Лечение сахарного диабета 2-го типа (СД2) агонистами рецептора глюкагоноподобного пептида-1 (GLP1RA) ассоциировано со сниженным риском развития тромбоэболических событий.
ОСНОВНЫЕ ФАКТЫ
Назначение GLP1RA-препаратов в ходе терапии СД2 приводит к приблизительно 20-процентному снижению рисков развития венозной тромбоэмболии (ВТЭ), легочной тромбоэмболии или тромбоза глубоких вен, если сравнивать с применением ингибиторов дипептидилпептидазы-4 (DPP4).
Указанное справедливо как при наличии ожирения, так и при его отсутствии.
Необходимы дальнейшие исследования, которые помогут установить механизмы и причинно-следственные связи, лежащие в основе данной ассоциации.
Пока неизвестно, продемонстрируют ли GLP1RA-препараты схожие эффекты при лечении ожирения без СД2.
Среди GLP1RA-препаратов, одобренных для терапии СД2: эксенатид (exenatide), ликсисенатид (lixisenatide), лираглутид (liraglutide), албиглутид (albiglutide), дулаглутид (dulaglutide), семаглутид (semaglutide), тирзепатид (tirzepatide).
«Оземпик», «Вегови», «Мунджаро», «Зепбаунд» — для здоровья сердца.
ПОЧЕМУ ЭТО ВАЖНО
Венозная тромбоэмболия (ВТЭ) — распространенное заболевание со значительным бременем болезней ввиду долгосрочных осложнений, таких как посттромботический синдром и посттромбоэмболический синдром [1]. На протяжении последних десятилетий частота ВТЭ не снижается, что, вероятно, объясняется одновременным ростом частоты основных факторов риска ВТЭ, включая старение населения, ожирение, онкологические заболевания, хирургические вмешательства. Профилактика ВТЭ на популяционном уровне является сложной задачей, поскольку более трети ее случаев происходят в отсутствие провоцирующих факторов [2].
КАК ЭТО РАБОТАЕТ
Есть мнение, что благотворный эффект GLP1RA-препаратов на сдерживание тромбоэмболических событий обусловлен несколькими причинами.
Во-первых, избыточная масса тела является известным фактором риска тромбоэмболических событий. Так, у лиц с ожирением риск легочной эмболии и тромбоза глубоких вен повышен соответственно в 2,21 раза (2,20–2,23) и 2,50 раза (2,49–2,51) относительно людей без ожирения. При возрасте младше 40 лет эти относительные риски еще выше: в 5,19 раза (5,11–5,28) и 5,20 раза (5,15–5,25) [1].
Во-вторых, согласно некоторым оценкам, именно ожирение ответственно за 10–30% случаев венозной тромбоэмболии [2].
В-третьих, согласно доклиническим исследованиям in vitro, GLP1RA-препараты независимым от своего механизма действия образом снижают агрегацию тромбоцитов, индуцированную тромбином, и усиливают подавление оксидом азота агрегации тромбоцитов, вызванной аденозином, коллагеном и арахидоновой кислотой, в нормохолестеринемических состояниях [3].
В-четвертых, согласно клиническим данным, GLP1RA-препараты напрямую ослабляют активацию и агрегацию тромбоцитов, индуцированную тромбоксаном A2 (TXA2), причем независимо от снижения веса или изменений в гликемическом контроле. У пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями и при СД2 отмечается повышенная выработка провоспалительного медиатора TXA2, который секретируют эндотелиальные клетки, активированные тромбоциты и макрофаги [4].
КЛИНИЧЕСКИЕ ПОДРОБНОСТИ
Специалисты из Больницы Маунт-Оберн (Mount Auburn Hospital, MAH, Кембридж, шт. Массачусетс, США) провели ретроспективный многоцентровой анализ базы данных с использованием аналитической сети TriNetX, которая включает деидентифицированные данные электронных медицинских карт более 120 медицинских учреждений по всему миру и охватывает свыше 250 млн пациентов.
В анализ были включены пациенты с СД2 и исключены больные, принимающие пероральные антикоагулянты, ранее перенесших венозную тромбоэмболию (ВТЭ) или имевших в анамнезе фибрилляцию предсердий.
Были сравнены клинические исходы в двух идентичных когортах пациентов (по 168 428 человек в каждой), которые на протяжении одного года получали либо GLP1RA-препараты, либо DPP4-ингибиторы. Лекарственные средства двух этих классов направлены на систему инкретинов и увеличивают выработку инсулина в целях достижения гликемического контроля, причем DPP4-ингибиторы были выбраны в качестве контрольной группы, поскольку не приводят к снижению массы тела.
Как выяснилось, частота ВТЭ составила 11,0 случая на 1000 пациенто-лет в когорте GLP1RA-препаратов и 12,9 случая на 1000 пациенто-лет в когорте DPP4-ингибиторов. Другими словами, у пациентов из первой когорты риск ВТЭ был на 18% ниже, чем из второй: отношение рисков (hazard ratio, HR) 0,82 (95% ДИ [здесь и далее]: 0,77–0,88) [1].
Что примечательно, снижение риска ВТЭ наблюдалось вне зависимости присутствовало ли ожирение (HR 0,80 [0,73–0,89]) или его не было (HR 0,82 [0,71–0,96]).
Так, назначение GLP1RA-препаратов привело к снижению риска ВТЭ вне зависимости от исходного индекса массы тела (ИМТ) у пациентов (по 279 064 в каждой когорте) [2]:
18,5–24,9: HR 0,61 (0,42–0,89);
25,0–29,9: HR 0,82 (0,66–1,03);
30,0–34,9: HR 0,77 (0,63–0,94);
35,0–39,9: HR 0,60 (0,47–0,77);
≥ 40,0: HR 0,74 (0,60–0,91).
Кроме того, риски легочной тромбоэмболии и тромбоза глубоких вен оказались на соответствующих 22% и 15% ниже в первой когорте относительно второй: HR 0,78 (0,71–0,86) и HR 0,85 (0,79–0,92).
РАНЕЕ
В национальном исследовании среди жителей Тайваня было установлено, что назначение ингибиторов натрий-глюкозного контранспортера 2-го типа (SGLT2) при терапии СД2 ассоциировано со снижением риска венозной тромбоэмболии на 30% (HR 0,70 [0,59–0,84]; p<0,001) относительно DPP4-ингибиторов, но не GLP1RA-препаратов (HR 1,39 [0,32–5,94]; p=0,66) [1].
Согласно попутно проведенному метаанализу научных публикаций, картина получилась аналогичной: соответственно HR 0,71 (0,62–0,82; p<0,001) и HR 0,91 (0,73–1,15; p=0,43).
Семаглутид и тирзепатид, популярные лекарства для снижения веса, пригодятся в лечении сердечной недостаточности с сохраненной фракцией выброса, против которой почти нет никаких препаратов.
ОСНОВНЫЕ ФАКТЫ
Ожирение — ключевой фактор развития сердечной недостаточности с сохраненной фракцией выброса (HFpEF).
Семаглутид (semaglutide) и тирзепатид (tirzepatide), агонисты рецептора глюкагоноподобного пептида-1 (GLP1RA), продемонстрировали, что им по силам на треть (на 31% и 38% соответственно) снижать риск клинических ухудшений HFpEF, включая госпитализацию и смерть по причине сердечно-сосудистых осложнений.
HFpEF, в отличие от сердечной недостаточности со сниженной фракцией выброса (HFrEF), для которой доступен относительно широкий ассортимент лекарственных препаратов, таковым не располагает, хотя распространенность этого патологического кардиологического состояния в мире весьма велика.
Сейчас GLP1RA-препараты применяются в ходе терапии сахарного диабета 2-го типа (СД2), для долгосрочной коррекции веса при ожирении и избыточной массе тела, а также в целях снижения риска серьезных неблагоприятных сердечно-сосудистых исходов (MACE), таких как кардиоваскулярная смерть, нелетальный инфаркт миокарда и нелетальный инсульт.
Продолжается пополнение списка благотворных эффектов GLP1RA-препаратов за пределами снижения лишнего веса.
На сегодня самыми современными и пользующимися огромным спросом GLP1RA-препаратами являются «Оземпик» (Ozempic, семаглутид) и «Вегови» (Wegovy, семаглутид) авторства «Ново Нордиск» (Novo Nordisk) и «Мунджаро» (Mounjaro, тирзепатид) и «Зепбаунд» (Zepbound, тирзепатид) разработки «Илай Лилли» (Eli Lilly). В каждой паре этих инъекционных лекарств, вводимых подкожно на еженедельной основе, первый препарат предназначен для терапии сахарного диабета 2-го типа (СД2), второй ориентирован на долгосрочную коррекцию массы тела при лишнем весе или ожирении. Иных различий, кроме дозовых, между ними нет.
В России семаглутид, защищенный патентами оригинатора до 2035 года, но в конце 2023 года получивший принудительную лицензию на производство, доступен в виде следующих препаратов: «Семавик» (Semavic), «Квинсента» (Queensenta) и «Инсудайв» (Insudive). Эти генерические лекарственные средства, выступающие копиями «Оземпика», никак и ничем не уступают брендовому препарату, притом что стоят существенно дешевле.
В конце 2024 года на российский рынок поступили отечественные варианты «Вегови» — «Семавик Некст» (Semavic Next) и «Велгия» (Welgia).
Тирзепатид в России пока не зарегистрирован, но соответствующая клиническая проверка его генерической версии (WRYC12201) проводится. Биоаналог «Мунджаро» станет доступен, как ожидается, в 2025 году.
Эффективное снижение веса при помощи семаглутида сопровождается снижением риска сердечно-сосудистой смерти, инфаркта миокарда и инсульта.
ПРЯМАЯ РЕЧЬ
«Отчасти благодаря эпидемии ожирения сердечная недостаточность с сохраненной фракцией выброса (HFpEF) стала наиболее распространенным типом сердечной недостаточности. Пациенты, страдающие ожирением и HFpEF, подвержены высокому риску серьезных осложнений, включая госпитализацию и смерть, и сталкиваются с ограниченными возможностями лечения».
Михаил Косибород (Mikhail Kosiborod), кардиолог из Среднеамериканского института сердца (MAHI) и вице-президент по исследованиям в системе здравоохранения Св. Луки (Канзас-Сити, шт. Миссури, США).
«Мы осуществили самый масштабный анализ влияния GLP1RA-препаратов на пациентов, живущих с HFpEF, изнурительным и прогрессирующим заболеванием. Успехи семаглутида открывают новые возможности терапии».
Мишель Скиннер (Michelle Skinner), вице-президент по медицинским вопросам «Ново Нордиск» (Novo Nordisk).
«Многие исследования указывают на то, что ожирение вносит основной вклад в развитие и тяжесть сердечной недостаточности с сохраненной фракцией выброса, поскольку способствует развитию системного и миокардиального воспаления».
Милтон Пакер (Milton Packer), выдающийся ученый в области сердечно-сосудистых наук и всемирно признанный клинический исследователь, внесший значительный вклад как в понимание патофизиологии развития сердечной недостаточности, так и в подходы к ее рациональному лечению.
«Несмотря на постоянный рост числа людей с HFpEF и ожирением, варианты лечения остаются ограниченными. Тирзепатид подтвердил предшествовавшие выводы о благотворном влиянии инкретинов в этой популяции пациентов, у которых кардиометаболические заболевания, такие как сердечная недостаточность и ожирение, тесно связаны между собой и часто сосуществуют».
Джефф Эммик (Jeff Emmick), старший вице-президент по разработке продукции «Илай Лилли» (Eli Lilly).
СУТЬ ВОПРОСА
Сердечная недостаточность (СН) остается одной из основных причин заболеваемости и смертности во всём мире, и риск ее развития в возрасте 40 лет составляет около 20% [1].
Частота СН с сохраненной фракцией выброса (HFpEF) продолжает расти, что отчасти объясняется повальным ожирением: на ее долю приходится более 50% случаев СН. Исходы HFpEF сопоставимы с таковыми при СН со сниженной фракцией выброса (HFrEF) [2] [3]
У большинства людей, страдающих HFpEF, отмечается избыточный вес или ожирение (у 80%) [4] [5] и у многих есть СД2 (у 40–50%) [6] [7], а пополняемый массив доказательств указывает на то, что висцеральная жировая ткань способствует воспалению, росту объема плазмы и крови, вазоконстрикции и увеличению эпикарда и жировой ткани грудной стенки, тем самым усиливая взаимозависимость желудочков и, в конечном итоге, вызывая развитие и прогрессирование HFpEF [5] [8].
Пациенты с HFpEF, связанной с ожирением или СД2, характеризуются особенно тяжелым бременем симптомов и физических ограничений [9], а также высоким риском сердечно-сосудистой смерти и неблагоприятных событий СН [10]. Однако эффективных вариантов лечения HFpEF решительно недостаточно.
Сейчас нет ни одного утвержденного препарата, ориентированного на лечение HFpEF, связанной с ожирением. Хотя антагонисты минералокортикоидных рецепторов (MRA) часто назначаются пациентам с HFpEF, данные об их влиянии на сердечно-сосудистую смертность или госпитализацию по поводу СН (независимо от индекса массы тела [ИМТ]) до сих пор были в основном неубедительными [11], что отражено в рекомендации уровня 2b Европейского общества кардиологов (ESC) [12] и Американской кардиологической ассоциации (AHA), Американской кардиологической коллегии (ACC) и Американского общества по сердечной недостаточности (HFSA) [13].
Ингибиторы натрий-глюкозного котранспортера 2-го типа (SGLT2) — на сегодня единственный класс препаратов, снижающих риск сердечно-сосудистой смерти или ухудшения течения СН у людей с HFpEF (включая тех, кто страдает ожирением [10]). Впрочем, влияние SGLT2-ингибиторов на симптомы, связанные с СН, и функцию физической нагрузки было различным и скромным по величине [10] [14]. Важно отметить, что остаточный риск неблагоприятных событий СН высок даже среди пациентов, назначенных для активного лечения в испытаниях HFpEF, в которых исследовались ингибиторы SGLT2, что подчеркивает необходимость в дополнительных эффективных и безопасных методах лечения.
GLP1R-агонисты вроде ликсисенатида, эксенатида или семаглутида сдерживают прогрессирование моторных нарушений при болезни Паркинсона.
КАК ЭТО РАБОТАЕТ
Механизм действия семаглутида, тирзепатида и прочих GLP1RA-препаратов в условиях сердечной недостаточности с сохраненной фракцией выброса (HFpEF) изучен не до конца. Хотя, очевидно, существует потенциальная связь между потерей веса и снижением риска клинических событий, ассоциированных с сердечной недостаточностью (СН). Так, чем больше лишних килограммов уходило, тем масштабнее были улучшения симптомов и физических ограничений, являющихся следствием HFpEF [1].
Однако многочисленные доказательства убедительно свидетельствуют, что преимущества GLP1RA-препаратов при HFpEF объясняются не только похудением. К примеру, у пациентов с более тяжелой СН (с более высоким уровнем N-концевого фрагмента мозгового натрийуретического пептида [NT-proBNP] и классом по NYHA, наличием фибрилляции предсердий, потребностью в приеме петлевых диуретиков) отмечалось еще большее улучшение состояния здоровья, связанного с СН, хотя величина снижения веса у них была такой же, как у испытуемых с менее тяжелой СН [1] [2] [3] [4].
Кроме того, GLP1RA-препараты значительно снижают уровень биомаркеров воспаления (C-реактивный белок) [5] и NT-proBNP (независимо и не принимая во внимание уменьшение веса), а также приводят к значительному снижению потребности в диуретиках [2] [4].
Более того, когда пациенты без СД2 и пациенты женского пола теряли значительно больше веса при использовании GLP1RA-препаратов, чем участники с СД2 и пациенты мужского пола соответственно, они всё равно демонстрировали сходные улучшения показателей СН [6] [7] [8].
Независимо от снижения веса, агонизм рецепторов глюкагоноподобного пептида-1 (GLP-1) изменяет провоспалительные биологические особенности адипоцитов [9], тем самым уменьшая их способность вызывать разрежение микрососудов и фиброз в миокарде [10] [11] [12].
Эффекты снижения систолического артериального давления и увеличения частоты сердечных сокращений [13] [14], наблюдаемые при назначении GLP1RA-препаратов, приносят дополнительную пользу пациентам с HFpEF [15] [16] [17].
Поскольку рецепторы глюкозозависимого инсулинотропного полипептида (GIP) в изобилии присутствуют в эпикардиальных адипоцитах [18], вполне возможно, что добавление агонизма GIP-рецепторов к агонизму GLP1-рецепторов, реализуемое тирзепатидом, не только приводит к дополнительной потере веса, но и подавляет воспаление в прилегающих тканях сердца [19] [20].
Таким образом, механизмы действия GLP1RA-препаратов при HFpEF включают, вероятно, как модифицирующее заболевание прямое действие на патобиологию СН, так и благоприятный гемодинамический эффект снижения веса.
Трехлетний курс лечения тирзепатидом против лишнего веса на 94% снизил риск развития сахарного диабета 2-го типа.
КЛИНИЧЕСКИЕ ПОДРОБНОСТИ
СЕМАГЛУТИД
«Ново Нордиск» осуществила ретроспективный post hoc анализ объединенных данных четырех рандомизированных плацебо-контролируемых испытаний фазы III, SELECT (NCT03574597), STEP-HFpEF (NCT04788511), STEP-HFpEF DM (NCT04916470) и FLOW (NCT03819153), с целью выяснения влияния семаглутида, назначаемого подкожными еженедельными инъекциями (2,4 мг в первых трех исследованиях, 1,0 мг в последнем), на развитие событий сердечной недостаточности (СН) у взрослых пациентов (n=3743).
В STEP-HFpEF и STEP-HFpF DM принимали участие пациенты с HFpEF, связанной с ожирением, в SELECT — с атеросклеротическим сердечно-сосудистым заболеванием (АСССЗ) и лишним весом или ожирением, в FLOW — с СД2 и хронической болезнь почек (ХБП).
Установлено, что применение семаглутида на 31% снизило риск комбинированной конечной точки, представленной временем до сердечно-сосудистой смерти или до первого ухудшения СН (то есть госпитализации или обращения за неотложной медицинской помощью по поводу СН): отношение риска (hazard ratio, HR) 0,69 (95% ДИ [здесь и далее]: 0,53–0,89); p=0,0045. С указанными событиями столкнулись 5,4% (n=103/1914) человек, получавших семаглутид, — против 7,5% (n=138/1829) испытуемых, которым назначали плацебо [1] [2].
Семаглутид обеспечил снижение риска событий ухудшения СН на 41%: HR 0,59 (0,41–0,82); p=0,0019. Таковые случились среди 2,8% (n=54) пациентов — против 4,7% (n=86).
Однако семаглутид не оказал статистически значимого эффекта на риск сердечно-сосудистой смерти, снизив его на 18%: HR 0,82 (0,57–1,16); p=0,25. Летальный исход из-за сердечно-сосудистых осложнений настиг 3,1% (n=59) испытуемых — против 3,7% (n=67).
Профиль безопасности семаглутида каких-либо вопросов не вызывал. С серьезными нежелательными явлениями (НЯ) столкнулась меньшая пропорция больных: 29,9% (n=572) — против 38,7% (n=708). Роста частоты серьезных НЯ при приеме семаглутида не зарегистрировано, за исключением гепатобилиарных нарушений: 1,4% (n=26) — против 0,7% (n=13). У 11,1% (n=213) человек наблюдались желудочно-кишечные расстройства, приведшие к прекращению лечения, — против 2,7% (n=49).
ТИРЗЕПАТИД
«Илай Лилли» провела тирзепатид, назначаемый подкожными еженедельными инъекциями (максимальная доза 15 мг; в случае непереносимости — 10 или 5 мг), через клиническое исследование SUMMIT (NCT04847557) фазы III (рандомизированное, двойное слепое, плацебо-контролируемое, многоцентровое, международное) среди взрослых (40 лет и старше) пациентов (n=731) с сердечной недостаточностью с сохраненной фракцией выброса (HFpEF) и ожирением. Участники с сахарным диабетом 2-го типа (СД2) не исключались.
По прошествии медианных 104 недели (2 года) наблюдений установлено, что применение тирзепатида на 38% снизило риск столкновения с композитной конечной точкой, заявленной либо сердечно-сосудистой смертью, либо усугублением сердечной недостаточности (СН), под которым понималось обострение ее симптомов, повлекшее за собой госпитализацию, внутривенную терапию в условиях неотложной помощи или интенсификацию терапии пероральными диуретиками: HR 0,62 (0,41–0,95); p=0,026 [1] [2].
Основной благотворный вклад тирзепатида на течение СН пришелся на снижение риска ухудшения течения заболевания: на 46% (HR 0,54 [0,34–0,85]).
При этом назначение препарата, напротив, не привело привело к снижению риска кардиоваскулярной смерти: он вырос на 58% (HR 1,58 [0,52–4,83]). В группе тирзепатида были зарегистрированы десять таких случаев, в группе плацебо — пять. При этом только четырем из этих смертей предшествовало ухудшение СН, и это соответствует предположению о том, что смерть от сердечно-сосудистых причин у пациентов с HFpEF может не отражать прогрессирование СН [3].
После 52 недель (одного года) лечения тирзепатидом отмечено улучшение симптомов и физических ограничений при СН, согласно общему клиническому баллу по Канзасскому опроснику для больных кардиомиопатией (KCCQ-CSS) [шкала от 1 до 100 баллов, больше — лучше]: балл повысился на усредненных 24,8 пункта (эффективность до прекращения приема препарата) или 19,5±1,2 пункта (расчетная средняя эффективность независимо от прекращения приема препарата) — против его прибавления на 15,0 или 12,7±1,3 пункта в группе плацебо (p<0,001).
Среди прочих исходов 52-недельного назначения тирзепатида:
улучшение физической работоспособности, согласно тесту на прохождение дистанции в течение 6 минут (6MWT): прибавка 26,0±3,8 м — против прибавки 10,1±3,9 м в группе плацебо (p<0,001);
изменение уровня высокочувствительного C-реактивного белка (hsCRP), биомаркера воспаления: −13,9±0,4% — против −2,2±0,5%;
изменение массы тела: −15,7% (до) или −13,9% (независимо) — против −2,2% или −2,2%.
Среди наиболее распространенных НЯ в ответ на назначение тирзепатида: диарея (у 18% пациентов), тошнота (17%), запор (15%) и рвота (10%). Серьезные НЯ привели к отказу от лечения 6,3% человек — против 1,4% в группе плацебо.
РНК-терапия обращает вспять патологическое ремоделирование сердца, улучшая его работу и продлевая жизнь.
ЭКСПЕРТНЫЕ КОММЕНТАРИИ
Семаглутид продемонстрировал непротиворечивую пользу при HFpEF вне зависимости от особенностей пациентов, их заболевания и его лечения, включая возраст и пол, NYHA-класс, сохраненную и умеренно сниженную фракцию выброса, применение или неприменение MRA или SGLT2-ингибиторов. При этом, однако, эффект был более выраженным при высоком ИМТ (≥35 кг/м2).
Примечательно, назначение семаглутида сопровождалось более низкой частотой не только кардиологических, но и инфекционных заболеваний. Это объясняется противоспалительным действием GLP1RA-препаратов, уместным в условиях провоспалительных состояний, таких как HFpEF, лишний вес и ожирение, СД2, ХБП, АСССЗ [1] [2] [3] [4] [5], являющихся факторами риска инфекционных осложнений.
Проведенный анализ, вероятно, не обладал достаточной статистической мощностью, чтобы надежно подтвердить способность семаглутида снижать риск сердечно-сосудистой смерти: необходимы более масштабные и продолжительные исследования.
Как бы то ни было, осуществленный «Ново Нордиск» анализ является крупнейшим и наиболее полным в оценке влияния GLP1RA-препаратов в целом и семаглутида в частности на пациентов с HFpEF. Вот почему его результаты имеет смысл адаптировать и внедрить в нынешнюю клиническую практику.
Финеренон — новое лечение сердечной недостаточности с умеренно сниженной или сохраненной фракцией выброса.
ОДНАКО
Могут ли GLP1RA-препараты стать эффективным средством лечения сердечной недостаточности (СН) с сохраненной фракцией выброса (HFpEF) с сопутствующим ожирением или даже СН со сниженной фракцией выброса (HFrEF) с ожирением или без такового?
В анализе семаглутида ИМТ составил медианных 33,9 кг/м2 в группах препарата и 34,2 кг/м2 в группах плацебо, и только у 1% (n=38) пациентов он был ниже 27 кг/м2. То есть эффект этого GLP1RA-препарата при СН без избыточного веса или ожирения остается неизвестным, требуя проведения отдельных исследований у пациентов со здоровым или низким ИМТ.
Вопрос осложняется тем, что симптоматическое и функциональное улучшение может проявляться еще до значительного снижения веса [1]. Кроме того, благотворное влияние семаглутида отмечено даже на фоне низких уровней NT-proBNP [2]. Поскольку уровень NT-proBNP выше при более низком ИМТ, а бариатрическая хирургия, как оказалось, улучшает симптомы СН [3], но повышает уровень натрийуретических пептидов [4], эти данные свидетельствуют о возможном прямом влиянии семаглутида на СН.
Действительно, рецепторы GLP-1 экспрессируют в кардиомиоцитах [5], но эффект на миокард может быть опосредован и другими многочисленными эффектами агонизма GLP-1: например, благотворным влиянием на метаболизм и воспаление [6] — по аналогии с многочисленными положительными эффектами, предложенными в качестве объяснения для ингибиторов SGLT2/1.
Всё идет к выработке упрощенного консенсуса, что сопутствующие заболевания при HFpEF, такие как ожирение, влияют на метаболизм, воспаление и фиброз, оказывая вторичное воздействие на эндотелиальную функцию микрососудов и постепенное прогрессирование HFpEF [7]. Эта патобиология может быть блокирована ингибиторами SGLT2/1, агонистами рецепторов GLP-1 и другими подходами, направленными на воспаление и метаболизм [8].
Напротив, при HFrEF (с фракцией выброса ≤ 40%) первоначальное повреждение миокарда приводит к компенсаторной, но дезадаптивной нейрогормональной активации, что ведет к прогрессированию СН. Это прогрессирование эффективно блокируется антагонистами нейрогормонов.
Однако в исследованиях лираглутида (liraglutide) и эксенатида (exenatide) [9], ранних GLP1RA-препаратов, их назначение, как выяснилось, приводило к росту числа неблагоприятных событий, связанных с СН. А в одном исследовании семаглутида он оказался нейтральным в отношении госпитализаций по поводу СН у пациентов с HFrEF [10], в то время как проявил свою пользу в отношении снижения числа случаев СН у пациентов с HFpEF [2].
Ожирение встречается и при HFrEF, но его роль в развитии этого заболевания и его исходах является спорной и, не исключено, менее важной, чем нейрогормональный стресс, гемодинамика, застойные явления, дисфункция скелетных мышц и саркопения, при которой, в частности, GLP1RA-препараты могут не помочь [11]. Таким образом, специальные исследования необходимы и при HFrEF.
Еще одной проблемой, связанной со всеми клиническими испытаниями GLP1RA-препаратов, является потеря веса, приводящая к отмене лечения, что потенциально способно повлиять на результаты KCCQ и 6MWD.
Наконец, если GLP1RA-препараты расширят список показаний, получив регуляторное одобрение для лечения HFpEF при ожирении (и, возможно, HFrEF без лишнего веса), это приведет к настоящему коллапсу спроса. Заводы «Ново Нордиск» и «Илай Лилли» работают на полную катушку, но дефицит того же семаглутида, начавшийся в апреле 2022 года [12], и не думает прекращаться. Тирзепатид, аналогично пользующийся большим вниманием потребителей, по-прежнему находится в глубокой нехватке.
Пероральный семаглутид (semaglutide) значимым образом снизил риск серьезных неблагоприятных сердечно-сосудистых событий у пациентов с сахарным диабетом 2-го типа (СД2).
ОСНОВНЫЕ ФАКТЫ
«Ребелсас» (Rybelsus, семаглутид), единственный на рынке пероральный агонист рецептора глюкагоноподобного пептида-1 (GLP1RA), на 14% относительно плацебо снизил риск сердечно-сосудистой смерти, нелетального инфаркта миокарда или нелетального инсульта.
Соответствующая клиническая проверка, проводившаяся на протяжении пяти лет, была осуществлена среди пациентов с СД2 и каким-либо сердечно-сосудистым заболеванием (ССЗ) и/или хронической болезнью почек (ХБП).
Следует понимать, что благотворный эффект GLP1RA-препаратов проистекает не только по причине избавления от лишнего веса, но и ввиду их прямого действия, положительным образом сказывающегося на функции эндотелия и левого желудочка, стабильности атеросклеротических бляшек, снижении агрегации тромбоцитов.
«Ново Нордиск» (Novo Nordisk), стоящая за «Ребелсасом», собирается до конца 2024 года отправить в адрес регуляторов соответствующее досье для расширения списка показаний этого лекарственного препарата.
«Ребелсас» дебютировал в конце октября 2019 года для улучшения гликемического контроля при СД2 у взрослых, которые следуют диете с ограничением калорийности рациона и повышенной физической нагрузке.
Novo Nordisk выпустила семаглутид в виде таблеток.
Пероральному семаглутиду важно укреплять рыночные позиции, которые ослабевают перед лицом инъекционных GLP1RA-препаратов, в том числе продвигаемых напрямую конкурирующей «Илай Лилли» (Eli Lilly).
ПРЯМАЯ РЕЧЬ
«Мы с гордостью объявляем, что пероральный семаглутид снижает риск сердечно-сосудистых событий и что его преимущества перевешивают стандартную терапию. Это важно, учитывая, что у приблизительно каждого третьего человека с сахарным диабетом 2-го типа также присутствует какая-либо сердечно-сосудистая патология. Вот почему важно иметь доступ к терапии, которая помогает одновременно при двух заболеваниях».
Мартин Холст Ланге (Martin Holst Lange), исполнительный вице-президент по развитию «Ново Нордиск» (Novo Nordisk).
СУТЬ ВОПРОСА
Сердечно-сосудистые заболевания (ССЗ) — распространенная причина заболеваемости и смертности среди людей с сахарным диабетом 2-го типа (СД2) [1] [2]. У таких людей повышен риск развития ишемической болезни сердца (ИБС), сердечной недостаточности (СН), инсульта, болезни периферических артерий и фибрилляции предсердий [2] [3].
Интервенционные клинические исследования, оценившие эффективность более или менее интенсивного контроля над уровнем глюкозы в крови, не продемонстрировали убедительных преимуществ в отношении исходов ССЗ при СД2. Хотя, впрочем, интенсивный гликемический контроль всё же обеспечил снижение риска нелетального инфаркта миокарда на 14% [4].
Результаты исследований, специально разработанных для оценки безопасности и/или эффективности гипогликемических препаратов при СД2, установили, что некоторые (хотя и не все) препараты из класса агонистов рецептора глюкагоноподобного пептида-1 (GLP1RA) и ингибиторов натрий-глюкозного котранспортера 2-го типа (SGLT2) снижают риск ССЗ. Что важно, обнаруженные благотворные ССЗ-эффекты, считай, не зависели от степени сахароснижающего действия этих лекарств [5] [6].
Так, совокупно эксенатид (exenatide), лираглутид (liraglutide), албиглутид (albiglutide), дулаглутид (dulaglutide), ликсисенатид (lixisenatide), семаглутид (semaglutide) и эфпэгленатид (efpeglenatide) на 14% снизили риск серьезных неблагоприятных сердечно-сосудистых событий (MACE), то есть риски сердечно-сосудистой смерти (на 13%), инфаркта миокарда (на 10%) или инсульта (на 17%). GLP1RA-препараты также снизили риски смерти по любой причине (на 12%), госпитализации ввиду сердечно-сосудистой недостаточности (на 11%), неблагоприятных почечных исходов (на 21%), ухудшения почечной функции (на 14%).
Совокупно дапаглифлозин (dapagliflozin), канаглифлозин (canagliflozin), эмпаглифлозин (empagliflozin)и эртуглифлозин (ertugliflozin) на 10% снизили риск MACE, включая риски сердечно-сосудистой смерти (на 15%), инфаркта миокарда (на 9%) или инсульта (на 4%). Глифлозины также обеспечили снижение рисков смерти по любой причине (на 13%), госпитализации из-за сердечно-сосудистой недостаточности (на 32%), неблагоприятных почечных исходов (на 38%).
Если говорить об инъекционном семаглутиде, у него получилось снизить риск MACE на 26% и 20% — в зависимости от того, при каком показании его назначали: соответственно «Оземпик» для терапии СД2 и «Вегови» (Wegovy) для долгосрочного снижения лишнего веса. Что касается отдельных исходов, риск сердечно-сосудистой смерти снизился на 2% и 15%, инфаркта миокарда — на 26% и 28%, инсульта — на 39% и 7%. Что примечательно, «Оземпик» не смог снизить риски ни смерти по любой причине, ни госпитализации ввиду сердечной недостаточности (они, напротив, выросли на 5% и 11%), тогда как «Вегови» ослабил их на 19% и 21%. Риск неблагоприятных почечных исходов снизился на 36% и 22%. Вышеуказанные расхождения обусловлены существенными различиями в популяциях пациентов (главным образом, наличием или отсутствием СД2) — без оглядки на то, что все они имели в анамнезе ССЗ либо факторы риска развития таковых [7] [8].
Незакрытым оставался вопрос благотворного влияния перорального семаглутида на профилактику ССЗ при СД2. Да, он смог снизить риск MACE на 21%, включая риски сердечно-сосудистой смерти (на 51%) или инсульта (на 26%), хотя и не справился с задачей предупреждения инфаркта миокарда (риск был выше на 18%). Но исследование, это выяснившее, формально не было предназначено изучить данный вопрос: цель состояла в проверке сердечно-сосудистой безопасности пероральной рецептуры семаглутида [9].
КЛИНИЧЕСКИЕ ПОДРОБНОСТИ
Долгосрочное клиническое исследование SOUL (NCT03914326) фазы III, охватившее взрослых (50 лет и старше) пациентов (n=9650) с СД2, проверило, по силам ли семаглутиду, назначаемому перорально каждый день, снизить риск серьезных неблагоприятных сердечно-сосудистых событий, если сравнивать с плацебо.
Среди основных требований к участию:
уровень гликированного гемоглобина (HbA1c) в диапазоне от 6,5% до 10,0%;
хотя бы одно из следующих заболеваний: ишемическая болезнь сердца (ИБС), цереброваскулярная болезнь, симптоматическое заболевание периферических артерий, хроническая болезнь почек (ХБП).
Испытуемые могли продолжать придерживаться любой привычной им гипотензивной терапии наряду с гипогликемической терапией, представленной такими сахароснижающими препаратами, как метформин, сульфонилмочевина, SGLT2-ингибиторы, DPP4-ингибиторы, пиоглитазон, ингибиторы альфа-глюкозидазы, инсулин.
По прошествии пяти лет группа семаглутида продемонстрировала снижение риска MACE — сердечно-сосудистой смерти, нелетального инфаркта миокарда или нелетального инсульта — на статистически значимых 14%. При этом вклад каждого компонента MACE оказался клинически значимым [1].
Подробности будут раскрыты в 2025 году.
РАНЕЕ
В середине июня 2019 года, пероральный семаглутид, на тот момент еще экспериментальный, обеспечил снижение риска MACE на 21% среди высокорисковой популяции пациентов с СД2. Но «Ново Нордиск» осталась недовольна результатами: регуляторы вряд ли приняли бы собранные данные, поскольку они были получены в ходе относительно короткого и по факту для этого не предназначенного клинического испытания PIONEER 6 (NCT02692716) фазы IIIa, продолжавшегося 16 месяцев.
Экспериментальный инновационный препарат Novo Nordisk вновь доказал свою эффективность.
В середине января 2020 года инъекционный противодиабетический «Оземпик» (Ozempic, семаглутид) пополнил спектр показаний: благодаря своей способности снижать риск MACE на 26% в популяции пациентов с СД2 с сопутствующим ССЗ и/или ХБП; это было установлено в SUSTAIN 6 (NCT01720446) фазы III.
С начала марта 2024 года «Вегови» (Wegovy, семаглутид), предназначенный для долгосрочного снижения веса при ожирении, разрешено применять для снижения риска MACE при наличии ССЗ, сопутствующего избыточной массе тела; в SELECT (NCT03574597) фазы III этот риск снизился на 20%.
«Керендия» / «Фириалта» (Kerendia / Firialta, финеренон) оказал благотворный эффект на течение сердечной недостаточности.
ОСНОВНЫЕ ФАКТЫ
Пероральный финеренон (finerenone), предлагаемый «Байер» (Bayer) нестероидный антагонист минералокортикоидного рецептора, привел к снижению риска ухудшений и осложнений сердечной недостаточности у пациентов с умеренно сниженной или сохраненной фракцией выброса.
Данная популяции больных характеризуется очень ограниченными вариантами лечения — в отличие от пациентов, страдающих сердечной недостаточностью со сниженной фракцией выброса, для которых доступен богатый ассортимент лекарственных средств.
«Керендия» / «Фириалта» дебютировал летом 2021 года, получив регуляторное разрешение в лечении хронической болезни почек (ХБП), ассоциированной с сахарным диабетом 2-го типа (СД2), благодаря тому, что он сдерживает прогрессирование ХБП.
«Байер» заинтересована в расширении популяции пригодных пациентов, и потому усердно проверяет финеренон, первый в своем классе, в лечении патологических состояний с высокой незакрытой медицинской потребностью.
Собранные клинические данные будут направлены в адрес регуляторов.
Финеренон для лечения хронической болезни почек, ассоциированной с сахарным диабетом 2-го типа.
ПРЯМАЯ РЕЧЬ
«Лечение пациентов с сердечной недостаточностью с левожелудочковой фракцией выброса ≥ 40% представляет собой медицинскую проблему ввиду значительного риска серьезных сердечно-сосудистых событий, притом что терапевтические варианты в целом ограничены — в отличие от сердечной недостаточности со сниженной фракцией выброса, для которой предложено немало препаратов. Финеренон частично закроет этот вопрос».
Скотт Соломон (Scott Solomon), ведущий автор исследования, директор отделения неинвазивной кардиологии в Объединенном бостонском медицинском центре (BWH, США).
«У финеренона есть потенциал стать ценным вариантом лечения сердечной недостаточности с умеренно сниженной или сохраненной фракцией выброса независимо от фоновой терапии и состояния заболевания. В исследование был включен высокий процент госпитализированных или недавно попавших в больничное учреждение пациентов, что означает высокую значимость и достоверность собранных результатов, засвидетельствовавших улучшение сердечно-сосудистых исходов у таких людей».
Кристиан Роммель (Christian Rommel), руководитель исследований и разработок фармацевтического подразделения «Байер» (Bayer).
КЛИНИЧЕСКИЕ ПОДРОБНОСТИ
Клиническое исследование FINEARTS-HF (NCT04435626) фазы III (рандомизированное, двойное слепое, плацебо-контролируемое, многоцентровое, международное) охватило взрослых (40 лет и старше) пациентов (n=6001) с сердечной недостаточностью с умеренно сниженной (HFmrEF) или сохраненной фракцией выброса (HFpEF) левого желудочка (≥ 40%), чтобы выяснить, сможет ли финеренон снизить риск сердечно-сосудистых событий и кардиоваскулярных смертей.
Среди основных требований к участникам:
сердечная недостаточность NYHA-класса II–IV;
терапия диуретиками;
структурные аномалии сердца;
уровень N-концевого фрагмента мозгового натрийуретического пептида (NT-proBNP) либо ≥ 300 пг/мл при синусовом ритме и отсутствии диагноза пароксизмальной фибрилляции предсердий, либо ≥ 900 пг/мл при фибрилляции предсердий, диагноз которой был поставлен недавно, в том числе в ходе госпитализации по причине осложнений сердечной недостаточности или во время обращения за неотложной медицинской помощью.
Среди основных усредненных характеристик участников [1]:
возраст 72 года;
мужчин 55%;
фракция выброса левого желудочка 53±8%;
у 69% функциональный класс II по NYHA;
20% были включены в исследование во время или в течение 7 дней после развития сердечной недостаточности;
бета-блокаторы, ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (иАПФ), блокаторы ангиотензиновых рецепторов (БРА), БРА + ингибитор неприлизина, SGLT2-ингибиторы принимали соответственно 85%, 36%, 35%, 9% и 14%.
Испытуемым назначали ежедневно перорально финеренон (20 или 40 мг) или плацебо — в дополнение к имеющейся терапии.
Первичная конечная точка была установлена композитным показателем, представляющим собой совокупность всех событий, связанных с ухудшением сердечной недостаточности, ведущим к первой или повторной незапланированной госпитализации, обращению за неотложной медицинской помощью или кардиоваскулярной смерти.
По прошествии наблюдений на протяжении медианных 32 месяцев в группе финеренона были зарегистрированы 1083 выхода к первичной конечной точке среди 20,8% (n=624/3003) пациентов — против 1283 выходов среди 24,0% (n=719/2998) участников в контрольной группе. Таким образом, применение финеренона обеспечило снижение риска указанного композитного показателя на 16% в сравнении с плацебо: относительный риск (rate ratio, RR) 0,84 (95% ДИ [здесь и далее]: 0,74–0,95; p=0,007) [2].
Риск ухудшения непосредственно сердечной недостаточности снизился на относительных 18%: RR 0,82 (0,71–0,94; p=0,006).
Риск сердечно-сосудистой смерти снизился на относительных 7%: отношение риска (hazard ratio, HR) 0,93 (0,78–1,11).
Эффективность финеренона была непротиворечивой среди предварительно заданных подгрупп пациентов, включая тех, у кого фракция выброса была ниже или выше 60%, кто принимал или нет SGLT2-ингибиторы.
Назначение финеренона привело к улучшению состояния здоровья, согласно субъективной оценке пациентов: межгрупповая разница составила 1,6 (0,8–2,3; p<0,0001) пункта по общему баллу симптомов Канзасского опросника пациентов с кардиомиопатией (KCCQ-TSS).
Финеренон не смог обеспечить статистически значимого расхождения с плацебо в том, что касается улучшения класса NYHA (отношение шансов [odds ratio, OR] 1,01 [0,88–1,15]), комбинированного почечного исхода (OR 1,33 [0,94–1,89]), смертности от всех причин (OR 0,93 [0,83–1,06]).
Применение финеренона было ассоциировано с ростом риска гиперкалиемии c последующей госпитализацией: уровень калия выше 6,0 ммоль/л был отмечен у 3,0% пациентов — против 1,4% в группе плацебо.
ЧТО ДАЛЬШЕ
«Байер» продолжает масштабную клиническую проверку фазы III финеренона, рассчитывая расширить его применимость в лечении сердечной недостаточности:
REDEFINE-HF (NCT06008197) среди взрослых (n=5200), госпитализированных по поводу острой декомпенсированной сердечной недостаточности с умеренно сниженной или сохраненной фракцией выброса: сможет ли финеренон отсрочить ухудшение состояния здоровья;
CONFIRMATION-HF (NCT06024746) среди взрослых (n=1500), госпитализированных по поводу сердечной недостаточности: насколько эффективна комбинация из финеренона и SGLT2-ингибитора «Джардинса» (Jardiance, эмпаглифлозин) в сдерживании прогрессирования сердечной недостаточности;
FINALITY-HF (NCT06033950) среди взрослых (n=2600) с сердечной недостаточностью со сниженной фракцией выброса, которые не переносят или которым противопоказаны стероидные антагонисты минералокортикоидного рецептора (sMRA): справится ли финеренон с замедлением ухудшения сердечной недостаточности.
«Оземпик», «Вегови», «Мунджаро», «Зепбаунд» — для здоровья сердца.
ЭКСПЕРТНЫЕ КОММЕНТАРИИ
Применение финеренона среди пациентов с сердечной недостаточностью и умеренно сниженной или сохраненной фракцией выброса привело к значительно более низкой частоте событий, совокупно свидетельствующих об ухудшении сердечной недостаточности, включая смерть.
Финеренон предоставил умеренную пользу, если говорить о субъективном улучшении состояния здоровья, согласно симптоматической шкале KCCQ, — аналогичную тому, которое наблюдалось при иных методах лечения сердечной недостаточности [1] [2] [3].
Напротив, клиническое испытание TOPCAT (NCT00094302), проверившее спиронолактон (spironolactone), стероидный антагонист минералокортикоидного рецептора, среди приблизительно такой же популяции пациентов, не продемонстрировало вышеуказанных терапевтических преимуществ [4].
Результаты среди тех, получал SGLT2-ингибиторы, единственные препараты со строгими рекомендациями в данной популяции, и среди тех, кто не принимал их, в целом не различались, то есть эффект финеренона был аддитивным.
Финеренон не продемонстрировал преимущества в отношении улучшения функционального класса по NYHA (показателя функционального состояния, определяемого врачом), что, возможно, отражает относительную нечувствительность этой классификации к положительным изменениям [5] [6].
Популяция испытуемых характеризовалась низким риском прогрессирования заболевания почек, и финеренон не снизил риск почечных осложнений, повторяя картину, наблюдаемую при назначении ингибиторов ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС), которые оказывали нефропротекторное действие при наличии ХБП и СД2, но не делали этого при только сердечной недостаточности [7] [8] [9] [10].
«Сайтокинетикс» (Cytokinetics) разработала афикамтен (aficamten) — новый лекарственный препарат, предназначенный для лечения симптоматической обструктивной гипертрофической кардиомиопатии.
ОСНОВНЫЕ ФАКТЫ
Гипертрофическая кардиомиопатия (ГКМП) — одно из самых распространенных наследственных заболеваний сердца, вызывающее одышку при нагрузке и снижение физической работоспособности, что ухудшает качество жизни.
Афикамтен, пероральный ингибитор сердечного миозина, успешно прошел итоговую клиническую проверку: он улучшил способность к повседневной физической деятельности и облегчил симптомы обструктивной ГКМП.
В текущем 2024 году «Сайтокинетикс» отправит регистрационное досье афикамтена в адрес регуляторов. На рынок препарат поступит в 2025 году.
Прямым конкурентом афикамтена является «Камзайос» (Camzyos, мавакамтен), в конце апреля 2022 года предложенный «Бристол-Майерс Сквибб» (Bristol-Myers Squibb) и ставший первым в мире препаратом для специфического лечения симптоматической обструктивной ГКМП.
Несмотря на то что афикамтен характеризуется рядом преимуществ перед мавакамтеном (mavacamten), будущий спрос на него упирается в ценовую политику, которую изберет «Сайтокинетикс».
Мавакамтен, разработанный Bristol-Myers Squibb, — новый вздох для всех больных обструктивной гипертрофической кардиомиопатией.
ПРЯМАЯ РЕЧЬ
«Ингибирование сердечного миозина — отличный вариант терапии для пациентов с симптоматической обструктивной гипертрофической кардиомиопатией. Афикамтен, клинически значимым образом улучшающий способность к физической нагрузке, причем без событий с низкой фракцией выброса левого желудочка, когда приходится прерывать лечение, станет желанным дополнением для пациентов и врачей».
Мартин Мэрон (Martin Maron), ведущий автор исследования, директор Центра гипертрофической кардиомиопатии при Больнице и медицинском центре Лэхи (LHMC, Берлингтон, шт. Массачусетс, США).
«Мы убедились, что терапевтический эффект афикамтена охватывает диапазон, связанный с полноценной повседневной активностью. Афикамтен, положительно влияя на сердечную функцию, повышает общую работоспособность при физических нагрузках, что тесно коррелирует с улучшением нескольких важных показателей заболевания, включая структуру и функцию сердца, симптоматику».
Грегори Льюис (Gregory Lewis), соавтор исследования, заведующий кафедрой и секцией сердечной недостаточности, директор лаборатории тестирования сердечно-легочной деятельности, медицинский директор программы трансплантации сердца Центральной больницы Массачусетса (Бостон, шт. Массачусетс, США).
«Фармакологические свойства, заложенные в афикамтене, похоже, воплотились в клинические преимущества, которые до завершения исследования можно было только прогнозировать. Применение афикамтена характеризовалось быстрым выходом к максимальному терапевтическому эффекту у большинства пациентов, а частота нежелательных явлений была схожа с плацебо. Афикамтен — многообещающее лекарственное средство, востребованное при обструктивной гипертрофической кардиомиопатии».
Кэролайн Коутс (Caroline Coats), соавтор исследования, ведущий клиницист Службы наследственных заболеваний сердца Западной Шотландии (Глазго, Великобритания).
«Результаты исследования полностью оправдали высокие ожидания в отношении эффективности и безопасности, продемонстрировав, что афикамтен, добавленный к стандартной терапии, оказал положительное влияние на физическую работоспособность, а также быстрое и устойчивое воздействие на симптомы и функциональный класс у пациентов с обструктивной гипертрофической кардиомиопатии при сохранении безопасности и переносимости».
Фади Малик (Fady Malik), исполнительный вице-президент разработок и исследований «Сайтокинетикс» (Cytokinetics).
«Афикамтен всецело подтвердил свою способность благотворного влияния на качество жизни при обструктивной гипертрофической кардиомиопатии. В случае низкой левожелудочковой фракции нет никаких проблем с тем, чтобы снизить дозу препарата, тем самым индивидуализировав его назначение в целях нивелирования рисков».
Стюарт Купфер (Stuart Kupfer), старший вице-президент, медицинский директор «Сайтокинетикс» (Cytokinetics).
СУТЬ ВОПРОСА
Гипертрофическая кардиомиопатия (ГКМП) — одно из самых распространенных наследственных сердечно-сосудистых заболеваний во всём мире, которым страдает приблизительно каждый второй на тысячу человек [1]. ГКМП, в равной степени поражающая мужчин и женщин, — гетерогенное заболевание с выраженным разнообразием клинических проявлений, естественного течения болезни и ее прогноза [2] [3] [4] [5] [6] [7] [8].
Гипертрофическая кардиомиопатия характеризуется утолщенным, недилатированным (нерасширенным) левым желудочком [2] [4] [7], часто вызывает одышку при нагрузке и снижение физической работоспособности, тем самым ухудшая качество жизни [4] [7] [9] [10].
У приблизительно 70% пациентов с фенотипической ГКМП выявляется обструкция выходного тракта левого желудочка (ВТЛЖ) [15]. Механизмы развития обструкции определены и включают в себя сложное взаимодействие во время систолы между изменениями желудочкового кровотока и асимметричной гипертрофией межжелудочковой перегородки и створками митрального клапана. Именно обструкция является одним из основных факторов, определяющих связанные с ГКМП осложнения, и поэтому выступает важной целью лечения [11] [12] [13].
Гиперконтрактильность (усиленная сократимость) сердца, которая возникает из-за чрезмерного количества актин-миозиновых поперечных мостиков в саркомерах миокарда, является ключевым механизмом, способствующим обструкции оттока. Другие факторы включают удлинение створок митрального клапана, апикальное смещение папиллярных мышц и выпячивание гипертрофированной межжелудочковой перегородки в ВТЛЖ [12] [14]. Препятствие кровотоку создает градиент давления в ВТЛЖ, который может быть надежно определен с помощью эхокардиографии [2] [4] [7] [11] [13].
ПОЧЕМУ ЭТО ВАЖНО
Лечение обструктивной гипертрофической кардиомиопатии (ГКМП) осуществляется как медикаментозно, так и инвазивно.
Фармакологические препараты для лечения обструктивной ГКМП представлены бета-блокаторами, блокаторами кальциевых каналов, дизопирамидом (disopyramide). Однако их эффективность ограничена, включая субоптимальное снижение градиента давления в выходном тракте левого желудочка (ВТЛЖ) и недостаточное облегчение симптомов. Не доказано, что данные лекарственные средства улучшают объективные показатели физической нагрузки. Их назначение приводит к определенным побочным эффектам, недопустимым у некоторых пациентов [1] [2] [3] [4] [5] [6].
Инвазивные методы лечения обструктивной ГКМП, показанные лицам с выраженными симптомами или функциональным дефицитом, такие как хирургическая миоэктомия и чрескожная спиртовая абляция межжелудочковой перегородки, эффективны для уменьшения градиента давления в ВТЛЖ и благоприятно влияют на клиническое течение, включая длительное облегчение ограничивающих физическую активность симптомов [7]. Однако эти вмешательства связаны с риском и обычно проводятся только в отдельных крупных хирургических центрах [8].
Современные стратегии лечения обструктивной ГКМП привели к тому, что большинство пациентов достигают продолжительности жизни, нормальной или близкой к ней, а показатели заболеваемости улучшились. Тем не менее по-прежнему высока потребность в новых лекарственных препаратах, которые были бы безопасными и надежно улучшали самочувствие и функционирование пациентов с минимальными побочными эффектами [2] [5].
КАК ЭТО РАБОТАЕТ
Гипертрофическая кардиомиопатия (ГКМП) возникает в результате патогенных генетических мутаций, затрагивающих гены, кодирующие белки сердечного саркомера, такие как миозин [1] [2]. Такие мутации, есть мнение, механистически увеличивают чистое производство энергии в саркомере in vitro [3] [4] [5] [6]. Результаты исследований согласуются с основной патофизиологией миокарда левого желудочка у пациентов с ГКМП: он характеризуется гиперконтрактильностью (сильным сокращением) со сниженным комплаенсом (растяжимостью) [7]. Всё это расширило понимание молекулярного патогенеза ГКМП и стимулировало усилия по поиску модуляторов сердечного миозина (моторного белка, управляющего сокращениями сердечной мышцы), способных воздействовать на основной механизм гиперконтрактильности при обструктивной гипертрофической кардиомиопатии [8].
Афикамтен (aficamten, CK-3773274, CK-274), разработанный «Сайтокинетикс» (Cytokinetics), представляет собой низкомолекулярный селективный обратимый аллостерический ингибитор сердечного миозина нового поколения. Афикамтен, посредством ингибирования активированной актином АТФазы в миозине с одной головкой и миозине с двумя головками, стабилизирует миозин в освобожденном состоянии после эффективного удара, делая невозможной гидролизацию АТФ [9] [10].
Афикамтен уменьшает количество активных актин-миозиновых поперечных мостиков во время каждого сердечного цикла, тем самым подавляя гиперконтрактильность миокарда, лежащей в основе патофизиологии гипертрофической кардиомиопатии. Предполагаемый фармакологический эффект афикамтена заключен в снижении силы, создаваемой саркомерами, что отражается уменьшением обструкции выходного тракта левого желудочка (ВТЛЖ) и улучшением диастолической функции. Снижение сократительной силы сердца должно облегчить обструкцию ВТЛЖ за счет противодействия чрезмерному утолщению левожелудочковой стенки в этом тракте [11] [12] [13].
Прямое ингибирование сердечного миозина для снятия гиперконтрактильности и обструкции ВТЛЖ при обструктивной ГКМП — это таргетный фармакологический подход, направленный на улучшение функциональных возможностей пациентов и симптомов их заболевания.
Весной 2022 года «Бристол-Майерс Сквибб» (Bristol-Myers Squibb) предложила первое такое лекарство в лице препарата «Камзайос» (Camzyos, мавакамтен), который улучшает способность к физической нагрузке и облегчает симптомы у пациентов с обструктивной ГКМП. Мавакамтен (mavacamten) является низкомолекулярным селективным аллостерическим ингибитором сердечной миозиновой АТФазы [14] [15] [16] [17].
Несмотря на схожий механизм действия, фармакокинетический профиль афикамтена несколько отличается от такового у мавакамтена. Так, период полувыведения мавакамтена составляет 7–9 дней, а равновесное состояние в плазме достигается приблизительно через 6 недель [14] [18]. У афикамтена существенно более короткий период полувыведения (где-то 3,4 дня), а на выход к равновесному состоянию уходит 2 недели, что позволяет быстрее подбирать его терапевтическую дозу и, в случае необходимости, быстрее отменять его действие путем снижения дозы [11].
КЛИНИЧЕСКИЕ ПОДРОБНОСТИ
Опорное клиническое исследование SEQUOIA-HCM (NCT05186818) фазы III (рандомизированное, двойное слепое, плацебо-контролируемое, многоцентровое, международное) пригласило взрослых пациентов (n=282) с симптоматической гипертрофической кардиомиопатией и обструкцией выходного тракта левого желудочка.
Среди основных требований к участникам:
диагноз гипертрофической кардиомиопатии, подтвержденный левожелудочковой гипертрофией без расширения (дилатации) камеры левого желудочка при отсутствии другого кардиологического заболевания, с конечно-диастолической толщиной стенки левого желудочка либо ≥ 15 мм в как минимум одном миокардиальном сегменте, либо ≥ 13 мм в как минимум одном сегменте стенки и с известной генетической мутацией, вызывающей гипертрофическую кардиомиопатию, или семейным анамнезом последней;
пиковый градиент давления выходного тракта левого желудочка (LVOT-G) в покое ≥ 30 мм рт. ст. и LVOT-G после пробы Вальсальвы ≥ 50 мм рт. ст.;
фракция выброса левого желудочка (LVEF) ≥ 60%;
хроническая сердечная недостаточность II или III функционального класса по NYHA;
На протяжении 24 недель испытуемые ежедневно перорально получали плацебо или афикамтен (в дозе 5, 10, 15 или 20 мг). Разрешался фоновый прием уже назначенных кардиологических препаратов, таких как бета-блокаторы, верапамил, дилтиазем, дизопирамид.
Первичная конечная точка эффективности лечения обструктивной гипертрофической кардиомиопатии была установлена изменением пикового потребления кислорода (pVO2), согласно кардиопульмональному нагрузочному тесту (CPET).
Применение афикамтена привело к росту этого показателя на усредненных 1,8 (95% ДИ [здесь и далее]: 1,2–2,3) мл/кг/мин — против изменения на 0,0 (−0,5, 0,5) мл/кг/мин в группе плацебо. Расхождение получилось статистически значимым: среднеквадратичная средняя разница составила 1,7 (1,0–2,4) мл/кг/мин (p<0,001) [1].
Афикамтен обеспечил статистически значимые (p<0,0001) и клинически значимые улучшения всех десяти вторичных конечных точек, включая:
суммарный балл клинических симптомов по Канзасскому опроснику для больных кардиомиопатией (KCCQ-CSS) после 12 и 24 недель терапии (W12 и W24): +11 в группе афикамтена — против +5 в группе плацебо;
снижение функционального NYHA-класса хотя бы на один (W12 и W24): у 49% и 59% пациентов — против 18% и 24%;
LVOT-G после выполнения физических упражнений (W12 и W24): −44,8 и −47,6 мм рт. ст. — против +2,8 и +1,8 мм рт. ст.;
пропорцию пациентов с LVOT-G < 30 мм рт. ст. (W12 и W24): 52% и 49% — 6% и 4%;
продолжительность статуса пригодности к септальной редукционной терапии на протяжении 24-недельного периода лечения: +37 дней — против +114 дней;
изменение общей рабочей нагрузки, согласно CPET на 24-й неделе терапии: + 14 Вт — против +1 Вт.
Уровень N-концевого фрагмента мозгового натрийуретического пептида (NT-proBNP) после 24 недель лечения изменился на среднегеометрических пропорциональных +0,20 (0,17–0,22) пг/мл — против +1,00 (0,91–1,07) пг/мл.
Афикамтен характеризовался приемлемой переносимостью: профиль нежелательных явлений (НЯ) был сравним с таковым у плацебо. Серьезные НЯ, вызванные лечением, были зарегистрированы у 5,6% пациентов в группе афикамтена — против 9,3% в группе плацебо.
ЧТО ЕЩЕ
Согласно промежуточным 48-недельным результатам непрерывного назначения афикамтена в FOREST-HCM (NCT04848506) обеспечило следующие терапевтически благотворные изменения в ходе лечения обструктивной гипертрофической кардиомиопатии (n=46) [1]:
LVOT-G в покое −39,6 мм рт. ст.;
LVOT-G по Вальсальве −53,2 мм рт. ст.;
улучшение функционального NYHA-класса на ≥1 у 82%;
снижение уровня NT-proBNP на 63%;
улучшение показателей структуры и функции сердца, включая уменьшение максимальной толщины стенок, снижение индекса объема левого предсердия, уменьшение соотношения E/e′;
снижение на 94% риска пригодности для септальной редукционной терапии.
Безопасность афикамтена не вызывала каких-либо претензий. Наблюдалось умеренной снижение левожелудочковой фракции выброса (−5,1 мг). Ввиду ее уменьшения ниже 50% трем пациентам потребовалась коррекция дозы афикамтена: у двух всё протекало бессимптомно, у третьего случился рецидив фибрилляции предсердий из-за алкоголя.
ЧТО ДАЛЬШЕ
В рамках клинической программы афикамтена «Сайтокинетикс» оценивает его потенциал как лекарственного средства, улучшающего способность к физической нагрузке и облегчающего симптомы у пациентов с гипертрофической кардиомиопатией, а также его долгосрочное влияние на структуру и функцию сердца. Для этого осуществляются следующие клинические испытания фазы II/III и III:
MAPLE-HCM (NCT05767346): лечение афикамтеном симптоматической обструктивной гипертрофической кардиомиопатии у взрослых — сравнение с метопрололом;
ACACIA-HCM (NCT06081894): лечение афикамтеном симптоматической необструктивной гипертрофической кардиомиопатии у взрослых;
FOREST-HCM (NCT04848506): продолжение назначения афикамтена сроком до 5 лет в целях выяснения его долгосрочных безопасности и эффективности среди участников других испытаний.
ЭКСПЕРТНЫЕ КОММЕНТАРИИ
Обеспеченное афикамтеном улучшение пикового потребления кислорода, согласно кардиопульмональному нагрузочному тесту, оказалось больше в сравнении с результатами применения препарата «Камзайос» (Camzyos, мавакамтен), продвигаемого «Бристол-Майерс Сквибб»: соответствующие разницы с плацебо составили 1,74 (1,04–2,44) мл/кг/мин и 1,4 (0,6–2,1) мл/кг/мин.
Благотворное действие афикамтена проявилось во всех предварительно заданных подгруппах пациентов, включая тех, кто следовал или нет фоновой терапии бета-блокаторами: соответствующие разницы с плацебо составили 1,6 (0,7–2,5) мл/кг/мин и 1,9 (0,8–3,1) мл/кг/мин — это открывает для афикамтена двери для монотерапевтического использования.
Поскольку период полувыведения у афикамтена укорочен по сравнению с таковым у мавакамтена, существуют весомые предпосылки, что подбор адекватной для пациента терапевтической дозы будет происходить быстрее.
Профиль безопасности афикамтена выглядит более приемлемым, нежели таковой у мавакамтена. Так, снижение фракции выброса левого желудочка до менее чем 50% было зарегистрировано у 3,5% пациентов, принимавших афикамтен (притом что никто не прекратил лечения по этой причине), — против 6% при назначении мавакамтена.
Более того, инструкция по медицинскому применению лекарственного препарата «Камзайос» снабжена «чернорамочным» предупреждением относительно рисков развития сердечной недостаточности или полной блокады функции желудочков, так как мавакамтен уменьшает систолическое сокращение.
БИЗНЕС
Когда в конце 2023 года «Сайтокинетикс» объявила об успешной итоговой клинической проверке афикамтена, на волне благостных известий ее биржевые котировки прибавили свыше 80%: рыночная капитализация фармацевтического предприятия превысила 8 млрд долларов [1].
Приблизительно тогда же витали слухи, будто игроки «Большой фармы» присматриваются к покупке «Сайтокинетикс»: приобретение якобы было интересно «АстраЗенека» (AstraZeneca), «Новартис» (Novartis) и «Джонсон энд Джонсон» (Johnson & Johnson). Затем, впрочем, это желание якобы пропало [2] [3] [4].
Согласно отраслевым прогнозам, афикамтен, если будет одобрен, способен выйти на уровень ежегодных продаж $3 млрд долларов к 2035 году.
«Камзайос» (Camzyos, мавакамтен), который «Бристол-Майерс Сквибб» получила благодаря поглощению «Майокардиа» (MyoKardia) в ноябре 2020 года за $13,1 млрд наличными [5], заработал в 2022 и 2023 гг. $24 млн и $231 млн. За первую половину 2024-го он принес $223 млн.
С учетом того, что для незастрахованных американских пациентов стоимость годового курса лечения обструктивной гипертрофической кардиомиопатии препаратом «Камзайос» составляет без малого $100 тыс. (без учета скидок и дисконтов) [6], «Сайтокинетикс», возможно, разумно сыграть на большей ценовой доступности афикамтена.
ПАЙПЛАЙН
ГЕННАЯ ТЕРАПИЯ
Гипертрофическая кардиомиопатия (ГКМП) вызывается мутациями в генах, кодирующих белки сократительного аппарата кардиомиоцитов, что приводит к дезорганизации, фиброзу и утолщению миоцитов, в результате чего возникает дисфункция желудочков. Выявлено свыше 450 мутаций в 20 белках, связанных с саркомерами и миофиламентами, с различной фенотипической выраженностью и тяжестью заболевания. Подавляющее большинство мутаций, определяющих развитие ГКМП, происходит либо в гене MYH7, который кодирует тяжелую цепь бета-миозина, либо в гене миозин-связывающего белка C (MYBPC3), что в совокупности составляет приблизительно две трети известных патологических мутаций [1] [2] [3].
На это и рассчитывает «Теная терапьютикс» (Tenaya Therapeutics), разрабатывающая генную терапию TN-201 для лечения взрослых и детей с ГКМП по причине мутаций в гене MYBPC3. Однократно внутривенно вводимый аденоассоциированный генно-терапевтический препарат доставляет в организм функциональную копию MYBPC3 в целях остановки прогрессирования заболевания и обращения вспять его последствий [4] [5] [6] [7] [8].
Запущено клиническое исследование MyPEAK-1 (NCT05836259) фазы Ib, изучающее TN-201 среди взрослых (n=15) с симптоматической необструктивной ГКМП. Первые результаты будут получены ближе к концу 2024 года.
«Ингибиторы сердечного миозина дали новую надежду пациентам, но они не воздействуют на основную причину гипертрофической кардиомиопатии. Однократная генная терапия это делает, причем она работает как при обструктивных, так и необструктивных формах заболевания; в случае последних пока не доказано, что ингибиторы сердечного миозина помогают».
Фараз Али (Faraz Ali), исполнительный директор « терапьютикс» (Tenaya Therapeutics).
МОДУЛЯЦИЯ САРКОМЕРА МИОКАРДА
«Эджвайз терапьютикс» (Edgewise Therapeutics) занимается EDG-7500 — первым в своем классе пероральным низкомолекулярным селективным модулятором саркомера миокарда, предназначенным для замедления скорости раннего сокращения, снижения диастолического напряжения, улучшения диастолического наполнения и устранения нарушений расслабления сердца, связанных с гипертрофической кардиомиопатией и другими заболеваниями диастолической дисфункции. Мишень EDG-7500, который не оказывает прямого ингибирующего воздействия на моторную головку сердечного миозина, пока остается загадкой [1].
Согласно доклиническим данных на животных моделях обструктивной и необструктивной ГКМП, экспериментальный EDG-7500 вызывает благоприятный ответ при низком риске снижения фракции выброса левого желудочка ниже нормы при всех испытанных дозах. EDG-7500 характеризуется самоограничивающимся эффектом на систолическое сокращение, что позволяет применять его в фиксированной дозе без интенсивного мониторинга безопасности пациентов [2] [3] [4] [5] [6] [7] [8].
Продолжается клиническое исследование CIRRUS-HCM (NCT06347159) фазы II среди взрослых (n=55) с обструктивной и необструктивной ГКМП [9].
«Мы предполагаем, что EDG-7500 продемонстрирует мощное снижение градиента давления выходного тракта левого желудочка при сохранении его нормальной сократимости, а также обеспечит улучшение наполнения желудочков и диастолическую функцию».
Марк Семигран (Marc Semigran), директор по развитию «Эджвайз терапьютикс» (Edgewise Therapeutics).
ВОССТАНОВЛЕНИЕ ЭНЕРГЕТИЧЕСКОГО ГОМЕОСТАЗА МИОКАРДА
«Имбрия терапьютикс» (Imbria Pharmaceuticals) успешно провела препарат-кандидат нинерафаксстат (ninerafaxstat, IMB-101, IMB-1018972) через клиническое исследование IMPROVE-HCM (NCT04826185) фазы II среди взрослых (n=67) с симптоматической необструктивной гипертрофической кардиомиопатией и готовится к запуску FORTITUDE-HCM фазы III [1] [2] [3].
Нинерафаксстат — пероральный низкомолекулярный сердечный митотроп, предназначенный для восстановления энергетического гомеостаза миокарда [4] [5] [6]. Основной механизм действия нинерафаксстата заключен в частичном ингибировании окисления жирных кислот путем прямого конкурентного ингибирования тиолазы I (3-кетоацил-коэнзим-А-тиолаза, 3-KAT) — последнего фермента в митохондриальном пути бета-окисления длинноцепочечных жирных кислот [4] [5] [7]. Это приводит к смещению энергетического метаболизма сердца с окисления свободных жирных кислот на окисление глюкозы, уменьшая количество кислорода, необходимого на моль вырабатываемого аденозинтрифосфата (АТФ), и тем самым повышая эффективность работы сердца, особенно при ограниченном поступлении кислорода. Способность нинерафаксстата оптимизировать энергетическую эффективность сердца может привести к улучшению функции при физической нагрузке за счет улучшения расслабления, наполнения и ударного объема миокарда во время нагрузки [6].
«Улучшения, наблюдаемые при использовании нинерафаксстата как в отношении симптомов, так и функциональных возможностей пациентов с необструктивной гипертрофической кардиомиопатией, для которых нет одобренных вариантов лечения, явно поддерживает дальнейшую клиническую оценку этого препарата».
Мартин Мэрон (Martin Maron), ведущий автор исследования, директор Центра гипертрофической кардиомиопатии при Больнице и медицинском центре Лэхи (LHMC, Берлингтон, шт. Массачусетс, США).
ВОССТАНОВЛЕНИЕ ГОМЕОСТАЗА МЕДИ
Академические учреждения, возглавляемые Манчестерским университетом (Великобритания), пробуют, на рельсах клинического испытания TEMPEST (NCT04706429) фазы II, перепрофилировать триентин (trientine), используемый в лечении болезни Вильсона хелатирующий медь II агент, направив его против гипертрофической кардиомиопатии у взрослых (n=154) [1] [2]
Идея состоит в том, что при ГКМП нарушен гомеостаз меди (повышен уровень меди и церулоплазмина в сыворотке крови), а несвязанные и слабосвязанные тканевые ионы меди II являются мощными катализаторами реактивных форм кислорода (ROS) и окислительного стресса, а также ингибиторами ферментативных антиоксидантов, таких как внеклеточная супероксиддисмутаза (SOD). Триентин, удаляющий ионы меди II из тканей, ассоциирован с восстановлением ультраструктуры митохондрий и нормализацией экспрессии и ферментативной активности белков, участвующих в энергетическом обмене, компонентов митохондриальной дыхательной цепи и ферментов, участвующих в окислении жирных кислот [3] [4] [5] [6] [7] [8] [9] [10] [11].
Это потенциально очень важно в случае ГКМП, поскольку широко распространена гипотеза, что энергетическое истощение является механизмом, посредством которого генные мутации приводят к фенотипу заболевания [12]. У носителей генов с мутациями саркомеров наблюдается значительно ухудшенная энергетика миокарда еще до развития левожелудочковой гипертрофии, то есть, как предполагается, дефицит энергии является первичным событием [13]. Нарушение энергетики миокарда при ГКМП связано с прогрессирующим фиброзом миокарда [14]. Более того, наследственные дефекты в производстве энергии митохондриями и окислении жирных кислот приводят к фенотипам, имитирующим ГКМП [15]. Триентин также нормализует внеклеточную SOD, что подавляет ROS-опосредованную активацию тканевого фактора роста бета (TGF-β) и обращает фиброз миокарда [4] [5] [6].
Ввиду определенных проблемы с безопасностью хелаторов тяжелых металлов, включая нейротоксичность и гепатотоксичность, некоторые склоняются к использованию природных хелатирующих агентов, например куркумина [16].
Существующие лекарства для снижения артериального давления недостаточно эффективны, со временем к ним развивается привыкание.
Блокирование выработки ангиотензиногена в печени — решительно новый действенный способ удержания давления в норме.
Предполагается очень редкий режим дозирования грядущих лекарств: один раз в месяц, квартал или даже полгода.
Зилебесиран (zilebesiran) и тонламарсен (tonlamarsen) — быстро, надежно, дорого!
ЧТО ПРОИЗОШЛО
«Алнайлам фармасьютикалс» (Alnylam Pharmaceuticals) и «Айонис фармасьютикалс» (Ionis Pharmaceuticals) разработали новаторские препараты, предназначенные для лечения гипертонии.
Передовое лечение обещает помочь даже в том случае, если артериальное давление никак не поддается снижению имеющимся арсеналом гипотензивных лекарственных средств.
Экспериментальные зилебесиран (zilebesiran) и тонламарсен (tonlamarsen) обращаются к совершенно новому механизму действия, прежде не задействовавшемуся в лечении гипертонии и предполагающему подавление выработки ангиотензиногена в печени.
Существуют весомые предпосылки, что должная терапевтическая эффективность грядущих лекарств сохранится при очень редком режиме дозирования, когда препараты назначаются подкожными инъекциями один раз в три или даже шесть месяцев.
В дальнейшем эти лекарства могут превратиться в еще более удобные пероральные таблетки или капсулы, принимаемые, к примеру, один раз в неделю или месяц.
ПОЧЕМУ ЭТО ВАЖНО
Артериальная гипертензия, или гипертония, — сложное многофакторное заболевание, проявляющееся повышенным артериальным давлением крови.
Клинический диагноз гипертонии, согласно большинству консенсусных руководств, ставится, когда систолическое артериальное давление превышает 140 мм рт. ст., а диастолическое — 90 мм рт. ст. [1] [2] [3]. При этом, однако, Американская кардиологическая ассоциация (AHA) совместно с Американской коллегией кардиологов (ACC) рекомендуют ставить диагноз артериальной гипертензии при соответствующих показателях выше 130 и 80 мм рт. ст. [4].
Гипертонией страдает каждый четвертый мужчина и каждая пятая женщина на планете — всего свыше 1,28 млрд жителей Земли в возрасте 30–79 лет [5].
Гипертония — одна из ведущих причин преждевременной смерти.
Неконтролируемая гипертония, то есть когда ее терапия не проводится надлежащим образом или она вообще остается без какого-либо лечения, увеличивает риск развития или ухудшения сердечно-сосудистых заболеваний и нарушений мозгового кровообращения — ишемической болезни сердца и инсульта, а также способствует прогрессированию хронической болезни почек [6] [7] [8] [9].
Несмотря на наличие эффективных лекарственных препаратов для снижения давления, фармакотерапия гипертонии оставляет желать много лучшего. При этом половине больных, придерживающихся хронического приема гипотензивных лекарственных средств, не удается выйти к целевым показателям артериального давления [10].
Частично это является следствием, во-первых, неспособности лечащего врача начать или интенсифицировать (усилить) медикаментозную терапию и, во-вторых, плохой приверженности пациентов к ежедневному приему пероральных лекарственных препаратов [11] [12] [13].
Ситуация осложняется тем, что даже когда артериальное давление кажется хорошо контролируемым на основе периодических измерений, контроль над гипертонией может оставаться неоптимальным из-за выраженной вариабельности артериального давления в течение суточного цикла и в долгосрочной перспективе [14] [15] [16].
РЕШЕНИЕ ПРОБЛЕМЫ
Хроническая гиперактивность ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС) считается одним из основных факторов патогенеза сердечно-сосудистых заболеваний, включая гипертонию, сердечную недостаточность, сердечную гипертрофию, атеросклероз [1] [2].
Ингибирование сигнального пути РААС ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента (АПФ) или блокаторами рецепторов ангиотензина II (БРА) — один из наиболее эффективных методов лечения артериальной гипертензии и сердечной недостаточности со сниженной фракцией выброса (HFrEF) [3] [4] [5] [6] [7].
Однако ключевым препятствием для реализации этого подхода в полную силу является то, что он увеличивает риск целевой токсичности, проявляющейся главным образом гиперкалиемией и нарушением функции почек. Другими словами, приходится прибегать к более низким клиническим дозам, что тем самым ограничивает возможность для оптимального ингибирования РААС, которое иначе предоставило бы более выраженные клинические преимущества в отношении снижения артериального давления [8].
Фармакологическое ингибирование нисходящего каскада сигнального пути РААС также приводит к формированию компенсаторных путей в вышележащем каскаде, что еще больше снижает терапевтическую эффективность гипотензивных лекарственных препаратов [9] [10] [11].
Нацеливание на верхний каскад сигнального пути РААС путем сайленсинга (подавления экспресии) вырабатываемого печенью ангиотензиногена (AGT) — принципиально новый подход к сдерживанию активности РААС [12].
Поскольку ангиотензиноген является единственным предшественником всех пептидов ангиотензина, его сайленсинг характеризуется рядом потенциальных преимуществ по сравнению с большинством существующих способов ингибирования РААС [13] [14] [15] [16] [17] [18].
Так, тканеспецифическое подавление выработки ангиотензиногена в печени, никак не затрагивающее ингибирование РААС в почках, позволяет надеяться на улучшенный профиль безопасности, потому что сохраняются почечный гомеостаз и механизм обратной канальцево-клубочковой связи. В итоге снижаются риски роста уровня калия и почечной дисфункции.
К минимуму сведен риск развития компенсаторных механизмов, которые проявляются в ответ на применение АПФ или БРА и которые парадоксальным образом пытаются восстановить уровни ренина, альдостерона и ангиотензина II.
Более полное ингибирование локальной выработки ангиотензина II в сосудистой или сердечной тканях принесет пользу пациентам с резистентной гипертонией или сердечной недостаточностью.
ALNYLAM PHARMACEUTICALS И НОВАТОРСКОЕ ЛЕЧЕНИЕ ГИПЕРТОНИИ
«Алнайлам фармасьютикалс» (Alnylam Pharmaceuticals) разрабатывает экспериментальный препарат зилебесиран (zilebesiran), построенный на терапевтической модальности РНК-интерференции, неоднократно доказавшей собственную медицинскую состоятельность.
Раннестадийная клиническая проверка зилебесирана оказалась весьма успешной, и потому этот препарат-кандидат приглянулся «Рош» (Roche), которая в конце июля 2024 года оформила с «Алнайлам» партнерское соглашение [1].
Согласно договоренностям, швейцарский фармацевтический гигант выдаст «Алнайлам» авансом 310 млн долларов, а затем будет выплачивать дополнительные суммы по мере разработки, регуляторного одобрения и продаж готового препарата — совокупно до 2,8 млрд долларов. Реализация зилебесирана в США будет осуществляться совместно на равных условиях извлечения прибыли, во всех других странах продажей будет заниматься «Рош», отчисляя «Алнайлам» определенное роялти.
ЗИЛЕБЕСИРАН: КАК ОН РАБОТАЕТ
Ренин-ангиотензин-альдостероновая система (РААС) представляет собой сигнальный каскад, который надежно доказал свою определяющую роль в регуляции артериального давление и подавление которого сопровождается хорошо известными гипотензивными эффектами [1] [2] [3] [4] [5] [6] [7].
Вопрос о том, блокировать или не блокировать РААС, давно не является актуальным в клинических сценариях сердечной недостаточности, диабетической нефропатии, хронической болезни почек. Усилия фармотрасли направлены на оптимизацию этой блокады.
[membership level=»2,3″ show_noaccess=»true»]
Зилебесиран (zilebesiran, ALN-AGT) таргетирован против ангиотензиногена (AGT), который является самым ранним предшественником ангиотензина I (проангиотензина), дающего начало ангиотензину II — олигопептидному гормону, который входит в состав РААС и который вызывает сужение сосудов и повышение артериального давления [8].
Зилебесиран построен на базе РНК-интерференции (RNAi) — естественного механизма сайленсинга генов (подавления их экспрессии) на стадии транскрипции, трансляции, деаденилирования или деградации матричной РНК (мРНК) при помощи малой интерферирующей РНК (миРНК). За открытие RNAi была вручена Нобелевская премия в 2006 году [9].
Зилебесиран вмешивается в работу мРНК гена AGT, что отражается его сайленсингом. Ингибирование синтеза ангиотензиногена в печени приводит к устойчивому снижению уровня ангиотензина I и в конечном итоге ангиотензина II. В следствии этого снижается артериальное давление, поскольку ангиотензин II равно как самостоятельно оказывает сосудосуживающий эффект, так и делает это посредством стимуляции синтеза вазопрессина.
Конструктивно зилебесиран состоит из двух частей: химически модифицированной миРНК против AGT и N-ацетилгалактозаминового (GalNAc) лиганда, связывающего асиалогликопротеиновый рецептор 1 (ASGR1) на гепатоцитах в целях таргетной доставки препарата в печень, где эндосомальное накопление миРНК, медленная их утилизация и рециклинг подпитывают нокдаун AGT на протяжении длительного времени.
Зилебесиран обращается к фирменной технологии GalNAc-конъюгатов Enhanced Stabilization Chemistry Plus (ESC+), которая позволяет осуществлять весьма редкое подкожное введение лекарства, вкупе наделяя его высокой селективностью и широким терапевтическим индексом.
[/membership]
ЗИЛЕБЕСИРАН: ВСЁ ПОЛУЧИТСЯ
В пользу того, что технологический подход «Алнайлам фармасьютикалс» (Alnylam Pharmaceuticals) сработает в задаче лечения гипертонии, свидетельствуют поставленные ею на коммерческие рельсы РНК-интерференционные препараты против редких заболеваний:
«Онпаттро» (Onpattro, патисиран) и «Амвуттра» (Amvuttra, вутрисиран): лечение наследственного транстиретинового амилоидоза (hATTR) с полинейропатией (hATTR-PN), ранее известного как семейная амилоидная полинейропатия (FAP) [1] [2].
«Окслумо» (Oxlumo, лумасиран): лечение первичной гипероксалурии 1-го типа (PH1) [4] [5].
Все эти препараты применяются в режиме редкого дозирования. Так, «Онпаттро» требует внутривенных вливаний один раз в три недели, «Гивлаари» необходимо назначать подкожными инъекциями один раз в месяц, а «Окслумо» и «Амвуттра» вводятся подкожно один раз в квартал.
Кроме того, «Новартис» (Novartis) выпустила«Леквио» / «Сибрава» (Leqvio / Sibrava, инклисиран) — РНК-интерференционный препарат, предназначенный для мощного снижения уровня холестерина липопротеинов низкой плотности (ЛПНП) посредством подкожных инъекций один раз в полгода. За оригинальной идеей «Леквио» / «Сибрава» стоит всё та же «Алнайлам».
Две инъекции инклисирана в год — и о высоком холестерине можно забыть.
ЗИЛЕБЕСИРАН: ЭФФЕКТИВНОСТЬ И БЕЗОПАСНОСТЬ
NCT03934307
Клиническое исследование NCT03934307 фазы I (рандомизированное, двойное слепое, плацебо-контролируемое, многоцентровое) привлекло взрослых пациентов с повышенным систолическим давлением (легко-умеренная гипертония: 130–165 мм рт. ст.), не принимающих каких-либо гипотензивных препаратов (либо ранее не лечивших гипертонию, либо отказавшихся от таких лекарств).
[membership level=»2,3″ show_noaccess=»true»]
Участники получили по одной подкожной дозе зилебесирана (zilebesiran) в различных дозах или плацебо.
Результаты в 200-мг подгруппе зилебесирана по прошествии 8 недель следующие [1]:
Снижение сывороточного уровня ангиотензиногена (AGT) более чем на 90% сохранялось в течение 3 месяцев.
Усредненное снижение систолического артериального давления (САД) и диастолического артериального давления (ДАД) составило 11±2 и 8±1 мм рт. ст., причем у некоторых испытуемых максимальное снижение составило 19 и 12 мм рт. ст.
В подгруппах зилебесирана в дозе 100 мг и выше отмечено устойчивое снижение сывороточного уровня AGT более чем на 90%, при этом в 800-мг подгруппе указанное снижение составило 96–98%.
Назначение зилебесирана в дозе 100 мг и выше обеспечило снижение САД не менее чем на 10 мм рт. ст., при этом в 800-мг подгруппе снижение САД превысило 15 мм рт. ст.
После 24 недель продемонстрированы следующие исходы [3]:
На 3-й неделе наблюдений применение зилебесирана в дозе 100 мг и выше привело к снижению сывороточного уровня AGT более чем на 90%, которое сохранялось на протяжении 12 недель, причем в 800-мг подгруппе указанное снижение было устойчивым в течение 24 недель.
На 8-й неделе наблюдений назначение зилебесирана в дозе 200 мг и выше привело к снижению САД не менее чем на 10 мм рт. ст. и продолжило сохранять свое клинически значимое падение вплоть до 24-й недели.
На 24-й неделе наблюдений в 800-мг подгруппе зилебесирана снижение САД превысило 20 мм рт. ст., причем у 6 из 8 пациентов этого удалось добиться без каких-либо дополнительных гипотензивных препаратов.
Зилебесиран в дозе 200 мг и выше обеспечил стабильное и устойчивое снижение САД и ДАД в дневное и ночное время, что свидетельствует о возможности достижения тонического контроля над артериальным давлением в течение длительного периода.
Назначение зилебесирана характеризовалось приемлемой переносимостью, каких-либо серьезных нежелательных явлений (НЯ) в ответ на его назначение не зарегистрировано.
«Алнайлам фармасьютикалс» (Alnylam Pharmaceuticals) дополнительно изучила 800-мг дозу зилебесирана на фоне низкосолевой диеты или попутного ежедневного назначения 300 мг ирбесартана (irbesartan), блокатора рецепторов ангиотензина II (БРА).
Проверка зилебесирана при рационе с низким содержанием соли, рекомендованной гипертоникам, была необходима для выяснения переносимости лечения ввиду истощения объема жидкости в организме по причине потери натрия, вызванного низкосолевой диетой, что способно привести к гипотензивным событиям.
Добавление ирбесартана результировало дополнительным снижением САД и ДАД на 6,4 и 3,2 мм рт. ст., причем без клинически значимых изменений сывороточных уровней креатинина и калия.
Выводы следующие: низкосолевая диета оказывает дополнительный эффект в виде усиленного снижения артериального давления, которое может упасть слишком низко, и потому в задаче предотвращения вероятных гипотензивных событий может пригодиться, напротив, высокосолевая диета.
«Алнайлам» также протестировала зилебесиран среди пациентов с гипертонией и ожирением II или III степени (индекс массы тела [ИМТ] > 35 кг/м2), но без сахарного диабета. Подтверждено выраженное и устойчивое снижение САД с отражающими механизм действия ростом уровня ренина и снижением уровней ангиотензина II и альдостерона.
[/membership]
KARDIA-1
Клиническое исследование KARDIA-1 (NCT04936035) фазы II (рандомизированное, двойное слепое, плацебо-контролируемое, многоцентровое) проверило мононазначение зилебесирана (zilebesiran) среди взрослых пациентов (n=394) с легко-умеренной гипертонией (усредненное дневное систолическое артериальное давление [САД] в пределах 135–160 мм рт. ст.), ранее не лечивших гипертонию либо следующих стабильным курсом гипотензивных препаратов (в любом случае испытуемые не принимали таковые в ходе исследования) [1].
[membership level=»2,3″ show_noaccess=»true»]
На протяжении 6-месячного двойного слепого периода участники получали либо зилебесиран в дозе 150, 300 или 600 мг каждые 6 месяцев или 300 мг каждые 3 месяца, либо плацебо каждые 3 месяца. В последующем 6-месячном открытом периоде пациенты из группы плацебо переводились на зилебесиран.
Изменения артериального давления (мм рт. см.) относительно плацебо фиксировались двумя способами: посредством суточного мониторирования артериального давления (СМАД) и однократного измерения артериального давления сфигмоманометром (ОИАДС).
По истечение 3 месяцев изменение САД, согласно СМАД, составило: −14,1 (95% ДИ [здесь и далее]: −19,2, −9,0), −16,7 (−21,2, −12,3) и −15,7 (−20,8, −10,6) — среди испытуемых, получивших зилебесиран в дозе 150 мг (каждые 6 месяцев), 300 мг (каждые 3 или 6 месяцев) и 600 мг (каждые 6 месяцев) [p<0,0001].
Изменение САД, согласно ОИАДС: −9,6 (−13,8, −5,3), −12,0 (−15,7, −8,3) и −9,1 (−13,4, −4,8) [p<0,0001].
По прошествии 6 месяцев изменение САД, согласно СМАД, получилось равным: −11,1 (−15,8, −6,4), −14,5 (−19,1, −9,9), −14,1 (−18,9, −9,4) и −14,2 (−18,9, −9,5) — среди участников, которым назначили зилебесиран в дозе 150 мг (каждые 6 месяц), 300 мг (каждые 6 месяцев), 300 мг (каждые 3 месяца) и 600 мг (каждые 6 месяцев) [p<0,0001].
Изменение САД, согласно ОИАДС: −7,5 (−12,4, −2,7), −10,5 (−15,3, −5,7), −12,1 (−17,2, −7,1) и −10,2 (−15,1, −5,3) [p=0,0025, p<0,0001].
Пропорции пациентов, ответивших на лечение, — то есть, согласно СМАД, достигших САД < 130 мм рт. ст. и/или его снижения на ≥ 20 мм рт. ст. без дополнительных гипотензивных лекарственных препаратов, — по прошествии 6 месяцев составили 7%, 31%, 51%, 39% и 47% — среди участников, получивших плацебо, зилебесиран в дозе 150 мг (каждые 6 месяц), 300 мг (каждые 6 месяцев), 300 мг (каждые 3 месяца) и 600 мг (каждые 6 месяцев). Соответствующие отношения шансов (odds ratio, OR) выйти к ответу для подгрупп зилебесирана составили 6,8 (2,4–19,4), 19,7 (6,8–56,9), 10,7 (3,8–30,6) и 17,9 (6,2–51,5) [p<0,0001].
Зилебесиран обеспечил непротиворечивое и устойчивое снижение артериального давления на протяжении всего суточного цикла, включая ночное время.
Назначение зилебесирана характеризовалось приемлемой переносимостью. Нежелательные явления (НЯ), связанные с гиперкалиемией (среди 5% пациентов, получавших зилебесиран, — против 1% в группе плацебо), носили легкую степень выраженности, были преходящими и разрешались самостоятельно. Число случаев гипотонии было небольшим (4% против 1%). Не отмечено клинических значимых изменений почечной или печеночной функций. Были зарегистрированы редкие случаи серьезных НЯ (4% против 7%) и тяжелых НЯ (3% против 4%).
Дополнительный анализ установил, что зилебесиран обеспечил должное снижение САД вне зависимости от пола, возраста, расы, а также исходных САД и расчетной скорости клубочковой фильтрации (eGFR). Разве что влияла исходная концентрация ренина в плазме у темнокожих пациентов: если она была низкой, то и снижение САД было не столь выраженным [5].
[/membership]
KARDIA-2
Клиническое исследование KARDIA-2 (NCT05103332) фазы II (рандомизированное, двойное слепое, плацебо-контролируемое, многоцентровое, международное) изучило добавление зилебесирана (zilebesiran) к гипотензивной терапии взрослых пациентов (n=800) с резистентной гипертонией, которая адекватно не контролируется лекарственными препаратами.
[membership level=»2,3″ show_noaccess=»true»]
Среди критериев включения: усредненное дневное систолическое артериальное давление (САД ) в пределах 155–180 мм рт. ст. или 145–180 мм рт. ст. (соответственно при ранее нелеченной гипертонии и леченной одним–двумя препаратами гипертонии), которое должно снизиться до 130–160 мм рт. ст. после вводного периода исследования.
Вводный 4-недельный открытый период, который был необходим для выравнивания исходных показателей САД, предполагал ежедневный однократный прием какого-либо одного гипотензивного лекарства: 2,5 мг диуретика индапамида (indapamide), 40 мг блокатора рецепторов ангиотензина II олмесартана (olmesartan) или 5 мг блокатора кальциевых каналов амлодипина (amlodipine) [1].
В последующем 6-месячном двойном слепом периоде участники однократно получили подкожную инъекцию 600 мг зилебесирана или плацебо — на фоне продолжения ежедневного приема ранее выбранного гипотензивного препарата (по прошествии 3 месяцев могли быть добавлены дополнительные лекарства, если гипертония не купировалась).
Изменения артериального давления (мм рт. см.) относительно плацебо фиксировались двумя способами: посредством суточного мониторирования артериального давления (СМАД) и однократного измерения артериального давления сфигмоманометром (ОИАДС).
По истечение 3 месяцев изменение САД, согласно СМАД, составило: −12,1 (95% ДИ [здесь и далее]: −16,5, −7,6), −9,7 (−12,9, −6,6) и −4,0 (−7,6, −0,3) — среди получивших зилебесиран испытуемых, придерживавшихся ежедневной гипотензивной терапии индапамидом, амлодипином или олмесартаном (p<0,001, p<0,001, p=0,036).
Изменение САД, согласно ОИАДС: −18,5 (−22,8, −14,2), −10,2 (−13,5, −6,9) и −7,0 (−10,4, −3,6) [p<0,001].
По прошествии 6 месяцев изменение САД, согласно СМАД, получилось равным: −11,0 (−14,7, −7,3), −7,9 (−10,6, −5,3) и −1,6 (−4,4, −1,2) [p<0,001, p<0,001, and p=0,26].
Изменение САД, согласно ОИАДС: −13,6 (−16,9, −10,3), −8,6 (−10,9, −6,3) и −4,6 (−6,8, −2,4) [p<0,001].
Пропорции пациентов, ответивших на лечение, — то есть, согласно СМАД, достигших САД < 130 мм рт. ст. и/или его снижения на ≥ 20 мм рт. ст. без дополнительных (к уже назначаемым) гипотензивных лекарственных препаратов, — по прошествии 6 месяцев составили 64%, 40% и 27% — среди участников, получивших зилебесиран, а затем следовавших терапии индапамидом, амлодипином или олмесартантом. В подгруппах плацебо пропорции таковы: 14%, 14% и 17%. Соответствующие отношения шансов (odds ratio, OR) выйти к ответу для подгрупп зилебесирана составили 12,4 (4,6–33,3), 5,1 (2,4–10,6), 1,8 (0,9–3,4) [p<0,001, p<0,001, p=0,077].
Назначение зилебесирана характеризовалось приемлемой переносимостью. Нежелательные явления (НЯ), в том числе лабораторного характера, носили легкую степень выраженности, были преходящими и разрешались самостоятельно. С гипотонией или ортостатической гипотонией столкнулись 0%, 6% и 5% пациентов, получивших зилебесиран, а затем придерживавших терапии индапамидом, амлодипином или олмесартаном, — против 0%, 3% и 3% в подгруппах плацебо.
[/membership]
KARDIA-3
Продолжается клиническое исследование KARDIA-3 (NCT06272487) фазы II (рандомизированное, двойное слепое, плацебо-контролируемое, многоцентровое), которое оценивает оправданность назначения зилебесирана (zilebesiran) в качестве дополнительного препарата среди пациентов (n=390) с высоким сердечно-сосудистым риском и резистентной гипертонией (систолическое артериальное давление 130–170 мм рт. ст.), которая адекватно не контролируется 2–4 классами гипотензивных лекарств с разными механизмами действия.
Среди основных критериев включения (на выбор): сердечно-сосудистое заболевание в анамнезе, высокий сердечно-сосудистый риск или хроническая болезнь почек (расчетная скорость клубочковой фильтрации [eGFR] 30–60 мл/мин/1,73 м2).
Исследование ожидается к завершению весной 2025 года.
ЗИЛЕБЕСИРАН: ОПТИМИСТИЧНЫЕ ПЕРСПЕКТИВЫ
Согласно консенсусному мнению, снижение артериального давления более чем на 5 мм рт. ст. является клинически значимым, и потому терапевтические показатели, обеспеченные зилебесираном (zilebesiran), выглядят весьма убедительными. Прогнозируемый однозначный коммерческий успех препарата обусловлен главным образом схемой его очень редкого дозирования (один раз в квартал или полгода), поскольку приверженность пациентов фармакотерапии гипертонии решительно недостаточна.
[membership level=»2,3″ show_noaccess=»true»]
Ввиду того, что зилебесиран селективно таргетирован против выработки ангиотензиногена в печени, оказываемые им альтерирующие эффекты на почечный ангиотензин II минимальны. Другими словами, почечные компенсаторные механизмы не затрагиваются. Это улучшает терапевтический индекс, позволяя назначать зилебесиран в повышенных дозах, не опасаясь развития неблагоприятных событий типа гипотензии, гиперкалиемии или острой почечной недостаточности, с которыми зачастую сталкиваются пациенты, принимающие стандартные гипотензивные препараты, блокирующие ренин-ангиотензин-альдостероновую систему (РААС), поскольку такие лекарства нацелены на нижележащие относительно ангиотензиногена компоненты сигнального пути РААС.
Опять же, зилебесиран позволит избавиться от избыточности в количестве используемых пациентами гипотензивных препаратов разных классов.
Следует, разумеется, тщательно изучить ряд важных вопросов, таких как не исключаемая потеря эффективности ввиду возможного появления антител к зилебесирану, его долгосрочная безопасность, более широкие преимущества в контексте сопутствующих заболеваний вроде сахарного диабета 2-го типа и хронической болезни почек.
Особняком стоит момент с возможностью быстрого отключения зилебесирана, если вдруг возникнет такая необходимость, к примеру, ввиду неожиданно сильного и устойчивого снижения артериального давления. Впрочем, создание малой интерферирующей РНК (миРНК), комплементарной миРНК зилебесирана особых трудностей не представляет.
Помимо грядущей опорной клинической программы фазы III, которая окончательно установит безопасность и эффективность зилебесирана среди широкой популяции пациентов, «Алнайлам фармасьютикалс» (Alnylam Pharmaceuticals) задумала проверить его способность снижать риск серьезных сердечно-сосудистых событий (MACE).
Предположительно, «Алнайлам» в начале коммерческого пути зилебесирана будет ориентировать его на лечение неконтролируемой гипертонии (она характеризуется скачкообразностью давления, недостаточным его снижением в ночное время, плохой приверженности пациентов терапии), которая устойчива к назначению трех или четырех гипотензивных препаратов разных классов. В дальнейшем, не исключено, будут подключены гипертоники с сердечной недостаточностью или диабетической нефропатией. В целом зилебесиран вполне способен стать новым стандартом лечения первичной (эссенциальной) гипертонии.
Коммерческий запуск зилебесирана на ключевых фармацевтических рынках планеты (включая США, Европу, Японию) ожидается приблизительно в 2030 году, причем с расширенным спектром терапевтических показаний, включающим в том числе снижение сердечно-сосудистой заболеваемости и смертности.
[/membership]
ЗИЛЕБЕСИРАН: КОЕ ЧТО ЕЩЕ
В свое время «Алнайлам фармасьютикалс» (Alnylam Pharmaceuticals) планировала разработку РНК-интерференционного препарата, в одной молекуле сочетающего две малые интерферирующие РНК (миРНК), чтобы одновременно осуществлять сайленсинг двух генов: ангиотензиногена (ANG) и ангиопоэтин-подобного белка 3 (ANGPTL3). Последний является валидированной мишенью в задаче снижения уровня атерогенных липидов.
Предполагаемый препарат, предназначенный для снижения риска серьезных сердечно-сосудистых событий (MACE) у высокорисковых пациентов, должен был снижать систолическое артериальное давление как минимум на 10 мм рт. ст. и уровень холестерина липопротеинов низкой плотности (ЛПНП) и триглицеридов хотя бы на 40%.
Параллельный сайленсинг реализовывался на рельсах технологической платформы GEMINI, а чрезвычайно редкое подкожное дозирование (один раз в год) — благодаря технологической платформе IKARIA.
Идея, высказанная еще в 2021 году, предполагала выбор препарата-кандидата в 2023 году. Однако, приоритеты, похоже, поменялись: ввиду бешеного спроса на препараты для лечения ожирения «Алнайлам» задумала заняться именно ими.
IONIS PHARMACEUTICALS И ПЕРЕДОВОЕ ЛЕЧЕНИЕ ГИПЕРТОНИИ
Вначале «Айонис фармасьютикалс» (Ionis Pharmaceuticals) пробовала разобраться с экспериментальным препаратом эвазарсен (evazarsen), который, по аналогии с зилебесираном (zilebesiran) авторства «Алнайлам фармасьютикалс» (Alnylam Pharmaceuticals), таргетирован против ангиотензиногена (AGT) в печени и предназначен для лечения резистентной гипертонии, не поддающейся адекватному контролю стандартными гипотензивными препаратами.
Затем, когда были собраны убедительные доказательства терапевтической состоятельности эвазарсена, «Айонис» переключилась на разработку его усовершенствованной версии в лице тонламарсена (tonlamarsen).
ЭВАЗАРСЕН: МЕХАНИЗМ ДЕЙСТВИЯ
Подкожно назначаемый эвазарсен (evazarsen, IONIS-AGT-LRx) представляет собой антисмысловой олигонуклеотид (ASO), ингибирующий синтез ангиотензиногена (AGT) в печени.
[membership level=»2,3″ show_noaccess=»true»]
Эвазарсен, будучи в точности комплементарным матричной РНК (мРНК), кодирующей AGT, связывается с ее нетранслируемым участком, тем самым приводя к ее же разрушению рибонуклеазой. В итоге предотвращается трансляция и останавливается синтез ангиотензиногена.
Для таргетной доставки эвазарсена в печень его ASO-последовательность ковалентно прилинкована к N-ацетилгалактозаминовому (GalNAc) лиганду, связывающему асиалогликопротеиновый рецептор 1 (ASGR1) на гепатоцитах.
В доклинических исследованиях эвазарсена на моделях грызунов с гипертонией или острой почечной недостаточностью было продемонстрировано падение уровня циркулирующего AGT на 90% с устойчивым снижением артериального давления [1].
Предполагалось, что коммерческая версия эвазарсена будет применяться подкожными инъекциями один или два раза в месяц.
[/membership]
ТОНЛАМАРСЕН: МЕХАНИЗМ ДЕЙСТВИЯ
«Айонис фармасьютикалс» (Ionis Pharmaceuticals), внимательно отслеживающая успехи конкурентов, поняла, что следует в срочном порядке оптимизировать режим дозирования эвазарсена (evazarsen), ведь прямой соперник зилебесиран (zilebesiran), которым занимается «Алнайлам фармасьютикалс» (Alnylam Pharmaceuticals), продемонстрировал, что эффективно снижает артериальное давление даже при очень редком дозировании подкожными инъекциями один раз в полгода.
[membership level=»2,3″ show_noaccess=»true»]
Для этого была подготовлена улучшенная версия эвазарсена — тонламарсен (tonlamarsen, ION904, AGT-2.5-LRx).
Антисмысловой олигонуклеотид (ASO) тонламарсен, во-первых, ингибирует синтез ангиотензиногена (AGT) в печени в более чем 10 раз сильнее, чем эвазарсен, и, во-вторых, может назначаться существенно реже: например, один раз в два или три месяца.
Не исключено, удастся разработать пероральную рецептуру тонламарсена.
[/membership]
ЭВАЗАРСЕН: КЛИНИЧЕСКИЕ РЕЗУЛЬТАТЫ
«Айонис фармасьютикалс» (Ionis Pharmaceuticals) завершила два клинических испытания NCT03714776 и NCT04083222 фазы II (рандомизированных, двойных слепых, плацебо-контролируемых, многоцентровых), которые оценили эффективность и безопасность эвазарсена (evazarsen) в лечении первичной (эссенциальной) артериальной гипертензии. Эвазарсен применялся соответственно монотерапевтически и в качестве дополнительного препарата к уже назначаемым гипотензивным лекарствам.
[membership level=»2,3″ show_noaccess=»true»]
Первое исследование охватило взрослых пациентов (n=25) с гипертонией (систолическое артериальное давление [САД] 140–165 мм рт. ст.), придерживающихся стабильной терапии двумя гипотензивными препаратами, один из которых — ингибитор ангиотензинпревращающего фермента (иАПФ) или блокатор рецептора ангиотензина II (БРА), а второй — бета-блокатор, блокатор кальциевых каналов или диуретик. Участники должны были прекратить прием всех гипотензивных лекарств.
Второе исследование пригласило пригласило взрослых пациентов (n=26) с неконтролируемой гипертонией (САД 140–170 мм рт. ст.), следующих стабильным курсом гипотензивной терапии из двух–трех препаратов разных классов, как то: в обязательном порядке иАПФ или БРА, плюс один–два дополнительных лекарства, таких как бета-блокатор, блокатор кальциевых каналов или диуретик (не относящийся к калийсберегающим). Участники должны были продолжать прием гипотензивных лекарств.
На протяжении 8 недель пациентам назначали 80-мг дозу эвазарсена или плацебо — подкожной инъекцией один раз в неделю.
Уровень сывороточного ангиотензиногена (AGT) в группах эвазарсена снизился на 54±25% и 67±14% в первом и втором исследованиях соответственно — против его роста на 3±18% и 13±23% в группах плацебо (p<0,001). Статистически значимое расхождение начало отмечаться на 8-й день, оставаясь таким вплоть до 92-го и 78-го дня.
Назначение эвазарсена привело к численно большему относительно плацебо (но статистически незначимому) снижению САД и диастолического артериального давления (ДАД). Так, усредненное изменение САД (мм рт. ст.) составило −8 (95% ДИ [здесь и далее]: −17, +2) и −12 (−21, −4), тогда как ДАД — −1 (−8, +5) и −6 (−11, −1).
В группах эвазарсена большая пропорция пациентов, чем в контрольных группах, продемонстрировала снижение САД и ДАД не менее чем на 5, 10 или 15 мм рт. ст., а также вышла к целевым показателям ниже 140 и 90 мм рт. ст. соответственно.
Второе исследование также показало отсутствие существенных различий между исходами в зависимости от того, принимали ли пациенты два (65% испытуемых) или три (35%) гипотензивных препарата.
Применение эвазарсена характеризовалось приемлемой переносимостью. Не зафиксировано гипотензивных событий, гиперкалиемии или почечных нарушений.
«Айонис» также запустила пару клинических испытаний фазы IIb (рандомизированных, двойных слепых, плацебо-контролируемых, многоцентровых), которые проверили еженедельное подкожное назначение эвазарсена в различных дозах и среди различных популяций пациентов.
Так, ASTRAAS (NCT04714320) изучило эвазарсен при неконтролируемой резистентной гипертонии среди пациентов (n=160), уже принимающих три и более гипотензивных препарата, а ASTRAAS-HF (NCT04836182) протестировало эвазарсен в лечении пациентов (n=72) с хронической сердечной недостаточностью со сниженной фракцией выброса (HFrEF).
Исследования завершены, однако их результаты не опубликованы.
[/membership]
ТОНЛАМАРСЕН: КЛИНИЧЕСКИЕ РЕЗУЛЬТАТЫ
«Айонис фармасьютикалс» (Ionis Pharmaceuticals) провела тонламарсен (tonlamarsen) через клиническое исследование NCT05314439 фазы II (рандомизированное, двойное слепое, плацебо-контролируемое, многоцентровое) среди взрослых пациентов (n=48) с неконтролируемой первичной (эссенциальной) артериальной гипертензией (систолическое артериальное давление [САД]) 130–170 мм рт. ст.), стабильно принимающих хотя бы одно гипотензивное лекарственное средство.
[membership level=»2,3″ show_noaccess=»true»]
Участникам назначали тонламарсен (30, 60 или 90 мг) или плацебо — подкожными инъекциями каждые 4 недели на протяжении 3 месяцев.
На 15-й неделе снижение уровня сывороточного ангиотензиногена (AGT) составило усредненных 79% и медианных 86% в 90-мг подгруппе тонламарсена — против его снижения на 6% и 5% в группе плацебо (p=0,001), тем самым механистически подтвердив состоятельность дозирования тонламарсена один раз в месяц [1].
Снижение САД как минимум на 10 мм рт. ст. было отмечено среди 42% пациентов, получавших тонламарсен, — против 30% в группе контроля.
Применение тонламарсена характеризовалось приемлемой переносимостью. Не зафиксировано ни целевых нежелательных явлений (НЯ), таких как гиперкалиемия, почечная дисфункция, гипотензия, ни внецелевых НЯ, таких как печеночная дисфункция, тромбоцитопения.
[/membership]
КОНВЕЙЕР
Сейчас конкуренции «Алнайлам фармасьютикалс» (Alnylam Pharmaceuticals) и ее зилебесирану (zilebesiran), считай, нет.
[membership level=»2,3″ show_noaccess=»true»]
С учетом того, насколько скромна «Айонис фармасьютикалс» (Ionis Pharmaceuticals) в объявлении клинических успехов, всё идет к тому, что программы эвазарсена (evazarsen) и тонламарсена (tonlamarsen) будут по итогам свернуты. Проблема состоит в том, что эти препараты-кандидаты, должным образом блокируя ангиотензиноген (AGT) в печени, требуют существенно более частого дозирования, чем зилебесиран, то есть не обладают конкурентным преимуществом.
Экспериментальный конвейер представлен считанными молекулами, таргетированными на AGT и изучаемыми в лечении гипертонии.
Так, раннестадийную клиническую проверку проходит РНК-интерференционный (RNAi) препарат-кандидат BW-00163 китайской «Арго байофарма» (Argo Biopharma). В начале 2024 года «Новартис» (Novartis) заключила с «Арго» многомиллиардное соглашение: не исключено, договоренности включают BW-00163 [1] [2].
Китайская «Сучжоу Райбо лайф сайенсиз» (Suzhou Ribo Life Science) занимается доклиническим RNAi-препаратом RBD9079 [3].
Китайские «Сучжоу Синеджин байо» (Suzhou Senegene Bio) и «Инновент байолоджикс» (Innovent Biologics) пробуют силы с доклиническим RNAi-препаратом SGB-3908 (IBI-3016) [4] [5].
На доклиническом этапе находятся STP136G и STP237G — RNAi-молекулы авторства «Сирнаомикс» (Sirnaomics) с офисами в США и Китае. Первое лекарственное соединение нацелено на AGT, второе — одновременно на AGT и аполипопротеин C3 (APOC3) [6].
«Винревэйр» (Winrevair, сотатерцепт) — новый лекарственный препарат, предназначенный для лечения легочной артериальной гипертензии (ЛАГ) и способствующий повышению физической работоспособности, улучшению функционального класса заболевания и снижению риска клинических ухудшений.
Сотатерцепт (sotatercept), предложенный «Мерк и Ко» (Merck & Co.), нацелен на непосредственные патофизиологические механизмы ЛАГ, а не на купирование ее симптомов, чем занимаются все существующие на рынке лекарственные препараты, которые работают, по сути, как вазодилататоры, снимая гипертензию и, соответственно, нагрузку на сердце.
Сотатерцепт, представляющий собой слитый белок рецептора активина, действует совершенно иначе. Сотатерцепт, благодаря связыванию с активином А, уменьшает пролиферацию клеток в стенках легочной артерии и устраняет ригидность (жесткость) артерий, являющуюся одной из основных причин развития ЛАГ. В итоге сотатерцепту по силам изменить течение легочной артериальной гипертензии, а не просто временно устранить ее симптомы.
Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) одобрило «Винревэйр» в конце марта 2024 года [1].
Европейское агентство по лекарственным средствам (EMA) изучает заявку на регистрацию cотатерцепта.
Стоимость одного флакона «Винревэйр» для американских пациентов с ЛАГ составляет 14000 долларов. Поскольку препарат назначается подкожными инъекциями каждые три недели, годовой курс лечения обойдется в 238 тыс. долларов.
Согласно подсчетам Института клинико-экономической экспертизы США (ICER), экономический приемлемая стоимость годового курса лечения cотатерцептом американских пациентов с легочной артериальной гипертензии должна укладываться в диапазон от 17,9 до 35,4 тыс. долларов [2].
Пероральный препарат авторства Merck & Co. в пух и прах разбивает всех конкурентов для лечения и профилактики атеросклероза.
«Винревэйр»: механизм действия сотатерцепта
Легочная артериальная гипертензия (ЛАГ) — редкий тип легочной гипертензии, характеризующийся гемодинамическим и патофизиологическим состоянием повышенного среднего давления в легочной артерии (> 20 мм рт. ст. в покое) при отсутствии сопутствующей патологии легких или левосторонней сердечной недостаточности как причины повышения давления.
ЛАГ свойственны пролиферативное ремоделирование (изменение структуры) мелких легочных артерий и прогрессирующее сужение их просвета [1]. Возникающее при этом повышение давления в легочной артерии создает нагрузку на сердце, приводящую в конечном итоге к правожелудочковой недостаточности и смерти.
Существуют следующие фармакологические методы лечения легочной артериальной гипертензии [2] [3]:
ингибиторы фосфодиэстеразы типа 5 (PDE5i): силденафил (sildenafil), тадалафил (tadalafil);
При самостоятельном или комбинированном применении эти лекарственные средства улучшают легочную гемодинамику, повышают физическую работоспособность, замедляют прогрессирование ЛАГ. Однако данные препараты действуют главным образом как сосудорасширяющие средства, не оказывающие какого-либо значимого благотворного влияния на биологическую причину заболевания.
Медиана выживаемости при легочной артериальной гипертензии составляет от 5 до 7 лет после постановки диагноза, и за последнее десятилетие существенного улучшения этого показателя не произошло [4].
По-прежнему сохраняющиеся высокая заболеваемость и смертность подчеркивают необходимость разработки дополнительных методов лечения ЛАГ, направленных на новые сигнальные пути, участвующие в ремоделировании легочных сосудов.
Ремоделирование легочных сосудов, которое затрагивает все слои стенки сосуда, преимущественно обусловлено неконтролируемым усилением пролиферации и уменьшением апоптоза эндотелиальных и гладкомышечных клеток [5].
Согласно ряду исследований, существенный вклад в эти патофизиологические процессы вносит несбалансированная сигнализация со стороны членов суперсемейства трансформирующего фактора роста бета (TGF-β), как то: рецептор II типа костного морфогенетического белка (BMPR2), рецептор типа IIA активина A (ACVR2A, ActRIIA) и его лиганды, такие как активин А, активин В, фактор дифференцировки роста 8 (GDF8, миостатин) и фактор дифференцировки роста 11 (GDF11, BMP11). Сдвиг в сторону пролиферативной и антиапоптотической сигнализации, обеспеченный этими представителями суперсемейства TGF-β, считается одним из основных механизмов ремоделирования легочных сосудов у пациентов с легочной артериальной гипертензией [6] [7] [8].
Сотатерцепт (sotatercept, MK-7962, ACE-011) представляет собой первый в своем классе слитый белок, состоящий из Fc-домена человеческого иммуноглобулина G1 (IgG1), прилинкованного к модифицированному внеклеточному домену человеческого ACVR2A. Сотатерцепт действует как лигандная ловушка для отдельных представителей суперсемейства TGF-β.
Ингибирование определенных лигандов сотатерцептом приводит к восстановлению баланса гомеостаза легочных сосудов путем сдвига в сторону подавления как пролиферации, так и проапоптотической сигнализации. На животных моделях легочной гипертензии сотатерцепт ингибировал клеточную пролиферацию, способствовал апоптозу и снимал воспаление в стенках сосудов, что приводило к обращению вспять ремоделирования и восстановлению проходимости сосудов [8] [9] [10].
«Мерк и Ко» (Merck & Co.) получила сотатерцепт в ходе приобретения «Акселерон фарма» (Acceleron Pharma) за 11,5 млрд долларов, сделка по которому была закрыта в конце ноября 2021 года.
«Мерк и Ко» придется делиться доходами от реализации сотатерцепта (роялти 22%) с «Бристол-Майерс Сквибб» (Bristol-Myers Squibb), так как последняя купила «Селджен» (Celgene), которая ранее договорилась с «Акселерон» о совместной разработке этой молекулы и которая владела 11,5% этой фармкомпании [11] [12].
«Винревэйр»: эффективность и безопасность сотатерцепта
Опорное клиническое исследование STELLAR (NCT04576988) фазы III (рандомизированное, двойное слепое, плацебо-контролируемое, многоцентровое, международное) охватило взрослых пациентов (n=323) с легочной артериальной гипертензией (ЛАГ).
Основным критерием включения в испытание была документально подтвержденная диагностическая катетеризация правого сердца в любое время до скрининга, подтверждающая диагноз ЛАГ 1-й группы и симптоматической ЛАГ функционального класса II или III , согласно классификации Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ), при любом из следующих подтипов ЛАГ: идиопатическая, наследственная, вызванная лекарственными препаратами или токсинами, связанная с заболеванием соединительной ткани, связанная с ликвидированными неосложненными врожденными системно-легочными шунтами, — исключая подтипы, связанные с порто-легочной патологией, шистосомозом, инфекцией вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ) или вено-окклюзионной болезнью.
Участникам назначали подкожными инъекциями плацебо или сотатерцепт в целевой дозе 0,7 мг/кг каждые 3 недели — на фоне стандартной терапии ЛАГ.
По прошествии 24 недель лечения легочной артериальной гипертензии результаты получились следующими [1].
Медиана изменения в тесте на прохождение дистанции в течение 6 минут (6MWT) составила +34,4 м (95% ДИ [здесь и далее]: 33,0–35,5) в группе сотатерцепта — против +1,0 м (−0,3 — 3,5) в группе плацебо.
Согласно оценке Ходжеса — Лемана, разница результатов теста 6MWT, оценивающего физическую работоспособность, составила +40,8 м (27,5–54,1; p<0,001) в пользу сотатерцепта.
Пропорция пациентов, ответивших по всем трем критериям многокомпонентного улучшения: 38,9% испытуемых против 10,1% (p<0,001).
Речь идет об одновременном сочетании следующих показателей: улучшение результатов теста 6MWT хотя бы на 30 м; улучшение уровня N-концевого фрагмента мозгового натрийуретического пептида (NT-proBNP) — либо снижение минимум на 30%, либо поддержание существующего уровня, либо снижение ниже 300 пг/мл; улучшение функционального класса по классификации ВОЗ или его поддержание на уровне II класса. Выход к статусу многокомпонентного улучшения ассоциирован с более чем 50-процентным снижением относительного риска смерти [2].
Легочное сосудистое сопротивление (ЛСС) снизилось на 165,1 дин/с/см−5 (−176,0 — −152,0) — против увеличения на 32,8 дин/с/см−5 (26,5–40,0).
Согласно оценке Ходжеса — Лемана, разница в изменении ЛСС, отражающего тяжесть поражения артериального русла малого круга кровообращения, составила −234,6 дин/с/см−5 (−288,4 — −180,8; p<0,001) в пользу сотатерцепта.
Уровень NT-proBNP снизился на медианных 230,3 пг/мл (−236,0 — −223,0) — против роста на 58,6 пг/мл (46,0–67,0).
Согласно оценке Ходжеса — Лемана, разница в изменении уровня NT-proBNP, составила −441,6 пг/мл (−573,5 — −309,6; p<0,001) в пользу сотатерцепта.
Пропорция испытуемых, оказавшихся в статусе низкого риска ЛАГ, согласно критериям французского регистра пациентов с ЛАГ: 39,5% (31,9–47,5) — против 18,2% (12,6–25,1).
Под низким риском понимается соответствие всем трем следующим критериям: функциональный класс I или II по классификации ВОЗ, прохождение более чем 440 м в тесте 6MWT, уровень NT-proBNP ниже 300 пг /мл [3].
Пропорция пациентов, продемонстрировавших улучшение функционального класса по классификации ВОЗ: 29,4% (22,6–37,1) — против 13,8% (8,9–20,2).
Применение сотатерцепта обеспечило продление времени до смертельного исхода или нелетального ухудшения клинического состояния, снизив риск указанных событий на 82%: отношение риска (hazard ratio, HR) 0,16 (0,08–0,35).
Ухудшение клинического состояние подразумевает столкновение с любым из следующих событий: включение в список трансплантации легких и/или сердца; необходимость в резервном лечении ЛАГ-препаратами или необходимость в увеличении дозы инфузионного простациклина на 10% и более; необходимость в проведении предсердной септостомии; госпитализация; ухудшение функционального класса по классификации ВОЗ с одновременным ухудшением результатов прохождения теста 6MWD на 15% и более.
Назначение сотатерцепта привело к улучшению симптомов и последствий легочной артериальной гипертензии со стороны физических возможностей и сердечно-легочных функций, согласно пациентскому опроснику PAH-SYMPACT качества жизни при ЛАГ.
Применение сотатерцепта характеризовалось приемлемой переносимостью: только 1,8% испытуемых прервали лечение — против 6,2% в группе плацебо. Среди наиболее распространенных нежелательных явлений (НЯ), связанных с назначением сотатерцепта: эпистаксис (носовое кровотечение; у 20% пациентов), головокружение (15%), телеангиэктазия (стойкое расширение мелких сосудов кожи; 14%). Серьезные НЯ были редкими: только у 1,2% участников в обеих группах.
Что дальше
«Мерк и Ко» (Merck & Co.) продолжает клиническую проверку сотатерцепта (sotatercept), надеясь существенно расширить популяцию пригодных для его назначения пациентов.
Так, клиническое исследование ZENITH (NCT04896008) фазы III изучает лечение сотатерцептом более тяжелых пациентов с легочной артериальной гипертензией (ЛАГ). Если регистрационное STELLAR (NCT04576988) пригласило больных ЛАГ функционального класса II или III, согласно классификации Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ), то это испытание охватывает участников с функциональным классом III и IV и высоким риском смерти. Выясняется, насколько продолжительно сотатерцепт отсрочивает наступление критического события, такого как смертельный исход, необходимость в легочной трансплантации или госпитализация.
Клиническое исследование HYPERION (NCT04811092) фазы III тестирует сотатерцепт среди пациентов с функциональным классом II или III и промежуточным или высоким риском прогрессирования ЛАГ: уточняется, продлевает ли он время до ухудшения клинического состояния.
Клиническое исследование MOONBEAM (NCT05587712) фазы II обкатывает сотатерцепт в педиатрической (1–17 лет) популяции пациентов с ЛАГ.
Продолжается клиническое исследование SOTERIA (NCT04796337) фазы III, необходимое для выяснения долгосрочных (6 лет) безопасности и эффективности сотатерцепта, назначаемого на постоянной основе.
Наконец, «Мерк и Ко» полагает, что сотатерцепт найдет применение в лечении комбинированной пре- и посткапиллярной легочной гипертензии, вызванной сердечной недостаточностью с сохраненной фракцией выброса. Для этого осуществляется клиническое исследование CADENCE (NCT04945460) фазы II.
Большие деньги
Нет никаких сомнений, что «Винревэйр» (Winrevair, сотатерцепт) ждут радужные бизнес-перспективы. В 2023 году мировой рынок лечения легочной артериальной гипертензии (ЛАГ) оценивался в 7,3 млрд долларов, а к 2032 году, согласно отраслевым прогнозам, он вырастет до 12,2 млрд долларов [1].
Сейчас половину рынка ЛАГ контролирует «Джонсон энд Джонсон» (Johnson & Johnson) своими препаратами «Аптрави» (Uptravi, селексипаг) и «Опсамит» (Opsumit, мацитентан), в 2023 году заработавшими 1,58 млрд долларов и 1,97 млрд долларов, что на 11% и 20% больше, чем в 2022-м.
С учетом того ассортимента масштабных благотворных терапевтических эффектов, которые оказывает сотатерцепт на течение ЛАГ и почти что не оказывают все прочие лекарственные средства, фокус врачей и пациентов будет всё больше и чаще смещаться именно в его сторону.
Согласно оптимистичным отраслевым прогнозам, максимальный годовой объем продаж, к которому может выйти «Винревэйр», составляет 7,5 млрд долларов. Более сдержанные предсказания указывают на суммы в промежутке от 3 до 4 млрд долларов. Сама «Мерк и Ко» (Merck & Co.) говорит обтекаемо, уверяя, что сотатерцепт станет «многомиллиардным лекарством».
Оптимистичное будущее
Кардиометаболический бизнес — новое для «Мерк и Ко» (Merck & Co.) направление деятельности, которое, судя по оптимистичным настроениям американского фармацевтического гиганта, сможет выйти к 15 млрд долларов продаж к середине 2030-х годов благодаря усилиям по разработке новых лекарственных средств.
Сейчас кардиометаболическая деятельность «Мерк и Ко» представлена единственным коммерциализированным препаратом — «Веркуво» (Verquvo, верицигуат). Этот пероральный стимулятор растворимой гуанилатциклазы (sGC), разработанный совместно с «Байер» (Bayer) и дебютировавший в конце января 2021 года, предназначен для снижения риска сердечно-сосудистой смерти и госпитализации по причине сердечной недостаточности у определенной категории пациентов.
Помимо «Веркуво» и «Винревэйр» (Winrevair, сотатерцепт) все остальные кардиометаболические лекарства «Мерк и Ко» являются экспериментальными. Так, потенциальный бестселлер энлицитид (enlicitide, MK-0616), пероральный ингибитор PCSK9, ориентирован на снижение холестерина липопротеинов низкой плотности (ЛПНП).
Антикоагулянт MK-2060, моноклонональное антитело против фактора XI (FXI), проверяется в задаче предотвращения тромбозов при терминальной стадии почечной недостаточности. Ингаляционный MK-5475, низкомолекулярный стимулятор sGC, изучается в лечении легочной артериальной гипертензии (ЛАГ) и ассоциированной с хронической обструктивной болезнью легких (ХОБЛ) легочной гипертензии. Эфинопегдутид (efinopegdutide, MK-6024, HM12525A, JNJ-64565111), лицензированный у корейской «Ханми фармасьютикал» (Hanmi Pharmaceutical), инъекционный двойной агонист GLP1R и GCGR, нацелен на лечение неалкогольного стеатогепатита (НАСГ).
ЧТО ПРОИЗОШЛО. «Трайвио» (Tryvio, апроцитентан) — новый лекарственный препарат, предназначенный для лечения гипертонии у взрослых.
«Трайвио», назначаемый в сочетании с другими гипотензивными лекарственными средствами, применяется, если не удается адекватно контролировать артериальное давление стандартными препаратами.
Апроцитентан (aprocitentan) стал первым новым пероральным гипотензивным препаратом за последние четыре десятка лет, который работает совершенно иначе, чем все существующие лекарства против гипертонии.
«Трайвио», разработанный швейцарской «Айдорсиа фармасьютикалс» (Idorsia Pharmaceuticals), одобрен Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) в середине марта 2024 года [1].
Инструкция по медицинскому применению лекарственного препарата «Трайвио» снабжена «чернорамочным» предупреждением об эмбриофетальной токсичности: апроцитентан нельзя назначать беременным [2].
ПОЧЕМУ ЭТО ВАЖНО. Гипертонией, или артериальной гипертензией, страдает приблизительно 1,4 млрд человек во всём мире [1]. Из них у 10% она характеризуется резистентностью к лечению, когда невозможно добиться должного контроля над уровнем артериального давления даже при одновременном применении трех гипотензивных препаратов различных классов [2]. Постоянно повышенное артериальное давление (≥ 140/90 мм рт. ст.) как следствие резистентной гипертонии резко увеличивает риск неблагоприятных сердечно-сосудистых и почечных событий, таких как болезнь периферических артерий, болезнь коронарных артерий, инсульт, сердечная недостаточность, терминальная стадия почечной недостаточности, смерть по любой причине [3] [4] [5] [6].
ЧТО ВЫЯСНИЛОСЬ. Клиническое испытание PRECISION (NCT03541174) фазы III (рандомизированное, двойное слепое, плацебо-контролируемое, многоцентровое, международное) пригласило взрослых пациентов (n=730), у которых систолическое артериальное давление (САД) было не ниже 140 мм рт. ст., несмотря на прием как минимум трех гипотензивных лекарственных препаратов разных классов (включая диуретик), то есть гипертония была резистентной к лечению.
Перед началом исследования участники, которым ежедневно перорально назначали 12,5 мг апроцитентана или плацебо, были стандартизированы путем перевода на фоновую противогипертоническую терапию, комбинирующую блокатор кальциевых каналов (амлодипин), блокатор рецепторов ангиотензина (валсартан) и диуретик (гидрохлоротиазид). Если ранее использовался бета-блокатор, разрешалось продолжить его применение.
После 4 недель лечения в группе апроцитентана было продемонстрировано усредненное снижение САД и диастолического артериального давления (ДАД) на 15,4 и 10,4 мм рт. ст. — против снижения на 11,6 и 6,4 мм рт. ст. в группе плацебо [1].
Среди наиболее распространенных нежелательных явлений в ответ на назначение апроцитентана: отеки или задержка жидкости (у 9% пациентов), анемия (4%).
СУТЬ. Следует понимать, что снижение систолического артериального давления даже на незначительные, на первый взгляд, 5 мм рт. ст. приводит к уменьшению относительного риска серьезных неблагоприятных сердечно-сосудистых событий (MACE) на 10%. Так, риски инсульта, сердечной недостаточности, ишемической болезни сердца (ИБС) и сердечно-сосудистой смерти снижаются на 13%, 13%, 8% и 5% [1].
КАК ЭТО РАБОТАЕТ. Апроцитентан (aprocitentan, ACT-132577, JNJ-2820) — пероральный низкомолекулярный двойной антагонист рецепторов эндотелина, ингибирующий связывание эндотелина-1 (ET-1) с эндотелиновыми рецепторами A и B (ETA и ETB) [1]. Эндотелин-1 опосредует различные пагубные эффекты, такие как сужение сосудов, фиброз, пролиферация клеток и воспаление. В условиях гипертонии он вызывает дисфункцию эндотелия, гипертрофию и ремоделирование сосудов, активацию симпатической системы, повышение синтеза альдостерона [2] [3].
Апроцитентан является активным метаболитом мацитентана (macitentan), используемого в лечении легочной артериальной гипертензии (ЛАГ) [4].
МЕЖДУ СТРОК. До появления апроцитентана ни одно из существующих системных гипотензивных лекарственных средств не было нацелено на сигнальный путь эндотелина [1]. Имеющийся арсенал препаратов для снижения артериального давления направлен на регуляцию уровня соли и воды, антагонизм ренин–ангиотензин–альдостероновой системы (РААС), снижение притока внеклеточного кальция в клетку, симпатолитическую активность, неселективный вазодилатирующий эффект [2] [3].
ДЛЯ СПРАВКИ. На мировом рынке есть немало антагонистов рецепторов эндотелина (ERA). Так, «Летайрис» / «Волибрис» (Letairis / Volibris, амбризентан), «Опсамит» (Opsumit, мацитентан) и «Траклир» / «Стейвир» (Tracleer / Stayveer, бозентан) применяются в лечении легочной артериальной гипертензии (ЛАГ). «Филспари» (Filspari, спарсентан) предназначен для лечения IgA-нефропатии. «Пивлаз» (Pivlaz, клазосентан) используется для профилактики трех состояний: церебрального вазоспазма, связанного с вазоспазмом инфаркта мозга, церебральных ишемических симптомов после аневризматического субарахноидального кровоизлияния.
ТЕМ ВРЕМЕНЕМ. «АстраЗенека» (AstraZeneca) разрабатывает баксдростат (baxdrostat), пероральный низкомолекулярный ингибитор альдостеронсинтазы, ориентированный на лечение резистентной гипертонии.
«Вегови» (Wegovy, семаглутид) отныне можно применять для снижения риска серьезных нежелательных сердечно-сосудистых событий (сердечно-сосудистой смерти, нелетального инфаркта миокарда, нелетального инсульта) у взрослых пациентов с имеющимся сердечно-сосудистым заболеванием при наличии ожирения или избыточной массы тела.
Расширение списка показаний «Вегови», за которым стоит «Ново Нордиск» (Novo Nordisk), одобрено Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) в начале марта 2024 года.
«Вегови», появившийся в начале июня 2021 года, назначается еженедельными подкожными инъекциями для долгосрочной коррекции веса у пациентов в возрасте 12 лет и старше, страдающих либо ожирением, либо избыточной массой тела с сопутствующим лишнему весу заболеванием.
Семаглутид поможет сбросить 15% лишнего веса за год. И даже больше.
Ранее «Ново Нордиск» доказала, что «Вегови» успешно справляется с лечением сердечной недостаточности с сохраненной фракцией выброса среди пациентов с ожирением.
Семаглутид (semaglutide), агонист рецептора глюкагоноподобного пептида-1 (GLP1RA), влияет на широкий спектр метаболических путей, связанных с метаболизмом глюкозы, энергетическим гомеостазом и воспалением.
Дебют семаглутида состоялся в начале декабря 2017 года в лице препарата «Оземпик» (Ozempic, семаглутид), предназначенного для улучшения гликемического контроля при сахарном диабете 2-го типа. Впоследствии «Оземпик» продемонстрировал, что попутно снижает риск серьезных нежелательных сердечно-сосудистых событий при наличии сердечно-сосудистого заболевания и сдерживает прогрессирование существующей хронической почечной недостаточности.
Novo Nordisk предложила инъекционный семаглутид — агонист GLP-1, который эффективнее, чем «Трулисити».
Клинические подробности
Клиническое исследование SELECT (NCT03574597) фазы III (рандомизированное, двойное слепое, плацебо-контролируемое, многоцентровое, международное) проверило «Вегови» (Wegovy, семаглутид) или плацебо среди пациентов (n=17604) в возрасте 45 лет и старше с лишним весом или ожирением.
В анамнезе участников должно было быть сердечно-сосудистое заболевание, что подтверждалось хотя бы одним из следующих состояний:
перенесенный инфаркт миокарда;
перенесенный ишемический или геморрагический инсульт;
наличие симптоматической болезни периферических артерий, о которой свидетельствовала перемежающаяся хромота с лодыжечно-плечевым индексом в покое менее 0,85, пройденная процедура реваскуляризации периферических артерий или ампутация по причине атеросклеротического заболевания.
Композитная первичная конечная точка эффективности лечения была установлена временем до первого столкновения с серьезным сердечно-сосудистым событием (MACE), таким как сердечно-сосудистая смерть, нелетальный инфаркт миокарда или нелетальный инсульт.
После наблюдений в течение усредненных (39,8 ± 9,4) месяца, то есть в период приблизительно от 2,5 лет до 4 лет, события MACE были зарегистрированы для 6,5% и 8,0% пациентов в группах семаглутида (semaglutide) и плацебо.
Применение «Вегови» снизило риск MACE на относительных 20%: отношение риска (hazard ratio, HR) 0,80 (95% [здесь и далее]: 0,72–0,90; p<0,001).
Если говорить об отдельных компонентах MACE, назначение семаглутида привело к следующим снижениям рисков относительно плацебо:
сердечно-сосудистая смерть: на 15% (HR 0,85 [0,71–1,01]);
нелетальный инфаркт миокарда: на 28% (HR 0,72 [0,61–0,85]);
нелетальный инсульт: на 7% (HR 0,93 [0,74–1,15]).
Желудочно-кишечные расстройства, такие как тошнота, рвота и диарея, — наиболее распространенные нежелательные явления, которые привели к прекращению лечения семаглутидом.
Экспертные комментарии
Согласно прогнозам, к 2035 году у более половины населения планеты будет избыточная масса тела или ожирения [1]. В 2015 году высокий индекс массы тела (ИМТ) стал причиной 4 млн смертей, свыше двух третей из которых были вызваны сердечно-сосудистыми заболеваниями [2]. Лишний вес и ожирение ассоциированы с повышенным риском серьезных сердечно-сосудистых событий (MACE), причем даже после учета влияния метаболических факторов сердечно-сосудистого риска ввиду избыточного веса [3] [4] [5] [6].
Хотя снижение риска сердечно-сосудистых заболеваний путем лечения дислипидемии [7], гипертонии [8] и сахарного диабета [9] [10] является стандартной доказательной практикой, концепция лечения ожирения с целью снижения риска MACE сдерживается отсутствием должного набора клинических данных, указывающих на то, что модификация образа жизни или фармакологические вмешательства при избыточной массе тела или ожирении улучшают сердечно-сосудистые исходы [11] [12] [13] [14] [15].
Механизмы снижения сердечно-сосудистого риска при применении семаглутида (semaglutide) объясняются физиологическими преимуществами, которые получает организм после уменьшения количества избыточного жира
Во-первых, снижение веса приводит к улучшению уровня глюкозы и ослаблению традиционных факторов промежуточного риска сердечно-сосудистых заболеваний [16].
Во-вторых, уменьшение эктопических отложений жировой ткани благотворно сказывается на сдерживании прогрессирования атеросклероза и дисфункции миокарда [17], притом что периваскулярная и эпикардиальная жировая ткань оказывает прямое неблагоприятное воздействие на сосудистый эндотелий и миокард [18].
В-третьих, избавление от лишнего жира в организме улучшает системную провоспалительную и протромботическую картину, ассоциированную с ожирением [19].
Коррекция избыточной массы тела путем интенсивного изменения образа жизни (путем снижения калорийности рациона и усиленной физической активности) в целом не приводит к улучшению сердечно-сосудистых исходов [11] [14]. Связано это, возможно, с тем, что необходимо добиться снижения веса как минимум на 10% [20], а подобное весьма трудно достижимо без фармакологической поддержки. Напротив, бариатрическая хирургия, предполагающая похудение не менее чем на 20%, обеспечивает существенное снижение частоты MACE [21] [22].
Назначение семаглутида, изученное в этом клиническом испытании, помогло снизить вес в среднем на 9,4%, то есть не перешагнуло необходимый 10-процентный порог. Тем не менее семаглутид смог улучшить сердечно-сосудистые исходы. Есть мнение, что механизмы семаглутида, защищающие сердечно-сосудистую систему, привлекают множество взаимосвязанных путей, в том числе оказывающих последовательное влияние на кардиометаболические факторы риска.
Так, препараты класса агонистов рецептора глюкагоноподобного пептида-1 (GLP1RA), к которым относится семаглутид, в исследованиях на животных с сахарным диабетом и без него улучшили функции эндотелия и левого желудочка, способствовали стабильности атеросклеротических бляшек, снизили агрегацию тромбоцитов [23].
В этом клиническом испытании назначение семаглутида отразилось положительным изменением множества хорошо изученных биомаркеров сердечно-сосудистого риска, таких как артериальное давление, окружность талии, гликемический контроль, нефропатия, уровни липидов и C-реактивного белка. Что примечательно, указанные изменения были достигнуты на фоне применения статиновой терапии, гипотензивных лекарственных средств и прочих препаратов, используемых в лечении атеросклеротического сердечно-сосудистого заболевания.
Следует понимать, что в испытание были включены только пациенты с сердечно-сосудистыми заболеваниями, то есть остается неизвестным влияние семаглутида на первичную профилактику сердечно-сосудистых событий у лиц с избыточной массой тела или ожирением, но без атеросклеротического сердечно-сосудистого заболевания.
Ранее семаглутид подтвердил свою способность снижать риск MACE среди пациентов с сахарным диабетом 2-го типа при наличии сердечно-сосудистого заболевания или сердечно-сосудистых факторов риска: на 26% и 21% — соответственно при назначении семаглутида подкожными инъекциями еженедельно и перорально ежедневно [24] [25]. В этой популяции пациентов, согласно метаанализу, препараты GLP1RA-класса снижают риск MACE на 14% [10].
«Мерк и Ко» (Merck & Co.) разработала энлицитида хлорид (enlicitide chloride, MK-0616) — новый лекарственный препарат, предназначенный для снижения уровня холестерина липопротеинов низкой плотности (ЛПНП) в целях лечения и профилактики атеросклероза.
Энлицитид обещает быть бестселлером. Во-первых, он безопасен. Во-вторых, лекарство сделано в удобной для применения пероральной рецептуре. В-третьих, энлицитид снижает уровень «плохого» холестерина существенно сильнее, чем все прочие существующие на рынке таблетки, включая секвестранты желчных кислот, статины, эзетемиб и бемпедоевую кислоту. В-четвертых, эффективность энлицитида не уступает таковой у мощных и дорогостоящих инъекционных препаратов для снижения уровня холестерина ЛПНП, таких как «Пралуэнт» (Praluent, алирокумаб), «Репата» (Repatha, эволокумаб) и «Леквио» / «Сибрава» (Leqvio / Sibrava, инклисиран).
Энлицитиду предстоит пройти масштабную клиническую проверку на сотнях и тысячах пациентов, которая позволит окончательно убедиться в безопасности и эффективности этого лекарственного средства.
Если всё окажется удачным, готовый препарат появится на рынке ориентировочно в 2026 году.
Энлицитид: механизм действия
Липопротеины низкой плотности (ЛПНП) — одна из пяти основных групп липопротеинов, которые переносят все молекулы жира по организму во внеклеточной воде. ЛПНП доставляют молекулы жира к клеткам и участвуют в развитии атеросклероза — процесса, при котором жир окисляется в стенках артерий [1].
Рецептор липопротеинов низкой плотности представляет собой мозаичный белок, опосредующий эндоцитоз ЛПНП, обогащенных холестерином. ЛПНП-рецепторы являются первичными рецепторами для транспорта ЛПНП из системного кровотока внутрь клеток: каждый переносит 3–6 тыс. молекул жира (включая холестерин) [2].
После того как ЛПНП-рецептор интернализирован, он диссоциирует от своего лиганда и возвращается на поверхность клетки. ЛПНП-рецептор совершает подобное путешествие в клетку и обратно каждые 10 минут, что составляет в общей сложности несколько сотен путешествий за 20 часов его жизни. Поскольку каждая частица ЛПНП содержит приблизительно 1600 молекул холестерина, подобная быстрая рециркуляция ЛПНП-рецепторов обеспечивает эффективный механизм доставки холестерина в клетки [3] [4] [5] [6].
Другими словами, ЛПНП-рецепторы поддерживают гомеостатический уровень ЛПНП в плазме крови. При этом печень отвечает за устранение приблизительно 70% циркулирующих ЛПНП. Чем обширнее доступный пул ЛПНП-рецепторов, тем эффективнее транспорт холестерина и ниже его концентрация в плазме крови.
Согласно липидной гипотезе (также известной как холестериновая гипотеза), снижение уровня холестерина в крови приводит к снижению риска сердечно-сосудистых заболеваний [7] [8] [9] [10] [11] [12].
Пропротеиновая конвертаза субтилизин-кексинового типа 9 (PCSK9) — один из важнейших регуляторов метаболизма холестерина ЛПНП. Этот фермент связывается с находящимися на поверхности гепатоцитов ЛПНП-рецепторами. В итоге последние вместо того, чтобы следовать своим физиологическим путем рециркуляторного возвращения к мембране гепатоцитов, перенаправляются к лизомальному разрушению в печени. Поскольку пул свободных ЛПНП-рецепторов сокращается, растет уровень холестерина ЛПНП в плазме [13] [14] [15].
PCSK9 также ингибирует внутриклеточное разрушение аполипопротеина B (ApoB) — белка, входящего в состав частиц ЛПНП и липопротеинов очень низкой плотности (ЛПОНП) [16] [17] [18]. Высокий уровень ApoB ассоциирован с высокой концентрацией частиц ЛПНП и является надежным индикатором сердечно-сосудистых заболеваний [19] [20] [21].
Терапевтическая блокада PCSK9 должна снизить плазматическую концентрацию ЛПНП-частиц, транспортирующих холестерин [22]. Опять же, согласно генетическим исследованиям, мутации PCSK9 с потерей функции приводят к пожизненно низкому уровню холестерина и заметному снижению риска атеросклеротического сердечно-сосудистого заболевания (АССЗ) [23] [24] [25] [26].
«Мерк и Ко» (Merck & Co.) задалась стратегической целью разработки перорального ингибитора PCSK9, который снижал бы холестерин ЛПНП на уровне, эквивалентном тому, который предоставляют одобренные моноклональные антитела — «Пралуэнт» (Praluent, алирокумаб) и «Репата» (Repatha, эволокумаб).
Химическая структура энлицитида (enlicitide). Изображение: C&EN.
Пероральный энлицитида хлорид (enlicitide chloride, MK-0616) представляет собой синтетический макроциклический (трициклический) пептид, который осуществляет ортостерическое блокирование белок-белкового взаимодействия между PCSK9 и рецептором ЛПНП. Энлицитид связывается с крупной плоской связывающей поверхностью на PCSK9, тем самым предотвращая связывание последнего с ЛПНП-рецептором. Итогом становится увеличение пула ЛПНП-рецепторов, доступных для клиренса холестерина ЛПНП [27] [28] [29].
Молекула характеризуется высокой потентностью связывания мишени: аффинность подобна на таковую у моноклональных антител против PCSK9. Желудочно-кишечная абсорбция энлицитида существенно улучшена путем использования усилителя проницаемости капрата натрия (sodium caprate).
Энлицитид разработан благодаря оформленному в апреле 2013 года партнерству между «Мерк и Ко» и «Ра фармасьютикалс» (Ra Pharmaceuticals), которая предоставила доступ к фирменной платформе цикломиметиков (cyclomimetic) и которую в апреле 2020 года купила бельгийская «ЮСиБи» (UCB).
Энлицитид: клиническая проверка
Начальные исследования
Первое клиническое испытание включило здоровых мужчин (n=60), рандомизированных для ежедневного получения энлицитида (enlicitide, MK-0616) в дозе от 10 до 300 мг или плацебо. Назначение экспериментального препарата привело к снижению уровня пропротеиновой конвертазы субтилизин-кексинового типа 9 (PCSK9) на более чем 90% от исходного, причем вне зависимости от дозы MK-0616.
Второе клиническое испытание привлекло мужчин и женщин (n=40) с высоким уровнем холестерина липопротеинов низкой плотности (ЛПНП), которые уже придерживались статиновой терапии. Участникам ежедневно назначали MK-0616 в дозе 10 или 20 мг либо плацебо. По прошествии 14 дней лечения энлицитид обеспечил снижение уровня холестерина ЛПНП на 65% от исходного. В группе плацебо снижение составило менее чем 5%.
Профиль безопасности энлицитида благоприятствовал: ежедневные дозы препарата вплоть до 300 мг не привели к каким-либо серьезным нежелательным явлениям.
Среднестадийное исследование
Клиническое испытание NCT05261126 фазы IIb (рандомизированное, двойное слепое, плацебо-контролируемое, многоцентровое, международное) пригласило взрослых пациентов (n=380) с гиперхолестеринемией.
[membership level=»2,3″ show_noaccess=»true»]
Среди основных характеристик участников: медиана возраста 62 года, 49% женщин; усредненный уровень холестерина липопротеинов низкой плотности (ЛПНП) составлял 119,5 мг/дл; атеросклеротическое сердечно-сосудистое заболевание (АСССЗ) в клинической форме у 39%, АСССЗ промежуточного или высокого риска у 56%, АСССЗ пограничного риска у 5%; не принимали статины, проходили статиновую терапию низкой или умеренной интенсивности, получали высокоинтенсивную терапию статинами соответственно 39%, 35% и 26%.
Испытуемым ежедневно назначали либо энлицитид (enlicitide, MK-0616) в дозе 6, 12, 18 или 30 мг, либо плацебо.
Первичная конечная точка эффективности лечения была установлена процентным изменением уровня холестерина ЛПНП.
По прошествии 8 недель в 6-, 12-, 18 и 30-мг подгруппах энлицитида было зарегистрированоснижение уровня холестерина ЛПНП на 40%, 55%, 58% и 60% — против его роста на 1,2% в группе плацебо.
Соответствующая разница, скорректированная на плацебо, получилась статистически значимой (p<0,001) и равной −41%, −56%, −59% и −61%.
К целевому уровню холестерина ЛПНП, рассчитываемому в зависимости от степени риска АСССЗ, вышли 81%, 86%, 91% и 91% пациентов — против 9% в группе контроля.
Среди прочих благотворных эффектов, оказанных энлицитидом в ходе лечения гиперхолестеринемии и отраженных изменением относительно плацебо уровней других метаболических показателей, выступающих важными предикторами атерогенного риска:
холестерин липопротеинов высокой плотности (ЛПВП): −2%, +2%, +4%, −1%;
общий холестерин: −27%, −37%, −39%, −42%;
триглицериды: −8%, −14%, −16%, −16%;
холестерин липопротеинов очень низкой плотности (ЛПОНП): −6%, −14%, −14%, −13%.
Применение энлицитида характеризовалось приемлемой переносимостью. Частоты нежелательных явлений (НЯ) оказались идентичными в подгруппах препарата и контрольной группе: 40–44% против 44%.
Среди наиболее распространенных НЯ, протекавших главным образом с легкой степенью выраженности: коронавирусная инфекция COVID-19 (у 3–8% пациентов, получавших энлицитид, — против 9% в группе плацебо), диарея (1–7% против 9%), диспепсия (0–7% против 1%), усталость (0–4% против 2%), артралгия (0–5% против 2%), тошнота (1–5% против 0%).
Не зафиксировано НЯ, которые проявились бы дозозависимым образом в результате лечения. Из-за НЯ прием энлицитида прекратили 2% пациентов — против 1% в группе плацебо.
[/membership]
Позднестадийные исследования
В конце августа 2023 года «Мерк и Ко» (Merck & Co.) объявила о запуске опорной клинической программы CORALreef, которая охватит приблизительно 17 тыс. человек и проводимые в рамках которой испытания фазы III лягут в основу регистрационного досье энлицитида (enlicitide, MK-0616), предназначенного для снижения уровня холестерина липопротеинов низкой плотности (ЛПНП):
[membership level=»2,3″ show_noaccess=»true»]
CORALreef Lipids (NCT05952856): взрослые пациенты (n=2760) с гиперхолестеринемией, у которых в анамнезе либо уже было серьезное осложнение атеросклеротического сердечно-сосудистого заболевания (АССЗ) и уровень холестерина ЛПНП ≥ 55 мг/дл, либо такого осложнения еще не было, но присутствует умеренно-высокий риск его развития, а уровень холестерина ЛПНП ≥ 70 мг/дл. Под серьезным осложнением АССЗ понимают острый коронарный синдром, инфаркт миокарда, ишемический инсульт, симптоматическая болезнь периферических артерий. Первичная конечная точка эффективности лечения — усредненное процентное изменение уровня холестерина ЛПНП после 24 недель терапии.
CORALreef HeFH (NCT05952869): взрослые пациенты (n=270) с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией, уровнем холестерина ЛПНП ≥ 55 мг/дл или ≥ 70 мг/дл (в зависимости от истории болезни), придерживающиеся статиновой терапии умеренно-высокой интенсивности. Первичная конечная точка эффективности лечения — усредненное процентное изменение уровня холестерина ЛПНП после 24 недель терапии.
CORALreef Outcomes (NCT06008756): взрослые пациенты (n=14550), придерживающиеся статиновой терапии умеренно-высокой интенсивности и с уровнем холестерина ЛПНП ≥ 70 мг/дл или ≥ 90 мг/дл (в зависимости от истории болезни), либо с серьезным осложнением АССЗ в анамнезе (инфаркт миокарда, ишемический инсульт, успешная реваскуляризация периферических артерий, большая ампутация по причине атеросклероза), либо с высоким риском развития первого серьезного осложнения АССЗ (возраст ≥ 50 лет и признаки болезни коронарных артерий, болезни периферических артерий или атеросклеротического цереброваскулярного заболевания; возраст ≥ 60 лет и сахарный диабет, а также микрососудистое заболевание, соотношение альбумина к креатинину в моче ≥ 40 мг/ммоль, ежедневная инсулинотерапия или диабет продолжительностью ≥ 10 лет). Первичная конечная точка эффективности лечения — время до наступления первого серьезного сердечно-сосудистого события (MACE), включая болезнь коронарных артерий со смертельным исходом, инфаркт миокарда, летальный и нелетальный ишемический инсульт, острая ишемия конечностей или большая ампутация, срочная артериальная реваскуляризация (коронарная, цереброваскулярная, периферическая).
Результаты клинических исследований CORALreef Lipids и CORALreef HeFH будут готовы к сентябрю 2025 года, тогда как итоги CORALreef Outcomes будут подведены только осенью 2029-го, что объясняется желанием выяснить долгосрочные шестилетние исходы при постоянном назначении энлицитида.
[/membership]
Экспертные комментарии
Терапия пероральными статинами давно является золотым стандартом в лечении гиперхолестеринемии [1] [2]. Однако, несмотря на руководящие принципы, в которых основное внимание уделено использованию высокоинтенсивной статиновой терапии, применение препаратов этого класса в клинической практике остается сложной задачей, что может быть частично связано с нежелательными явлениями и непереносимостью статинов. Кроме того, даже при успешном внедрении статины в высоких дозах часто не способствуют достижению целей лечения, особенно у пациентов с высоким риском [3] [4] [5].
[membership level=»2,3″ show_noaccess=»true»]
Добавление нестатиновых препаратов с альтернативными механизмами действия является рекомендованной стратегией, но многие пациенты всё равно остаются недолеченными [6] [7] [8] [9] [10]. Эффективность снижения уровня холестерина липопротеинов низкой плотности (ЛПНП) при помощи дополнительных пероральных лекарственных средств относительно скромная. Так, секвестранты желчных кислот добавляют к снижению уровня холестерина ЛПНП приблизительно 12–18%, эзетемиб (ezetimibe) — 20–25%, бемпедоевая кислота (bempedoic acid) — 18% [2] [11] [12].
Экспериментальный энлицитид (enlicitide, MK-0616), разрабатываемый «Мерк и Ко» (Merck & Co.) пероральный ингибитор пропротеиновой конвертазы субтилизин-кексинового типа 9 (PCSK9), обеспечил, в отличие от вышеуказанных пероральных препаратов, существенно более глубокое снижение уровня холестерина ЛПНП — на 41–61% с поправкой на плацебо.
Класс лекарственных средств, таргетированных против PCSK9, существует давно. Его первыми представителями стали моноклональные антитела «Пралуэнт» (Praluent, алирокумаб) и «Репата» (Repatha, эволокумаб), предложенные соответственно «Санофи» (Sanofi) / «Ридженерон фармасьютикалс» (Regeneron Pharmaceuticals) и «Амджен» (Amgen) летом 2015 года.
Алирокумабу (alirocumab) и эволокумабу (evolocumab) по силам снижать уровень холестерина ЛПНП в среднем на 48–56% относительно плацебо [13] [14]. Несмотря на редкое и удобное для пациента дозирование, реализованное подкожными инъекциями один раз в месяц или каждые две недели, большим спросом «Пралуэнт» и «Репата» не пользуются ввиду их высокой стоимости, покрывать которую поставщики страховых медицинских услуг особым желанием не горят.
И правда: если курс лечения статинами, много лет назад перешедшими в разряд генерических лекарств, обходится в сущие копейки, то за годовой курс лечения «Пралуэнтом» или «Репатой» требовалось заплатить 14 тыс. долларов с гаком. Впрочем, через которое время, когда производители осознали, что спрос катастрофически низок, ценник был резко сброшен на 60% — до без малого 6 тыс. долларов.
В конце декабря 2020 года «Новартис» (Novartis) выпустила «Леквио» (Leqvio, инклисиран) по американской цене 6,5 тыс. долларов в год. Ключевой особенностью инклисирана (inclisiran), построенного на базе РНК-интерференции, является режим дозирования: в поддерживающем режиме он применяется подкожно один раз в шесть месяцев. Терапевтическая эффективность «Леквио» находится в пределах 48–52-процентного снижения уровня холестерина ЛПНП относительно плацебо [15].
Две инъекции инклисирана в год — и о высоком холестерине можно забыть.
Механистическое отличие указанной тройки препаратов состоит в том, что алирокумаб и эволокумаб блокируют циркулирующую PCSK9, тогда как инклисиран подавляет непосредственно синтез PCSK9.
Учитывая высококонкурентную обстановку на рынке PCSK9-ингибиторов, нет никаких сомнений, что привлечь внимание пациентского, врачебного и страхового сообщества к энлицитиду можно лишь одним — ценовой доступностью.
Что говорить, если инклисиран, в середине апреля 2022 года получивший регистрацию в России под брендовым названием «Сибрава» (Sibrava), стоит дорого: от 80 до 130 тыс. рублей за одну инъекцию, то есть 160–260 тыс. рублей в год. В перечень жизненно необходимых и важнейших лекарственных препаратов (ЖНВЛП) для медицинского применения инклисиран не вошел ни в 2023 году, ни в 2024-м.
Стоимость лечения гиперхолестеринемии при помощи «Пралуэнта» или «Репаты» доходит в России до запредельных значений. Так, годовой курс алирокумаба или эволокумаба встанет в сумму, приблизительно равную 415–460 тыс. рублей в год. И это в лучшем случае, ведь для некоторых пациентов, требующих более интенсивной терапии, лечение может обойти существенно дороже: от 920 тыс. до 1,24 млн рублей в год. Оба препарата включены в список ЖНВЛП.
Инъекционная природа указанной тройки медикаментов против «плохого» холестерина — «Пралуэнта», «Репаты», «Леквио» / «Сибравы», пусть даже вводимых не внутривенно, а подкожно в домашних условиях, всё же не добавляет им притягательности с точки зрения пациентов: куда проще принять пероральный статин и считать, пусть даже совершенно ошибочно, что всё идеально и в порядке.
Многообещающая терапевтическая эффективность энлицитида наряду с его безопасностью и удобством таблеточного применения должны найти подкрепление в продолжительных клинических испытаниях. Короткой 8-недельной проверки никак недостаточно для получения убедительных доказательств, особенно среди различных популяций пациентов.
Если энлицитид будет одобрен, что может произойти ближе к 2026 году, борьба с атеросклерозом, которым страдает половина взрослого населения планеты, выйдет на качественно новый уровень — благодаря эффективности и удобству грядущего медикамента.
Нынешняя ситуация с лечением сердечно-сосудистых заболеваний удручает: до половины пациентов прекращают прием лекарственных препаратов в течение года после начала терапии [16] [17] и столько же людей, которым показаны статины, не принимают их [18], притом что лишь 2% больных, которым рекомендованы PCSK9-ингибиторы, ими лечатся [19].
Можно смело утверждать, что по стоимости энлицитиду никак не получится стать доступным каждому, как это наблюдается с дешевыми статинами. Следует рассчитывать, что цена энлицитида будет не ниже таковой у бемпедоевой кислоты: в США стоимость годового курса препаратом «Некслетол» (Nexletol) составляет 5340 долларов для пациентов без страхового покрытия. Всё зависит от «Мерк и Ко», которая легко может пойти на поводу алчности своих акционеров, запросив за энлицитид много денег, тем самым по сути сведя в могилу бизнес-перспективы этого препарата. Показателен пример «Эсперион терапьютикс» (Esperion Therapeutics), которая заработала на бемпедоевой кислоте скромные суммы в 75,5 и 78,4 млн долларов в 2022 и 2021 гг.
Согласно отраслевым прогнозам, энлицитид на пике продаж способен добраться до 5 млрд долларов. И это весьма оптимистично, учитывая, что весь присутствующий на мировом рынке класс PCSK9-ингибиторов наторговал на 2,3 и 3,1 млрд долларов в 2022 и 2023 гг.
[/membership]
Экспериментальный конвейер PCSK9-ингибиторов
Ряд игроков фармотрасли трудятся над новыми ингибиторами пропротеиновой конвертазы субтилизин-кексинового типа 9 (PCSK9), предназначенными для профилактики атеросклеротических сердечно-сосудистых осложнений при дислипидемии — путем снижения уровня холестерина липопротеинов низкой плотности (ЛПНП).
Пероральные препараты
«АстраЗенека» (AstraZeneca) — единственная, кто активно разрабатывает пероральный PCSK9-ингибитор, являющийся прямым конкурентом энлицитида (enlicitide, MK-0616) авторства «Мерк и Ко» (Merck & Co.).
[membership level=»2,3″ show_noaccess=»true»]
AZD0780 был куплен у «Догма терапьютикс» (Dogma Therapeutics) в середине сентября 2020 года. Клиническое испытание PURSUIT (NCT06173570) фазы IIb, в котором экспериментальный препарат назначается ежедневно в четырех разных дозах пациентам с дислипидемией, завершится к концу лета 2024 года.
AZD0780 представляет собой антисмысловой олигонуклеотид (ASO), который связывает комплементарную мРНК гена PCSK9, чтобы заглушить его экспрессию с результирующим подавлением трансляции одноименного белка. Пероральная доставка ASO сопряжена с рядом трудностей, поскольку эти соединения гидрофильны, должны проходить через кислую среду желудка и плохо всасываются в кишечнике. Благодаря модификации ASO капратом натрия (sodium caprate) для повышения кишечной проницаемости и кишечнорастворимой оболочке для защиты от агрессивной кислотной среды желудка проблемы удалось обойти: доклиническая проверка подтвердила клинически значимую биодоступность AZD0780 в печени [1] [2].
Приблизительно этим же занималась «Ново Нордиск» (Novo Nordisk), но в ноябре 2022 года программа перорального PCSK9-ингибитора NNC0385-0434 (NN6435) была свернута «ввиду коммерческих и портфельных соображений».
NNC0385-0434, будучи низкомолекулярным пептидным ингибитором PCSK9, располагает химической структурой, схожей с рецептором ЛПНП: используется EGF-подобный домен A последнего. И потому молекула конкурентно связывает свободный PCSK9, тем самым как бы оттягивая его внимание от связывания с естественным ЛПНП-рецептором [3].
Вопрос кардинального улучшения пероральной биодоступности NNC0385-0434 был решен добавлением каприлата натрия (caprylate sodium, SNAC) — такого же усилителя всасываемости, который используется в рецептуре перорального семаглутида (semaglutide), агониста рецептора глюкагоноподобного пептида 1 (GLP1R) [4].
В клиническом исследовании NCT04992065 фазы II среди пациентов с атеросклеротическим сердечно-сосудистым заболеванием (АССЗ) или риском его развития ежедневное назначение NNC0385-0434 в дозе 15, 40 или 100 мг привело к снижению уровня холестерина ЛПНП на 32%, 45% и 62% относительно плацебо [3].
Что примечательно, группа активного сравнения, получавшая моноклональное антиа-PCSK9-нтитело «Репата» (Repatha, эволокумаб) подкожными инъекциями каждые две недели, продемонстрировала снижение исходного уровня холестерина ЛПНП на 59,6%, тогда как 100-мг доза NNC0385-0434 обеспечила снижение на 56,2%, то есть разойдясь всего лишь на 3,4%.
Ничего конкретного не слышно об антисмысловом олигонуклеотиде цепадакурсен (cepadacursen, CIVI 007), который открыла датская «Сантарис фарма» (Santaris Pharma), впоследствие поглощенная «Рош» (Roche), и который «Сиви байофарма» (CiVi Biopharma) планирует превратить в пероральное лекарство CIVI 008. Во всяком случае, на четвертый квартал 2023 года была запланирована отправка в Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) заявки на проведение клинического испытания фазы I/IIa.
Для реализации пероральной доставки CIVI 008 используется носитель в лице соли N-(5-хлорсалицилоил)-8-аминокаприловой кислоты (5-CNAC).
Как предполагает «Сиви», стоимость годового курса CIVI 008 для американских пациентов будет находиться в пределах 2–3 тыс. долларов.
Результаты клинических исследований NCT03427710 фазы I и NCT04164888 фазы IIa цепадакурсена среди пациентов с гиперхолестеринемией не опубликованы.
Китайская «Си-ви-ай фармасьютикалс» (CVI Pharmaceuticals) придумала CVI-LM001, пероральный низкомолекулярный PCSK9-модулятор, который повышает экспрессию ЛПНП-рецепторов в печени и ускоряет выведение холестерина ЛПНП из циркуляции посредством двойного механизма действия: препарат ингибирует транскрипцию PCSK9 и предотвращает деградацию мРНК рецептора ЛПНП.
В клиническом исследовании фазы Ib ежедневный прием CVI-LM001 пациентами с гиперлипидемией обеспечил снижение уровня холестерина ЛПНП на 26% относительно плацебо [5]. Впрочем, дальнейшая разработка застопорилась: клиническое испытание NCT04438096 фазы II, начатое в середине августа 2020 года, неактивно.
Китайская «Гуанчжоу Цзоё фарма» (Guangzhou Joyo Pharma) пробует силы с DC371739 — пероральным низкомолекулярным соединением, которое напрямую связывает транскрипционный фактор HNF1A, тем самым препятствуя транскрипции генов PCSK9 и ангиопоэтин-подобного белка 3 (ANGPTL3) [6]. Последний, будучи ингибитором липопротеинлипазы (LPL) и эндотелиальной липазы (LIPG), занимает определяющее место в метаболизме липопротеинов, притом что он модулирует холестерин ЛПНП путем, который не зависит от ЛПНП-рецептора и других известных механизмов, ответственных за клиренс холестерина ЛПНП из плазмы.
В начале февраля 2021 года появился ANGPTL3-ингибитор «Эвкиза» (Evkeeza, эвинакумаб), который «Ридженерон фармасьютикалс» (Regeneron Pharmaceuticals) предлагает для лечения гомозиготной семейной гиперхолестеринемии.
Эвинакумаб поможет снизить уровень холестерина, когда бессильны все прочие липидоснижающие препараты.
Разработка DC371739 отталкивалась от молекулярной конструкции тетрагидропротоберберинов, извлеченных из хохлатки обманчивой (Corydalis ambigua) — растения, применяемого в китайской народной медицине.
В клиническом исследовании NCT04927221 фазы I среди пациентов с гиперхолестеринемией ежедневный прием DC371739 снизил уровень холестерина ЛПНП на 19% относительно плацебо [6].
[/membership]
Антисмысловые олигонуклеотиды
В конце сентября 2022 года «АстраЗенека» (AstraZeneca)отказалась от совместного с «Айонис фармасьютикалс» (Ionis Pharmaceuticals) антисмыслового олигонуклеотида AZD8233 (ION449) против PCSK9, назначаемого ежемесячными подкожными инъекциями. Оригинатор в лице «Айонис» самостоятельно продолжать дорогостоящее развитие препарата не заинтересован.
[membership level=»2,3″ show_noaccess=»true»]
Сворачивание программы связано с нагнетаемой конкурентной обстановкой. Во-первых, уже есть моноклональные антитела, которые по аналогии применяются подкожно один раз в месяц и которые обеспечивают приличную эффективность. Во-вторых, неминуемо появление перорального энлицитида.
В клиническом исследовании SOLANO (NCT04964557) фазы IIb среди пациентов с гиперлипидемией AZD8233 в дозе 60 мг обеспечил снижение уровня холестерина ЛПНП на 62% относительно плацебо.
В предшествовавшем клиническом исследовании ETESIAN (NCT04641299) фазы IIb среди пациентов с гиперхолестеринемией и высоким сердечно-сосудистым риском назначение AZD8233 в дозе 50 или 90 мг привело к снижению уровня холестерина ЛПНП на 71% и 77% относительно плацебо [1].
[/membership]
Моноклональные антитела
В середине августа 2023 года китайская «Инновент байолоджикс» (Innovent Biologics) получила одобрение местного регулятора на PCSK9-ингибитор «Синтбило» (Sintbilo, тафолецимаб). Моноклональное антитело тафолецимаб (tafolecimab, IBI306), подкожно назначаемое каждые 4 или 6 недель пациентам с первичной гиперхолестеринемией (включая несемейную и гетерозиготную семейную) и смешанной дислипидемией, обеспечило снижение уровня холестерина ЛПНП в среднем на 61% относительно плацебо.
[membership level=»2,3″ show_noaccess=»true»]
Другие китайские фармразработчики готовятся предложить свои подкожные PCSK9-ингибиторы: моноклональные антитела эбронуцимаб (ebronucimab, AK102), рекатицимаб (recaticimab, SHR-1209) и онгерицимаб (ongericimab, JS002) разработаны соответственно «Акесо» (Akeso), «Цзянсу Хэнжуй фармасьютикалс» (Jiangsu Hengrui Pharmaceuticals), «Шанхай Цзюньши байосайенсиз» (Shanghai Junshi Biosciences).
Интерес представляет рекатицимаб, который в режиме применения каждые 2 или 3 месяца, снизил уровень холестерина ЛПНП на 53% и 45% относительно плацебо.
[/membership]
Вакцины
Биотехнологическая экспертиза «Ваксинити» (Vaxxinity), входящей в состав «Юнайтед байомедикал» (United Biomedical), построена вокруг синтетических пептидных вакцин, стимулирующих выработку эндогенных антител против заданных мишеней.
[membership level=»2,3″ show_noaccess=»true»]
Оптимальное сочетание фирменных синтетических T-хелперных пептидов UBITh, прилинкованных к таргетным эпитопам, определяет избирательную активацию иммунной системы, преодолевает иммунную толерантность к эндогенным белкам в целях индуцирования целевого гуморального B-клеточного ответа, минимизирует риски иммунного уклонения и опосредованной T-клетками цитотоксичности.
Доклиническая проверка вакцинного кандидата VXX-401 на нечеловекообразных приматах продемонстрировала устойчивое подавление PCSK9, что отразилось снижением холестерина ЛПНП на 30–50%. Иммунизация переносилась хорошо и подтвердила факт преодоления иммунной толерантности [1] [2].
Продолжается клиническое исследование NCT05762276 фазы I, которое оценивает безопасность, переносимость, иммуногенность и фармакодинамику VXX-401 среди здоровых добровольцев, а также выясняет оптимальную схему внутримышечного дозирования этого вакцинного препарата-кандидата. Результаты появятся к середине 2024 года.
Австрийская «Аффирис» (Affiris) занимается специфической активной иммунотерапией (SAIT), целью которой является длительное и устойчивое подавление патогенных белков-мишеней путем активации иммунной системы организма, чтобы заставить ее вырабатывать соответствующие антитела. После примирования терапевтической вакциной последующая бустерная иммунизация назначается редко: раз в год, полгода или квартал.
Ноу-хау «Аффирис» построено вокруг биотехнологической платформы AFFITOME. Создаются аминокислотные последовательности (в виде коротких пептидов), имитирующие участки эпитопов белка-мишени в организме. Далее они посредством мутагенеза модифицируются так, чтобы быть максимально «чужеродными» для иммунной системы (для усиления иммунного ответа). Затем эти иммуногенные пептидные «двойники», названные аффитопами (affitope), объединяются с белковым носителем (для доставки в организм) и адъювантным гидроксидом алюминия (для усиления иммунного ответа). После подкожного введения аффитопы распознаются иммунной системой, которая начинает вырабатывать против них антитела, которые параллельно атакуют патогенные белки-мишени.
Вакцинный кандидат AT04 (FB6001), содержащий 10 аминокислотных последовательностей и разработанный для разрушения иммунной толерантности к белку PCSK9, индуцирует специфический ответ олигоклональных антител, которые перекрестно реагируют и ингибируют белок-мишень в лице PCSK9, причем без активации аутоиммунитета.
В ходе клинического исследования NCT02508896 фазы I здоровые добровольцы прошли примирование тремя дозами терапевтической вакцины AT04 (на 0-й, 4-й и 8-й неделе), а затем получили одну бустерную дозу (на 60-й неделе, то есть спустя год). Снижение уровня холестерина ЛПНП относительно плацебо составило 11% и 13% на 20-й и 70-й неделе. На протяжении всего испытания усредненное снижение вышло к 7% относительно плацебо, максимально зарегистрированное — 39% [3].
В конце декабря 2021 года китайская «Фронтир байотекнолоджис» (Frontier Biotechnologies) лицензировала AT04 для лечения гиперхолестеринемии.
Нет сведений, продолжает ли кто-нибудь разработку AT04.
[/membership]
Генное редактирование
Не исключено, в долгосрочной перспективе сектор PCSK9-ингибиторов изменится кардинальным образом, когда станет доступна терапевтическая модальность, предполагающая однократное лечение. Так, VERVE-101 авторства «Верв терапьютикс» (Verve Therapeutics) представляет собой генное редактирование in vivo, когда доставляемые в гепатоциты мРНК-инструкции меняют, обращаясь к технологии CRISPR, одну пару ДНК-оснований гена, кодирующего PCSK9, тем самым нарушая производство соответствующего белка.
[membership level=»2,3″ show_noaccess=»true»]
В доклиническом исследовании на нечеловекообразных приматах одна внутривенная инфузия экспериментального препарата VERVE-101 обеспечила отключение PCSK9-гена с 70-процентной эффективность, что отразилось снижением уровня PCSK9-белка в крови на 89% и снижением уровня холестерина ЛПНП на 69%. Результаты сохранялись на всём протяжении наблюдений сроком 1,3 года. Что важно, не выявлено предпосылок для передачи отредактированного PCSK9-гена потомству [1].
Продолжается клиническое исследование HEART-1 (NCT05398029) фазы Ib, тестирующее нокдаун гена PCSK9 среди пациентов с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией с развившимися атеросклеротическим сердечно-сосудистым заболеванием (АССЗ) и неконтролируемой гиперхолестеринемией.
Согласно промежуточному анализу данных трех пациентов, собранных по прошествии одного месяца после введения VERVE-101, два испытуемых из группы низкой дозы продемонстрировали снижение уровня PCSK9-белка на 59% и 84% при сопутствующем снижении уровня холестерина ЛПНП на 39% и 48%. Один человек из группы высокой дозы показал соответствующие снижения на 47% и 55%, притом что достигнутое падение уровня холестерина ЛПНП сохранялось на протяжении 180 дней.
В первой половине 2024 года «Верв» планирует запуск клинического исследования фазы Ib конструктивно усовершенствованного генного редактирования VERVE-102, которое, как предполагается, повысит эффективность отключения гена PCSK9.
Усилия «Верв» поддерживаются со стороны «Илай Лилли» (Eli Lilly).
«Присижн байосайенсиз» (Precision Biosciences) подтвердила, что целевой эффект снижения уровня холестерина ЛПНП, осуществленный у нечеловекообразных приматов посредством генного вмешательства in vivo в структуру гена PCSK9, сохранился на протяжении 3 лет наблюдений [2].
Генное редактирование авторства «Присижн» реализуется посредством фирменной платформы ARCUS, использующей I-CreI — естественный фермент редактирования генома, обнаруженный в водоросли Chlamydomonas reinhardtii и предназначенный для высокоспецифичных разрезов и вставок в клеточную ДНК. I-CreI относится к более крупному классу ферментов, называемых самонаводящимися эндонуклеазами или мегануклеазами.
Впрочем, в начале января 2023 года «Присижн» поставила на паузу программу PBGENE-PCSK9 ввиду трудностей с получением разрешения FDA на проведение клинических испытаний.
[/membership]
Прочие
В первой половине 2024 года «Эл-ай-би терапьютикс» (LIB Therapeutics) отправит на регистрацию леродалцибеп (lerodalcibep, LIB003) — малый рекомбинантный слитый белок из PCSK9-связывающего домена (аднектина) и человеческого сывороточного альбумина. Леродалцибеп, стабильный при комнатной температуре и подкожно вводимый раз в месяц, привел к снижению уровня холестерина ЛПНП на 59% относительно плацебо [1].
