BioPharma Media

Рубрика: КЛИНИЧЕСКИЕ ИСПЫТАНИЯ

  • Эффект «Оземпика». Семаглутид и тирзепатид: результативное лечение сердечной недостаточности

    Эффект «Оземпика». Семаглутид и тирзепатид: результативное лечение сердечной недостаточности

    ЧТО ПРОИЗОШЛО

    Семаглутид и тирзепатид, популярные лекарства для снижения веса, пригодятся в лечении сердечной недостаточности с сохраненной фракцией выброса, против которой почти нет никаких препаратов.

     

    ОСНОВНЫЕ ФАКТЫ

    Ожирение — ключевой фактор развития сердечной недостаточности с сохраненной фракцией выброса (HFpEF).

    Семаглутид (semaglutide) и тирзепатид (tirzepatide), агонисты рецептора глюкагоноподобного пептида-1 (GLP1RA), продемонстрировали, что им по силам на треть (на 31% и 38% соответственно) снижать риск клинических ухудшений HFpEF, включая госпитализацию и смерть по причине сердечно-сосудистых осложнений.

    HFpEF, в отличие от сердечной недостаточности со сниженной фракцией выброса (HFrEF), для которой доступен относительно широкий ассортимент лекарственных препаратов, таковым не располагает, хотя распространенность этого патологического кардиологического состояния в мире весьма велика.

    Сейчас GLP1RA-препараты применяются в ходе терапии сахарного диабета 2-го типа (СД2), для долгосрочной коррекции веса при ожирении и избыточной массе тела, а также в целях снижения риска серьезных неблагоприятных сердечно-сосудистых исходов (MACE), таких как кардиоваскулярная смерть, нелетальный инфаркт миокарда и нелетальный инсульт.

    Продолжается пополнение списка благотворных эффектов GLP1RA-препаратов за пределами снижения лишнего веса.

    На сегодня самыми современными и пользующимися огромным спросом GLP1RA-препаратами являются «Оземпик» (Ozempic, семаглутид) и «Вегови» (Wegovy, семаглутид) авторства «Ново Нордиск» (Novo Nordisk) и «Мунджаро» (Mounjaro, тирзепатид) и «Зепбаунд» (Zepbound, тирзепатид) разработки «Илай Лилли» (Eli Lilly). В каждой паре этих инъекционных лекарств, вводимых подкожно на еженедельной основе, первый препарат предназначен для терапии сахарного диабета 2-го типа (СД2), второй ориентирован на долгосрочную коррекцию массы тела при лишнем весе или ожирении. Иных различий, кроме дозовых, между ними нет.

    В России семаглутид, защищенный патентами оригинатора до 2035 года, но в конце 2023 года получивший принудительную лицензию на производство, доступен в виде следующих препаратов: «Семавик» (Semavic), «Квинсента» (Queensenta) и «Инсудайв» (Insudive). Эти генерические лекарственные средства, выступающие копиями «Оземпика», никак и ничем не уступают брендовому препарату, притом что стоят существенно дешевле.

    В конце 2024 года на российский рынок поступили отечественные варианты «Вегови» — «Семавик Некст» (Semavic Next) и «Велгия» (Welgia).

    Тирзепатид в России пока не зарегистрирован, но соответствующая клиническая проверка его генерической версии (WRYC12201) проводится. Биоаналог «Мунджаро» станет доступен, как ожидается, в 2025 году.

    «Вегови» (Wegovy, семаглутид)
    Семаглутид для похудения: дополнительная польза для сердца

    Эффективное снижение веса при помощи семаглутида сопровождается снижением риска сердечно-сосудистой смерти, инфаркта миокарда и инсульта.

     

    ПРЯМАЯ РЕЧЬ

    «Отчасти благодаря эпидемии ожирения сердечная недостаточность с сохраненной фракцией выброса (HFpEF) стала наиболее распространенным типом сердечной недостаточности. Пациенты, страдающие ожирением и HFpEF, подвержены высокому риску серьезных осложнений, включая госпитализацию и смерть, и сталкиваются с ограниченными возможностями лечения».

    Михаил Косибород (Mikhail Kosiborod), кардиолог из Среднеамериканского института сердца (MAHI) и вице-президент по исследованиям в системе здравоохранения Св. Луки (Канзас-Сити, шт. Миссури, США).

    «Мы осуществили самый масштабный анализ влияния GLP1RA-препаратов на пациентов, живущих с HFpEF, изнурительным и прогрессирующим заболеванием. Успехи семаглутида открывают новые возможности терапии».

    Мишель Скиннер (Michelle Skinner), вице-президент по медицинским вопросам «Ново Нордиск» (Novo Nordisk).

    «Многие исследования указывают на то, что ожирение вносит основной вклад в развитие и тяжесть сердечной недостаточности с сохраненной фракцией выброса, поскольку способствует развитию системного и миокардиального воспаления».


    Милтон Пакер (Milton Packer), выдающийся ученый в области сердечно-сосудистых наук и всемирно признанный клинический исследователь, внесший значительный вклад как в понимание патофизиологии развития сердечной недостаточности, так и в подходы к ее рациональному лечению.

    «Несмотря на постоянный рост числа людей с HFpEF и ожирением, варианты лечения остаются ограниченными. Тирзепатид подтвердил предшествовавшие выводы о благотворном влиянии инкретинов в этой популяции пациентов, у которых кардиометаболические заболевания, такие как сердечная недостаточность и ожирение, тесно связаны между собой и часто сосуществуют».

    Джефф Эммик (Jeff Emmick), старший вице-президент по разработке продукции «Илай Лилли» (Eli Lilly).

     

    СУТЬ ВОПРОСА

    Сердечная недостаточность (СН) остается одной из основных причин заболеваемости и смертности во всём мире, и риск ее развития в возрасте 40 лет составляет около 20% [1].

    Частота СН с сохраненной фракцией выброса (HFpEF) продолжает расти, что отчасти объясняется повальным ожирением: на ее долю приходится более 50% случаев СН. Исходы HFpEF сопоставимы с таковыми при СН со сниженной фракцией выброса (HFrEF) [2] [3]

    У большинства людей, страдающих HFpEF, отмечается избыточный вес или ожирение (у 80%) [4] [5] и у многих есть СД2 (у 40–50%) [6] [7], а пополняемый массив доказательств указывает на то, что висцеральная жировая ткань способствует воспалению, росту объема плазмы и крови, вазоконстрикции и увеличению эпикарда и жировой ткани грудной стенки, тем самым усиливая взаимозависимость желудочков и, в конечном итоге, вызывая развитие и прогрессирование HFpEF [5] [8].

    Пациенты с HFpEF, связанной с ожирением или СД2, характеризуются особенно тяжелым бременем симптомов и физических ограничений [9], а также высоким риском сердечно-сосудистой смерти и неблагоприятных событий СН [10]. Однако эффективных вариантов лечения HFpEF решительно недостаточно.

    Сейчас нет ни одного утвержденного препарата, ориентированного на лечение HFpEF, связанной с ожирением. Хотя антагонисты минералокортикоидных рецепторов (MRA) часто назначаются пациентам с HFpEF, данные об их влиянии на сердечно-сосудистую смертность или госпитализацию по поводу СН (независимо от индекса массы тела [ИМТ]) до сих пор были в основном неубедительными [11], что отражено в рекомендации уровня 2b Европейского общества кардиологов (ESC) [12] и Американской кардиологической ассоциации (AHA), Американской кардиологической коллегии (ACC) и Американского общества по сердечной недостаточности (HFSA) [13].

    Ингибиторы натрий-глюкозного котранспортера 2-го типа (SGLT2) — на сегодня единственный класс препаратов, снижающих риск сердечно-сосудистой смерти или ухудшения течения СН у людей с HFpEF (включая тех, кто страдает ожирением [10]). Впрочем, влияние SGLT2-ингибиторов на симптомы, связанные с СН, и функцию физической нагрузки было различным и скромным по величине [10] [14]. Важно отметить, что остаточный риск неблагоприятных событий СН высок даже среди пациентов, назначенных для активного лечения в испытаниях HFpEF, в которых исследовались ингибиторы SGLT2, что подчеркивает необходимость в дополнительных эффективных и безопасных методах лечения.

    Лечение болезни Паркинсона препаратами от диабета и ожирения

    GLP1R-агонисты вроде ликсисенатида, эксенатида или семаглутида сдерживают прогрессирование моторных нарушений при болезни Паркинсона.

     

    КАК ЭТО РАБОТАЕТ

    Механизм действия семаглутида, тирзепатида и прочих GLP1RA-препаратов в условиях сердечной недостаточности с сохраненной фракцией выброса (HFpEF) изучен не до конца. Хотя, очевидно, существует потенциальная связь между потерей веса и снижением риска клинических событий, ассоциированных с сердечной недостаточностью (СН). Так, чем больше лишних килограммов уходило, тем масштабнее были улучшения симптомов и физических ограничений, являющихся следствием HFpEF [1].

    Однако многочисленные доказательства убедительно свидетельствуют, что преимущества GLP1RA-препаратов при HFpEF объясняются не только похудением. К примеру, у пациентов с более тяжелой СН (с более высоким уровнем N-концевого фрагмента мозгового натрийуретического пептида [NT-proBNP] и классом по NYHA, наличием фибрилляции предсердий, потребностью в приеме петлевых диуретиков) отмечалось еще большее улучшение состояния здоровья, связанного с СН, хотя величина снижения веса у них была такой же, как у испытуемых с менее тяжелой СН [1] [2] [3] [4].

    Кроме того, GLP1RA-препараты значительно снижают уровень биомаркеров воспаления (C-реактивный белок) [5] и NT-proBNP (независимо и не принимая во внимание уменьшение веса), а также приводят к значительному снижению потребности в диуретиках [2] [4].

    Более того, когда пациенты без СД2 и пациенты женского пола теряли значительно больше веса при использовании GLP1RA-препаратов, чем участники с СД2 и пациенты мужского пола соответственно, они всё равно демонстрировали сходные улучшения показателей СН [6] [7] [8].

    Независимо от снижения веса, агонизм рецепторов глюкагоноподобного пептида-1 (GLP-1) изменяет провоспалительные биологические особенности адипоцитов [9], тем самым уменьшая их способность вызывать разрежение микрососудов и фиброз в миокарде [10] [11] [12].

    Эффекты снижения систолического артериального давления и увеличения частоты сердечных сокращений [13] [14], наблюдаемые при назначении GLP1RA-препаратов, приносят дополнительную пользу пациентам с HFpEF [15] [16] [17].

    Поскольку рецепторы глюкозозависимого инсулинотропного полипептида (GIP) в изобилии присутствуют в эпикардиальных адипоцитах [18], вполне возможно, что добавление агонизма GIP-рецепторов к агонизму GLP1-рецепторов, реализуемое тирзепатидом, не только приводит к дополнительной потере веса, но и подавляет воспаление в прилегающих тканях сердца [19] [20].

    Таким образом, механизмы действия GLP1RA-препаратов при HFpEF включают, вероятно, как модифицирующее заболевание прямое действие на патобиологию СН, так и благоприятный гемодинамический эффект снижения веса.

    Тирзепатид: мощный прорыв в профилактике диабета

    Трехлетний курс лечения тирзепатидом против лишнего веса на 94% снизил риск развития сахарного диабета 2-го типа.

     

    КЛИНИЧЕСКИЕ ПОДРОБНОСТИ

    СЕМАГЛУТИД

    «Ново Нордиск» осуществила ретроспективный post hoc анализ объединенных данных четырех рандомизированных плацебо-контролируемых испытаний фазы III, SELECT (NCT03574597), STEP-HFpEF (NCT04788511), STEP-HFpEF DM (NCT04916470) и FLOW (NCT03819153), с целью выяснения влияния семаглутида, назначаемого подкожными еженедельными инъекциями (2,4 мг в первых трех исследованиях, 1,0 мг в последнем), на развитие событий сердечной недостаточности (СН) у взрослых пациентов (n=3743).

    В STEP-HFpEF и STEP-HFpF DM принимали участие пациенты с HFpEF, связанной с ожирением, в SELECT — с атеросклеротическим сердечно-сосудистым заболеванием (АСССЗ) и лишним весом или ожирением, в FLOW — с СД2 и хронической болезнь почек (ХБП).

    Установлено, что применение семаглутида на 31% снизило риск комбинированной конечной точки, представленной временем до сердечно-сосудистой смерти или до первого ухудшения СН (то есть госпитализации или обращения за неотложной медицинской помощью по поводу СН): отношение риска (hazard ratio, HR) 0,69 (95% ДИ [здесь и далее]: 0,53–0,89); p=0,0045. С указанными событиями столкнулись 5,4% (n=103/1914) человек, получавших семаглутид, — против 7,5% (n=138/1829) испытуемых, которым назначали плацебо [1] [2].

    Семаглутид обеспечил снижение риска событий ухудшения СН на 41%: HR 0,59 (0,41–0,82); p=0,0019. Таковые случились среди 2,8% (n=54) пациентов — против 4,7% (n=86).

    Однако семаглутид не оказал статистически значимого эффекта на риск сердечно-сосудистой смерти, снизив его на 18%: HR 0,82 (0,57–1,16); p=0,25. Летальный исход из-за сердечно-сосудистых осложнений настиг 3,1% (n=59) испытуемых — против 3,7% (n=67).

    Профиль безопасности семаглутида каких-либо вопросов не вызывал. С серьезными нежелательными явлениями (НЯ) столкнулась меньшая пропорция больных: 29,9% (n=572) — против 38,7% (n=708). Роста частоты серьезных НЯ при приеме семаглутида не зарегистрировано, за исключением гепатобилиарных нарушений: 1,4% (n=26) — против 0,7% (n=13). У 11,1% (n=213) человек наблюдались желудочно-кишечные расстройства, приведшие к прекращению лечения, — против 2,7% (n=49).

     

    ТИРЗЕПАТИД

    «Илай Лилли» провела тирзепатид, назначаемый подкожными еженедельными инъекциями (максимальная доза 15 мг; в случае непереносимости — 10 или 5 мг), через клиническое исследование SUMMIT (NCT04847557) фазы III (рандомизированное, двойное слепое, плацебо-контролируемое, многоцентровое, международное) среди взрослых (40 лет и старше) пациентов (n=731) с сердечной недостаточностью с сохраненной фракцией выброса (HFpEF) и ожирением. Участники с сахарным диабетом 2-го типа (СД2) не исключались.

    По прошествии медианных 104 недели (2 года) наблюдений установлено, что применение тирзепатида на 38% снизило риск столкновения с композитной конечной точкой, заявленной либо сердечно-сосудистой смертью, либо усугублением сердечной недостаточности (СН), под которым понималось обострение ее симптомов, повлекшее за собой госпитализацию, внутривенную терапию в условиях неотложной помощи или интенсификацию терапии пероральными диуретиками: HR 0,62 (0,41–0,95); p=0,026 [1] [2].

    Основной благотворный вклад тирзепатида на течение СН пришелся на снижение риска ухудшения течения заболевания: на 46% (HR 0,54 [0,34–0,85]).

    При этом назначение препарата, напротив, не привело привело к снижению риска кардиоваскулярной смерти: он вырос на 58% (HR 1,58 [0,52–4,83]). В группе тирзепатида были зарегистрированы десять таких случаев, в группе плацебо — пять. При этом только четырем из этих смертей предшествовало ухудшение СН, и это соответствует предположению о том, что смерть от сердечно-сосудистых причин у пациентов с HFpEF может не отражать прогрессирование СН [3].

    После 52 недель (одного года) лечения тирзепатидом отмечено улучшение симптомов и физических ограничений при СН, согласно общему клиническому баллу по Канзасскому опроснику для больных кардиомиопатией (KCCQ-CSS) [шкала от 1 до 100 баллов, больше — лучше]: балл повысился на усредненных 24,8 пункта (эффективность до прекращения приема препарата) или 19,5±1,2 пункта (расчетная средняя эффективность независимо от прекращения приема препарата) — против его прибавления на 15,0 или 12,7±1,3 пункта в группе плацебо (p<0,001).

    Среди прочих исходов 52-недельного назначения тирзепатида:

    • улучшение физической работоспособности, согласно тесту на прохождение дистанции в течение 6 минут (6MWT): прибавка 26,0±3,8 м — против прибавки 10,1±3,9 м в группе плацебо (p<0,001);
    • изменение уровня высокочувствительного C-реактивного белка (hsCRP), биомаркера воспаления: −13,9±0,4% — против −2,2±0,5%;
    • изменение массы тела: −15,7% (до) или −13,9% (независимо) — против −2,2% или −2,2%.

    Среди наиболее распространенных НЯ в ответ на назначение тирзепатида: диарея (у 18% пациентов), тошнота (17%), запор (15%) и рвота (10%). Серьезные НЯ привели к отказу от лечения 6,3% человек — против 1,4% в группе плацебо.

    Cardior Pharmaceuticals: передовое лечение сердечной недостаточности

    РНК-терапия обращает вспять патологическое ремоделирование сердца, улучшая его работу и продлевая жизнь.

     

    ЭКСПЕРТНЫЕ КОММЕНТАРИИ

    Семаглутид продемонстрировал непротиворечивую пользу при HFpEF вне зависимости от особенностей пациентов, их заболевания и его лечения, включая возраст и пол, NYHA-класс, сохраненную и умеренно сниженную фракцию выброса, применение или неприменение MRA или SGLT2-ингибиторов. При этом, однако, эффект был более выраженным при высоком ИМТ (≥35 кг/м2).

    Примечательно, назначение семаглутида сопровождалось более низкой частотой не только кардиологических, но и инфекционных заболеваний. Это объясняется противоспалительным действием GLP1RA-препаратов, уместным в условиях провоспалительных состояний, таких как HFpEF, лишний вес и ожирение, СД2, ХБП, АСССЗ [1] [2] [3] [4] [5], являющихся факторами риска инфекционных осложнений.

    Проведенный анализ, вероятно, не обладал достаточной статистической мощностью, чтобы надежно подтвердить способность семаглутида снижать риск сердечно-сосудистой смерти: необходимы более масштабные и продолжительные исследования.

    Как бы то ни было, осуществленный «Ново Нордиск» анализ является крупнейшим и наиболее полным в оценке влияния GLP1RA-препаратов в целом и семаглутида в частности на пациентов с HFpEF. Вот почему его результаты имеет смысл адаптировать и внедрить в нынешнюю клиническую практику.

    «Керендия» / «Фириалта»: финеренон против сердечной недостаточности

    Финеренон — новое лечение сердечной недостаточности с умеренно сниженной или сохраненной фракцией выброса.

     

    ОДНАКО

    Могут ли GLP1RA-препараты стать эффективным средством лечения сердечной недостаточности (СН) с сохраненной фракцией выброса (HFpEF) с сопутствующим ожирением или даже СН со сниженной фракцией выброса (HFrEF) с ожирением или без такового?

    В анализе семаглутида ИМТ составил медианных 33,9 кг/м2 в группах препарата и 34,2 кг/м2 в группах плацебо, и только у 1% (n=38) пациентов он был ниже 27 кг/м2. То есть эффект этого GLP1RA-препарата при СН без избыточного веса или ожирения остается неизвестным, требуя проведения отдельных исследований у пациентов со здоровым или низким ИМТ.

    Вопрос осложняется тем, что симптоматическое и функциональное улучшение может проявляться еще до значительного снижения веса [1]. Кроме того, благотворное влияние семаглутида отмечено даже на фоне низких уровней NT-proBNP [2]. Поскольку уровень NT-proBNP выше при более низком ИМТ, а бариатрическая хирургия, как оказалось, улучшает симптомы СН [3], но повышает уровень натрийуретических пептидов [4], эти данные свидетельствуют о возможном прямом влиянии семаглутида на СН.

    Действительно, рецепторы GLP-1 экспрессируют в кардиомиоцитах [5], но эффект на миокард может быть опосредован и другими многочисленными эффектами агонизма GLP-1: например, благотворным влиянием на метаболизм и воспаление [6] — по аналогии с многочисленными положительными эффектами, предложенными в качестве объяснения для ингибиторов SGLT2/1.

    Всё идет к выработке упрощенного консенсуса, что сопутствующие заболевания при HFpEF, такие как ожирение, влияют на метаболизм, воспаление и фиброз, оказывая вторичное воздействие на эндотелиальную функцию микрососудов и постепенное прогрессирование HFpEF [7]. Эта патобиология может быть блокирована ингибиторами SGLT2/1, агонистами рецепторов GLP-1 и другими подходами, направленными на воспаление и метаболизм [8].

    Напротив, при HFrEF (с фракцией выброса ≤ 40%) первоначальное повреждение миокарда приводит к компенсаторной, но дезадаптивной нейрогормональной активации, что ведет к прогрессированию СН. Это прогрессирование эффективно блокируется антагонистами нейрогормонов.

    Однако в исследованиях лираглутида (liraglutide) и эксенатида (exenatide) [9], ранних GLP1RA-препаратов, их назначение, как выяснилось, приводило к росту числа неблагоприятных событий, связанных с СН. А в одном исследовании семаглутида он оказался нейтральным в отношении госпитализаций по поводу СН у пациентов с HFrEF [10], в то время как проявил свою пользу в отношении снижения числа случаев СН у пациентов с HFpEF [2].

    Ожирение встречается и при HFrEF, но его роль в развитии этого заболевания и его исходах является спорной и, не исключено, менее важной, чем нейрогормональный стресс, гемодинамика, застойные явления, дисфункция скелетных мышц и саркопения, при которой, в частности, GLP1RA-препараты могут не помочь [11]. Таким образом, специальные исследования необходимы и при HFrEF.

    Еще одной проблемой, связанной со всеми клиническими испытаниями GLP1RA-препаратов, является потеря веса, приводящая к отмене лечения, что потенциально способно повлиять на результаты KCCQ и 6MWD.

    Наконец, если GLP1RA-препараты расширят список показаний, получив регуляторное одобрение для лечения HFpEF при ожирении (и, возможно, HFrEF без лишнего веса), это приведет к настоящему коллапсу спроса. Заводы «Ново Нордиск» и «Илай Лилли» работают на полную катушку, но дефицит того же семаглутида, начавшийся в апреле 2022 года [12], и не думает прекращаться. Тирзепатид, аналогично пользующийся большим вниманием потребителей, по-прежнему находится в глубокой нехватке.

  • Эффект «Оземпика». Семаглутид или тирзепатид: что лучше для похудения?

    Эффект «Оземпика». Семаглутид или тирзепатид: что лучше для похудения?

    ЧТО ПРОИЗОШЛО

    Реальная клиническая практика показала, что тирзепатид эффективнее семаглутида в задаче похудения при лишнем весе или ожирении.

     

    ОСНОВНЫЕ ФАКТЫ

    Крупное когортное исследование, первое в своем роде, установило, что пациенты, страдающие избыточной массой тела или ожирением, значительно чаще достигали клинически значимой потери веса и большего снижения массы тела при лечении тирзепатидом, а не семаглутидом.

    Тирзепатид (tirzepatide) и семаглутид (semaglutide) — агонисты рецептора глюкагоноподобного пептида-1 (GLP1RA).

    Ключевая разница в их механизме действия состоит в том, что тирзепатид дополнительно является агонистом рецептора глюкозозависимого инсулинотропного полипептида (GIPRA). Активация еще одного инкретинового гормона должна приводить к более интенсивному снижению веса.

    Тирзепатид продвигается «Илай Лилли» (Eli Lilly) под брендами «Мунджаро» (Mounjaro) и «Зепбаунд» (Zepbound), семаглутид распространяется «Ново Нордиск» (Novo Nordisk) под торговыми названиями «Оземпик» (Ozempic) и «Вегови» (Wegovy). В каждой паре этих инъекционных лекарств, вводимых подкожно на еженедельной основе, первый препарат предназначен для терапии сахарного диабета 2-го типа (СД2), второй ориентирован на долгосрочную коррекцию массы тела при лишнем весе или ожирении. Иных различий между ними нет.

    В России семаглутид, защищенный патентами оригинатора до 2035 года, но в конце 2023 года получивший принудительную лицензию на производство, доступен в виде следующих препаратов: «Семавик» (Semavic), «Квинсента» (Queensenta) и «Инсудайв» (Insudive). Эти генерические лекарственные средства, выступающие копиями «Оземпика», никак и ничем не уступают брендовому препарату, притом что стоят существенно дешевле.

    В конце 2024 года на российский рынок поступили отечественные варианты «Вегови» — «Семавик Некст» (Semavic Next) и «Велгия» (Welgia).

    Тирзепатид в России пока не зарегистрирован, но соответствующая клиническая проверка его генерической версии (WRYC12201) проводится. Биоаналог «Мунджаро» станет доступен, как ожидается, в 2025 году.

    Следует понимать, что клиническое превосходство тирзепатида над семаглутидом по сути ничего не значит. Во-первых, одновременное присутствие на рынке двух мощных GLP1RA-препаратов позволяет сглаживать их общемировой дефицит, который завершится еще не скоро. Во-вторых, хроническое применение что тирзепатида, что семаглутида рано или поздно приведет к тому, что вес снижаться перестанет, достигнув своего плато, перешагнуть через которое более чем затруднительно.

    Ожирение
    «Зепбаунд»: сильнейшее лекарство для похудения

    Еженедельные инъекции тирзепатида — минус 24 килограмма за полтора года.

     

    ПРЯМАЯ РЕЧЬ

    «Важность собранных данных неоспорима: они пригодятся для обоснованного выбора лечения, притом что его можно сделать уже сегодня, не дожидаясь готовности результатов клинических испытаний, куда меньших по своему масштабу».

    Триша Родригес (Tricia Rodriguez), ведущий автор исследования и ведущий прикладной ученый из «Трувета рисёрч» (Truveta Research), занимающейся анализом данных в области здравоохранения.

    «Оценка реального влияния семаглутида и тирзепатида, применяемых офф-лейбл для снижение веса, значительно улучшает наше понимание, как эти препараты используются в повседневной практике и какой эффект оказывают».

    Тайлер Глакман (Tyler Gluckman), соавтор исследования и медицинский директор Центра сердечно-сосудистой аналитики, исследований и науки о данных (CARDS) в Институте сердца Провиденса (Портланд, шт. Орегон, США).

    «Хотя из исследования ясно, что тирзепатид более эффективен, однако оба препарата всё равно хороши, потому что снижают вес лучше, чем все прочие лекарства».

    Сьюзан Спратт (Susan Spratt), старший медицинский директор отдела управления здоровьем населения в медицинском центре здоровья Дюка (Дарем, шт. Северная Каролина, США).

    «Исследование лишний раз подтвердило, что тирзепатид обеспечивает большее снижение веса, чем семаглутид. Это важная информация для врачей, и наличие двух препаратов позволяет делать рациональный выбор, поскольку пациент не всегда может справиться с побочными эффектами на тирзепатиде, но вполне — на семаглутиде».

    Дэниел Маселли (Daniel Maselli), специалист по лечению ожирения из клиники по снижению веса True You Weight Loss (Атланта, шт. Джорджия, США).

    «Исследование характеризуется рядом ограничивающих факторов, в том числе за счет включения диабетиков, которым зачастую сложнее сбросить вес. Не приведены данные о дозах, с которых пациенты начинали и до которых доходили. В целом при выборе лечения следует учитывать и другие потребности, а не только эффективность снижения массы тела».

    Спикер «Ново Нордиск» (Novo Nordisk).

     

    ПОЧЕМУ ЭТО ВАЖНО

    Когда стоит выбор между двумя похожими лекарственными препаратами для снижения веса, оптимальным представляется принять информированное решение, отталкиваясь от их сравнительной эффективности и безопасности.

    Кроме того, поскольку реальная клиническая практика зачастую расходится с условиями и критериями строго контролируемых клинических испытаний, поэтому декларируемые производителями лекарств показатели эффективности на деле могут оказаться иными.

     

    ИСХОДНЫЕ ДАННЫЕ

    Когортное исследование охватило данные электронных медицинских карт взрослых жителей США (n=18 386) с избыточной массой тела или ожирением, которым назначали семаглутид или тирзепатид в период с мая 2022 года по сентябрь 2023 года.

    Основные характеристики пациентов: средний возраст 52 года, 71% женщин, средний вес 110 кг, у 52% был СД2.

    Если у пациента не было СД2, то применение того или иного препарата осуществлялось вне инструкции (офф-лейб), то есть в любом случае речь идет об «Оземпике» или «Мунджаро», которые одобрены в терапии СД2, но не ожирения.

     

    ЧТО ВЫЯСНИЛОСЬ

    Установлено, что пациенты, получавшие тирзепатид значительно чаще достигали целевого снижения веса, чем люди, которым назначался семаглутид.

    Так, среди следовавших курсом тирзепатида или семаглутида сбросили минимум 5% лишнего веса соответственно 88% и 67% пациентов, потеряли не менее чем 10% жировых отложений 62% и 37% больных, лишились хотя бы 15% избыточной массы тела 42% и 18% участников [1] [2].

    Усредненное снижение веса, обеспеченное тирзепатидом и семаглутидом за 3 месяца лечения, составило 5,9% (95% ДИ [здесь и далее]: 5,8–6,0) и 3,6% (3,4–3,7), после 6 месяцев лечения — 10,1% (9,9–10,4) и 5,8% (5,5–6,0), после 12 месяцев — 15,3% (14,5–16,0) и 8,3% (7,6–9,0).

    Не наблюдалось существенных различий в частоте возникновения представляющих особый интерес серьезных умеренно-тяжелых нежелательных явлений (НЯ) со стороны желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), таких как кишечная непроходимость, холецистит, жёлчнокаменная болезнь, гастроэнтерит, гастропарез, панкреатит.

     

    ЧТО ЭТО ЗНАЧИТ

    Чем больше и быстрее ненужных килограмм необходимо убрать, тем эффективнее оказывается тирзепатид: соответствующие отношения рисков (hazard ratio, HR) 1,8 (95% ДИ [здесь и далее]: 1,7–1,8), 2,5 (2,4–2,7) и 3,2 (2,9–3,6) — во столько выше вероятность похудеть как минимум на 5%, 10% или 15% при приеме тирзепатида в сравнении с назначением семаглутида.

    Тирзепатид не менее чем в полтора раза эффективнее семаглутида, если отталкиваться от процентной потери массы тела за одинаковые промежутки времени, — и чем дольше длится лечение, тем явственнее разрыв в пользу препарата «Илай Лилли».

    Разница в снижении веса между тирзепатидом и семаглутидом составила 2,4% (2,2–2,5), 4,3% (4,0–4,7) и 6,9% (5,8–7,9). К примеру, если исходная масса тела составляет 120 кг, то по прошествии 3, 6 и 12 месяцев лечения тирзепатидом он обеспечит потерю дополнительных 2,9; 5,2 и 8,3 кг относительно семаглутида.

    obesity
    «Вегови»: новое и очень эффективное лекарство для похудения

    Семаглутид поможет сбросить 15% лишнего веса за год. И даже больше.

     

    ЧТО ЕЩЕ

    Согласно систематическому обзору и метаанализу, охватившему данные проведенных до середины ноября 2023 года 28 клинических испытаний среди взрослых пациентов (n=23 622) с СД2, тирзепатид характеризуется более выраженным, чем семаглутид, эффектом, оказываемым на снижение уровня гликированного гемоглобина (HbA1c) и потерю веса [1].

    Вот как эти препараты располагаются в порядке убывания степени снижения HbA1c: 15-мг тирзепатид (−1,96%), 10-мг тирзепатид (−1,84%), 2-мг семаглутид (−1,59%), 5-мг тирзепатид (−1,60%), 1-мг семаглутид (−1,39%) и 0,5-мг семаглутид (−1,09%).

    Если говорить о выходе к целевому уровню HbA1c ≤ 6,5%, 2-мг семаглутид и 15-мг тирзепатид равнозначны: относительный риск (risk ratio, RR) 7,7 (95% ДИ [здесь и далее]: 5,6–10,6) и 7,0 (5,7–8,6). Такая же история с достижением HbA1c ≤ 7,0%: RR 4,0 (3,2–5,0) и 3,7 (3,3–4,2).

    Порядок убывания препаратов по степени снижения массы тела следующий: 15-мг тирзепатид (−9,6 кг), 10-мг тирзепатид (−7,7 кг), 5-мг тирзепатид (−5,3 кг), 2-мг семаглутид (−5,0 кг), 1-мг семаглутид (−4,2 кг) и 0,5-мг семаглутид (−2,5 кг).

    За усиленную эффективность 15-мг тирзепатида приходится платить повышенным риском столкновения с НЯ со стороны ЖКТ, такими как тошнота, рвота или диарея, которые могут привести к прекращению лечения.

     

    ТЕМ ВРЕМЕНЕМ

    В начале декабря 2024 года «Илай Лилли» отчиталась по основным результатам 72-недельного клинического исследования SURMOUNT-5 (NCT05822830) фазы IIIb, которое напрямую сравнило «Зепбаунд» и «Вегови» среди недиабетиков (n=751) с избыточной массой тела или ожирением.

    Установлено, что назначение тирзепатида привело к похудению на 20,2% (−22,8 кг) — против снижения веса на 13,7% (−15,0 кг) при приеме семаглутида [1].

    Другими словами, «Зепбаунд» оказался на относительных 47% эффективнее, чем «Вегови».

    Среди получавших тирзепатид потерять не менее чем 25% массы тела удалось 32% пациентов — против 16% в группе семаглутида.

    Дополнительные клинические подробности будут раскрыты позже.

    «Учитывая повышенный интерес к препаратам для лечения ожирения, мы провели это исследование, чтобы помочь медицинским работникам и пациентам принять обоснованное решение о выборе лечения».

    Леонард Гласс (Leonard Glass), старший вице-президент по глобальным медицинским вопросам подразделения кардиометаболического здоровья «Илай Лилли» (Eli Lilly).

     

    ЭКСПЕРТНЫЕ КОММЕНТАРИИ

    Реальная клиническая практика применения семаглутида и тирзепатида для долгосрочной коррекции массы тела подтвердила выводы несравнительных клинических испытаний, установивших, что препарат «Ново Нордиск» уступает по эффективности лекарству «Илай Лилли»: минус 15% веса за 68 недель на первом и минус 21% за 72 недели на втором [1] [2] [3] [4] [5].

    Подтверждено также, что при наличии СД2 наблюдается меньшее снижение веса, чем при отсутствии СД2. Причины неясны. Не исключено, диабетики и недиабетики по-разному мотивированы к похудению, и поэтому по-разному следуют соответствующим курсом лечения, предполагающим рацион со сниженной калорийностью и повышенную физическую нагрузку.

    В будущем было бы неплохо сравнить влияние семаглутида и тирзепатида на другие важные исходы: например, на снижение риска неблагоприятных сердечно-сосудистых событий.

  • Лечение рака поджелудочной железы электричеством

    Лечение рака поджелудочной железы электричеством

    ЧТО ПРОИЗОШЛО

    Терапия переменным электрическим полем подтвердила свою эффективность в первоочередном лечении неоперабельного рака поджелудочной железы.

     

    ОСНОВНЫЕ ФАКТЫ

    «Новокьюэ» (Novocure) осуществила успешную клиническую проверку полей для лечения опухолей (TTFields) в задаче терапии первой линии местнораспространенной протоковой аденокарциномы поджелудочной железы.

    Добавление TTFields к стандартному набору из гемцитабина и наб-паклитаксела обеспечило продление общей выживаемости.

    «Новокьюэ» собирается отправить в адрес регуляторов соответствующее регистрационное досье.

     

    КАК ЭТО РАБОТАЕТ

    Терапия переменным электрическим полем, также называемая полями для лечения опухолей (TTFields), обращается к низкоинтенсивным электрическим полям промежуточной частоты (100–500 кГц) в целях лечения раковых заболеваний.

    Электрические поля TTFields не оказывают существенного влияния на здоровые клетки, поскольку они обладают иными свойствами (включая скорость деления, морфологию и электрические свойства), чем раковые клетки. Уникальный частотный диапазон позволяет TTFields проникать через клеточную мембрану, а низкая интенсивность — избегать деполяризации нервов или мышц либо значительного нагрева [1] [2].

    Механизм действия TTFields обусловлен вмешательством в процесс деления клеток, что приводит к нарушению выравнивания диполей и индукции диэлектрофореза критически важных молекул и органелл во время митоза. Антимитотические эффекты отражаются гибелью опухолевых клеток [3] [4] [5].

    TTFields изменяют организацию и динамику цитоскелета, нарушая подвижность и миграцию раковых клеток, которые необходимы для метастазирования [6].

    Опосредованное TTFields разрушение клеток активирует иммунную систему и запускает противоопухолевый клеточный ответ. Электрические поля приводят к анеуплоидии, стрессу эндоплазматического ретикулума и низкому уровню внутриклеточного АТФ, стимулируя аутофагический ответ в раковых клетках. Отмечаются характерные признаки иммуногенной клеточной смерти, такие как высвобождение HMGB1, обнажение кальретикулина на поверхности клеток и опосредованное аутофагией высвобождение АТФ [5] [7].

    TTFields нарушают механизм репарации повреждений ДНК путем снижения регуляции генов, важных для репликации ДНК и путей ответа на повреждение ДНК в раковых клетках [8] [9].

     

    КЛИНИЧЕСКИЕ ПОДРОБНОСТИ

    Клиническое исследование PANOVA-3 (NCT03377491) фазы III изучило подключение технологии TTFields к стандартной терапии гемцитабином и наб-паклитакселом взрослых пациентов (n=571) с прежде нелеченной местнораспространенной протоковой аденокарциномой поджелудочной железы.

    По прошествии наблюдений на протяжении 18 месяцев экспериментальное лечение снизило риск смерти на 18%, если сравнивать с назначением только гемцитабина и наб-паклитаксела: отношение риска (hazard ratio, HR) 0,82 (p=0,039) [1].

    Медиана общей выживаемости (OS) вышла к 16,2 месяца — против 14,2 месяца в группе контроля.

    Частота выживаемости на протяжении 12 и 24 месяцев улучшилась на 13% и 33% соответственно.

    Дополнительные клинические данные будут раскрыты позже.

     

    ЧТО ЕЩЕ

    Продолжается клиническое испытание PANOVA-4 (NCT06390059) фазы II, в котором технология TTFields проверяется совместно с атезолизумабом, гемцитабином и наб-паклитакселом в первоочередном лечении метастатического рака поджелудочной железы.

     

    РАНЕЕ

    Практический дебют технологии TTFields состоялся в середине апреля 2011 года, когда Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) одобрило устройство NovoTTF-100A (NovoTTF) для лечения мультиформной глиобластомы после ее рецидива вслед за химиотерапией [1].

    В начале октября 2015 года устройство «Оптьюн» (Optune) [сейчас называется «Оптьюн Джио» (Optune Gio)] получило регуляторное разрешение для первоочередной терапии глиобластомы вместе с назначением темозоломида [2].

    В конце мая 2019 года устройство NovoTTF-100L [сейчас называется «Оптьюн Луа» (Optune Lua) было дозволено для первоочередного лечения неоперабельной местнораспространенной или метастатической злокачественной плевральной мезотелиомы — в сочетании с пеметрекседом и платиносодержащей химиотерапией [3].

    В середине октября 2024 года устройство «Оптьюн Луа» расширило спектр показаний, добавив лечение метастатического немелкоклеточного рака легкого (НМРЛ), прогрессировавшего во время или после платиносодержащей химиотерапии, — в комбинации с блокатором PD-(L)1 или доцетакселом [4].

     

    ОДНАКО

    Несмотря на регуляторное одобрение, эффективность технологии TTFields остается спорной в медицинском сообществе [1].

  • Бунтанетап: прорыв в лечении болезни Альцгеймера и болезни Паркинсона

    Бунтанетап: прорыв в лечении болезни Альцгеймера и болезни Паркинсона

    ЧТО ПРОИЗОШЛО

    «Анновис байо» (Annovis Bio) разрабатывает экспериментальный препарат бунтанетап (buntanetap), предназначенный для лечении болезни Альцгеймера и болезни Паркинсона.

     

    ОСНОВНЫЕ ФАКТЫ

    Бунтанетап, также известный как посифен (posiphen), характеризуется мультимодальным механизмом действия, направленным на нейротоксичные белки (бета-амилоид, альфа-синуклеин и тау-белок), которые, как считается, ответственны за патофизиологические процессы при различных нейродегенеративных нарушениях.

    Лечение при помощи бунтанетапа улучшает когнитивные способности при болезни Альцгеймера и моторные функции при болезни Паркинсона.

    Терапевтический эффект бунтанетапа, как утверждается, превосходит таковой у всех прочих препаратов, одобренных и перспективных экспериментальных, включая адуканумаб (aducanumab), леканемаб (lecanemab), донанемаб (donanemab), олигоманнат натрия (sodium oligomannate), мазитиниб (masitinib), симуфилам (simufilam), — равно как по силе целительного действия, так и по скорости проявления благотворных эффектов.

    Более-менее успешно пройдена клиническая проверка фазы III применения бунтанетапа при болезни Паркинсона. Осталось провести его через опорные клинические испытания при болезни Альцгеймера.

    Всё бы ничего, но «Анновис» не доводит до публичного сведения множество деталей, имеющих отношения к бунтанетапу, словно скрывая что-либо или, напротив, страшась раскрыть. И потому Уолл-стрит весьма настороженно относится к известиям, поступающим из ее стана: если когда-то биржевые котировки предприятия взметнулись до пиковых 86 долларов за акцию, то сейчас, да и на протяжении двух с половиной лет кряду, курс низок, плавая близ отметки в 9 долларов и временами не поднимаясь выше 25 долларов.

    Эффект «Оземпика». Лечение болезни Паркинсона препаратами от диабета и ожирения

    GLP1R-агонисты вроде ликсисенатида, эксенатида или семаглутида сдерживают прогрессирование моторных нарушений при болезни Паркинсона.

     

    КАК ЭТО РАБОТАЕТ

    Низкомолекулярный бунтанетап (buntanetap, ANVS401), также известный как посифен (posiphen), является хирально чистым правовращающим (+) энантиомером фенсерина (phenserine). Оба соединения, клинической разработкой которых занималась «Торипайнс терапьютикс» (TorreyPines Therapeutics), в конце ноября 2008 года были лицензированы «Кью-ар фарма» (QR Pharma), в конце июня 2019 года поменявшей свое название на «Анновис байо» (Annovis Bio) [1] [2].

    Основная идея бунтанетапа состоит в фармакологическом нацеливании на нейротоксичные белки, такие как бета-амилоид, альфа-синуклеин и тау-белок, которые нарушают аксональный транспорт нейромедиаторов и нейротрофических факторов и замедляют синаптическую передачу, тем самым ухудшая нервную деятельность в целом. Подобные нарушения приводят к активации иммунной системы, которая атакует нервные клетки, что отражается  нейровоспалением, дегенерацией и смертью нервных клеток. Итогом становится ухудшение когнитивной и моторной деятельности.

    Наглядный пример работы посифена, который восстанавливает нарушенную скорость ретроградного аксонального транспорта нейротрофического фактора головного мозга (BDNF).

    Множество других экспериментальных лекарств против нейродегенеративных заболеваний атакуют, как правило, бляшки, клубки, тяжи и другие агрегаты нейротоксичных белков (и тельца Леви при болезни Паркинсона) как конечную стадию патологии. Бунтанетап действует иначе, так как направлен на предотвращение подобных нейротоксичных каскадов. Нет, бунтанетап не устраняет бета-амилоид, альфа-синуклеин и тау-белок — он снижает их уровни, делая это клинически значимым образом, то есть до той концентрация, которая перестает быть токсичной.

    Бунтанетап подавляет выработку сразу множества нейротоксичных белков.

    Когда головной мозг поврежден, уровень нейротоксичных белков растет, чтобы бороться с этим повреждением. При легком повреждении эти белки в конечном итоге исчезают, но при сильном — их уровень остается повышенным, усугубляя ситуацию. Бунтанетап пробует обратить вспять нейротоксичный каскад. А поскольку нейротоксичные белки являются консервативными (в процессе своего эволюционного развития и дивергенции они по-попрежнему сохраняют одну общую черту), действие бунтанетапа весьма специфично и не затрагивает нормальные белки.

    Посифен и фенсерин уменьшают выработку белка-предшественника амилоида (APP), блокируя трансляцию его мРНК. И если фенсерин также ингибирует ацетилхолинэстеразу, то посифен этого не делает. Молекулы легко минуют гематоэнцефалический барьер (ГЭБ).

    Предполагаемый механизм действия бунтанетапа, выражающийся в сдерживании синтеза белка, связан с тем, он действует на железо-ответный элемент (IRE), который находится в 5’-нетранслируемой области (UTR) мРНК APP и который опосредует железозависимый трансляционный контроль экспрессии APP. Для этого бунтанетап увеличивает аффинность железорегулирующего белка 1 (IRP1) к IRE, а поскольку связывание IRP1 с IRE препятствует высвобождению мРНК и ее последующую ассоциацию с рибосомой, происходит подавление трансляции.

    Так, бунтанетап снизил уровни APP и бета-амилоида в культурах нейронов и мозге мышей как дикого типа, так и трансгенных с моделью болезнью Альцгеймера [3] [4]. На мышиных моделях были показаны нейропротекторные и нейротрофические свойства бунтанетапа, нормализация нарушений памяти, обучения и синаптической функции [5] [6] [7].

    Посифен таким же образом блокирует трансляцию мРНК альфа-синуклеина: на трансгенной мышиной модели с болезнью Паркинсона молекула снизила экспрессию альфа-синуклеина в мозге и кишечнике и улучшила функцию кишечника [8] [9] [10] [11].

    Посифен снижает экспрессию тау-белка, в том числе фосфорилированного: это было проверено на мышиной модели с синдромом Дауна [12].

    В клиническом испытании посифена среди пациентов с легкими когнитивными нарушениями было установлено, что он существенно снизил уровни бета-амилоида, альфа-синуклеина и тау-белка, а также маркеров воспаления [13].

    Бунтанетап сдерживает экспрессию белка гентингина (HTT), мутации в гене которого ответственны за развитие болезни Гентингтона [14].

    Лечение болезни Паркинсона: ставка на альфа-синуклеин

    Фармацевтическая отрасль продолжает упорную борьбу с распространенным нейродегенеративным заболеванием.

     

    КЛИНИЧЕСКИЕ ПОДРОБНОСТИ

    Клиническое исследование NCT04524351 фазы I/IIa (рандомизированное, двойное слепое, плацебо-контролируемое, многоцентровое) проверило бунтанетап в лечении взрослых (в возрасте 45 лет и старше) пациентов с болезнью Альцгеймера или болезнью Паркинсона на ранних стадиях (с легко-умеренной тяжестью).

    Среди критериев включения в испытание при болезни Альцгеймера: балл по шкале суммарной оценки клинических проявлений деменции (CDR-SB) 0,5 или 1 и балл по краткой шкале оценки психического статуса (MMSE) в пределах 18–28. Было разрешено принимать ингибиторы холинэстеразы и/или мемантин стабильным курсом не менее чем 12 недель до скрининга.

    При болезни Паркинсона: балл по оценочной шкале Хён и Яра ≤ 4 и балл MMSE в диапазоне 18–30. Было дозволено принимать противопаркинсонические препараты, антиконвульсанты, лекарства против нейропатической боли, психотропные препараты для нормализации настроения (например, литий) стабильным курсом не менее чем 4 недели до скрининга.

    На протяжении 25 дней участники ежедневно получали перорально либо бунтанетап в различных дозах, либо плацебо.

    Клиническое испытание NCT05686044 фазы II/III оценило 12-недельное ежедневное назначение бутанетапа (по 7,5, 15 или 30 мг) взрослым (55–85 лет) пациентам (n=325) с легко-умеренной (MMSE 14–24) болезнью Альцгеймера.

    Клиническое исследование NCT05357989 фазы III изучило 6-месячное ежедневное назначение бутанетапа (по 10 или 20 мг) взрослым (40–85 лет) пациентам (n=523) с ранней болезнью Паркинсона: 1–3 балла по шкале Хён и Яра в состоянии «включено», менее 2 часов в день в состоянии «выключено», MMSE 22–30.

     

    БУНТАНЕТАП ПРОТИВ БОЛЕЗНИ АЛЬЦГЕЙМЕРА

    NCT04524351

    Согласно анализу результатов пациентов (n=14) с болезнью Альцгеймера, засвидетельствовано улучшение балла по шкале когнитивных функций при болезни Альцгеймера (ADAS-Cog11), оценивающей когнитивные способности и память (повторение слов, выполнение последовательности команд, ориентация во времени, праксис и т. п.) [1].

    В группе бунтанетапа изменение этого балла составило (−4,40 ± 2,04) пункта — против его изменения на (−1,1 ± 2,63) пункта в группе плацебо [меньше — лучше]. Абсолютное 30-процентное снижение балла ADAS-Cog11 в группе препарата явилось статистически значимым относительно его исходного уровня (p=0,04). Однако в сравнении с плацебо рост, составивший 22%, таковым не оказался (p=0,13).

    В тесте замены цифр символами (DSST) в составе оценочной шкалы умственных способностей взрослых по Векслеру (WAIS), который оценивает быстроту исполнения задач и скорость мышления, пациенты в группе бунтанетапа продемонстрировали рост на (6,6 ± 3,04) балла [больше — лучше]: 23-процентное абсолютное (p<0,05) и 16-процентное относительное улучшение.

    Бунтанетап характеризовался благоприятным профилем безопасности: ежедневная 80-мг доза препарата не привела к каким-либо нежелательным явлениям, которые вызвали бы опасения.

     

    NCT05686044

    В группе бунтанетапа зафиксировано улучшение по шкале ADAS-Cog11: снижение на 2,19; 2,79 и 3,32 пункта относительно исходного уровня (p=0,013, p=0,001 и p<0,001) — для 7,5-, 15- и 30-мг дозовых групп соответственно [1].

    Если анализировать только тех пациентов, у которых ранняя болезнь Альцгеймера была подтверждена надежным биомаркером (соотношение pTau217 к tTau > 4,2%), бунтанетап обеспечил более выраженное снижение балла ADAS-Cog11 в случае заболевания в легкой форме.

     

    БУНТАНЕТАП ПРОТИВ БОЛЕЗНИ ПАРКИНСОНА

    NCT04524351

    Согласно анализу результатов пациентов (n=54) с болезнью Паркинсона, зафиксированы моторные улучшения по унифицированной рейтинговой шкале оценки болезни Паркинсона Международного общества изучения двигательных расстройств (MDS-UPDRS), которая оценивает тяжесть и прогрессирование заболевания. Совокупная когорта испытуемых, получавших бунтанетап в дозе 10 или 20 мг, отметилась улучшением общего балла на 3,59 пункта, или 16,5%, в сравнении с исходными показателями (p<0,01) [1].

    Бунтанетап обеспечил улучшение результатов выполнения теста DSST в составе шкалы (WAIS): на 17,1% относительно исходного уровня и на 27,1% относительно плацебо (p<0,01).

    В субтесте, оценивающем быстроту исполнения, улучшения оказались статистически значимыми относительно как исходных показателей, так и группы плацебо (p<0,04), отражая тот факт, что пациенты, пусть даже медленно выполняя задания, всё равно делают это быстрее и с меньшим числом ошибок.

    В субтесте, оценивающем координацию, результаты получились почти статистически значимыми (p<0,07), притом что в группе бунтанетапа сложности сохранились на неизменном уровне, свидетельствуя о стабилизации состояния, тогда как в группе плацебо они ухудшились.

    Согласно анализу биомаркеров нейровоспаления, назначение бунтанетапа привело к статистически значимому снижению их уровней [2]:

    • компонент 3 (C3) системы комплемента: −24,9% (p=0,0072);
    • хитиназо-3-подобный белок 1 (CHI3L1, YKL40): −22,9% (p=0,0213);
    • растворимый триггерный рецептор, экспрессируемый на миелоидных клетках-2 (sTREM2): −28,2% (p=0,0108);
    • глиофибриллярный кислый белок (GFAp): −34,6% (p=0,000001).

    Применение бунтанетапа отметилось тенденцией к снижению уровня нейротоксичного альфа-синуклеина, а также снижению уровней биомаркеров нейроаксонального повреждения — легких цепей белков нейрофиламентов (NFL) и нейрогранина (NG).

     

    NCT05357989

    Во всей популяции испытуемых бунтанетап не смог оказать статистически значимого влияния на течение болезни Паркинсона, согласно части II и/или части III шкалы MDS-UPDRS [1].

    Однако у него получилось это сделать равно как среди тех больных (n=158), заболевание которых продолжалось свыше 3 лет, так и среди участников (n=98) с постуральной неустойчивостью и затрудненной походкой (PIGD), которые считаются пациентами с более быстрым прогрессированием заболевания [2] [3].

    Во всей популяции испытуемых бунтанетап сдержал прогрессирование деменции, если отталкиваться от изменений по шкале MMSE.

     

    ЧТО ДАЛЬШЕ

    В середине октября 2024 года FDA разрешило «Анновис» приступить к реализации опорной клинической программы, представленной двумя испытаниями фазы III лечения пациентов с болезнью Альцгеймера [1].

    Первое 6 месячное клиническое исследование должно подтвердить симптоматическую эффективность бунтанетапа, тогда как второе 18-месячное — продемонстрировать, что экспериментальный препарат изменяет течение болезни.

    Если первое клиническое испытание справится с поставленной задачей, «Анновис» отправит бунтанетап на регистрацию. Предполагается, что регистрационное досье уйдет в адрес регуляторов в течение года после запуска исследования, которое запланировано к организации в начале 2025 года.

    У FDA не возникло претензий к профилю безопасности бунтанетапа, включая его влияние на печеночные ферменты, характер лекарственных взаимодействий, подбор дозы, фармакокинетику и популяционную фармакокинетику. Регулятор также подтвердил возможность дальнейшей разработки новой кристаллической рецептуры препарата: она нужна в целях продления патентной защиты бунтанетапа до 2044–2045 гг. [2] [3]

    «Анновис» также рассматривает возможность запуска клинической проверки сочетания бунтанетапа с такими препаратами, как GLP-1-агонист «Трулисити» (Trulicity, дулаглутид) или PDE5-ингибитор «Виагра» (Viagra, силденафил), а также его комбинации с ними двумя одновременно [4]. Якобы это должно значительно улучшить результативность сдерживания когнитивных ухудшений при болезни Альцгеймера [5].

    Бемданепроцел: клеточная терапия болезни Паркинсона

    Однократная имплантация предшественников дофаминергических нейронов в головной мозг облегчит симптомы нейродегенеративного заболевания.

     

    ЭКСПЕРТНЫЕ КОММЕНТАРИИ

    Для пущего понимания эффективности лечения: ухудшение балла ADAS-Cog в группе плацебо составляет в среднем 5,5 пункта в год, согласно метаанализу, охватившему 52 клинических испытания и почти 20 тыс. пациентов с легко-умеренной болезнью Альцгеймера. Другими словами, бунтанетап весьма уверенно подошел к тому, чтобы клинически значимым образом сдерживать прогрессирование деменции [1].

    Как утверждает «Анновис», клиническая результативность бунтанетапа в ходе лечения болезни Альцгеймера превосходит таковую у большинства прочих лекарственных средств, одобренных и экспериментальных, причем его терапевтическая эффективность проявляется почти мгновенно. И, похоже, это правда.

    Напомним: менее чем за месяц лечения бунтанетап снизил [меньше — лучше] балл ADAS-Cog11 на абсолютных 4,4 пункта относительно исходного, тогда как за 3 месяца этот показатель улучшился на 3,32 пункта.

    Тем не менее пока неизвестно, насколько хорошо покажет себя бунтанетап при более продолжительном применении. Опять же, собранные к текущему моменту данные охватывают очень небольшое число пациентов, и потому результаты вряд ли можно считать наделенными достаточной статистической мощностью, чтобы делать безоговорочные выводы о целительной силе бунтанетапа.

    Посмотрим, насколько эффективны другие медикаменты против болезни Альцгеймера.

    Моноклональное антитело адуканумаб (aducanumab, BIIB037, NI10), открытое швейцарской «Ньюримьюн» (Neurimmune) и лицензированное «Байоджен» (Biogen) и японской «Эйсай» (Eisai), смогло лишь на 27% относительно плацебо сдержать прогрессирование болезни Альцгеймера: балл ADAS-Cog11 не снизился, а, напротив, прибавил 3,76 пункта — против его роста на 5,16 пункта в группе контроля; разница −1,40 пункта (p=0,0097). На это потребовалось полтора года (78 недель) непрерывной терапии, предполагающей ежемесячные внутривенные вливания препарата [2]. В начале июня 2021 года «Адухелм» (Aduhelm, адуканумаб) получил условное регуляторное одобрение для терапии болезни Альцгеймера с легкими когнитивными нарушениями или легкой деменцией [3]. В конце января 2023-го «Байоджен» отозвала его регистрацию и прекратила всякую дальнейшую разработку: противоречивая эффективность, рисковая небезопасность, дороговизна лечения [4].

    Моноклональное антитело леканемаб (lecanemab, BAN2401), открытое шведской «Байоарктик» (BioArctic) и продвигаемое всё теми же «Байоджен» и «Эйсай», за полтора года (18 месяцев) внутривенных инфузий каждые две недели схожим образом сдержало на 26% относительно плацебо дальнейшее ухудшение течения болезни Альцгеймера: по шкале ADAS-Cog14 зарегистрировано ухудшение на 4,14 балла — против ухудшения на 5,58 балла в контрольной группе; разница −1,44 балла (p=0,00065) [5]. Препарат «Лекемби» (Leqembi, леканемаб) увидел свет в начале января 2023 года: он, как и почивший «Адухелм», предназначен для терапии болезни Альцгеймера с легкими когнитивными нарушениями или легкой деменцией [6].

    Моноклональное антитело донанемаб (donanemab, LY3002813) авторства «Илай Лилли» (Eli Lilly), назначаемое на протяжении полутора лет (76 недель), замедлило прогрессирование болезни Альцгеймера на 20% относительно плацебо: балл ADAS-Cog13 вырос на 5,46 пункта — против его увеличения на 6,79 пункта в группе контроля; разница −1,33 пункта (p=0,0006) [7]. Препарат «Кисунла» (Kisunla, донанемаб), ориентированный на терапию пациентов с болезнью Альцгеймера с легкими когнитивными нарушениями или легкой деменцией, вышел на рынок в начале июля 2024 года [8].

    Не следует забывать о лекарственном препарате «Олигоманнат» (Oligomannate, олигоманнат натрия), который был одобрен в Китае в ноябре 2019 для терапии легко-умеренной болезни Альцгеймера. После 36 недель назначения перорального олигоманната натрия (sodium oligomannate, GV-971) два раза в день снижение балла ADAS-Cog12 составило 2,70 пункта — против его уменьшения на 0,16 пункта в группе плацебо; разница −2,54 пункта (p<0,0001) [9].

    Экспериментальный мазитиниб (masitinib) французской «ЭйБи сайенс» (AB Science), назначаемый пациентам с легко-умеренной болезнью Альцгеймера перорально дважды в день на протяжении 24 недель, снизил балл ADAS-Cog на 1,46 пункта — против его роста на 0,69 пункта в группе плацебо: разница −2,15 пункта (p<0,001) [10].

    Экспериментальный симуфилам (simufilam, PTI-125), разработанный «Кассава сайенсиз» (Cassava Sciences) и применяемый дважды в день пациентами с легко-умеренной болезнью Альцгеймера, за 6 месяцев лечения смог на 38% относительно плацебо сдержать прогрессирование заболевания: балл ADAS-Cog11 вырос на 0,9 пункта — против его роста на 1,5 пункта в группе контроля; разница −0,6 пункта. Однако в случае болезни Альцгеймера в легкой форме (MMSE 21–26) симуфилам снизил балл ADAS-Cog11 на 0,6 пункта — против его ухудшения на 0,6 пункта в контрольной группе; разница −1,1 пункта. При этом среди таких пациентов, которые получали препарат на протяжении 18 месяцев, какого-либо существенного ухудшения по шкале ADAS-Cog11 не зафиксировано: рост составил 0,11 пункта [11].

    По прошествии 1 года терапии подгруппа пациентов с умеренной болезнью Альцгеймера (MMSE 16–20) показала ухудшение балла ADAS-Cog11 на 4,4 пункта, тогда как в подгруппе испытуемых с легкой формой заболевания балл ADAS-Cog11 улучшился на 2,4 пункта [12].

    Когда миновали 2 года (24 месяца) непрерывного назначения симуфилама, у пациентов с болезнью Альцгеймера, изначально протекавшей в легкой форме, какого-либо существенного ухудшения по шкале ADAS-Cog11 не зарегистрировано [13].

    Тавападон: новое лечение болезни Паркинсона

    Дофаминомиметик тавападон предназначен для улучшения моторных функций при паркинсонизме без обременяющих побочных эффектов.

  • Дерамиоцел: клеточная терапия мышечной дистрофии Дюшенна

    Дерамиоцел: клеточная терапия мышечной дистрофии Дюшенна

    ЧТО ПРОИЗОШЛО

    Дерамиоцел (deramiocel) — клеточно-терапевтический препарат, предназначенный для сдерживания прогрессирования мышечной дистрофии Дюшенна.

     

    ОСНОВНЫЕ ФАКТЫ

    «Каприкор терапьютикс» (Capricor Therapeutics), стоящая за разработкой дерамиоцела, относительно успешно провела экспериментальную клеточную терапию через среднестадийную клиническую проверку.

    Препарат-кандидат подтвердил свою способность замедлять снижение функций пояса верхних конечностей и замедлять ухудшение сердечной функции.

    Дерамиоцел, будучи аллогенным продуктом, то есть получаемым из клеток здоровых доноров, которые криоконсервируются до момента возникновения необходимости в них, представляет собой клетки кардиосферного происхождения — популяцию стромальных клеток, оказывающих мощное иммуномодулирующее, противофиброзное и регенеративное действие при дистрофинопатии и сердечной недостаточности.

    Патофизиология мышечной дистрофии Дюшенна связана с хрупкостью клеточных мембран, что результирует ростом внутриклеточной концентрации ионов кальция. Это отражается смертью миоцитов, нитрозативным стрессом, воспалением, митохондриальной неэффективностью, микрососудистой ишемией, фиброзом.

    Дерамиоцел, благотворно влияющий на скелетные и сердечные мышечные клетки и способствующий их регенерации, работает путем секреции внеклеточных везикул, известных как экзосомы, которые нацелены на макрофаги и изменяют их профиль экспрессии таким образом, что они принимают лечебный, а не провоспалительный фенотип.

    В начале октября 2024 года «Каприкор» приступила к поэтапной отправке регистрационного досье дерамиоцела в адрес Управления по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA), надеясь заручиться полноценным одобрением в лечении всех пациентов с кардиомиопатией по причине миодистрофии Дюшенна [1].

    В конце января 2022 года «Каприкор» оформила стратегическое соглашение с японской «Ниппон Синяку» (Nippon Shinyaku), которая через «Эн-эс фарма» (NS Pharma), свое американское подразделение, займется коммерциализацией дерамиоцела в США, если он увидит свет [2].

    «Вилтепсо» (Viltepso, вилтоларсен).
    «Вилтепсо»: новое лекарство против мышечной дистрофии Дюшенна

    Вилтоларсен подходит определенной популяции пациентов с этим нейромышечным заболеванием.

     

    ПОЧЕМУ ЭТО ВАЖНО

    Мышечная дистрофия Дюшенна — тяжелое, прогрессирующее и инвалидизирующее Х-сцепленное рецессивное генетическое заболевание, поражающее как скелетную, так и сердечную мышцу и приводящее к значительному сокращению продолжительности жизни [1] [2] [3].

    У пациентов с миодистрофией Дюшенна развивается прогрессирующий квадрипарез, рестриктивная болезнь легких и постоянно ухудшающаяся кардиомиопатия. Все вместе эти факторы в конечном итоге приводят к смерти ввиду сердечной или дыхательной недостаточности: как правило, на втором–четвертом десятилетии [3] [4].

    Более 80% пациентов с мышечной дистрофией Дюшенна теряют способность самостоятельно передвигаться в течение первого десятилетия своей жизни, и эта доля постоянно увеличивается [5]. Немногие клинические испытания препаратов для лечения миодистрофии Дюшенна направлены на уже неходячих больных, которых сейчас больше, чем амбулаторных [5] [6].

     

    КАК ЭТО РАБОТАЕТ

    Разрушение мышц при мышечной дистрофии Дюшенна вызывает воспаление и дезадаптивные иммунные реакции, которые еще больше ограничивают способность мышц к самовосстановлению [1].

    «Каприкор» предлагает решение проблемы в виде терапии на базе кардиосфер. Последние представляют собой самособирающиеся мультиклеточные сферические кластеры, получаемые из сердечной ткани процедурой чрескожной эндомиокардиальной биопсии. Дальнейшее изолирование и выращивание кардиосфер, содержащих как примитивные клетки, так и предшественники трех основных типов клеток сердца (кардиомиоцитов, эндотелиальных и гладкомышечных клеток), дает культуру для экспансии клеток кардиосферного происхождения (CDC) — уникальной популяции, содержащей кардиальные клетки-предшественники.

    Клетки кардиосферного происхождения — это тип стромальных или прогениторных клеток, которые, как показали доклинические [2] [3] и клинические [4] [5] [6] исследования, оказывают иммуномодулирующее, противофиброзное и регенеративное действие при дистрофинопатии и сердечной недостаточности.

    CDC действуют путем секреции внеклеточных везикул, известных как экзосомы, которые нагружены некодирующими РНК, микроРНК и белками и которые нацелены на макрофаги и изменяют их профиль экспрессии таким образом, что они принимают лечебный, а не провоспалительный фенотип [7]. Экзосомы, секретируемые CDC, перепрограммируют фибробласты, наделяя их противофиброзными свойствами [8].

    В мышиной модели мышечной дистрофии Дюшенна (mdx) клетки кардиосферного происхождения изменили дистрофический фенотип и улучшили способность к передвижению и выживаемость благодаря снижению уровня провоспалительных цитокинов и изменению экспрессии генов, связанных с окислительным стрессом, воспалением, целостностью митохондрий и регенерацией мышц [2] [3].

    Если говорить о механистическом обосновании терапии миодистрофии Дюшенна клетками кардиосферного происхождения, картина рисуется следующая.

    Тот факт, что пересаженные CDC со временем исчезают, однако вызывают длительный эффект, наталкивает на мысль, что они могут считаться прогениторными клетками, однако работающими главным образом через непрямые механизмы [9] [10]. Преобладающая гипотеза механизма действия CDC сейчас основывается на «паракринной гипотезе», согласно которой клетки кардиосферного происхождения секретируют полезные растворимые паракринные факторы [11]. Реализуемые ими терапевтические эффекты имеют явное отношение к патофизиологии мышечной дистрофии Дюшенна:

    Противофиброзное действие [8] [12]. Определяющей особенностью миодистрофии Дюшенна является замещение жизнеспособной мышечной ткани, будь то сердечная или скелетная, рубцами [2] [5]. Противофиброзные эффекты CDC, опосредованные воздействием на фибробласты и внеклеточный матрикс, должны снижать рубцовую нагрузку на органах, наиболее критически нарушенные при этом заболевании. Действительно, в мышиной модели mdx клетки кардиосферного происхождения проявили выраженное противофиброзное действие как в скелетной, так и в сердечной мышце [2] [3].

    Антиапоптозное действие на миоциты [12] [13]. Кардиомиопатия при мышечной дистрофии Дюшенна начинается не только с образования рубцов, но и с потери функциональных кардиомиоцитов в результате запрограммированной клеточной смерти, обусловленной дефицитом дистрофина и хрупкостью мембран. В мышиной модели mdx были отмечены антиапоптозные эффекты, замедляющие потерю миоцитов [2].

    Ангиогенез [10] [14]. Вследствие вытеснения эндотелиальной синтазы оксида азота (eNOS) с поверхностной мембраны при миодистрофии Дюшенна нарушается микрососудистая перфузия мышц [15]. Предполагается, что образование новых кровеносных сосудов, инициированное клетками кардиосферного происхождения, будет противодействовать снижению перфузии тканей.

    Модуляция воспалительных процессов и окислительного стресса [16] [17]. Согласно обширным доклиническим данным, CDC обладают противовоспалительным действием: частично за счет снижения окислительного стресса, опосредованного макрофагами [4] [18]. Воспаление и окислительный стресс играют важную роль в патофизиологии мышечной дистрофии Дюшенна [2]. Кортикостероиды, одобренные для замедления прогрессирования заболевания, действуют путем ослабления воспаления. В мышиной модели mdx клетки кардиосферного происхождения, обладающие выраженным противовоспалительным действием, снижали инфильтрацию тканей лейкоцитами и ослабляли окислительный стресс [2] [3].

    Содействие восстановлению клеточного цикла кардиомиоцитов [19]. Учитывая вышеупомянутую потерю функциональных кардиомиоцитов при кардиомиопатии ввиду мышечной дистрофии Дюшенна, можно рассчитывать на пользу от усиления пролиферации кардиомиоцитов. Такие эффекты CDC были зарегистрированы в мышиной модели mdx [2].

     

    КЛИНИЧЕСКИЕ ПОДРОБНОСТИ

    Клиническое исследование HOPE-2 (NCT03406780) фазы II (рандомизированное, двойное слепое, плацебо-контролируемое, многоцентровое) привлекло пациентов (n=20) мужского пола (в возрасте 10 лет и старше) с генетически подтвержденным диагнозом мышечной дистрофии Дюшенна на распространенной стадии (то есть уже неходячих), с умеренным нарушением функции верхних конечностей, придерживающихся системной терапии глюкокортикостероидами на протяжении не менее чем 12 месяцев.

    Участникам внутривенно назначали дерамиоцел (150 млн клеток) или плацебо каждые 3 месяца — на протяжении 1 года.

    Экспериментальная клеточная терапия обеспечила сдерживание прогрессирование миодистрофии Дюшенна, согласно тестам верхних конечностей (PUL 1.2), которые оценивают способность выполнять важнейшие для качества жизни повседневные задачи. Речь идет о таких функциональных возможностях, как способность поднести чашку ко рту, положить руки на стол, скомкать бумагу, включить свет, поднять руки выше головы и т. п., в которых задействуются движения на уровне плеча, локтя и запястья [1].

    Первичная конечная точка эффективности лечения была заявлена изменением показателя средней функции локтевого сустава по шкале PUL 1.2, которая оценивает движения и функции локтя, такие как сгибание и разгибание, в положении, когда рука находится на уровне стола или грудной клетки. Это важный показатель, поскольку у пациентов с мышечной дистрофией Дюшенна прогрессирующая мышечная слабость сначала ограничивает более крупные движения верхних конечностей, такие как движения плеча (верхняя функция), а затем затрагивает локтевую и кистевую функции (дистальная).

    Применение дерамиоцела привело к статистически значимому (p=0,014) замедлению потери этой функции на 71% по сравнению с плацебо.

    При съеме данного показателя после 6 месяцев лечения было отмечено статистически значимое (p=0,047) расхождение между группами дерамиоцела и плацебо, однако этого не произошло после 3 и 9 месяцев, хотя разница и была клинически значимой.

    Дерамиоцел оказал определенный благотворный эффект на сердечную функцию, но сделал это несогласованным образом. Так, с одной стороны он на 107% (p=0,0022) замедлил снижение фракции выброса левого желудочка, по сути стабилизировав этот глобальный показатель насосной функции сердца, и снизил (p=0,025) уровень изофермента креатинкиназы MB (CK-MB), отражающей степень повреждения сердечной мышцы. Однако клеточная терапия не привела к статистически значимым изменениям систолического утолщения стенки левого желудочка (септальной, латеральной, нижней и передней), хотя и продемонстрировала тенденции к улучшению этих структурных параметров.

    Дальнейшие наблюдения за пациентами, которые продолжали получать внутривенные вливания клеточной терапии, установили, что по прошествии 24 и 36 месяцев скорость ухудшения функций пояса верхних конечностей (PUL 2.0) замедлилась на 64% и 47% соответственно [2] [3] [4] [5].

    Дерамиоцел продолжил положительно влиять на сердечную функцию, если исходить из улучшений фракции выброса левого желудочка (LVEF), индексированного конечно-систолического объема (ESVI), индексированного конечно-диастолического объема (EDVI).

     

    ЧТО ДАЛЬШЕ

    Продолжается клиническое испытание HOPE-3 (NCT05126758) фазы III, изучающее дерамиоцел среди амбулаторных и неамбулаторных пациентов (n=102) в возрасте 10 лет и старше, страдающих мышечной дистрофией Дюшенна, которые на протяжении одного года получают четыре внутривенных инфузии клеточной терапии.

  • Бемданепроцел: клеточная терапия болезни Паркинсона

    Бемданепроцел: клеточная терапия болезни Паркинсона

    ЧТО ПРОИЗОШЛО

    Разработана клеточная терапия для восстановления популяции дофаминергических нейронов при болезни Паркинсона.

     

    ОСНОВНЫЕ ФАКТЫ

    «Блюрок терапьютикс» (BlueRock Therapeutics) и «Байер» (Bayer) разработали бемданепроцел (bemdaneprocel) — клеточную терапию, восстанавливающую популяцию нейронов в головном мозге, которые отвечают за синтез дофамина и которые катастрофически погибают при болезни Паркинсона.

    Сейчас никакой из существующих методов терапии болезни Паркинсона не направлен на непосредственно потерю дофаминергических нейронов — основной патофизиологический процесс, лежащий в основе этого нейродегенеративного заболевания.

    Бемданепроцел, будучи аллогенным клеточным препаратом, получаемым из эмбриональных стволовых клеток доноров, успешно прошел 24-месячную клиническую проверку, подтвердив собственные безопасность, переносимость и эффективность.

    Бемданепроцел однократно хирургически вводится в головной мозг.

    К запуску готовится клиническое испытание на широкой популяции пациентов с болезнью Паркинсона.

    Эффект «Оземпика». Лечение болезни Паркинсона препаратами от диабета и ожирения

    GLP1R-агонисты вроде ликсисенатида, эксенатида или семаглутида сдерживают прогрессирование моторных нарушений при болезни Паркинсона.

     

    ПРЯМАЯ РЕЧЬ

    «Концепция восстановления дофаминовой сигнализации в головном мозге при помощи пересаженных клеток набирает обороты, и положительные результаты исследования подтверждают эту гипотезу. Трансплантированные донорские клетки, которые успешно прижились и выжили, даже после прекращения иммуносупрессивной терапии, помогают пациентам с болезнью Паркинсона лучше контролировать двигательные симптомы».

    Клэр Хенчклифф (Claire Henchcliffe), заведующая неврологическим отделением Медицинской школы Калифорнийского университета в Ирвайне (University of California, Irvine, UCI, Ирвайн, шт. Калифорния, США), ведущий автор исследования.

    «Бемданепроцел — потенциально значимый вариант лечения для людей, страдающих болезнью Паркинсона».


    Амит Ракхит (Amit Rakhit), директор по развитию и медицине «Блюрок терапьютикс» (BlueRock Therapeutics).

    «За последние десятилетия стандарты лечения миллионов людей, страдающих болезнью Паркинсона, улучшились лишь незначительно, а существующие неудовлетворенные медицинские потребности будут только расти из-за стареющего населения. Положительные результаты, полученные по прошествии 24 месяцев исследования бемданепроцела, обнадеживают и подтверждают потенциал препарата для пациентов с болезнью Паркинсона».

    Кристиан Роммель (Christian Rommel), исполнительный вице-президент и руководитель глобальных исследований и разработок фармацевтического подразделения «Байер» (Bayer).
    Тавападон: новое лечение болезни Паркинсона

    Дофаминомиметик тавападон предназначен для улучшения моторных функций при паркинсонизме без обременяющих побочных эффектов.

     

    КАК ЭТО РАБОТАЕТ

    Бемданепроцел (bemdaneprocel, BRT-DA01, MSK-DA01) — аллогенная клеточная терапия, предназначенная для замены вырабатывающих дофамин нейронов, которые утрачиваются при болезни Паркинсона [1] [2].

    Предшественники дофаминергических нейронов получают из индуцированных плюрипотентных стволовых клеток (iPSC) здоровых доноров. В ходе хирургической операции эти клетки-предшественники однократно имплантируются в мозг (билатерально в посткомиссуральную часть скорлупы) человека с болезнью Паркинсона. В итоге запускается процесс восстановления нейронных сетей, серьезно пораженных болезнью Паркинсона, с потенциальным восстановлением моторных и немоторных функций.

    При болезни Паркинсона, прогрессирующем нейродегенеративном расстройстве, идет непрерывный процесс повреждения нервных клеток, что приводит к снижению уровня дофамина. На момент диагноза пациент уже как правило потерял 50–80% дофаминергических нейронов в черном веществе. Это отражается ухудшением моторных функций с такими симптомами, как тремор, мышечная ригидность, замедленные движения.

    Леводопа (levodopa), предшественник дофамина, уже шесть десятков лет стоит во главе терапии болезни Паркинсона. Однако со временем леводопа перестает работать, даже будучи подкрепленной соответствующими фармакоусилителями.

    Бемданепроцел разработан биотехнологическим стартапом «Блюрок терапьютикс» (BlueRock Therapeutics), основанным в конце 2016 года при участии «Байер» (Bayer) и инвестиционной Versant Ventures и привлекшим венчурных вливаний в объеме 225 млн долларов [3]. В начале августа 2019 года немецкий химико-фармацевтический гигант, владевший 40,6-процентной долей компании, полностью выкупил «Блюрок», заплатив 240 млн долларов наличными и пообещав еще 360 млн долларов по мере развития лекарственных программ. Предприятие сохранило самостоятельность [4].

    Лечение болезни Паркинсона: ставка на альфа-синуклеин

    Фармацевтическая отрасль продолжает упорную борьбу с распространенным нейродегенеративным заболеванием.

     

    КЛИНИЧЕСКИЕ ПОДРОБНОСТИ

    Продолжающееся клиническое исследование exPDite (NCT05897957) фазы I (нерандомизированное, открытое) пригласило взрослых (50–78 лет) пациентов (n=12) с болезнью Паркинсона.

    Участники прошли однократную клеточную терапию: трансплантацию предшественников дофаминергических нейронов — билатерально в посткомиссуральную часть скорлупы. Низкодозовая когорта A (n=5) получила бемданепроцел в дозе 0,9 млн клеток, высокодозовая когорта B (n=7) — 2,7 млн клеток. После хирургического вмешательства была назначена иммуносупрессивная терапия длительностью 1 год — в целях предупреждения отторжения клеточного трансплантата.

    Среди основных характеристик испытуемых: средний возраст 66 лет (57–77), среднее время после постановки диагноза 9,1 лет (5–14), заболевание на стадии 2 по шкале Хён и Яра (при приеме противопаркинсонических препаратов), средний балл 46,6 (15–73) по III части шкалы MDS-UPDRS (в моменты без приема лекарственных средств), в среднем 4,3 часа (1,4–6,2) ежедневно в «выключенном» состоянии.

    По прошествии 1 года после клеточной трансплантации были оценены результаты лечения [1].

    Лечение болезни Паркинсона при помощи аллогенного клеточно-терапевтического препарата бемданепроцел характеризовалось приемлемыми безопасностью и переносимостью наряду с улучшениями клинических исходов.

    Серьезных нежелательных явлений (НЯ), связанных с применением бемданепроцела, не отмечено.

    Согласно ПЭТ-сканированию 18F-DOPA, трансплантированные клетки успешно прижились.

    Согласно дневнику Хаузера (Hauser), который классифицирует пациентов как находящихся во «включенном» состоянии, когда их симптомы хорошо контролируются и дискинезия не беспокоит, и в «выключенном» состоянии, когда они испытывают ухудшение паркинсонической симптоматики, участники из высокодозной когорты продемонстрировали продление времени «включенности» на 2,16 часа и сокращение времени «выключенности» на 1,91 часа. В низкодозной когорте эти показатели соответственно продлились на 0,72 часа и сократились на 0,75 часа.

    Назначение бемданепроцела привело к улучшению моторных функций. Согласно части III унифицированной рейтинговой шкалы оценки болезни Паркинсона Международного общества изучения двигательных расстройств (MDS-UPDRS) [меньше — лучше], в состоянии «выключено» зарегистрировано снижение балла на 13,0 и 7,6 пункта — соответственно в когорте высокой и низкой дозы.

    По истечении 18 месяцев после клеточной терапии результаты следующие [2] [3] [4]:

    • Вопросов к переносимости и безопасности бемданепроцела не возникло.
    • После прекращения 12-месячного курса иммунной супрессии подтверждено устойчивое выживание и приживление донорских клеток, засвидетельствованное ростом сигнала 18F-DOPA.
    • Эксплоративные клинические конечные точки эффективности лечения продолжали улучшаться, причем сильнее в когорте высокой дозы.
    • Балл по части III шкалы MDS-UPDRS в состоянии «выключено» снизился на 23,0 и 8,6 пункта — соответственно в когорте высокой и низкой дозы.
    • Бемданепроцел продлил время в состоянии «включено» на 2,7 и 0,2 часа среди участников, получивших высокую и низкую дозу препарата, и сократил время в состоянии «выключено» на 2,7 и 0,8 часа.
    • Балл по части II шкалы MDS-UPDRS снизился на 2,7 пункта и увеличился на 2,4 пункта.
    • Общий балл по опроснику при болезни Паркинсона (PDQ-39), свидетельствующий о качестве жизни [меньше — лучше], снизился на 4,2 пункта и вырос на 0,4 пункта.

    Спустя 2 года после проведения клеточной терапии результаты следующие [5]:

    • Каких-либо претензий к переносимости или безопасности клеточной терапии нет: все НЯ носили легко-умеренную степень выраженности.
    • Балл по части III шкалы MDS-UPDRS снизился на 21,9 и 8,3 пункта — соответственно в когорте высокой и низкой дозы.
    • В когорте высокой дозы время в состоянии «включено» увеличилось на 1,8 часа и время в состоянии «выключено» уменьшилось на 1,9 часа. Напротив, в когорте низкой дозы первый показатель сократился на 0,8 часа, тогда как второй прибавил 0,4 часа.
    • Балл по части II шкалы MDS-UPDRS снизился на 3,4 пункта и увеличился на 2,0 пункта.

     

    ЧТО ДАЛЬШЕ

    С учетом обнадеживающих результатов к запуску намечено клиническое исследование фазы II, которое протестирует клеточно-терапевтический бемданепроцел на более широкой популяции пациентов с болезнью Паркинсона.

    Бунтанетап: прорыв в лечении болезни Альцгеймера и болезни Паркинсона

    Бунтанетап действует сразу на три нейротоксичных белка, ответственных за нейродегенеративные нарушения, — бета-амилоид, альфа-синуклеин и тау-белок.

  • Эффект «Оземпика». Тирзепатид: мощный прорыв в профилактике диабета

    Эффект «Оземпика». Тирзепатид: мощный прорыв в профилактике диабета

    ЧТО ПРОИЗОШЛО

    Длительный прием тирзепатида (tirzepatide) почти полностью устранил риск развития сахарного диабета 2-го типа у предрасположенных к нему людей.

     

    ОСНОВНЫЕ ФАКТЫ

    Применение тирзепатида (tirzepatide) на протяжении трех с лишним лет привело к 94-процентному снижению риска развития сахарного диабета 2-го (СД2) типа у людей с преддиабетом и сопутствующим ожирением или лишним весом.

    За это время 99% пациентов, получавших тирзепатид, так и не столкнулись с СД2, а у 95% уровень сахара в крови вернулся к норме.

    У тех, кто строго следовал курсу лечения, то есть не пропускал прием препарата, соблюдал диету и уделял время физической нагрузке, масса тела уменьшилась почти на четверть (23%). В среднем люди похудели на 25 кг. Свыше 60% человек потеряли не менее чем 20% веса.

    В середине мая 2022 года Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) одобрило «Мунджаро» (Mounjaro, тирзепатид) для терапии сахарного диабета 2-го типа, а в начале ноября 2023 года разрешило «Зепбаунд» (Zepbound, тирзепатид) для долгосрочной коррекции лишнего веса.

    Тирзепатид, разработанный «Илай Лилли» (Eli Lilly), назначается подкожными инъекциями один раз в неделю.

    В России тирзепатид не зарегистрирован. Продолжается исследование биоэквивалентности аналога тирзепатида, которое, если завершится успешно, приведет, возможно, к появлению соответствующего препарата.

    Семаглутид или тирзепатид: что лучше для похудения?

    Какой из препаратов сильнее снижает вес: «Оземпик» и «Вегови» или «Мунджаро» и «Зепбаунд»?

     

    ПРЯМАЯ РЕЧЬ

    «Это просто поразительно, такого еще не было. Возвращение к нормогликемии означает, что люди могут никогда не заболеть диабетом или не столкнуться с его осложнениями. Давно настало время взглянуть на ожирение как на одно из множества хронических заболеваний».

    Ли Перро (Leigh Perreault), адъюнкт-профессор кафедры эндокринологии, метаболизма и диабета в Медицинском городке Аншутц Колорадского университета (University of Colorado Anschutz Medical Campus, Орора, шт. Колорадо, США), соавтор исследования.

    «Прежде мы никогда не сталкивались с подобными [высокими] показателями [в профилактике метаболических расстройств]. Даже у семаглутида получилось снизить риск развития диабета только на 73% в похожем трехлетнем исследовании».

    Эван Сигерман (Evan Seigerman), управляющий директор и старший аналитик инвестиционной «Би-эм-оу капитал маркетс» (BMO Capital Markets).

    «Ожирение — хроническое заболевание, которое подвергает почти 900 млн взрослых людей во всём мире повышенному риску развития других осложнений, включая сахарный диабет 2-го типа. Трехлетний прием тирзепатида, помимо существенного снижения веса, почти полностью устранил риск развития диабета у склонных к нему».

    Джефф Эммик (Jeff Emmick), старший вице-президент по продуктовому развитию «Илай Лилли» (Eli Lilly).

    «Впечатляющие результаты — еще одно напоминание о тех колоссальных затратах, которые понесла „Илай Лилли“ с целью доказательства не только потери веса при использовании тирзепатида, но преимуществ для здоровья вследствие этого».

    Дэвид Рикс (David Ricks), исполнительный директор «Илай Лилли» (Eli Lilly).
    «Мунджаро»: новое лекарство двойного действия против сахарного диабета 2-го типа

    Тирзепатид, разработанный Eli Lilly, — очень эффективный противодиабетический препарат.

     

    СУТЬ ВОПРОСА

    У людей с преддиабетом уровень сахара в крови выше нормы, но он недостаточно высок, чтобы можно было говорить о сахарном диабете 2-го типа (СД2). Преддиабет также называют промежуточной гипергликемией, недиабетической гипергликемией, нарушением толерантности к глюкозе, нарушенной гликемией натощак.

    Преддиабет вызывается резистентностью к инсулину — такой же, как в случае СД2, причиной, которая в свою очередь возникает из-за особенностей генетики, избытка жира в организме, большого потребления продуктов питания глубокой переработки, недостаточной физической активности, хронического стресса, недосыпания, длительного приема стероидных препаратов, гормональных нарушений, таких как синдром Кушинга [1].

    Хотя преддиабет встречается довольно часто, большинство людей о нем не осведомлены [2]. Связано это с обычно бессимптомным течением преддиабета, хотя у некоторых людей отмечаются его характерные признаки вроде изменений на коже, нарушений зрения, потемнения кожи в области подмышек, спины или шеи.

    Преддиабет, будучи серьезной проблемой для здоровья, идет рука об руку с метаболическим синдромом — состоянием, включающим гипертонию, ожирение и высокий уровень холестерина. У преддиабетиков повышен риск сердечно-сосудистых заболеваний, инсульта, рака.

    Преддиабет поддается обращению вспять путем изменения образа жизни: например, посредством снижения веса [3].

    obesity
    «Вегови»: новое и очень эффективное лекарство для похудения

    Семаглутид поможет сбросить 15% лишнего веса за год. И даже больше.

     

    БОЛЬШИЕ ЧИСЛА

    По данным Международной федерации диабета (IDF), в 2021 году в мире насчитывалось 541 млн взрослых людей с преддиабетом, то есть он был у каждого десятого (10,6%) жителя Земли. К 2045 году прогнозируемая распространенность преддиабета составит 11,4% населения, или 730 млн взрослых [1].

    Согласно оценкам Центров США по контролю и профилактике заболевания (CDC), преддиабетом страдает каждый третий (!) американец, а это 98 млн человек [2].

     

    КАК ЭТО РАБОТАЕТ

    Тирзепатид (tirzepatide) — двойной агонист рецептора глюкагоноподобного пептида 1 (GLP1R) и рецептора глюкозозависимого инсулинотропного полипептида (GIPR). Активация двух инкретиновых гормонов, GLP1 и GIP, приводит к выраженному ослаблению аппетита, уменьшению потребления калорий, модуляции утилизации жиров. Дополнительный эффект проявляется стимуляцией секреции инсулина глюкозозависимым образом: клеточная чувствительность к инсулину повышается, что отражается снижением уровня глюкозы в крови.

     

    КЛИНИЧЕСКИЕ ПОДРОБНОСТИ

    Клиническое исследование SURMOUNT-1 (NCT04184622) фазы III (рандомизированное, двойное слепое, плацебо-контролируемое, многоцентровое, международное) изучило эффективность и безопасность еженедельного назначения тирзепатида (tirzepatide) людям (n=2539) без сахарного диабета 2-го типа (СД2), но страдающим либо ожирением, либо лишним весом с сопутствующими ему состояниями, такими как гипертония, дислипидемия, обструктивное апноэ во сне или сердечно-сосудистое заболевание [1].

    72-недельные результаты испытания легли в основу регистрационного досье тирзепатида, который в начале ноября 2023 года был одобрен под брендом «Зепбаунд» (Zepbound) для долгосрочной коррекции избыточной массы тела.

    Ожирение
    «Зепбаунд»: сильнейшее лекарство для похудения

    Минус 24 килограмма за полтора года.

    «Илай Лилли» (Eli Lilly) пошла дальше: участникам (n=1032), у которых на момент начала исследования был преддиабет (в том числе уровень гликированного гемоглобина [HbA1c] 5,7–6,4%), было предложено продолжить прием тирзепатида на дополнительные 104 недели, чтобы оценить его влияние на массу тела и риск прогрессирования до СД2 по прошествии трех с лишним лет следования непрерывным курсом препарата по сравнению с плацебо.

    Выяснилось, что за совокупных 176 недель лечения (3 года и 4,5 месяца) назначение тирзепатида обеспечило снижение указанного риска на 94% относительно плацебо (p<0,001): отношение риска (hazard ratio, HR) 0,06 [2].

    За это время только 1,2% пациентов, которым назначался тирзепатид, был поставлен диагноз СД2, тогда как с ним столкнулись 12,6% человек в контрольной группе. У 94,5% испытуемых, получавших тирзепатид, была зарегистрирована нормогликемия — против 60,4% в группе плацебо.

    Если говорить о результатах сообразно дозам препарата, то СД2 развился у 1,6%, 1,9% и 0,0% среди тех, кто получал соответственно 5-, 10- или 15-мг тирзепатида. В статусе преддиабета оставались 6,5%, 3,8% и 2,8% человек, а к номогликемии вышли 91,9%, 94,3% и 97,2% пациентов.

    У принимавших 5, 10 или 15 мг тирзепатида вес уменьшился с исходных 107,4 кг на усредненных 15,4% (16,5 кг), 19,9% (21,4 кг) и 22,9% (24,6 кг) — против его снижения на 2,1% (2,3 кг) в группе плацебо.

    При этом похудеть на не менее чем 10%, 15%, 20% и 25% в подгруппе 15-мг дозы тирзепатида удалось 89%, 79%, 63% и 43% пациентов.

    Согласно опосредованному анализу, 55,2-процентный вклад в снижение риска развития СД2 внесло уменьшение массы тела.

    Среди прочих благотворных кардиометаболических эффектов лечения тирзепатидом: уменьшение окружности талии, снижение систолического и диастолического артериального давления, снижение уровня холестерина липопротеинов низкой плотности (ЛПНП) и рост уровня холестерина липопротеинов высокой плотности (ЛПВП), снижение уровней общего холестерина, триглицеридов и свободных жирных кислот, снижение уровней аланинаминотрансферазы (АЛТ) и аспартатаминотрансферазы (АСТ).

    Пациенты, получавшие тирзепатид, сообщили о существенном улучшении связанного со здоровьем качества жизни, согласно опроснику SF-36.

    Следует понимать, что всё вышеуказанное справедливо для тех, кто максимально строго выполнял предписания (сниженная калорийность рациона и повышенная физическая нагрузка) и следовал протоколу лечения (без пропуска очередных доз препарата). В том случае, если были какие-то провалы в терапии, результаты получились чуть хуже, но ненамного: риск развития СД2 снизился на 93% (HR 0,07; p<0,001), а уменьшение массы тела составило 12,3%, 18,7% и 19,7% — против 1,3%.

     

    После завершения исследования и наблюдений в течение 17 недель было установлено, что участники начали набирать вес, уровень гликированного гемоглобина (Hb1Ac) прибавил, артериальное давление выросло, а риск прогрессирования до СД2 увеличился, хотя и оставался сниженным на 88% (p<0,0001) относительно плацебо.

    «Никто толком не знает, как долго нужно их принимать [GLP1RA-препараты], чтобы добиться устойчивых и долгосрочных результатов».

    Валид Джеллад (Walid Gellad), директор Центра фармацевтической политики и рецептурных препаратов при Питтсбургском университете (шт. Пенсильвания, США).
    Современные лекарства для похудения придется принимать пожизненно

    Без GLP1RA-препаратов сброшенные килограммы вернутся, а надежды на устойчивое похудение останутся лишь мечтой.

     

    ЭКСПЕРТНЫЕ КОММЕНТАРИИ

    Мощь тирзепатида (tirzepatide) в предупреждении развития сахарного диабета 2-го типа (СД2) особенно примечательна тем, что никаким иным вмешательствам, включая применение иных гипогликемических противодиабетических лекарственных препаратов, использование лекарств для снижения веса или интенсивное изменение образа жизни, не удалось продемонстрировать столь существенное уменьшение этого риска.

    Так, метформин (metformin), акарбоза (acarbose), натеглинид (nateglinide), базальный инсулин гларгин (insulin glargine), росиглитазон (rosiglitazone), пиоглитазон (pioglitazone) и дапаглифлозин (dapagliflozin) обеспечили снижение риска прогрессирования до СД2 у преддиабетических пациентов в широко разбросанном диапазоне: от 18% до 75%; в среднем — на 34% [1] [2] [3] [4] [5] [6] [7] [8] [9] [10] [11].

    Орлистат (orlistat), лоркасерин (lorcaserin), фентермин (phentermine) с топираматом (topiramate), лираглутид (liraglutide), семаглутид (semaglutide) — сделали это более существенным и менее разбросанным образом: риск снизился от 36% до 89%; в среднем — на 64% [12] [13] [14] [15] [16].

    Клинические испытания, проведенные среди американских, китайских, шведских, финских, индийских, японских пациентов, установили, что интенсивное изменение образа жизни, предполагающее следование рациону с пониженной калорийностью и усиленной физической нагрузке, может снизить риск развития СД2 на 29–67%; в среднем — на 54% [2] [17] [18] [19] [20].

     

    БИЗНЕС

    Поскольку ожирение и лишний вес ассоциированы с рядом серьезных осложнений, включая сахарный диабет 2-го типа (СД2), избавление от избыточного веса должно было по определению привести к снижению риска развития последнего. Однако, ввиду непреложности концепции доказательной медицины, данное умозрительное (хотя и очевидное) предположение было необходимо подтвердить научным образом.

    Теперь, когда статистические данные собраны, у «Илай Лилли» (Eli Lilly) есть все возможности для расширения списка показаний тирзепатида (tirzepatide): в качестве средства профилактики диабета. Впрочем, убедить в этом Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) — задача не из простых, хотя фармкомпания строго следовала достоверным рекомендациям Американской диабетологической ассоциации (ADA), когда планировала дизайн клинического испытания.

    В свое время «Ново Нордиск» (Novo Nordisk), затеявшая и по факту совершившая революцию в лечении ожирения, продемонстрировала, что семаглутид (semaglutide) снижает риск развития СД2 на 73% относительно плацебо [1] [2].

    Конкуренция между «Илай Лилли» и «Ново Нордиск» в стезе фармакологической борьбы с ожирением продолжает нарастать. Каждый из соперников стремится подчеркнуть преимущества своих препаратов — агонистов рецептора глюкагоноподобного пептида 1 (GLP1RA), проявляющиеся в том числе снижением рисков сердечной и почечной недостаточности, инфарктов и инсультов, обструктивного апноэ сна, неалкогольного стеатогепатита (НАСГ) и прочих ассоциированных с лишним весом патологических состояний.

    На рынке США, ключевом для сбыта любой фармацевтической продукции, чрезвычайно важно убедить работодателей и поставщиков услуг медицинского страхования в полезности GLP1RA-препаратов для здоровья, чтобы они соглашались компенсировать затраты на эти дорогостоящие лекарства, ежемесячная стоимость которых превышает $1 тыс. Фармпроизводители напирают на факты того, что полезные свойства, предоставляемые GLP1RA-препаратами, в будущем обернутся снижением расходов на здравоохранение за счет предотвращения осложнений, связанных с ожирением.

    Мини-имплантат для лечения ожирения и диабета

    Под кожу устанавливается крошечное устройство, которое шесть месяцев кряду или даже целый год снижает вес и уровень сахара в крови.

    Успехи «Илай Лилли» примечательны. Во втором квартале 2024 года продажи «Мунджаро» (Mounjaro) и «Зепбаунда» (Zepbound), идентичных препаратов на основе тирзепатида, но ориентированных на терапию соответственно сахарного диабета 2-го типа и ожирения, составили $3,10 млрд и $1,24 млрд — против $1,81 млрд и $517 млн в первом квартале. Таким образом, за первую половину 2024-го они заработали $6,66 млрд.

    «Ново Нордиск» лидирует с большим отрывом, занимая две третьих рынка современных GLP1R-агонистов. «Оземпик» (Ozempic) и «Вегови» (Wegovy), нацеленные против диабета и лишнего веса препараты на базе семаглутида, принесли $4,19 млрд и $1,69 млрд во втором квартале 2024 года и $4,05 млрд и $1,37 млрд — в первом. За первое полугодие они пополнили банковский счет датского фармгиганта на $11,29 млрд.

    Впрочем, «Зепбаунду», который стал доступен в декабре 2023 года, удается быстро завоевывать потребителей: на дату середины июля 2024-го он уже захватил 40% всех выписываемых в США рецептов на препараты для лечения ожирения [3].

    Однако не всё так гладко, если исходить из пациентской приверженности лечению: только каждый четвертый американец, которому два года назад прописали «Оземпик» или «Вегови» против ожирения, продолжает их принимать [4].

    Причина заключается в высокой стоимости лечения, которое, если поставлена задача выйти к устойчивым результатам, необходимо осуществлять на постоянной основе.

    Правительство США жутко недовольно ценообразованием GLP1RA-препаратов: если ими будет пользоваться только половина взрослых американцев, страдающих ожирением, это обойдется бюджету в $411 млрд в год, что на $5 млрд больше, чем расходы на все рецептурные препараты в 2022 году. Тем не менее проблема лишнего веса стоит весьма остро, учитывая, что ожирение отмечается у более чем 40% граждан США [5] [6] [7].

    «Если „Ново Нордиск“ и другие фармацевтические компании откажутся существенно снизить цены на рецептурные лекарства в нашей стране и покончить со своей жадностью, мы сделаем всё возможное, чтобы положить этому конец. Их возмутительно высокие цены разоряют американский народ и систему здравоохранения».

    Президент США Джо Байден (Joe Biden) и сенатор Берни Сандерс (Bernie Sanders).

    В США месячный курс «Оземпика», «Вегови», «Мунджаро» и «Зепбаунда» обходится соответственно в $969, $1349, $1069 и $1060 [8] [9] [10] [11].

    Согласно отраслевым оценкам, себестоимость производства «Оземпика» не превышает $5 в месяц, и это с учетом сохранения прибыльности [12]. Согласно другому ценовому анализу, минимально приемлемая себестоимость производства «Вегови» составляет $40 в месяц [13].

    В начале сентября 2024 года в сенате пройдут слушания, в ходе которых Ларса Фруергора Йёргенсена (Lars Fruergaard Jørgensen), генерального директора «Ново Нордиск», призовут к ответу, почему американцы платят за эти лекарства в десять или пятнадцать раз больше, чем жители других стран [14]. Очевидно, линия защиты будет напирать на то, что в высоких ценах виновата сама американская система здравоохранения, устроенная весьма сложно и вынуждающая добавлять к конечной стоимости большие выплаты посредникам [15].

    «GLP-1 для всех — это попросту нерентабельно. Работодатели не против предоставить своим сотрудникам возможность лечить ожирение, но они не хотят разориться».

    Реха Кумар (Rekha Kumar), специалист по ожирению в Нью-Йоркском пресвитерианском медицинском центре Вейл Корнелл и главврач Found, онлайновой программы по снижению веса.

    На любые обвинения в высоких ценах на лекарства фармкомпании отвечают заученными и давно ставшими классическими фразами, что такие цены необходимы для продолжения исследований и разработок. При этом, однако, никакой конкретики, точных данных и убедительной информации они не предоставляют, ссылаясь на коммерческую тайну.

    Лекарства по цене золота: дорогостоящие препараты не способствуют инновациям

    Цена лекарств постоянно растет, несмотря на отсутствие значимых улучшений. Разбираемся, почему фармацевтическая индустрия превратилась в машину для выкачивания денег.

    Принимать GLP1RA-препараты начинает всё больше людей, производственные мощности наращиваются, списки показаний расширяются, число фармпроизводителей, занятых в разработке более совершенных лекарств, увеличивается — всё это ведет к формированию глобального рынка, согласно отраслевым прогнозам, объемом $150 млрд к 2033 году [16].

    Еще год назад, когда мировые расходы на лекарства от ожирения составили $24 млрд, предсказания будущего спроса витали вокруг $100 млрд. Сейчас, когда интерес к этим медикаментам бесконечно усиливается, эксперты говорят о $131 млрд к 2028 году.

    «Существование потребительского спроса и неудовлетворенных медицинских потребностей [объясняется] почти что миллиардом людей, страдающих ожирением».

    Дэвид Сун (David Song), портфельный менеджер биржевого инвестиционного фонда Tema GLP-1, Obesity & Cardiometabolic ETF.
  • Нерандомиласт: новое лечение идиопатического легочного фиброза

    Нерандомиласт: новое лечение идиопатического легочного фиброза

    ЧТО ПРОИЗОШЛО

    Экспериментальный нерандомиласт (nerandomilast) успешно справился с позднестадийной клинической проверкой лечения идиопатического легочного фиброза (ИЛФ).

     

    ОСНОВНЫЕ ФАКТЫ

    «Бёрингер Ингельхайм» (Boehringer Ingelheim) успешно провела пероральный препарат-кандидат нерандомиласт через опорное клиническое испытание фазы III.

    Применение нерандомиласта обеспечило улучшение функции легких.

    В ближайшее время в адрес регуляторов будет направлено досье для регистрации нерандомиласта.

     

    ПРЯМАЯ РЕЧЬ

    «Нерандомиласт сдерживает темп снижения функции легких, и делает это равно как у тех пациентов, кто уже принимает противофиброзные препараты, так и у тех, кто ими не пользуется».

    Лука Ричелди (Luca Richeldi), глава пульмонологического отделения Университетского поликлинического фонда имени Агостино Джемелли (Fondazione Policlinico Universitario Agostino Gemelli) при Католическом университете Пресвятого Сердца (Università Cattolica del Sacro Cuore, UCSC, Рим, Италия), ведущий автор исследования.

    «Это первое за последнее десятилетие клиническое испытание фазы III экспериментального лечения идиопатического легочного фиброза, которому удалось добраться до первичной конечной точки».

    Иоаннис Сапунтзис (Ioannis Sapountzis), руководитель глобальных терапевтических направлений «Бёрингер Ингельхайм» (Boehringer Ingelheim).

     

    СУТЬ ВОПРОСА

    Идиопатический легочный фиброз (ИЛФ) — прогрессирующее и необратимое заболевание легких с высокой летальностью, сопровождающееся такими симптомами, как одышка во время физической активности, сухой и постоянный кашель, дискомфорт в груди, усталость и слабость [1] [2].

    Нынешнее лечение ИЛФ осуществляется препаратами «Офев» / «Варгатеф» (Ofev / Vargatef, нинтеданиб) и «Эсбриет» (Esbriet, пирфенидон), которые замедляют, но не останавливают прогрессирование фиброза [3] [4] [5].

    Нинтеданиб (nintedanib), продвигаемый «Бёрингер Ингельхайм» (Boehringer Ingelheim), представляет собой конкурентный ингибитор множества нерецепторных и рецепторных тирозинкиназ, тогда как противофиброзный механизм действия пирфенидона (pirfenidone), за которым стоит «Рош» (Roche), по-прежнему остается до конца невыясненным.

    В любом случае лечение идиопатического легочного фиброза оставляет желать много лучшего [6].

     

    БОЛЬШИЕ ЧИСЛА

    Идиопатический легочный фиброз (ИЛФ) — одно из наиболее распространенных прогрессирующих фиброзирующих интерстициальных болезней легких (ИЛД). Хотя ИЛФ считается редким (орфанным) заболеванием, им страдают приблизительно 3 млн человек во всём мире. Заболевание в основном поражает пациентов старше 50 лет и чаще мужчин, чем женщин [1] [2].

     

    КАК ЭТО РАБОТАЕТ

    Нерандомиласт (nerandomilast, BI 1015550) — пероральный низкомолекулярный ингибитор фосфодиэстеразы 4B (PDE4B).

    Известно, что ингибирование фосфодиэстеразы 4 (PDE4) ассоциировано с противовоспалительными и противофиброзными эффектами: первые достигаются за счет уменьшения высвобождения противовоспалительных медиаторов и сдерживания рекрутинга воспалительных клеток, вторые — ослабления фиброзного ремоделирования [1] [2] [3] [4].

    Однако селективное ингибирование PDE4B всё же оптимальнее, поскольку оно равно как наделено такими же терапевтически полезными свойствами [5] [6], так и несет за собой более приемлемый профиль безопасность, если сравнивать с неизбирательным ингибированием PDE4 [1] [6], которое сопровождается такими нежелательными явлениями (НЯ), как тошнота, рвота и диарея [7].

    Указанные НЯ обусловлены, как предполагается, с ингибированием PDE4D [8]. Есть мнение, что избирательное ингибирование PDE4B их нивелирует: нерандомиласт приблизительно в 10 раз более селективен в отношении ингибирования PDE4B, чем PDE4D [7].

     

    КЛИНИЧЕСКИЕ ПОДРОБНОСТИ

    FIBRONEER-IPF

    Клиническое испытание FIBRONEER-IPF (NCT05321069) фазы III (рандомизированное, двойное слепое, плацебо-контролируемое, многоцентровое, международное) проверило назначение нерандомиласта (9 или 18 мг) или плацебо (два раза в день) взрослым (40 лет и старше) пациентам (n=1177) с идиопатическим легочным фиброзом. Участникам было дозволено продолжать придерживаться фоновой терапии нинтеданибом или пирфенидоном, если таковая проводилась [1].

    По прошествии 52 недель лечения группа нерандомиласта продемонстрировала статистически и клинически значимое превосходство над группой плацебо в том, что касается абсолютного увеличения объема форсированного выдоха за 1-ю секунду (ОФВ1) [2].

    О результатах, относящихся к другим конечным точкам эффективности лечения, таким как время до первого обострения заболевания, время до первой госпитализации по респираторным причинам, время до смертельного исхода, ничего не сказано.

    Все подробности будут раскрыты в первой половине 2025 года.

     

    NCT04419506

    В предшествовавшем 12-недельном клиническом исследовании NCT04419506 фазы II среди взрослых пациентов (n=147) с идиопатическим легочным фиброзом применение нерандомиласта дважды в день обеспечило изменение ОФВ1 на медианных +5,7 мл (95% ДИ [здесь и далее]: −39,1, +50,5) и +2,7 мл (−32,8, +38,2) в подгруппах пациентов, соответственно не получавших фоновую противофиброзную терапию и получавших таковую, — против изменения на −81,7 мл (−133,5, −44,8) и −59,2 мл (−111,8, −17,9) в подгруппах плацебо [1] [2].

    Среди наиболее распространенных нежелательных явлений в ответ на использование нерандомиласта: диарея, проявившаяся по большей части в легкой форме. С ней столкнулись до трети участников.

     

    ЧТО ДАЛЬШЕ

    «Бёрингер Ингельхайм» собирается отправить в адрес регуляторов регистрационное досье нерандомиласта.

     

    ЧТО ЕЩЕ

    «Бёрингер Ингельхайм» параллельно осуществляет клиническую проверку FIBRONEER-ILD (NCT05321082) фазы III нерандомиласта в лечении прогрессирующего легочного фиброза при иных интерстициальных болезнях легких [1].

    Таких паренхиматозных легочных заболеваний насчитывается свыше 200, причем большинство из них относятся к редким, как то: идиопатическая неспецифическая интерстициальная пневмония, респираторный бронхит, ассоциированный с интерстициальным заболеванием легких, десквамативная интерстициальная пневмония, криптогенная организующаяся пневмония, острая интерстициальная пневмония, неклассифицируемая идиопатическая интерстициальная пневмония, саркоидоз, гиперчувствительный пневмонит, лимфангиолейомиоматоз, лангергансоклеточный гистиоцитоз и др.

  • Первое в истории терапевтическое редактирование РНК в организме человека

    Первое в истории терапевтическое редактирование РНК в организме человека

    ЧТО ПРОИЗОШЛО

    Впервые в истории медицины и биотехнологий удалось добиться успешного терапевтического редактирования РНК непосредственно в организме человека.

     

    ОСНОВНЫЕ ФАКТЫ

    «Вейв лайф сайенсиз» (Wave Life Sciences) доказала состоятельность механизма действия экспериментального олигонуклеотида, у которого получилось исправить генетический дефект, ответственный за недостаточность альфа-1-антитрипсина.

    Подкожно вводимый препарат-кандидат WVE-006 меняет, считай, «одну букву» в наборе инструкций мРНК, которые должны кодировать синтез функционального белка, но который из-за мутации не вырабатывается должным образом.

    Терапевтическая модальность, предложенная «Вейв», в корне отличается от подходов, обращающихся к генной терапии и генному редактированию, и характеризуется рядом преимуществ перед ними.

    Так, редактирование мРНК не сопряжено с риском неправильного изменения генов человека, которое может стать необратимым: поскольку измененные мРНК быстро разрушаются в организме, результаты редактирования носят временный характер, что облегчает прекращение терапии и уменьшение побочных эффектов. Поскольку при таком подходе не используются бактериальные ферменты, такие как Cas9 в ходе генного редактирования CRISPR, отсутствуют риски провоцирования иммунной системы, которая должна ответить на чужеродные белки. Доставка мРНК-редактирующих препаратов в организм не требует сторонних систем вроде вирусных векторов или липидных наночастиц.

    Впрочем, не всё так радужно. Во-первых, по-прежнему нельзя целиком и полностью исключать внецелевых эффектов. Во-вторых, подход «Вейв» не является универсально подходящим для решения любых генетических поломок.

    На волне положительный известий биржевые котировки «Вейв» прибавили 75%.

    Коммерческие права на WVE-006 принадлежат «ГлаксоСмитКляйн» (GlaxoSmithKline), заблаговременно оформившей партнерство с «Вейв».

     

    ПРЯМАЯ РЕЧЬ

    «Первое в истории успешное терапевтическое редактирование РНК человека — важная веха для всей области лекарств на базе олигонуклеотидов. Это достижение подтверждает мощный потенциал нашей фирменной биотехнологической платформы, которой под силу предложить качественно новые препараты для лечения самых разнообразных заболеваний, в том числе недостаточности альфа-1-антитрипсина, мышечной дистрофии Дюшенна, болезни Гентингтона, ожирения».

    Пол Болно (Paul Bolno), президент и исполнительный директор «Вейв лайф сайенсиз» (Wave Life Sciences).

     

    СУТЬ ВОПРОСА

    Недостаточность альфа-1-антитрипсина (AAT, A1A, A1AT) — аутосомно-кодоминантное наследственное заболевание по причине мутации гена SERPINA1, кодирующего белок AAT [1] [2] [3] [4].

    Патология характеризуется дефицитом функционально полноценных белков AAT, являющихся протеазными ингибиторами, и отражается гибелью гепатоцитов, воспалением печени, нарушением ее регенерации и прогрессирующим фиброзом, который ведет к циррозу. Помимо болезни печени заболевание манифестирует панацинозной эмфиземой легких, панникулитом, васкулитом.

    И если недостаточность альфа-1-антитрипсина, вызывающая болезнь легких, может лечиться внутривенной заместительной терапией путем еженедельного вливания экзогенного AAT, полученного из плазмы доноров, то лекарств против ассоциированной болезни печени пока не предложено. Разве что можно провести процедуру трансплантации печени.

    Идентифицировано свыше 150 мутаций, затрагивающих ген SERPINA1. Самой распространенной причиной тяжелого дефицита AAT является точечная мутация Glu342Lys, представляющая собой замену одной пары оснований, гуанина на аденин (G-to-A), что приводит к замене глутаминовой кислоты на лизин в положении 342 [5].

    Нормальный аллель гена SERPINA1 обозначается буквой M. Поскольку ААТ является ингибитором протеазы, обозначение Pi означает «ингибитор протеазы», а буквы — присутствующие аллели. Так, Pi*MM означает гомозиготность по нормальному гену, а Pi*ZZ — гомозиготность по аллелю Z; под последним понимают мутацию Glu342Lys.

     

    БОЛЬШИЕ ЧИСЛА

    Хотя недостаточность альфа-1-антитрипсина обычно считается редким заболеванием, однако, судя по оценкам, более 3 млн человек во всём мире являются носителями комбинации аллелей, которая способна привести к тяжелому дефициту ААТ [1] [2].

    Считается, что диагноз недостаточности альфа-1-антитрипсина можно поставить приблизительно 200 тыс. человек в США и Европе.

    Проблема состоит в том, что заболевание серьезно недодиагностировано, поскольку врачи с ним зачастую незнакомы. К примеру, отчет по одному из городов США свидетельствует о проживании в нем 700 человек с PI*ZZ, но лишь 4% из них был поставлен соответствующий диагноз [3]. Недодиагностированные лица с тяжелым дефицитом ААТ, вероятно, составляют две отдельные группы: люди без клинических проявлений, несмотря на тяжелую недостаточность этого фермента, и люди с заболеваниями, но без диагноза. Относительная доля этих двух групп остается неизвестной.

     

    КАК ЭТО РАБОТАЕТ

    За последнее десятилетие значительно возросла популярность класса лекарств на основе нуклеиновых кислот, известных как РНК-лекарства. РНК-препараты — это химически модифицированные молекулы на базе РНК, которые используются для изменения свойств или функций определенных генов, транскриптов или белков. Одним из наиболее перспективных новых методов лечения с помощью РНК-препаратов является редактирование РНК, при котором синтетические олигонуклеотиды (короткие фрагменты ДНК или РНК) направляют ферменты на изменение последовательностей оснований целевых матричных РНК (мРНК) [1] [2]. Если упрощенно, редактирование оснований РНК означает переписывание генетической информации внутри неповрежденной молекулы РНК. Самые продвинутые подходы задействуют ферменты, называемые аденозиндезаминазами, действующими на РНК (ADAR) [3].

    Ферменты ADAR преобразуют аденозин (A) в инозин (I) в двухцепочечных РНК. Механизм рибосомальной трансляции считывает инозин (I) как гуанозин (G), поэтому исправление патогенных точечных мутаций G-to-A видится терапевтически привлекательным. Использование синтетических олигонуклеотидов для направленного сайт-специфического ADAR-опосредованного исправления точечных мутаций имеет ряд потенциальных преимуществ, включая обратимость, независимость от клеточного цикла, избежание двухцепочечных разрывов ДНК и обход постоянных внецелевых эффектов, наблюдаемых при редактировании ДНК [4] [5].

    Основной проблемой для внедрения терапевтической модальности редактирования РНК является то, что ферменты ADAR характеризуются присущей им предрасположенность к аденозинам-мишеням в определенных последовательностях, что ограничивает пространство последовательностей, которые могли бы стать мишенями [6].

    WVE-006 — первый в своем классе олигонуклеотид, предназначенный для редактирования РНК непосредственно в организме человека [7].

    WVE-006 исправляет мутацию одного основания в мРНК, которая закодирована Z-аллелем гена SERPINA1: путем замены основания A на I, который считывается как нужный G. Итогом становится восстановление и циркуляция функционального белка M-AAT.

    WVE-006, проверенный в доклинических исследованиях, продемонстрировал мощное и продолжительное редактирование транскрипта SERPINA1 Z у мышей, восстановление уровня белка AAT до 30 мкмоль и улучшение нескольких биомаркеров заболеваний печени. WVE-006 располагает высокой специфичностью и не вызывает какого-либо побочного редактирования.

    WVE-006 несет потенциал решения проблемы ассоциированных с недостаточностью альфа-1-антитрипсина заболеваний печени, легких или сразу обоих. Единый терапевтический подход позволит снизить агрегацию белка AAT в печени, восстановить циркулирующий функциональный AAT дикого типа для защиты легких от протеаз и сохранить физиологическую регуляцию белка AAT.

    Подкожно вводимый WVE-006 конъюгирован с N-ацетилгалактозаминовым (GalNAc) лигандом, который связывает асиалогликопротеиновый рецептор 1 (ASGR1, ASGPR1) на гепатоцитах в целях таргетной доставки препарата. Липидные наночастицы в качестве системы доставки не используются.

     

    КЛИНИЧЕСКИЕ ПОДРОБНОСТИ

    Продолжающееся клиническое испытание RestorAATion-2 (NCT06405633) фазы Ib/IIa (нерандомизированное, открытое) оценивает безопасность, переносимость, фармакодинамику и фармакокинетику экспериментального лечения недостаточности альфа-1-антитрипсина (AATD) у взрослых пациентов с гомозиготным генотипом Pi*ZZ.

    Среди основных условий включения в исследование: легко-умеренное заболевание легких, ассоциированное с AATD, что подтверждалось объемом форсированного выдоха за 1-ю секунду (ОФВ1) ≥ 50%; стабильное легкое заболевание печени, ассоциированное с AATD, что подтверждалось фиброзом на стадии, не превышающей 2-ю (≤ F2); участник не должен был курить хотя бы год до скрининга.

    После того как первые 2 пациента, организм которых в принципе не способен вырабатывать собственный функциональный фермент AAT (AAT дикого типа [M-AAT]), получили одну подкожную 200-мг дозу WVE-006, уже на 3-й день начал отмечаться рост общего белка ААТ, прежде вообще неопределяемый. На 15-й день он достиг 10,8 мкмоль, что соответствует тому уровню, от которого отталкиваются регуляторы, одобряющие заместительную терапию недостаточности альфа-1-антитрипсина [1].

    Тогда же циркулирующий в плазме функциональный белок М-ААТ достиг среднего уровня 6,9 мкмоль, а его вклад превысил 60% от общего количества ААТ. Рост ингибирования эластазы нейтрофилов по сравнению с исходным уровнем соответствовал выработке функционального М-ААТ.

    Устойчивый синтез М-ААТ наблюдался на протяжении 57 дней.

    Как ожидается, после второй дозы WVE-006 уровень М-ААТ продолжит расти.

    Каких-либо претензий к профилю безопасности WVE-006 пока нет.

    Результаты, во-первых, подтверждают состоятельность механизма действия WVE-006 и, во-вторых, позволяют переквалифицировать пациентов в лиц с гетерозиготным генотипом Pi*MZ (продуцирующих M-AAT хотя бы на 50-процентном уровне от нормального), у которых болезнь протекает легче и характеризуется низким риском развития заболеваний легких и печени, ассоциированных с AATD.

     

    БИЗНЕС

    В середине декабря 2022 года «Вейв лайф сайенсиз» (Wave Life Sciences) и «ГлаксоСмитКляйн» (GlaxoSmithKline) оформили четырехлетнее стратегическое соглашение о совместной разработке олигонуклеотидных препаратов. Партнерство на общую сумму максимум $3,3 млрд касается восьми лекарственных программ, за каждую из которых первая получает от второй до $130–175 млн по мере развития, плюс $200 млн по ходу продаж, плюс роялти от реализации готового препарата. Так, за WVE-006 авансом было заплачено $170 млн с обещанием выдать еще до $225 млн сообразно этапам разработки и до $300 млн в зависимости от объемов продаж, плюс роялти [1].

    В 2023 году объем продаж заместительной терапии недостаточности альфа-1-антитрипсина, предназначенной только для облегчения ассоциированных заболеваний легких, составил $1,5 млрд.

  • Alto Neuroscience: прецизионное лечение депрессии и шизофрении

    Alto Neuroscience: прецизионное лечение депрессии и шизофрении

    ЧТО ПРОИЗОШЛО

    «Алтоу нейросайенс» (Alto Neuroscience), специализирующаяся на нейробиологии, разрабатывает лечение депрессивных состояний и шизофрении.

     

    ОСНОВНЫЕ ФАКТЫ

    «Алтоу» использует фирменную платформу Precision Psychiatry Platform (PPP) для обнаружения особых биомаркеров в головном мозге, например когнитивных или электроэнцефалографических: их наличие достоверно предсказывает, что пациенты ответят на терапию.

    На экспериментальном конвейере «Алтоу» находятся препараты-кандидаты, проходящие клиническую проверку лечения большого депрессивного расстройства (клинической депрессии), посттравматического стрессового расстройства (ПТСР), шизофрении.

    «Алтоу», запущенная в 2009 году, получила инвестиционных вливаний на сумму 293 млн долларов.

    В начале февраля 2024 года биотехнологический стартап «Алтоу нейросайенс» (Alto Neuroscience) стал публичной компанией: в ходе процедуры первичного размещения акций (IPO) было собрано 148 млн долларов, что выше запланированных 100 млн долларов [1] [2] [3].

    Rapport Therapeutics: в попытках поиска прецезионной нейромедицины

    Неврологические заболевания нуждаются в новых лекарствах с очень высокой селективностью.

     

    ТЕОРИЯ

    Нынешнее состояние психиатрической медицины никак не соответствует уровню других клинических дисциплин. Отчасти это связано с тем, как именно определяется болезнь.

    Допустим, в онкологии изучаются образцы опухоли, в них выявляются патогенетические молекулярные пути, а затем разрабатываются соответствующие лекарства, нацеленные на эти пути. В психиатрической медицине, напротив, выявление специфических популяций пациентов с биомаркерами и поиск лекарств, которые вызывают клинический ответ, до сих пор остаются нерешенными проблемами.

    Так, в случае депрессии хотелось бы точно знать, к какому подтипу она относится, чтобы подобрать эффективное лечение. На деле же депрессию пытаются поголовно лечить стандартными антидепрессантами, не обращая внимания на специфику заболевания.

    «Алтоу нейросайенс» (Alto Neuroscience)

    Как полагают в «Алтоу», вопрос кроется в инструментах, позволяющих развивать прецизионную психиатрию, чтобы диагностика заболеваний проводилась с большей детализацией и точностью, отталкивающейся от понимания каждой патологии на уровне биологии. Поставлена задача ухода от произвольных определений заболеваний, данных в «Диагностическом и статистическом руководстве по психическим расстройствам» (Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, DSM), которое непрестанно критикуется.

    «DSM принято считать „Библией“ для психиатрии. Но в лучшем случае это всего лишь словарь, где есть перечень понятий и определения для каждого из них. Сильной стороной каждого из изданий DSM была „надежность“. Каждое издание гарантировало, что клиницисты используют одни и те же термины одинаковыми способами. Но DSM не хватает валидности. В отличие от определений ишемической болезни сердца, лимфомы или СПИДа, диагнозы DSM основаны на консенсусе относительно кластеров клинических симптомов, а не на объективных лабораторных показателях. В других областях медицины это было бы равносильно созданию диагностических систем, основанных на характере боли в груди или особенностях лихорадки. Однако давно стало понятно, что одни только симптомы редко указывают на наилучший выбор лечения. Необходим весь набор данных, включающий генетические, визуализационные, физиологические и когнитивные сведения».


    Томас Инсел (Thomas Insel), в 2002–2015 гг. директор Национального института психического здоровья США (National Institute of Mental Health, NIMH, Бетесда, шт. Мэриленд, США).

    «Алтоу» спроектировала систематический и строгий подход к изучению данных, который обращается к машинному обучению в целях анализа высоконадежных, измеримых и значимых биомаркеров в головном мозге пациентов. Под эти критерии подходят лишь несколько вещей, по которым имеются поперечные (одномоментные) и продольные (динамические) данные, полученные при приеме плацебо и лекарств против различных психиатрических расстройств, такие как активность на электроэнцефалограмме (ЭЭГ), результаты выполнения нейрокогнитивных задач и данные носимых устройств [1] [2] [3] [4] [5].

    Наличие специфических биомаркеров является верным признаком того, что лекарственные препараты, которые разрабатывает «Алтоу», будут справляться с лечением психиатрических заболеваний, включая большое депрессивное расстройство, посттравматическое стрессовое расстройство, шизофрению. Другими словами, без таких биомаркеров лекарства окажутся бесполезными.

    Все изучаемые лекарственные молекулы «Алтоу» открыла не сама, а лицензировала у оригинаторов, а затем занялась их перенацеливанием.

     

    ПРАКТИКА

    «Алтоу» проводит множество клинических испытаний сразу нескольких экспериментальных молекул, надеясь отыскать что-либо действительно работающее. Веерный замах охватывает три направления, ассоциированных с ключевыми процессами в головном мозге: познанием (внимание, принятие решений, память при обучении, нейропластичность), эмоциями и их регуляцией (тревога, ангедония), сном и активностью (изменения цикла сна и бодрствования и циркадных ритмов).

     

    ALTO-100

    Большое депрессивное расстройство (БДР, клиническая депрессия) — диагноз, характеризующийся значительной неоднородностью, в результате чего антидепрессанты, разработанные для широких популяций пациентов, либо оказываются неэффективными, либо оказывают незначительный эффект. Выявление вероятных респондентов при помощи объективных биологических маркеров способно дать больший эффект за счет направления лечения на нужную субпопуляцию пациентов для применения того или иного препарата.

    Одна из клинически значимых подгрупп при БДР идентифицируется по наличию специфического объективно оцениваемого когнитивного профиля. У приблизительно 25–50% пациентов с БДР имеются явные когнитивные нарушения, причем они проявляются в нескольких сферах. Когнитивный дефицит при БДР ассоциирован с усиленной хронизацией болезни, инвалидностью, социальной и профессиональной дисфункцией, суицидальными мыслями и поведением. Они отмечаются у детей и пациентов с первым эпизодом БДР, связаны с генетическим риском развития расстройства и сохраняются между переключениями настроения. Стандартные антидепрессанты менее эффективны в лечении депрессивных симптомов у пациентов с ослабленными когнитивными способностями.

    Согласно животным моделям, снижение нейропластичности приводит как к когнитивным нарушениям, так и нарушениям настроения. Пероральный низкомолекулярный ALTO-100 — первое в своем классе лекарственное соединение, которое, будучи нацеленным на нейротрофический фактор головного мозга (BDNF), действует путем усиления гиппокампальных пронейрогенеза и нейропластичности, тем самым облегчая депрессивные симптомы у пациентов с когнитивными нарушениями.

    «Алтоу» лицензировала ALTO-100 у «Ньюралстем» (Neuralstem), впоследствии сменившей название на «Сенека байофарма» (Seneca Biopharma), затем слившейся с «Лидинг байосайенсиз» (Leading BioSciences) с формированием «Палисейд байо» (Palisade Bio).

     

    NCT05117632

    Клиническое исследование NCT05117632 фазы IIa (нерандомизированное, открытое, многоцентровое) охватило взрослых пациентов (n=243) с БДР и/или посттравматическим стрессовым расстройством (ПТСР).

    Участникам дважды в день назначали ALTO-100 — монотерапевтически или на фоне антидепрессанта, от применения которого ранее должного эффекта не наступало. Среди разрешенных антидепрессантов: селективный ингибитор обратного захвата серотонина (СИОЗС), селективный ингибитор обратного захвата серотонина и норадреналина (СИОЗСиН), миртазапин, бупропион.

    Был осуществлен анализ исходов среди пациентов (n=123) с умеренно-тяжелым БДР: исходный общий балл по шкале Монтгомери — Осберг для оценки депрессии (MADRS) > 20 и исходный балл по опроснику здоровья пациента (PHQ-9) > 10 [1].

    Испытуемые проходили комплексное компьютерное нейрокогнитивное обследование, в ходе которого оценивались их исполнительные функции, обучение и память, скорость обработки информации и внимание. Анализ проводился путем разработки экспериментального предиктивного биомаркера недостаточного познания в тестовой выборке (training subset) пациентов (n=30) и проспективной проверки его способности предсказывать клинический исход в независимой контрольной выборке (holdout subset) [n=93], которая была заблокирована и недоступна аналитикам исследования во время разработки такого биомаркера. После идентификации специфического биомаркера когнитивных нарушений, который предсказывал более выраженный антидепрессантный ответ на назначение ALTO-100, он был проверен в контрольной выборке.

    Для оценки эффективности ALTO-100 использовались смешанные модели для повторных измерений (MMRM): среди пациентов с биомаркером по сравнению с участниками без биомаркера — в отношении улучшения общего балла MADRS. Воспроизводимость оценивалась на основе размера эффекта, оказываемого ALTO-100 в сравнении с плацебо по критерию Коэна d=0,40 в популяции с биомаркером. Статистическая значимость оценивалась с помощью односторонних p-значений в контрольной выборке с учетом направленных гипотез.

    Анализ тестовой выборки показал, что у пациентов с признаками нарушенной когнитивности (54% выборки) отмечалось большее облегчение депрессивных симптомов при 6-недельном назначении ALTO-100, чем у больных без биомаркера дефицита познания: d=0,96 (p=0,02).

    В контрольной выборке было продемонстрировано успешное воспроизведение прогноза ответа на лечение на основе биомаркера. Так, размеры эффекта на 6-й и 8-й неделе составили d=0,58 (p=0,01) и d=0,61 (p=0,01).

    В общей выборке 47% пациентов были отнесены к участникам с когнитивным дефицитом, и биомаркер одинаково хорошо предсказывал ответ на 6-недельное назначение ALTO-100: при монотерапии (d=0,66, p=0,03) и в качестве дополнения к стандартным антидепрессантам (d=0,56, p=0,01).

    Таким образом, убедительно доказан терапевтический эффект ALTO-100, проявляющийся в ходе лечения клинической депрессии у пациентов с когнитивными нарушениями. Результаты контрастируют со стандартными антидепрессантами, которые менее эффективны в такой популяции.

     

    NCT05712187

    В конце октября 2024 года были подведены итоги клинического испытания NCT05712187 фазы IIb (рандомизированного, двойного слепого, плацебо-контролируемого, многоцентрового): ALTO-100 не справился с экспериментальным лечением БДР у взрослых (n=301), отобранных по наличию объективного когнитивного биомаркера [1].

    За 6 недель терапии назначаемый дважды в день ALTO-100 не сумел обеспечить статистически значимого расхождения с плацебо в том, что касается улучшений депрессивных симптомов по шкале MADRS. Ему также не удалось обеспечить улучшение других предварительно заданных конечных точек эффективности лечения.

     

    NCT06656416

    Продолжается клиническая проверка NCT06656416 фазы II, тестирующая ALTO-100 в лечении взрослых пациентов (n=200) с биполярным расстройством I или II типа, на момент исследования переживающих большой депрессивный эпизод. На протяжении 6 недель испытуемые получают ALTO-100 дважды в день — поверх стабилизатора настроения: лития, ламотриджина или вальпроевой кислоты либо их комбинаций. Результаты будут готовы к осени 2026 года.

     

    ALTO-300

    Пероральный низкомолекулярный ALTO-300 — агонист мелатониновых рецепторов типа 1A (MTNR1A, MT1) и типа 1B (MTNR1B, MT2) и антагонист серотониновых рецепторов 5-HT2C и 5-HT2B. Лекарственное соединение, придуманное «Лабораториями Сервье» (Les Laboratoires Servier), одобрено в Европе как агомелатин (agomelatine). В США его нет.

    Агомелатин улучшает настроение, действуя на циркадные ритмы и растормаживая высвобождение дофамина и норадреналина (особенно в лобной доле). Агомелатин характеризуется хорошей переносимостью: низки частоты таких нежелательных явлений, традиционных для прочих антидепрессантов, как желудочно-кишечные побочные реакции, тревожность, нарушение сна, сексуальная дисфункция. Агомелатин лучше справляется с симптомами ангедонии, чем СИОЗС и СИОЗСиН.

    В ходе разработки ALTO-300 выяснилось, что активность головного мозга, измеренная с помощью электроэнцефалографии в состоянии покоя (rsEEG), способна предсказать ответ на лечение БДР в ходе широкого диапазона медицинских интервенций, включая назначение СИОЗС и проведение высокочастотной транскраниальной магнитной стимуляции (rTMS).

     

    NCT05118750 и NCT05157945

    Клинические исследования NCT05118750 и NCT05157945 фазы IIa (нерандомизированные, открытые, многоцентровые) среди взрослых пациентов (n=239) с умеренно-тяжелым БДР (общий балл MADRS > 20 и балл PHQ-9 > 10) поставили задачу определения, по силам ли анализу данных rsEEG, осуществляемому на основе машинного обучения, предсказать результат лечения при помощи ALTO-300, если его назначать перорально дважды в день в качестве дополнения к стандартному антидепрессанту (СИОЗС, СИОЗСиН или бупропион), от применения которого ранее должного эффекта не наступало. Затем было проверено, можно ли воспроизвести прогноз, используя соответствующий биомаркер в независимой группе пациентов.

    Методика анализа, проведенного среди прошедших rsEEG пациентов (n=105), повторяла применявшуюся при изучении ALTO-100 [1].

    Перекрестный анализ машинного обучения на тестовой выборке выявил биомаркер rsEEG среди 52% испытуемых, и он предсказал облегчение депрессивных симптомов при приеме ALTO-300: на 6-й неделе лечения d=0,60 (p=0,01).

    Далее биомаркер rsEEG был проспективно применен в слепой и заблокированной контрольной группе, где было продемонстрировано успешное воспроизведение прогноза лечения на основе биомаркера в разные временные точки оценки ответа на антидепрессант. Размеры эффекта на 6-й и 8-й неделе составили d=0,51 (p=0,03) и d=0,63 (p=0,03).

    В общей выборке 52% пациентов были отнесены к группе положительных по биомаркеру rsEEG. На 4-й неделе назначения ALTO-300 он оказался одинаково эффективен среди тех, кто принимал СИОЗС (d=0,42) или СИОЗСиН (d=0,64).

    Если говорить об улучшении общего балла MADRS во всей выборке испытуемых, применение ALTO-300 среди положительных по биомаркеру rsEEG пациентов уже после одной недели лечения снизило его на 8,3 пункта — против снижения на 5,7 пункта среди пациентов отрицательных по биомаркеру rsEEG (d=0,37, p=0,03). После 8 недель терапии расхождение стало более заметным: снижение на 17,0 пункта — против снижения на 12,3 пункта (d=0,59, p=0,002) [2].

    Клинический ответ (как минимум 50-процентное ослабление депрессивных симптомов) был зарегистрирован среди 47%, 58% и 62% участников с биомаркером rsEEG после 4, 6 и 8 недель лечения — против 27%, 34% и 47%.

    Таким образом, было убедительно доказано, что ALTO-300 существенно эффективнее справляется с купированием депрессивных симптомов при БДР у пациентов с биомаркером rsEEG, если сравнивать с больными без такого биомаркера.

     

    NCT05922878

    Продолжается клиническое испытание NCT05922878 фазы IIb (рандомизированное, двойное слепое, плацебо-контролируемое, многоцентровое), изучающее ежедневное назначение ALTO-300 взрослым пациентам (n=200) с умеренно-тяжелым БДР — поверх стандартной терапии, представленной СИОЗС, СИОЗСиН или бупропионом. Результаты ожидаются в первой половине 2025 года.

     

    ALTO-101

    ALTO-101 представляет собой низкомолекулярный ингибитор фосфодиэстеразы 4 (PDE4), доставляемый трансдермально и способный миновать гематоэнцефалический барьер (ГЭБ). Молекула, лицензированная у «Санофи» (Sanofi), разрабатывается для лечения когнитивных нарушений при шизофрении.

    На животных моделях нервно-психических расстройств было установлено, что снижение уровня циклического аденозинмонофосфата (цАМФ) ассоциировано с ухудшением когнитивных способностей и настроения. Поскольку PDE4 расщепляет цАМФ, блокирование этого процесса приводит к повышению уровня цАМФ, который, накапливаясь в гиппокампе, усиливает нейропластичность и улучшает различные формы памяти.

    Клиническое исследование фазы I (рандомизированное, двойное слепое, плацебо-контролируемое) пригласило взрослых здоровых добровольцев (n=40), которые прошли многочисленные нейрокогнитивные тесты, ЭЭГ и измерение событийно-обусловленных потенциалов (ERP) — в целях выявления биомаркеров фармакодинамики ALTO-101

    Анализ биомаркеров, имеющих отношение к шизофрении и другим когнитивным расстройствам, выявил четкий и статистически значимый эффект ALTO-101 в улучшении познания и когнитивных процессов дозозависимым образом [1].

    Так, мощность тета-ритма, повышенная при шизофрении, снизилась. Негативность рассогласования, притупленная при шизофрении, увеличилась. Ранняя блокировка гамма-фазы в ответ на слуховые стимулы, ослабленная при шизофрении, усилилась. ALTO-101 также улучшил скорость обработки информации.

    Продолжается клиническое испытание NCT06502964 фазы II (рандомизированное, двойное слепое, плацебо-контролируемое, многоцентровое) среди взрослых пациентов (n=72) с шизофренией, которым на протяжении 10 дней назначают ALTO-101 в рецептуре трансдермального пластыря, а затем оценивают изменения ЭЭГ-показателей, отражающих когнитивные процессы. Результаты, свидетельствующие о когнитивных улучшениях при шизофрении, будут собраны к концу 2025 года.

     

    ALTO-203

    ALTO-203 — низкомолекулярный обратный агонист гистаминового H3-рецептора (HRH3), проверяемый в лечении большого депрессивного расстройства с выраженной ангедонией.

    HRH3, в отличие от других гистаминовых рецепторов, локализован преимущественно в головном мозге. HRH3 действует как ключевой регулятор, ингибируя высвобождение ряда основных нейротрансмиттеров, таких как гистамин, дофамин, ацетилхолин и норадреналин. Считается, что благодаря подавлению «тормоза», приводимого в действие тонической активностью HRH3, уровень этих нейротрансмиттеров повышается. Обратный агонист HRH3 блокирует как гистамин-индуцированный, так и базальный уровень активности этого рецептора.

    Согласно доклиническим исследованиям, ALTO-203 обеспечил повышение уровня дофамина в прилежащем ядре (nucleus accumbens) — области головного мозга, которая особенно важна для вознаграждения и мотивации. Нейробиологические изыскания выяснили, что снижение высвобождения дофамина и/или ослабление дофаминовой сигнализации в системе вознаграждения способствует развитию ангедонии — снижению чувства удовольствия и мотивации к участию в деятельности, приносящей удовлетворение.

    В клиническом испытании фазы I, проведенном оригинатором ALTO-203 в лице «Сефалон» (Cephalon), впоследствии поглощенной «Тева фармасьютикал индастриз» (Teva Pharmaceutical Industries), было продемонстрировано резкое усиление субъективных положительных эмоций на уровне, эквивалентном обеспечиваемому модафинилом (modafinil), который действует путем высвобождения дофамина.

    Осуществляется клиническое исследование NCT06391593 фазы II (рандомизированное, двойное слепое, плацебо-контролируемое, многоцентровое) среди взрослых пациентов (n=60) с БДР и симптомами ангедонии, не принимающих антидепрессанты. Готовность результатов намечена на весну 2025 года.

     

    ALTO-202

    ALTO-202 — пероральный низкомолекулярный антагонист субъединицы GluN2B рецептора N-метил-D-аспартата (NMDA) [GRIN2B], лицензированный у «Серекор» (Cerecor). Терапевтическое соединение ориентировано на лечение большого депрессивного расстройства.

    NMDA-рецепторы — рецепторы глутамата, основного возбуждающего нейротрансмиттера в головном мозге, чрезмерное высвобождение которого связано с повреждением мозга, вызванным эксайтотоксичностью. Участие глутаматергической системы в развитии депрессии подтверждается антидепрессантным действием антагонистов NMDA-рецепторов — кетамина (ketamine) и эскетамина (esketamine).

    Существуют предпосылки, что ALTO-202 обладает быстро наступающим антидепрессантным действием. Впрочем, это еще предстоит клинически проверить.