холестерина липопротеинов низкой плотности (ЛПНП).
Пероральные препараты
«АстраЗенека» (AstraZeneca) — единственная, кто активно разрабатывает пероральный PCSK9-ингибитор, являющийся прямым конкурентом энлицитида (enlicitide, MK-0616) авторства «Мерк и Ко» (Merck & Co.).
[membership level=»2,3″ show_noaccess=»true»]
AZD0780 был куплен у «Догма терапьютикс» (Dogma Therapeutics) в середине сентября 2020 года. Клиническое испытание PURSUIT (NCT06173570) фазы IIb, в котором экспериментальный препарат назначается ежедневно в четырех разных дозах пациентам с дислипидемией, завершится к концу лета 2024 года.
AZD0780 представляет собой антисмысловой олигонуклеотид (ASO), который связывает комплементарную мРНК гена PCSK9, чтобы заглушить его экспрессию с результирующим подавлением трансляции одноименного белка. Пероральная доставка ASO сопряжена с рядом трудностей, поскольку эти соединения гидрофильны, должны проходить через кислую среду желудка и плохо всасываются в кишечнике. Благодаря модификации ASO капратом натрия (sodium caprate) для повышения кишечной проницаемости и кишечнорастворимой оболочке для защиты от агрессивной кислотной среды желудка проблемы удалось обойти: доклиническая проверка подтвердила клинически значимую биодоступность AZD0780 в печени [1] [2].
Приблизительно этим же занималась «Ново Нордиск» (Novo Nordisk), но в ноябре 2022 года программа перорального PCSK9-ингибитора NNC0385-0434 (NN6435) была свернута «ввиду коммерческих и портфельных соображений».
NNC0385-0434, будучи низкомолекулярным пептидным ингибитором PCSK9, располагает химической структурой, схожей с рецептором ЛПНП: используется EGF-подобный домен A последнего. И потому молекула конкурентно связывает свободный PCSK9, тем самым как бы оттягивая его внимание от связывания с естественным ЛПНП-рецептором [3].
Вопрос кардинального улучшения пероральной биодоступности NNC0385-0434 был решен добавлением каприлата натрия (caprylate sodium, SNAC) — такого же усилителя всасываемости, который используется в рецептуре перорального семаглутида (semaglutide), агониста рецептора глюкагоноподобного пептида 1 (GLP1R) [4].
В клиническом исследовании NCT04992065 фазы II среди пациентов с атеросклеротическим сердечно-сосудистым заболеванием (АССЗ) или риском его развития ежедневное назначение NNC0385-0434 в дозе 15, 40 или 100 мг привело к снижению уровня холестерина ЛПНП на 32%, 45% и 62% относительно плацебо [3].
Что примечательно, группа активного сравнения, получавшая моноклональное антиа-PCSK9-нтитело «Репата» (Repatha, эволокумаб) подкожными инъекциями каждые две недели, продемонстрировала снижение исходного уровня холестерина ЛПНП на 59,6%, тогда как 100-мг доза NNC0385-0434 обеспечила снижение на 56,2%, то есть разойдясь всего лишь на 3,4%.
Ничего конкретного не слышно об антисмысловом олигонуклеотиде цепадакурсен (cepadacursen, CIVI 007), который открыла датская «Сантарис фарма» (Santaris Pharma), впоследствие поглощенная «Рош» (Roche), и который «Сиви байофарма» (CiVi Biopharma) планирует превратить в пероральное лекарство CIVI 008. Во всяком случае, на четвертый квартал 2023 года была запланирована отправка в Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) заявки на проведение клинического испытания фазы I/IIa.
Для реализации пероральной доставки CIVI 008 используется носитель в лице соли N-(5-хлорсалицилоил)-8-аминокаприловой кислоты (5-CNAC).
Как предполагает «Сиви», стоимость годового курса CIVI 008 для американских пациентов будет находиться в пределах 2–3 тыс. долларов.
Результаты клинических исследований NCT03427710 фазы I и NCT04164888 фазы IIa цепадакурсена среди пациентов с гиперхолестеринемией не опубликованы.
Китайская «Си-ви-ай фармасьютикалс» (CVI Pharmaceuticals) придумала CVI-LM001, пероральный низкомолекулярный PCSK9-модулятор, который повышает экспрессию ЛПНП-рецепторов в печени и ускоряет выведение холестерина ЛПНП из циркуляции посредством двойного механизма действия: препарат ингибирует транскрипцию PCSK9 и предотвращает деградацию мРНК рецептора ЛПНП.
В клиническом исследовании фазы Ib ежедневный прием CVI-LM001 пациентами с гиперлипидемией обеспечил снижение уровня холестерина ЛПНП на 26% относительно плацебо [5]. Впрочем, дальнейшая разработка застопорилась: клиническое испытание NCT04438096 фазы II, начатое в середине августа 2020 года, неактивно.
Китайская «Гуанчжоу Цзоё фарма» (Guangzhou Joyo Pharma) пробует силы с DC371739 — пероральным низкомолекулярным соединением, которое напрямую связывает транскрипционный фактор HNF1A, тем самым препятствуя транскрипции генов PCSK9 и ангиопоэтин-подобного белка 3 (ANGPTL3) [6]. Последний, будучи ингибитором липопротеинлипазы (LPL) и эндотелиальной липазы (LIPG), занимает определяющее место в метаболизме липопротеинов, притом что он модулирует холестерин ЛПНП путем, который не зависит от ЛПНП-рецептора и других известных механизмов, ответственных за клиренс холестерина ЛПНП из плазмы.
В начале февраля 2021 года появился ANGPTL3-ингибитор «Эвкиза» (Evkeeza, эвинакумаб), который «Ридженерон фармасьютикалс» (Regeneron Pharmaceuticals) предлагает для лечения гомозиготной семейной гиперхолестеринемии.
Эвинакумаб поможет снизить уровень холестерина, когда бессильны все прочие липидоснижающие препараты.
Разработка DC371739 отталкивалась от молекулярной конструкции тетрагидропротоберберинов, извлеченных из хохлатки обманчивой (Corydalis ambigua) — растения, применяемого в китайской народной медицине.
В клиническом исследовании NCT04927221 фазы I среди пациентов с гиперхолестеринемией ежедневный прием DC371739 снизил уровень холестерина ЛПНП на 19% относительно плацебо [6].
[/membership]
Антисмысловые олигонуклеотиды
В конце сентября 2022 года «АстраЗенека» (AstraZeneca)отказалась от совместного с «Айонис фармасьютикалс» (Ionis Pharmaceuticals) антисмыслового олигонуклеотида AZD8233 (ION449) против PCSK9, назначаемого ежемесячными подкожными инъекциями. Оригинатор в лице «Айонис» самостоятельно продолжать дорогостоящее развитие препарата не заинтересован.
[membership level=»2,3″ show_noaccess=»true»]
Сворачивание программы связано с нагнетаемой конкурентной обстановкой. Во-первых, уже есть моноклональные антитела, которые по аналогии применяются подкожно один раз в месяц и которые обеспечивают приличную эффективность. Во-вторых, неминуемо появление перорального энлицитида.
В клиническом исследовании SOLANO (NCT04964557) фазы IIb среди пациентов с гиперлипидемией AZD8233 в дозе 60 мг обеспечил снижение уровня холестерина ЛПНП на 62% относительно плацебо.
В предшествовавшем клиническом исследовании ETESIAN (NCT04641299) фазы IIb среди пациентов с гиперхолестеринемией и высоким сердечно-сосудистым риском назначение AZD8233 в дозе 50 или 90 мг привело к снижению уровня холестерина ЛПНП на 71% и 77% относительно плацебо [1].
[/membership]
Моноклональные антитела
В середине августа 2023 года китайская «Инновент байолоджикс» (Innovent Biologics) получила одобрение местного регулятора на PCSK9-ингибитор «Синтбило» (Sintbilo, тафолецимаб). Моноклональное антитело тафолецимаб (tafolecimab, IBI306), подкожно назначаемое каждые 4 или 6 недель пациентам с первичной гиперхолестеринемией (включая несемейную и гетерозиготную семейную) и смешанной дислипидемией, обеспечило снижение уровня холестерина ЛПНП в среднем на 61% относительно плацебо.
[membership level=»2,3″ show_noaccess=»true»]
Другие китайские фармразработчики готовятся предложить свои подкожные PCSK9-ингибиторы: моноклональные антитела эбронуцимаб (ebronucimab, AK102), рекатицимаб (recaticimab, SHR-1209) и онгерицимаб (ongericimab, JS002) разработаны соответственно «Акесо» (Akeso), «Цзянсу Хэнжуй фармасьютикалс» (Jiangsu Hengrui Pharmaceuticals), «Шанхай Цзюньши байосайенсиз» (Shanghai Junshi Biosciences).
Интерес представляет рекатицимаб, который в режиме применения каждые 2 или 3 месяца, снизил уровень холестерина ЛПНП на 53% и 45% относительно плацебо.
[/membership]
Вакцины
Биотехнологическая экспертиза «Ваксинити» (Vaxxinity), входящей в состав «Юнайтед байомедикал» (United Biomedical), построена вокруг синтетических пептидных вакцин, стимулирующих выработку эндогенных антител против заданных мишеней.
[membership level=»2,3″ show_noaccess=»true»]
Оптимальное сочетание фирменных синтетических T-хелперных пептидов UBITh, прилинкованных к таргетным эпитопам, определяет избирательную активацию иммунной системы, преодолевает иммунную толерантность к эндогенным белкам в целях индуцирования целевого гуморального B-клеточного ответа, минимизирует риски иммунного уклонения и опосредованной T-клетками цитотоксичности.
Доклиническая проверка вакцинного кандидата VXX-401 на нечеловекообразных приматах продемонстрировала устойчивое подавление PCSK9, что отразилось снижением холестерина ЛПНП на 30–50%. Иммунизация переносилась хорошо и подтвердила факт преодоления иммунной толерантности [1] [2].
Продолжается клиническое исследование NCT05762276 фазы I, которое оценивает безопасность, переносимость, иммуногенность и фармакодинамику VXX-401 среди здоровых добровольцев, а также выясняет оптимальную схему внутримышечного дозирования этого вакцинного препарата-кандидата. Результаты появятся к середине 2024 года.
Австрийская «Аффирис» (Affiris) занимается специфической активной иммунотерапией (SAIT), целью которой является длительное и устойчивое подавление патогенных белков-мишеней путем активации иммунной системы организма, чтобы заставить ее вырабатывать соответствующие антитела. После примирования терапевтической вакциной последующая бустерная иммунизация назначается редко: раз в год, полгода или квартал.
Ноу-хау «Аффирис» построено вокруг биотехнологической платформы AFFITOME. Создаются аминокислотные последовательности (в виде коротких пептидов), имитирующие участки эпитопов белка-мишени в организме. Далее они посредством мутагенеза модифицируются так, чтобы быть максимально «чужеродными» для иммунной системы (для усиления иммунного ответа). Затем эти иммуногенные пептидные «двойники», названные аффитопами (affitope), объединяются с белковым носителем (для доставки в организм) и адъювантным гидроксидом алюминия (для усиления иммунного ответа). После подкожного введения аффитопы распознаются иммунной системой, которая начинает вырабатывать против них антитела, которые параллельно атакуют патогенные белки-мишени.
Вакцинный кандидат AT04 (FB6001), содержащий 10 аминокислотных последовательностей и разработанный для разрушения иммунной толерантности к белку PCSK9, индуцирует специфический ответ олигоклональных антител, которые перекрестно реагируют и ингибируют белок-мишень в лице PCSK9, причем без активации аутоиммунитета.
В ходе клинического исследования NCT02508896 фазы I здоровые добровольцы прошли примирование тремя дозами терапевтической вакцины AT04 (на 0-й, 4-й и 8-й неделе), а затем получили одну бустерную дозу (на 60-й неделе, то есть спустя год). Снижение уровня холестерина ЛПНП относительно плацебо составило 11% и 13% на 20-й и 70-й неделе. На протяжении всего испытания усредненное снижение вышло к 7% относительно плацебо, максимально зарегистрированное — 39% [3].
В конце декабря 2021 года китайская «Фронтир байотекнолоджис» (Frontier Biotechnologies) лицензировала AT04 для лечения гиперхолестеринемии.
Нет сведений, продолжает ли кто-нибудь разработку AT04.
[/membership]
Генное редактирование
Не исключено, в долгосрочной перспективе сектор PCSK9-ингибиторов изменится кардинальным образом, когда станет доступна терапевтическая модальность, предполагающая однократное лечение. Так, VERVE-101 авторства «Верв терапьютикс» (Verve Therapeutics) представляет собой генное редактирование in vivo, когда доставляемые в гепатоциты мРНК-инструкции меняют, обращаясь к технологии CRISPR, одну пару ДНК-оснований гена, кодирующего PCSK9, тем самым нарушая производство соответствующего белка.
[membership level=»2,3″ show_noaccess=»true»]
В доклиническом исследовании на нечеловекообразных приматах одна внутривенная инфузия экспериментального препарата VERVE-101 обеспечила отключение PCSK9-гена с 70-процентной эффективность, что отразилось снижением уровня PCSK9-белка в крови на 89% и снижением уровня холестерина ЛПНП на 69%. Результаты сохранялись на всём протяжении наблюдений сроком 1,3 года. Что важно, не выявлено предпосылок для передачи отредактированного PCSK9-гена потомству [1].
Продолжается клиническое исследование HEART-1 (NCT05398029) фазы Ib, тестирующее нокдаун гена PCSK9 среди пациентов с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией с развившимися атеросклеротическим сердечно-сосудистым заболеванием (АССЗ) и неконтролируемой гиперхолестеринемией.
Согласно промежуточному анализу данных трех пациентов, собранных по прошествии одного месяца после введения VERVE-101, два испытуемых из группы низкой дозы продемонстрировали снижение уровня PCSK9-белка на 59% и 84% при сопутствующем снижении уровня холестерина ЛПНП на 39% и 48%. Один человек из группы высокой дозы показал соответствующие снижения на 47% и 55%, притом что достигнутое падение уровня холестерина ЛПНП сохранялось на протяжении 180 дней.
В первой половине 2024 года «Верв» планирует запуск клинического исследования фазы Ib конструктивно усовершенствованного генного редактирования VERVE-102, которое, как предполагается, повысит эффективность отключения гена PCSK9.
Усилия «Верв» поддерживаются со стороны «Илай Лилли» (Eli Lilly).
«Присижн байосайенсиз» (Precision Biosciences) подтвердила, что целевой эффект снижения уровня холестерина ЛПНП, осуществленный у нечеловекообразных приматов посредством генного вмешательства in vivo в структуру гена PCSK9, сохранился на протяжении 3 лет наблюдений [2].
Генное редактирование авторства «Присижн» реализуется посредством фирменной платформы ARCUS, использующей I-CreI — естественный фермент редактирования генома, обнаруженный в водоросли Chlamydomonas reinhardtii и предназначенный для высокоспецифичных разрезов и вставок в клеточную ДНК. I-CreI относится к более крупному классу ферментов, называемых самонаводящимися эндонуклеазами или мегануклеазами.
Впрочем, в начале января 2023 года «Присижн» поставила на паузу программу PBGENE-PCSK9 ввиду трудностей с получением разрешения FDA на проведение клинических испытаний.
[/membership]
Прочие
В первой половине 2024 года «Эл-ай-би терапьютикс» (LIB Therapeutics) отправит на регистрацию леродалцибеп (lerodalcibep, LIB003) — малый рекомбинантный слитый белок из PCSK9-связывающего домена (аднектина) и человеческого сывороточного альбумина. Леродалцибеп, стабильный при комнатной температуре и подкожно вводимый раз в месяц, привел к снижению уровня холестерина ЛПНП на 59% относительно плацебо [1].
Селаделпар (seladelpar) — новый лекарственный препарат, предназначенный для лечения первичного билиарного холангита (ранее именовался первичным билиарным циррозом).
Селаделпар, разработанный «Симабей терапьютикс» (CymaBay Therapeutics), представляет собой мощный селективный агонист дельта-рецептора, активируемого пероксисомными пролифераторами (PPARδ). Нормализация биомаркеров холестаза вкупе с ослаблением выраженности зуда, обеспечиваемые селаделпаром, представляют собой явное изменение в парадигме лечения этого аутоиммунного заболевания печени.
К середине августа 2024 года Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) вынесет регуляторный вердикт на предмет одобрения селаделпара.
На первую половину 2024 года запланирована отправка регистрационного досье селаделпара в Европейское агентство по лекарственным средствам (EMA).
Согласно отраслевым прогнозам, селаделпар, если будет одобрен, способен выйти на уровень ежегодного заработка в 650 млн долларов, а пиковых 2,9 млрд долларов достичь к 2036 году. Оптимистичные предположения отталкиваются от допущения, что значительная часть пациентов, принимающих препарат «Окалива» (Ocaliva, обетихолевая кислота), перейдет на селаделпар или будет использовать его в качестве дополнительного лечения. Но это непростая задача, ведь обетихолевая кислота (obeticholic acid) в течение ближайших восьми лет лишится патентной защиты, что породит ее генерические клоны.
Список предполагаемых брендовых названий селаделпара включает следующие торговые наименования: «Ливделзи» (Lyvdelzi, Livdelzi), «Делвифай» (Delvyfy), «Эпделзик» (Epdelziq), «Делселзо» (Delselzo), «Годейо» (Godeyo), «Говейо» (Goveyo).
В середине февраля 2024 года «Гилеад сайенсиз» (Gilead Sciences) договорилась о покупке «Симабей» за 4,3 млрд долларов наличными. Сделка будет закрыта в первом квартале 2024 года.
Селаделпар: механизм действия
Первичный билиарный холангит — редкое прогрессирующее аутоиммунное заболевание печени, при котором негнойный холангит (воспаление жёлчных протоков) по неизвестной причине поражает преимущественно междольковые жёлчные протоки, что приводит к портальной гипертензии и циррозу печени [1] [2].
Первичным билиарным холангитом страдают в основном женщины старше 40 лет [3]. Заболеваемость составляет 0,33–5,8 на 100 тыс. человеко-лет, распространенность — 1,91–40,2 на 100 тыс. человек [4].
Патогенез первичного билиарного холангита изучен не до конца и, по-видимому, включает генетическую предрасположенность и факторы окружающей среды [5] [6] [7].
Холестатическое поражение печени характеризуется различной скоростью иммуноопосредованного разрушения внутрипеченочных жёлчных протоков, сопровождающегося портальным воспалением [8] [9] [10] [11] [12]. Дуктопения (потеря жёлчных протоков) приводит к холестазу (нарушению оттока желчи из печени в двенадцатиперстную кишку) и гепатоцеллюлярному повреждению, прогрессирующему поражению печени с развитием фиброза, конечной стадии болезни печени, печеночной недостаточности [13] [12] [14] [15]. Независимо от стадии заболевания многие люди испытывают значительное ухудшение качества жизни, особенно из-за утомляемости и зуда [2] [8] [14].
Первичный билиарный холангит ассоциирован с другими аутоиммунными состояниями, такими как склеродермия, синдром Шегрена, саркоидоз, аутоиммунный гепатит.
В отличие от других причин цирроза, портальная гипертензия и варикозное расширение вен пищевода могут развиваться до появления цирроза [10] [11].
Гистологическое повреждение, характеризующееся гранулематозным лимфоцитарным холангитом, ассоциировано с ненормальными печеночными пробами, включая повышение уровня сывороточной щелочной фосфатазы (СЩФ), гамма-глутамилтрансферазы (ГГТ), активности аминотрансфераз и общего билирубина [16]. Эти биохимические показатели болезни коррелируют с тяжестью течения первичного билиарного холангита, эффективностью его лечения и исходами [17] [18] [19] [20] [21].
Уровень СЩФ как минимум в 1,67 раза выше верхней границы нормы (ВГН) и уровень общего билирубина выше ВГН служат суррогатными показателями активности заболевания, ассоциированы с риском прогрессирования болезни, с достаточной вероятностью предсказывают клиническую пользу лечения [18] [22]. Продемонстрировано, что исходы улучшаются при нормализации уровней СЩФ и общего билирубина [20].
Лечение первичного билиарного холангита обращается к назначению урсодезоксихолевой кислоты с последующим, если биохимический ответ недостаточен, добавлением обетихолевой кислоты или фибратов (например, безафибрата, фенофибрата) [10] [11] [12] [23]. Терапии усталости не предусмотрено, а зуд лечится с переменным успехом [24]. Многим пациентам в конечном итоге может потребоваться трансплантация печени [25] [12] [14].
Селаделпар (seladelpar, MBX-8025) — мощный селективный агонист дельта-рецепторов, активируемых пероксисомными пролифераторами (PPARδ), снижающий уровень биохимических маркеров холестаза, повреждения печени и ее воспаления [26] [27] [28].
PPARδ, активируемый жирными кислотами транскрипционный фактор, участвует в метаболизме жирных кислот и воспалении [29] [30] [31]. В печени гены, регулируемые PPARδ, экспрессируются в гепатоцитах, холангиоцитах, клетках Купфера и звёздчатых клетках [32] [33]. PPARδ играет критическую роль в гомеостазе жёлчных кислот и оказывает противофиброзное действие [34] [29] [30] [31] [35].
Агонизм PPARδ ассоциирован со снижением синтеза жёлчных кислот, подавлением воспалительных цитокинов, ингибированием пролиферации и активации звёздчатых клеток.
Оригинатором селаделпара является «Орто-МакНил-Янссен фармасьютикалс» (Ortho-McNeil-Janssen Pharmaceuticals), подразделение «Джонсон энд Джонсон» (Johnson & Johnson), которое в августе 2006 года лицензировало молекулу «Симабей терапьютикс» (CymaBay Therapeutics), на тот момент называвшейся «Метаболекс» (Metabolex).
Селаделпар: эффективность и безопасность лечения первичного билиарного холангита
«Симабей терапьютикс» (CymaBay Therapeutics) провела селаделпар (seladelpar) через два клинических испытания фазы III, а также продолжает осуществлять долгосрочную проверку безопасности и эффективности лечения первичного билиарного холангита в рамках пятилетнего клинического исследования ASSURE (NCT03301506) фазы III.
Запущено трехлетнее клиническое исследование AFFIRM (NCT06051617) фазы III среди пациентов с первичным билиарным холангитом и компенсированным циррозом: проверяется гипотеза, способен ли селаделпар отсрочить время до наступления одного из следующих событий — смерть по любой причине, трансплантация печени, балл по шкале MELD ≥ 15, требующий лечения асцит, госпитализация по причине эзофагита или варикозного расширения вен желудка.
ENHANCE и RESPONSE
Клинические исследования ENHANCE (NCT03602560) и RESPONSE (NCT04620733) фазы III (рандомизированные, двойные слепые, плацебо-контролируемые, многоцентровые, международные) охватили взрослых пациентов (n=265 и n=193) с первичным билиарным холангитом с недостаточным ответом на назначение урсодезоксихолевой кислоты или ее непереносимостью.
Среди основных требований: уровень сывороточной щелочной фосфатазы (СЩФ) как минимум в 1,67 раза выше верхней границы нормы, несмотря на назначение урсодезоксихолевой кислоты на протяжении хотя бы 12 месяцев.
Испытуемые получали ежедневно перорально плацебо или селаделпар в дозе 5 мг (только в ENHANCE) или 10 мг — на протяжении 3 или 12 месяцев в ENHANCE и RESPONSE соответственно.
Композитная первичная конечная точка эффективности лечения первичного билиарного холангита была установлена пропорцией пациентов, ответивших на терапию. Ответ фиксировался при удовлетворении всем следующим критериям: снижение уровня СЩФ ниже предела с максимумом в 1,67 раза выше верхней границы нормы, не менее чем 15-процентное падение уровня СЩФ, снижение уровня общего билирубина ниже верхней границы нормы.
К указанному показателю эффективности вышли 78% и 62% пациентов в группах, получавших 10 мг селаделпара, — против 13% и 20% в группах плацебо (p<0,0001).
Антихолестатический эффект селаделпара подтвердился нормализацией уровня СЩФ (не выше верхней границы нормы) у 27% и 25% больных — против 0% в контрольных группах (p<0,0001).
Снижение уровня СЩФ составило 44% и 42% — против 4% (p<0,0001).
Применение селаделпара привело к значительному улучшению сывороточных биомаркеров повреждения печени и липидного профиля, таких как АЛТ, ГГТ, холестерин ЛПНП, триглицериды.
Назначение селаделпара обеспечило ослабление зуда: среди пациентов с зудом умеренно-тяжелой степени выраженности (балл ≥ 4 по числовой рейтинговой шкале) его снижение составило 3,1 и 3,2 пункта (после 3 и 6 месяцев лечения в ENHANCE и RESPONSE) — против снижения на 1,6 и 1,7 пункта в группах плацебо (p=0,02 и p<0,005).
Профиль безопасности селаделпара не характеризовался какими-либо серьезными нежелательными явлениями (НЯ), на которые следовало бы обратить особое внимание.
NRTX-1001, ведущий препарат-кандидат «Ньюрона», изучается в терапии лекарственно-резистентной фокальной эпилепсии, приступы при которой не поддаются контролю при помощи противосудорожных препаратов и на долю которой выпадает треть всех случаев эпилепсии.
Однократное введение NRTX-1001 в гиппокамп обеспечило полное избавление от судорожных припадков при лекарственно-резистентной мезиотемпоральной височной эпилепсии (МВЭ) — наиболее распространенной форме фокальных эпилепсий.
Регенеративная клеточная терапия NRTX-1001 представлена полностью дифференцированными нейронными клетками (интернейронами), которые секретируют тормозной нейромедиатор гамма-аминомасляную кислоту (ГАМК), ответственную за подавление судорожной активности в эпилептогенной области головного мозга.
NRTX-1001 является аллогенным препаратом, то есть пригодным для лечения всех подходящих пациентов — в отличие от аутологичной клеточной терапии, которая производится на индивидуальной основе.
Что такое мезиотемпоральная височная эпилепсия
Эпилепсия — это заболевание, связанное с длительным нарушением функций головного мозга и предрасположенностью к повторным приступам (судорожным припадкам) [1]. Эпилепсия возникает вследствие различных генетических, структурных, метаболических, иммунных и инфекционных причин [2] [3] [4].
Приступы и эпилепсия классифицируются на фокальные и генерализованные — в зависимости от способа возникновения приступов. Фокальные, или связанные с локализацией эпилепсии, ранее назывались парциальными эпилепсиями [5].
Фокальная эпилепсия характеризуется приступами, которые, судя по клиническим и электроэнцефалографическим (ЭЭГ) данным, возникают в нейронных сетях, ограниченных одним полушарием [2] [3] [4] [6].
Височная эпилепсия — самая распространенная из фокальных эпилепсий. В большинстве случаев височная эпилепсия локализована в мезиальной височной доле (гиппокамп, миндалина и парагиппокампальная извилина), и потому носит название мезиотемпоральной (лимбической) височной эпилепсии (МВЭ).
МВЭ весьма плохо поддается лечению и характеризуется лекарственной резистентностью, то есть не отвечает на два и более противосудорожных препаратов.
Альтернативный подход к лечению МВЭ представлен удалением эпилептогенной области головного мозга хирургическим путем или лазерной абляцией, однако этот вариант подходит не всем пациентам и связан с риском серьезных нежелательных явлений, таких как нарушение памяти, дефекты поля зрения, психиатрические проблемы, включая депрессию и трудности с психосоциальной адаптацией. Впрочем, вероятность таких рисков относительно низка: она не превышает 11% [7].
Механизм действия
Эпилепсия, будучи одним из самых распространенных заболеваний центральной нервной системы (ЦНС), характеризуется дисбалансом возбуждающей и тормозной активности нейронов, что приводит к гиперактивности нейронных сетей, которая провоцирует и усиливает приступы (судорожные припадки) [1].
Системное применение противосудорожных препаратов (ПСП), в значительной степени снижающее активность приступов, ассоциировано с нежелательными явлениями (НЯ) [2] [3], притом что у трети людей с эпилепсией отмечаются приступы, устойчивые к назначению ПСП [4] [5] [6].
Хирургическая резекция или лазерная абляция — эффективные варианты лечения некоторых пациентов с резистентной к ПСП фокальной эпилепсией [7] [8], но эти операции могут вызывать серьезные НЯ (включая нейрокогнитивные нарушения) и редко проводятся при двусторонней мезиотемпоральной (лимбической) височной эпилепсии (МВЭ) [9].
Таким образом, необходимы новые не разрушающие ткани методы лечения, направленные на эпилептогенные очаги, щадящие окружающие ткани и не вызывающие серьезные НЯ.
Считается, что клеточная терапия, ингибирующая нейрональную активность, способна локально восстановить ГАМК-ергический тонус в очагах возникновения приступов и тем самым скорректировать основную патофизиологию эпилепсии.
Паллиальные (обычно называемые «кортикальными») ГАМК-ергические интернейроны (ПИН) являются основным источником торможения в неокортексе и гиппокампе. Зародившись в подкорковых герминальных зонах, ПИН тангенциально мигрируют в кору и гиппокамп, где рассредоточиваются и приобретают зрелые нейрохимические и физиологические характеристики [10] [11] [12] [13].
Различные герминальные области в развивающемся субпаллиуме дают начало различным типам ПИН. Так, медиальный ганглионарный бугорок (МГБ) и близлежащая преоптическая область (ПО) формируют ПИН, экспрессирующие соматостатин (ССТ) и парвальбумин (ПВА), тогда как каудальный ганглионарный бугорок (КГБ) генерирует ПИН, экспрессирующие 5-гидрокситриптаминовые (серотониновые) рецепторы 3А (HTR3A) [11] [13] [14] [15].
В тканях гиппокампа пациентов с МВЭ, резецированных или после аутопсии, отмечалась потеря МГБ-производных ПИН (МГБ-ПИН) [16] [17] [18] [19]. При различных эпилептических расстройствах были выявлены мутации в генах, необходимых для генерации и функционирования МГБ-ПИН [20] [21]. В животных моделях эпилепсии наблюдалась утрата или дисфункция ПИН, ответственных за экспрессию ССТ и ПВА [22] [23] [24].
В соответствии с вышеизложенным высказана гипотеза, что селективная активация ПИН может помочь в предотвращении эпилептических приступов [25] [26].
На эпилептических моделях грызунов была продемонстрирована эффективность клеточной терапии МГБ-ПИН. Выделенные из эмбриональной ткани мыши, а затем трансплантированные МГБ-клетки мигрировали локально, сохранялись длительное время, превращались в ПИН, функционально интегрировались в нейронные цепи взрослого организма [27] [28] и подавляли развитие судорожных припадков [29] [30] [31] [32] [33] [34] [35]. Сдерживание приступов оказалось специфичным для МГБ-клеток, так как трансплантация КГБ-клеток не приводила к уменьшению приступов у животных с эпилепсией и, напротив, вызывала растормаживание у животных дикого типа [36]. В итоге МГБ-ПИН — анатомически и физиологически наиболее релевантный ГАМК-ергический подкласс, который следует использовать для лечения МВЭ.
В литературе описано множество методов получения МГБ-подобных клеток-предшественников и ГАМК-ергических нейронов из человеческих плюрипотентных стволовых клеток (чПСК) [37] [38] [39] [40] [41] [42] [43] [44]. Последующие исследования на экспериментальных моделях эпилепсии показали многообещающие результаты после трансплантации ГАМК-ергических нейронов из чПСК [45] [46] [47] [48].
Однако, невзирая на широкое использование термина «кортикальные интернейроны», изученные клеточные препараты, судя по заявленным маркерам и фенотипам трансплантатов, состояли из различных ГАМК-ергических популяций, включая КГБ-подобные интернейроны и немигрирующие МГБ-подобные ГАМК-ергические проекционные нейроны. Действительно, клетки-предшественники МГБ являются мультипотентными и производят ПИН, ГАМК-ергические и холинергические интернейроны полосатого тела, субпаллиальные проекционные нейроны, олигодендроциты и астроциты [49] [50] [51] [52] [53] [54] [55] [56]. То есть отсутствовали равно как специфическое получение человеческих МГБ-ПИН (чМГБ-ПИН) из клинически подходящего источника, так и доклиническая оценках этих клеток.
«Ньюрона терапьютикс» (Neurona Therapeutics) разработала клинически совместимый 6-недельный производственный протокол дифференцировки стволовых клеток человеческого эмбриона в клетки-предшественники МГБ и затем в ГАМК-ергические ПИН.
Протокол позволяет получать ГАМК-ергические чМГБ-ПИН с чистотой свыше 85%. Далее клеточная популяция паллиальной линии обогащается до более чем 99-процентной чистоты при помощи этапа магнитной очистки путем позитивного отбора клеток, экспрессирующих ERBB4. Впрочем, последующие исследования долгосрочного приживления, предварительной безопасности и модифицирующей заболевание активности установили, что чистота свыше 85% является достаточной.
На мышиной модели мезиотемпоральной височной эпилепсии (реализована каинат-индуцированным мезиотемпоральным склерозом) однократное интрагиппокампальное введение чМГБ-ПИН привело к устойчивому подавлению судорожных припадков (у более чем двух третей животных они полностью исчезли) и продлению выживаемости. Трансплантированные интернейроны локально рассредоточивались, функционально интегрировались, сохранялись в течение длительного времени, а также значительно уменьшали рассеивание гранулярных клеток зубчатой извилины, являющееся отличительной патологической чертой МВЭ [57].
Клинические подробности
Продолжается клиническое исследование NCT05135091 фазы I/II, которое изучает эффективность и безопасность NRTX-1001 — экспериментальной аллогенной клеточной терапии взрослых пациентов с лекарственно-резистентной односторонней мезиотемпоральной височной эпилепсией.
Среди основных требований к участникам: фокальные приступы, клинически определяемые как височная эпилепсия; гиппокампальный склероз; отсутствие контроля над приступами при приеме как минимум двух противосудорожных лекарств (например, леветирацетама, лакосамида, клобазама, окскарбазепина, лоразепама); частота приступов ≥ 2 в 28-дневный период на протяжении 6 месяцев до скрининга.
Согласно промежуточным данным первых 5 пациентов когорты 1, которые однократно получили NRTX-1001 (путем стереотаксической инъекции вдоль длинной оси гиппокампа с интраоперационной МРТ-визуализацией) с последующей иммуносупрессивной терапией на протяжении года (для долгосрочной персистенции клеточного трансплантата), экспериментальное лечение оказалось успешным, обеспечив снижение частоты судорожных припадков на более чем 95%.
Так, у пациента #1, который до лечения сталкивался в среднем с 32 эпилептическими приступами ежемесячно, уже на протяжении 17 месяцев после применения NRTX-1001 не было зарегистрировано ни одного фокального приступа с нарушением сознания. Больной #2, у которого прежде фиксировалось в среднем 14 приступов ежемесячно и наблюдения за которым продолжались 12 месяцев, был избавлен от фокальных приступов с нарушением сознания за период последних 6 месяцев.
Испытуемый #1 постепенно прекратил иммуносупрессивную терапию через год после назначения NRTX-1001, тогда как #2 продолжает поэтапный отказ от нее.
Антитела к клеткам NRTX-1001 не выявлены.
Когнитивные тесты, проведенные через 6 месяцев после лечения, а затем с интервалом в 3 месяца, установили улучшения некоторых показателей и отсутствие ухудшений.
У пациентов #3 и #5 также подтверждена терапевтическая эффективность NRTX-1001 в задаче контроля над судорожными припадками: их частоты снизились на 64% и 75% с исходных усредненных 26 и 30 приступов в месяц — наблюдения сделаны в период 3 месяцев после лечения.
Участник #4, у которого ранее было в среднем 2 приступа ежемесячно, всё еще сталкивается с таковыми. Согласно доклиническим исследованиям in vivo, для выхода к максимальной эффективности NRTX-1001 требуется до 5–7 месяцев после трансплантации: пересаженным клеткам необходимо время, чтобы функционально интегрироваться и созреть.
Применение NRTX-1001 характеризовалось приемлемой переносимостью. Нежелательные явления (НЯ), носившие легко-умеренную степень выраженность, были типичными для иммуносупрессивной терапии. Тяжелых НЯ, ассоциированных с клеточной терапией, процедурой ее доставки в организм или иммуносупрессивной терапией, зарегистрировано не было.
«Такеда фармасьютикал» (Takeda Pharmaceutical) и «Протагонист терапьютикс» (Protagonist Therapeutics) подписали соглашение о совместной разработке и коммерциализации русфертида (rusfertide) — экспериментального инъекционного препарата, предназначенного для лечения истинной полицитемии.
Японский фармацевтический гигант заплатит «Протагонист», стоящей за русфертидом, авансовых 300 млн долларов и пообещал дополнительные выплаты до 330 млн долларов по мере выполнения проекта, плюс двузначное роялти от продаж готового лекарства за пределами США. После появления русфертида в США «Протагонист» может либо получать половину доходов от его реализации, либо рассчитывать на последующие выплаты до 975 млн долларов вместе с двузначным роялти.
Русфертид, пептидный миметик гепцидина, проходит регистрационную клиническую проверку фазы III.
Среди предполагаемых брендовых названий русфертида: «Мимрелса» (Mimrelsa), «Зитреди» / «Зайтреди» (Zytredi), «Релинифи» / «Релинифай» (Relinify).
Русфертид: механизм действия
Терапевтические кровопускания (флеботомия) лежат в основе лечения истинной полицитемии. За счет уменьшения объема циркулирующей крови снижается количество эритроцитов, число которых патологически избыточно при этом заболевании.
Кровопускания также приводят к снижению уровня циркулирующего железа: его ограниченная доступность снижает синтез гемоглобина, тем самым тормозя злокачественный эритропоэз. Впрочем, со временем злокачественные стволовые клетки развивают механизмы, снижающие чувствительность к дефициту железа, что позволяет эритробластам выживать в условиях недостаточности железа [1].
Терапевтические кровопускания, осуществляемые в целях поддержания уровня гематокрита ниже 45%, ассоциированы с уменьшением риска сердечно-сосудистых осложнений, в том числе тромботических событий [2].
На момент постановки диагноза истинной полицитемии у большинства пациентов отмечается дефицит железа, а терапевтические кровопускания еще больше снижают его уровень [3] [4]. Хронический дефицит железа — недостаточность запасов железа для удовлетворения потребностей клеточного гомеостаза — вызывает негематологические симптомы, такие как слабость, утомляемость, хейлоз, рвота, мышечная дисфункция, когнитивные нарушения [5]. Он также усугубляет симптомы, связанные с истинной полицитемией: например, зуд [6].
Гепцидин — пептидный гормон, вырабатываемый гепатоцитами и участвующий в гомеостазе железа главным образом путем ингибирования выведения железа. Гепцидин связывает ферропортин, имеющийся в эритроцитах, гепатоцитах и энтероцитах трансмембранный канал для транспорта клеточного железа. Гепцидин индуцирует эндоцитоз и протеолиз ферропортина, тем самым снижая доставку железа в плазму [7].
Гепцидин снижает уровень гемоглобина в плазме, уменьшая кишечную абсорбцию поступающего с пищей железа, способствуя секвестрации железа макрофагами и препятствуя высвобождению железа, хранящегося в гепатоцитах. Повышенная эритропоэтическая активность стимулирует подавление гепцидина, что в норме приводит к увеличению всасывания железа в кишечнике и мобилизации железа из печеночных запасов, тем самым обеспечивая гомеостаз железа.
При истинной полицитемии в регуляции гепцидина участвуют два конкурирующих фактора: усиленный эритропоэз, который снижает уровень гепцидина, и воспаление, которое повышает уровень гепцидин. В целом у пациентов с истинной полицитемией гепцидин подавлен, однако по неясным причинам этого недостаточно для коррекции дефицита железа [1].
Проводятся исследования агонистов гепцидина для лечения различных заболеваний крови, включая истинную полицитемию [8]. Экспериментальные агонисты гепцидина представлены по-разному, включая полноразмерный экзогенный гепцидин, усеченные формы гепцидина (мини-гепцидины), стимуляторы эндогенного гепцидина, ингибиторы ферропортина, антагонисты эритроферрона. Цель всех этих экспериментальных лекарственных препаратов — ограничить системный метаболизм железа.
Согласно доклиническим исследованиям на мышиных моделях с V617F-мутацией Янус-киназы 2 (JAK2), основной причины развития истинной полицитемии, применение экзогенного гепцидина привело к нормализации уровня гематокрита и уменьшению спленомегалии с увеличением секвестрации железа в селезеночных макрофагах [9].
В случае пациентов с истинной полицитемией, которым необходимы терапевтические кровопускания, высказана следующая гипотеза [10]. Как дефицит железа, так и усиленный эритропоэз, отмечаемые при этом заболевании, приводят к подавлению гепцидина — главного отрицательного регулятора гомеостаза железа в организме [11]. Подавление гепцидина, в свою очередь, способствует усиленному всасыванию железа с последующим увеличением его доступности для усиленного эритропоэза [1].
Поскольку непосредственно гепцидин склонен к агрегации и его трудно синтезировать, «Протагонист терапьютикс» (Protagonist Therapeutics) пошла иным путем, разработав русфертид (rusfertide, PTG-300) — миметик гепцидина, выступающий своего рода «химическим кровопусканием», которое препятствует чрезмерному эритропоэзу и предотвращает системный дефицит железа [10].
По сути русфертид представляет собой пептидный каркас, который соответствует ключевым фармакофорам гепцидина.
Русфертид: эффективность и безопасность
Клиническое исследование REVIVE (NCT04057040) фазы II (рандомизированное, двойное слепое, плацебо-контролируемое, многоцентровое) пригласило взрослых пациентов (n=53) с истинной полицитемией, которым требовались терапевтические кровопускания (не менее трех процедур за шесть месяцев).
Участникам еженедельно назначали подкожные инъекции русфертида или плацебо — поверх существующей схемы лечения истинной полицитемии.
Первичная конечная точка эффективности была установлена пропорцией пациентов, ответивших на лечение. Респондентом считался испытуемый, который на протяжении 12 недель сохранял должный контроль над гематокритом (ниже 45%) и ему не требовались кровопускания.
В группе русфертида таковых насчиталось 69% пациентов — против 19% в группе плацебо (p=0,0003).
Подавляющему большинству испытуемых (92%), получавших русфертид, флеботомия не потребовалась, — против 44% в контрольной группе.
Применение русфертида отсрочило время до потери ответа, необходимости в терапевтическом кровопускании, подъема гематокрита выше 45%.
Последующий открытый период наблюдений (n=21) на протяжении медианных 2,1 года подтвердил долгосрочную эффективность еженедельно назначаемого русфертида, который обеспечил явное снижение частоты терапевтических кровопусканий.
Среди прочих исходов при длительном применении русфертида:
стабильное поддержание уровня гематокрита ниже 45%;
стабилизация уровня гемоглобина;
непрерывное и постепенное снижение количества эритроцитов;
стабилизация уровней лейкоцитов и тромбоцитов;
непрерывный и постепенный выход к нормальным показателям сывороточного уровня ферритина, отражающего статус системного дефицита железа;
улучшение симптомов, таких как усталость, чувство быстрого насыщения, ночная потливость, нарушенная концентрация внимания, вялость, зуд.
Русфертид характеризовался приемлемой переносимостью. Профиль его безопасности не включал каких-либо серьезных нежелательных явлений (НЯ), на которые следовало бы обращать внимание: такие события в основном были связаны с сопутствующими заболеваниями, расхожими при истинной полицитемии. Редкие тромботические события оказались справедливыми для высокорисковых пациентов: возраст старше 60 лет и/или такие события в анамнезе.
Продолжается опорное клиническое испытание VERIFY (NCT05210790) фазы III (многоцентровое, международное) среди взрослых пациентов (n=250) с истинной полицитемией. 32-недельный период (рандомизированный, двойной слепой) сравнивает русфертид с плацебо, последующий 20-недельный этап (открытый) оценивает устойчивость терапевтического ответа на русфертид, наконец собираются долгосрочные 6-месячные данные безопасности русфертида. Первичной конечной точки эффективности лечения выбрана пропорция пациентов, которым не требовались терапевтические кровопускания.
Экспериментальный препарат денифанстат (denifanstat) удачно прошел среднестадийную клиническую проверку в лечении неалкогольного стеатогепатита (НАСГ) с умеренно-тяжелым фиброзом печени.
Биржевые котировки «Саджимет байосайенсиз» (Sagimet Biosciences), стоящей за денифанстатом, рванули вверх на 170%.
«Саджимет», запущенная в декабре 2006 года под названием «3-Ви байосайенсиз» (3-V Biosciences), вышла на фондовый рынок (IPO) в июле 2023 года, сумев собрать 85 млн долларов. Общий объем инвестиционного финансирования составил 294 млн долларов.
Тем временем «Мадригал фармасьютикалс» (Madrigal Pharmaceuticals) дожидается середины марта, когда Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) вынесет вердикт относительно препарата-кандидата ресметиром (resmetirom), разработанного против НАСГ.
Madrigal Pharmaceuticals готова явить миру долгожданное лекарство против повсеместно распространенного заболевания печени.
Сейчас нет какого-либо консенсусно одобренного лечения НАСГ — разве что в Индии продвигается «Липаглин» (Lipaglyn, сароглитазар), разработанный «Зайдес Кадила» (Zydus Cadila) и подключивший данное терапевтическое показание в начале марта 2020 года. Впрочем, вопросов к эффективности и безопасности сароглитазара (saroglitazar) достаточно много, чтобы безоговорочно утверждать о терапевтической состоятельности этого препарата.
Сароглитазар распахнул двери новому многомиллиардному сектору фарминдустрии.
Денифанстат: механизм действия
Неалкогольная жировая болезнь печени (НАЖБП) — глобальная эпидемия, связанная с ожирением, сахарным диабетом 2-го типа, инсулинорезистентностью и метаболическим синдромом. НАЖБП гистологически ассоциирована с накоплением жира (стеатозом) в печени.
Неалкогольный стеатогепатит (НАСГ) — агрессивная, прогрессирующая форма НАЖБП, при которой происходит повреждение гепатоцитов, инфильтрация их воспалительными клетками и активация фиброгенных звёздчатых клеток печени [1]. Активация звёздчатых клеток, приводящая к фиброзу, повышает риск прогрессирования до цирроза и гепатоцеллюлярной карциномы. Фиброз печени является единственным прогностическим гистологическим показателем исходов, связанных с печенью, у пациентов с НАСГ [2] [3] [4].
Синтаза жирных кислот (FASN) представляет собой фермент на последнем этапе пути липогенеза de novo (DNL), который превращает метаболиты пищевых сахаров, ацетил-коэнзим А (ацетил-КоА) и малонил-коэнзим А (малонил-КоА) в пальмитат — насыщенную жирную кислоту. Печеночный DNL усилен у пациентов с метаболическим синдромом и НАЖБП по сравнению со здоровыми людьми [5] [6], что связано с повышенным потреблением пищевых сахаров. Экспрессия гена FASN повышена в биоптатах печени пациентов с НАЖБП [7].
В печени пациентов с НАЖБП дальнейшая судьба пальмитата, образующегося под действием FASN, многогранна. Во-первых, в гепатоцитах пальмитат является строительным блоком для синтеза жирных кислот и более сложных липидов, таких как триглицериды, которые приводят к стеатозу.
Во-вторых, путь DNL необходим для активации звёздчатых клеток печени (ЗКП; клетки Ито, жирозапасающие клетки, липоциты) и фиброгенеза; его подавление приводит к замиранию ЗКП и снижению выработки коллагена [8] [9]. В нормальной печени ЗКП богаты липидными каплями, содержащими ретиниловые эфиры, и находятся в состоянии покоя. Повреждение печени провоцирует трансдифференцировку ЗКП в миофибробластоподобные клетки, которые теряют липиды и приобретают фиброгенный, сократительный и пролиферативный фенотип [10]. Клеточная линия LX-2 представляет собой активированную ЗКП человека, которая обладает ключевыми характеристиками активированных ЗКП [10] [11] и является широко используемой платформой для первичного скрининга противофиброзных препаратов-кандидатов [12].
В-третьих, пальмитат является субстратом для синтеза провоспалительных и профиброзных липотоксинов, включая церамиды, сфингомиелины и диацилглицерины [13]. Липотоксичность вносит основной вклад в патогенетические механизмы, обуславливающие прогрессирование НАСГ [14]. У пациентов с НАСГ повышен уровень церамидов, что связано с инсулинорезистентностью, воспалением и выработкой реактивных форм кислорода [15] [16] [17]. Увеличение количества внутрипеченочного жира и образование липотоксичных метаболитов способствуют прогрессированию НАЖБП, что отражается повреждением гепатоцитов, стимулированием воспалительных реакций и активацией ЗКП.
В-четвертых, пальмитат напрямую активирует инфламмасому, содержащую криопирин (NLRP3). Это результирует выработкой провоспалительных цитокинов [18], активацией, пролиферацией и экспрессией профиброгенных генов, таких как αSMA, Col1α1, TIMP1 и TGF-beta [19], а также повреждением печени.
В-пятых, в мышиных моделях введение пальмитата в рацион приводит к непосредственному повреждению печени и развитию НАСГ [20].
Кроме того, путь DNL важен для развития провоспалительных Т-хелперов (Th17) [21] [22], популяция которых растет в печени пациентов с НАСГ по сравнению со здоровыми людьми и которые способствуют активации ЗКП и повреждению печени.
Исходя из особенностей DNL-пути и пальмитата, способствующих прогрессированию НАЖБП, FASN выглядит привлекательной лекарственной мишенью для подавления основных звеньев патогенеза НАСГ, обусловленного гепатоцитами, иммунными клетками и ЗКП.
Вначале предпринимались попытки развить FASN-ингибиторы, представленные естественными соединениями, такими как церуленин (cerulenin) и платензимицин (platensimycin), но ввиду их внецелевой активности они не подошли для клинической разработки [23].
Денифанстат (denifanstat, TVB-2640), открытый «Саджимет байосайенсиз» (Sagimet Biosciences), — пероральный низкомолекулярный мощный селективный и обратимый ингибитор FASN [24] [25].
В мышиной модели с высоким содержанием жиров и фруктозы применение TVB-3664, аналога денифанстата, предотвратило стеатоз печени, воспаление и фиброз [26] [27].
Терапевтический потенциал денифанстата был подтвержден в коротком 10-дневном клиническом испытании NCT02948569 фазы I среди мужчин с метаболическим синдромом [28].
12-недельное клиническое исследование FASCINATE-1 (NCT03938246) фазы IIa осуществило успешную проверку денифанстата среди взрослых пациентов с НАСГ и фиброзом печени на стадии F1–F3 [29].
Клинические подробности
Клиническое исследование FASCINATE-2 (NCT04906421) фазы IIb (рандомизированное, двойное слепое, плацебо-контролируемое, многоцентровое, международное) пригласило взрослых пациентов (n=168) с подтвержденным биопсией неалкогольным стеатогепатитом (НАСГ) и умеренно-тяжелым фиброзом печени (на стадии F2/F3).
Среди основных критериев включения:
общий балл активности НАЖБП (NAS) ≥ 4 (и хотя бы один балл по каждому из таких показателей, как стеатоз, баллонирующая дегенерация, лобулярное воспаление);
согласно результатам сканирования аппаратом FibroScan, жесткость печени (LSM) ≥ 8,5 кПа (для оценки стадии фиброза) и контролируемый параметр затухания (CAP) ≥ 280 дБ/м (отражает степень стеатоза);
индекс массы тела (ИМТ) ≥ 23 кг/м2 для азиатов и ≥ 25 кг/м2 для других рас.
На протяжении 52 недель участникам ежедневно перорально назначали плацебо или 50 мг денифанстата (denifanstat).
К первой первичной конечной точке эффективности лечения, заявленной разрешением НАСГ без ухудшения стадии фиброза и со снижением общего балла NAS минимум на 2 пункта (улучшение баллонирования или воспаления хотя бы на 1 балл), вышли 36% пациентов в группе денифанстата — против 13% в группе плацебо (p=0,002).
Ко второй первичной конечной точке, установленной снижением общего балла NAS минимум на 2 пункта без ухудшения стадии фиброза, добрались 52% больных — против 20% (p=0,0001).
Среди прочих исходов:
улучшение фиброза хотя бы на одну стадию без ухудшения НАСГ: 41% пациентов, получавших денифанстат, — против 18% в группе контроля (p=0,005);
разрешение НАСГ без ухудшения стадии фиброза: 38% пациентов — против 16% (p=0,002);
пропорция пациентов, продемонстрировавших как минимум 30-процентное снижение содержания жира в печени согласно протонной плотности жировой фракции печени, оцененной магнитно-резонансной томографией (MRI-PDFF): 65% — против 21% (p<0,0001);
Такие респонденты характеризуются благоприятным прогнозом улучшения гистологии печени [1] [2] [3] с тенденцией к тому, что общий балл NAS улучшается на 2 и более пунктов в 7 раз чаще, а разрешение НАСГ и улучшение фиброза отмечается в 5 раз чаще — по сравнению с теми, кто не продемонстрировал подобного ответа [1] [4]. Прогноз, вероятно, еще лучше при снижении MRI-PDFF не менее чем на 50% [5].
изменение MRI-PDFF c исходного уровня: −31% (p=0,008) — против −25% (p=0,0036);
изменение уровня АЛТ: −31% — против −16% (p=0,030);
изменение уровня АСТ: −27% — против −1,2% (p=0,027);
изменение уровня холестерина липопротеинов низкой плотности (ЛПНП) [при исходном уровне > 100 мг/дл]: −19,1 мг/дл — против −9,1 мг/дл (p>0,05);
изменение балла FAST: −0,3 — против −0,1 (p<0,0001);
Показатель FAST (FibroScan–AST) отражает риск прогрессирования НАСГ, когда общий балл NAS ≥4 и стадия фиброза ≥ F2. Показатель FAST сочетает полученные на аппарате FibroScan результаты LSM и CAP с уровнем АСТ. Разбивка по категориям FAST-риска следующая: низкая вероятность (балл FAST ≤ 0,35), средняя (> 0,35 и < 0,67) и высокая (≥ 0,67) [6] [7].
изменение показателя ELF (при исходном уровне ≥ 9): −0,41 — против −0,40 (p>0,05);
Анализ Enhanced Liver Fibrosis (ELF), свидетельствующий о тяжести фиброза, количественно измеряет уровень циркулирующих в крови компонентов внеклеточного матрикса (ECM), таких как гиалуроновая кислота, N-терминальный пропептид проколлагена III типа (PIIINP) и тканевой ингибитор 1 металлопротеиназ (TIMP-1) [8].
изменение показателя qFibrosis (согласно SHG): −0,3 — против +0,1 (p=0,002);
qFibrosis, полностью автоматизированный метод оценки фиброза печени с применением искусственного интеллекта и машинного обучения, сочетает количественную оценку гистопатологических архитектурных особенностей оцифрованных изображений тканевых биоптатов печени при помощи микроскопии с генерацией второй гармоники (SHG) для идентификации коллагена и двухфотонной лазерной микроскопии (TEPF) для идентификации гепатоцитов [9] [10] [11].
Назначение денифанстата характеризовалось приемлемой переносимостью. Серьезных нежелательных явлений (НЯ), связанных с лечением, не зарегистрировано. Большинство НЯ носили легко-умеренную степень тяжести.
Среди наиболее распространенных НЯ, разнесенных по классам систем органов: заболевания глаз (у 15% пациентов в группе денифанстата — против 16% в группе плацебо), желудочно-кишечные расстройства (12% против 9%), заболевания кожи и подкожной клетчатки (22% против 7%).
Лечение по причине НЯ прекратили 20% пациентов в группе денифанстата — против 5% в группе плацебо.
Денифанстат: что дальше
На вторую половину 2024 года «Саджимет байосайенсиз» (Sagimet Biosciences) запланировала запуск опорной клинической программы фазы III, результаты которой лягут в основу регистрационного досье денифанстата (denifanstat) против неалкогольного стеатогепатита (НАСГ).
Параллельно денифанстат изучается в лечении угревой болезни (акне) и рецидивирующей глиобластомы. Партнером здесь выступает китайская «Асклетис фарма» (Ascletis Pharma).
Экспертные комментарии
Саджимет байосайенсиз» (Sagimet Biosciences) подчеркивает, что денифанстат (denifanstat), действующий как ингибитор синтеза жира, напрямую подавляет накопление жира в печени и сдерживает прогрессирование фиброза, тогда как другие разрабатываемые препараты для лечения неалкогольного стеатогепатита (НАСГ) просто сжигают жир, полагаясь на то, что этот процесс принесет опосредованную пользу при воспалении и фиброзе.
Уместно сравнить клиническую результативность денифанстата с другими экспериментальными лекарственными средствами против НАСГ, направленными либо на специфические участки каскадов липотоксичности и фибровоспаления, либо на снижение веса, — чтобы оценить перспективность этого препарата. Следует, впрочем, понимать, что подобные перекрестные сравнения осуществлять методологически неверно, поскольку молекулы проходили разные клинические испытания, разнящиеся как по своим протоколам, так и по особенностям включенных в них популяций пациентов.
[table id=64 responsive=»scroll» /]
Как видим, наиболее эффективно себя показал эфруксифермин (efruxifermin) — аналог фактора роста фибробластов 21 (FGF21), разрабатываемый «Акеро терапьютикс» (Akero Therapeutics).
Вообще фармакотерапия НАСГ уже давно стала разочаровывающим мероприятием, когда число неудач перевешивает количество успехов, причем даже в клинических испытаниях на поздних стадиях. Сложные патобиологические особенности НАСГ, медленное и изменчивое естественное течение болезни, а также скверный подход к гистологической оценке — всё это способствует тому, что экспериментальное лечение не демонстрирует впечатляющей результативности. Вот почему даже умеренную эффективность терапии НАСГ следует воспринимать с должным энтузиазмом.
«Мерк и Ко» (Merck & Co.) уведомила об успешной опорной клинической проверке адъювантного назначения «Китруды» (Keytruda, пембролизумаб) пациентам, прошедшим хирургическую резекцию локализованной мышечно-инвазивной уротелиальной карциномы или местнораспространенной уротелиальной карциномы.
Применение пембролизумаба (pembrolizumab), блокатора PD-1, оказалось эффективнее, чем просто наблюдение, в задаче сдерживания рецидива заболевания.
В конце августа 2021 года «Опдиво» (Opdivo, ниволумаб), блокатор PD-1 авторства «Бристол-Майерс Сквибб» (Bristol-Myers Squibb), получил одобрение Управления по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) для адъювантного лечения уротелиальной карциномы у взрослых пациентов в группе высокого риска рецидива заболевания после радикальной резекции.
Комбинация из энфортумаба ведотина и пембролизумаба продлит жизнь при неоперабельной уротелиальной карциноме.
Клинические подробности
Клиническое исследование AMBASSADOR/KEYNOTE-123 (NCT03244384) фазы III (рандомизированное, открытое, многоцентровое, международное) пригласило взрослых пациентов (n=702), которые прошли хирургическую резекцию локализованной мышечно-инвазивной уротелиальной карциномы и местнораспространенной уротелиальной карциномы.
Участникам либо назначали пембролизумаб (pembrolizumab) каждые три недели сроком до 18 циклов (до момента прогрессирования заболевания или неприемлемой токсичности), либо за ними активно наблюдали.
Первичные конечные точки эффективности адъювантной терапии были установлены общей выживаемостью (OS) и безрецидивной выживаемостью (DFS).
Согласно промежуточному анализу собранных данных, после наблюдений в течение медианных 22,3 месяца применение «Китруды» обеспечило статистически и клинически значимое продление DFS: медиана этого показателя вышла к 29,0 месяца (95% ДИ [здесь и далее]: 21,8–NE) — против 14,0 месяца в группе контроля.
Снижение риска рецидива заболевания или смерти составило 31%: отношение риска (hazard ratio, HR) 0,69 (0,54–0,87; p=0,001).
Продление DFS оказалось справедливым вне зависимости от статуса экспрессии PD-L1.
На данном этапе пембролизумаб не смог вывести OS к статистически значимому расхождению с группой сравнения: после наблюдений на протяжении медианных 36,9 месяца медиана OS получилась равной 50,9 месяца (43,8–NE) — против 55,8 месяца (53,3–NE). Риск смерти снизился на 2%: HR 0,98 (0,76–1,26; p=0,88.
Экспертные комментарии
Радикальная хирургическая операция, включающая цистэктомию при опухолях мочевого пузыря или нефроуретерэктомию при опухолях верхних мочевых путей, является стандартом лечения пациентов с мышечно-инвазивной уротелиальной карциномой [1] [2].
Несмотря на то что хирургическое вмешательство осуществляется в целях полного излечения, более половины пациентов с патологическими признаками инвазии рака через мышечную оболочку или с вовлечением регионарных лимфатических узлов сталкиваются с летальным метастатическим рецидивом [1] [2] [3] [4].
Адъювантная химиотерапия продлевает безрецидивную выживаемость пациентов с местнораспространенной уротелиальной карциномой верхних путей [5], однако консенсуса относительно рутинной адъювантной химиотерапии цисплатином не выработано, а некоторые пациенты с уротелиальной карциномой не подходят или отказываются от неоадъювантной химиотерапии цисплатином [1] [2] [6] [7] [8] [9].
Опять же, несмотря на высокий риск метастатического рецидива, не было продемонстрировано, что стандартная адъювантная системная терапия улучшает исходы у пациентов с патологическими признаками резидуальной (остаточной) болезни после неоадъювантной химиотерапии цисплатином [10] [11] [12].
Надофараген фираденовек позволит избежать радикальной цистэктомии.
«Бристол-Майерс Сквибб» (Bristol-Myers Squibb) решила исправить ситуацию, и по итогам ее PD-1-блокатор «Опдиво» (Opdivo, ниволумаб) в конце августа 2021 года был одобрен Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) для адъювантного лечения уротелиальной карциномы у взрослых пациентов в группе высокого риска рецидива заболевания после радикальной резекции.
«Мерк и Ко» (Merck & Co.) для усиления позиций «Китруды» (Keytruda, пембролизумаб) в противостоянии с «Опдиво» необходимо обойти те результаты, которые сгенерировал последний. Если согласовать периоды наблюдений, то клинические исходы, похоже, в целом не отличаются. Во всяком случае продемонстрировано, что и пембролизумаб (pembrolizumab), ниволумаб (nivolumab) приблизительно вдвое продлевают выживаемость без рецидива. В популяции пациентов с наличием опухолевой экспрессии PD-L1 (≥ 1%) улучшения оказались лучше, чем без данного биомаркера.
При этом, однако, следует отметить явную проблему с тем, что подразумевается под положительной экспрессией PD-L1. Разработчики лекарств по-разному подходят к этой оценке. Так, «Мерк и Ко» определяет уровень экспрессии PD-L1 по комбинированному показателю позитивности (CPS), который отталкивается от PD-L1-экспрессии на опухолевых и инфильтрирующих иммунных клетках (включая лимфоциты и макрофаги). «Бристол-Майерс Сквибб» исходит из PD-L1-экспрессии только на опухолевых клетках (TC). «АстраЗенека» (AstraZeneca) со своим PD-L1-блокатором «Имфинзи» (Imfinzi, дурвалумаб) обращается к иммуногистохимической PD-L1-экспрессии на инфильтрирующих опухоль иммунных клетках (TIIC).
Таким образом, ассоциации, наблюдаемые между экспрессией PD-L1 и клиническими исходами, различаются в исследованиях блокаторов PD-(L)1, проводимых разными фармкомпаниями. К примеру, в ходе лечения одинакового онкологического заболевания может получаться так, что при назначении дурвалумаба (durvalumab) повышенный уровень экспрессии PD-L1 коррелирует с углубленным ответом на терапию, тогда как при применении пембролизумаба или ниволумаба их клиническая активность не зависит от этого уровня.
Регистрационное клиническое исследование CheckMate 274 (NCT02632409) фазы III (рандомизированное, двойное слепое, плацебо-контролируемое, многоцентровое, международное) установило, что адъювантное назначение ниволумаба обеспечило следующие исходы, зафиксированные по прошествии наблюдений в течение медианных 20,9 месяца (0,1–48,3) и 19,5 месяца (0,0–50,0) в группе «Опдиво» и плацебо соответственно:
медиана безрецидивной выживаемости (DFS): 20,8 месяца (95% ДИ [здесь и далее]: 16,5–27,6) — против 10,8 месяца (8,3–13,9) в группе плацебо, отношение риска (hazard ratio, HR) 0,70 (98,22% ДИ: 0,55–0,90; p<0,001);
медиана DFS при экспрессии PD-L1 ≥ 1%: HR 0,56 (0,40–0,80);
медиана DFS при экспрессии PD-L1 < 1%: HR 0,82 (0,63–1,06).
медиана выживаемости без рецидивов за пределами уротелиального тракта (NUTRFS; без рецидивов в мягких тканях таза или с вовлечением тазовых узлов ниже бифуркации аорты): 22,9 месяца (19,2–33,4) — против 13,7 месяца (8,4–20,3), HR 0,72 (0,59–0,89);
медиана выживаемости без отдаленных метастазов (DMFS): 40,5 месяца (22,4–NE) — против 29,5 месяца (16,7–NE), HR 0,75 (0,59–0,94).
Дальнейшие наблюдения в течение 3 лет (медианных 36,1 месяца) зарегистрировалиулучшение показателей в группе «Опдиво»:
медиана DFS: 25,6 месяца (19,2–41,8) — против 8,5 месяца (7,3–13,7), HR 0,63 (0,51–0,78);
медиана DFS при экспрессии PD-L1 ≥ 1%: 52,6 месяца (39,5–NE) — против 8,3 месяца (4,7–15,2), HR 0,44 (0,30–0,63);
медиана DFS при экспрессии PD-L1 < 1%: 18,3 месяца (14,1–22,4) — против 9,7 месяца (7,4–16,6), HR 0,74 (0,56–0,97).
медиана NUTRFS: 25,8 месяца (19,2–44,0) — против 9,6 месяца (7,6–13,8), HR 0,64 (0,52–0,80);
медиана NUTRFS при экспрессии PD-L1 ≥ 1%: 52,6 месяца — против 8,4 месяца, HR 0,53 (0,38–0,74).
медиана DMFS: 41,8 месяца (25,6–55,3) — против 19,4 месяца (11,4–34,4), HR 0,70 (0,55–0,89);
медиана DMFS при экспрессии PD-L1 ≥ 1%: NR — против 20,7 месяца, HR 0,58 (0,40–0,84).
медиана времени от рандомизации до прогрессирования заболевания после системной противоопухолевой терапии следующей линии, начала второй системной противоопухолевой терапии следующей линии или смертельного исхода (PFS2): 61,2 месяца (44,0–NE) — против 47,1 месяца (29,4–65,2), HR 0,79 (0,63–0,98);
медиана общей выживаемости (OS) еще не созрела.
Результаты в популяции пациентов с мышечно-инвазивным раком мочевого пузыряследующие:
медиана DFS: 25,6 месяца (19,2–41,8) — против 8,5 месяца (7,3–13,7), HR 0,63 (0,51–0,78);
медиана NUTRFS: 25,8 месяца (19,2–44,0) — против 9,6 месяца (7,6–13,8), HR 0,64 (0,52–0,80);
медиана DMFS: 41,8 месяца (25,6–55,3) — против 19,4 месяца (11,4–34,4), HR 0,70 (0,55–0,89);
медиана PFS2: 55,4 месяца (40,1–NE) — против 30,0 месяца (24,8–47,1), HR 0,70 (0,55–0,89).
«Акуос» (Akouos) анонсировала первые результаты клинической проверки генно-терапевтического лечения глухоты.
После однократного применения экспериментальной генной терапии слух, утерянный с рождения вследствие генетической мутацией, полностью вернулся.
Предполагается, что терапевтический эффект сохранится пожизненно.
В начале декабря 2022 года «Илай Лилли» (Eli Lilly) купила «Акуос», основанную в 2016 году, за 487 млн долларов наличными, плюс обещание дополнительных выплат по мере достижения определенных клинических и регуляторных этапов. Совокупная сумма составляет максимум 610 млн долларов.
Генной терапией потери слуха занимаются и другие игроки фармотрасли.
Потеря слуха, связанная с мутацией гена OTOF
Потеря слуха, будучи четвертой ведущей причиной инвалидности во всём мире, затрагивает приблизительно 6,8% населения планеты [1]. Каждый 500-й ребенок рождается с нарушением слуха, и где-то в половине случаев наблюдается двусторонняя глухота тяжелой или глубокой степени [2].
Большинство случаев врожденной тугоухости вызвано генетическими отклонениями [2] [3]. Известно более чем 150 генов, свыше 6 тыс. мутаций которых приводят к глухоте [4].
Вариации в аминокислотной последовательности гена OTOF, кодирующего мембраноассоциированный белок отоферлин (otoferlin), ответственны за 1–8% случаев врожденной несиндромальной (изолированной) потери слуха и являются основной причиной заболеваний профиля аудиторных нейропатий (ANSD) [5].
В мире насчитывается приблизительно 200 тыс. человек с отоферлин-ассоциированной потерей слуха.
Отоферлин — кальций-чувствительный белок, участвующий в везикулярном транспорте и экзоцитозе, которые затрагивают внутренние волосковые клетки (ВВК) улитки. Это важнейшие процессы для передачи сигнала от ВВК к волокнам слухового нерва [6]. ВВК и нейроны спирального ганглия образуют специализированные ленточные синапсы для передачи акустических сигналов с высокой временной точностью. Эта точность критична для некоторых аспектов слухового восприятия, включая локализацию звука и понимание речи [7].
Мутации гена OTOF могут приводить к дефициту или нефункциональности белка отоферлина, что нарушает синаптическую передачу и вызывает связанную с отоферлином потерю слуха — аутосомно-рецессивную глухоту-9 (DFNB9). Заболевание обычно проявляется в виде тяжелой или глубокой нейросенсорной потери слуха (SNHL) с врожденным или доречевым началом [5].
Впрочем, в литературе описано множество случаев нетипичных фенотипов слуховых нарушений при OTOF-мутациях, включая легко-умеренные [8] [9] [10] [11] [12], прогрессирующие [9] [13] [14], чувствительные к температуре [15] [16] [17] [18]. Последние возникают, когда слуховой порог изменяется в зависимости от колебаний температуры тела.
Важно отметить, что пороги различения тонов, используемые для определения тяжести потери слуха, не всегда коррелируют с функциональными нарушениями. Как и при других формах ANSD, понимание речи при SNHL, связанной с отоферлином, может быть хуже, чем ожидается, исходя из порогов слышимости при менее тяжелых фенотипах [19] [20].
Богатый фенотипический спектр отоферлин-ассоциированных SNHL является, вероятно, следствием разнообразия мутаций OTOF, которых уже насчитывается свыше двух сотен [20].
На начальном этапе манифестации болезни ВВК, наружные волосковые клетки (НВК) и слуховой нерв развиваются нормально [21] [22] [23] [24] [25]. С течением времени компоненты улитки постепенно отмирают или теряют функциональность [26] [27] [28] [29] [13] [30].
Первоначальное медицинское вмешательство при SNHL предполагает использование слуховых аппаратов [5]. Однако если звукоусиливающие НВК изначально не повреждены, дополнительное усиление звука слуховыми аппаратами может не компенсировать дисрегуляцию экзоцитоза в ленточном синапсе [28] [29] [16] [11]. Была также выдвинута гипотеза, что слуховые аппараты ускоряют гибель НВК посредством механизма акустической травмы [28] [13] [20].
Кохлеарные имплантаты, напротив, приносят клиническую пользу большинству пациентов с отоферлин-ассоциированной SNHL, поскольку они обходят дисфункциональный ленточный синапс и стимулируют слуховой нерв напрямую [28] [31] [25].
И, наоборот, пациенты с фенотипом ANSD (сохраненная отоакустическая эмиссия [ОАЭ]) и аномальные слуховые вызванные потенциалы ствола головного мозга [ABR]), вызванным постсинаптической дисфункцией, с меньшей вероятностью извлекут клиническую пользу от кохлеарной имплантации [32] [33].
Решением всех этих проблем может стать генетическая терапия, восстанавливающая функциональность отоферлина в ВВК. Ее однократное применение должно навсегда вернуть утраченный слух пациентам с OTOF-связанной SNHL [34] [21] [20].
Механизм действия
AK-OTOF (AAVAnc80-hOTOF) — генная терапия на базе аденоассоциированного вирусного (AAV) вектора, предназначенная для восстановления слуховой функции путем переноса трансгена отоферлина (OTOF), закодированного кольцевой ДНК (кДНК), в ядра внутренних волосковых клеток (ВВК) с последующей длительной экспрессией нормального белка отоферлина.
AK-OTOF, разработанный «Акуос» (Akouos), является двойной генной терапией. Поскольку размер трансгена OTOF выходит за пределы емкости AAV, созданы два различных рекомбинантных AAV-вектора: один содержит 5′-участок кДНК отоферлина, второй — ее 3′-участок. Оба вектора, которые вводятся одновременно, попадают в одно и то же ядро ВВК, где проходят межмолекулярную рекомбинацию с итоговым восстановлением полноразмерного трансгена отоферлина.
AK-OTOF обращается к AAVAnc80, капсиду с высокоэффективной трансдукцией ВВК, и сильному универсальному промотору, который обеспечивает экспрессию отоферлина только в целевых ВВК на том уровне, который приводит к восстановлению физиологического слуха высокой остроты.
Однократное применение AK-OTOF обеспечивает пожизненную экспрессию трансгена OTOF, то есть полное излечение заболевания.
Клинические подробности
Продолжающееся клиническое исследование AK-OTOF-101 (NCT05821959) фазы I/II (нерандомизированное, открытое, многоцентровое, международное) изучает эффективность и безопасность генно-терапевтического лечения потери слуха из-за биаллельной мутации гена отоферлина — среди пациентов (n=14) в возрасте 2–17 лет.
Результаты первого пациента (глухого с рождения 11-летнего мальчика) таковы.
В течение 30 дней после двустороннего интракохлеарного введения AK-OTOF зафиксировано фармакологическое восстановление слуха на всех проверенных звуковых частотах и с достижением порогов уровня слышимости в пределах от 65 до 20 дБ. На некоторых частотах диапазон слышимости вернулся к полноценному физиологическому.
Генная терапия и процедура хирургического вмешательства по ее доставке характеризовались приемлемой переносимостью. Серьезных нежелательных явлений не зарегистрировано.
Что дальше
На экспериментальном конвейере «Акуос» (Akouos) есть и другие генно-терапевтические препараты для лечения нарушений слуха. Они находятся на доклинической стадии разработки.
Так, на волосковые клетки таргетирован AK-CLRN1 против синдрома Ашера типа IIIA, который вызывается мутацией гена CLRN1, кодирующего кларин-1.
Поддерживающие клетки улитки выбраны в качестве мишени для генно-терапевтического лечения аутосомно-рецессивной несиндромальной глухоты (DFNB1), связанной с мутацией гена GJB2, кодирующего коннексин 26.
Изучается генная терапия вестибулярной шванномы (акустической невромы): путем блокирования фактора роста эндотелия сосудов (VEGF).
Рыночная обстановка
Генно-терапевтическим лечением глухоты занимается ряд игроков фармотрасли.
Так, в конце января 2024 года специалисты Фуданьского университета (Шанхай) и китайской «Рифрешджин терапьютикс» (Refreshgene Therapeutics) совместно с экспертами Массачусетской офтальмологической и отоларингологической больницы (MEE) отчитались об успехах продолжающегося клинического исследования ChiCTR2200063181 генной терапии тяжелой или полной глухоты из-за биаллельной мутации гена отоферлина (OTOF).
По прошествии 26 недель после двустороннего интракохлеарного введения педиатрической популяции (1–18 лет) пациентов экспериментального генно-терапевтического препарата AAV1-hOTOF (RRG-003) у 83% участников (n=5/6), за которыми велись наблюдения, слуховая функция восстановилась. Хотя до лечения они страдали полной глухотой, о чем свидетельствовал порог слуховых вызванных потенциалов ствола головного мозга (ABR) свыше 95 дБ. Один испытуемый на лечение не ответил: возможно, по причине исходно высокого уровня нейтрализующих антител.
Респонденты отметились снижением ABR-порога на 40–57 дБ в звуковом диапазоне 0,5–4,0 кГц, то есть начали слышать обычную беседу. Продемонстрированы значительное улучшение восприятия речи и восстановление способности вести нормальный разговор.
AAV1-hOTOF представляет собой, по аналогии с AK-OTOF авторства «Акуос» (Akouos), двухвекторную генную терапию.
Чуть ранее, в начале января 2024 года, китайская «Отовиа терапьютикс» (Otovia Therapeutics) поделилась положительными результатами лечения OTOF-ассоциированной глухоты при помощи экспериментальной двойной генной терапии OTOV101N + OTOV101, тестируемой в рамках клинического испытания NCT05901480. Через месяц слух двоих детей в возрасте 5 и 8 лет восстановился: у первого до нормального уровня, у второго до способности различать речь.
«Десибел терапьютикс» (Decibel Therapeutics) продолжает клиническое исследование CHORD (NCT05788536) фазы I/II экспериментальной генной терапии DB-OTO потери слуха ввиду биаллельной мутации OTOF среди педиатрической популяции (возраст до 17 лет).
Согласно раскрытым в конце октября 2023 года промежуточным данным, первый пациент (10-месячная девочка с глубокой потерей слуха), интракохлеарно получивший DB-OTO в одно ухо, в течение последующих 6 недель отметился явным улучшением слуховых реакций. После 12 недель порог слышимости опустился до 55 дБ — против исходных 100 дБ.
На доклинических этапах разработки находятся генно-терапевтические препараты AAV.103 и AAV.104, предназначенные для лечения потери слуха, вызванной мутациями соответственно генов GJB2 (кодирует коннексин 26) и STRC (кодирует стереоцилин).
В конце сентября 2023 года «Ридженерон фармасьютикалс» (Regeneron Pharmaceuticals) купила «Десибел» за авансовых 109 млн долларов наличными, плюс будущие выплаты по мере прохождения определенных этапов разработки и регуляторики. Совокупная сумма составляет максимум 213 млн долларов.
В середине января 2024 года французская «Сенсорион» (Sensorion) приступила к клиническому исследованию Audiogene фазы I/II двухвекторной генной терапии SENS-501 (OTOF-GT) по доставке трансгена отоферлина в улитку детям в возрасте 6–31 месяцев.
В начале июля 2022 года британская «Могрифай» (Mogrify) и японская «Астеллас фарма» (Astellas Pharma) договорились о совместной разработке регенеративной медицины in vivo для решения проблемы нейросенсорной тугоухости. Сотрудничество направлено на выявление новых комбинаций участвующих в клеточной дифференцировке транскрипционных факторов, чтобы запустить в улитке процесс формирования новых волосковых клеток.
Экспертные комментарии
Генная терапия глухоты, позволяющая полностью вернуть потерянный слух, — невероятно важное достижение медицинской науки. Тем не менее существует ряд проблем как технического, так и социального характеров.
Во-первых, далеко не каждый случай потери слуха поддается генно-терапевтическому лечению. Главным образом речь идет об исправлении генетических мутаций, которые приводят к повреждению и/или потере сенсорных волосковых клеток и ассоциированных с ними слуховых нейронов в улитке и которые вызывают нейросенсорную потерю слуха (SNHL). В случае каких-либо глубоких и необратимых повреждений компонентов внутреннего уха генная терапия вряд ли поможет.
Во-вторых, доставка лекарственного препарата в улитку — спиралевидную полость, расположенную близко к центру черепа, — еще та непростая задача.
В-третьих, если терапевтический эффект со временем вдруг пропадет, генную терапию повторить затруднительно ввиду выработки нейтрализующих антител против аденоассоциированного вирусного (AAV) вектора, несущего лекарство.
Впрочем, выход есть: можно либо перед повторным применением препарата осуществить выведение нейтрализующих антител с помощью IgG-расщепляющей эндопептидазы, либо использовать другой AAV-серотип.
Опять же, поскольку в улитке нет лимфатического дренажа, а кровообращение и микросреда улитки разделены гематолабиринтным барьером, это позволяет предположить, что внутреннее ухо относится к иммунопривилегированным органам, то есть не подвержено иммунному ответу. При этом, однако, тот же глаз, всегда считавшийся наделенным полной иммунной привилегией, таковым, как выяснилось, всё же не является: AAV-вектор индуцирует адаптивный иммунный ответ.
В-четвертых, после постановки диагноза глухоты пациентам зачастую еще во младенчестве вживляют кохлеарный имплантат — медицинское устройство, воздействующее на слуховой нерв в целях компенсации потери слуха. Пусть оно и помогает слышать (на уровне, достаточном хотя бы для понимания речи), но всё равно не обеспечивает полного восприятия богатства звуков. Кохлеарный имплантат по ряду причин препятствует проведению генной терапии, хотя это не факт.
В-пятых, важен возраст пациентов, подходящих для генной терапии. Как бы хорошо она ни работала, есть узкое временное окно, начиная с двух–трех лет, для обучения глухих разговорной речи — после пятилетнего возраста это почти невозможно.
В-шестых, существует сообщество глухих, которые не считают себя нуждающимися в лечении. Так, некоторые глухие родители в буквальном смысле радуются, когда проверка слуха их новорожденного ребенка показывает, что он тоже глухой и может стать частью сообщества.
Здесь можно провести параллель с «гордостью карликов»: многие пациенты с ахондроплазией наотрез отказываются лечить своих детей-карликов, хотя предложен соответствующий препарат — «Воксзого» (Voxzogo, восоритид). По мнению «маленьких людей», они «не поломаны», чтобы их «ремонтировать».
«Амджен» (Amgen) разработала BiTE-антитело ксалуритамиг (xaluritamig), предназначенное для таргетного иммунотерапевтического лечения рака предстательной железы, опухоли которого экспрессируют STEAP1.
Поскольку рак простаты в большинстве случаев характеризуется повышенной экспрессией STEAP1, новый лекарственный препарат выглядит весьма перспективным.
Во всяком случае первые результаты клинической проверки ксалуритамига это подтверждают: экспериментальная терапия продемонстрировала обнадеживающую результативность лечения метастатического кастрационно-резистентного рака предстательной железы, ранее прошедшего глубокую, но по итогам безуспешную терапию.
Ксалуритамиг: механизм действия
Рак предстательной железы — второе по распространенности после рака легкого онкологическое заболевание у мужчин. В 2020 году в мире было зарегистрировано свыше 1,4 млн новых диагнозов рака простаты и 375 тыс. смертей по его причине (пятое место) [1] [2].
У большинства пациентов развивается устойчивость к антиандрогенной терапии, что приводит к кастрационно-резистентному раку предстательной железы (КРРПЖ) [3]. Приблизительно в 20% случаев рак простаты распространеются в регионарные лимфатические узлы либо метастазирует в кости или другие органы [4]. У пациентов с метастатическим КРРПЖ (мКРРПЖ), который считается неизлечимым, прогноз плохой: пятилетняя выживаемость составляет 34% [5] [6].
Несмотря на доступность терапевтических схем с применением таксановых химиопрепаратов, а также наличие недавно появившихся новых методов лечения рака простаты, включая модернизированную андрогенную депривацию, таргетированную на простатический специфический мембранный антиген (PSMA) радиолигандную терапию и пригодные для отдельных групп пациентов ингибиторы поли(АДФ-рибоза)-полимераз (PARP) [7] [8], долгосрочный прогноз для пациентов с мКРРПЖ всё равно остается плохим [6].
Иммуноонкологическая терапия, в том числе ингибиторами иммунных контрольных точек (ИИКТ), такими как блокаторы PD-(L)1, значительно продвинула вперед лечение очень многих солидных опухолей. Между тем подобные подходы оказали минимальное влияние на лечение пациентов с раком простаты, продемонстрировав положительный эффект лишь в небольшой популяции больных с высокочастотной микросателлитной нестабильностью (MSI-H) и/или недостаточностью системы репарации ошибочно спаренных оснований ДНК (dMMR).
Блокада PD-L1 в сочетании с антиандрогенной терапией на более широкой популяции пациентов с мКРРПЖ не обеспечила какого-либо клинического улучшения [9] [10].
Предполагалось также, что комбинация блокатора PD-L1 с PARP-ингибиторами вызовет сенсибилизацию опухолей простаты к ИИКТ-терапии, однако и этот подход оказался бесперспективным ввиду отсутствия продления показателей выживаемости [11].
Рекрутеры Т-клеток (T-cell engager, TCE) — таргетный иммунотерапевтический подход, при котором связывание TCE с опухоль-ассоциированным антигеном (TAA) на клетках-мишенях и с CD3 на T-клетках вызывает активацию T-лимфоцитов, индукцию цитокинов и T-клеточно опосредованный лизис опухолевых клеток [12]. Этот механизм, который позволяет обходить традиционный путь активации Т-клеточного рецептора (TCR), позиционируется терапевтически эффективным при лечении опухолей, устойчивых к иным видам иммунной терапии.
Одобрен целый ряд TCE-препаратов, однако они применяются главным образом для лечения злокачественных гематологических опухолей [13] [14] [15] [16].
В клинических испытаниях были проверены несколько PSMA-таргетированных экспериментальных TCE-лекарств против мКРРПЖ, но в целом они оказались безуспешными ввиду минимальной эффективности, токсичности и короткой продолжительности ответа [7] [8] [17].
Так, например, JNJ-63898081, экспериментальное биспецифическое антитело к PSMA и CD3, привело к транзиторному снижению уровня простатического специфического антигена (ПСА50), только 5% пациентов (n=2/39) вышли к подтвержденному ответу по критерию снижения ПСА на не менее чем 50%, рентгенографических ответов зарегистрировано не было [18].
Препарат-кандидат HPN424, будучи триспецифическим TriTAC-антителом к PSMA и CD3, к ответу по критерию ПСА50 вывел 5% пациентов (n=3/63), а к подтвержденному ответу по методике RECIST — 3% (n=1/34) [19].
Экспериментальное BiTE-антитело акапатамаб (acapatamab, AMG 160), нацеленное на PSMA и CD3 и характеризующееся продленным временем полувыведения, выдало гораздо лучшие результаты: ПСА50-ответ у 34% пациентов (n=12/35), подтвержденный рентгенографический частичный ответ у 13% (n=2/15). Однако с синдромом высвобождения цитокинов столкнулись почти все (91%) [20].
Как бы то ни было, продолжаются работы над улучшением TCE-препаратов, нацеленных на PSMA. И всё же имеет смысл изучить альтернативные мишени.
Шестидоменный трансмембранный эпителиальный антиген простаты 1 (STEAP1), будучи TAA, который экспрессируется в большинстве случаев рака предстательной желехы, включая 78–83% случаев метастатического заболевания, ассоциирован с плохой выживаемостью пациентов [21] [22]. Сверхэкспрессия STEAP1 в опухолях простаты делает этот металлоредуктазный фермент, относящийся к трансмембранным белкам типа IIIa, идеальной терапевтической мишенью [21].
Вандортузумаб ведотин (vandortuzumab vedotin) был единственным экспериментальным лекарство против STEAP1, прошедшим клиническую проверку. Однако применение этого конъюгата моноклонального антитела отметилось ограниченностью из-за токсичности со стороны полезной лекарственной нагрузки в лице антимитотического монометилауристатина E (MMAE), и потому его изучение было прекращено [23].
Доклинические исследования CAR-T-терапии, таргетированной на STEAP1, продемонстрировали обнадеживающую результативность, но клинические испытания пока не начинались [24] [25].
BiTE-антитело ксалуритамиг (xaluritamig, AMG 509) разрабатывается «Амджен» (Amgen) для таргетного иммунотерапевтического лечения рака простаты, опухоли которого экспрессируют STEAP1.
Конструкция TCE-препарата ксалуритамиг представлена следующими компонентами:
два идентичных гуманизированных домена антигенсвязывающих фрагментов против STEAP1, которые связываются с STEAP1-экспрессирующими клетками, — для таргетной доставки препарата;
домен одноцепочечного вариабельного фрагмента против CD3, который связывает Т-клетки — для содействия опосредованному Т-клетками лизису опухолевых клеток;
безэффекторный домен кристаллизующего фрагмента (Fc) — для продления времени полувыведения препарата.
Авидность двух STEAP1-связывающих доменов обеспечивает высокую эффективность ксалуритамига против STEAP1-экспрессирующих опухолевых клеток. В доклинических исследованиях ксалуритамиг привел к лизису клеток рака предстательной железы, экспрессирующих STEAP1, и продемонстрировал широкий противораковый эффект в ксенотрансплантатных моделях рака простаты [22] [26].
Ксалуритамиг: эффективность и безопасность лечения рака предстательной железы
Продолжающееся клиническое исследование NCT04221542 фазы I (нерандомизированное, открытое, многоцентровое, международное) пригласило взрослых мужчин (n=97) с метастатическим кастрационно-резистентным раком предстательной железы.
Среди основных требований к участию: гистологически или цитологически подтвержденный рак простаты (аденокарцинома), рефрактерный к новейшей антигормональной терапии; прогрессирование заболевания вслед за одним-двумя курсами таксановой химиотерапии (либо непригодность или отказ от нее); предшествовавшей прохождение двусторонней орхиэктомии или постоянная андроген-депривационная терапия агонистом или антагонистом гонадотропин-рилизинг-гормона (GnRH).
Среди основных исходных характеристик пациентов: медианный возраст 67 лет (40–86); 79% прошли не менее 3 линий терапии, медианное число предшествовавших линий терапии 4 (1–9), 85% ранее получили не менее одного курса таксановой химиотерапии; метастатическое заболевание только в костях у 25%, в костях и лимфоузлах у 15%, только в лимфоузлах— у 6%; висцеральные метастазы с метастазированием в других местах у 53%, включая поражения печени у 37%.
Испытуемые получали внутривенные вливания ксалуритамига (в высокой или низкой дозе) — до момента прогрессирования заболевания или неприемлемой токсичности.
По прошествии наблюдений на протяжении медианных 8,1 месяца (0,5–29,2), среди пациентов, прошедших RECIST-оценку (n=67), подтвержденный частичный ответ (PR) зарегистрирован у 24% испытуемых, стабилизация заболевания (SD) зафиксирована у 48%, с прогрессированием заболевания (PD) столкнулись 19%, оставшиеся 6% человек оценке не подлежали.
Назначение ксалуритамига в высокой дозе (n=37) показало лучший ответ на терапию в сравнении с применением препарата в низкой дозе (n=30): PR 41% против PR 3%.
Медиана длительности ответа (DoR) составила 9,2 месяца (1,9+ — 17,7+), хотя этот показатель окончательно не созрел.
Среди пациентов, прошедших оценку простатического специфического антигена (ПСА), к статусам снижения уровня ПСА на не менее чем 50% (ПСА50) и на не менее чем 90% (ПСА90) вышли 49% и 28% больных. Статус ПСА50 оказался справедливым для 59% и 40% испытуемых — в когортах высокой и низкой дозы ксалуритамига. Статус ПСА90 отмечен соответственно у 36% и 19% человек.
С нежелательными явлениями (НЯ) столкнулись все испытуемых. Среди наиболее распространенных НЯ: синдром выброса цитокинов (у 72% пациентов), усталость (45%), миалгия (34%), пирексия (32%) — в большинстве случаев они носили легко-умеренную степень выраженности. Тяжелые НЯ были засвидетельствованы у 55% участников: анемия (13%), миалгия (12%), усталость (11%). Лечение по причине НЯ пришлось прекратить 19% пациентов, временную паузу сделали 47%, снизили дозу 7%.
«Дайн терапьютикс» (Dyne Therapeutics) рассказала об успехах раннестадийной клинической проверки экспериментального лечения мышечной дистрофии Дюшенна и миотонической дистрофии 1-го типа.
На волне благостных известий биржевые котировки «Дайн» прибавили 13%.
Чуть позже воодушевленная «Дайн» разместила дополнительный пакет акций, сумев привлечь инвестиционных 345 млн долларов.
Механизм действия
Экспериментальные антисмысловые олигонуклеотиды (ASO), DYNE-251 и DYNE-101, вводимые внутривенно и построенные на рельсах фирменной биотехнологической платформы FORCE, представляют собой фосфородиамидатные морфолиноолигомеры (PMO), конъюгированные с фрагментом антитела (Fab), связывающегося с рецептором 1 трансферрина (TfR1), который высоко экспрессирован в мышцах.
Антигенсвязывающие фрагменты (Fab) нацелены на TfR1 для таргетной доставки лекарственной нагрузки в скелетные, сердечные и гладкие мышцы. Fab, в сравнении с традиционными моноклональными антителами, характеризуются рядом преимуществ при доставке в мышцы, включая более глубокое проникновение в ткани, улучшенную переносимость и сниженный риск активации иммунной системы. К Fab посредством линкера присоединена полезная нагрузка, такая как ASO, PMO, малые интерферирующие РНК (миРНК), низкомолекулярные соединения.
DYNE-251 ориентирован на лечение мышечной дистрофии Дюшенна, подходящей для терапии путем пропуска экзона 51 в мутантном гене дистрофина (DMD), что открывает путь для синтеза усеченного, но функционального белка DMD. Таким же образом работает препарат «Эксондис 51» (Exondys 51, этеплирсен), разработанный «Сарепта терапьютикс» (Sarepta Therapeutics) и одобренный в середине сентября 2016 года.
Этеплирсен ориентирован на пациентов с мутацией гена дистрофина, пригодной для терапии посредством пропуска экзона 51.
DYNE-101 предназначен для лечения миотонической дистрофии 1-го типа: посредством снижения уровня мутантной РНК гена протеинкиназы миотонической дистрофии (DMPK) и высвобождения белков сплайсинга, что обеспечивает нормальный процессинг матричной РНК (мРНК) с последующей трансляцией нормальных белков и остановкой либо обращением болезни вспять.
На конвейере «Дайн терапьютикс» (Dyne Therapeutics) также зреет препарат-кандидат против плече-лопаточно-лицевой миодистрофии, снижающий аберратную экспрессию гена DUX4.
Клинические подробности
Лечение мышечной дистрофии Дюшенна
Клиническое исследование DELIVER (NCT05524883) фазы I/II (рандомизированное, двойное слепое, плацебо-контролируемое, многоцентровое, международное) привлекло пациентов мужского пола в возрасте 4–16 лет с мышечной дистрофией Дюшенна, подходящей для лечения пропуском экзона 51 в мутантном гене дистрофина (DMD).
Испытуемым каждые 4 недели назначали внутривенный инъекции плацебо или DYNE-251.
По прошествии 6 месяцев лечения эффективность DYNE-251 превзошла результативность препарата «Эксондис 51» (Exondys 51, этеплирсен) авторства «Сарепта терапьютикс» (Sarepta Therapeutics) по всем ключевым показателям, включая уровень экспрессии дистрофина, уровень пропуска экзона 51, процент дистрофин-положительных мышечных волокон. При этом DYNE-251 применялся в дозе, которая в 24 раза ниже дозы этеплирсена (eteplirsen).
Так, усредненный абсолютный уровень пропуска экзона 51 составил 0,90%: относительного исходного уровня изменение получилось равным 0,80%. Для сравнения: через 6 месяцев еженедельного назначения «Эксондис 51» изменения указанных показателей вышли к 0,59% и 0,40%.
Экспрессия дистрофина, оцененная вестерн-блоттингом, составила 0,88% от нормального уровня, изменившись на 0,28% относительного исходного. Назначение этеплирсена приводит к соответствующим изменениям на 0,30% и 0,06%.
Пропорция дистрофин-положительных мышечных волокон составила усредненных 22,2%, увеличившись на 19,8% относительно исходной. Терапия этеплирсеном выводит эти показатели к 19,6% и 10,7%.
Назначение DYNE-251 характеризовалось приемлемой переносимость. Большинство нежелательных явлений (НЯ), связанных с лечением, носили легко-умеренную степень выраженности. Серьезных НЯ не зарегистрировано.
Лечение миотонической дистрофии
Клиническое исследование ACHIEVE (NCT05481879) фазы I/II (рандомизированное, двойное слепое, плацебо-контролируемое, многоцентровое, международное) пригласило взрослых пациентов с миотонической дистрофией 1-го типа, характеризующейся более чем сотней патологических тринуклеотидных повторов CTG в гене протеинкиназы миотонической дистрофии (DMPK).
Участникам каждые 4 недели назначали внутривенные вливания плацебо или DYNE-101.
Применение DYNE-101 обеспечило дозозависимые нокдаун DMPK и коррекцию сплайсинга, а также привело к улучшению функциональности мышечного аппарата.
Так, после 3 месяцев лечения испытуемые в дозовых когортах 3,4 и 1,8 мг/кг DYNE-101 продемонстрировали усредненный нокдаун DMPK на уровне 40% и 25% , а усредненная коррекция сплайсинга составила 19% и 13%.
Через 6 месяцев терапии миотония (затрудненное расслабление мышц) уменьшилась в среднем на 3,8 секунды, согласно видеооценке времени раскрытия кисти (vHOT).
Профиль безопасности DYNE-101 беспокойств не вызвал. Нежелательные явления (НЯ), связанные с лечением, носили легко-умеренную степень тяжести. Серьезных НЯ не зафиксировано.
