Согласно долгосрочным наблюдениям, лечение меланомы при помощи препарата «Китруда» (Keytruda, пембролизумаб) авторства «Мерк и Ко» (Merck & Co.) оказалось успешнее, чем лекарством «Ервой» (Yervoy, ипилимумаб) разработки «Бристол-Майерс Сквибб» (Bristol-Myers Squibb).
«Прогноз для пациентов с диагнозом меланома непрестанно улучшается: смертность снизилась на 30% по сравнению с десятилетней давностью. Поразительно, но свыше трети больных, прошедших терапию „Китрудой“, живы и сегодня, спустя десять лет после лечения».
Каролин Робер (Caroline Robert), руководитель отделения дерматологии в онкологической клинике Гюстава Русси (Вильжюиф, Франция) и содиректор подразделения исследований меланомы при Университете Париж-юг (Орсе, Франция).
КЛИНИЧЕСКИЕ ПОДРОБНОСТИ
В клиническом исследовании KEYNOTE-006 (NCT01866319) фазы III осуществлялось сравнение эффективности и безопасности лечения распространенной или неоперабельной меланомы (на стадии III или IV) PD-1-блокатором пембролизумабом (pembrolizumab) или CTLA-4-блокатором ипилимумабом (ipilimumab).
Пациенты проходили терапию тем или иным иммуноонкологическим препаратом либо до завершения испытания (максимальный срок 2 года), либо до момента прогрессирования заболевания, неприемлемой токсичности или нежелания участника продолжать.
Если пациент демонстрировал полный ответ (CR), подтвержденный двумя сканированиями с интервалом не менее 4 недель, он считался излечившимся. Пациенты, достигшие стабилизации заболевания (SD) или лучшего статуса во время первого курса пембролизумаба, могли пройти второй его курс (на срок до 1 года).
На основе результатов, собранных в KEYNOTE-006, регулятор в лице Управления по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) согласовал дебют «Китруды», первого в мире блокатора PD-1, состоявшийся в начале сентября 2014 года.
«Мерк и Ко» пошла дальше: по завершении KEYNOTE-006 участникам предложили продолжить наблюдаться в рамках исследования KEYNOTE-587 (NCT03486873) фазы III, основной задачей которого было установить, как долго излечившиеся будут оставаться в статусе ремиссии и, если их болезнь вернется, сколько они проживут, получая новое лечение пембролизумабом (вышеупомянутый второй курс).
По итогам наблюдений, продолжавшихся медианных 123,7 месяца (122,0–127,3) от момента начала KEYNOTE-006, вероятность остаться в живых на протяжении 10 лет после лечения распространенной меланомы пембролизумабом составила 34,0% — против 23,6% после лечения ипилимумабом [1] [2].
Медиана общей выживаемости (OS) вышла к 32,7 месяца (95% ДИ [здесь и далее]: 24,5–41,6) — против 15,9 месяца (13,3–22,0): отношение риска (hazard ratio, HR) 0,71 (0,60–0,85).
Медиана выживаемости без прогрессирования (PFS) получилась равной 9,4 месяца (6,7–11,6) — против 3,8 месяца (2,9–4,3): HR 0,64 (0,54–0,75).
Особый интерес представляют те больные, которые прошли терапию «Китрудой» на протяжении не менее чем 94 недель. Среди этих участников медиана OS достигнута не была, тогда как 8-летняя вероятность сохранить жизнь составила 80,8%.
«Десять лет назад препарат „Китруда“, ставший первой анти-PD-1/L1-терапией, создал основу для революционных прорывов в лечении меланомы и других видов рака. Пембролизумаб кардинальным образом изменил подход к лечению солидных опухолей. Мы со все возрастающим нетерпением ждем очередных инноваций для пациентов».
Марджори Грин (Marjorie Green), старший вице-президент и руководитель направления онкологии подразделения глобального клинического развития исследовательских лабораторий «Мерк и Ко» (Merck & Co.).
СУТЬ
Долгосрочные результаты наблюдений безоговорочно подтвердили статус пембролизумаба как стандарта лечения неоперабельной меланомы.
«Байер» (Bayer) разработала элинзанетант (elinzanetant) — негормональный лекарственный препарат, предназначенный для снижения частоты и тяжести вазомоторных симптомов (ВМС), связанных с менопаузой.
ОСНОВНЫЕ ФАКТЫ
Элинзанетант, который принимается перорально один раз в день, успешно прошел итоговую клиническую проверку.
Применение элинзанетанта обеспечило снижение частоты и тяжести приливов, улучшило качество сна и повысило качество жизни в период менопаузы.
Элинзанетант, будучи двойным антагонистом рецепторов нейрокинина 1 и 3 (NK1R/NK3R), не относится к гормональным лекарственным средствам.
В начале августа 2024 года «Байер» направила в адрес Управления по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) регистрационное досье элинзанетанта.
В середине мая 2023 года FDA одобрило «Веоза» (Veozah, фезолинетант) против умеренно-тяжелых ВМС, связанных с менопаузой. В декабре того же года это же сделало Европейское агентство по лекарственным средствам (EMA). Пероральный фезолинетант (fezolinetant), разработанный японской «Астеллас фарма» (Astellas Pharma), представляет собой селективный антагонист NK3R.
Фезолинетант поможет справиться с вазомоторными симптомами.
ПРЯМАЯ РЕЧЬ
«Менопаузальные симптомы, такие как приливы и нарушения сна, бывают решительно удручающими, серьезно влияющими на здоровье и качество жизни. Однако многие женщины по сути молча справляются с ними, оставаясь без какого-либо должного лечения по причине индивидуальных факторов риска, медицинских противопоказаний или личных предпочтений. Элинзанетант призван исправить ситуацию».
ДжоЭнн Пинкертон (JoAnn Pinkerton), ведущий автор исследований, директор Центра здоровья в зрелом возрасте при Виргинском университете (UVA, Шарлотсвилл, шт. Вирджиния, США), почетный исполнительный директор и бывший президент Общества по исследованию менопаузы (Кливленд, шт. Огайо, США).
«Высокая переносимость элинзанетанта однозначно положительно скажется на его внедрении в клиническую практику для помощи всем женщинам, страдающим от умеренно-тяжелых вазомоторных симптомов».
Джеймс Саймон (James Simon), соавтор исследований, медицинский директор и основатель женской консультации IntimMedicine Specialists (Вашингтон, США).
«Несмотря на то что половина населения Земли переживает менопаузу, очень многие женщины остаются без какого-либо лечения из-за недостаточной информированности, образования и ограниченной доступных терапевтических вариантов. Элинзанетант закроет этот пробел».
Кристин Рот (Christine Roth), исполнительный вице-президент и руководитель глобальной продуктовой стратегии и коммерциализации фармацевтического подразделения «Байер» (Bayer).
«Элинзанетант обладает сильным потенциалом негормонального средства симптоматического лечения во время менопаузы и неоднократно подтвердил собственную безопасность».
Кристиан Роммель (Christian Rommel), исполнительный вице-президент и руководитель глобальных исследований и разработок фармацевтического подразделения «Байер» (Bayer).
СУТЬ ВОПРОСА
Вазомоторные симптомы (ВМС), такие как приливы и ночная потливость, и нарушения сна — одни из наиболее частых и беспокоящих проявлений, связанных с менопаузой (климаксом) [1] [2] [3] [4]. С ВМС сталкиваются до 80% женщин в период менопаузы, продолжающейся в среднем от 7 до 10 лет после последней менструации [5] [6] [7], причем треть женщин отмечают очень частые или тяжелые симптомы [8] [9]. Приблизительно 40–60% женщин испытывают нарушения сна при климаксе.
Гормональная терапия — наиболее эффективный метод лечения ВМС [10]. Однако многим женщинам она противопоказана или они предпочитают не обращаться к ней из-за личных предпочтений [11] [12] [13]. Поэтому существует неудовлетворенная потребность в безопасных и эффективных негормональных средствах против ВМС, проявляющихся в период менопаузы.
КАК ЭТО РАБОТАЕТ
Накоплен достаточный объем данных, подтверждающих функциональную роль гипоталамических, чувствительных к эстрогенам нейронов кисспептина (KISS1), нейрокинина B (NKB) и динорфина (KNDy) в процессах терморегуляции и этиологии вазомоторных симптомов (ВМС) [1] [2] [3] [4] [5] [6] [7] [8] [9].
У постменопаузальных женщин эти нейроны гипертрофированы и характеризуются повышенным уровнем экспрессии генов KISS1, NKB и KNDy.
Нейроны KNDy экспрессируют вещество P (SP) и NKB — соответственно эндогенные лиганды рецепторов нейрокинина 1 (NK1R) и нейрокинина 3 (NK3R), которые вовлечены в модуляцию ВМС [1] [9] [10] [11] [12]. Кроме того, SP и NK1R модулируют эффекты сна, связанные с менопаузой, и способствуют периферической вазодилатации [13] [14] [15] [16].
Так, клиническая проверка антагонистов NK3R предоставила надежные доказательства, что блокада последних быстро снижает число и тяжесть приливов [17] [18] [19] [20].
NK1R и SP вносят определенный вклад в контроль над вазомоторными симптомами. Иммунореактивность SP часто сгруппирована с KISS1 и NKB в инфундибулярной области гипоталамуса [9] [10]. На периферии десенсибилизация NK1R ослабляет расширение кожных кровеносных сосудов [20], а инфузия SP вызывает вазодилатацию и гиперемию лица и шеи, характерные для постменопаузальных приливов [19].
Другими словами, воздействие на сигнализацию NK1R/SP и NK3R/NKB — негормональный способ лечения непосредственно причин ВМС и нарушений сна, ассоциированных с климактерическим периодом.
Элинзанетант (elinzanetant, BAY 3427080, GSK1144814, NT-814) — пероральный низкомолекулярный селективный антагонист NK1R и NK3R, доведенный до ума «Байер» (Bayer).
КЛИНИЧЕСКИЕ ПОДРОБНОСТИ
Опорная клиническая программа OASIS элинзанетанта, назначаемого ежедневно по 120 мг, реализована четырьмя исследованиями фазы III (рандомизированными, двойными слепыми, плацебо-контролируемыми, многоцентровыми, международными). Испытания OASIS 1 (NCT05042362), OASIS 2 (NCT05099159) и OASIS 3 (NCT05030584) проверили элинзанетант среди женщин с умеренно-тяжелыми вазомоторными симптомами (ВМС), связанными с менопаузой. Исследование OASIS 4 (NCT05587296) изучает элинзанетант при умеренно-тяжелых ВМС, вызванных эндокринной терапией в ходе лечения или профилактики рака молочной железы.
Элинзанетант успешно прошел OASIS 1 и OASIS 2, достигнув всех первичных конечных точек и обеспечив статистически значимое по отношению к плацебо снижение частоты и тяжести умеренно-тяжелых ВМС после 4 и 12 недель лечения [1] [2]:
частота ВМС в сутки после 4 недель терапии снизилась на 56% и 58% в группах элинзанетанта соответственно в исследованиях OASIS 1 и OASIS 2 — против ее снижения на 31% и 36% в группах плацебо;
частота ВМС в сутки после 12 недель лечения снизилась на 65% и 67% — против ее снижения на 42% и 46%.
После 4 недель назначения элинзанетанта как минимум 50-процентное снижение частоты ВМС отмечено для 63% и 62% пациентов в OASIS 1 и OASIS 2 — против 29% и 32% в контрольных группах. После 12 недель: для 71% и 75% — против 42% и 48%.
Согласно шкале тяжести ВМС (от 0 до 3 баллов), тяжесть ВМС снизилась на 0,3 и 0,2 пункта после 4 недель лечения в OASIS 1 и OASIS 2 и на 0,4 и 0,3 пункта после 12 недель.
Элинзанетант также справился с выходом ко вторичным конечным точкам, которые были заявлены уменьшением частоты умеренно-тяжелых ВМС после 1-й и 26-й недель терапии, снижением общего балла по шкале нарушения сна короткой формы 8b (PROMIS SD SF 8b) на 12-й неделе, снижением общего балла по опроснику оценки качества жизни в период менопаузы (MENQOL) на 12-й неделе, снижением общего балла по шкале Бека для оценки депрессии (BDI-II) на 12-й и 26-й неделе.
К примеру, после 26-недельного применения элинзанетанта частота ВМС снизилась не менее чем наполовину у 82% испытуемых.
Элинзанетант характеризовался приемлемой переносимостью, случаев печеночной токсичности не зарегистрировано. Среди наиболее распространенных нежелательных явлений: головная боль (у 7% и 9% пациентов), усталость (7% и 6%), артралгия (5% и 3%).
РАНЕЕ
До этого элинзанетант благополучно прошел клинические испытания RELENT-1 (NCT02865538) фазы Ib/IIa и SWITCH-1 (NCT03596762) фазы IIb — рандомизированные, двойные слепые, плацебо-контролируемые, многоцентровые.
В RELENT-1 после 2 недель назначения элинзанетанта его ежедневные дозы в 50, 100, 150 или 300 мг снизили частоту умеренно-тяжелых ВМС на 24%, 59%, 84% и 66% — против снижения на 37% в группе плацебо (p=0,048, p=0,155, p<0,001 и p=0,022). Уменьшение числа пробуждений ввиду ночной потливости составило 20%, 55%, 81% и 63% — против уменьшения на 32% (p=0,059, p=0,135, p<0,001 и p=0,031) [1].
Сонливость в легкой форме — наиболее распространенное нежелательное явление, зарегистрированное в группах элинзанетанта. Она была эпизодической, со временем полностью исчезала.
В SWITCH-1 после 2 и 4 недель применения элинзанетанта в ежедневной дозе 120 мг продемонстрировано статистически и клинически значимое снижение числа умеренно-тяжелых ВМС по отношению к плацебо (p<0,001 и p=0,01). Остальные дозы препарата (40, 80 и 160 мг) показали себя хуже. 120-мг доза элинзанетанта привела к статистически значимому расхождению с плацебо в том, что касается уменьшения числа ночных пробуждений из-за ВМС, — после 1, 2, 4 и 8 недель лечения (p=0,049, p=0,03, p=0,006 и p=0,006), но не после 12 недель. Остальные дозы себя должным образом не проявили [2].
Профиль безопасности элинзанетанта в целом претензий не вызывал.
ЧТО ДАЛЬШЕ
Помимо продолжающегося клинического исследования OASIS 4 (NCT05587296) фазы III, организовано дополнительное NIRVANA (NCT06112756) фазы II, в котором изучается эффективность элинзанетанта в отношении связанных с менопаузой нарушений сна, определяемых полисомнографией.
ЭКСПЕРТНЫЕ КОММЕНТАРИИ
Результаты клинических испытаний OASIS 1 (NCT05042362) и OASIS 2 (NCT05099159) получились согласованными с данными, собранными в предшествовавших RELENT-1 (NCT02865538) и SWITCH-1 (NCT03596762), тем самым демонстрируя воспроизводимость и растущее доверие к терапевтической состоятельности антагонизма NK1R и NK3R в задаче облегчения вазомоторных симптомов (ВМС), связанных с менопаузой.
Элинзанетанту (elinzanetant), пероральному селективному антагониста NK1R и NK3R, если он будет одобрен, придется напрямую соперничать с фезолинетантом (fezolinetant), который «Астеллас фарма» (Astellas Pharma) запустила в мае 2023 года в США и декабре в Европе под брендами «Веоза» (Veozah) и «Веоза» (Veoza). Фезолинетант, пероральный селективный антагонист NK3R, стал первым негормональным лекарственным препаратом против ВМС в менопаузе.
Если сравнивать эффективность элинзанетанта и фезолинетанта в задаче снижения частоты умеренно-тяжелых ВМС, получается, что первый сильнее второго. Так, после 4 недель назначения элинзанетанта и фезолинетанта число таковых в сутки снизилось в среднем на 8,0 и 5,9, а после 12 недель — на 9,4 и 7,0 [1] [2] [3].
Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) установило, что уменьшение числа умеренно-тяжелых ВМС хотя бы на два в день по сравнению с плацебо является клинически значимым на групповом уровне [4] [5], притом что снижение их частоты не менее чем на 50% позиционируется значимым улучшением на индивидуальном уровне [6].
Элинзанетант и фезолинетант с этим справились, и сделали это быстро, что важно по причине негативного влияния ВМС на общее состояние здоровья, повседневную деятельность, сон, качество жизни и производительность труда людей в менопаузе [7] [8] [9] [10] [11] [12] [13] [14].
Ночные ВМС оказывают негативное воздействие на продолжительность и качество сна, однако нарушения сна в период менопаузы могут возникать независимо от ВМС [15]. Лица, страдающие климактерическими нарушениями сна, часто используют снотворные, такие как бензодиазепины [16], притом что их использование связано с повышенным риском падений, формированием зависимости или чрезмерным приемом [17] [18]. Гормональная терапия продемонстрировала неоднозначность результатов в отношении решения проблем со сном в менопаузе [19] [20] [21].
Зато элинзанетанту и фезолинетанту удалось нормализовать сон, причем первый, опять же, сделал это лучше, почти вдвое сильнее снизив общий балл PROMIS SD SF 8b, отражающий степень нарушения сна. Связано это, скорее всего, с дополнительным антагонизмом NK1R, который модулирует сон [22].
Любопытное наблюдение: исследователи выявили ассоциацию между сигнализацией нейронов динорфина (KNDy) и увеличением накопления висцерального жира, связанного с потерей эстрогена [23]. То есть антагонизм нейрокининовых рецепторов может оказывать благоприятное действие не только на ВМС и сон, но и некоторым образом решать проблему ожирения, являющуюся ключевым фактором повышенного сердечно-сосудистого риска по причине менопаузы.
В ходе клинической проверки элинзанетанта особое внимание уделялось гепатотоксичности, поскольку ранее высказывались опасения по поводу повышения уровня печеночных трансаминаз при применении антагонистов рецепторов NK3R [2] [3] [24]. Случаев печеночной токсичности не выявлено. А вот при клиническом изучении фезолинетанта с явным ростом АЛТ и/или АСТ столкнулись 2,3% женщин.
Согласно систематическому обзору и сетевому метаанализу, эффективность снижения частоты умеренно-тяжелых менопаузальных ВМС путем блокады нейрокининовых рецепторов в лице фезолинетанта не уступает таковой в случае стандартной гормональной терапии. Напротив, фезолинетант существенно превзошел негормональные фармакологические подходы, такие как пароксетин (paroxetine), десвенлафаксин (desvenlafaxine), габапентин (gabapentin). Что касается уменьшения тяжести ВМС при климаксе, не всё так однозначно: фезолинетант уступил тиболону (tibolone) и не смог значительно опередить высокие дозы десвенлафаксина и габапентина [24].
БИЗНЕС
Элинзанетант разработан британской «Канди терапьютикс» (Kandy Therapeutics), которая в конце сентября 2017 году отпочковалась от британской «Нерри терапьютикс» (Nerre Therapeutics), запущенной в ноябре 2012 года после приобретения у «ГлаксоСмитКляйн» (GlaxoSmithKline) портфеля антагонистов нейрокининовых рецепторов [1] [2]. В начале сентября 2020 года «Байер» купила «Канди»: немецкий фармацевтический гигант выдал авансовых $425 млн с обещанием последующих выплат до $450 млн по мере развития проекта, плюс роялти от реализации готового препарата [3].
В США полная стоимость месячного курса лечения препаратом «Веоза» (Veozah, фезолинетантом), прямого конкурента элинзанетанта, для незастрахованных пациентов составляет $590. С учетом улучшенных эффективности и безопасности элинзанетанта «Байер» вряд ли придется играть на ценовой доступности.
Прямое клиническое сравнение установило, что экспериментальный ивонесцимаб существенно эффективнее, чем пембролизумаб, справился с лечением немелкоклеточного рака легкого.
ОСНОВНЫЕ ФАКТЫ
Ивонесцимаб (ivonescimab) — биспецифическое моноклональное антитело, одновременно направленное на PD-1 и VEGF.
Опорная клиническая проверка показала, что ивонесцимаб оказался без малого вдвое лучше «Китруды» (Keytruda, пембролизумаб), блокатора PD-1 авторства «Мерк и Ко» (Merck & Co.), в лечении немелкоклеточного рака легкого (НМРЛ), если говорить о снижении риска прогрессирования заболевания или смерти.
Что важно, эффективность ивонесцимаба не зависела от уровня опухолевой экспрессии PD-L1 (важного биомаркера, на базе которого принимаются клинические решения), то есть была одинаковой и при низкой, и при высокой его экспрессии. Пембролизумаб (pembrolizumab) таким похвастаться не может.
Ивонесцимаб — первый в мире препарат, у которого в рандомизированном клиническом испытании фазы III получилось значительно обойти пембролизумаб в лечении распространенного НМРЛ.
Всё идет к тому, что ивонесцимаб займет место нового стандарта первоочередного лечения распространенного НМРЛ с наличием экспрессии PD-L1.
Ивонесцимаб разработан китайской «Акесо» (Akeso), которая собирается продвигать его на мировой арене через каналы американской «Саммит терапьютикс» (Summit Therapeutics).
В Китае ивонесцимаб уже одобрен под брендом «Идафанг» (Idafang).
ПРЯМАЯ РЕЧЬ
«Это исторический момент для ивонесцимаба и это начало предстоящих изменений в стандартах лечения рака легкого».
Роберт Дагган (Robert Duggan), председатель правления и исполнительный директор «Саммит терапьютикс» (Summit Therapeutics).
«Ивонесцимаб обладает потенциалом стать следующим поколением PD-1-направленной иммуноонкологической терапии, способной существенно изменить жизнь пациентов с раком легкого и, в перспективе, других опухолей».
Маки Зангане (Maky Zanganeh), исполнительный директор и президент «Саммит терапьютикс» (Summit Therapeutics).
« Пембролизумаб — один из наиболее коммерчески успешных инновационных препаратов в мире. Однако клинически и статистически значимые результаты совершенно безоговорочно продемонстрировали превосходство ивонесцимаба над пембролизумабом. Ивонесцимаб ждет большое будущее».
Мишель Ся (Michelle Xia), основатель, председатель правления, президент и исполнительный директор «Акесо» (Akeso).
СУТЬ ВОПРОСА
В 85% случаев опухолей легких речь идет о немелкоклеточном раке легкого (НМРЛ), и он по-прежнему остается основной причиной смерти от онкологических заболеваний во всём мире [1] [2]. На момент постановки диагноза у двух третьих (61%) пациентов заболевание является прогрессирующим (стадия III или IV) [3], что ассоциировано с плохим прогнозом: пятилетняя общая выживаемость составляет 30% для неоперабельной стадии III и 5% для стадии IV [1].
Использование иммунотерапии — неотъемлемая часть лечения НМРЛ без мутаций драйверных опухолевых генов [4] [5] [6] [7] [8]. Препараты, блокирующие белок запрограммированной клеточной смерти 1 (PD-1) или его лиганд (PD-L1), — такие как «Китруда» (Keytruda, пембролизумаб), «Тецентрик» (Tecentriq, атезолизумаб) и «Либтайо» (Libtayo, цемиплимаб), — одобрены для первоочередного лечения НМРЛ в качестве монотерапии или в сочетании с двойной платиносодержащей химиотерапией [9] [10] [11].
Клиническое испытание KEYNOTE-042 (NCT02220894) фазы III установило, что перволинейная монотерапия пембролизумабом (pembrolizumab) распостраненного НМРЛ превосходит химиотерапию в случае наличия опухолевой экспрессии PD-L1 (TPS ≥ 1%). Однако исходы при низком уровне PD-L1 (TPS от 1% до 49%) всё же уступают таковым при высоком уровне PD-L1 (TPS ≥ 50%) [12]. К примеру, за пять лет наблюдений за пациентами с PD-L1 TPS ≥ 50%, ≥ 20% и ≥ 1% вероятность остаться в живых на протяжении этого периода времени составила 21,9%, 19,4% и 16,6% [13]. А если опухолевая PD-L1-экспрессия вообще была очень высокой (TPS ≥ 90%), шансы разительно отличаются [14]. Вот почему при низкой экспрессии PD-L1 рекомендовано всё же сочетать иммунотерапию с химиотерапией [4].
К сожалению, многие пациенты не способны перенести токсичность химиопрепаратов [15], что ограничивает число больных, которые могли бы извлечь пользу от стандартного лечения, усиленного блокадой PD-(L)1. Так что существует незакрытая медицинская потребность в новых схемах лечения НМРЛ без химиотерапии с усиленной противоопухолевой эффективностью и приемлемым профилем безопасности [16] [17].
Согласно доклиническим исследованиям, применяемые одновременно антитела против VEGF и PD-(L)1 характеризуются синергизмом проявляемой противоопухолевой активности. Анти-VEGF-антитела не только ингибируют ангиогенез, но и увеличивают трафик иммунных эффекторных клеток и их инфильтрацию в микроокружение опухоли, а также модулируют T-регуляторные клетки и миелоидные супрессорные клетки, формируя иммунореактивную среду, что приводит к росту эффективности анти-PD-(L)1-антител [18] [19].
Комбинация анти-PD-(L)1-антител с антиангиогенными препаратами показала должную противоопухолевую активность и переносимую безопасность при распространенных солидных опухолях. Это было продемонстрировано в клинических исследованиях лечения НМРЛ при помощи атезолизумаба (atezolizumab), бевацизумаба (bevacizumab) и химиотерапии [20], атезолизумаба и бевацизумаба [21], пембролизумаба и рамуцирумаба (ramucirumab) [22].
Таким образом, сочетанное таргетирование против PD-(L)1 и VEGF(R) клинически оправдано при распространенном НМРЛ без мутаций драйверных онкогенов.
КАК ЭТО РАБОТАЕТ
Ивонесцимаб (ivonescimab, AK112, SMT112, evoximab) — первое в своем классе биспецифическое гуманизированное моноклональное антитело, одновременно нацеленное на белок запрограммированной клеточной смерти 1 (PD-1) и фактор роста эндотелия сосудов (VEGF), две досконально изученных онкотерапевтических мишени [1] [2] [3].
Одновременное взаимодействие блокаторов PD-1 и VEGF и их кооперативное связывание призваны обеспечить синергетическую противоопухолевую активность и улучшить баланс между противоопухолевой активность и ее безопасностью. Нейтрализация VEGF способствует усилению эффекта иммунотерапии за счет модуляции опухолевого микроокружения, а усиление ингибирования PD-1 индуцирует активацию T-клеток [4] [5] [6] [7].
Тетравалентная молекула ивонесцимаб располагает гетеротетрамерной структурой из двух тяжелых цепей подкласса иммуноглобулина G1 (IgG1) и двух легких цепей подкласса каппа, ковалентно связанных между собой дисфульфидными связями. Привнесенная модификация Fc-области ивонесцимаба устраняет антителозависимую клеточноопосредованную цитотоксичность (ADCC), антителозависимый клеточный фагоцитоз (ADCP) и комплемент-зависимую цитотоксичность (CDC), что подтверждается приемлемым профилем безопасности [8] [9] [10].
В присутствии VEGF ивонесцимаб образует растворимые комплексы с VEGF-димерами, что приводит к более чем 18-кратному увеличению аффинности связывания (KD) ивонесцимаба с PD-1. Увеличение авидности соответствует снижению экспрессии PD-1 на клеточной поверхности Т-клеточных линий человека, повышению потентности блокады сигнализации PD-1/PD-L1 и последующей усиленной активации Т-клеток in vitro. Аналогичным образом, связывание PD-1 в более чем 4 раза усиливает связывание ивонесцимаба с VEGF, что ассоциировано с усилением блокады VEGF-сигнализации [7].
КЛИНИЧЕСКИЕ ПОДРОБНОСТИ
Клиническое исследование HARMONi-2 (NCT05499390) фазы III (рандомизированное, двойное слепое, с активным контролем) пригласило взрослых пациентов (n=398) из Китая с прежде нелеченным неоперабельным НМРЛ на стадии IIIB/C или IV без опухолевых EGFR-мутаций или ALK-транслокаций и с наличием экспрессии PD-L1 (TPS ≥ 1%).
Испытуемым назначали внутривенно ивонесцимаб или пембролизумаб— до момента прогрессирования заболевания, неприемлемой токсичности или достижения максимального двухлетнего срока лечения.
Среди исходных характеристик участников: 54% в возрасте ≥ 65 лет, мужчин 84%, бывших курильщиков 60%, НМРЛ на стадии IV у 92%, неплоскоклеточная гистология у 55%, PD-L1 TPS 1–49% у 58% и PD-L1 TPS ≥ 50% у 42%, метастазы в печени у 13%, метастазы в головном мозге у 18%.
После наблюдений на протяжении медианных 8,67 месяца медиана выживаемости без прогрессирования (PFS) вышла к 11,14 месяца (95% ДИ [здесь и далее]: 7,33–NE) в группе ивонесцимаба — против 5,82 месяца (5,03–8,21) в группе пембролизумаба [1].
Назначение ивонесцимаба снизило риск прогрессирования заболевания или смерти на 49% относительно применения пембролизумаба: отношение риска (hazard ratio, HR) 0,51 (0,38–0,69; p<0,0001).
Вероятность остаться в статусе PFS на протяжении 9 месяцев составила 56% (47–64) — против 40% (32–48).
Эффективность ивонесцимаба, касающаяся PFS, была непротиворечивой в предварительно заданных подгруппах пациентов:
высокий уровень PD-L1-экспрессии (TPS ≥ 50%): HR 0,46 (0,28–0,75);
низкий уровень PD-L1-экспрессии (TPS 1–49%): HR 0,54 (0,37–0,79);
Частота общего ответа (ORR) составила 50,0% (42,8–57,2) — против 38,5% (31,7–45,6). Частота контроля заболевания (DCR) получилась равной 89,9% (84,8–93,7)— против 70,5% (63,7–76,7). Медиана длительности ответа (DoR) пока не зафиксировалась: NR (NE–NE) — против NR (8,28–NE).
Показатели общей выживаемости (OS) еще не созрели.
Ивонесцимаб характеризовался приемлемой переносимостью, каких-либо неожиданных проблем с безопасностью не выявлено. В группе ивонесцимаба по причине связанных с лечением нежелательных явлений (НЯ) терапию прекратили три пациента — против шести в группе пембролизумаба. Серьезные НЯ привели к смерти одного человека, получавшего ивонесцимаб, — против двух участников, которым назначали пембролизумаб. В целом из-за VEGF-ингибирования, дополнительного к PD-1-блокаде, отмечается некоторый перекос в сторону повышенной частоты протеинурии, гипертензии и изменения лабораторных показателей.
ЭКСПЕРТНЫЕ КОММЕНТАРИИ
«Китруда» (Keytruda, пембролизумаб), блокатор PD-1, дебютировавший в начале сентября 2014 года, — бриллиант в короне «Мерк и Ко» (Merck & Co.), зарабатывающий для нее много денег. Только в 2023 году пембролизумаб принес $25 млрд, а за всё время своей рыночной доступности — почти $116 млрд.
«Китруда» располагает огромным числом одобренных показаний: в июне 2024 года он подключил сороковое по счету. Но без проблем не обходится: почти 230 клинических испытаний пришлось остановить [1] — иммунотерапия эффективно срабатывает далеко не всегда.
Таким образом, ивонесцимабу есть где развернуться: равно как закрепившись в лечении, уже захваченном «Китрудой», так и попробовав силы там, где пембролизумаб провалился. Это сложный и длинный путь, но весьма амбициозный, ведь начиная с октября 2016 года иммуноонкологическое лечение НМРЛ пембролизумабом выставило планку эффективности, которую никто не смог перешагнуть — кроме китайского препарата.
Ивонесцимаб выбил «Китруду» из колеи по всем показателям, и особенно примечательна его терапевтическая активность в случае низкой опухолевой экспрессии PD-L1, при которой пембролизумаб весьма слаб. Частота общего ответа (ORR), обеспеченная ивонесцимабом, отражает его истинную силу по сравнению с PD-1-блокатором «Мерк и Ко», а выживаемость без прогрессирования (PFS) подтверждает устойчивость эффекта.
Критики могут возмутиться: мол, в случае низкой экспрессии PD-L1 клиническое сравнение ивонесцимаба с пембролизумабом следовало проводить на фоне химиотерапии. Однако задача была поставлена иная: показать возможность эффективного лечения без токсичного бремени химиопрепаратов.
Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) вряд ли одобрит ивонесцимаб только на базе его клинической проверки в Китае: регулятор более чем отрицательно относится к данным, собранным за пределами Америки. Впрочем, всегда случаются исключения.
Тем временем интерес к одновременной блокаде PD-1 и VEGF проявляет «Байонтек» (BioNTech), совместно с китайской «Байотеус» (Biotheus) тестирующая BNT327 (PM8002) — биспецифицическое моноклональное антитело против PD-1 и VEGF-A [2].
ЧТО ДАЛЬШЕ
Продолжается клиническое испытание HARMONi-3 (NCT05899608) фазы III, в котором ивонесцимаб сравнивается с пембролизумабом в ходе терапии первой линии прежде нелеченного метастатического плоскоклеточного НМРЛ. Терапия осуществляется на фоне стандартных химиопрепаратов.
На начало 2025 года намечен запуск клинического исследования HARMONi-7 фазы III, которое сравнит ивонесцимаб с пембролизумабом в ходе монотерапии метастатического НМРЛ с высокой опухолевой экспрессией PD-L1 (TPS ≥ 50%).
ЧТО ЕЩЕ
Ивонесцимабу уготовано более чем светлое будущее, вот почему он вовсю обкатывается не только при НМРЛ, но и на других солидных опухолях, включая рак желудка и пищевода, поджелудочной железы, печени, жёлчевыводящих путей, колоректальный рак, трижды негативный рак молочной железы, рак яичника, рак головы и шеи.
Ивонесцимаб проверяется главным образом в первоочередном назначении. Изучается его моноприменение и сочетание со стандартной химиотерапией, а также комбинирование с экспериментальным лечением. Последнее представлено следующими молекулами: AK104 (PD-1/CTLA-4), AK117 (CD47), AK119 (CD73), AK127 (TIGIT), AK130 (TIGIT/TGF-β).
БИЗНЕС
За созданием ивонесцимаба стоит китайская «Акесо» (Akeso), которая в конце декабря 2022 года лицензировала «Саммит терапьютикс» (Summit Therapeutics) права на разработку и коммерциализацию препарата на территории США, Канады, Европы, Японии и других стран и регионов. Взамен оригинатор получил $500 млн авансом, а также обещание выплат до $5 млрд по мере развития проекта с отчислением роялти от реализации готового лекарства [1].
В конце мая 2024 года ивонесцимаб получил регуляторное одобрение в Китае под брендом «Идафанг» (Idafang) для второлинейного назначения в сочетании с химиотерапией местнораспространенного или метастатического неплоскоклеточного EGFR-мутантного НМРЛ, который прогрессировал после применения тирозинкиназного EGFR-ингибитора [2] [3].
В Китае ивонесцимаб готовится к существенному расширению списка показаний: для первоочередного лечения PD-L1-положительного местнораспространенного или метастатического НМРЛ [4].
С начала 2024 года биржевые котировки «Саммит», летящие на волне благостных известий об успехах ивонесцимаба, выросли на 625%.
Денег у «Саммит» на продвижение ивонесцимаба однозначно хватит. Учитывая многомиллиардное состояние ее руководителя и ключевого инвестора (80% капитала) в лице Роберта Даггана (Robert Duggan), во многом сколоченное благодаря тому, что в 2015 году «ЭббВи» (AbbVie) за $21 млрд купила «Фармасикликс» (Pharmacyclics), которая владела «Имбрувикой» (Imbruvica, ибрутиниб) и в которой у предпринимателя был крупный пакет акций [5].
«ГлаксоСмитКляйн» (GlaxoSmithKline) разработала депемокимаб (depemokimab) — новый лекарственный препарат, который позволяет удерживать под должным контролем тяжелую бронхиальную астму с эозинофильным фенотипом, причем делать это всего лишь двумя инъекциями в год.
ОСНОВНЫЕ ФАКТЫ
Бронхиальная астма по-прежнему нуждается в новых препаратах, несмотря на наличие широкого ассортимента лекарственных средств.
Нынешние противоастматические биологические медикаменты требуют своего применения один раз в две недели, месяц или каждые два месяца.
«ГлаксоСмитКляйн» предложила резко повысить удобство лечения астмы: экспериментальный депемокимаб назначается один раз в полгода.
Депемокимаб — усовершенствованная версия противоастматического моноклонального антитела «Нукала» (Nucala, меполизумаб) против интерлейкина 5 (IL-5). Благодаря улучшенным фармакокинетическим и фармакодинамическим параметрам депемокимаб наделен сверхдлительным действием.
Депемокимаб, как и прочие биологические препараты, позиционируется в качестве дополнения к стандартному лечению астмы.
Депемокимаб, как ожидается, поступит в продажу в 2025 году.
Параллельно депемокимаб изучается в терапии других воспалительных заболеваний, включая эозинофильный гранулематоз с полиангиитом, хронический риносинусит с полипами носа, гиперэозинофильный синдром. Соответствующее регуляторное одобрение по этим показаниям произойдет в 2026–2027 гг.
Таргетирование на TSLP — эффективный и удобный способ лечения неконтролируемой тяжелой бронхиальной астмы.
ПРЯМАЯ РЕЧЬ
«Предотвращение обострений, особенно тех, которые заканчиваются госпитализацией, является приоритетом лечения людей с тяжелой астмой. Обострения не только травмируют пациентов и увеличивают нагрузку на системы здравоохранения, но и каждый такой приступ способен вызвать необратимые изменения в тканях легких, которые со временем приводят к стойкой потере легочной функции и постепенному затруднению дыхания».
Дэвид Джексон (David Jackson), ведущий автор исследований и руководитель клинической группы тяжелой астмы в больницах Гая и Святого Томаса (Лондон, Великобритания).
«Таргетное ингибирование интерлейкина 5 играет ключевую роль в сдерживании воспаления второго типа, вызывающего тяжелые обострения астмы. Возможность очень редкого применения депемокимаба, стойко ингибирующего сигнальный путь этого цитокина, полезна для пациентов, которые часто переключаются между различными терапиями».
Кайван Хаванди (Kaivan Khavandi), старший вице-президент и руководитель глобальных исследований и разработок в области респираторной и иммунологической медицины «ГлаксоСмитКляйн» (GlaxoSmithKline).
«Депемокимаб с ультрадлительным действием способен реально изменить жизнь миллионов людей, ежедневно страдающих от тяжелой астмы».
Тони Вуд (Tony Wood), директор по науке «ГлаксоСмитКляйн» (GlaxoSmithKline).
ПОЧЕМУ ЭТО ВАЖНО
У приблизительно 3–10% пациентов с астмой она протекает в тяжелой форме, когда заболевание не поддается контролю, несмотря на строгое следование терапии, предполагающей хроническое назначение высоких доз ингаляционных кортикостероидов (ICS) с каким-либо дополнительным препаратом — обычно это длительнодействующий бета-два-агонист (LABA). В случае отмены такого лечения случается обострение астмы [1] [2].
Несмотря на наличие ряда биологических препаратов, добавляемых к стандартному лечению тяжелой астмы в целях предупреждения ухудшения ее течения, далеко не все пациенты их получают [3]. Появление депемокимаба равно как встряхнет рынок, так и сделает такие лекарства более доступными.
Предотвращение обострений астмы, которые, как известно, являются риском госпитализации и причиной кумулятивного повреждения легких и прогрессирования заболевания, давно является целью лечения и ухода за больными астмой [4]. Устойчивое подавление воспаления второго типа, являющегося основной причиной астматических приступов, поможет изменить течение заболевания [5]. Увеличение интервалов между дозами лекарственного препарата также поможет устранить другие препятствия для достижения оптимальных результатов, такие как приверженность лечению или частые визиты к врачу [6] [7] [8] [9].
КАК ЭТО РАБОТАЕТ
Эозинофилы вовлечены в патогенез ряда воспалительных заболеваний, включая астму: они инициируют воспалительную реакцию через продуцирование и высвобождение гранулярных белков и медиаторов воспаления [1] [2] [3] [4]. Интерлейкин 5 (IL-5) является ключевым медиатором роста и дифференцировки эозинофилов в костном мозге, их рекрутирования и активации в тканях [4] [5]. Поскольку циркулирующие в крови эозинофилы характеризуются коротким периодом полувыведения (8–18 часов) [6], моноклональные антитела против IL-5 обеспечивают быстрое сокращение их популяции [7]. Снижение количества эозинофилов путем ингибирования IL-5 относится к общепринятой терапевтической стратегии при астме [7].
Депемокимаб (depemokimab, GSK3511294), разработанный «ГлаксоСмитКляйн», представляет собой гуманизированное моноклональное IgG1-антитело, таргетированное на IL-5.
Поскольку депемокимаб связывается с абсолютно точно таким же эпитопом IL-5, как и «Нукала» (Nucala, меполизумаб), предложенный в начале ноября 2015 года противоастматический препарат авторства всё той же «ГлаксоСмитКляйн», его клиническая эффективность и безопасность в теории идентичны.
Благодаря улучшенной аффинности и существенно продленному периоду полувыведения депемокимаб применяется один раз в полгода — против ежемесячных назначений меполизумаба (mepolizumab).
Согласно клеточному анализу in vitro, депемокимаб характеризуется усиленной в 29 раз потентностью к IL-5 относительно меполизумаба. Согласно экспериментам на нечеловекообразных приматах, депемокимаб располагает увеличенной в 30 раз аффинностью связывания IL-5 и сниженным вдвое клиренсом — опять же относительно меполизумаба [8].
ЧТО ВЫЯСНИЛОСЬ
Клинические исследования SWIFT-1 (NCT04719832) и SWIFT-1 (NCT04718103) фазы III (рандомизированные, двойные слепые, плацебо-контролируемые, многоцентровые, международные) пригласили пациентов (n=375 и n=380) в возрасте 12 лет и старше с тяжелой неконтролируемой астмой с эозинофильным фенотипом.
Испытуемые продолжали придерживаться стандартной противоастматической терапии, которая предполагала применение ингаляционного кортикостероида (ICS) в средней или высокой дозе и как минимум еще одного препарата, включая бета-два-адреномиметик длительного действия (LABA), антагонист мускариновых рецепторов длительного действия (LAMA), антагонист лейкотриенового рецептора (LTRA) или теофиллин.
На протяжении 52 недель участникам дополнительно назначали плацебо или депемокимаб (depemokimab) — подкожными инъекциями один раз в 26 недель.
Депемокимаб справился с испытаниями, обеспечив статистически значимое снижение частоты клинически значимых обострений астмы в пересчете на год [1] [2] [3].
Совокупно в двух клинических испытаниях эта частота снизилась на 54% относительно плацебо: отношение рисков (rate ratio, RR) 0,46 (95% ДИ [здесь и далее]: 0,36–0,58; p<0,001) — в группах депемокимаба она составила 0,51 приступа астмы в год — против 1,11 в контрольных группах.
Указанное снижение составило 58% и 48% в SWIFT-1 и SWIFT-2: RR 0,42 (0,30–0,59; p<0,001) и 0,52 (0,36–0,73; p<0,001).
Если говорить о годовой частоте клинически значимых обострений астмы, требующих госпитализации или обращения за неотложной медицинской помощью, то ее относительное снижение совокупно составило 72%: RR 0,28 (0,13–0,61; p=0,002).
Профиль безопасности депемокимаба, как утверждается, не отличается от такового у плацебо.
ЧТО ДАЛЬШЕ
Продолжается открытое клиническое исследование AGILE (NCT05243680) фазы III среди участников SWIFT-1 (NCT04719832) и SWIFT-1 (NCT04718103). Всем испытуемым назначают депемокимаб в целях выяснения его долгосрочных безопасности, эффективности и иммуногенности.
Клиническое исследование NIMBLE (NCT04718389) фазы III изучает, что произойдет, если переключить пациентов (n=1700) с меполизумаба или бенрализумаба (benralizumab) на депемокимаб: сможет ли последний уверенно сдерживать обострения астмы.
Параллельно депемокимаб проходит клиническую проверку фазы III в терапии других воспалительных заболеваний, опосредованных интерлейкином 5, таких как эозинофильный гранулематоз с полиангиитом, хронический риносинусит с полипами носа, гиперэозинофильный синдром: OCEAN (NCT05263934), ANCHOR-1 (NCT05274750), ANCHOR-2 (NCT05281523) и DESTINY (NCT05334368) — их лечение сейчас осуществляется «Нукалой».
ПЕРСПЕКТИВЫ
Как только депемокимаб поступит в продажу, прочие игроки будут вынуждены уйти в тень. Нет никаких сомнений, что и пациенты, и врачи выберут режим очень редкого дозирования [1], предполагающий подкожное введение лекарственного средства один раз в полгода. Сейчас приходится помнить о необходимости применения один раз в две недели, в месяц или два месяца — в зависимости от препарата.
Согласно отраслевым ожиданиям, удобство назначения депемокимаба позволит ему оттянуть на себя 75% рынка за два года.
Согласно прогнозам самой «ГлаксоСмитКляйн», депемокимаб способен выйти на уровень пиковых продаж в объеме более чем 3 млрд фунтов (3,8 млрд долларов) в год [2] [3].
Следует понимать, что оптимистичность инвестиционных настроений должна в обязательном порядке учитывать тот факт, что не все пациенты адекватно отвечают на ингибирование интерлейкина 5, и потому по-прежнему востребованы противоастматические препараты с иными механизмами действия.
В 2023 году «Нукала» заработал 1,66 млрд фунтов (2,05 млрд долларов), тогда как прямой конкурент в лице «Фазенры» — 1,55 млрд долларов.
В 2023 году мировой рынок лечения астмы оценивался почти в 26 млрд долларов.
Настоящая цель запуска депемокимаб состоит в плавном переключении на него пациентов, получающих меполизумаб, который вскоре потеряет патентную защиту и столкнется с волной биоаналогов.
КАКОЙ ПРЕПАРАТ ЭФФЕКТИВНЕЕ ЛЕЧИТ АСТМУ
На рынке уже есть несколько противоастматических моноклональных антител против интерлейкина 5 (IL-5): помимо вышеупомянутого меполизумаба (mepolizumab) авторства «ГлаксоСмитКляйн» (GlaxoSmithKline) доступны бенрализумаб (benralizumab) и реслизумаб (reslizumab).
Бенрализумабом, проходящим как «Фазенра» (Fasenra), занимается «АстраЗенека» (AstraZeneca). Реслизумаб, известный под брендовыми названиями «Синкеа» (Cinqair) и «Синкейро» (Cinqaero), продвигает «Тева фармасьютикал индастриз» (Teva Pharmaceutical Industries). Все три препарата предназначены для лечения тяжелой астмы с эозинофильным фенотипом [1] [2] [3].
Успешно применяется «Дупиксент» (Dupixent, дупилумаб), за которым стоят «Ридженерон фармасьютикалс» (Regeneron Pharmaceuticals) и «Санофи» (Sanofi), — моноклональное антитело, ингибирующее интерлейкин 4 (IL-4) и интерлейкин 13 (IL-13) [4].
Особняком стоит моноклональное антитело «Тезспире» (Tezspire, тезепелумаб), нацеленное на тимусный стромальный лимфопоэтин (TSLP) и позиционируемое «Амджен» (Amgen) и «АстраЗенека» универсальным препаратом, работающим независимо от фенотипа астмы [5].
Тезепелумаб — противоастматический лекарственный препарат Amgen и AstraZeneca с совершенно новым механизмом действия.
Если говорить о том, какой препарат эффективнее предупреждает обострения тяжелой эозинофильной астмы, клинических испытаний, напрямую сравнивающих исходы разных лекарственных средств, не проводилось. Согласно непрямому сопоставлению ингибиторов IL-5, меполизумаб якобы опережает реслизумаб и бенрализумаб, но анализ может быть предвзятым, поскольку спонсирован «ГлаксоСмитКляйн» [6].
Согласно систематическому обзору и метаанализу, нет особой разницы в эффективности меполизумаба, бенрализумаба и дупилумаба в ходе борьбы с эозинофильной астмой [7].
Согласно другому систематическому обзору и метаанализу, назначение тезепелумаба или дупилумаба ассоциировано с улучшенными клиническими исходами (хотя и ниже заданных клинических порогов) в том, что касается снижения частоты обострений эозинофильной астмы и улучшения функции легких, — в сравнении с применением меполизумаба или бенрализумаба [8].
С практической точки зрения оправдано переключение с одного биологического препарата на другой, если лекарство вдруг перестало должным образом работать [9].
К примеру, «АстраЗенека» утверждает, что переход на бенрализумаб может помочь в случае провала меполизумаба или реслизумаба: благодаря дополнительному индуцированию антителозависимой клеточной цитотоксичности [10].
В этом есть смысл, ведь ответ на противоастматическое лечение биологическими препаратами весьма неоднороден. Так, наиболее выраженный ответ на назначение ингибиторов IL-5 при эозинофильной астме отмечался в случае начала заболевания во взрослом возрасте, не слишком длительной болезни, высокой фракции оксида азота в выдыхаемом воздухе (FeNO) [11].
«Керендия» / «Фириалта» (Kerendia / Firialta, финеренон) оказал благотворный эффект на течение сердечной недостаточности.
ОСНОВНЫЕ ФАКТЫ
Пероральный финеренон (finerenone), предлагаемый «Байер» (Bayer) нестероидный антагонист минералокортикоидного рецептора, привел к снижению риска ухудшений и осложнений сердечной недостаточности у пациентов с умеренно сниженной или сохраненной фракцией выброса.
Данная популяции больных характеризуется очень ограниченными вариантами лечения — в отличие от пациентов, страдающих сердечной недостаточностью со сниженной фракцией выброса, для которых доступен богатый ассортимент лекарственных средств.
«Керендия» / «Фириалта» дебютировал летом 2021 года, получив регуляторное разрешение в лечении хронической болезни почек (ХБП), ассоциированной с сахарным диабетом 2-го типа (СД2), благодаря тому, что он сдерживает прогрессирование ХБП.
«Байер» заинтересована в расширении популяции пригодных пациентов, и потому усердно проверяет финеренон, первый в своем классе, в лечении патологических состояний с высокой незакрытой медицинской потребностью.
Собранные клинические данные будут направлены в адрес регуляторов.
Финеренон для лечения хронической болезни почек, ассоциированной с сахарным диабетом 2-го типа.
ПРЯМАЯ РЕЧЬ
«Лечение пациентов с сердечной недостаточностью с левожелудочковой фракцией выброса ≥ 40% представляет собой медицинскую проблему ввиду значительного риска серьезных сердечно-сосудистых событий, притом что терапевтические варианты в целом ограничены — в отличие от сердечной недостаточности со сниженной фракцией выброса, для которой предложено немало препаратов. Финеренон частично закроет этот вопрос».
Скотт Соломон (Scott Solomon), ведущий автор исследования, директор отделения неинвазивной кардиологии в Объединенном бостонском медицинском центре (BWH, США).
«У финеренона есть потенциал стать ценным вариантом лечения сердечной недостаточности с умеренно сниженной или сохраненной фракцией выброса независимо от фоновой терапии и состояния заболевания. В исследование был включен высокий процент госпитализированных или недавно попавших в больничное учреждение пациентов, что означает высокую значимость и достоверность собранных результатов, засвидетельствовавших улучшение сердечно-сосудистых исходов у таких людей».
Кристиан Роммель (Christian Rommel), руководитель исследований и разработок фармацевтического подразделения «Байер» (Bayer).
КЛИНИЧЕСКИЕ ПОДРОБНОСТИ
Клиническое исследование FINEARTS-HF (NCT04435626) фазы III (рандомизированное, двойное слепое, плацебо-контролируемое, многоцентровое, международное) охватило взрослых (40 лет и старше) пациентов (n=6001) с сердечной недостаточностью с умеренно сниженной (HFmrEF) или сохраненной фракцией выброса (HFpEF) левого желудочка (≥ 40%), чтобы выяснить, сможет ли финеренон снизить риск сердечно-сосудистых событий и кардиоваскулярных смертей.
Среди основных требований к участникам:
сердечная недостаточность NYHA-класса II–IV;
терапия диуретиками;
структурные аномалии сердца;
уровень N-концевого фрагмента мозгового натрийуретического пептида (NT-proBNP) либо ≥ 300 пг/мл при синусовом ритме и отсутствии диагноза пароксизмальной фибрилляции предсердий, либо ≥ 900 пг/мл при фибрилляции предсердий, диагноз которой был поставлен недавно, в том числе в ходе госпитализации по причине осложнений сердечной недостаточности или во время обращения за неотложной медицинской помощью.
Среди основных усредненных характеристик участников [1]:
возраст 72 года;
мужчин 55%;
фракция выброса левого желудочка 53±8%;
у 69% функциональный класс II по NYHA;
20% были включены в исследование во время или в течение 7 дней после развития сердечной недостаточности;
бета-блокаторы, ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (иАПФ), блокаторы ангиотензиновых рецепторов (БРА), БРА + ингибитор неприлизина, SGLT2-ингибиторы принимали соответственно 85%, 36%, 35%, 9% и 14%.
Испытуемым назначали ежедневно перорально финеренон (20 или 40 мг) или плацебо — в дополнение к имеющейся терапии.
Первичная конечная точка была установлена композитным показателем, представляющим собой совокупность всех событий, связанных с ухудшением сердечной недостаточности, ведущим к первой или повторной незапланированной госпитализации, обращению за неотложной медицинской помощью или кардиоваскулярной смерти.
По прошествии наблюдений на протяжении медианных 32 месяцев в группе финеренона были зарегистрированы 1083 выхода к первичной конечной точке среди 20,8% (n=624/3003) пациентов — против 1283 выходов среди 24,0% (n=719/2998) участников в контрольной группе. Таким образом, применение финеренона обеспечило снижение риска указанного композитного показателя на 16% в сравнении с плацебо: относительный риск (rate ratio, RR) 0,84 (95% ДИ [здесь и далее]: 0,74–0,95; p=0,007) [2].
Риск ухудшения непосредственно сердечной недостаточности снизился на относительных 18%: RR 0,82 (0,71–0,94; p=0,006).
Риск сердечно-сосудистой смерти снизился на относительных 7%: отношение риска (hazard ratio, HR) 0,93 (0,78–1,11).
Эффективность финеренона была непротиворечивой среди предварительно заданных подгрупп пациентов, включая тех, у кого фракция выброса была ниже или выше 60%, кто принимал или нет SGLT2-ингибиторы.
Назначение финеренона привело к улучшению состояния здоровья, согласно субъективной оценке пациентов: межгрупповая разница составила 1,6 (0,8–2,3; p<0,0001) пункта по общему баллу симптомов Канзасского опросника пациентов с кардиомиопатией (KCCQ-TSS).
Финеренон не смог обеспечить статистически значимого расхождения с плацебо в том, что касается улучшения класса NYHA (отношение шансов [odds ratio, OR] 1,01 [0,88–1,15]), комбинированного почечного исхода (OR 1,33 [0,94–1,89]), смертности от всех причин (OR 0,93 [0,83–1,06]).
Применение финеренона было ассоциировано с ростом риска гиперкалиемии c последующей госпитализацией: уровень калия выше 6,0 ммоль/л был отмечен у 3,0% пациентов — против 1,4% в группе плацебо.
ЧТО ДАЛЬШЕ
«Байер» продолжает масштабную клиническую проверку фазы III финеренона, рассчитывая расширить его применимость в лечении сердечной недостаточности:
REDEFINE-HF (NCT06008197) среди взрослых (n=5200), госпитализированных по поводу острой декомпенсированной сердечной недостаточности с умеренно сниженной или сохраненной фракцией выброса: сможет ли финеренон отсрочить ухудшение состояния здоровья;
CONFIRMATION-HF (NCT06024746) среди взрослых (n=1500), госпитализированных по поводу сердечной недостаточности: насколько эффективна комбинация из финеренона и SGLT2-ингибитора «Джардинса» (Jardiance, эмпаглифлозин) в сдерживании прогрессирования сердечной недостаточности;
FINALITY-HF (NCT06033950) среди взрослых (n=2600) с сердечной недостаточностью со сниженной фракцией выброса, которые не переносят или которым противопоказаны стероидные антагонисты минералокортикоидного рецептора (sMRA): справится ли финеренон с замедлением ухудшения сердечной недостаточности.
«Оземпик», «Вегови», «Мунджаро», «Зепбаунд» — для здоровья сердца.
ЭКСПЕРТНЫЕ КОММЕНТАРИИ
Применение финеренона среди пациентов с сердечной недостаточностью и умеренно сниженной или сохраненной фракцией выброса привело к значительно более низкой частоте событий, совокупно свидетельствующих об ухудшении сердечной недостаточности, включая смерть.
Финеренон предоставил умеренную пользу, если говорить о субъективном улучшении состояния здоровья, согласно симптоматической шкале KCCQ, — аналогичную тому, которое наблюдалось при иных методах лечения сердечной недостаточности [1] [2] [3].
Напротив, клиническое испытание TOPCAT (NCT00094302), проверившее спиронолактон (spironolactone), стероидный антагонист минералокортикоидного рецептора, среди приблизительно такой же популяции пациентов, не продемонстрировало вышеуказанных терапевтических преимуществ [4].
Результаты среди тех, получал SGLT2-ингибиторы, единственные препараты со строгими рекомендациями в данной популяции, и среди тех, кто не принимал их, в целом не различались, то есть эффект финеренона был аддитивным.
Финеренон не продемонстрировал преимущества в отношении улучшения функционального класса по NYHA (показателя функционального состояния, определяемого врачом), что, возможно, отражает относительную нечувствительность этой классификации к положительным изменениям [5] [6].
Популяция испытуемых характеризовалась низким риском прогрессирования заболевания почек, и финеренон не снизил риск почечных осложнений, повторяя картину, наблюдаемую при назначении ингибиторов ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС), которые оказывали нефропротекторное действие при наличии ХБП и СД2, но не делали этого при только сердечной недостаточности [7] [8] [9] [10].
Препарат-кандидат TAK-861, пероральный агонист рецептора 2 орексина (OX2R), прошел среднестадийную клиническую проверку, справившись с поставленной задачей при нарколепсии типа 1 (с катаплексией), но провалил ее при нарколепсии типа 2 (без катаплексии).
Согласно собранным данным, TAK-861 обещает предоставить качественно новый уровень лечения чрезмерной дневной сонливости, избавляя большинство пациентов от ее эпизодов.
Нынешнее лечение нарколепсии назвать эффективным и полностью безопасным нельзя.
Организовано итоговое клиническое испытание TAK-861 в лечении нарколепсии типа 1. Его результаты, ожидаемые к готовности к весне 2026 года, лягут в основу регистрационного досье.
Если всё пройдет успешно, появление на рынке нового стандарта лечения нарколепсии типа 1 следует ожидать в конце 2026 года — начале 2027-го.
…вызванной нарколепсией или синдромом обструктивного апноэ сна.
ПРЯМАЯ РЕЧЬ
«Убедительные результаты клинического исследования ТАК-861 подтвердили, что экспериментальный препарат действует на основной патофизиологический механизм нарколепсии типа 1. Сбалансированное сочетание эффективности и безопасности позволяет говорить о грядущем новом стандарте лечения».
Сара Шейх (Sarah Sheikh), руководитель терапевтического направления неврологии и руководитель глобальных разработок «Такеда фармасьютикал» (Takeda Pharmaceutical).
СУТЬ ВОПРОСА
Нарколепсия — редкое хроническое расстройство центральной нервной системы, характеризующееся чрезмерной дневной сонливостью, которая может сопровождаться катаплексией, гипнагогическими или гипнопомпическими галлюцинациями, сонным параличом и нарушением ночного сна [1] [2].
В лечении нарколепсии применяют три группы препаратов. Во-первых, стимулирующие бодрствование, такие как модафинил (modafinil), армодафинил (armodafinil), солриамфетол (solriamfetol), метилфенидат (methylphenidate), амфетамины.
Во-вторых, противодействующие чрезмерной дневной сонливости путем воздействия преимущественно на транспортеры дофамина, норадреналина или обоих нейромедиаторов.
В-третьих, противостоящие катаплексии, такие как ингибиторы адренергического и серотонинергического обратного захвата.
В лечении чрезмерной дневной сонливости и катаплексии используются также питолизант (pitolisant), антагонист и обратный агонист H3-гистаминового рецептора (HRH3), γ-гидроксимасляная кислота (в виде оксибутирата натрия или лития), воздействующая на ГАМК-рецепторы.
Все эти лекарственные средства приводят лишь к частичному облегчению симптомов нарколепсии [3].
НЕБОЛЬШИЕ ЧИСЛА
Нарколепсией страдает свыше 3 млн человек в мире, поэтому назвать ее распространенным заболеванием нельзя: частота составляет где-то 20–67 человек на 100 тыс. населения.
Оценки отраслевых экспертов, касающиеся объемов и роста рынка лекарственных препаратов против нарколепсии, варьируют. Так, согласно прогнозам десяти ведущих аналитических и консалтинговых агенств, в 2023 году он составлял от $2,43 млрд до $3,66 млрд, а к 2030 году должен достичь от $5,61 до $7,14 млрд.
КАК ЭТО РАБОТАЕТ
Существуют два основных типа нарколепсии: нарколепсия типа 1 и нарколепсия типа 2, — первый из которых характеризуется симптомами катаплексии и потерей орексин-продуцирующих нейронов в латеральном гипоталамусе [1]. Низкий или отсутствующий уровень орексина (также называется гипокретином) в спинномозговой жидкости является подтверждающим для диагноза нарколепсии типа 1 [1] [2]. Хотя у некоторых пациентов с нарколепсией типа 2 отмечается частичная потеря орексиновых нейронов [3] [4], уровень орексина в спинномозговой жидкости находится у них в пределах нормы [1], притом что патофизиология нарколепсии типа 2 еще не выяснена.
Орексины действуют через два рецептора, сопряженных с G-белком (GPCR): рецептор 1 орексина (OX1R) и рецептор 2 орексина (OX2R) [5] [6]. Эти рецепторы, широко экспрессированные в головном мозге, участвуют во множестве физиологических процессов, включая регуляцию сна и бодрствования, энергетический гомеостаз, эндокринные функции и работу системы вознаграждения (системы внутреннего подкрепления) [7] [8] [9], причем OX2R играет важную роль в поддержании бодрствования и наступлении фазы быстрого сна [8].
Согласно доклиническим и клиническим данным, подтверждена состоятельность применения селективных агонистов OX2R в терапии нарколепсии [10].
Так, данаворекстон (danavorexton, TAK-925), экспериментальный инъекционный низкомолекулярный OX2R-агонист авторства «Такеда», способствовал бодрствованию мышей дикого типа, но не мышей с нокаутом OX2R [11], а также устранял катаплексические эпизоды в мышиной модели нарколепсии [12].
В краткосрочных клинических исследованиях 9-часовая непрерывная инфузия данаворекстона стимулировала бодрствование у здоровых людей, лишенных сна, и у пациентов с нарколепсией типа 1 или 2 [13] [14] [15].
Клинические исследования NCT05687903 и NCT05687916 фазы II (рандомизированные, двойные слепые, плацебо-контролируемые, многоцентровые, международные) изучили эффективность и безопасность TAK-861 в лечении пациентов (n=112 и n=60) в возрасте 16 лет и старше, страдающих соответственно нарколепсией типа 1 (с каталепсией) и нарколепсией типа 2 (без каталепсии).
Среди основных требований к участию в исследовании нарколепсии типа 1: балл ESS > 12, не менее 4 частичных и/или полных эпизодов катаплексии в неделю, положительный HLA-генотип HLA-DQB1*06:02 или концентрация орексина (гипокретина) в спинномозговой жидкости < 110 пг/мл.
Проверка TAK-861, назначаемого перорально ежедневно (разными дозами и разными схемами) на протяжении 8 недель, прошла благополучно в ходе лечения нарколепсии типа 1. Экспериментальная терапия продемонстрировала статистически и клинически значимое превосходство над плацебо в том, что касается улучшения объективных и субъективных показателей бодрствования. Однако TAK-861 с лечением нарколепсии типа 2 не справился [1] [2].
Результативность лечения нарколепсии типа 1 оценивалась тестом поддержания бодрствования (MWT), изменением балла по Эпвортской шкале сонливости (ESS) и недельной частотой катаплексии (WCR).
Тест поддержания бодрствования оценивает способность человека не спать в дневное время в темной, тихой, усыпляющей обстановке. Пациентов инструктируют не спать как можно дольше в ходе четырех 40-минутных сеансов тестирования, проводимых в течение дня с интервалом в 2 часа между ними. В промежутках между сеансами следует оставаться в состоянии бодрствования. Поскольку биологических показателей бодрствования не существует, оно измеряется косвенно: по неспособности заснуть или отсроченной тенденции к засыпанию, согласно латентности ко сну на электроэнцефалографии.
В четырех группах, получавших TAK-861 по 0,5 мг два раза в день (с промежутком в 3 часа), по 2 мг два раза в день (с промежутком в 3 часа), вначале 2 мг, а затем 5 мг (с промежутком в 3 часа), по 7 мг один раз в день, продемонстрировано статистически (p≤0,001) и клинически значимое продление латентности ко сну:
по прошествии 4 недель терапии: +20, +27, +29 и +24 минуты — против +4 минут в группе плацебо;
по истечении 8 недель лечения: +17, +28, +31 и +20 минут — против +5 минут.
Эпвортская шкала сонливости предполагает субъективную оценку самим пациентом вероятности засыпания в восьми различных ситуациях привычной повседневной жизни (от 0 до 24 баллов, больше — хуже).
После 8 недель терапии 67%, 95%, 82% и 74% пациентов в группах TAK-861 вышли к баллу ESS ≤ 10, считающемуся нормальным, — против 19% испытуемых в группе плацебо.
Назначение TAK-861 привело к существенному снижению числа эпизодов катаплексии в неделю: до медианных 1,4; 0,7; 0,7 и 4,3 — коэффициент заболеваемости (incidence rate ratio, IRR) относительно плацебо составил 0,48 (95% ДИ [здесь и далее]: 0,25–0,93, p=0,250), 0,36 (0,16–0,79, p=0,034), 0,28 (0,13–0,60, p=0,003) и 0,67 (0,35–1,29, p=0,250).
Если говорить об изменениях по ориентированной на клинические испытания шкале тяжести нарколепсии (NSS-CT), оценивающей тяжесть, частоту и влияние основных пяти симптомов нарколепсии, то во всех дозовых группах TAK-861 произошли статистически и клинически значимые изменения. После лечения большинство пациентов оценили свое заболевание, как протекающее в легкой форме.
Применение TAK-861 отразилось положительными изменениями по шкале общего клинического впечатления об улучшении (CGI-I) и шкале общего впечатления пациента об улучшении (PGI-I): в большинстве случаев эти улучшения были «сильными» и «очень сильными».
Профиль безопасности TAK-861 не характеризовался наличием каких-либо серьезных нежелательных явлений (НЯ), вызывающих опасение. Случаев гепатотоксичности или нарушения зрения не зарегистрировано. Среди наиболее распространенных НЯ, носивших легко-умеренную степень выраженности, проявляющихся в начале лечения, а затем самостоятельно разрешавшихся: бессонница, учащенное мочеиспускание, увеличение частоты мочеиспускания, гиперсекреция слюны.
ЧТО ДАЛЬШЕ
Запущена международная клиническая проверка NCT06470828 фазы III, результаты которой лягут в основу регистрационного досье TAK-861.
Продолжается клиническое исследование NCT05816382 фазы II/III, оценивающее долгосрочные безопасность и эффективность TAK-861, принимаемого на постоянной основе длительное время (до 5 лет).
ЧТО ЕЩЕ
«Такеда» продолжает клиническое исследование NCT05814016 фазы II, проверяющее внутривенный OX2R-агонист данаворекстон (danavorexton, TAK-925) для улучшения стабильности дыхательной функции при умеренно-тяжелом обструктивном апноэ во сне у пациентов после абдоминального хирургического вмешательства под общей анестезией.
Идет клиническое исследование фазы I перорального OX2R-агониста TAK-360, тестируемого в лечении нарколепсии типа 2 и идиопатической гиперсомнии.
ОДНАКО
TAK-861 — не первый пероральный низкомолекулярный OX2R-агонист, который «Такеда» изучает в лечении нарколепсии.
В конце июля 2023 года японский фармпроизводитель свернул разработку перорального TAK-994, который удачно прошел клиническое исследование NCT04096560 фазы II в лечении нарколепсии типа 1, но ввиду гепатотоксичности (индуцированной, как предполагается, реактивными метаболитами молекулы) более не может рассматриваться приемлемым препаратом-кандидатом [1] [2].
Если сравнивать фармакологические характеристики TAK-861 и TAK-994, на клеточных линиях первый активирует OX2R с полумаксимальной эффективной концентрацией (EC50) на уровне 2,5 нМ и 3000-кратной селективностью по отношению к OX1R, тогда у второго эти показатели составляют 19 нМ и 740. Потентность TAK-861 у мышей и обезьян 10-кратно превосходит таковую у TAK-994, притом что эффективная доза в 10 раз ниже.
ПАЙПЛАЙН
Тем временем швейцарская «Эн-эл-эс фармасьютикс» (NLS Pharmaceutics), основанная в июне 2015 года, пока не нашла финансовых возможностей (или партнеров) для запуска регистрационного 8-недельного клинического испытания AMAZE (NCT05914194) фазы III (а затем и еще одного), которое проверило бы мазиндол (mazindol) в рецептуре замедленного высвобождения (ER) для лечения нарколепсии типа 1. Есть планы на применимость мазиндола в лечении нарколепсии типа 2, идиопатической гиперсомнии, синдрома дефицита внимания и гиперактивности (СДВГ). Ну а пока фармкомпании грозит делистинг [1] [2] [3] [4].
Фирменная пероральная ER-формуляция мазиндола (NLS-2), известная под брендовым названием «Квилиенс» (Quilience), успешно прошла клиническую проверку фазы II, реализованную 4-недельным NCT04923594 и 6-месячным NCT05055024 исследованиями, доказав свою состоятельность в безопасном и эффективном лечении нарколепсии типа 1 [5] [6] [7] [8].
Мазиндол представляет собой симпатомиметический амин, оказывающий подобное амфетамину стимулирующие действие на центральную нервную систему. Следует отметить, что мазиндол не относится к строго контролируемым и ограниченным к обороту веществам, поскольку характеризуется низким потенциалом злоупотребления и низким риском формирования зависимости.
В задаче лечения нарколепсии мазиндол, принимаемый один раз в день (утром), работает как частичный агонист OX2R и тройной ингибитор обратного захвата нейромедиаторов (серотонина, ноадреналина и дофамина), что представляется оптимальным сочетанием в противодействии чрезмерной дневной сонливости и катаплексии [9].
Мазиндол в рецептуре немедленного высвобождения (SR), оригинатором которого является «Сандоз» (Sandoz), дебютировал в середине июня 1973 года в качестве анорексигенного средства (подавителя аппетита) для краткосрочного лечения экзогенного ожирения. В 1999 году «Санорекс» (Sanorex, мазиндол) был изъят из американской и европейской продажи по воле производителя (проблем с его безопасностью или эффективностью не обнаружено). Всё время, пока был доступен мазиндол в SR-рецептуре, он с успехом применялся в лечении нарколепсии вне инструкции (офф-лейбл) [10] [11].
OX2R-агонистами занимаются многие другие фармпроизводители, включая «Алкермес» (Alkermes), «Джаз фармасьютикалс» (Jazz Pharmaceuticals), «Мерк и Ко» (Merck & Co.), «Эйсай» (Eisai), «Сентесса фармасьютикалс» (Centessa Pharmaceuticals), «Сумитомо фарма» (Sumitomo Pharma) и др.
Особняком стоит «Аксам терапьютикс» (Axsome Therapeutics), которая изучает ребоксетин (reboxetine, AXS-12), высокоселективный ингибитор обратного захвата норадреналина и кортикальный модулятор дофамина. Пероральный ребоксетин, коммерциализированный «Пфайзер» (Pfizer) в качестве антидепрессанта, успешно прошел клиническое исследование CONCERT (NCT03881852) фазы II лечения нарколепсии типа 1, обеспечив явное ослабление дневной сонливости, снижение частоты катаплексии, улучшение способности к концентрации [12]. В конце марта 2024 года удачно завершилось клиническое исследование SYMPHONY (NCT05059223) фазы III [13].
«Илай Лилли» (Eli Lilly) надеется к 2026 году вывести на рынок орфорглипрон (orforglipron) — пероральный лекарственный препарат, предназначенный для долгосрочного снижения веса.
ОСНОВНЫЕ ФАКТЫ
Среднестадийная клиническая проверка установила, что ежедневное назначение орфорглипрона привело к похудению на 8,6–12,6% (9,0–13,3 кг) за 26 недель лечения и на 9,4–14,7% (9,8–15,4 кг) — за 36 недель.
Орфорглипрон, прилично снизивший уровень глюкозы в крови, доказал собственную пригодность в терапии сахарного диабета 2-го типа (СД2).
Орфорглипрон, если справится с масштабными клиническими испытаниями фазы III, поступит в продажу в 2026 году.
Орфорглипрон, будучи непептидным низкомолекулярным соединением, относится к классу агонистов рецептора глюкагоноподобного пептида-1 (GLP1RA) — мегапопулярных препаратов, повсеместно применяемых для борьбы с лишним весом.
Согласно отраслевым прогнозам, орфорглипрон мгновенно станет бестселлером, зарабатывающим многие миллиарды долларов. Грядущий успех обеспечен равно как приемлемой терапевтической эффективностью, так и удобством таблеточной реализации, не зависящей от приема пищи и не требующей холодовой цепи для хранения и логистики.
Для «Илай Лилли», уже располагающей современными инъекционными GLP1RA-препаратами в лице «Мунджаро» (Mounjaro, тирзепатид) и «Зепбаунда» (Zepbound, тирзепатид), чрезвычайно важно усилить собственное присутствие на рынке лекарств для похудения. Ведь конкуренция нагнетается со страшной силой: десятки фармкомпаний изобретают всё новые лекарства для желающих сбросить вес.
Не исключено, орфорглипрон займет должное место в хронической поддерживающей терапии, когда лишняя масса тела уже устранена мощным тирзепатидом (tirzepatide), но необходимо придерживаться долгосрочного фармакологического контроля над аппетитом, чтобы вес не вернулся.
Тем временем «Ново Нордиск» (Novo Nordisk) готовится раскрыть новые результаты применения перорального семаглутида (semaglutide) для похудения. Его регуляторное одобрение ожидается в 2025 году.
К чему изобретать своё, если можно взять готовое? А ты, Eli Lilly, страшись!
ПРЯМАЯ РЕЧЬ
«Ожирение, будучи глобальной эпидемией, давно нуждается в различных эффективных препаратах, которые различаются по своему способу применения. Орфорглипрон демонстрирует превосходные результаты, притом что он назначается без каких-либо ограничений по приему пищи или жидкости».
Шон Уортон (Sean Wharton), директор медицинской клиники Уортона (Онтарио, Канада), специализирующей на лечении ожирения.
«Люди, страдающие хроническими заболеваниями, такими как ожирение и сахарный диабет 2-го типа, заслуживают того, чтобы у них были варианты эффективного лечения, в том числе в виде удобных пероральных препаратов».
Джефф Эммик (Jeff Emmick), старший вице-президент по разработке продукции «Илай Лилли» (Eli Lilly).
КАК ЭТО РАБОТАЕТ
GLP1RA-препараты — нынешний фармакологический стандарт лечения ожирения, а также избыточной массы тела при наличии сопутствующих лишнему весу заболеваний.
GLP1RA-препараты имитируют глюкагоноподобный пептид-1 (GLP-1) — инкретиновый гормон, который способствует снижению веса, уменьшая аппетит и задерживая опорожнение желудка, что по итогам приводит к улучшению энергетического баланса [1].
Орфорглипрон (orforglipron, LY3502970, OWL833) представляет собой пероральный непептидный низкомолекулярный GLP1RA. Все одобренные на сегодня GLP1RA-препараты против ожирения реализованы инъекционными пептидными лекарственными средствами.
«Ребелсас» (Rybelsus, семаглутид), предложенный «Ново Нордиск», является пока единственным на рынке пероральным GLP1RA-препаратом. Он одобрен для терапии СД2, а его повышенные дозы изучаются в задаче снижения веса. Пероральный семаглутид необходимо принимать хотя бы за 30 минут до еды: ввиду низкой биодоступности этого пептидного лекарства, рецептура которого подкреплена усилителем проницаемости салкапрозатом натрия (SNAC) [2], существует риск снижения терапевтического эффекта.
Novo Nordisk выпустила семаглутид в виде таблеток.
Механизм активации рецептора GLP-1, осуществляемый орфорглипроном, таков, что рождающаяся в ответ на его применение сигнализация циклического аденозинмонофосфата (цАМФ) весьма схожа с сигналом, производимым нативным GLP-1. Благодаря тому, что орфорглипрон не вызывает сильной активации бета-аррестинового сигнального пути, который регулирует интернализацию рецептора, результирующая терапевтическая эффективность получается приемлемой [3].
Подобный смещенный агонизм GLP-1 характерен для тирзепатида, который весьма успешно и превосходящим семаглутид образом снижает вес [4].
КЛИНИЧЕСКИЕ ПОДРОБНОСТИ
ОЖИРЕНИЕ
Клиническое исследование NCT05051579 фазы II (рандомизированное, двойное слепое, плацебо-контролируемое, многоцентровое, международное) проверило ежедневное пероральное назначение орфорглипрона (в разных дозах, с постепенным повышением дозы до целевой) среди взрослых пациентов (n=272), страдающих либо ожирением (индекс массы тела [ИМТ] ≥ 30 кг/м2), либо лишним весом (ИМТ ≥ 27 и <30 кг/м2) с сопутствующим ему расстройством (гипертония, дислипидемия или сердечно-сосудистое заболевание).
Испытуемым было рекомендовано придерживаться диеты и повышенной физической нагрузки.
По прошествии 26 недель лечения участники, получавшие орфорглипрон в дозе 12, 24, 36 или 45 мг, продемонстрировали снижение массы тела на 8,6% (95% ДИ [здесь и далее]: 6,9–10,2), 11,2% (9,6–12,8), 12,3% (10,7–13,8) и 12,6% (11,1–14,1) — против уменьшения веса на 2,0% (0,4–3,6) в группе плацебо. Это эквивалентно потери 9,0 (7,2–10,7), 12,3 (10,6–14,0), 12,9 (11,3–14,5) и 13,3 (11,7–14,9) кг — против 2,1 (0,4–3,8) кг [1] [2].
По истечении 36 недель терапии процесс похудения продолжился: вес снизился на 9,4% (7,4–11,5), 12,5% (10,5–14,5), 13,5% (11,6–15,3) и 14,7% (12,8–16,5) — против потери 2,3% (0,4–4,3). В абсолютном выражении уменьшение веса составило 9,8 (7,6–11,9), 13,6 (11,6–15,7), 14,2 (12,3–16,2) и 15,4 (13,5–17,4) кг — против 2,4 (0,4–4,5) кг.
Как минимум 5% лишнего веса сбросили 72%, 90%, 92% и 90% пациентов — против 24%. Не менее чем на 10% похудели 46%, 62%, 75% и 69% испытуемых — против 9%. Избавились хотя бы от 15% веса 22%, 33%, 43% и 48% — против 1%.
Соответственно избавлению от жировых отложений улучшились кардиометаболические показатели, включая уровни гликированного гемоглобина (HbA1C), холестерина, триглицеридов, АЛТ, АСТ, артериального давления.
Назначение орфорглипрона привело к снижению уровней биомаркеров воспаления и сердечно-сосудистого риска, таких как интерлейкин 6 (IL-6), высокочувствительный C-реактивный белок (hsCRP), аполипопротеин B (ApoB), аполипопротеин C3 (ApoCIII), лептин.
Тошнота, запор, рвота, диарея и отрыжка — наиболее частые нежелательные явления (НЯ) в ответ на назначение орфорглипрона. В большинстве случаев эти НЯ носили легко-умеренную степень выраженности, возникали в период постепенного повышения дозы, были преходящими и разрешались самостоятельно.
Еженедельные инъекции тирзепатида — минус 24 килограмма за полтора года.
ДИАБЕТ
Клиническое исследование NCT05048719 фазы II (рандомизированное, двойное слепое, плацебо-контролируемое, многоцентровое, международное) изучило ежедневное пероральное применение орфорглипрона (в разных дозах, с постепенным повышением дозы до целевой) среди взрослых пациентов (n=383) с СД2.
Среди основных требований к испытуемым: следование диете и повышенной физической нагрузке, опциональный прием метформина, уровень HbA1C 7,0–10,5%.
На протяжении 26 недель участникам назначали перорально орфорглипрон (3, 12, 24, 36 или 45 мг один раз в день), инъекционно дулаглутид (dulaglutide) [1,5 мг еженедельно] или плацебо.
В группах, получавших орфорглипрон, зарегистрировано снижение уровня HbA1C на 1,19%, 1,91%, 1,79%, 2,03% и 2,10% — против его снижения на 1,10% и 0,43% в группах дулаглутида и плацебо [1] [2] [3].
Уровень глюкозы натощак упал на 32,6; 53,7; 52,2; 53,9 и 55,9 мг/дл — против его падения на 33,2 и 11,1 мг/дл.
Масса тела уменьшилась на 3,8% (3,7 кг), 6,5% (6,5 кг), 9,9% (9,7 кг), 9,6% (9,5 кг) и 9,6% (10,1 кг) — против ее уменьшения на 3,9% (3,9 кг) и 2,2% (2,2 кг).
Среди прочих благотворных при СД2 эффектов орфорглипрона: улучшение бета-клеточной функции и чувствительности к инсулину.
Спектр и частота НЯ носили привычный для GLP1RA-препаратов характер.
ЧТО ДАЛЬШЕ
Орфорглипрон продолжает проходить глобальную регистрационную клиническую программу фазы III, включающую испытания ATTAIN против ожирения и лишнего веса и ACHIEVE — СД2. Исследования, охватывающие свыше 11 тыс. человек, должны завершиться ко второй половине 2025 года.
ЭКСПЕРТНЫЕ КОММЕНТАРИИ
Максимальная разница с плацебо, которую выдал орфорглипрон в отношении снижения веса, составила 12,4% за 36 недель терапии. Да, эффект уступает результатам применения того же тирзепатида, но весьма приемлем, если сравнивать его с пероральным семаглутидом, ежедневно назначаемым в дозе 50 мг и обеспечившим максимальную разницу с плацебо на уровне 12,7% (или 15,6%, если пациенты безоговорочно следовали протоколу лечения), однако за долгих 68 недель. Опять же, не исключено, процесс похудения на орфорглипроне к своему плато еще не вышел, и дальнейшее неспешное уменьшение массы тела продолжится.
Одна таблетка в день — минус 18 кг за полтора года.
Терапевтический эффект орфорглипрона не зависит от приема пищи, и это уже дополнительный плюс в сравнении с пероральным семаглутидом [1].
Желудочно-кишечные побочные эффекты, расхожие при назначении GLP1RA-препаратов, всё также присутствуют. Возможно, их частоту удастся снизить путем иной, более плавной схемы повышения дозы (начиная с меньшей дозы и следуя медленной ее эскалации) — это станет понятно по завершении клинической проверки фазы III. Впрочем, рассчитывать на какие-то серьезные улучшения переносимости вряд ли стоит, потому что на деле всё упирается в период полувыведения: чем он короче, тем более выражены пики и впадины в фармакокинетике.
Поскольку орфорглипрон является малой молекулой, его выпуск не сопряжен со значительными трудностями и ограничениями мощностей, как в случае нынешних инъекционных GLP1RA-препаратов, которые всё еще не избавились от проблем дефицита ввиду высокого спроса. Нельзя сказать, что себестоимость производства орфорглипрона копеечная, ведь эта структурно сложная молекула требует, есть мнение, не менее трех десятков этапов химического синтеза. Но при любом раскладе затраты не столь велики, если сравнивать с инъекционными лекарствами, требующими стерильных условий производства.
Сможет ли пероральный орфорглипрон составить серьезную конкуренцию инъекционным GLP1RA-препаратам? «Илай Лилли» уходит от прямого и однозначного ответа, ссылаясь на ряд предполагаемых факторов и особенностей рынка, прогнозируемо выгодных, по мнению американской фармкомпании, для бизнеса орфорглипрона [2] [3] [4]. Впрочем, приводимые доводы кажутся весьма натужными и не слишком убедительными для инвесторов.
Так, по собственным данным «Илай Лилли», приблизительно 20% пациентов с ожирением не хотят обращаться к инъекционным препаратам. Здесь, возможно, определенную роль играет страх перед подобным способом введения лекарства. Хотя, учитывая насколько удобной, безопасной и не вызывающей каких-либо неприятных ощущений является современная инъекционная инсулинотерапия, данное утверждение не выдерживает критики.
Фармацевтическое предприятие из Индианаполиса уверено, что на крупных азиатских рынках сбыта, включая Японию и Китай, пациенты отдают предпочтение пероральным способам лечения [5] [6] [7]. Но это зависит от методологии оценки.
Верным является утверждение, что в большинстве стран лечение ожирения не покрывается медицинской страховкой, то есть не бесплатно для конечного потребителя. Это обусловлено, скорее всего, предшествовавшим опытом, когда «старые» препараты для борьбы с лишним весом обеспечивали совсем незначительное его снижение, а их прием сопровождался неприемлемыми НЯ. Современные препараты вывели лечение ожирения на качественно новый уровень, поэтому в перспективе они всё же будут охвачены страховым покрытием, если учитывать ту массу преимуществ для здоровья, которое предоставляет эффективное избавление от жировых отложений. Однако, ввиду того, что процесс принятия данного решения затяжной, имеет смысл предложить пероральный GLP1RA-препарат с более приемлемой для пациентов ценовой доступностью в сравнении с инъекционными лекарствами. Всё, впрочем, упирается в конечную стоимость орфорглипрона.
Наконец, полностью соответствует истине тот факт, что, принимая во внимание огромное число людей в мире, страдающих от лишнего веса и ожирения (соответственно 2,5 млрд и 890 млн человек [8]), инъекционных GLP1RA-препаратов попросту не хватает на всех. Заводы загружены полностью, спрос только растет, ввод в строй новых производственных мощностей занимает продолжительное время. Так что для орфорглипрона обязательно найдется место.
Мощные и безопасные лекарства для похудения — всё только начинается.
ИЗ ИСТОРИИ
В сентябре 2018 года «Илай Лилли» приобрела у японской «Шугай фармасьютикал» (Chugai Pharmaceutical) мировые права на разработку и коммерциализацию орфорглипрона (OWL833). Авансом было выложено $50 млн и обещаны последующие отчисления от продаж готового препарата в размере от 4–6% до 10–13% в зависимости от объемов реализации. По итогам «Шугай» может получить до $140 млн по мере прохождения регуляторных этапов и до $250 млн по ходу продаж [1] [2].
Как видим, суммы решительно незначительные, учитывая будущий статус бестселлера. Но этому есть объяснение.
На момент покупки орфорглипрона он находился на доклинической стадии, а само направление GLP1RA-препаратов было развито очень слабо, равно как и не было абсолютно никакого потребительского ажиотажа вокруг фармакологического лечения ожирения: потому что предлагаемые препараты работали из рук вон плохо.
К слову, у «Рош» (Roche), которая два десятка лет тесно дружит с «Шугай», эксплуатируя ее глубочайшую научно-исследовательскую экспертизу, было «право преимущественного приобретения» орфорглипрона, но швейцарский фармацевтический гигант им не воспользовался, бросив все силы на развитие онкологического бизнеса.
Решение «Илай Лилли» поставить на орфорглипрон и профинансировать его доведение до ума наглядно демонстрирует, что крупнейшие игроки на рынке лечения СД2 располагают большим преимуществом в понимании особенностей метаболизма и потери веса, и потому способны принимать верные решения, пусть даже долгосрочные в своей конечной реализации.
«Рош» (Roche) всеми силами старается запрыгнуть в стремительно мчащийся экспресс лекарственных препаратов для похудения.
ОСНОВНЫЕ ФАКТЫ
«Рош» поставила перед собой задачу прямой конкуренции с «Ново Нордиск» (Novo Nordisk) и «Илай Лилли» (Eli Lilly), ведущими игроками на рынке современных лекарственных средств, предназначенных для долгосрочного снижения веса.
Первые препараты против ожирения выйдут из стен швейцарского фармацевтического гиганта ориентировочно в 2027–2028 гг.
Их разработка осуществляется благодаря приобретенной в конце января 2024 года «Кармот терапьютикс» (Carmot Therapeutics), за которую было выложено авансовых $2,7 млрд наличными с последующими потенциальными выплатами до $400 млн по мере развития лекарственных программ [1] [2].
Согласно промежуточным данным, лекарственные проекты «Кармот» характеризуются эффективностью и безопасностью, которые превосходят большинство нынешних препаратов, одобренных и экспериментальных.
Изучаемые молекулы относятся к классу агонистов рецептора глюкагоноподобного пептида-1 (GLP1RA) и агонистов рецептора глюкозозависимого инсулинотропного полипептида (GIPRA), вокруг которых построены почти все нынешние усилия фармацевтической отрасли, занимающейся вопросами ожирения.
Благодаря тому, что GLP1RA/GIPRA-препараты «Кармот» являются либо гибридными, сочетающими пептидные и низкомолекулярные фрагменты, либо чисто низкомолекулярными, они проще в исследовании и производстве, нежели полностью пептидные лекарства конкурентов. Однако они также менее предсказуемы, чем только пептидные, в том, что касается неожиданных побочных эффектов.
Между тем поздний вход «Рош» в бизнес лечения ожирения приведет к тому, что, согласно отраслевым прогнозам, она сможет заработать на этом лишь $4 млрд к 2032 году. И это крохи с учетом предполагаемого размера этого рынка в $150 млрд к 2033 году — против жалких $0,5 млрд в 2020-м.
Успехи современных препаратов против ожирения, способствующих снижению веса на 15–25% за год-полтора, отражаются безумным спросом на них. Нет никаких сомнений, что «Оземпик» (Ozempic, семаглутид) и «Вегови» (Wegovy, семаглутид), GLP1RA-препараты «Ново Нордиск», и «Мунджаро» (Mounjaro, тирзепатид) и «Зепбаунд» (Zepbound, тирзепатид), GLP1RA/GIPRA-препараты «Илай Лилли», еще долгое время будут лидировать, зарабатывая десятки миллиардов долларов.
Трехлетний курс лечения тирзепатидом против лишнего веса на 94% снизил риск развития сахарного диабета 2-го типа.
ПРЯМАЯ РЕЧЬ
«Ожирение — это не просто косметическая проблема, а серьезное недомогание, ассоциированное с диабетом, болезнями сердца и почек, раком».
Ману Чакраварти (Manu Chakravarthy), старший вице-президент и руководитель глобального подразделения разработки продуктов в области сердечно-сосудистых заболеваний, болезней почек и метаболических расстройств «Рош» (Roche), а до этого — глава исследований и разработок и медицинский директор «Кармот терапьютикс» (Carmot Therapeutics).
«Мы гордимся своей лекарственной программой по борьбе с ожирением и диабетом и уверены, что она, благодаря различным способам применения и комбинирования, удовлетворит потребности и изменит жизнь пациентов к лучшему».
Хезер Тернер (Heather Turner), исполнительный директор «Кармот терапьютикс» (Carmot Therapeutics).
«Эпидемия ожирения — мировой кризис, который продолжает усугубляться, обещая к 2035 году охватить почти половину населения планеты — более 4 миллионов человек. Это создает невероятную нагрузку на общество и системы здравоохранения по всей Земле».
Тим Куцки (Tim Kutzkey), председатель совета директоров «Кармот терапьютикс» (Carmot Therapeutics).
«Собранные клинические данные вселяют оптимизм и дают надежду вывести на рынок лучшую в своем классе терапию, предоставляющую стойкое снижение веса и надежный контроль над уровнем глюкозы».
Леви Гаррауэй (Levi Garraway), исполнительный вице-президент, медицинский директор и руководитель глобального развития продукции «Рош» (Roche).
«Ожирение — гетерогенное заболевание, которое способствует развитию многих других болезней, и всё это налагает значительное бремя на весь мир».
Томас Шинекер (Thomas Schinecker), исполнительный директор «Рош» (Roche).
СУТЬ ВОПРОСА
Современные пептидные GLP1RA-препараты разработаны с прицелом на пролонгированную фармакокинетику так, чтобы их терапевтическое назначение осуществлялось редко — один раз в неделю. Для реализации этого пришлось прибегнуть к модификации аминокислотной последовательности для устойчивости к протеолитическим ферментам, конъюгации с жирными кислотами для обратимого связывания с альбумином и предотвращения клубочковой фильтрации, ковалентному связыванию с фрагментами антител [1].
Пептидные компоненты всех одобренных GLP1RA-препаратов берут начало либо от самого глюкагоноподобного пептида-1 (GLP1), либо от его паралога эксендина-4 (exendin-4). Оба родоначальника являются агонистами GLP1 (GLP1A) с низкой наномолярной аффинностью и высокой потентностью к выработке циклического аденозинмонофосфата (цАМФ) [2].
Сохранение всех этих фармакологических свойств в контексте структурных модификаций, необходимых для улучшения фармакокинетики, было основным принципом изучения взаимосвязи структуры и активности для лираглутида (liraglutide) и семаглутида (semaglutide) [3].
Однако более широкое признание сложности сигнализации рецепторов, сопряженных с G-белком (GPCR), заставило пересмотреть этот подход. Растет интерес к идее создания более эффективных и более переносимых GLP1A за счет тонкой настройки взаимодействия с нижележащими сигнальными путями, что обычно называют смещенным агонизмом [4].
Сейчас большего всего новых лекарств придумывают биотехнологические стартапы, но почти все деньги уходят в карман «Большой фармы».
КАК ЭТО РАБОТАЕТ
«Кармот», воспользовавшаяся фирменной платформой поиска лекарственных соединений «Эволюция хемотипов» (Chemotype Evolution), провела последовательные итерационные этапы синтеза и скрининга библиотек в целях эффективной оптимизации молекул-кандидатов с должным набором свойств и характеристик, включая сигнализацию, биодоступность, долю активного вещества препарата, период полувыведения. И вот что у нее получилось.
Когда инкретиновый гормон в лице GLP1 или глюкозозависимого инсулинотропного полипептида (GIP) связывается со своим рецептором, относящимся к GPCR, этот рецептор меняет форму, что приводит к активации комплекса G-белка и нижележащего сигнального пути цАМФ. Попутно происходит рекрутинг бета-аррестина к рецептору, что отражается снижением сигнализации G-белка (частично за счет транспортировки рецептора). Если ослабить или устранить процесс рекрутинга бета-аррестина, можно добиться более мощного терапевтического эффекта в виде более сильного и продолжительного снижения уровня глюкозы и потери веса [1].
Для этого «Кармот» обратилась к смещенному агонизму рецепторов GLP1 и GIP, спроектировав свои молекулы так, чтобы они активировали цАМФ при минимальном или нулевом рекрутинге бета-аррестина. Избавление от рекрутинга и интернализации (эндоцитоза) бета-аррестина, которые ведут к десенсибилизации (деградации) рецепторов, результировало расширившимся терапевтическим окном с продолжительной фармакологической активностью и улучшенной переносимостью.
Тирзепатид (tirzepatide), предложенный «Илай Лилли» как «Мунджаро» и «Зепбаунд», — на сегодня единственный одобренный двойной агонист рецепторов GLP1 или GIP. Он обладает смещенным агонизмом только в отношении GLP1 с очень низким рекрутингом бета-аррестина, но не делает этого в отношении GIP.
Как полагает «Кармот», ее экспериментальные препараты способны оказать больший терапевтический эффект, чем тирзепатид, если говорить о степени контроля над гликемией и снижении массы тела, и характеризуются менее выраженными нежелательными явлениями.
Еженедельные инъекции тирзепатида — минус 24 килограмма за полтора года.
ПОЧЕМУ ЭТО ВАЖНО
Современные GLP1RA-препараты совершили революцию в лечении ожирения: прежде небывалая эффективность снижения веса, по сути не требующая каких-либо решительных мер по изменению образа жизни, заставила миллионы людей вновь поверить в себя.
Однако применение этих лекарственных средств столкнулось с серьезным дозозависимым ограничением: при увеличении назначаемой дозы растет частота нежелательных явлений (НЯ) со стороны желудочно-кишечного тракта (ЖКТ). Вот почему многие не могут воспользоваться всей мощью GLP1RA-препаратов ввиду невозможности выйти к высокой дозе из-за непереносимости таких НЯ, как тошнота, рвота, диарея, запор. Более того, в целях снижения частоты НЯ приходится следовать продолжительному (вплоть до 20 недель) курсу постепенного повышения дозы, чтобы организм адаптировался к GLP1RA-препаратам. Наконец, инъекционные лекарства требуют особых условий хранения при пониженной температуре.
«Ребелсас» (Rybelsus, семаглутид) производства «Ново Нордиск», единственный на рынке пероральный GLP1RA-препарат, обязывает принимать себя хотя бы за 30 минут до еды: ввиду низкой биодоступности лекарства существует риск снижения терапевтического эффекта.
Novo Nordisk выпустила семаглутид в виде таблеток.
ПАЙПЛАЙН
CT-388 (RG6640) — пептидно-низкомолекулярный GLP1RA/GIPRA, назначаемый подкожными инъекциями один раз в неделю для терапии ожирения и сахарного диабета 2-го типа (СД2).
CT-868 (RG6641) — пептидно-низкомолекулярный GLP1RA/GIPRA, применяемый подкожными инъекциями один раз в день в качестве дополнения к инсулинотерапии сахарного диабета 1-го типа при сопутствующем лишнем весе или ожирении.
CT-996 (RG6652) — пероральный низкомолекулярный GLP1RA, используемый один раз в день для терапии ожирения и СД2. Не исключено, препарат найдет применение для поддерживающего режима после прохождения курса по снижению веса, инициированного инъекционными лекарствами.
КЛИНИЧЕСКИЕ ПОДРОБНОСТИ
CT-388
Клиническое исследование NCT04838405 фазы I изучило еженедельные подкожные инъекции CT-388 (8 или 22 мг) среди взрослых пациентов (n=46), страдающих либо ожирением или избыточной массой тела, либо ожирением и сахарным диабетом 2-го типа (СД2).
По прошествии 24 недель назначение CT-388 в дозе 22 мг привело к снижению веса на усредненных 18,8% (95% ДИ [здесь и далее]: −23,6, −14,0) среди лиц с ожирением (индекс массы тела [ИМТ] ≥ 30,0 кг/м2) и без СД2 относительно плацебо (p<0,001): −18,9±1,1% против −0,1±2,1% [1] [2].
Был отмечен дозозависимый эффект: по истечении 12 недель получавшие 8- или 22-мг дозу препарата потеряли абсолютных 10,2±1,3% и 12,4±0,9% веса, или 9,3% (−13,4, −5,2) и 11,5% (−15,1, −7,9) относительно плацебо.
Похудение минимум на 5%, 10%, 15% и 20% было зарегистрировано для соответственно 100%, 85%, 70% и 45% участников, получавших 22-мг дозу CT-388.
Зафиксировано снижение уровня (p<0,001) гликированного гемоглобина (HbA1c) и глюкозы натощак: на 0,4% и 10,2 мг/дл относительно плацебо. Все испытуемые, у которых был преддиабет до начала исследования, вышли к нормогликемии.
Профиль безопасности CT-388 беспокойств не вызвал: спектр и частота нежелательных явлений, носивших в основном легко-умеренную степень выраженности, укладывались в привычные для препаратов инкретинового класса рамки.
CT-868
Клиническое исследование NCT05110846 фазы II проверило ежедневные подкожные инъекции CT-868 (1,75; 3,25 или 4 мг) среди взрослых пациентов (n=103) с СД2 (HbA1c 7–10%) и сопутствующим ожирением или лишним весом.
По прошествии 26 недель назначения CT-868 уровень HbA1c снизился на 1,16%, 1,63% и 2,03% — против его роста на 0,30% в группе плацебо. Уровень глюкозы в крови удалось довести до целевого при СД2 (HbA1c ≤ 6,5%) среди 52%, 72% и 69% участников — против 18%. К нормогликемии (HbA1c < 5,7%) вышли 13%, 28% и 24% испытуемых — против 5%. Уровень глюкозы натощак по отношению к плацебо снизился на 53–60 мг/дл [1].
Улучшился липидный профиль: за счет падения уровней общего холестерина, холестерина липопротеинов низкой плотности (ЛПНП), холестерина липопротеинов очень низкой плотности (ЛПОНП), триглицеридов, аполипопротеина B.
Применение CT-868 обеспечило уменьшение массы тела на 2,3%, 3,0% и 5,7% — против ее снижения на 2,3% в группе плацебо.
CT-996
Продолжается клиническое испытание NCT05814107 фазы I, тестирующее ежедневное пероральное назначение CT-996 (в разных дозах) среди взрослых пациентов (n=95) с ожирением или лишним весом, наличием СД2 или без него.
В части 2 исследования участники (n=25) с ожирением и без СД2 были разнесены на три когорты, следовавших следующим схемам приема CT-996 или плацебо:
Ступенчатое повышение дозы препарата осуществлялось быстро (на 4-й, 8-й, 15-й и 22-й день), чтобы без промедлений зарегистрировать какие-либо ранее упущенные или неожиданные сигналы, касающиеся безопасности.
После 4 недель лечения вес уменьшился на 2,3%, 5,8% и 7,3% в когортах CT-996 — против его снижения на 1,2% в группе плацебо (н/з, p<0,01, p<0,001). В когорте 3 разница с плацебо составила 6,1% [1].
Установлено, что уровень CT-996 в крови почти не зависел от его приема натощак или вместе с пищей с высоким содержанием жира.
Каких-либо серьезных проблем с безопасностью не выявлено. Ввиду стремительного повышения дозы CT-996 нежелательные явления со стороны желудочно-кишечного тракта носили частый характер: в дальнейшем, когда прибавка дозы будет проводиться более плавно, их частота снизится. Однако частота пульса выросла на 15 уд./мин (это много, если сравнивать с другими препаратами), а один человек столкнулся с повышением уровня липазы (свидетельствует о проблемах с поджелудочной железой).
Девять месяцев каждодневного лечения — и минус 15 килограмм лишнего веса.
ЧТО ДАЛЬШЕ
Продолжается 48-недельное клиническое исследование NCT06525935 фазы II (n=450), тестирующее CT-868 при либо ожирении, либо лишнем весе с сопутствующим ему заболеванием (преддиабет, гипертония, дислипидемия, обструктивное апноэ сна, сердечно-сосудистое заболевание).
ЭКСПЕРТНЫЕ КОММЕНТАРИИ
Если сравнивать эффективность CT-388, инъекционного GLP1RA/GIPRA, с коммерциализированным тирзепатидом и экспериментальным VK2735 авторства соответственно «Илай Лилли» и «Вайкинг терапьютикс» (Viking Therapeutics), которые обращаются к аналогичному двойному агонизму этих инкретинов, расклад получается следующим (приведены приблизительные значения, судя по графикам) [1] [2] [3].
За 12 и 24 недели лечения препарат-кандидат «Кармот» (22-мг доза) обеспечил уменьшение массы тела на 12,4% и 18,9% в абсолютном исчислении и на 11,5% и 18,8% в сравнении с плацебо. «Мунджаро» (15-мг доза) это сделал на абсолютных 9,1% и 14,8% и относительных 7,2% и 12,5%. За 12 недель лечения экспериментальный VK2735 (15-мг доза) снизил вес на абсолютных 13,9% и относительных 12,3%.
Таким образом, выходит, тройка инъекционных GLP1RA/GIPRA выстраивается в порядке уменьшения эффективности: VK2735 — CT-388 — тирзепатид.
Необходимо учитывать, что в случае CT-388 и VK2735 выход к целевой терапевтической дозе был осуществлен, согласно протоколам исследований, намного быстрее, чем при применении тирзепатида: начиная с соответственно 8-й и 10-й недель лечения — против 20-й.
Впрочем, справедливости ради, подобные сравнения методологически неверны ввиду различий в протоколах исследований и популяциях пациентов.
Что касается CT-996, перорального GLP1RA, обеспеченная им за 4 недели лечения разница с плацебо в потере веса на 6,1% (абсолютных 7,3%), выглядит конкурентноспособной, если учитывать, что пероральный семаглутид (50-мг доза) «Ново Нордиск» уменьшил массу тела на относительных 12,7% (абсолютных 15,1%) за 68 недель; пероральный орфорглипрон (orforglipron) [45-мг доза], разрабатываемый «Илай Лилли», снизил вес на относительных 10,6% и 12,4% (абсолютных 12,6% и 14,7%) за 26 и 36 недель; пероральный GSBR-1290 (120-мг доза), за которым стоит «Стракча терапьютикс» (Structure Therapeutics), привел к потере относительных 6,9% (абсолютных 6,4%) лишнего веса за 12 недель. Наконец, разрабатываемая «Вайкинг» пероральная рецептура VK2735 (40-мг доза), двойного агониста GLP1R/GIPR, определила похудение на уровне 3,3% относительно плацебо (абсолютных 5,3%) за 4 недели [4].
Мощные и безопасные лекарства для похудения — всё только начинается.
БИЗНЕС
«Кармот», основанная в 2008 году, за всё время своей самостоятельной работы получила инвестиционных вливаний на сумму $385 млн [1].
Ноу-хау «Кармот» завязано на фирменной платформе поиска лекарств Chemotype Evolution, которая была лицензирована у «Сунисис фармасьютикалс» (Sunesis Pharmaceuticals) в феврале 2010 года [2], а затем усовершенствована.
Большинство фармацевтических компаний ищут новые лекарства, осуществляя высокопроизводительный скрининг (HTS) библиотек из миллионов химических соединений. Поскольку эти соединения получены в результате предыдущих попыток поиска лекарств, они могут не содержать идеальных соединений для новых, более сложных задач.
Chemotype Evolution обращается к библиотеке синтетических фрагментов, собираемых вместе и проходящих итерационный процесс улучшения и оптимизации фармакологических характеристик. Получаемые низкомолекулярные или пептидные соединения и их гибриды способны таргетировать мишени, ранее считавшиеся недосягаемыми.
Процесс начинается с дизайна якорной молекулы, или «приманки», полученной из известных ингибиторов, субстратов, кофакторов, пептидов или хитов, отобранных в результате скрининга фрагментов. Затем «приманка» дериватизируется с помощью линкерного мотива, связывающего ее в индивидуальном порядке с каждым фрагментом из обширной коллекции «Кармот». В результате формируется библиотека из огромного числа гибридов «приманки» и фрагментов. Далее каждый гибрид проходит биофизическую или биохимическую проверку на связывание с мишенью. Наконец, из любых гибридов можно собрать любые другие гибриды, если это представляется релевантным и оптимальным.
Особую силу Chemotype Evolution придает возможность итераций: в отличие от традиционного HTS, когда статическая библиотека проверяется один раз против определенной мишени, в каждом цикле Chemotype Evolution создается новая библиотека.
В начале января 2014 года «Кармот» заключила партнерское соглашение с «Амджен» (Amgen) на предмет использования Chemotype Evolution [3] [4]. Итогом стал соторасиб (sotorasib), предназначенный для лечения местнораспространенного или метастатического немелкоклеточного рака легкого (НМРЛ) с мутацией KRASG12C, которая, как фармакологическая мишень, на протяжении четырех десятилетий считалась недостижимой. В конце мая 2021 года Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) и в начале января 2022 года Европейское агентство по лекарственным средствам (EMA) одобрили соответственно «Лумакрас» (Lumakras, соторасиб) и «Лумикрас» (Lumykras, соторасиб).
Соторасиб — таргетный препарат для лечения местнораспространенного или метастатического немелкоклеточного рака легкого с мутацией KRAS G12C.
В начале января 2023 года «Кармот» выделила Chemotype Evolution в самостоятельное предприятие — «Кимиа терапьютикс» (Kimia Therapeutics), которое пробует найти новые молекулы для лечения онкологических, иммунологических и воспалительных заболеваний [5].
Активы «Кармот» нужны «Рош» по нескольким причинам. Во-первых, гонка фармпроизводителей в стезе борьбы с ожирением затронула всех игроков отрасли, и было бы неправильным отказываться от соперничества, пусть даже напряженного и тяжелого, ведь это направление бизнеса сулит огромные барыши.
Во-вторых, наработки «Кармот» могут быть скомбинированы с экспериментами «Рош», касающимися похудения без потери мышечной массы — следующего этапа конкуренции, активно прорабатываемого в индустрии. В руках швейцарской фармкомпании есть экспериментальный RG6237 (RO7204239, GYM329) — разработанное японской «Шугай фармасьютикал» (Chugai Pharmaceutical) антитело, элиминирующее латентный миостатин из плазмы и тканей в целях сохранения и укрепления мышц.
В-третьих, «Рош» важно диверсифицировать и обновлять свой лекарственный портфель. В 2023 году предприятие заработало 60,44 млрд швейцарских франков (67,16 млрд долларов), из которых ₣44,61 млрд ($49,57 млрд) пришлись на продажи фармацевтической продукции, а ₣14,10 млрд ($15,67 млрд) — диагностической. Почти половина (43%) доходов от торговли лекарствами поступила со стороны онкологических препаратов, а треть (33%) денег принесли лекарства против неврологических и иммунологических расстройств. Всё бы ничего, но патентная защита рано или поздно падет, а продолжать наращивать обороты надо.
ТОЛСТАЯ НЕДАЛЬНОВИДНОСТЬ
В 2018 году, за три года до того, как «Вегови» вышел из стен «Ново Нордиск», став первым современным и мощным препаратом для лечения ожирения, «Рош» отказалась от сильной таблетки для похудения. Фармкомпания из Базеля не воспользовалась своим «правом преимущественного приобретения» экспериментального OWL833 для терапии СД2, разработанного «Шугай», с которой «Рош» дружит вот уже два десятилетия.
Семаглутид поможет сбросить 15% лишнего веса за год. И даже больше.
Непептидный низкомолекулярный препарат-кандидат OWL833 был готов к началу клинических испытаний фазы I и оценивался лишь в несколько десятков миллионов долларов. В том же году его приобрела «Илай Лилли» (Eli Lilly) за авансовых $50 млн [1] — и в итоге он стал называться орфорглипроном (orforglipron, LY3502970).
Этот пероральный GLP1RA, успешно проходящий клиническую проверку в лечении ожирения и СД2, ожидается к регуляторному одобрению к 2026 году. Согласно отраслевым оценкам, у орфорглипрона есть потенциал заработать $50 млрд за шесть лет своей коммерческой доступности, а в 2032 году он доберется до отметки в $14,4 млрд годовых продаж.
Решение «Илай Лилли» поставить на орфорглипрон и профинансировать его доведение до ума наглядно демонстрирует, что крупнейшие игроки на рынке лечения СД2 располагают большим преимуществом в понимании особенностей метаболизма и потери веса, и потому способны принимать верные решения, пусть даже долгосрочные в своей конечной реализации.
В 2018 году научные знания о GLP-1 были относительно небогатыми, а ажиотажа вокруг снижения веса не было и в помине, равно как плотного изучения инкретинов для коррекции иных расстройств за пределами ожирения — так что расставленные «Рош» приоритеты вполне объяснимы.
Опять же, после неудавшихся в 2010 году позднестадийных испытаний таспоглутида (taspoglutide), экспериментального инъекционного еженедельного GLP1RA, лицензированного у французской «Ипсен» (Ipsen), — ввиду серьезных реакций гиперчувствительности и побочных ЖКТ-эффектов — «Рош» сократила инвестиции в диабет и ожирение, сосредоточившись на развитии противоракового портфеля [2] [3] [4].
Недальновидность свойственна всем. Так, «Пфайзер» (Pfizer) в конце 2022 года бесплатно передала «Телевант» (Televant) в составе «Ройвант сайенсиз» (Roivant Sciences) частичную лицензию на RVT-3101 (PF-06480605) — полностью человеческое моноклональное антитело против TNF-подобного лиганда 1A (TL1A), изучаемое в лечении воспалительных заболеваний кишечника. А уже через год «Рош» купила «Телевант» за $7,1 млрд [5].
«Стракча терапьютикс» (Structure Therapeutics) разработала эффективное и безопасное пероральное лекарство, предназначенное для лечения ожирения.
ОСНОВНЫЕ ФАКТЫ
Препарат-кандидат GSBR-1290 относится к агонистам рецептора глюкагоноподобного пептида 1 (GLP1RA) — хорошо изученному классу лекарственных средств, широко применяемых в целях улучшения гликемического контроля при СД2 и долгосрочной коррекции избыточной массы тела при ожирении и лишнем весе.
Основная отличительная черта GSBR-1290 состоит в том, что он сделан в пероральной рецептуре и не нуждается в каких-либо особых требованиях к алгоритму применения: не требуется выдерживать определенное время до приема приема пищи во избежание снижения биодоступности — как это происходит с пероральным семаглутидом (semaglutide).
Клинический путь разработки GSBR-1290 предстоит долгий, но, судя по имеющимся результатам, готовый к реализации препарат получится эффективным и безопасным.
Благодаря своей низкомолекулярной структуре GSBR-1290 несложен для коммерческого производства — соответственно сможет удовлетворить бесконечно усиливающийся спрос на GLP1RA-препараты в условиях их вечного дефицита.
Еженедельные инъекции тирзепатида — минус 24 килограмма за полтора года.
ПРЯМАЯ РЕЧЬ
«К 2030 году число людей, страдающих ожирением, достигнет, как ожидается, одного миллиарда. Вот почему существует высокая потребность в пероральных препаратах, которые легче производить в промышленных масштабах. Они более стабильны, чем инъекционные, что упрощает их транспортировку и хранение. Они более экономичны».
Аня Ястребофф (Ania Jastreboff), директор Йельского центра исследований ожирения (Y-Weight), соруководитель Йельского центра контроля над весом, медицинский директор Йельского центра стресса (Ньй-Хейвен, шт. Коннектикут, США).
«Собранные результаты свидетельствует о значительном потенциале GSBR-1290 стать лучшим в своем классе пероральным низкомолекулярным GLP1RA-препаратом и идеальной основой для будущих комбинированных препаратов, предназначенных для лечения ожирения и сопутствующих заболеваний. Большое окно безопасности позволит в дальнейшем изучить более высокие дозы GSBR-1290».
Реймонд Стивенс (Raymond Stevens), основатель и исполнительный директор «Стракча терапьютикс» (Structure Therapeutics).
КЛИНИЧЕСКИЕ ПОДРОБНОСТИ
Клиническое исследование NCT05762471 фазы Ib/IIa (рандомизированное, двойное слепое, плацебо-контролируемое, многоцентровое) пригласило взрослых пациентов с ожирением или избыточной массой тела.
ФАЗА IB
В фазе Ib, относящейся к исследованию с многократно нарастающими дозами (MAD), пациенты (n=24) были в целом здоровыми и не страдали СД2.
Участники в трех когортах получали перорально плацебо или GSBR-1290 в дозе 30, 60 или 90 мг — один раз в день на протяжении 4 недель.
Назначение GSBR-1290 привело к статистически значимому расхождению с плацебо в том, что касается снижения массы тела: в 60- и 90-мг дозовых когортах уменьшение веса составило абсолютных 5,2% (p=0,002) и 5,4% (p=0,013) от исходного, что эквивалентно потере 4,9 и 4,8 кг [1].
Применение GSBR-1290 отразилось благоприятным изменением ряда кардиометаболических показателей, включая уровень глюкозы в плазме натощак.
GSBR-1290 характеризовался приемлемыми профилями переносимости и безопасности. Никто из пациентов досрочно не прекратил участие в исследовании ввиду нежелательных явлений (НЯ). Среди наиболее распространенных НЯ: тошнота, рвота, диарея, боль в животе, запор, головная боль. Другими словами, в основном зафиксированы НЯ со стороны желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), что традиционно для всех GLP1RA-препаратов. Все НЯ носили легко-умеренную степень выраженности.
ФАЗА IIA
Фаза IIa изучила GSBR-1290 на протяжении 12-недельного курса терапии в двух когортах: среди пациентов (n=54) с ожирением или избыточным весом на фоне СД2 (когорта 1) и пациентов (n=64) только с ожирением или избыточным весом (когорта 2).
Среди основных требований к участникам в когорте 1: индекс массы тела (ИМТ) от 27,0 до 40 кг/м2, уровень гликированного гемоглобина (HbA1c) от 7,0% до 10,5%, стабильная доза метформина (≥ 500 мг). Требования в когорте 2: такой же диапазон ИМТ, уровень HbA1c ≤ 6,5%.
Испытуемые ежедневно получали либо плацебо, либо GSBR-1290 в низкой дозе (45 мг) или высокой дозе (90 мг) — когорта 1, в дозе 120 мг — когорта 2. Основной курс лечения осуществлялся после 4-недельного ступенчатого периода повышения дозы до целевой.
12-недельные результаты в когорте 1 пациентов с СД2 получились следующими: [1]
уровень HbA1c снизился на 0,79% и 0,84% в группах 45- и 90-мг дозы GSBR-1290 — против его повышения на 0,18% в группе плацебо (p=0,008 и p=0,001);
вес снизился на 3,3% (3,1 кг) и 3,2% (2,9 кг) — против его прибавки на 0,04% (0,04 кг) (p=0,0019 и p=0,0013];
уровень глюкозы в плазме натощак снизился на 1,61 и 1,28 ммоль/л — против роста на 1,21 ммоль/л (p=0,01 и p=0,0008).
GSBR-1290 обеспечил улучшение уровня постпрандиальной глюкозы, уровня инсулина и резистентности к нему.
В когорте 2 после 12 недель терапии вес снизился на 6,2% (95% ДИ [здесь и далее]: 3,6–8,9) — против отсутствия изменений массы тела (0%) в группе плацебо (p<0,0001). При этом две трети пациентов (67%) потеряли как минимум 6% веса, а одна треть (33%) — не менее чем 10% [2].
Наиболее распространенными НЯ в ответ на назначение GSBR-1290 были таковые со стороны ЖКТ: тошнота, рвота, диарея, снижение аппетита, диспепсия, запор — все они носили легко-умеренную степень выраженности и были преходящими, саморазрешавшимися по ходу лечения.
ТАБЛЕТКИ ПРОТИВ КАПСУЛ
Связующее 12-недельное исследование NCT06139055 фазы I протестировало ежедневную таблетированную рецептуру GSBR-1290 среди взрослых (n=54) с ожирением или лишним весом — до сего момента экспериментальный препарат изучался в капсульной рецептуре.
Назначение GSBR-1290 в 120-мг дозе привело к похудению на 6,9% (4,3–9,4) и 6,8% (4,2–9,4) относительно плацебо — в когортах 1 и 2, различающихся схемами постепенного повышения дозы. Применение GSBR-1290 в 60-мг дозе в когорте 3 обеспечило снижение веса на относительных 6,2% (3,7–8,8) [1].
ЧТО ДАЛЬШЕ
На четвертый квартал 2024 года запланировано 36-недельное клиническое испытание фазы IIb (рандомизированное, двойное слепое, плацебо-контролируемое, многоцентровое, международное), которое проверит таблетированный GSBR-1290 среди взрослых (n=300) с ожирением.
Если всё пойдет удачно, в 2026 году будет организована опорная клиническая программа фазы III с международными исследованиями продолжительностью не менее чем 52 недели; они лягут в основу регистрационного досье.
ПАЙПЛАЙН
Помимо GSBR-1290, на экспериментальном конвейере «Стракча» зреют дополнительные лекарственные программы, ориентированные на лечение ожирения. Все они представлены синтетическими пероральными низкомолекулярными решениями со смещенной активностью, избавленной от ненужной в данном случае бета-аррестиновой сигнализации. Это отражается их усиленной терапевтической эффективностью.
Так, в четвертом квартале 2024 года будет выбран агонист рецептора амилина (AMYR), который поступит в клиническую проверку во второй половине 2025-го.
В первой половине 2025 года «Стракча» определится с агонистом рецептора глюкозозависимого инсулинотропного полипептида (GIPR): его клинические испытания начнутся в первой половине 2026-го.
Тогда же фармпредприятие отберет агонист рецептора глюкагона (GCGR).
Особняком стоит ANPA-0073 — агонист рецептора апелина (APLNR, APJR, APJ), успешно прошедший клиническое исследование фазы Ib. Он во-первых, должен помочь справиться с потерей мышечной массы (за счет наращивания и укрепления мышечной ткани), с которой сталкиваются все худеющие, и, во-вторых, может пригодиться в лечении легочных заболеваний, таких как идиопатический легочный фиброз и легочная артериальная гипертензия (благодаря сглаживанию ремоделирования легочных сосудов, снижению давления в легочной артерии, предотвращения гипертрофии миокарда) [1] [2] [3].
Разумеется, «Стракча» изучает возможность развития комбинированных препаратов: к примеру, сочетающих агонизм GLP1R и GIPR, GLP1R и AMYR, GLP1R и GCGR, а также GLP1R, GIPR и GCGR.
ЭКСПЕРТНЫЕ КОММЕНТАРИИ
На рынке представлен приличный ассортимент GLP1RA-препаратов, но только один из них, «Ребелсас» (Rybelsus, семаглутид) авторства «Ново Нордиск» (Novo Nordisk), реализован в пероральной рецептуре — все прочие сделаны в виде подкожных инъекций. Вот на этот сегмент и нацелен бизнес «Стракча»: считается, что пациентам удобнее пить таблетки, нежели делать уколы, которые к тому же требуют холодовой цепи для длительного хранения.
Novo Nordisk выпустила семаглутид в виде таблеток.
Это не совсем так. Согласно опросу (n=600), три четверти пациентов (77%) с СД2 действительно вначале выказывали свое предпочтение ежедневным пероральным сахароснижающим лекарствам, однако после показа им видеоинструкции, демонстрирующей способ применения еженедельного инъекционного препарата, их отношение изменилось: таблетки теперь выбрала только половина (53%) респондентов [1].
Та степень, с которой GSBR-1290 обеспечил снижение веса, выглядит весьма недурственной и конкурентоспособной (на абсолютных 6,2–6,4% за 12 недель лечения), если исходить из имеющихся на сегодня клинических результатов других пероральных GLP1RA-препаратов. Рассмотрим их в абсолютном выражении, то есть без привязки к группе плацебо.
Так, пероральный семаглутид, назначаемый в 50-мг дозе на протяжении 68 недель в ходе клинического испытания OASIS 1 (NCT05035095) фазы III, привел к похудению на 15,1–17,4% (15,9–18,3 кг).
Одна таблетка в день — минус 18 кг за полтора года.
Орфорглипрон (orforglipron, LY3502970), которым занимается «Илай Лилли», обеспечил в клиническом испытании NCT05051579 фазы II снижение веса на 8,6–12,6% (9,0–13,3 кг) за 26 недель. После 36-недельной терапии масса тела уменьшилась на 9,4–14,7% (9,8–15,4 кг).
Девять месяцев каждодневного лечения — и минус 15 килограмм лишнего веса.
«Рош» (Roche), благодаря приобретенной «Кармот терапьютикс» (Carmot Therapeutics), продвигает CT-996, который привел к похудению на 7,3% за 4 недели в клиническом исследовании NCT05814107 фазы I.
К чему изобретать своё, если можно взять готовое? А ты, Eli Lilly, страшись!
Результаты применения GSBR-1290 при СД2 несколько отстают от исходов в ходе 12-недельного назначения орфорглипрона. Если GSBR-1290 продемонстрировал плацебо-скорректированные снижение уровня гликированного гемоглобина на 1,01–1,02% и уменьшение веса на 3,3–3,5%, то орфорглипрон сделал это на соответствующих 1,02–1,37% и 4,6–7,1%. При этом, однако, эффективность GSBR-1290 приблизительно соответствует таковой у продвигаемого «Ново Нордиск»инъекционного «Вегови» (Wegovy, семаглутид), определившего указанные снижения на 1,0–1,6% и 2,8–4,2%.
В ходе 12-недельного лечения ожирения у недиабетиков терапевтические показатели GSBR-1290 почти совпали с обеспеченными орфорглипроном, хотя всё же несколько уступая препарату «Илай Лилли».
GSBR-1290 характеризовался приемлемой переносимостью: во всяком случае только 5% участников (n=2/37) прекратили терапию из-за НЯ со стороны ЖКТ — против 16-процентной (n=5/31) частоты остановки лечения орфорглипроном.
Как бы то ни было, на данном этапе развития всех этих лекарственных проектов преждевременно делать какое-то итоговое заключение: необходимы долгосрочные результаты крупных клинических испытаний, которые окончательно установят и позволят сравнить эффективность и безопасность пероральных GLP1RA-конкурентов.
БИЗНЕС
«Стракча терапьютикс» (Structure Therapeutics), в начале февраля 2023 года вышедшая на фондовый рынок, настроена серьезно: в конце сентября она, наряду с объявлением о первых успехах GSBR-1290, сообщила о привлечении $300 млн частного финансирования [1] [2] [3].
Хороший старт GSBR-1290 привел к тому, что Уолл-стрит отреагировал ростом биржевых котировок «Стракча» в конце октября того же года.
Однако затем, когда в середине декабря 2023 года были раскрыты дополнительные клинические результаты, недовольный рынок обрушил курс акций «Стракча» на 40%: эффективность GSBR-1290 не смогла значительно опередить обеспечиваемую конкурирующими пероральными GLP1RA-препаратами, одобренными и экспериментальными [4].
В начале июня 2024 года, когда поступили данные об эффективности GSBR-1290 в борьбе с ожирением, ценные бумаги предприятия поднялись на 65% [5]. А затем, впрочем, планомерно скатывались вниз.
В целом «Стракча» представляется сильно недооцененной.
«Стракча», основанная в 2016 году как «Шаути» (ShouTi) и в июне 2022 года получившая нынешнее название, за всё время своей деловой активности смогла собрать $1,1 млрд инвестиционного капитала [6].
Интересным представляется тот факт, что «Стракча» разнесла портфель своей интеллектуальной собственности на три дочерних компании, «Гашербрум байо» (Gasherbrum Bio), «Аннапурна байо» (Annapurna Bio) и «Лхотзе байо» (Lhotse Bio). Это свидетельствует о рисках патентных разбирательств [7].
«Сайтокинетикс» (Cytokinetics) разработала афикамтен (aficamten) — новый лекарственный препарат, предназначенный для лечения симптоматической обструктивной гипертрофической кардиомиопатии.
ОСНОВНЫЕ ФАКТЫ
Гипертрофическая кардиомиопатия (ГКМП) — одно из самых распространенных наследственных заболеваний сердца, вызывающее одышку при нагрузке и снижение физической работоспособности, что ухудшает качество жизни.
Афикамтен, пероральный ингибитор сердечного миозина, успешно прошел итоговую клиническую проверку: он улучшил способность к повседневной физической деятельности и облегчил симптомы обструктивной ГКМП.
В текущем 2024 году «Сайтокинетикс» отправит регистрационное досье афикамтена в адрес регуляторов. На рынок препарат поступит в 2025 году.
Прямым конкурентом афикамтена является «Камзайос» (Camzyos, мавакамтен), в конце апреля 2022 года предложенный «Бристол-Майерс Сквибб» (Bristol-Myers Squibb) и ставший первым в мире препаратом для специфического лечения симптоматической обструктивной ГКМП.
Несмотря на то что афикамтен характеризуется рядом преимуществ перед мавакамтеном (mavacamten), будущий спрос на него упирается в ценовую политику, которую изберет «Сайтокинетикс».
Мавакамтен, разработанный Bristol-Myers Squibb, — новый вздох для всех больных обструктивной гипертрофической кардиомиопатией.
ПРЯМАЯ РЕЧЬ
«Ингибирование сердечного миозина — отличный вариант терапии для пациентов с симптоматической обструктивной гипертрофической кардиомиопатией. Афикамтен, клинически значимым образом улучшающий способность к физической нагрузке, причем без событий с низкой фракцией выброса левого желудочка, когда приходится прерывать лечение, станет желанным дополнением для пациентов и врачей».
Мартин Мэрон (Martin Maron), ведущий автор исследования, директор Центра гипертрофической кардиомиопатии при Больнице и медицинском центре Лэхи (LHMC, Берлингтон, шт. Массачусетс, США).
«Мы убедились, что терапевтический эффект афикамтена охватывает диапазон, связанный с полноценной повседневной активностью. Афикамтен, положительно влияя на сердечную функцию, повышает общую работоспособность при физических нагрузках, что тесно коррелирует с улучшением нескольких важных показателей заболевания, включая структуру и функцию сердца, симптоматику».
Грегори Льюис (Gregory Lewis), соавтор исследования, заведующий кафедрой и секцией сердечной недостаточности, директор лаборатории тестирования сердечно-легочной деятельности, медицинский директор программы трансплантации сердца Центральной больницы Массачусетса (Бостон, шт. Массачусетс, США).
«Фармакологические свойства, заложенные в афикамтене, похоже, воплотились в клинические преимущества, которые до завершения исследования можно было только прогнозировать. Применение афикамтена характеризовалось быстрым выходом к максимальному терапевтическому эффекту у большинства пациентов, а частота нежелательных явлений была схожа с плацебо. Афикамтен — многообещающее лекарственное средство, востребованное при обструктивной гипертрофической кардиомиопатии».
Кэролайн Коутс (Caroline Coats), соавтор исследования, ведущий клиницист Службы наследственных заболеваний сердца Западной Шотландии (Глазго, Великобритания).
«Результаты исследования полностью оправдали высокие ожидания в отношении эффективности и безопасности, продемонстрировав, что афикамтен, добавленный к стандартной терапии, оказал положительное влияние на физическую работоспособность, а также быстрое и устойчивое воздействие на симптомы и функциональный класс у пациентов с обструктивной гипертрофической кардиомиопатии при сохранении безопасности и переносимости».
Фади Малик (Fady Malik), исполнительный вице-президент разработок и исследований «Сайтокинетикс» (Cytokinetics).
«Афикамтен всецело подтвердил свою способность благотворного влияния на качество жизни при обструктивной гипертрофической кардиомиопатии. В случае низкой левожелудочковой фракции нет никаких проблем с тем, чтобы снизить дозу препарата, тем самым индивидуализировав его назначение в целях нивелирования рисков».
Стюарт Купфер (Stuart Kupfer), старший вице-президент, медицинский директор «Сайтокинетикс» (Cytokinetics).
СУТЬ ВОПРОСА
Гипертрофическая кардиомиопатия (ГКМП) — одно из самых распространенных наследственных сердечно-сосудистых заболеваний во всём мире, которым страдает приблизительно каждый второй на тысячу человек [1]. ГКМП, в равной степени поражающая мужчин и женщин, — гетерогенное заболевание с выраженным разнообразием клинических проявлений, естественного течения болезни и ее прогноза [2] [3] [4] [5] [6] [7] [8].
Гипертрофическая кардиомиопатия характеризуется утолщенным, недилатированным (нерасширенным) левым желудочком [2] [4] [7], часто вызывает одышку при нагрузке и снижение физической работоспособности, тем самым ухудшая качество жизни [4] [7] [9] [10].
У приблизительно 70% пациентов с фенотипической ГКМП выявляется обструкция выходного тракта левого желудочка (ВТЛЖ) [15]. Механизмы развития обструкции определены и включают в себя сложное взаимодействие во время систолы между изменениями желудочкового кровотока и асимметричной гипертрофией межжелудочковой перегородки и створками митрального клапана. Именно обструкция является одним из основных факторов, определяющих связанные с ГКМП осложнения, и поэтому выступает важной целью лечения [11] [12] [13].
Гиперконтрактильность (усиленная сократимость) сердца, которая возникает из-за чрезмерного количества актин-миозиновых поперечных мостиков в саркомерах миокарда, является ключевым механизмом, способствующим обструкции оттока. Другие факторы включают удлинение створок митрального клапана, апикальное смещение папиллярных мышц и выпячивание гипертрофированной межжелудочковой перегородки в ВТЛЖ [12] [14]. Препятствие кровотоку создает градиент давления в ВТЛЖ, который может быть надежно определен с помощью эхокардиографии [2] [4] [7] [11] [13].
ПОЧЕМУ ЭТО ВАЖНО
Лечение обструктивной гипертрофической кардиомиопатии (ГКМП) осуществляется как медикаментозно, так и инвазивно.
Фармакологические препараты для лечения обструктивной ГКМП представлены бета-блокаторами, блокаторами кальциевых каналов, дизопирамидом (disopyramide). Однако их эффективность ограничена, включая субоптимальное снижение градиента давления в выходном тракте левого желудочка (ВТЛЖ) и недостаточное облегчение симптомов. Не доказано, что данные лекарственные средства улучшают объективные показатели физической нагрузки. Их назначение приводит к определенным побочным эффектам, недопустимым у некоторых пациентов [1] [2] [3] [4] [5] [6].
Инвазивные методы лечения обструктивной ГКМП, показанные лицам с выраженными симптомами или функциональным дефицитом, такие как хирургическая миоэктомия и чрескожная спиртовая абляция межжелудочковой перегородки, эффективны для уменьшения градиента давления в ВТЛЖ и благоприятно влияют на клиническое течение, включая длительное облегчение ограничивающих физическую активность симптомов [7]. Однако эти вмешательства связаны с риском и обычно проводятся только в отдельных крупных хирургических центрах [8].
Современные стратегии лечения обструктивной ГКМП привели к тому, что большинство пациентов достигают продолжительности жизни, нормальной или близкой к ней, а показатели заболеваемости улучшились. Тем не менее по-прежнему высока потребность в новых лекарственных препаратах, которые были бы безопасными и надежно улучшали самочувствие и функционирование пациентов с минимальными побочными эффектами [2] [5].
КАК ЭТО РАБОТАЕТ
Гипертрофическая кардиомиопатия (ГКМП) возникает в результате патогенных генетических мутаций, затрагивающих гены, кодирующие белки сердечного саркомера, такие как миозин [1] [2]. Такие мутации, есть мнение, механистически увеличивают чистое производство энергии в саркомере in vitro [3] [4] [5] [6]. Результаты исследований согласуются с основной патофизиологией миокарда левого желудочка у пациентов с ГКМП: он характеризуется гиперконтрактильностью (сильным сокращением) со сниженным комплаенсом (растяжимостью) [7]. Всё это расширило понимание молекулярного патогенеза ГКМП и стимулировало усилия по поиску модуляторов сердечного миозина (моторного белка, управляющего сокращениями сердечной мышцы), способных воздействовать на основной механизм гиперконтрактильности при обструктивной гипертрофической кардиомиопатии [8].
Афикамтен (aficamten, CK-3773274, CK-274), разработанный «Сайтокинетикс» (Cytokinetics), представляет собой низкомолекулярный селективный обратимый аллостерический ингибитор сердечного миозина нового поколения. Афикамтен, посредством ингибирования активированной актином АТФазы в миозине с одной головкой и миозине с двумя головками, стабилизирует миозин в освобожденном состоянии после эффективного удара, делая невозможной гидролизацию АТФ [9] [10].
Афикамтен уменьшает количество активных актин-миозиновых поперечных мостиков во время каждого сердечного цикла, тем самым подавляя гиперконтрактильность миокарда, лежащей в основе патофизиологии гипертрофической кардиомиопатии. Предполагаемый фармакологический эффект афикамтена заключен в снижении силы, создаваемой саркомерами, что отражается уменьшением обструкции выходного тракта левого желудочка (ВТЛЖ) и улучшением диастолической функции. Снижение сократительной силы сердца должно облегчить обструкцию ВТЛЖ за счет противодействия чрезмерному утолщению левожелудочковой стенки в этом тракте [11] [12] [13].
Прямое ингибирование сердечного миозина для снятия гиперконтрактильности и обструкции ВТЛЖ при обструктивной ГКМП — это таргетный фармакологический подход, направленный на улучшение функциональных возможностей пациентов и симптомов их заболевания.
Весной 2022 года «Бристол-Майерс Сквибб» (Bristol-Myers Squibb) предложила первое такое лекарство в лице препарата «Камзайос» (Camzyos, мавакамтен), который улучшает способность к физической нагрузке и облегчает симптомы у пациентов с обструктивной ГКМП. Мавакамтен (mavacamten) является низкомолекулярным селективным аллостерическим ингибитором сердечной миозиновой АТФазы [14] [15] [16] [17].
Несмотря на схожий механизм действия, фармакокинетический профиль афикамтена несколько отличается от такового у мавакамтена. Так, период полувыведения мавакамтена составляет 7–9 дней, а равновесное состояние в плазме достигается приблизительно через 6 недель [14] [18]. У афикамтена существенно более короткий период полувыведения (где-то 3,4 дня), а на выход к равновесному состоянию уходит 2 недели, что позволяет быстрее подбирать его терапевтическую дозу и, в случае необходимости, быстрее отменять его действие путем снижения дозы [11].
КЛИНИЧЕСКИЕ ПОДРОБНОСТИ
Опорное клиническое исследование SEQUOIA-HCM (NCT05186818) фазы III (рандомизированное, двойное слепое, плацебо-контролируемое, многоцентровое, международное) пригласило взрослых пациентов (n=282) с симптоматической гипертрофической кардиомиопатией и обструкцией выходного тракта левого желудочка.
Среди основных требований к участникам:
диагноз гипертрофической кардиомиопатии, подтвержденный левожелудочковой гипертрофией без расширения (дилатации) камеры левого желудочка при отсутствии другого кардиологического заболевания, с конечно-диастолической толщиной стенки левого желудочка либо ≥ 15 мм в как минимум одном миокардиальном сегменте, либо ≥ 13 мм в как минимум одном сегменте стенки и с известной генетической мутацией, вызывающей гипертрофическую кардиомиопатию, или семейным анамнезом последней;
пиковый градиент давления выходного тракта левого желудочка (LVOT-G) в покое ≥ 30 мм рт. ст. и LVOT-G после пробы Вальсальвы ≥ 50 мм рт. ст.;
фракция выброса левого желудочка (LVEF) ≥ 60%;
хроническая сердечная недостаточность II или III функционального класса по NYHA;
На протяжении 24 недель испытуемые ежедневно перорально получали плацебо или афикамтен (в дозе 5, 10, 15 или 20 мг). Разрешался фоновый прием уже назначенных кардиологических препаратов, таких как бета-блокаторы, верапамил, дилтиазем, дизопирамид.
Первичная конечная точка эффективности лечения обструктивной гипертрофической кардиомиопатии была установлена изменением пикового потребления кислорода (pVO2), согласно кардиопульмональному нагрузочному тесту (CPET).
Применение афикамтена привело к росту этого показателя на усредненных 1,8 (95% ДИ [здесь и далее]: 1,2–2,3) мл/кг/мин — против изменения на 0,0 (−0,5, 0,5) мл/кг/мин в группе плацебо. Расхождение получилось статистически значимым: среднеквадратичная средняя разница составила 1,7 (1,0–2,4) мл/кг/мин (p<0,001) [1].
Афикамтен обеспечил статистически значимые (p<0,0001) и клинически значимые улучшения всех десяти вторичных конечных точек, включая:
суммарный балл клинических симптомов по Канзасскому опроснику для больных кардиомиопатией (KCCQ-CSS) после 12 и 24 недель терапии (W12 и W24): +11 в группе афикамтена — против +5 в группе плацебо;
снижение функционального NYHA-класса хотя бы на один (W12 и W24): у 49% и 59% пациентов — против 18% и 24%;
LVOT-G после выполнения физических упражнений (W12 и W24): −44,8 и −47,6 мм рт. ст. — против +2,8 и +1,8 мм рт. ст.;
пропорцию пациентов с LVOT-G < 30 мм рт. ст. (W12 и W24): 52% и 49% — 6% и 4%;
продолжительность статуса пригодности к септальной редукционной терапии на протяжении 24-недельного периода лечения: +37 дней — против +114 дней;
изменение общей рабочей нагрузки, согласно CPET на 24-й неделе терапии: + 14 Вт — против +1 Вт.
Уровень N-концевого фрагмента мозгового натрийуретического пептида (NT-proBNP) после 24 недель лечения изменился на среднегеометрических пропорциональных +0,20 (0,17–0,22) пг/мл — против +1,00 (0,91–1,07) пг/мл.
Афикамтен характеризовался приемлемой переносимостью: профиль нежелательных явлений (НЯ) был сравним с таковым у плацебо. Серьезные НЯ, вызванные лечением, были зарегистрированы у 5,6% пациентов в группе афикамтена — против 9,3% в группе плацебо.
ЧТО ЕЩЕ
Согласно промежуточным 48-недельным результатам непрерывного назначения афикамтена в FOREST-HCM (NCT04848506) обеспечило следующие терапевтически благотворные изменения в ходе лечения обструктивной гипертрофической кардиомиопатии (n=46) [1]:
LVOT-G в покое −39,6 мм рт. ст.;
LVOT-G по Вальсальве −53,2 мм рт. ст.;
улучшение функционального NYHA-класса на ≥1 у 82%;
снижение уровня NT-proBNP на 63%;
улучшение показателей структуры и функции сердца, включая уменьшение максимальной толщины стенок, снижение индекса объема левого предсердия, уменьшение соотношения E/e′;
снижение на 94% риска пригодности для септальной редукционной терапии.
Безопасность афикамтена не вызывала каких-либо претензий. Наблюдалось умеренной снижение левожелудочковой фракции выброса (−5,1 мг). Ввиду ее уменьшения ниже 50% трем пациентам потребовалась коррекция дозы афикамтена: у двух всё протекало бессимптомно, у третьего случился рецидив фибрилляции предсердий из-за алкоголя.
ЧТО ДАЛЬШЕ
В рамках клинической программы афикамтена «Сайтокинетикс» оценивает его потенциал как лекарственного средства, улучшающего способность к физической нагрузке и облегчающего симптомы у пациентов с гипертрофической кардиомиопатией, а также его долгосрочное влияние на структуру и функцию сердца. Для этого осуществляются следующие клинические испытания фазы II/III и III:
MAPLE-HCM (NCT05767346): лечение афикамтеном симптоматической обструктивной гипертрофической кардиомиопатии у взрослых — сравнение с метопрололом;
ACACIA-HCM (NCT06081894): лечение афикамтеном симптоматической необструктивной гипертрофической кардиомиопатии у взрослых;
FOREST-HCM (NCT04848506): продолжение назначения афикамтена сроком до 5 лет в целях выяснения его долгосрочных безопасности и эффективности среди участников других испытаний.
ЭКСПЕРТНЫЕ КОММЕНТАРИИ
Обеспеченное афикамтеном улучшение пикового потребления кислорода, согласно кардиопульмональному нагрузочному тесту, оказалось больше в сравнении с результатами применения препарата «Камзайос» (Camzyos, мавакамтен), продвигаемого «Бристол-Майерс Сквибб»: соответствующие разницы с плацебо составили 1,74 (1,04–2,44) мл/кг/мин и 1,4 (0,6–2,1) мл/кг/мин.
Благотворное действие афикамтена проявилось во всех предварительно заданных подгруппах пациентов, включая тех, кто следовал или нет фоновой терапии бета-блокаторами: соответствующие разницы с плацебо составили 1,6 (0,7–2,5) мл/кг/мин и 1,9 (0,8–3,1) мл/кг/мин — это открывает для афикамтена двери для монотерапевтического использования.
Поскольку период полувыведения у афикамтена укорочен по сравнению с таковым у мавакамтена, существуют весомые предпосылки, что подбор адекватной для пациента терапевтической дозы будет происходить быстрее.
Профиль безопасности афикамтена выглядит более приемлемым, нежели таковой у мавакамтена. Так, снижение фракции выброса левого желудочка до менее чем 50% было зарегистрировано у 3,5% пациентов, принимавших афикамтен (притом что никто не прекратил лечения по этой причине), — против 6% при назначении мавакамтена.
Более того, инструкция по медицинскому применению лекарственного препарата «Камзайос» снабжена «чернорамочным» предупреждением относительно рисков развития сердечной недостаточности или полной блокады функции желудочков, так как мавакамтен уменьшает систолическое сокращение.
БИЗНЕС
Когда в конце 2023 года «Сайтокинетикс» объявила об успешной итоговой клинической проверке афикамтена, на волне благостных известий ее биржевые котировки прибавили свыше 80%: рыночная капитализация фармацевтического предприятия превысила 8 млрд долларов [1].
Приблизительно тогда же витали слухи, будто игроки «Большой фармы» присматриваются к покупке «Сайтокинетикс»: приобретение якобы было интересно «АстраЗенека» (AstraZeneca), «Новартис» (Novartis) и «Джонсон энд Джонсон» (Johnson & Johnson). Затем, впрочем, это желание якобы пропало [2] [3] [4].
Согласно отраслевым прогнозам, афикамтен, если будет одобрен, способен выйти на уровень ежегодных продаж $3 млрд долларов к 2035 году.
«Камзайос» (Camzyos, мавакамтен), который «Бристол-Майерс Сквибб» получила благодаря поглощению «Майокардиа» (MyoKardia) в ноябре 2020 года за $13,1 млрд наличными [5], заработал в 2022 и 2023 гг. $24 млн и $231 млн. За первую половину 2024-го он принес $223 млн.
С учетом того, что для незастрахованных американских пациентов стоимость годового курса лечения обструктивной гипертрофической кардиомиопатии препаратом «Камзайос» составляет без малого $100 тыс. (без учета скидок и дисконтов) [6], «Сайтокинетикс», возможно, разумно сыграть на большей ценовой доступности афикамтена.
ПАЙПЛАЙН
ГЕННАЯ ТЕРАПИЯ
Гипертрофическая кардиомиопатия (ГКМП) вызывается мутациями в генах, кодирующих белки сократительного аппарата кардиомиоцитов, что приводит к дезорганизации, фиброзу и утолщению миоцитов, в результате чего возникает дисфункция желудочков. Выявлено свыше 450 мутаций в 20 белках, связанных с саркомерами и миофиламентами, с различной фенотипической выраженностью и тяжестью заболевания. Подавляющее большинство мутаций, определяющих развитие ГКМП, происходит либо в гене MYH7, который кодирует тяжелую цепь бета-миозина, либо в гене миозин-связывающего белка C (MYBPC3), что в совокупности составляет приблизительно две трети известных патологических мутаций [1] [2] [3].
На это и рассчитывает «Теная терапьютикс» (Tenaya Therapeutics), разрабатывающая генную терапию TN-201 для лечения взрослых и детей с ГКМП по причине мутаций в гене MYBPC3. Однократно внутривенно вводимый аденоассоциированный генно-терапевтический препарат доставляет в организм функциональную копию MYBPC3 в целях остановки прогрессирования заболевания и обращения вспять его последствий [4] [5] [6] [7] [8].
Запущено клиническое исследование MyPEAK-1 (NCT05836259) фазы Ib, изучающее TN-201 среди взрослых (n=15) с симптоматической необструктивной ГКМП. Первые результаты будут получены ближе к концу 2024 года.
«Ингибиторы сердечного миозина дали новую надежду пациентам, но они не воздействуют на основную причину гипертрофической кардиомиопатии. Однократная генная терапия это делает, причем она работает как при обструктивных, так и необструктивных формах заболевания; в случае последних пока не доказано, что ингибиторы сердечного миозина помогают».
Фараз Али (Faraz Ali), исполнительный директор « терапьютикс» (Tenaya Therapeutics).
МОДУЛЯЦИЯ САРКОМЕРА МИОКАРДА
«Эджвайз терапьютикс» (Edgewise Therapeutics) занимается EDG-7500 — первым в своем классе пероральным низкомолекулярным селективным модулятором саркомера миокарда, предназначенным для замедления скорости раннего сокращения, снижения диастолического напряжения, улучшения диастолического наполнения и устранения нарушений расслабления сердца, связанных с гипертрофической кардиомиопатией и другими заболеваниями диастолической дисфункции. Мишень EDG-7500, который не оказывает прямого ингибирующего воздействия на моторную головку сердечного миозина, пока остается загадкой [1].
Согласно доклиническим данных на животных моделях обструктивной и необструктивной ГКМП, экспериментальный EDG-7500 вызывает благоприятный ответ при низком риске снижения фракции выброса левого желудочка ниже нормы при всех испытанных дозах. EDG-7500 характеризуется самоограничивающимся эффектом на систолическое сокращение, что позволяет применять его в фиксированной дозе без интенсивного мониторинга безопасности пациентов [2] [3] [4] [5] [6] [7] [8].
Продолжается клиническое исследование CIRRUS-HCM (NCT06347159) фазы II среди взрослых (n=55) с обструктивной и необструктивной ГКМП [9].
«Мы предполагаем, что EDG-7500 продемонстрирует мощное снижение градиента давления выходного тракта левого желудочка при сохранении его нормальной сократимости, а также обеспечит улучшение наполнения желудочков и диастолическую функцию».
Марк Семигран (Marc Semigran), директор по развитию «Эджвайз терапьютикс» (Edgewise Therapeutics).
ВОССТАНОВЛЕНИЕ ЭНЕРГЕТИЧЕСКОГО ГОМЕОСТАЗА МИОКАРДА
«Имбрия терапьютикс» (Imbria Pharmaceuticals) успешно провела препарат-кандидат нинерафаксстат (ninerafaxstat, IMB-101, IMB-1018972) через клиническое исследование IMPROVE-HCM (NCT04826185) фазы II среди взрослых (n=67) с симптоматической необструктивной гипертрофической кардиомиопатией и готовится к запуску FORTITUDE-HCM фазы III [1] [2] [3].
Нинерафаксстат — пероральный низкомолекулярный сердечный митотроп, предназначенный для восстановления энергетического гомеостаза миокарда [4] [5] [6]. Основной механизм действия нинерафаксстата заключен в частичном ингибировании окисления жирных кислот путем прямого конкурентного ингибирования тиолазы I (3-кетоацил-коэнзим-А-тиолаза, 3-KAT) — последнего фермента в митохондриальном пути бета-окисления длинноцепочечных жирных кислот [4] [5] [7]. Это приводит к смещению энергетического метаболизма сердца с окисления свободных жирных кислот на окисление глюкозы, уменьшая количество кислорода, необходимого на моль вырабатываемого аденозинтрифосфата (АТФ), и тем самым повышая эффективность работы сердца, особенно при ограниченном поступлении кислорода. Способность нинерафаксстата оптимизировать энергетическую эффективность сердца может привести к улучшению функции при физической нагрузке за счет улучшения расслабления, наполнения и ударного объема миокарда во время нагрузки [6].
«Улучшения, наблюдаемые при использовании нинерафаксстата как в отношении симптомов, так и функциональных возможностей пациентов с необструктивной гипертрофической кардиомиопатией, для которых нет одобренных вариантов лечения, явно поддерживает дальнейшую клиническую оценку этого препарата».
Мартин Мэрон (Martin Maron), ведущий автор исследования, директор Центра гипертрофической кардиомиопатии при Больнице и медицинском центре Лэхи (LHMC, Берлингтон, шт. Массачусетс, США).
ВОССТАНОВЛЕНИЕ ГОМЕОСТАЗА МЕДИ
Академические учреждения, возглавляемые Манчестерским университетом (Великобритания), пробуют, на рельсах клинического испытания TEMPEST (NCT04706429) фазы II, перепрофилировать триентин (trientine), используемый в лечении болезни Вильсона хелатирующий медь II агент, направив его против гипертрофической кардиомиопатии у взрослых (n=154) [1] [2]
Идея состоит в том, что при ГКМП нарушен гомеостаз меди (повышен уровень меди и церулоплазмина в сыворотке крови), а несвязанные и слабосвязанные тканевые ионы меди II являются мощными катализаторами реактивных форм кислорода (ROS) и окислительного стресса, а также ингибиторами ферментативных антиоксидантов, таких как внеклеточная супероксиддисмутаза (SOD). Триентин, удаляющий ионы меди II из тканей, ассоциирован с восстановлением ультраструктуры митохондрий и нормализацией экспрессии и ферментативной активности белков, участвующих в энергетическом обмене, компонентов митохондриальной дыхательной цепи и ферментов, участвующих в окислении жирных кислот [3] [4] [5] [6] [7] [8] [9] [10] [11].
Это потенциально очень важно в случае ГКМП, поскольку широко распространена гипотеза, что энергетическое истощение является механизмом, посредством которого генные мутации приводят к фенотипу заболевания [12]. У носителей генов с мутациями саркомеров наблюдается значительно ухудшенная энергетика миокарда еще до развития левожелудочковой гипертрофии, то есть, как предполагается, дефицит энергии является первичным событием [13]. Нарушение энергетики миокарда при ГКМП связано с прогрессирующим фиброзом миокарда [14]. Более того, наследственные дефекты в производстве энергии митохондриями и окислении жирных кислот приводят к фенотипам, имитирующим ГКМП [15]. Триентин также нормализует внеклеточную SOD, что подавляет ROS-опосредованную активацию тканевого фактора роста бета (TGF-β) и обращает фиброз миокарда [4] [5] [6].
Ввиду определенных проблемы с безопасностью хелаторов тяжелых металлов, включая нейротоксичность и гепатотоксичность, некоторые склоняются к использованию природных хелатирующих агентов, например куркумина [16].
