BioPharma Media

Рубрика: СТАТЬИ

  • Перспективы: лечение рака мочевого пузыря после БЦЖ. Самый полный обзор в мире

    Перспективы: лечение рака мочевого пузыря после БЦЖ. Самый полный обзор в мире

    РЕЗЮМЕ

    → Немышечно-инвазивный рак мочевого пузыря (НМИРМП) встречается в три четверти случаев онкологического заболевания этого органа.
    → Первоочередное лечение НМИРМП предполагает трансуретральную резекцию (ТУР) всей видимой опухоли.
    → В целях профилактики рецидива назначают продолжительную иммунотерапию бациллой Кальметта — Герена (БЦЖ), которая весьма эффективна.
    → Однако в ряде случаев НМИРМП перестает реагировать на БЦЖ-вакцину, и тогда варианты дальнейшего консервативного лечения становятся резко ограниченными.
    → Фармотрасль усиленно работает над новыми способами лечения НМИРМП после провала БЦЖ-иммунотерапии.

     

    СУТЬ ВОПРОСА

    Во всём мире рак мочевого пузыря занимает десятое место среди наиболее часто диагностируемых видов онкологических заболеваний [1] [2]. Это онкологическое заболевание главным образом пожилых людей: средний возраст постановки диагноза составляет 69–71 лет [3].

    В развитых странах рак мочевого пузыря преимущественно (в 90% случаев) характеризуется уротелиальной гистологией (ранее относился к переходно-клеточному раку) [4].

    Уротелиальная карцинома мочевого пузыря в 70% случаев классифицируется как немышечно-инвазивный рак мочевого пузыря (НМИРМП), то есть как рак мочевого пузыря без прорастания в мышечный слой [5] [6].

    После трансуретральной резекции (ТУР) всей видимой опухоли, как первоочередного хирургического лечения НМИРМП, 40–80% пациентов сталкиваются с рецидивом в течение последующих 6–12 месяцев, а 10–25% — прогрессируют до мышечно-инвазивного, регионарного или метастатического заболевания [7].

    Таким образом, существует необходимость в способах лечения, дополняющих ТУР и преследующих цель сдерживания заболевания.

     

    СЕГОДНЯ

    Немышечно-инвазивный рак мочевого пузыря (НМИРМП), согласно гистологическому стадированию в зависимости от характера роста и глубины инвазии, может быть неинвазивной папиллярной карциномой (Ta), карциномой in situ (CIS; Tis) и с распространением на субэпителиальную соединительную ткань (T1) — соответственно в 70%, 10% и 20% случаев [1] [2].

    После трансуретральной резекции (ТУР) всей видимой опухоли НМИРМП применяют, для предупреждения его рецидива или прогрессирования, интравезикальную (внутрипузырную) терапию, которая обеспечивает высокую локальную концентрацию терапевтического препарата внутри мочевого пузыря, потенциально уничтожая оставшиеся жизнеспособные опухолевые клетки.

    Интравезикальное введение бациллы Кальметта — Герена (БЦЖ) — живой аттенуированной формы Mycobacterium bovis, возбудителя туберкулеза у крупного рогатого скота, предложенное еще в 1972 году [3] [4], является стандартной адъювантной процедурой, дополняющей ТУР при НМИРМП [5] [6] [7].

    В качестве альтернативы БЦЖ-вакцине широко используется ряд химиотерапевтических препаратов, в частности, митомицин (mitomycin), эпирубицин (epirubicin) и гемцитабин (gemcitabine).

    Высокую эффективность БЦЖ-иммунотерапии не удалось превзойти никакому из изученных внутрипузырных препаратов [8] [9] [10] [11] [12] [13].

    Противоопухолевое действие БЦЖ-вакцины многогранно и включает следующие предполагаемые механизмы: индукция инфильтрата мононуклеарных клеток, состоящего преимущественно из T-клеток CD4+ и макрофагов; повышение экспрессии интерферона гамма (IFNγ); усиление экспрессии интерлейкинов 1, 2, 6, 8 и 12 (IL-1, IL-2, IL-6, IL-8, IL-12), фактора некроза опухоли (TNF) и TNF-связанного индуцирующего апоптоз лиганда (TRAIL); прямое подавление роста опухоли [31] [32] [33] [34] [35] [36].

    Внутрипузырные инстилляции БЦЖ-вакцины показаны при высокорисковом немышечно-инвазивном раке мочевого пузыря, под определение которого подпадают CIS (Tis) и высокозлокачественные опухоли Ta или T1. Она также является вариантом для определенных пациентов с промежуточным риском заболевания [14] [15] [16] [17]. Согласно метаанализам, поддерживающее лечение при помощи БЦЖ на протяжении не менее чем одного года снижает риск рецидива или прогрессирования по сравнению с химиотерапией [18] [19] [20] [21].

    БЦЖ-иммунотерапия способствует отсрочиванию прогрессирования опухоли до более распространенной стадии, снижению риска необходимости в последующей радикальной цистэктомиии (хирургическом удалении мочевого пузыря) и продлению общей выживаемости [19] [20] [21] [22] [23] [24] [25].

    Однако в 40–50% случаев регистрируется провал БЦЖ-иммунотерапии, то есть, если упрощенно, обнаружение высокозлокачественной опухоли в ходе лечения или после него [18] [26] [27] [28] [29].

    Дальнейшее лечение НМИРМП обычно предполагает радикальную цистэктомию, которая, сопровождающаяся заболеваемостью и смертностью, резко ухудшает качество жизни [30].

    Вот почему необходимы варианты лечения немышечно-инвазивного рака мочевого пузыря, которые могли бы применяться после неудачи БЦЖ-иммунотерапии и которые приводили бы к устранению или отсрочиванию необходимости в радикальной цистэктомии.

     

    НОВИНКИ

    В начале января 2020 года «Китруда» (Keytruda, пембролизумаб), блокатор PD-1 авторства «Мерк и Ко» (Merck & Co.), получил разрешение Управления по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) для лечения высокорискового немышечно-инвазивного рака мочевого пузыря (НМИРМП) с карциномой in situ (CIS) с папиллярными новообразованиями (или без них), не реагирующего на назначение бациллы Кальметта — Герена (БЦЖ), — у пациентов, не подходящих для прохождения цистэктомии или отказавшихся от нее.

    «Китруда» как спасительное лечение рака мочевого пузыря

    Пембролизумаб позволит избежать радикальной цистэктомии.

    В середине декабря 2022 года FDA одобрило «Адстиладрин» (Adstiladrin, надофараген фираденовек) — генно-терапевтическое лечение, разработанное швейцарской «Ферринг фармасьютикалс» (Ferring Pharmaceuticals) для применения при таком же показании НМИРМП.

    Надофараген фираденовек (nadofaragene firadenovec, rAd–IFN/Syn3) построен на основе нереплицирующегося рекомбинантного аденовирусного вектора (rAd), кодирующего ген интерферона альфа-2b (IFNα-2b) человека. Последний, выступая естественным регулятором активности иммунной системы, активирует транскрипцию и трансляцию генов, ответственных за продукцию определенных ферментов, подавление клеточной пролиферации, а также иммуномодулирующую активность, включая фагоцитарную активность макрофагов и усиление специфической цитотоксичности лимфоцитов в отношении клеток-мишеней [1] [2] [3] [4] [5].

    «Адстиладрин»: генная терапия рака мочевого пузыря

    Надофараген фираденовек позволит избежать радикальной цистэктомии.

    В конце апреля 2024 года на сцену вышел «Анктива» (Anktiva, ногапендекин альфа инбакицепт), предложенный «Имьюнитибайо» (ImmunityBio) для лечения такой же категории пациентов с НМИРМП. «Анктива», в отличие от монотерапии «Китрудой» или «Адстиладрином», назначается совместно с БЦЖ.

    Ногапендекин альфа инбакицепт (nogapendekin alfa inbakicept, N-803, ALT-803) представляет собой антительный слитый (гибридный) белок, составленный из мутированного (N72D) человеческого интерлейкина 15 (IL-15), Sushi-домена внеклеточной области альфа-субъединицы рецептора IL-15 (IL-15Rα), Fc-области иммуноглобулина G1 (IgG1). Получившийся гетеродимерный комплекс является суперагонистом IL-15, который полностью имитирует противоопухолевую эндогенную биологию интерлейкина 15, добавляя к нему стабильность и продленный период полувыведения. Связывание ногапендекина альфа инбакицепта с рецепторами IL-15, экспрессирующими на T-клетках CD4+ and CD8+ и естественных киллерных (NK) клетках, приводит к активации и экспансии T-клеточного иммунитета, причем без стимуляции иммуносупрессивных регуляторных T-клеток (Treg), сдерживающих иммунный ответ [6] [7] [8].

     

    ЗАВТРА

    Фармотрасль продолжает разрабатывать новые способы лечения немышечно-инвазивного рака мочевого пузыря (НМИРМП) высокого риска, на который не подействовала иммунотерапия бациллой Кальметта — Герена (БЦЖ). Цель прозрачна: предложить консервативное лечение, которое максимально длительно откладывает необходимость в радикальной цистэктомии.

    В своем подавляющем большинстве экспериментальные препараты применяются интравезикально (внутрипузырно).

     

    ХИМИОТЕРАПИЯ

    В продолжающемся клиническом испытании SunRISe-1 (NCT04640623) фазы IIb, организованном «Янссен» (Janssen) в составе «Джонсон энд Джонсон» (Johnson & Johnson), экспериментальная система TAR-200 (в виде 5-см кренделька) для таргетного и продолжительного (приблизительно 3 недели) локального высвобождения химиотерапевтического гемцитабина (gemcitabine) в мочевом пузыре обеспечила полный ответ у 83% (71–91) пациентов. Вероятность длительности ответа (DOR) на протяжении 1 года составила 75% (50–88) [1] [2].

    Перспективной выглядит химиотерапевтическая тройка из кабазитаксела (cabazitaxel), гемцитабина (gemcitabine) и цисплатина (cisplatin), внутрипузырное последовательное введение которых, проверенное в клиническом исследовании фазы I, установило частоту безрецидивной выживаемости (RFS) на протяжении 12 и 24 месяцев на уровне 83% и 64%, притом что эти показатели оказались еще лучше, 100% и 83%, при получении максимальных доз [3]. К концу 2024 года ожидается завершение клинического испытания NCT02202772 фазы II [4].

    Не следует также забывать об альтернативе БЦЖ-вакцине, которая давно находится в дефиците, в лице химиотерапевтических гемцитабина (gemcitabine) и доцетаксела (docetaxel), применяемых интравезикально и последовательно. Так, частоты 12- и 24-месячной RFS при назначении БЦЖ составили 71% (64–78) и 69% (62–76), а при химиотерапии — 85% (78–91) и 81% (72–87) [5] [6]. Продолжается клиническое исследование BRIDGE (NCT05538663) фазы III, которое призвано раскрыть нюансы выбора между БЦЖ-иммунотерапией и химиотерапией в ходе первоочередного лечения немышечно-инвазивного рака мочевого пузыря [7].

     

    ТАРГЕТНАЯ ТЕРАПИЯ

    «Янссен» (Janssen) в составе «Джонсон энд Джонсон» (Johnson & Johnson) подтвердила терапевтическую состоятельность эрдафитиниба (erdafitinib), тирозинкиназного ингибитора рецепторов 1–4 фактора роста фибробластов (FGFR1–4), альтерации которых, будучи онкодрайверными, обнаруживаются в 50–80% случаев НМИРМП [1] [2].

    Во-первых, клиническое исследование THOR-2 (NCT04172675) фазы II, сравнившее пероральный эрдафитиниб с интравезикальной химиотерапией, показало его превосходство в том, что касается продления выживаемости без прогрессирования (PFS) [3].

    Во-вторых, TAR-210, экспериментальное устройство для внутрипузырного локального высвобождения эрдафитиниба на протяжении 3 месяцев, справилось с клиническим исследованием NCT05316155 фазы I, продемонстрировав, согласно промежуточным результатам, способность сдерживать рецидив [4] [5].

    Сейчас пероральный «Балверса» (Balversa, эрдафитиниб) разрешен для лечения местнораспространенного или метастатического рака мочевого пузыря с чувствительными к нему FGFR3-альтерациями, прогрессировавшего после или во время хотя бы одной линии системной терапии. В планах «Джонсон энд Джонсон» стоит расширение спектра показаний «Балверсы».

    «Балверса»: таргетная терапия метастатического рака мочевого пузыря

    Эрдафитиниб для лечения местнораспространенной или метастатической уротелиальной карциномы с FGFR3-альтерациями.

    Промежуточные результаты клинического исследования EV-104 (NCT05014139) фазы I указали на потенциальную возможность интравезикального применения энфортумаба ведотина (enfortumab vedotin) в лечении НМИРМП после провала БЦЖ-иммунотерапии [6].

    Этот конъюгат моноклонального антитела против нектина-4, известный как «Падцев» (Padcev) и несущий цитотоксический монометилауристатин E (MMAE), разработанный «Астеллас фарма» (Astellas Pharma) и «Сиджин» (Seagen), которую купила «Пфайзер» (Pfizer), сейчас назначается внутривенно в первоочередном лечении местнораспространенного или метастатического уротелиального рака.

    cancer cell
    «Падцев» + «Китруда»: более чем эффективное первоочередное лечение рака мочевого пузыря

    Комбинация из энфортумаба ведотина и пембролизумаба продлит жизнь при неоперабельной уротелиальной карциноме.

    Энфортумаб ведотин избирательно связывается с нектином-4 — иммуноглобулиноподобной молекулой клеточной адгезии и опухолеассоциированным антигеном, также известным как белок 4, связанный с рецептором полиовируса (PVRL4, PRR4), который сверхэкспрессирует на поверхности злокачественных клеток при различных солидных опухолях. После интернализации энфортумаба ведотина и протеолитического расщепления линкера происходит связывание MMAE с тубулином, что ингибирует полимеризацию последнего. Это приводит к остановке фазы G2/M клеточного цикла и индуцированию апоптоза опухолевых клеток, сверхэкспрессирующих нектин-4 [7] [8] [9] [10] [11].

    Китайская «Римиджин» (RemeGen) сделала ставку на диситамаб ведотин (disitamab vedotin, RC48) — конъюгат моноклонального антитела, таргетированный на рецептор 2 эпидермального фактора роста 2 (HER2) и несущий цитотоксический монометилауристатин E (MMAE). Оценочная частота опухолевой HER2-экспрессии (совокупно IHC 2+ и 3+) при немышечно-инвазивном раке мочевого пузыря может доходить до 50% [12].

    Сейчас этот препарат, одобренный под брендовым названием «Айдикси» (Aidixi), применяется внутривенно в лечении HER2-положительного местнораспространенного или метастатического рака желудка и уротелиального рака, ранее прошедших терапию. В августе 2021 года «Сиджин» приобрела у «Римиджин» мировые права (за исключением Азиатско-Тихоокеанского региона) на диситамаб ведотин [13].

    Согласно ретроспективным клиническим данным, среди пациентов, получивших интравезикальные инстилляции диситамаба ведотина, частота 12-месячной RFS составила 100%, тогда как среди больных, которые прошли БЦЖ-иммунотерапию, этот показатель получился равным 58%. Впрочем, статистически значимого расхождения не зафиксировано (p=0,22) [14].

    Запущены клинические исследования NCT06378242 фазы I/II, NCT05957757 фазы II и NCT05943379 фазы II, которые проверяют соответственно мононазначение диситамаба ведотина, его комбинацию с PD-1-блокатором «Тевимбра» (Tevimbra, тислелизумаб) авторства китайской «Бейджин» (BeiGene) и его сочетание с гемцитабином (gemcitabine). Первое испытание организовано среди пациентов, прежде не получавших БЦЖ-вакцину, второе и третье — уже прошедших ее курс.

    Экспериментальная фотодинамическая терапия «Рутеррин» (Rutherrin), обкатываемая канадской «Тералейз текнолоджис» (Theralase Technologies) в ходе клинического исследования NCT03945162 фазы II, продемонстрировала, согласно промежуточным данным, вывод 63% (n=38/59) пациентов к статусу CR [15].

    После интравезикального введения «Рутеррина», который сочетает производное рутения TLD-1433 с гликопротеином трансферрином, осуществляется его активация лазерным излучением. «Рутеррин», преимущественно поглощенный раковыми клетками (они характеризуются повышенной экспрессией рецепторов трансферрина), начинает вырабатывать синглетный (атомарный) кислород и кислородные радикалы — активные формы кислорода, вызывающие в этих клетках окислительный стресс с последующей их гибелью [16] [17] [18] [19] [20] [21].

     

    ИММУНОТЕРАПИЯ

    Продолжается клиническое исследование HOPE-04 (ChiCTR2200059970) фазы II, проверяющее гипотезу оправданности короткого курса облучения в сочетании с внутривенным торипалимабом (toripalimab), блокатором PD-1 китайской «Шанхай Цзюньши байосайенсиз» (Shanghai Junshi Biosciences), одобренным под брендом «Локторзи» (Loqtorzi) для лечения рака носоглотки [1].

    Китайская «Цзянсу Симсиа фармасьютикал» (Jiangsu Simcere Pharmaceutical) придумала добавлять к БЦЖ-вакцине (или использовать монотерапевтически) экспериментальный противоопухолевый и иммуностимулирующий слитый белок SIM0237, составленный из моноклонального антитела против PD-L1 и комплекса со сниженной потентностью, включающего интерлейкин 15 (IL-15) и Sushi-домен внеклеточной области альфа-субъединицы рецептора IL-15 (IL-15Rα) [2] [3]. Клиническое исследование NCT06186414 фазы II продолжается.

     

    БАКТЕРИОТЕРАПИЯ

    Экспериментальный TARA-002, изучаемый «Протара терапьютикс» (Protara Therapeutics), продемонстрировал обнадеживающие 3-месячные результаты клинических исследований ADVANCED-1 (NCT05085977) фазы Ia/Ib и ADVANCED-2 (NCT05951179) фазы II: совокупный выход к CR-статусу составил 38% (n=6/16), варьируя в широких пределах в зависимости от особенностей заболевания и его предшествовавшего лечения [1].

    TARA-002 — иммунопотенцирующий препарат широкого спектра действия, по своему механизму действия схожий с БЦЖ-вакциной, активирующий врожденные и адаптивные иммунные клетки, а также непосредственно уничтожающий опухолевые клетки. TARA-002 разработан на основе того же клеточного банка из генетически разнообразных пиогенных стрептококков (Streptococcus pyogenes) группы A, что и «Пицибанил» (Picibanil, OK-432), продвигаемый японской «Шугай фармасьютикал» (Chugai Pharmaceutical) и успешно применяющийся в Японии и на Тайване с 1975 года для лечения лимфангиомы (лимфатической мальформации) [2] [3] [4] [5].

    В начале февраля 2024 года началось клиническое исследование PARADIGM-1 (NCT06181266) фазы I/Ib, тестирующее экспериментальный ZH9, который британская «Прокариум» (Prokarium) создала на основе генетически модифицированного штамма ZH9 аттенуированной бактерии Salmonella enterica подвида enterica серовара Typhi, вызывающей брюшной тиф [6] [7].

    По сути «Прокариум», ратующая за идею альтернативы БЦЖ-вакцине, лицензировала наработки Университетской больницы Лозанны (CHUV) [8], специалисты которого неоднократно демонстрировали терапевтическую оправданность данного подхода на примере интравезикальной рецептуры пероральной тифозной вакцины «Вивотиф» (Vivotif, Ty21a) [9] [10] [11] [12] [13].

     

    ВИРУСНАЯ ТЕРАПИЯ

    «Си-джи онколоджи» (CG Oncology) предложила атаковать НМИРМП онколитическим вирусом кретостимоген гренаденорепвек (cretostimogene grenadenorepvec, CG0070), который избирательно реплицируется в опухолевых клетках с дефектом сигнального пути белка ретинобластомы (RB). При раке мочевого пузыря его опухолевые клетки почти всегда несут RB-мутации. Кретостимоген гренаденорепвек работает путем прямого лизиса опухоли и через механизмы иммуногенной гибели раковых клеток [1] [2] [3] [4] [5].

    Согласно промежуточным данным клинических испытаний, кретостимоген гренаденорепвек предоставил лучшие исходы, если говорить о частоте полного ответа (CR) — в сравнении с уже одобренными препаратами против НМИРМП, такими как «Китруда» (Keytruda, пембролизумаб), «Адстиладрин» (Adstiladrin, надофараген фираденовек) и «Анктива» (Anktiva, ногапендекин альфа инбакицепт).

    «Трувезик» / «Арамира»: иммуноонкологическое лечение рака мочевого пузыря

    Кретостимоген гренаденорепвек: онколитический вирус против уротелиальной карциномы, не реагирующей на иммунотерапевтическую вакцину БЦЖ.

     

    ГЕННАЯ ТЕРАПИЯ

    Экспериментальная невирусная иммуноонкологическая генная терапия деталимоген вораплазмид (detalimogene voraplasmid, EG-70) выдала CR на уровне 73% (n=16/22) в продолжающемся клиническом исследовании LEGEND (NCT04752722) фазы I/II [1] [2].

    Деталимоген вораплазмид, разработкой которого занимается американо-канадская «Энджин» (enGene), доставляет в эпителий слизистых тканей мочевого пузыря ДНК-плазмиду для локальной экспрессии рекомбинантного одноцепочечного интерлейкина 12 (IL-12) [двух его субъединиц, p40 и p35 ] и двух двухцепочечных РНК-активаторов (VA1 и eRNA11a) сигнального пути индуцируемого ретиноевой кислотой гена 1 (RIG-I), являющегося внутриклеточным регулятором врожденного иммунитета.

    Механизм действия деталимогена вораплазмида обращается к индуцированию выработки интерферона гамма (IFNγ), который является сильным противоопухолевым и антиангиогеннным цитокином, и стимулированию мощного воспалительного ответа, который приводит к прямому уничтожению опухолевых клеток, опосредованной цитокинами активации клеток врожденного иммунитета, рекрутингу и перекрестному примированию T-клеток.

     

    РНК-ТЕРАПИЯ

    В конце апреля 2024 года китайская «Рактиджен терапьютикс» (Ractigen Therapeutics) получила разрешение Управления по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) на проведение первого клинического испытания экспериментального RAG-01, который построен на базе коротких активирующих РНК (каРНК) и который восстанавливает экспрессию опухолевого супрессора p21, обычно заглушенного в раковых клетках мочевого пузыря [1].

     

    ПРОВАЛЫ

    Определенных успехов в лечении высокорискового немышечно-инвазивного рака мочевого пузыря (НМИРМП), который перестал реагировать на иммунотерапию бациллой Кальметта — Герена (БЦЖ), добилась «Сесен байо» (Sesen Bio), ранее называвшаяся «Илевен байотерапьютикс» (Eleven Biotherapeutics) и в марте 2023 года слившаяся с «Карисма терапьютикс» (Carisma Therapeutics) [1].

    Экспериментальный «Вицинеум» (Vicineum, опортузумаб монатокс) по прошествии 3 месяцев клинического исследования VISTA (NCT02449239) фазы III вывел 40% (30–51) пациентов с к полному ответу (CR), хотя, когда миновали 12 месяцев, ремиссия сохранилась лишь у 17% (10–26) испытуемых [2].

    Опортузумаб монатокс (oportuzumab monatox, VB4-845) — иммунотоксин, состоящий из гуманизированного одноцепочечного вариабельного фрагмента моноклонального антитела против молекулы клеточной адгезии эпителия (EpCAM), конъюгированного с усеченной формой экзотоксина A синегнойной палочки (Pseudomonas aeruginosa). Поскольку при раке мочевого пузыря наблюдается сверхэкспрессия мембранного белка EpCAM, опортузумаб монатокс осуществляет таргетную доставку в опухолевые клектки цитотоксической нагрузки, которая их уничтожает, блокируя белковый синтез [3] [4] [5] [6].

    В июле 2022 года «Сесен» свернула программу разработки «Вицинеума» для лечения НМИРМП [7].

    Не оправдала себя затея объединения БЦЖ-вакцины с противораковой вакциной «Панвак» (Panvac): исходы клинического исследования NCT02015104 фазы II статистически значимо не отличались от применения только БЦЖ-иммунотерапии [8].

    Онковакцина «Панвак» (CEA-MUC-1-TRICOM, CV301, inalimarev–falimarev), разработанная «Терион байолоджикс» (Therion Biologics), состоит из двух векторов: модифицированного осповакцинного вируса и рекомбинантного вируса оспы кур, — они применяются в режиме прайм-буст. Оба вектора кодируют трансгены двух опухолеассоциированных антигенов, муцина 1 (MUC1) и карциноэмбрионального антигена (CEA), и трех костимулирующих T-клетки молекул, B7.1 (CD80), ICAM-1 (CD54) и LFA-3 (CD58). За счет того, что антигенпрезентирующим клеткам (APC) демонстрируются MUC1 и CEA, которые сверхэкспрессированы при карциномах, активируется ответ цитотоксических T-лимфоцитов (CTL). В качестве опционального адъюванта используется гранулоцитарно-макрофагальный колониестимулирующий фактор (GM-CSF) [9] [10] [11] [12] [13] [14].

    Не повезло израильской «Анкиано терапьютикс» (Anchiano Therapeutics), в марте 2021 года объединившейся с местной «Кемоумаб» (Chemomab) и теперь называющейся «Кемоумаб терапьютикс» (Chemomab therapeutics): в ноябре 2019 года пришлось остановить программу весьма интересной генной терапии, но не обеспечившей должной частоты ремиссии. В клиническом исследовании CODEX (NCT03719300) фазы II, согласно промежуточному анализу, к CR-статусу вышли 19% (n=3/16) пациентов [15] [16].

    Инодифтаген викстеплазмид (inodiftagene vixteplasmid, BC-819) — рекомбинантная ДНК-плазмида, несущая ген цепи дифтерийного токсина A (dT-A) и протомор H19. За счет того, что транскрипционные факторы H19 в избытке представлены в опухолевых клетках, осуществляется активация экспрессии dT-A, который подавляет синтез белков и вызывает гибель опухолевых клеток. Инодифтаген викстеплазмид не содержит гена цепи дифтерийного токсина B (dT-B), что предотвращает передачу цепи dT-A между клетками. Онкофетальный ген H19 высоко экспрессируется эмбриональными и некоторыми злокачественными тканями, но слабо представлен в нормальных взрослых тканях [17] [18] [19] [20] [21].

  • Лечение гипертонии одной инъекцией в полгода

    Лечение гипертонии одной инъекцией в полгода

    РЕЗЮМЕ

    •  Гипертония — проблема для 1,3 млрд жителей Земли.
    • Существующие лекарства для снижения артериального давления недостаточно эффективны, со временем к ним развивается привыкание.
    • Блокирование выработки ангиотензиногена в печени — решительно новый действенный способ удержания давления в норме.
    • Предполагается очень редкий режим дозирования грядущих лекарств: один раз в месяц, квартал или даже полгода.
    • Зилебесиран (zilebesiran) и тонламарсен (tonlamarsen) — быстро, надежно, дорого!

     

    ЧТО ПРОИЗОШЛО

    «Алнайлам фармасьютикалс» (Alnylam Pharmaceuticals) и «Айонис фармасьютикалс» (Ionis Pharmaceuticals) разработали новаторские препараты, предназначенные для лечения гипертонии.

    Передовое лечение обещает помочь даже в том случае, если артериальное давление никак не поддается снижению имеющимся арсеналом гипотензивных лекарственных средств.

    Экспериментальные зилебесиран (zilebesiran) и тонламарсен (tonlamarsen) обращаются к совершенно новому механизму действия, прежде не задействовавшемуся в лечении гипертонии и предполагающему подавление выработки ангиотензиногена в печени.

    Существуют весомые предпосылки, что должная терапевтическая эффективность грядущих лекарств сохранится при очень редком режиме дозирования, когда препараты назначаются подкожными инъекциями один раз в три или даже шесть месяцев.

    В дальнейшем эти лекарства могут превратиться в еще более удобные пероральные таблетки или капсулы, принимаемые, к примеру, один раз в неделю или месяц.

     

    ПОЧЕМУ ЭТО ВАЖНО

    Артериальная гипертензия, или гипертония, — сложное многофакторное заболевание, проявляющееся повышенным артериальным давлением крови.

    Клинический диагноз гипертонии, согласно большинству консенсусных руководств, ставится, когда систолическое артериальное давление превышает 140 мм рт. ст., а диастолическое — 90 мм рт. ст. [1] [2] [3]. При этом, однако, Американская кардиологическая ассоциация (AHA) совместно с Американской коллегией кардиологов (ACC) рекомендуют ставить диагноз артериальной гипертензии при соответствующих показателях выше 130 и 80 мм рт. ст. [4].

    Гипертонией страдает каждый четвертый мужчина и каждая пятая женщина на планете — всего свыше 1,28 млрд жителей Земли в возрасте 30–79 лет [5].

    Гипертония — одна из ведущих причин преждевременной смерти.

    Неконтролируемая гипертония, то есть когда ее терапия не проводится надлежащим образом или она вообще остается без какого-либо лечения, увеличивает риск развития или ухудшения сердечно-сосудистых заболеваний и нарушений мозгового кровообращения — ишемической болезни сердца и инсульта, а также способствует прогрессированию хронической болезни почек [6] [7] [8] [9].

    Несмотря на наличие эффективных лекарственных препаратов для снижения давления, фармакотерапия гипертонии оставляет желать много лучшего. При этом половине больных, придерживающихся хронического приема гипотензивных лекарственных средств, не удается выйти к целевым показателям артериального давления [10].

    Частично это является следствием, во-первых, неспособности лечащего врача начать или интенсифицировать (усилить) медикаментозную терапию и, во-вторых, плохой приверженности пациентов к ежедневному приему пероральных лекарственных препаратов [11] [12] [13].

    Ситуация осложняется тем, что даже когда артериальное давление кажется хорошо контролируемым на основе периодических измерений, контроль над гипертонией может оставаться неоптимальным из-за выраженной вариабельности артериального давления в течение суточного цикла и в долгосрочной перспективе [14] [15] [16].

     

    РЕШЕНИЕ ПРОБЛЕМЫ

    Хроническая гиперактивность ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС) считается одним из основных факторов патогенеза сердечно-сосудистых заболеваний, включая гипертонию, сердечную недостаточность, сердечную гипертрофию, атеросклероз [1] [2].

    Ингибирование сигнального пути РААС ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента (АПФ) или блокаторами рецепторов ангиотензина II (БРА) — один из наиболее эффективных методов лечения артериальной гипертензии и сердечной недостаточности со сниженной фракцией выброса (HFrEF) [3] [4] [5] [6] [7].

    Однако ключевым препятствием для реализации этого подхода в полную силу является то, что он увеличивает риск целевой токсичности, проявляющейся главным образом гиперкалиемией и нарушением функции почек. Другими словами, приходится прибегать к более низким клиническим дозам, что тем самым ограничивает возможность для оптимального ингибирования РААС, которое иначе предоставило бы более выраженные клинические преимущества в отношении снижения артериального давления [8].

    Фармакологическое ингибирование нисходящего каскада сигнального пути РААС также приводит к формированию компенсаторных путей в вышележащем каскаде, что еще больше снижает терапевтическую эффективность гипотензивных лекарственных препаратов [9] [10] [11].

    Нацеливание на верхний каскад сигнального пути РААС путем сайленсинга (подавления экспресии) вырабатываемого печенью ангиотензиногена (AGT) — принципиально новый подход к сдерживанию активности РААС [12].

    Поскольку ангиотензиноген является единственным предшественником всех пептидов ангиотензина, его сайленсинг характеризуется рядом потенциальных преимуществ по сравнению с большинством существующих способов ингибирования РААС [13] [14] [15] [16] [17] [18].

    Так, тканеспецифическое подавление выработки ангиотензиногена в печени, никак не затрагивающее ингибирование РААС в почках, позволяет надеяться на улучшенный профиль безопасности, потому что сохраняются почечный гомеостаз и механизм обратной канальцево-клубочковой связи. В итоге снижаются риски роста уровня калия и почечной дисфункции.

    К минимуму сведен риск развития компенсаторных механизмов, которые проявляются в ответ на применение АПФ или БРА и которые парадоксальным образом пытаются восстановить уровни ренина, альдостерона и ангиотензина II.

    Более полное ингибирование локальной выработки ангиотензина II в сосудистой или сердечной тканях принесет пользу пациентам с резистентной гипертонией или сердечной недостаточностью.

     

    ALNYLAM PHARMACEUTICALS И НОВАТОРСКОЕ ЛЕЧЕНИЕ ГИПЕРТОНИИ

    «Алнайлам фармасьютикалс» (Alnylam Pharmaceuticals) разрабатывает экспериментальный препарат зилебесиран (zilebesiran), построенный на терапевтической модальности РНК-интерференции, неоднократно доказавшей собственную медицинскую состоятельность.

    Раннестадийная клиническая проверка зилебесирана оказалась весьма успешной, и потому этот препарат-кандидат приглянулся «Рош» (Roche), которая в конце июля 2024 года оформила с «Алнайлам» партнерское соглашение [1].

    Согласно договоренностям, швейцарский фармацевтический гигант выдаст «Алнайлам» авансом 310 млн долларов, а затем будет выплачивать дополнительные суммы по мере разработки, регуляторного одобрения и продаж готового препарата — совокупно до 2,8 млрд долларов. Реализация зилебесирана в США будет осуществляться совместно на равных условиях извлечения прибыли, во всех других странах продажей будет заниматься «Рош», отчисляя «Алнайлам» определенное роялти.

     

    ЗИЛЕБЕСИРАН: КАК ОН РАБОТАЕТ

    Ренин-ангиотензин-альдостероновая система (РААС) представляет собой сигнальный каскад, который надежно доказал свою определяющую роль в регуляции артериального давление и подавление которого сопровождается хорошо известными гипотензивными эффектами [1] [2] [3] [4] [5] [6] [7].

    Вопрос о том, блокировать или не блокировать РААС, давно не является актуальным в клинических сценариях сердечной недостаточности, диабетической нефропатии, хронической болезни почек. Усилия фармотрасли направлены на оптимизацию этой блокады.

    [membership level=»2,3″ show_noaccess=»true»]

    Зилебесиран (zilebesiran, ALN-AGT) таргетирован против ангиотензиногена (AGT), который является самым ранним предшественником ангиотензина I (проангиотензина), дающего начало ангиотензину II — олигопептидному гормону, который входит в состав РААС и который вызывает сужение сосудов и повышение артериального давления [8].

    Зилебесиран построен на базе РНК-интерференции (RNAi) — естественного механизма сайленсинга генов (подавления их экспрессии) на стадии транскрипции, трансляции, деаденилирования или деградации матричной РНК (мРНК) при помощи малой интерферирующей РНК (миРНК). За открытие RNAi была вручена Нобелевская премия в 2006 году [9].

    Зилебесиран вмешивается в работу мРНК гена AGT, что отражается его сайленсингом. Ингибирование синтеза ангиотензиногена в печени приводит к устойчивому снижению уровня ангиотензина I и в конечном итоге ангиотензина II. В следствии этого снижается артериальное давление, поскольку ангиотензин II равно как самостоятельно оказывает сосудосуживающий эффект, так и делает это посредством стимуляции синтеза вазопрессина.

    Конструктивно зилебесиран состоит из двух частей: химически модифицированной миРНК против AGT и N-ацетилгалактозаминового (GalNAc) лиганда, связывающего асиалогликопротеиновый рецептор 1 (ASGR1) на гепатоцитах в целях таргетной доставки препарата в печень, где эндосомальное накопление миРНК, медленная их утилизация и рециклинг подпитывают нокдаун AGT на протяжении длительного времени.

    Зилебесиран обращается к фирменной технологии GalNAc-конъюгатов Enhanced Stabilization Chemistry Plus (ESC+), которая позволяет осуществлять весьма редкое подкожное введение лекарства, вкупе наделяя его высокой селективностью и широким терапевтическим индексом.

    [/membership]

     

    ЗИЛЕБЕСИРАН: ВСЁ ПОЛУЧИТСЯ

    В пользу того, что технологический подход «Алнайлам фармасьютикалс» (Alnylam Pharmaceuticals) сработает в задаче лечения гипертонии, свидетельствуют поставленные ею на коммерческие рельсы РНК-интерференционные препараты против редких заболеваний:

    • «Онпаттро» (Onpattro, патисиран) и «Амвуттра» (Amvuttra, вутрисиран): лечение наследственного транстиретинового амилоидоза (hATTR) с полинейропатией (hATTR-PN), ранее известного как семейная амилоидная полинейропатия (FAP) [1] [2].
    • «Гивлаари» (Givlaari, гивосиран): лечение острой печеночной порфирии (AHP) [3].
    • «Окслумо» (Oxlumo, лумасиран): лечение первичной гипероксалурии 1-го типа (PH1) [4] [5].

    Все эти препараты применяются в режиме редкого дозирования. Так, «Онпаттро» требует внутривенных вливаний один раз в три недели, «Гивлаари» необходимо назначать подкожными инъекциями один раз в месяц, а «Окслумо» и «Амвуттра» вводятся подкожно один раз в квартал.

    Кроме того, «Новартис» (Novartis) выпустила «Леквио» / «Сибрава» (Leqvio / Sibrava, инклисиран) — РНК-интерференционный препарат, предназначенный для мощного снижения уровня холестерина липопротеинов низкой плотности (ЛПНП) посредством подкожных инъекций один раз в полгода. За оригинальной идеей «Леквио» / «Сибрава» стоит всё та же «Алнайлам».

    «Леквио» / «Сибрава»: новейшее лекарство от «очень плохого» холестерина

    Две инъекции инклисирана в год — и о высоком холестерине можно забыть.

     

    ЗИЛЕБЕСИРАН: ЭФФЕКТИВНОСТЬ И БЕЗОПАСНОСТЬ

    NCT03934307

    Клиническое исследование NCT03934307 фазы I (рандомизированное, двойное слепое, плацебо-контролируемое, многоцентровое) привлекло взрослых пациентов с повышенным систолическим давлением (легко-умеренная гипертония: 130–165 мм рт. ст.), не принимающих каких-либо гипотензивных препаратов (либо ранее не лечивших гипертонию, либо отказавшихся от таких лекарств).

    [membership level=»2,3″ show_noaccess=»true»]

    Участники получили по одной подкожной дозе зилебесирана (zilebesiran) в различных дозах или плацебо.

    Результаты в 200-мг подгруппе зилебесирана по прошествии 8 недель следующие [1]:

    • Снижение сывороточного уровня ангиотензиногена (AGT) более чем на 90% сохранялось в течение 3 месяцев.
    • Усредненное снижение систолического артериального давления (САД) и диастолического артериального давления (ДАД) составило 11±2 и 8±1 мм рт. ст., причем у некоторых испытуемых максимальное снижение составило 19 и 12 мм рт. ст.

    Результаты по истечении 12 недель таковы [2]:

    • В подгруппах зилебесирана в дозе 100 мг и выше отмечено устойчивое снижение сывороточного уровня AGT более чем на 90%, при этом в 800-мг подгруппе указанное снижение составило 96–98%.
    • Назначение зилебесирана в дозе 100 мг и выше обеспечило снижение САД не менее чем на 10 мм рт. ст., при этом в 800-мг подгруппе снижение САД превысило 15 мм рт. ст.

    После 24 недель продемонстрированы следующие исходы [3]:

    • На 3-й неделе наблюдений применение зилебесирана в дозе 100 мг и выше привело к снижению сывороточного уровня AGT более чем на 90%, которое сохранялось на протяжении 12 недель, причем в 800-мг подгруппе указанное снижение было устойчивым в течение 24 недель.
    • На 8-й неделе наблюдений назначение зилебесирана в дозе 200 мг и выше привело к снижению САД не менее чем на 10 мм рт. ст. и продолжило сохранять свое клинически значимое падение вплоть до 24-й недели.
    • На 24-й неделе наблюдений в 800-мг подгруппе зилебесирана снижение САД превысило 20 мм рт. ст., причем у 6 из 8 пациентов этого удалось добиться без каких-либо дополнительных гипотензивных препаратов.
    • Зилебесиран в дозе 200 мг и выше обеспечил стабильное и устойчивое снижение САД и ДАД в дневное и ночное время, что свидетельствует о возможности достижения тонического контроля над артериальным давлением в течение длительного периода.

    Назначение зилебесирана характеризовалось приемлемой переносимостью, каких-либо серьезных нежелательных явлений (НЯ) в ответ на его назначение не зарегистрировано.

    «Алнайлам фармасьютикалс» (Alnylam Pharmaceuticals) дополнительно изучила 800-мг дозу зилебесирана на фоне низкосолевой диеты или попутного ежедневного назначения 300 мг ирбесартана (irbesartan), блокатора рецепторов ангиотензина II (БРА).

    Проверка зилебесирана при рационе с низким содержанием соли, рекомендованной гипертоникам, была необходима для выяснения переносимости лечения ввиду истощения объема жидкости в организме по причине потери натрия, вызванного низкосолевой диетой, что способно привести к гипотензивным событиям.

    Добавление ирбесартана результировало дополнительным снижением САД и ДАД на 6,4 и 3,2 мм рт. ст., причем без клинически значимых изменений сывороточных уровней креатинина и калия.

    Выводы следующие: низкосолевая диета оказывает дополнительный эффект в виде усиленного снижения артериального давления, которое может упасть слишком низко, и потому в задаче предотвращения вероятных гипотензивных событий может пригодиться, напротив, высокосолевая диета.

    «Алнайлам» также протестировала зилебесиран среди пациентов с гипертонией и ожирением II или III степени (индекс массы тела [ИМТ] > 35 кг/м2), но без сахарного диабета. Подтверждено выраженное и устойчивое снижение САД с отражающими механизм действия ростом уровня ренина и снижением уровней ангиотензина II и альдостерона.

    [/membership]

     

    KARDIA-1

    Клиническое исследование KARDIA-1 (NCT04936035) фазы II (рандомизированное, двойное слепое, плацебо-контролируемое, многоцентровое) проверило мононазначение зилебесирана (zilebesiran) среди взрослых пациентов (n=394) с легко-умеренной гипертонией (усредненное дневное систолическое артериальное давление [САД] в пределах 135–160 мм рт. ст.), ранее не лечивших гипертонию либо следующих стабильным курсом гипотензивных препаратов (в любом случае испытуемые не принимали таковые в ходе исследования) [1].

    [membership level=»2,3″ show_noaccess=»true»]

    На протяжении 6-месячного двойного слепого периода участники получали либо зилебесиран в дозе 150, 300 или 600 мг каждые 6 месяцев или 300 мг каждые 3 месяца, либо плацебо каждые 3 месяца. В последующем 6-месячном открытом периоде пациенты из группы плацебо переводились на зилебесиран.

    Изменения артериального давления (мм рт. см.) относительно плацебо фиксировались двумя способами: посредством суточного мониторирования артериального давления (СМАД) и однократного измерения артериального давления сфигмоманометром (ОИАДС).

    Результаты получились следующими [2] [3] [4].

    По истечение 3 месяцев изменение САД, согласно СМАД, составило: −14,1 (95% ДИ [здесь и далее]: −19,2, −9,0), −16,7 (−21,2, −12,3) и −15,7 (−20,8, −10,6) — среди испытуемых, получивших зилебесиран в дозе 150 мг (каждые 6 месяцев), 300 мг (каждые 3 или 6 месяцев) и 600 мг (каждые 6 месяцев) [p<0,0001].

    • Изменение САД, согласно ОИАДС: −9,6 (−13,8, −5,3), −12,0 (−15,7, −8,3) и −9,1 (−13,4, −4,8) [p<0,0001].

    По прошествии 6 месяцев изменение САД, согласно СМАД, получилось равным: −11,1 (−15,8, −6,4), −14,5 (−19,1, −9,9), −14,1 (−18,9, −9,4) и −14,2 (−18,9, −9,5) — среди участников, которым назначили зилебесиран в дозе 150 мг (каждые 6 месяц), 300 мг (каждые 6 месяцев), 300 мг (каждые 3 месяца) и 600 мг (каждые 6 месяцев) [p<0,0001].

    • Изменение САД, согласно ОИАДС: −7,5 (−12,4, −2,7), −10,5 (−15,3, −5,7), −12,1 (−17,2, −7,1) и −10,2 (−15,1, −5,3) [p=0,0025, p<0,0001].

    Пропорции пациентов, ответивших на лечение, — то есть, согласно СМАД, достигших САД < 130 мм рт. ст. и/или его снижения на ≥ 20 мм рт. ст. без дополнительных гипотензивных лекарственных препаратов, — по прошествии 6 месяцев составили 7%, 31%, 51%, 39% и 47% — среди участников, получивших плацебо, зилебесиран в дозе 150 мг (каждые 6 месяц), 300 мг (каждые 6 месяцев), 300 мг (каждые 3 месяца) и 600 мг (каждые 6 месяцев). Соответствующие отношения шансов (odds ratio, OR) выйти к ответу для подгрупп зилебесирана составили 6,8 (2,4–19,4), 19,7 (6,8–56,9), 10,7 (3,8–30,6) и 17,9 (6,2–51,5) [p<0,0001].

    Зилебесиран обеспечил непротиворечивое и устойчивое снижение артериального давления на протяжении всего суточного цикла, включая ночное время.

    Назначение зилебесирана характеризовалось приемлемой переносимостью. Нежелательные явления (НЯ), связанные с гиперкалиемией (среди 5% пациентов, получавших зилебесиран, — против 1% в группе плацебо), носили легкую степень выраженности, были преходящими и разрешались самостоятельно. Число случаев гипотонии было небольшим (4% против 1%). Не отмечено клинических значимых изменений почечной или печеночной функций. Были зарегистрированы редкие случаи серьезных НЯ (4% против 7%) и тяжелых НЯ (3% против 4%).

    Дополнительный анализ установил, что зилебесиран обеспечил должное снижение САД вне зависимости от пола, возраста, расы, а также исходных САД и расчетной скорости клубочковой фильтрации (eGFR). Разве что влияла исходная концентрация ренина в плазме у темнокожих пациентов: если она была низкой, то и снижение САД было не столь выраженным [5].

    [/membership]

     

    KARDIA-2

    Клиническое исследование KARDIA-2 (NCT05103332) фазы II (рандомизированное, двойное слепое, плацебо-контролируемое, многоцентровое, международное) изучило добавление зилебесирана (zilebesiran) к гипотензивной терапии взрослых пациентов (n=800) с резистентной гипертонией, которая адекватно не контролируется лекарственными препаратами.

    [membership level=»2,3″ show_noaccess=»true»]

    Среди критериев включения: усредненное дневное систолическое артериальное давление (САД ) в пределах 155–180 мм рт. ст. или 145–180 мм рт. ст. (соответственно при ранее нелеченной гипертонии и леченной одним–двумя препаратами гипертонии), которое должно снизиться до 130–160 мм рт. ст. после вводного периода исследования.

    Вводный 4-недельный открытый период, который был необходим для выравнивания исходных показателей САД, предполагал ежедневный однократный прием какого-либо одного гипотензивного лекарства: 2,5 мг диуретика индапамида (indapamide), 40 мг блокатора рецепторов ангиотензина II олмесартана (olmesartan) или 5 мг блокатора кальциевых каналов амлодипина (amlodipine) [1].

    В последующем 6-месячном двойном слепом периоде участники однократно получили подкожную инъекцию 600 мг зилебесирана или плацебо — на фоне продолжения ежедневного приема ранее выбранного гипотензивного препарата (по прошествии 3 месяцев могли быть добавлены дополнительные лекарства, если гипертония не купировалась).

    Изменения артериального давления (мм рт. см.) относительно плацебо фиксировались двумя способами: посредством суточного мониторирования артериального давления (СМАД) и однократного измерения артериального давления сфигмоманометром (ОИАДС).

    Результаты получились следующими [2] [3].

    По истечение 3 месяцев изменение САД, согласно СМАД, составило: −12,1 (95% ДИ [здесь и далее]: −16,5, −7,6), −9,7 (−12,9, −6,6) и −4,0 (−7,6, −0,3) — среди получивших зилебесиран испытуемых, придерживавшихся ежедневной гипотензивной терапии индапамидом, амлодипином или олмесартаном (p<0,001, p<0,001, p=0,036).

    • Изменение САД, согласно ОИАДС: −18,5 (−22,8, −14,2), −10,2 (−13,5, −6,9) и −7,0 (−10,4, −3,6) [p<0,001].

    По прошествии 6 месяцев изменение САД, согласно СМАД, получилось равным: −11,0 (−14,7, −7,3), −7,9 (−10,6, −5,3) и −1,6 (−4,4, −1,2) [p<0,001, p<0,001, and p=0,26].

    • Изменение САД, согласно ОИАДС: −13,6 (−16,9, −10,3), −8,6 (−10,9, −6,3) и −4,6 (−6,8, −2,4) [p<0,001].

    Пропорции пациентов, ответивших на лечение, — то есть, согласно СМАД, достигших САД < 130 мм рт. ст. и/или его снижения на ≥ 20 мм рт. ст. без дополнительных (к уже назначаемым) гипотензивных лекарственных препаратов, — по прошествии 6 месяцев составили 64%, 40% и 27% — среди участников, получивших зилебесиран, а затем следовавших терапии индапамидом, амлодипином или олмесартантом. В подгруппах плацебо пропорции таковы: 14%, 14% и 17%. Соответствующие отношения шансов (odds ratio, OR) выйти к ответу для подгрупп зилебесирана составили 12,4 (4,6–33,3), 5,1 (2,4–10,6), 1,8 (0,9–3,4) [p<0,001, p<0,001, p=0,077].

    Назначение зилебесирана характеризовалось приемлемой переносимостью. Нежелательные явления (НЯ), в том числе лабораторного характера, носили легкую степень выраженности, были преходящими и разрешались самостоятельно. С гипотонией или ортостатической гипотонией столкнулись 0%, 6% и 5% пациентов, получивших зилебесиран, а затем придерживавших терапии индапамидом, амлодипином или олмесартаном, — против 0%, 3% и 3% в подгруппах плацебо.

    [/membership]

     

    KARDIA-3

    Продолжается клиническое исследование KARDIA-3 (NCT06272487) фазы II (рандомизированное, двойное слепое, плацебо-контролируемое, многоцентровое), которое оценивает оправданность назначения зилебесирана (zilebesiran) в качестве дополнительного препарата среди пациентов (n=390) с высоким сердечно-сосудистым риском и резистентной гипертонией (систолическое артериальное давление 130–170 мм рт. ст.), которая адекватно не контролируется 2–4 классами гипотензивных лекарств с разными механизмами действия.

    Среди основных критериев включения (на выбор): сердечно-сосудистое заболевание в анамнезе, высокий сердечно-сосудистый риск или хроническая болезнь почек (расчетная скорость клубочковой фильтрации [eGFR] 30–60 мл/мин/1,73 м2).

    Исследование ожидается к завершению весной 2025 года.

     

    ЗИЛЕБЕСИРАН: ОПТИМИСТИЧНЫЕ ПЕРСПЕКТИВЫ

    Согласно консенсусному мнению, снижение артериального давления более чем на 5 мм рт. ст. является клинически значимым, и потому терапевтические показатели, обеспеченные зилебесираном (zilebesiran), выглядят весьма убедительными. Прогнозируемый однозначный коммерческий успех препарата обусловлен главным образом схемой его очень редкого дозирования (один раз в квартал или полгода), поскольку приверженность пациентов фармакотерапии гипертонии решительно недостаточна.

    [membership level=»2,3″ show_noaccess=»true»]

    Ввиду того, что зилебесиран селективно таргетирован против выработки ангиотензиногена в печени, оказываемые им альтерирующие эффекты на почечный ангиотензин II минимальны. Другими словами, почечные компенсаторные механизмы не затрагиваются. Это улучшает терапевтический индекс, позволяя назначать зилебесиран в повышенных дозах, не опасаясь развития неблагоприятных событий типа гипотензии, гиперкалиемии или острой почечной недостаточности, с которыми зачастую сталкиваются пациенты, принимающие стандартные гипотензивные препараты, блокирующие ренин-ангиотензин-альдостероновую систему (РААС), поскольку такие лекарства нацелены на нижележащие относительно ангиотензиногена компоненты сигнального пути РААС.

    Опять же, зилебесиран позволит избавиться от избыточности в количестве используемых пациентами гипотензивных препаратов разных классов.

    Следует, разумеется, тщательно изучить ряд важных вопросов, таких как не исключаемая потеря эффективности ввиду возможного появления антител к зилебесирану, его долгосрочная безопасность, более широкие преимущества в контексте сопутствующих заболеваний вроде сахарного диабета 2-го типа и хронической болезни почек.

    Особняком стоит момент с возможностью быстрого отключения зилебесирана, если вдруг возникнет такая необходимость, к примеру, ввиду неожиданно сильного и устойчивого снижения артериального давления. Впрочем, создание малой интерферирующей РНК (миРНК), комплементарной миРНК зилебесирана особых трудностей не представляет.

    Помимо грядущей опорной клинической программы фазы III, которая окончательно установит безопасность и эффективность зилебесирана среди широкой популяции пациентов, «Алнайлам фармасьютикалс» (Alnylam Pharmaceuticals) задумала проверить его способность снижать риск серьезных сердечно-сосудистых событий (MACE).

    Предположительно, «Алнайлам» в начале коммерческого пути зилебесирана будет ориентировать его на лечение неконтролируемой гипертонии (она характеризуется скачкообразностью давления, недостаточным его снижением в ночное время, плохой приверженности пациентов терапии), которая устойчива к назначению трех или четырех гипотензивных препаратов разных классов. В дальнейшем, не исключено, будут подключены гипертоники с сердечной недостаточностью или диабетической нефропатией. В целом зилебесиран вполне способен стать новым стандартом лечения первичной (эссенциальной) гипертонии.

    Коммерческий запуск зилебесирана на ключевых фармацевтических рынках планеты (включая США, Европу, Японию) ожидается приблизительно в 2030 году, причем с расширенным спектром терапевтических показаний, включающим в том числе снижение сердечно-сосудистой заболеваемости и смертности.

    [/membership]

     

    ЗИЛЕБЕСИРАН: КОЕ ЧТО ЕЩЕ

    В свое время «Алнайлам фармасьютикалс» (Alnylam Pharmaceuticals) планировала разработку РНК-интерференционного препарата, в одной молекуле сочетающего две малые интерферирующие РНК (миРНК), чтобы одновременно осуществлять сайленсинг двух генов: ангиотензиногена (ANG) и ангиопоэтин-подобного белка 3 (ANGPTL3). Последний является валидированной мишенью в задаче снижения уровня атерогенных липидов.

    Предполагаемый препарат, предназначенный для снижения риска серьезных сердечно-сосудистых событий (MACE) у высокорисковых пациентов, должен был снижать систолическое артериальное давление как минимум на 10 мм рт. ст. и уровень холестерина липопротеинов низкой плотности (ЛПНП) и триглицеридов хотя бы на 40%.

    Параллельный сайленсинг реализовывался на рельсах технологической платформы GEMINI, а чрезвычайно редкое подкожное дозирование (один раз в год) — благодаря технологической платформе IKARIA.

    Идея, высказанная еще в 2021 году, предполагала выбор препарата-кандидата в 2023 году. Однако, приоритеты, похоже, поменялись: ввиду бешеного спроса на препараты для лечения ожирения «Алнайлам» задумала заняться именно ими.

     

    IONIS PHARMACEUTICALS И ПЕРЕДОВОЕ ЛЕЧЕНИЕ ГИПЕРТОНИИ

    Вначале «Айонис фармасьютикалс» (Ionis Pharmaceuticals) пробовала разобраться с экспериментальным препаратом эвазарсен (evazarsen), который, по аналогии с зилебесираном (zilebesiran) авторства «Алнайлам фармасьютикалс» (Alnylam Pharmaceuticals), таргетирован против ангиотензиногена (AGT) в печени и предназначен для лечения резистентной гипертонии, не поддающейся адекватному контролю стандартными гипотензивными препаратами.

    Затем, когда были собраны убедительные доказательства терапевтической состоятельности эвазарсена, «Айонис» переключилась на разработку его усовершенствованной версии в лице тонламарсена (tonlamarsen).

     

    ЭВАЗАРСЕН: МЕХАНИЗМ ДЕЙСТВИЯ

    Подкожно назначаемый эвазарсен (evazarsen, IONIS-AGT-LRx) представляет собой антисмысловой олигонуклеотид (ASO), ингибирующий синтез ангиотензиногена (AGT) в печени.

    [membership level=»2,3″ show_noaccess=»true»]

    Эвазарсен, будучи в точности комплементарным матричной РНК (мРНК), кодирующей AGT, связывается с ее нетранслируемым участком, тем самым приводя к ее же разрушению рибонуклеазой. В итоге предотвращается трансляция и останавливается синтез ангиотензиногена.

    Для таргетной доставки эвазарсена в печень его ASO-последовательность ковалентно прилинкована к N-ацетилгалактозаминовому (GalNAc) лиганду, связывающему асиалогликопротеиновый рецептор 1 (ASGR1) на гепатоцитах.

    В доклинических исследованиях эвазарсена на моделях грызунов с гипертонией или острой почечной недостаточностью было продемонстрировано падение уровня циркулирующего AGT на 90% с устойчивым снижением артериального давления [1].

    Предполагалось, что коммерческая версия эвазарсена будет применяться подкожными инъекциями один или два раза в месяц.

    [/membership]

     

    ТОНЛАМАРСЕН: МЕХАНИЗМ ДЕЙСТВИЯ

    «Айонис фармасьютикалс» (Ionis Pharmaceuticals), внимательно отслеживающая успехи конкурентов, поняла, что следует в срочном порядке оптимизировать режим дозирования эвазарсена (evazarsen), ведь прямой соперник зилебесиран (zilebesiran), которым занимается «Алнайлам фармасьютикалс» (Alnylam Pharmaceuticals), продемонстрировал, что эффективно снижает артериальное давление даже при очень редком дозировании подкожными инъекциями один раз в полгода.

    [membership level=»2,3″ show_noaccess=»true»]

    Для этого была подготовлена улучшенная версия эвазарсена — тонламарсен (tonlamarsen, ION904, AGT-2.5-LRx).

    Антисмысловой олигонуклеотид (ASO) тонламарсен, во-первых, ингибирует синтез ангиотензиногена (AGT) в печени в более чем 10 раз сильнее, чем эвазарсен, и, во-вторых, может назначаться существенно реже: например, один раз в два или три месяца.

    Не исключено, удастся разработать пероральную рецептуру тонламарсена.

    [/membership]

     

    ЭВАЗАРСЕН: КЛИНИЧЕСКИЕ РЕЗУЛЬТАТЫ

    «Айонис фармасьютикалс» (Ionis Pharmaceuticals) завершила два клинических испытания NCT03714776 и NCT04083222 фазы II (рандомизированных, двойных слепых, плацебо-контролируемых, многоцентровых), которые оценили эффективность и безопасность эвазарсена (evazarsen) в лечении первичной (эссенциальной) артериальной гипертензии. Эвазарсен применялся соответственно монотерапевтически и в качестве дополнительного препарата к уже назначаемым гипотензивным лекарствам.

    [membership level=»2,3″ show_noaccess=»true»]

    Первое исследование охватило взрослых пациентов (n=25) с гипертонией (систолическое артериальное давление [САД] 140–165 мм рт. ст.), придерживающихся стабильной терапии двумя гипотензивными препаратами, один из которых — ингибитор ангиотензинпревращающего фермента (иАПФ) или блокатор рецептора ангиотензина II (БРА), а второй — бета-блокатор, блокатор кальциевых каналов или диуретик. Участники должны были прекратить прием всех гипотензивных лекарств.

    Второе исследование пригласило пригласило взрослых пациентов (n=26) с неконтролируемой гипертонией (САД 140–170 мм рт. ст.), следующих стабильным курсом гипотензивной терапии из двух–трех препаратов разных классов, как то: в обязательном порядке иАПФ или БРА, плюс один–два дополнительных лекарства, таких как бета-блокатор, блокатор кальциевых каналов или диуретик (не относящийся к калийсберегающим). Участники должны были продолжать прием гипотензивных лекарств.

    На протяжении 8 недель пациентам назначали 80-мг дозу эвазарсена или плацебо — подкожной инъекцией один раз в неделю.

    Результаты получились следующими [1].

    Уровень сывороточного ангиотензиногена (AGT) в группах эвазарсена снизился на 54±25% и 67±14% в первом и втором исследованиях соответственно — против его роста на 3±18% и 13±23% в группах плацебо (p<0,001). Статистически значимое расхождение начало отмечаться на 8-й день, оставаясь таким вплоть до 92-го и 78-го дня.

    Назначение эвазарсена привело к численно большему относительно плацебо (но статистически незначимому) снижению САД и диастолического артериального давления (ДАД). Так, усредненное изменение САД (мм рт. ст.) составило −8 (95% ДИ [здесь и далее]: −17, +2) и −12 (−21, −4), тогда как ДАД — −1 (−8, +5) и −6 (−11, −1).

    В группах эвазарсена большая пропорция пациентов, чем в контрольных группах, продемонстрировала снижение САД и ДАД не менее чем на 5, 10 или 15 мм рт. ст., а также вышла к целевым показателям ниже 140 и 90 мм рт. ст. соответственно.

    Второе исследование также показало отсутствие существенных различий между исходами в зависимости от того, принимали ли пациенты два (65% испытуемых) или три (35%) гипотензивных препарата.

    Применение эвазарсена характеризовалось приемлемой переносимостью. Не зафиксировано гипотензивных событий, гиперкалиемии или почечных нарушений.

    «Айонис» также запустила пару клинических испытаний фазы IIb (рандомизированных, двойных слепых, плацебо-контролируемых, многоцентровых), которые проверили еженедельное подкожное назначение эвазарсена в различных дозах и среди различных популяций пациентов.

    Так, ASTRAAS (NCT04714320) изучило эвазарсен при неконтролируемой резистентной гипертонии среди пациентов (n=160), уже принимающих три и более гипотензивных препарата, а ASTRAAS-HF (NCT04836182) протестировало эвазарсен в лечении пациентов (n=72) с хронической сердечной недостаточностью со сниженной фракцией выброса (HFrEF).

    Исследования завершены, однако их результаты не опубликованы.

    [/membership]

     

    ТОНЛАМАРСЕН: КЛИНИЧЕСКИЕ РЕЗУЛЬТАТЫ

    «Айонис фармасьютикалс» (Ionis Pharmaceuticals) провела тонламарсен (tonlamarsen) через клиническое исследование NCT05314439 фазы II (рандомизированное, двойное слепое, плацебо-контролируемое, многоцентровое) среди взрослых пациентов (n=48) с неконтролируемой первичной (эссенциальной) артериальной гипертензией (систолическое артериальное давление [САД]) 130–170 мм рт. ст.), стабильно принимающих хотя бы одно гипотензивное лекарственное средство.

    [membership level=»2,3″ show_noaccess=»true»]

    Участникам назначали тонламарсен (30, 60 или 90 мг) или плацебо — подкожными инъекциями каждые 4 недели на протяжении 3 месяцев.

    На 15-й неделе снижение уровня сывороточного ангиотензиногена (AGT) составило усредненных 79% и медианных 86% в 90-мг подгруппе тонламарсена — против его снижения на 6% и 5% в группе плацебо (p=0,001), тем самым механистически подтвердив состоятельность дозирования тонламарсена один раз в месяц [1].

    Снижение САД как минимум на 10 мм рт. ст. было отмечено среди 42% пациентов, получавших тонламарсен, — против 30% в группе контроля.

    Применение тонламарсена характеризовалось приемлемой переносимостью. Не зафиксировано ни целевых нежелательных явлений (НЯ), таких как гиперкалиемия, почечная дисфункция, гипотензия, ни внецелевых НЯ, таких как печеночная дисфункция, тромбоцитопения.

    [/membership]

     

    КОНВЕЙЕР

    Сейчас конкуренции «Алнайлам фармасьютикалс» (Alnylam Pharmaceuticals) и ее зилебесирану (zilebesiran), считай, нет.

    [membership level=»2,3″ show_noaccess=»true»]

    С учетом того, насколько скромна «Айонис фармасьютикалс» (Ionis Pharmaceuticals) в объявлении клинических успехов, всё идет к тому, что программы эвазарсена (evazarsen) и тонламарсена (tonlamarsen) будут по итогам свернуты. Проблема состоит в том, что эти препараты-кандидаты, должным образом блокируя ангиотензиноген (AGT) в печени, требуют существенно более частого дозирования, чем зилебесиран, то есть не обладают конкурентным преимуществом.

    Экспериментальный конвейер представлен считанными молекулами, таргетированными на AGT и изучаемыми в лечении гипертонии.

    Так, раннестадийную клиническую проверку проходит РНК-интерференционный (RNAi) препарат-кандидат BW-00163 китайской «Арго байофарма» (Argo Biopharma). В начале 2024 года «Новартис» (Novartis) заключила с «Арго» многомиллиардное соглашение: не исключено, договоренности включают BW-00163 [1] [2].

    Китайская «Сучжоу Райбо лайф сайенсиз» (Suzhou Ribo Life Science) занимается доклиническим RNAi-препаратом RBD9079 [3].

    Китайские «Сучжоу Синеджин байо» (Suzhou Senegene Bio) и «Инновент байолоджикс» (Innovent Biologics) пробуют силы с доклиническим RNAi-препаратом SGB-3908 (IBI-3016) [4] [5].

    На доклиническом этапе находятся STP136G и STP237G — RNAi-молекулы авторства «Сирнаомикс» (Sirnaomics) с офисами в США и Китае. Первое лекарственное соединение нацелено на AGT, второе — одновременно на AGT и аполипопротеин C3 (APOC3) [6].

    [/membership]

  • Moderna mRNA-4157: персонализированная противораковая вакцина, которая действительно работает

    Moderna mRNA-4157: персонализированная противораковая вакцина, которая действительно работает

    РЕЗЮМЕ

    • Будущее лечения онкологических заболеваний принадлежит персонализированным противораковым вакцинам.
    • Такие вакцины изготавливаются очень быстро и сообразно опухолевой специфике каждого конкретного пациента.
    • Первая индивидуализированная онковакцина, придерживающаяся концепции прецизионной медицины, появится в 2025 году.
    • Уже продемонстрировано успешное лечение меланомы и рака головы и шеи.
    • На очереди — рак легкого, рак почки, рак мочевого пузыря, немеланомный рак кожи.

     

    ЧТО ПРОИЗОШЛО

    «Модерна» (Moderna) в сотрудничестве с «Мерк и Ко» (Merck & Co.) разработала mRNA-4157 (V940) — персонализированную противораковую вакцину, которая производится отдельно под каждого пациента с четким прицелом на специфику его заболевания.

    На данном этапе собраны весьма обнадеживающие клинические результаты лечения прошедшей хирургическую резекцию меланомы, превосходящие стандартную терапию.

    Продемонстрированы примечательные исходы лечения неоперабельного рака головы и шеи. Продолжается клиническая проверка терапии рака легкого, рака почки, рака мочевого пузыря, немеланомного рака кожи.

    Механистическое обоснование концепции персонализированных противораковых вакцин выглядит разумным и состоятельным. Мол, они запускают доселе невиданный мощный противоопухолевый иммунный ответ, причем высокоспецифичный, учитывающий особенности онкопатологии каждого конкретного пациента. Но пока шквал потенциально благотворных T-клеточных реакций не превратится в устойчивую и продолжительную клиническую ремиссию, будущего у противораковых вакцин попросту нет. И здесь обломали зубы десятки и сотни разработчиков. Но у «Модерна», кажется, получилось.

    Если всё и дальше будет идти по плану, индивидуализированная неоантигенная мРНК-онковакцина mRNA-4157 (V940) получит ускоренное регуляторное одобрение в 2025 году.

    Относительно несложный процесс выпуска и применения mRNA-4157 (V940) идет вразрез с комплексным и дорогостоящим производственным циклом и назначением терапии T-клетками с химерным антигенным рецептором (CAR), препараты на базе которой стали настоящим прорывом в лечении запущенных онкогематологических заболеваний.

    Тем временем явных успехов добилась немецкая «Байонтек» (BioNTech). Персонализированная противораковая мРНК-вакцина аутоген цевумеран (autogene cevumeran), изучаемая совместно с «Дженентек» (Genentech) в составе «Рош» (Roche), весьма достойно показала себя в лечении рака поджелудочной железы.

    Аутоген цевумеран: мРНК-вакцина против рака поджелудочной железы

    Персонализированная иммунотерапия обеспечила уверенное продление жизни для трети пациентов с протоковой аденокарциномой поджелудочной железы.

     

    МЕХАНИЗМ ДЕЙСТВИЯ

    mRNA-4157 (V940) представляет собой персонализированную противораковую вакцину, которая, следуя концепции прецизионной медицины, должна резко улучшить эффективность лечения онкологических заболеваний.

    Из опухолей и образцов крови пациента выделяют только ему свойственные неоантигены — антигены, закодированные мутантными генами, специфичными для раковых клеток в данных новообразованиях (последние развиваясь и прогрессируя, мутируют в обязательном порядке). При этом в состав онковакцины входят равно как эпитопы неоантигенов, которые были обнаружены в ходе ex vivo экспериментов над иммунными клетками пациента, так и эпитопы неоантигенов из всего экзома, которые, согласно прогностическому биоинформационному алгоритму, являются иммуногенными, то есть способными запустить в организме благотворные иммуностимулирующие реакции.

    In silico собирается мРНК-последовательность, кодирующая одновременно до 34 эпитопов (неоантигенный конкатемер). Далее мРНК-молекулы инкапсулируются в фирменную оболочку из липидных наночастиц (LPN), которая наделяет готовый онковакцинный препарат толерантностью, минимизирует токсичность при многократном введении, помогает укрыться от надзора иммунной системы и защититься от ферментативного распада.

    После внутримышечного введения персонализированной противораковой вакцины в организм антигенпрезентирующие клетки (APC) захватывают и транслируют мРНК-инструкции с дальнейшей экспрессией соответствующих эпитопов на своей поверхности. Итогом становится индуцирование специфических иммунных ответов со стороны цитотоксических T-клеток CD8+ и T-клеток памяти CD4+.

    Доставка в организм сразу целого множества опухолеспецифических антигенов (TSA) должна резко повысить вероятность успешных клинических исходов, поскольку иммунная система начинает генерировать многовекторный T-клеточный ответ на неоантигенные пептиды, которые ей были презентированы. Другими словами, иммунная система проходит «обучение», по итогам которого усиливается ее способность распознавать и уничтожать опухолевые клетки.

    В терминологии «Модерна» мРНК-вакцина mRNA-4157 (V940) относится к индивидуализированной неоантигенной терапии (Individualized Neoantigen Therapy, INT).

    Разработка mRNA-4157 (V940) осуществляется совместно с «Мерк и Ко» (Merck & Co.), с которой «Модерна» в июне 2016 года вошла в стратегическое соглашение: первая выплатила второй 200 млн долларов авансом [1]. В мае 2018 года партнерство было расширено, что повлекло за собой финансовое вливание дополнительных 125 млн долларов [2]. В октябре 2022 года долгосрочный альянс укрепился еще сильнее: «Мерк и Ко» полностью поверила в успех mRNA-4157 (V940) [3].

     

    КЛИНИЧЕСКАЯ ПРОВЕРКА

    Продолжающееся клиническое исследование KEYNOTE-603 (NCT03313778) фазы I (нерандомизированное, открытое, многоцентровое) является основополагающим для дальнейшей разработки персонализированной противораковой вакцины mRNA-4157 (V940), поскольку изучает ее применимость различными схемами для лечения широкого ассортимента солидных опухолей.

    Исследование охватывает такие диагнозы, как немелкоклеточный рак легкого (НМРЛ), мелкоклеточный рак легкого (МРЛ), меланома, уротелиальная карцинома (рак мочевого пузыря), плоскоклеточная карцинома головы и шеи (не индуцированная вирусом папилломы человека), протоковая аденокарциномы поджелудочной железы, а также любые злокачественные новообразования с высокочастотной микросателлитной нестабильностью (MSI-H) или дефектами в системе репарации ошибочно спаренных оснований ДНК (dMMR): например, колоректальный рак, аденокарцинома желудка и пищевода, рак эндометрия.

    Параллельно осуществляется клиническое исследование KEYNOTE-942 (NCT03897881) фазы IIb (рандомизированное, открытое, многоцентровое, международное) среди пациентов с меланомой кожи (высокорисковой, на стадии IIIB–D или IV), которая метастазировала в лимфоузел и затем прошла полную хирургическую резекцию, но всё еще обладает высоким риском рецидива.

    На момент рандомизации заболевание участников должно было быть в состоянии ремиссии, без локорегионарного рецидива, отдаленных метастазов, метастазирования в головной мозг.

    Поставлена задача выяснить, оправдано ли добавление персонализированной мРНК-онковакцины mRNA-4157 (V940) к «Китруде» (Keytruda, пембролизумаб), блокатору PD-1 авторства «Мерк и Ко» (Merck & Co.), в целях продления безрецидивной выживаемости (RFS), если сравнивать с назначением только пембролизумаба (pembrolizumab). Предпосылки для этого очевидны: в адъювантных условиях (после резекции) опухоль отсутствует, пациент еще не проходил слишком много курсов химиотерапии, а его иммунная система относительно здорова.

    Относительно недавно запущены следующие клинические испытания, оценивающие комбинацию mRNA-4157 (V940) и «Китруды» в задаче продления бессобытийной выживаемости после хирургической резекции, то есть удержания пациента в статусе ремиссии:

    • INTerpath-001 (V940-001, NCT05933577) фазы III. Меланома кожи (на стадии IIB–C, III или IV) после хирургической резекции, без признаков заболевания, с высоким риском рецидива, ранее не проходившая системную терапию. mRNA-4157 (V940) + пембролизумаб — сравнение с пембролизумабом. Конечные точки: RFS, DMFS, OS.
    • INTerpath-002 (V940-002, NCT06077760) фазы III. Немелкоклеточный рак легкого (НМРЛ) [на стадии II, IIIA или IIIB/N2] после хирургической резекции, без признаков заболевания, прошедший хотя бы одну линию адъювантной платиносодержащей химиотерапии. mRNA-4157 (V940) + пембролизумаб — сравнение с пембролизумабом. Конечные точки: DFS, OS, DMFS, LCSS.
    • V940-004 (NCT06307431) фазы II. Почечно-клеточная карцинома (рак почки) после хирургической резекции, без признаков заболевания, с промежуточно-высоким или высоким риском рецидива, ранее не проходившая какой-либо лечение. mRNA-4157 (V940) + пембролизумаб — сравнение с пембролизумабом. Конечные точки: DFS, OS, DMFS.
    • V940-005 (NCT06305767) фазы II. Мышечно-инвазивная уротелиальная карцинома (рак мочевого пузыря) после хирургической резекции, с высоким риском рецидива, ранее не проходившая системную терапию. mRNA-4157 (V940) + пембролизумаб — сравнение с пембролизумабом. Конечные точки: DFS, OS, DMFS.
    • INTerpath-007 (V940-007, NCT06295809) фазы II/III. Плоскоклеточная карцинома кожи (на стадии II–IV без отдаленных метастазов), местнораспространенная, операбельная, ранее не проходившая какую-либо терапию. mRNA-4157 (V940) + пембролизумаб до и после хирургической резекции — сравнение с хирургической резекцией ± пембролизумаб. Конечные точки: EFS, ORR, FFS rate, pCR rate, mPR rate, DFS, DSS, OS.

    Сокращения: DFS, выживаемость без признаков заболевания; DMFS, выживаемость без отдаленного метастазирования; DSS, выживаемость с учетом заболевания; EFS, бессобытийная выживаемость; FFS, свобода от хирургического вмешательства; LCSS, выживаемость, специфическая при раке легкого; mPR, большой патоморфологический ответ; ORR, частота общего ответа; OS, общая выживаемость; pCR, полный патоморфологический ответ; RFS, безрецидивная выживаемость.

    Рак печени: персонализированная вакцина для полной ремиссии

    Geneos Therapeutics придумала, как вылечить распространенную гепатоцеллюлярную карциному.

     

    ЛЕЧЕНИЕ МЕЛАНОМЫ

    По прошествии наблюдений на протяжении медианных 2 лет (23–24 месяца) за пациентами с меланомой из KEYNOTE-942 (NCT03897881) фазы IIb, которые получили либо mRNA-4157 (V940) с «Китрудой» (Keytruda, пембролизумаб), либо только пембролизумаб (pembrolizumab), экспериментальное комбинированное иммунотерапевтическое лечение клинически значимым (но не статистически!) образом улучшило безрецидивную выживаемость (RFS), снизив риск рецидива или смертельного исхода на 44%, если сравнивать с монотерапией пембролизумабом: отношение риска (hazard ratio, HR) 0,56 (95% ДИ [здесь и далее]: 0,31–1,02; двусторонний p=0,053) [1] [2] [3].

    [membership level=»2,3″ show_noaccess=»true»]

    В статусе RFS на протяжении 12 месяцев оказались 83% и 77% пациентов, 18 месяцев — 79% и 62% [4].

    Непротиворечивое продление RFS, обеспеченное персонализированной мРНК-онковакциной с блокатором PD-1, было отмечено вне зависимости от уровня опухолевой мутационной нагрузки (TMB), балла опухолевого воспаления (TIS) и статуса PD-L1. Соответствующие показатели HR таковы [5]:

    • высокая TMB (175 мутаций на экзом, или ≥ 10 мутаций на мегабазу) и невысокая TMB: 0,65 (0,28–1,49) и 0,59 (0,24–1,42);
    • высокий TIS и невысокий TIS (отсечение 4,56): 0,58 (0,21–1,59) и 0,53 (0,25–1,10);
    • опухоли, положительные (балл CPS ≥ 1) и отрицательные по PD-L1: 0,49 (0,23–1,04) и 0,16 (0,04–0,69).

    По истечении 18 месяцев наблюдений с отдаленным метастазированием меланомы или смертельным исходом столкнулись 8% пациентов в группе комбинированного лечения и 24% — монотерапии «Китрудой». Частоты выживаемости без отдаленного метастазирования (DMFS) на протяжении 12 месяцев составили 93% и 89%, 18 месяцев — 92% и 77% [6] [7] [3].

    Таким образом, добавление индивидуализированной противораковой вакцины mRNA-4157 (V940) к блокатору PD-1 пембролизумабу обеспечило клинически значимое улучшение показателя DMFS, снизив риск развития отдаленных метастазов или смерти на 65% в сравнении с лечением только «Китрудой» (HR 0,35 [0,15–0,83]; односторонний p=0,0063).

    Установлено, что если до лечения не обнаруживалась циркулирующая опухолевая ДНК (ctDNA), которая отражает наличие минимально остаточной болезни (MRD) после опухолевой резекции и является биомаркером безрецидивной выживаемости при высокорисковой меланоме, прошедшей хирургическую операцию, то и ответ на терапию был лучше [8].

    Так, среди пациентов с исходным негативным ctDNA-статусом показатели RFS и DMFS получились лучше при сравнении комбинированного лечения с монотерапией: риск рецидива или смерти и риск отдаленного метастазирования или смерти снизились на соответствующих 77% (HR 0,23 [0,10–0,53]) и 95% (HR 0,05 [0,01–0,38]). Впрочем, и при позитивном ctDNA-статусе были отмечены тенденции к улучшению RFS и DMFS, обеспеченные сочетанной терапией. Однако небольшая пациентская выборка не позволила сделать окончательные выводы, что эффективность терапевтической персонализированной противораковой вакцины mRNA-4157 (V940) в целом не зависит от изначального статуса ctDNA.

    Индивидуализированная неоантигенная терапия mRNA-4157 (V940) работала лучше стандартного лечения вне зависимости от статуса BRAF: мутантный или дикого типа.

    После медианных 3 лет наблюдений выяснилось, что лечение меланомы при помощи mRNA-4157 (V940) с пембролизумабом, клинически значимым образом улучшило показатели RFS и DMFS, снизив риск рецидива или смерти на 49% (HR 0,51 [0,29–0,91]; односторонний номинальный p=0,0095) и снизив риск развития отдаленных метастазов или смерти на 62% (HR 0,38 [0,17–0,86]; односторонний номинальный p=0,0077), если сравнивать с назначением только пембролизумаба [9].

    [/membership]

     

    СУТЬ

    Длительное применение блокаторов PD-1 в адъювантном лечении резецированной высокорисковой меланомы в целях предупреждения ее возвращения — стандартная и эффективная клиническая практика [1] [2] [3], хотя и сопровождающаяся высоким риском хронической токсичности [4]. Однако терапевтическая персонализированная противораковая вакцина mRNA-4157 (V940) уже готова, кажется, обновить эту парадигму.

    [membership level=»2,3″ show_noaccess=»true»]

    Во всяком случае получены надежные доказательства улучшения RFS и DMFS в сравнении с нынешними терапевтическими подходами.

    Так, наблюдения в течение 3,5 лет за пациентами, прошедшими годичный курс пембролизумаба (pembrolizumab), установили, что в статусах RFS и DMFS оставались 60% и 65% человек, а после 5 лет наблюдений — 55% и 61% [5] [6]. В случае годичной терапии ниволумабом (nivolumab) 4-летние показатели RFS и DMFS оказались справедливыми для 52% и 59% пациентов [7].

    То есть в долгосрочной перспективе приблизительно половина пациентов сталкиваются с возвращением меланомы (или смертью), что вынуждает переходить к следующим линиям терапии. Таким образом, перед mRNA-4157 (V940) стояла задача как можно более продолжительного по времени сдерживания рецидива (RFS), который может усугубиться метастазированием (DMFS). И мРНК-онковакцина с таким упреждением справилась, хотя, впрочем, пока без подтвержденного статистически значимого расхождения с монотерапией пембролизумабом. Скорее всего, на это повлияла скромная по охвату выборка испытуемых.

    Тем временем пембролизумаб засвидетельствовал оправданность своего одновременно назначения в неоадъювантном и адъювантном периодах, то есть равно как до резекции, так и после нее [8]. Сочетание ипилимумаба (ipilimumab) с ниволумабом продемонстрировало собственную пригодность в неоадъюватном периоде при определенных условиях [9] [10]. Гипотеза состоит в том, что еще не удаленная опухоль имеет достаточную массу, чтобы вызвать адекватную активацию и экспансию системного противоопухолевого T-клеточного ответа — такого же по силе, как в случае иммунотерапии рецидивирующей меланомы [11].

    Открытым и важным остается вопрос с продлением общей выживаемости (OS): пока нет надежных данных, продлевают ли жизнь блокаторы PD-1, притом что конечные точки RFS и DMFS являются лишь суррогатными для OS, и делать какие-то определяющие заключения на их основе можно лишь с натяжкой [12].

    В любом случае «Модерна» надо постараться с развитием mRNA-4157 (V940): в постковидную эпоху больше нет сверхдоходов от продажи вакцин против SARS-CoV-2.

    С точки зрения бизнеса «Модерна» поступила чрезвычайно разумно, что потратила длительное время на проведение клинического испытания фазы IIb, прежде чем в конце июля 2023 года запустила решающую фазу III [13], поскольку было слишком много неудачных клинических исследований противораковых вакцин. Не всем нравится подобный промежуточный подход к разработке, но консервативная стратегия оправдана.

    ВОЗ: дорогой ковид, до новых встреч!

    Чрезвычайная ситуация, связанная с пандемией коронавирусной инфекции COVID-19, официально прекращена.

    [/membership]

     

    ЛЕЧЕНИЕ РАКА ГОЛОВЫ И ШЕИ

    Промежуточный анализ клинических исходов KEYNOTE-603 (NCT03313778) фазы I в когорте лечения неоперабельной (метастатической или рецидивирующей) плоскоклеточной карциномы головы и шеи (HNSCC) [ротовой полости, ротоглотки, гортаноглотки, гортани], не индуцированной вирусом папилломы человека (HPV−), ранее не проходившей терапию какими-либо ингибиторами иммунных контрольных точек (ИИКТ), установил следующие результаты [1].

    [membership level=»2,3″ show_noaccess=»true»]

    На начало октября 2020 года, комбинация из индивидуализированной мРНК-онковакцины mRNA-4157 (V940) и PD-1-блокатора «Китруды» (Keytruda, пембролизумаб) обеспечила частоту общего ответа (ORR) на уровне 50% (n=5/10): полный ответ (CR) зафиксирован у 20% (n=2/10) пациентов, частичный ответ (PR) — у 30% (n=3/10). Стабилизация заболевания (SD) отмечена у 40% (n=4/10). С прогрессированием (PD) столкнулся один человек. Таким образом, частота контроля заболевания (DCR), как суммы CR, PR и SD, составила 90% (n=9/10).

    Медиана длительности ответа (DoR) еще не созрела. Медиана выживаемости без прогрессирования (PFS) — 9,8 месяца.

    Что примечательно, 4 из 5 респондентов ответили на лечение после двух доз пембролизумаба (pembrolizumab)— еще до назначения mRNA-4157 (V940). После того как они получили вакцину, ответы углубились: к примеру, два пациента с частичной ремиссией перешли к полной. Еще один человек, заболевание которого прогрессировало на фоне «Китруды», после вливания вакцины наконец-то засвидетельствовал частичный ответ.

    Для сравнения: монотерапия пембролизумабом рецидивирующей или метастатической плоскоклеточной карциномы головы и шеи выводит ORR и медиану PFS к 14,6% и 2,0 месяца. Более того, экспериментальное вакцинное противораковое лечение превзошло стандартную первоочередную терапию, предполагающую назначение «Китруды» вместе с химиопрепаратами и выдающую ORR 36% и медиану PFS 4,9 месяца [2] [3] [4].

    Любопытные выводы сделаны сообразно анализу предиктивных биомаркеров. Отмечена тенденция к благоприятному клиническому ответу у пациентов с опухолями, характеризующимися повышенным уровнем воспаления, о котором свидетельствуют баллы GEP (профиль генной экспрессии) и CYT (цитолитическая активность). При этом, однако, корреляции с опухолевой мутационной нагрузкой (TMB) не выявлено.

    • Балл GEP, во-первых, отражает уровень РНК-экспрессии 18 воспалительных генов, имеющих отношение к антигенной презентации, экспрессии хемокинов, цитолитической активности и адаптивной иммунорезистентности (включая PD-L1), и, во-вторых, указывает на уровень T-клеточного воспаления в опухолевом микроокружении (TME). Балл CYT рассчитывается на основе транскрипционных уровней двух ключевых цитолитических эффекторов — гранзима A и перфорина.

    Дальнейший анализ на начало мая 2023 года с медианой наблюдений в течение 9,0 (2,7–45,5) месяца и охвативший больше пациентов, установил следующие исходы: ORR 27% (11–50), включая CR 9% и PR 18%, DCR 64% (41–83), расчетные медианы PFS 3,5 (2,7–9,0) месяца и общей выживаемости (OS) 25,0 (9,0–NE) месяца [5].

    [/membership]

     

    СУТЬ

    Пациенты с плоскоклеточной карциномой головы и шеи (HNSCC), отрицательной по вирусу папилломы человека (HPV−), характеризуются плохим прогнозом: пятилетняя частота выживаемости не превышает 50% [1].

    [membership level=»2,3″ show_noaccess=»true»]

    Считается, что ограниченный рост стойких клинических ответов на терапевтическую блокаду PD-(L)1 обусловлен снижением эффекторной цитолитической активности и клональным разнообразием [2] [3] [4] [5].

    Поскольку индивидуализированная мРНК-онковакцина mRNA-4157 (V940), которая кодирует до 34 опухолевых неоантигенов, вызывает специфическую активацию противоопухолевых T-клеток, что было подтверждено успешным лечением меланомы, имело смысл опробовать ее назначение в связке с PD-1-блокатором пембролизумабом (pembrolizumab).

    Иммуноонкологический коктейль продемонстрировал признаки активации иммунных реакций, которые обозначили себя среди ответивших на лечение в том числе снижением уровня циркулирующей опухолевой ДНК (ctDNA). «Более теплые» опухоли, такие как в случае HNSCC (HPV−), располагают более благоприятным опухолевым микроокружением (TME) для генерации T-клеточных ответов, индуцированных сочетанием mRNA-4157 (V940) c пембролизумабом. Кроме того, добавление неоантигенов, принесенных в составе персонализированной противораковой вакцины, снижает планку уровня опухолевой мутационной нагрузки (TMB), необходимого для должного терапевтического ответа на пембролизумаб.

    Предварительные выводы таковы: при лечении HNSCC (HPV−) добавление мРНК-вакцины к стандартному пембролизумабу продлит общую выживаемость как минимум вдвое, если сравнивать с использованием только последнего.

    [/membership]

     

    ПРОТИВОРАКОВЫЕ ВАКЦИНЫ: ХОРОШО, ДА МАЛО

    Несмотря на многообещающий потенциал противораковых вакцин, это направление биотехнологий развивается чрезвычайно медленно. Существует ряд препятствующих проблем: гетерогенность опухолевых антигенов и их мутационный разброс, отсутствие унифицированного сигнального пути распознавания антигенов с последующей активацией иммунного ответа, множество способов ухода раковых клеток от иммунологического надзора, выбор нужного иммуностимулирующего адъюванта, оптимальный путь доставки вакцины в организм.

    Тем не менее на клиническом конвейере есть немало перспективных противораковых вакцин, включая персонализированные.

    Ну а пока что в мире одобрены только две персонализированные противораковые вакцины: «Онкофаг» (Oncophage, витеспен) и «Провендж» (Provenge, сипьюлейсел-T).

    Есть еще тройка противораковых препаратов на основе онколитических вирусов — «Онкорин» (Oncorine), «Имлайджик» (Imlygic, талимоген лагерпарепвек) и «Делитакт» (Delytact, тесерпатурев), применяемых в лечении соответственно карциномы головы и шеи, меланомы и злокачественной глиомы, — но к онковакцинам их можно отнести с натяжкой. Впрочем, механизм действия (хотя их несколько) этих лекарственных средств весьма близок: иммунной системе презентируются опухолевые антигены, накапливающиеся ввиду целенаправленного разрушения раковых клеток, индуцированного онколитическими вирусами.

    Особняком стоит противотуберкулезная вакцина БЦЖ (бацилла Кальметта — Герена), которая почти полвека с большим успехом применяется в иммунотерапии рака мочевого пузыря без инвазии в мышечный слой (NMBIC).

     

    ПЕРСОНАЛИЗИРОВАННЫЕ ПРОТИВОРАКОВЫЕ ВАКЦИНЫ: ИНДИВИДУАЛИЗИРОВАННОЕ ЛЕЧЕНИЕ ОНКОЛОГИИ

    «ОНКОФАГ»

    Персонализированная противораковая вакцина «Онкофаг» (Oncophage, витеспен) предназначена для адъювантной терапии прошедшей нефрэктомию локализованной почечно-клеточной карциномы (рака почки) с промежуточным риском рецидивирования.

    [membership level=»2,3″ show_noaccess=»true»]

    «Онкофаг», ранее известная как «Профаг» (Prophage), представляет собой комплекс, включающий белок теплового шока (HSP) gp96 и фрагментов пептидов, полученных из опухолевой ткани пациента. Аутологичный антигенный комплекс витеспен (vitespen, HSPPC-96) стимулирует резидентные дендритные клетки, которые активируют цитотоксические T-лимфоциты (CTL) и T-хелперы — ключевые компоненты каскада противоопухолевого иммунного ответа [1].

    «Онкофаг» (Oncophage, витеспен).

    «Онкофаг» разработана «Антидженикс» (Antigenics), которая в январе 2011 года сменила название на «Адженус» (Agenus) [2].

    «Онкофаг» получила регуляторное разрешение только в России, где была одобрена в апреле 2008 года [3] [4].

    В ноябре 2009 года «Антидженикс» отозвала заявку на регистрацию «Онкофага» в Европейском союзе, после того как экспертный комитет при Европейском агентстве по лекарственным средствам (EMA) пришел к заключению, что онковакцина не в силах существенно продлить безрецидивную выживаемость. Кроме того, производитель не предоставил полной информации относительно состава «Онкофага» и его производственного процесса, а также механизма действия при почечно-клеточной карциноме и выбора нужной дозы [5].

    Применение «Онкофага» снижает риск прогрессирования заболевания или смерти (PFS) на 41% (HR 0,59 [0,37–0,94]; p=0,026) и риск смерти (OS) на 46% (HR 0,54 [0,30–0,97]; p=0,036) [6] [7].

    [/membership]

     

    «ПРОВЕНДЖ»

    Персонализированная противораковая вакцина «Провендж» (Provenge, сипулейцел-T) предназначена для лечения бессимптомного или минимально симптоматического метастатического кастрационно-резистентного рака предстательной железы.

    [membership level=»2,3″ show_noaccess=»true»]

    «Провендж» производится из собственных мононуклеарных клеток периферической крови (PBMC) пациента, включая антигенпрезентирующие клетки (APC), T- и B-лимфоциты, естественные киллеры (NK), которые затем активируются ex vivo рекомбинантным человеческим белком PAP-GM-CSF. Последний представляет собой композицию из простатической кислой фосфатазы (PAP) — антигена, высокоэкспрессирующего в опухолевых тканях при раке простаты, и гранулоцитарно-макрофагального колониестимулирующего фактора (GM-CSF) — активатора иммунных клеток. После внутривенного вливания сипулейцела-T (sipuleucel-T, APC-8015) запускаются процессы гуморального и T-клеточного иммунного противоопухолевого ответа [1] [2].

    «Провендж» (Provenge, сипьюлейсел-T).

    «Провендж» разработана «Дендрион» (Dendreon), которую в феврале 2015 года за 495 млн долларов купила канадская «Валеант фармасьютикалс интернешнл» (Valeant Pharmaceuticals International), уже в июле 2017-го продавшая ее за 820 млн долларов китайскому конгломерату Sanpower Group [3] [4] [5] [6]. Через год последняя перепродала «Дендрион» за 868 млн долларов китайской Nanjing Cenbest, крупному розничному ретейлеру, решившему заняться биотехнологическим бизнесом. Впрочем, сделка по сути номинальная, ведь Sanpower является крупнейшим акционером Nanjing Cenbest [7].

    В апреле 2010 года «Провендж» была одобрена Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) [8].

    В сентябре 2013 года «Провендж» получила маркетинговое разрешение Европейского агентства по лекарственным средствам (EMA), однако в мае 2015-го регистрация была прекращена по просьбе «Дендрион» ввиду коммерческих соображений [9].

    Терапевтическая эффективность «Провендж» весьма скромная: персонализированная противораковая вакцина, снижая риск смерти на 22% (HR 0,78 [0,61–0,98]; p=0,032), продлевает жизнь на медианных 4,1 месяца относительно плацебо [10]. И это притом что за курс лечения из 3 доз необходимо выложить почти 200 тыс. долларов при отсутствии страхового медицинского покрытия [11].

    [/membership]

  • Аутоген цевумеран: мРНК-вакцина против рака поджелудочной железы

    Аутоген цевумеран: мРНК-вакцина против рака поджелудочной железы

    РЕЗЮМЕ

    • Рак поджелудочной железы — онкологическое заболевание, очень плохо поддающееся лечению.
    • Хирургическую резекцию опухолей может пройти лишь одна пятая пациентов.
    • Даже после успешного устранения опухолей почти всегда наступает рецидив, быстро ведущий к смерти.
    • Персонализированная противораковая вакцина на три года отсрочила рецидив и смерть у трети пациентов.
    • Открытыми остаются вопросы с доступностью такого прорывного метода лечения и его стоимостью.

     

    ЧТО ПРОИЗОШЛО

    Немецкая «Байонтек» (BioNTech) разрабатывает терапевтическую персонализированную противораковую вакцину, предназначенную для лечения онкологических заболеваний.

    На данном этапе мРНК-онковакцина аутоген цевумеран (autogene cevumeran) зарекомендовала себя в успешном лечении рака поджелудочной железы, прошедшего полную резекцию.

    По прошествии трех лет после ее применения приблизительно треть пациентов остаются в статусе полной ремиссии.

    Это невероятное достижение, учитывая высочайшую агрессивность протоковой аденокарциномы поджелудочной железы, которая неминуемо возвращается даже после успешной хирургической операции.

    Безоговорочные оптимистичные выводы делать преждевременно. Но уже понятно, что наметились предпосылки для выхода из стагнации, которая тянется вот уже шесть десятков лет кряду: при абсолютно любых методах лечения рака поджелудочной железы исходы весьма неблагоприятны.

    Параллельно аутоген цевумеран проверяется в терапии других онкологических заболеваний, включая меланому и колоректальный рак.

    Усилия «Байонтек» поддерживаются «Дженентек» (Genentech) в составе «Рош» (Roche). В конце сентября 2016 года партнеры договорились о совместной разработке персонализированных РНК-вакцин против рака. Швейцарский фармацевтический гигант пообещал заплатить 310 млн долларов авансом и последующими выплатами по мере реализации задуманного. Расходы и доходы делятся пополам [1].

    Тем временем схожую работу проворачивают «Модерна» (Moderna) и «Мерк и Ко» (Merck & Co.), экспериментальная мРНК-онковакцина mRNA-4157 которых весьма неплохо справилась с лечением меланомы и рака органов головы и шеи.

    Moderna mRNA-4157: персонализированная противораковая вакцина, которая работает

    мРНК-технологии рисуют оптимистичное будущее в лечении онкологических заболеваний.

     

    ПОЧЕМУ ЭТО ВАЖНО

    В более чем 95% случаев рака поджелудочной железы речь идет о ее протоковой аденокарциноме. На момент постановки диагноза у большинства пациентов отмечаются отдаленные метастазы или местнораспространенное неоперабельное заболевание, и только 20% больных характеризуются локализованной операбельной опухолью [1].

    Рак поджелудочной железы является седьмой причиной смерти от онкологических заболеваний во всём мире [2]. С учетом роста заболеваемости [3] и почти неизменившейся за последние 60 лет выживаемостью на скромном уровне 12% [4] считается, что к 2025 году рак поджелудочной железы станет причиной еще большего числа смертей [3] [5].

    Хирургия — единственный метод излечения рака поджелудочной железы. Однако у приблизительно 90% пациентов наблюдается рецидив заболевания в период медианных 7–9 месяцев после полной резекции, а пятилетняя общая выживаемость (OS) оказывается справедливой всего лишь для 8–10% человек [6] [7].

    Хотя адъювантная мультилекарственная химиотерапия, являющаяся стандартом послеоперационного лечения, приводит к отсрочке рецидива, он всё равно возникает где-то через 14 месяцев [8]. Пятилетняя OS не превышает 30% [9]. Лучевая, биологическая и таргетная терапия неэффективны [8].

     

    ГИПОТЕЗА

    Протоковая аденокарцинома поджелудочной железы практически полностью нечувствительна к ингибиторам иммунных контрольных точек, таким как блокаторы PD-L(1): частота ответа на лечение не превышает 5% [1] [2].

    Частично это объясняется тем, что опухоль характеризуется низким уровнем мутаций, то есть образует мало неоантигенов [2]. Последние представляют собой уникальные белковые последовательности, появляющиеся в результате процесса мутации опухоли, и маркируют опухолевые клетки как чужеродные для T-клеток. Другими словами, малое количество неоантигенов делает рак поджелудочной железы слабо антигенным с небольшим количеством инфильтрирующих T-клеток, которые уничтожают опухолевые клетки.

    Однако недавние наблюдения установили, что неоантигенов при протоковой аденокарциноме [3] [4] [5] всё же больше, чем ранее предполагалось [6].

    Исследования долгожителей при раке поджелудочной железы [7] [8] засвидетельствовали, что неоантигены способны стимулировать T-клетки в протоковой аденокарциноме. Первичные опухоли, обогащенные иммуногенными неоантигенами, содержали приблизительно в 12 раз более высокую плотность активированных Т-клеток CD8+, что коррелирует с замедлением рецидива заболевания и более продолжительной выживаемостью пациентов.

    Таким образом, поскольку в большинстве случаев протоковой аденокарциномы ее опухоли содержат неоантигены, способные стимулировать Т-клетки, выдвинута гипотеза о стратегии доставки в организм неоантигенов, индуцирующих неоантиген-специфические Т-клетки с целью улучшения исходов лечения, включая устранение микрометастазов и сдерживание рецидива.

    Терапевтические мРНК-вакцины, подкрепленные адъювантами, оптимально подходят для проверки этой гипотезы [9].

    Необходимая мРНК-последовательность, кодирующая множество неоантигенов, быстро изготавливается в виде персонализированных под каждого пациента вакцин [10], которые активируют антигенпрезентирующие клетки [11] [12] [13] [14]. Эффективная доставка мРНК-вакцины в организм отлажена в ходе разработанных клинических препаратов [15].

    Рак печени: персонализированная вакцина для полной ремиссии

    Geneos Therapeutics придумала, как вылечить распространенную гепатоцеллюлярную карциному.

     

    ДОКАЗАТЕЛЬСТВО

    Клиническое исследование NCT04161755 фазы I (нерандомизированное, открытое, многоцентровое) пригласило взрослых пациентов (n=16) с протоковой аденокарциномой поджелудочной железы (T1–3, N0–2, M0), прошедших полную хирургическую резекцию. Макроскопическая полнота (R0 и R1) последней подтверждалась гистологически.

    Испытуемые получали следующее последовательное лечение:

    • «Тецентрик» (Tecentriq, атезолизумаб): блокатор PD-L1 авторства «Рош» (Roche) — по прошествии 6 недель после резекции, одна 1200-мг доза.
    • Аутоген цевумеран (autogene cevumeran, BNT122, RO7198457): индивидуализированная мРНК-онковакцина, подготовленная на фирменной биотехнологической платформе iNeST (individualized Neoantigen Specific Therapies), заключенная в наночастицы липоплекса и содержащая до 20 иммунодоминантных неоантигенов, высокоаффинных главным комплексам гистосовместимости класса I (MHC-I) и MHC класса II (MHC-II) [1] [2], — по прошествии 9 недель после резекции, еженедельно по 25 мкг (8 примирующих доз и 1 бустерная доза).
    • Химиотерапевтическая схема mFOLFIRINOX: модифицированная схема из четырех препаратов (фолиниевая кислота, фторурацил, иринотекан, оксалиплатин) — по прошествии 21 недели после резекции, 12 циклов.

    Идея состояла, во-первых, в амплификации неоантиген-специфических Т-клеток, подавленных сигнализацией PD-1, во-вторых, в примировании наивных Т-клеток к вакцинным неоантигенам, в-третьих, синергичном эффекте системных химиопрепаратов.

    По истечении медианных 18 месяцев наблюдений результаты получились следующими [3].

    В когорте пациентов (n=19), среди которых оценивалась безопасность лечения, медианы общей выживаемости (OS) и безрецидивной выживаемости (RFS) достигнуты не были.

    Что касается когорты пациентов (n=16), среди которых оценивались биомаркеры, то у 8 человек, ответивших на терапию аутогеном цевумераном (респондентов), медиана RFS достигнута не была, тогда как у 8 неответивших на лечение (нереспондентов) она вышла к 13,4 месяца: отношение риска (hazard ratio [HR]) 0,08 (95% ДИ [здесь и далее]: 0,01–0,40; p=0,003).

    Другими словами, назначение терапевтической персонализированной противораковой мРНК-онковакцины на 92% снизило риск рецидива или смертельного исхода при раке поджелудочной железы.

    Ландмарк-анализ, который был необходим для исключения систематической ошибки, связанной со временем до ответа, и который соотнёс RFS с ответом у пациентов, которые не столкнулись с рецидивом на протяжении получения всех 8 доз аутогена цевумерана, также установил отсутствие медианы RFS среди респондентов — против 11,0 месяца среди нереспондентов: HR 0,06 (0,008–0,4; p=0,008).

    У респондентов уровень CA19-9 в сыворотке крови — наиболее широко используемый клинический биомаркер рака поджелудочной железы [4] — был стабильно ниже, если сравнивать с нереспондентами.

    Для исключения вероятности того, что респонденты были просто пациентами с лучшим прогнозом, было подтверждено, что ответ на атезолизумаб (atezolizumab), позитивность по лимфатическим узлам, позитивность по краям среза, размер первичной опухоли, количество доз химиотерапии и плотность внутриопухолевых T-клеток CD8+ никак не коррелировали с ответом на мРНК-вакцину.

    Респонденты и нереспонденты характеризовались сопоставимой иммунологической пригодностью, поскольку они выдали эквивалентные гуморальные и клеточные ответы на другую мРНК-вакцину (против коронавируса SARS-CoV-2), которая вводилась одновременно с аутогеном цевумераном.

    У респондентов и нереспондентов были эквивалентные частоты всех основных циркулирующий клеток врожденного и адаптивного иммунитета, а также сходные соматические и зародышевые генеративные характеристики.

    Таким образом, T-клеточный ответ, усиленный аутогеном цевумераном, не только коррелировал с отсроченным рецидивом рака поджелудочной железы, но и не был связан с различиями в отборе пациентов, частотах внутриопухолевых T-клеток или T-клеток периферической крови, общей пригодности для лечения.

     

    ОБНОВЛЕНИЕ

    По прошествии медианных 3 лет (2,3–3,8) наблюдений респонденты продолжали демонстрировать продление RFS (ее медиана достигнута не была), тогда как этот показатель для нереспондентов остановился на медианных 13,4 месяца: HR 0,14 (0,03–0,60; p=0,007) [1] [2]. То есть риск рецидива или смерти снизился на 86%.

    Два респондента столкнулись с рецидивом: у них было выявлено меньше совокупных T-клеток, индуцированных вакциной, по сравнению с респондентами без рецидива.

    По итогам 75% (n=6/8) респондентов продолжали оставаться в статусе ремиссии, тогда как 88% (n=7/8) нереспондентов столкнулись с рецидивом.

    Согласно секвенированию вариабельных регионов бета-цепей T-клеточных рецепторов (TCRVβ), осуществленному до вакцинации и после нее, аутоген цевумеран (autogene cevumeran) индуцировал 79 различных неоантиген-специфических клонов T-клеток CD8+ с предполагаемой продолжительностью жизни медианных 5,5 года (1,3–70,2): медианных 8 (2–28) клонов на пациента. Поскольку 98% таких клонов отсутствовали до вакцинации, предполагается, что терапевтическая персонализированная противораковая вакцина индуцировала их de novo.

    По прошествии 3 лет большинство (85%) новых T-клеточных клонов продолжали персистировать в организме респондентов, что, скорее всего, и определило продление их безрецидивной выживаемости в сравнении с нереспондентами.

     

    ЧТО ДАЛЬШЕ

    «Байонтек» продолжает изучать стратегии повышения уровня и глубины терапевтического ответа на применение терапевтической персонализированной противораковой вакцины аутоген цемуверан (autogene cevumeran). Это включает дальнейшую оптимизацию ее потенциала и расширение пространства идентификации неоантигенов для включения в состав мРНК-онковакцины генетических аберраций за пределами однонуклеотидных полиморфизмов (вариаций, инсерций, делеций): например, слияний.

    Пока не закрыт вопрос с тем, вносит ли вакциноиндуцированное клональное разнообразие T-клеток вклад в устойчивый контроль над заболеванием [1] [2]. Тем не менее отмечено, что опухоли у ответивших на вакцину были более клональными, представляя собой, возможно, опухоли в иммуноопосредованном развитии — как это наблюдалось у долгожителей с раком поджелудочной железы [3].

    Предположительно, более клональная первичная опухоль отражает способность иммунной системы распознать опухоль, то есть ответить на вакцину. Опять же, факты того, что качество неоантигенов [3] [4] [5] — маркер опухолей с наиболее иммунодоминантными неоантигенами — коррелирует с иммуногенными вакцинными неоантигенами, дополнительно поддерживают концепцию о необходимости оптимального выбора неоантигенов.

    Проверка терапевтической персонализированной противораковой вакцины аутоген цемуверан была осуществлена в адъювантных (послеоперационных) условиях потому, что исторически вакцины против каких-либо инфекционных патогенов демонстрировали наибольшую эффективность в профилактических задачах, а не терапевтических. Связано это, вероятно, с тем, что эффективность вакцин требует оптимально функционирующей иммунной системы хозяина.

    Активная опухоль, патологическая сигнализация которой нарушает должную работу иммунной системы, и недостаточность информации о гетерогенности неоантигенов между опухолями могут препятствовать ответам на противораковую вакцинацию. Вот почему «Байонтек» целенаправленно придерживается подхода клинической проверки аутогена цемуверана среди пациентов с минимально остаточной болезнью, чтобы вакцина смогла по-максимуму отсрочить рецидив или смерть.

    В случае пациентов с протоковой аденокарциномой поджелудочной железы, прошедших ее полную резекцию, находящихся в статусе без каких-либо признаков остаточного заболевания и еще не получавших первоочередное системное лечение, проводится клиническое исследование IMCODE003 (NCT05968326) фазы II, в котором назначение тройной комбинации из аутогена цемуверана, «Тецентрика» и mFOLFIRINOX сравнивается с применением стандарта в лице mFOLFIRINOX.

    Параллельно осуществляется клиническое исследование NCT04486378 фазы II среди пациентов с высокорисковым колоректальным раком (стадия II–III), которые прошли полную резекцию и у которых обнаруживается циркулирующая опухолевая ДНК (ctDNA), то есть они могут столкнуться с рецидивом в течение двух–трех лет после хирургического вмешательства. Назначение аутогена цемуверана сравнивается со стандартной в данном случае тактикой «наблюдения и ожидания».

    Особняком стоит клиническое исследование IMCODE001 (NCT03815058) фазы II, изучающее первоочередное лечение метастатической (рецидивирующей или de novo на стадии IV) или неоперабельной местнораспространенной (стадия IIIC–D) меланомы сочетанием аутогена цемуверана с «Китрудой» (Keytruda, пембролизумаб), блокатором PD-1 авторства «Мерк и Ко» (Merck & Co.). Группа контроля получает только стандартный пембролизумаб (pembrolizumab).

  • Рак печени: персонализированная вакцина для полной ремиссии

    Рак печени: персонализированная вакцина для полной ремиссии

    РЕЗЮМЕ

    • Рак печени по-прежнему остается очень смертоносным.
    • Все существующие лекарства лишь незначительно продлевают жизнь при неоперабельном раке печени.
    • Персонализированная противораковая вакцина предоставляет шансы на полную ремиссию, то есть излечение рака печени.
    • Основная проблема: онковакцина изготавливается индивидуально под каждого пациента.
    • Важен также вопрос конечной цены подобного лечения.

     

    ЧТО ПРОИЗОШЛО

    Биотехнологический стартап «Джинеос терапьютикс» (Geneos Therapeutics) разрабатывает терапевтические персонализированные противораковые вакцины.

    Ведущей экспериментальной онкологической вакциной является GT-30, изучаемая в иммуноонкологическом лечении распространенного рака печени (гепатоцеллюлярной карциномы).

    Терапия второй линии, осуществленная после первоочередного назначения стандартных «Нексавара» (Nexavar, сорафениб) или «Ленвимы» (Lenvima, ленватиниб), вывела приличную пропорцию пациентов с неоперабельным или метастатическим раком печени к статусу ремиссии, тем самым открыв возможность для проведения потенциально излечивающего хирургического вмешательства наряду с облучением.

    С позиции продления жизни пациентов клиническая результативность онковакцины GT-30 превзошла все одобренные фармакологические подходы к лечению распространенного рака печени.

    В целом ситуация медленно, но верно улучшается. Так, если четыре десятка лет назад пятилетняя относительная выживаемость при раке печени в США составляла крошечных 3%, сейчас этот показатель подрос до 22% [1]. Но этого решительно недостаточно: данный показатель идет вслед за относительной выживаемостью в ничтожных 13% при раке поджелудочной железы [2].

    Как бы то ни было, несмотря на впечатляющий прогресс медицинской науки, говорить о победе над раком печени еще очень и очень рано.

    «Нексавар» (Nexavar, сорафениб).
    Рак печени: все лекарства практически бесполезны

    В реальности нет смысла лечить неоперабельный рак печени препаратами.

     

    ПОЧЕМУ ЭТО ВАЖНО

    Гепатоцеллюлярная карцинома, будучи наиболее распространенной формой первичного рака печени [1], является одной из основных причин смерти от онкологических заболеваний во всём мире [2]. Ежегодно ставится свыше 860 тыс. диагнозов рака печени и умирает более чем 760 тыс. человек [3] [4]. В большинстве случаев гепатоцеллюлярная карцинома возникает на фоне цирроза печени и связана с определенными факторами риска, такими как вирусный гепатит B или C, чрезмерное употребление алкоголя, а также неалкогольная жировая болезнь печени (НАЖБП), ассоциированная с метаболическим синдромом и сахарным диабетом [5] [6] [7] [8]. Рак печени в 60% случаев выявляется не на ранней стадии, не подходящей для проведения оперативного вмешательства, которое в теории способно его вылечить [9] [10] [11] [12]. Существующие лекарственные препараты против распространенной гепатоцеллюлярной карциномы характеризуются весьма скромной терапевтической эффективностью, по сути не предоставляющей пациентам какого-либо ощутимого шанса остаться в живых [13] [14] [15] [16].

     

    ПОДХОД

    «Джинеос терапьютикс» (Geneos Therapeutics), будучи дочерним биотехнологическим стартапом «Иноувио фармасьютикалс» (Inovio Pharmaceuticals), официально появилась в поле зрения инвесторов в феврале 2019 года. На сегодня «Джинеос» привлекла стороннее финансирование в размере 44,5 млн долларов [1] [2].

    Если материнская «Иноувио» погружена в «популярные» заболевания вроде дисплазий, вызванных вирусом папилломы человека (ВПЧ), или коронавирусной инфекции COVID-19, то «Джинеос» сделала ставку на те патологии, к которым весьма трудно подобраться ввиду явных сложностей с лечением. Сейчас стартап сосредоточен на лечении двух онкологических состояний: распространенной гепатоцеллюлярной карциномы и впервые диагностированной глиобластомы с неметилированным промотором MGMT.

    «Джинеос» лицензировала у «Иноувио» фирменные технологии создания ДНК-вакцин и их доставки в организм.

    В рамках процесса SynCon генерируется ДНК-последовательность, несущая отобранные антигены и оптимизированная в целях улучшения стабильности мРНК, загрузки рибосом и экспрессии антигенных белков. Вакцинный препарат, представляющий собой плазмиды, в которые встроена готовая ДНК-последовательность, внутрикожно или внутримышечно вводится в организм.

    Для того чтобы плазмиды проникли в клетки используется устройство «Селлектра» (Cellectra), организующее электропорацию, когда ряд кратковременных электрических импульсов заставляет клеточные мембраны открываться. Через несколько часов или дней клетки начинают синтезировать антигены — их презентирование иммунной системе запускает продуцирование антител и T-киллерных клеток, «заряжая» организм возможностью борьбы с опухолевыми клетками.

    «Джинеос» объединила эти технологии в лице персонализированной иммунотерапевтической платформы GT-EPIC, на рельсах которой организовано создание специфичной для каждого пациента вакцинной ДНК-плазмиды, кодирующей неоантигены (ненормальные мутации или вариации генома, продуцируемые раковыми клетками), полученные из РНК опухолевых биоптатов.

    Онковакцина затем сочетается с другой ДНК-плазмидой, кодирующей цитокин интерлейкин 12 (IL-12), в данном случае выступающий адъювантом. Комбинированная молекула внутрикожно доставляется в организм электропорационным устройством «Селлектра». Иммуноонкологический терапевтический коктейль активирует неоантигеноспецифические T-хелперы CD4+ и киллерные T-клетки CD8+, целенаправленно уничтожающие опухолевые клетки.

    Аутоген цевумеран: мРНК-вакцина против рака поджелудочной железы

    Персонализированная иммунотерапия обеспечила уверенное продление жизни для трети пациентов с протоковой аденокарциномой поджелудочной железы.

     

    СИЛЬНЫЕ СТОРОНЫ

    «Джинеос» уверена, что платформа GT-EPIC располагает рядом преимуществ перед решениями конкурентов, занимающихся персонализированным противораковым лечением, таким как неоантигенные вакцины и клеточная терапия.

    Во-первых, плазмиды стимулируют ответы со стороны T-клеток CD4+ и CD8+, что характерно для вакцин на основе вирусных векторов, но уже сложнее для вакцин на базе белков или пептидов. Связано это с тем, что и плазмиды, и вирусные векторы вызывают экспрессию антигена внутри клеток: для генерации устойчивого и сильного T-клеточного CD8+ ответа антигенам требуется быть презентированными на молекулах класса I главного комплекса гистосовместимости (MHC-I), то есть процессинг и презентирование должно происходить внутриклеточно.

    Во-вторых, плазмиды способны нести относительно высокую полезную нагрузку: их емкость позволяет кодировать существенно большее число различных антигенов в сравнении с вирусными векторами. В продолжающихся клинических испытаниях «Джинеос» использует до 40 неоантигенов для каждого пациента, но, согласно доклиническим исследованиям, без особых проблем можно закодировать гораздо больше таковых (даже 80). Концепция состоит в том, чтобы демонстрировать иммунной системе пациента как можно большее число неоантигенов-мишеней — она сама разберется, какие из них будут лучше стимулировать иммунный ответ, по итогам отразившийся должной клинической эффективностью.

    В отрасли ведутся дебаты, могут ли неоантигены с неоптимальным противоопухолевым эффектом блокировать более продуктивные неоантигенные ответы посредством иммунодоминирования. «Джинеос», опирающаяся на клинические данные, придерживается позиции, что пациенты, получившее большее количество неоантигенов, отвечают на лечение лучше, чем получившее меньшее их число.

    Если сравнивать ДНК-вакцины с мРНК-вакцинами, последние всё же оптимальнее с позиций доставки полезной нагрузки: им необходимо лишь пересечь плазматическую мембрану, дабы запустить производство белковых антигенов, тогда как первые должны дополнительно миновать ядерную оболочку, что снижает итоговую эффективность. Тем не менее преимущество ДНК-вакцин состоит в их большей стабильности (они могут годами храниться при температуре 2–8 ℃), то есть они практичнее с точки зрения дистрибуции в развивающихся странах и сельской местности, не располагающих должной холодовой инфраструктурой хранения готовых препаратов.

    В-третьих, важным преимуществом платформы GT-EPIC является относительно низкая себестоимость продукции и более короткие сроки изготовления плазмид, если сравнивать с вакцинами на основе аденовирусных векторов или мРНК либо CAR-T-клеточной терапией. Ценовой аспект позволит по-настоящему демократизировать персонализированное лечение рака.

    Опять же, высокая скорость создания готовых плазмид, укладывающаяся в 6–8 недель (впоследствии процесс ужмется до 3–4 недель), важна для пациентов с раком на поздних стадиях: такие больные, ввиду стремительного прогрессирования онкологического заболевания, не в силах ждать 4–6 месяцев, когда будет готов индивидуализированный лекарственный препарат. Оперативность подготовки плазмид также открывает возможность для лечения онкопатологии на ранних стадиях, не прибегая к хирургическому вмешательству.

     

    НАЧАЛО

    GT-30, ведущая экспериментальная противораковая вакцинная программа «Джинеос», ориентирована на лечение распространенной гепатоцеллюлярной карциномы посредством вышеописанной иммунотерапии, сочетанной с «Китрудой» (Keytruda, пембролизумаб), блокатором PD-1 авторства «Мерк и Ко» (Merck & Co.).

    Рак печени был выбран по той причине, что в его «холодных» опухолях отсутствуют инфильтрирующие лимфоциты, то есть опухолевые клетки решительно недостаточно отвечают на назначение только ингибиторов PD-(L)1.

    Применение GT-30 превращает опухоли в «горячие» иммуногенные путем примирования (запуска) ответа T-клеток на периферии, вдали от опухоли. Терапия преодолевает определенные ключевые механизмы резистентности, задействованные при раке печени, фактически «загоняя» T-клетки в опухолевые клетки.

    В ноябре 2022 года «Джинеос» продемонстрировала, что применение GT-30 обеспечило частоту контроля над заболеванием (DCR) у 54% (n=13/24) пациентов, причем 13% (n=3/24) человек достигли полного ответа (CR), то есть вышли к ремиссии [1].

    Для сравнения: CR при лечении рака печени только «Китрудой» не превышает 4%.

    Согласно анализу репертуара T-клеточных рецепторов (TCR) в периферической крови и опухолевой ткани, осуществленному до и после иммуноонкологической вакцинации, у всех пациентов выявлены новые или размножившиеся клоны T-клеток, преимуществено с активированным фенотипом CD8+. К 9-й неделе лечения они проникали в микроокружение опухоли (TME), что, скорее всего, способствовало ее регрессии.

     

    СЕЙЧАС

    Клиническое исследование GT-30 (NCT04251117) фазы Ib/IIa (нерандомизированное, открытое, многоцентровое) охватило взрослых пациентов (n=36) с гепатоцеллюлярной карциномой, которые ранее получили первоочередное лечение тирозинкиназными ингибиторами «Нексаваром» (Nexavar, сорафениб) или «Ленвимой» (Lenvima, ленватиниб), в ответ на которое либо заболевание прогрессировало, либо развилась непереносимость.

    Неоперабельная гепатоцеллюлярная карцинома испытуемых должна была находиться, согласно Барселонской системе стадирования рака печени (BCLC), либо на стадии C (распространенная стадия), либо на стадии B (промежуточная стадия), не подходящей для проведения локорегионарной терапии или рефрактерной к ней.

    Участникам назначали комбинированное иммуноонкологическое лечение, представленное тройкой лекарственных препаратов: персонализированной неоантигенной ДНК-вакциной GNOS-PV02, кодирующей интерлейкин 12 (IL-12) плазмидой INO-9012, PD-1-блокатором «Китрудой» (Keytruda, пембролизумаб).

    На момент анализа данных, который состоялся по прошествии наблюдений в течение медианных 21,5 месяца, 34 из 36 пациентов прошли хотя бы одно повторное сканирование, то есть для них имелась возможность оценить ответ на лечение в соответствии с критериями RECIST 1.1.

    • Два пациента прекратили терапию по причине несвязанных с ней тяжелых нежелательных явлений (НЯ), но были включены в полный анализ данных в качестве нереспондентов.

    Частота общего ответа (ORR) составила 31% (n=11/36). К полному ответу (CR), то есть к статусу ремиссии рака печени, вышли 8% (n=3/36) испытуемых [1] [2] [3].

    Дополнительно четвертому больному, заболевание которого изначально было неоперабельным, удалось полностью избавиться от всех опухолевых поражений (первичных в печени и метастазных в легких) — после пятой дозы терапевтической персонализированной противораковой вакцины, что открыло для него возможность пройти потенциально излечивающую хирургическую резекцию вкупе с облучением.

    Частичный ответ (PR) был получен у 22% (n=8/36) человек, стабилизация заболевания (SD) была зафиксирована у 25% (n=9/36) испытуемых, с прогрессированием рака печени столкнулись 39% (n=14/36) участников.

    Таким образом, частота контроля заболевания (DCR), как сумма CR, PR и SD, составила 56% (n=20/36).

    Подтверждена оправданность использования ультрачувствительного анализа третьего поколения, оценивающего уровень циркулирующей опухолевой ДНК (ctDNA) и позволяющего относительно надежно установить текущий статус заболевания (прогрессирование или регрессирование).

    • Анализ ctDNA характеризуется высокой прогностической значимостью: снижение уровня ctDNA при раке печени обычно предшествует улучшению результатов на МРТ, тем более что очаги гепатоцеллюлярной карциномы, если судить по МРТ, зачастую не разрешаются полностью, несмотря на отсутствие клинических признаков остаточного заболевания.

    Медиана длительности ответа (DOR) не достигнута, медиана выживаемости без прогрессирования (PFS) составила 4,2 месяца, медиана общей выживаемости (OS) получилась равной 19,9 месяца.

    Экспериментальное лечение характеризовалось приемлемым профилем безопасности, в целом не отличающимся от применения только пембролизумаба. Серьезных НЯ после назначения противораковой вакцины зарегистрировано не было. Наиболее частыми НЯ были реакции по месту инъекций, которые носили преходящий характер легкой степени тяжести. 

    Moderna mRNA-4157: персонализированная противораковая вакцина, которая работает

    мРНК-технологии рисуют оптимистичное будущее в лечении онкологических заболеваний.

     

    СУТЬ

    Наблюдаемый в настоящее время научный прогресс в области разработки и клинической противораковых мРНК-вакцин характеризуется тем, что такие препараты применяются почти исключительно в адъювантном режиме: для предотвращения рецидива после хирургического удаления опухоли. И потому складывается мнение, будто терапевтические персонализированные онковакцины эффективны лишь после резекции, но никак не до ее проведения, то есть они якобы не работают при лечении распространенных, неоперабельных или метастатических опухолей. Но это ошибочно, если судить по обнадеживающим результатам применения ДНК-вакцины GT-30 авторства «Джинеос», которая наделила полными ответами пациентов с поздними стадиями прогрессирующего рака печени, который хирургическое вмешательство не проходил.

     

    ИТОГИ

    Лечение распространенной гепатоцеллюлярной карциномы при помощи GT-30, терапевтической персонализированной противораковой вакцины, нашло ответ у трети пациентов (ORR 31%), и это весьма приличный показатель.

    Согласно ряду клинических испытаний моноприменения блокаторов PD-(L)1, таких как «Китруда» (Keytruda, пембролизумаб), «Опдиво» (Opdivo, ниволумаб), «Имфинзи» (Imfinzi, дурвалумаб) и «Тевимбра» (Tevimbra, тислелизумаб), изученных в первоочередном и второлинейном лечении распространенного рака печени, выдаваемая ими ORR укладывалась в пределы 12–18% [1] [2] [3] [4] [5] [6] [7] [8].

    Более того, GT-30 обеспечила полный ответ в 8% случаев и медиану общей выживаемости на уровне 19,9 месяца, тогда как указанные ингибиторы иммунных контрольных точек (ИИКТ) вывели эти показатели к более скромным диапазонам в 2–4% и 13,2–16,6 месяца. Однако онковакцина не смогла существенным образом сдержать прогрессирование заболевания.

    Моноприменение блокаторов PD-(L)1 практически не в силах выдать какой-либо полный ответ при гепатоцеллюлярной карциноме ввиду иммунной резистентности, обусловленной спецификой опухолевого микроокружения, и низкой опухолевой мутационной нагрузки (TMB) [9].

    Зато персонализированная иммунотерапия, благодаря своей способности индуцировать опухолеспецифические T-клеточные ответы, сенсибилизирует опухоли к назначению ИИКТ, которые, «снимая тормоза» с иммунной системы, начинают работать должным образом [10] [11] [12] [13] [14] [15].

    В целом состоятельность подхода, организованного «Джинеос», неоднократно подтверждалась разработчиками других терапевтических персонализированных противораковых вакцин: как в доклинических исследованиях [16] [17] [18] [19], так и в клинических испытаниях при меланоме, глиобластоме, раке поджелудочной железы, немелкоклеточном раке легкого, рак мочевого пузыря [20] [21] [22] [23] [24] [25] [26]. Однако именно «Джинеос» одной из первых уверенно доказала, что метод эффективно работает в случае гораздо менее чувствительных к иммунотерапии типах опухолей, таких как гепатоцеллюлярная карцинома.

    Монотерапия моноклональными антителами против PD-(L)1, как известно, обращает вспять дисфункцию T-клеток в существующих неоантиген-специфических T-клеточных клонах, но не может индуцировать новые неоантиген-специфические T-клеточные клоны [27] [28].

    Согласно иммунологическому анализу, добавление онковакцины GT-30 устранило это досадное ограничение, обеспечив как индукцию новых Т-клеточных ответов на кодируемые ею неоантигены, так и расширение репертуара T-клеточных рецепторов (TCR) в периферической крови и опухоли. Согласно анализу секвенирования отдельных клеток, основной вклад в рост T-клеточного пула был сделан со стороны эффекторных T-клеток памяти CD8+.

    «Джинеос» не устает подчеркивать оправданность включения в терапевтическую онковакцину как можно большего числа различных целевых неоантигенов, не обходя стороной драйверные (driver) и пассажирские (passenger), основные (truncal) и дополнительные (branch), общие (shared) и частные (private) мутации, а также неоантигенные эпитопы с более широким диапазоном прогнозируемой аффинности связывания с молекулами I класса человеческого лейкоцитарного антигена (HLA). Максимально развернутый репертуар неоантигенов, доставляемых онковакциной, приводит к задействованию более широкого набора иммунных реакций, тем самым улучшая шансы на успешное лечение.

    Попутно высказана гипотеза, что сопутствующие факторы, такие как микроокружение опухоли и иммунная приспособленность, могут играть определяющую роль в характере клинического ответа [29].

    Ограничением онковакцины GT-30 является возможное раннее приобретение резистентности к ней вследствие неоантигенной потери и гетерогенности опухоли. Решением может стать сбор образцов опухолевой ДНК из нескольких очагов в сочетании с быстрым синтезом новых версий персонализированной вакцины в целях возвращения контроля над очагами, не реагирующими на терапию.

     

    ПЕРСПЕКТИВЫ

    Методы лечения неоперабельного рака печени стремительно развиваются, и потому, очевидно, в обозримом будущем появятся такие, которые обеспечат улучшенные клинические исходы, чем онковакцина GT-30.

    Так, например, уже одобрены иммунотерапевтические комбинации из атезолизумаба (atezolizumab) и бевацизумаба (bevacizumab), дурвалумаба (durvalumab) и тремелимумаба (tremelimumab), камрелизумаба (camrelizumab) и ривоцераниба (rivoceranib), на которые пациенты весьма неплохо отвечают [1] [2] [3].

    Однако у персонализированного лечения гепатоцеллюлярной карциномы, предложенного «Джинеос», есть неоспоримое преимущество, связанное с высокой безопасностью. Конкурирующие терапевтические подходы, напротив, характеризуются повышенным риском развития тяжелых или серьезных иммуноопосредованных нежелательных явлений, то есть для их применения подходят далеко не все пациенты. Вот почему онковакцина GT-30 непременно займет должное место в арсенале лечения рака печени.

     

    БУДУЩЕЕ

    Как и любое новое направление медицины, терапевтические персонализированные противораковые вакцины проходят длинный путь разработки и развития, сопровождающийся своими падениями и взлетами.

    Эволюция в этой области напоминает историю нынешней иммунотерапии онкологических заболеваний, которая, без оглядки на обилие неудач в ходе экспериментов, в итоге всё же подарила надежду пациентам с солидными и гематонкологическими опухолями. Так, на протяжении почти 20 лет многочисленные клинические испытания моноклональных антител не демонстрировали воспроизводимой эффективности, прежде чем в 1997 году на сцену не вышел ритуксимаб (rituximab) [1]. Долгие годы блокаторы PD-(L)1 не показывали ощутимой клинической результативности — пока в 2008 году не были опубликованы первые результаты применения ниволумаба (nivolumab) [2]. В течение многих лет у CAR-T-клеток не получалось встать на рельсы успешной терапевтической модальности [3].

    Онковакцины, индивидуализированные с учетом опухолевой специфики конкретного пациента, засвидетельствовали равно как собственное механистическое обоснование, так и убедительные клинические результаты. Они вплотную подошли к тому этапу становления, когда можно смело утверждать, что вскоре они примкнут к методам стандартной противораковой терапии.

    Особенно преуспели «Модерна» (Moderna) и «Байонтек» (BioNTech), мРНК-онковакцины которых успешно прошли клиническую проверку лечения меланомы и рака поджелудочной железы соответственно.

    Важнейшей темой для обсуждения остается выбор сроков проведения иммунотерапевтической вакцинации. Большинство персонализированных онковакцин исследуются на поздних стадиях заболевания и после применения ингибиторов иммунных контрольных точек (ИИКТ), однако, есть мнение, что они могут принести гораздо больше пользы, если будут подключаться на более ранних этапах терапии: например, в неоадъювантном периоде (до хирургического вмешательств), когда пациент еще не столкнулся с феноменом иммуноредактирования, истощением Т-клеток, дальнейшим ослаблением иммунной системы [4].

  • «Авикли»: базальный инсулин, который вводится один раз в неделю

    «Авикли»: базальный инсулин, который вводится один раз в неделю

    Главное

    Инсулин с момента своего первого терапевтического применения в 1922 году для спасения пациента с сахарным диабетом стал прекрасным примером научных инноваций. Несмотря на многочисленные достижения, обеспечившие улучшение инсулинотерапии, фармакологический прогресс, направленный на дальнейшее совершенствование инсулина, так и не смог окончательно решить проблему оптимизации лечения.

    За минувшие 100 лет мы узнали, что инсулин представляет собой сложный фармакологический агент с узким терапевтическим окном. В каждом десятилетии были свои новаторские этапы, свидетельствующие об усилиях и достижениях в различных научных дисциплинах, фундаментальных и прикладных. Приходилось решать массу вопросов, связанных с дозированием инсулина для точного соответствия постоянно меняющейся потребности в нем в течение дня, когда быстрое болюсное действие инсулина требуется во время приема пищи, а медленное и стабильное базальное действие инсулина необходимо между приемами пищи и в ночное время.

    На протяжении века наука занималась созданием и разработкой молекулярных аналогов инсулина и его фармацевтической рецептуры, химической инженерии производства и биотехнологий доставки, чтобы как можно точнее имитировать естественные закономерности высвобождения инсулина из бета-клеток поджелудочной железы и сократить время пребывания в состоянии гипер- или гипогликемии.

    Последним достижением инсулинотерапии стало появление аналогов инсулина длительного действия, которые вывели жизнь пациентов на качественно новый уровень. Вводимые один раз в день базальные инсулины «Лантус» (Lantus, инсулин гларгин) и «Левемир» (Levemir, инсулин детемир), впервые предложенные «Санофи» (Sanofi) и «Ново Нордиск» (Novo Nordisk) в апреле 2000 года и июне 2004-го, а затем «Тресиба» (Tresiba, инсулин деглудек) и «Туджео» (Toujeo, инсулин гларгин), подготовленные этими датской и французской фармкомпаниями в январе 2013 года и феврале 2015-го, позволили равно как снизить бремя инсулиновых инъекций, так и добиться более-менее приемлемого гликемического контроля.

    И всё же общий уровень стабильного гликемического контроля при сахарном диабете 1-го и 2-го типов остается далеким от нормализации.

    В ближайшее время «Ново Нордиск» выпустит «Авикли» (Awiqli, инсулин икодек) — базальный инсулин сверхдлительного действия, который подкожно вводится один раз в неделю.

    Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) должно принять решение по инсулину икодеку (insulin icodec) в апреле 2024 года. Вскоре он также появится в Европе, Китае и Японии.

    Тем временем в середине марта 2024 года «Авикли» был одобрен в Канаде, которая стала первой страной в мире, разрешившей инсулин икодек.

    Еженедельный базальный инсулин, как ожидается, усилит приверженность пациентов инсулинотерапии, что в свою очередь отразится улучшением гликемического контроля при сахарном диабете. С практической точки зрения всё прозрачно: 52 инъекции в год вместо 365 уколов.

    Среди альтернативных брендовых названий инсулина икодека: «Авикли» (Aweeqli), «Симвекли» (Simwekli), «Уанзик» (Wunzeek). Среди других возможных торговых марок инсулина икодека: «Бемрелфи» (Bemrelfy), «Айвелби» (Iwelby), «Онвелби» (Onwelby).

     

    «Авикли»: почему нужен инсулин сверхдлительного действия

    Несмотря на растущий арсенал высокоэффективных сахароснижающих лекарственных препаратов, многим пациентам с сахарным диабетом 2-го типа в конечном итоге требуется инсулинотерапия [1].

    Современные препараты базального инсулина обладают высокой терапевтической эффективностью и сниженным риском гипогликемии по сравнению с инсулинами предыдущих поколений. Однако инсулинотерапия зачастую откладывается даже при наличии показаний. Происходит это из-за клинической инертности и опасений пациентов и медицинских работников [2] [3]. Среди основных причин: страх перед гипогликемией, набором веса, инъекциями, а также ожиданием проблем, связанных со строгим соблюдением режима лечения и предполагаемым снижением качества жизни [4] [5] [6] [7] [8] [9] [10] [11].

    Даже если инсулинотерапия всё же начинается, плохая приверженность к лечению (комплаентность), когда инсулин необходимо вводить ежедневно, является распространенным явлением и ассоциирована с недостаточным гликемическим контролем и высокими затратами, ложащимися на систему здравоохранения [12] [13]. В ряде случаев базальная инсулинотерапия проводится неоптимально (например, используются неэффективные методы подбора дозы), что приводит к ухудшению клинических результатов и комплаентности [14]. Недостаточная продолжительность лечения инсулином является еще одним препятствием для достижения гликемического контроля [15], и необходимость частых инъекций инсулина — один из важнейших факторов этой проблемы [16] [17] [18] [19].

    Если базальный инсулин можно было бы вводить всего один раз в неделю, это привело бы к ослаблению клинической инертности, усилению комплаентности и улучшению качества жизни пациентов — при условии, что риск гипогликемии останется низким. Подобные оптимистичные предположения экстраполируются на основании исходов, сравнивших еженедельное и ежедневное назначение агонистов рецептора глюкагоноподобного пептида-1 (GLP1R) в ходе лечения сахарного диабета 2-го типа [20] [21] [22] [23].

     

    «Авикли»: особенности конструкции инсулина икодека

    Аналоги инсулина длительного действия разными способами достигают фармакокинетических профилей, подходящих для подкожных инъекций один раз в день [1] [2].

    Так, инсулин гларгин (insulin glargine) разработан с повышенной изоэлектрической точкой (сдвиг pH с 5,4 к 6,7), что приводит к образованию медленно абсорбирующих преципитатов гексамеров инсулина при физиологическом pH in vivo, тем самым обеспечивая создание подкожного депо инсулина. Впоследствии была создана усовершенствованная версия инсулина гларгина, когда его повышенные дозы доставляются в меньшем объеме, что результирует еще более длительным и ровным эффектом: по причине уменьшения площади поверхности более компактного инъекционного депо [3] [4] [5].

    Инсулин детемир (insulin detemir) ацилирован 14-углеродной жирной кислотой, что способствует замедлению абсорбции за счет димеризации гексамеров инсулина и обратимого связывания с альбумином как в подкожном депо, так и в циркуляторном русле [6] [7].

    Инсулин деглудек (insulin degludec) ацилирован 16-углеродной жирной кислотой. Дигексамеры инсулина деглудека собираются в мультигексамеры в подкожном депо, при этом боковые жирнокислотные цепи связывают гексамеры словно «жемчужины на нитке», тем самым продлевая время пребывания в инъекционном депо. Жирная кислота также способствует обратимому связыванию мономеров инсулина деглудека с альбумином, что приводит к увеличению периода его полувыведения [8].

    Следует понимать, что разработка еженедельного базального инсулина не заключается в исключительно продлении периода его полувыведения. В целях снижения риска гипогликемии профили фармакокинетики (ФК) и фармакодинамики (ФД) должны быть более предсказуемыми, чем у существующих ежедневных инсулинов, наряду с меньшими меж- и внутрипациентскими различиями.

    Инсулин икодек (insulin icodec), будучи ацилированным аналогом инсулина, основан на переработанной версии экспериментального перорального базального инсулина OI338. Присоединение 20-углеродной жирной двухосновной кислоты (икозанедиоевоя кислота) к В-цепи молекулы инсулина обеспечило прочное обратимое связывание с альбумином. Три аминокислотные замены (в позициях A14, B16 и B25) повысили стабильность и минимизировали ферментативное расщепление. Указанные модификации также снизили аффинность связывания инсулина икодека с рецептором инсулина и последующий им опосредованный клиренс, что отразилось более продолжительным периодом полувыведения [9] [10] [11].

    Инсулин икодек сконструирован так, чтобы располагать пролонгированным ФК-профилем с медленным и устойчивым эффектом снижения уровня глюкозы в основном за счет уменьшения связывания с рецептором инсулина и снижения скорости клиренса, а не за счет длительного высвобождения из места инъекции [12]. К примеру, сродство инсулина икодека к рецептору инсулина составляет лишь 0,03% сродства у нативного инсулина, но еженедельная доза инсулина икодека снижена на одну четверть от ежедневного инсулина гларгина [13]. Поэтому ФД-профиль инсулина икодека является более клинически значимым, чем его ФК-профиль. Моделирование ФД в стабильном состоянии показало, что эффект снижения уровня глюкозы, опосредованный инсулином икодеком, равномерно распределен в течение однонедельного периода дозирования [14].

     

    «Авикли»: клиническая эффективность и безопасность инсулина икодека

    «Ново Нордиск» (Novo Nordisk) оценила эффективность и безопасность «Авикли» (Awiqli, инсулин икодек) в рамках масштабной клинической программы ONWARDS фазы IIIa, охватившей взрослых пациентов (n=3765) с сахарным диабетом 2-го типа.

    • ONWARDS 1 (NCT04460885), 78 недель, 984 пациента. Еженедельный инсулин икодек — против ежедневного инсулина гларгина. Оба инсулина на фоне любых неинсулиновых противодиабетических препаратов. Среди прежде не проходивших инсулинотерапию [1].
    • ONWARDS 2 (NCT04770532), 26 недель, 526 пациентов. Еженедельный инсулин икодек — против ежедневного инсулина деглудека. Среди ранее получавших базальный инсулин (нейтральный протамин Хагедорна [изофан-инсулин], инсулин деглудек, инсулин детемир или инсулин гларгин) [2].
    • ONWARDS 3 (NCT04795531), 26 недель, 588 пациентов. Еженедельный инсулин икодек — против ежедневного инсулина деглудека. Среди прежде не проходивших инсулинотерапию [3].
    • ONWARDS 4 (NCT04880850), 26 недель, 582 пациента. Еженедельный инсулин икодек — против ежедневного инсулина деглудека. Оба инсулина на фоне болюсного инсулина аспарта 2–4 раза в день. Среди ранее получавших базальный инсулин (нейтральный протамин Хагедорна [изофан-инсулин], инсулин деглудек, инсулин детемир или инсулин гларгин) и болюсный инсулин (инсулин аспарт, инсулин лизпро или инсулин глулизин) [4].
    • ONWARDS 5 (NCT04760626), 52 недели, 1085 пациентов. Еженедельный инсулин икодек (с мобильным приложением DoseGuide App, рекомендующим дозировку) — против ежедневного инсулина гларгина или инсулина деглудека. Среди прежде не проходивших инсулинотерапию [5].

    «Авикли» был также проверен среди взрослых пациентов (n=582) с сахарным диабетом 1-го типа, ранее получавших базальный и болюсный инсулины. В ходе 26-недельного клинического испытания ONWARDS 6 (NCT04848480) участникам назначали еженедельный инсулин икодек или ежедневный инсулин деглудек, причем оба инсулина на фоне болюсного инсулина аспарта 2–4 раза в день [6].

    [table id=57 responsive=»scroll» /]

     

    Икосема = инсулин икодек + семаглутид

    Параллельно «Ново Нордиск» (Novo Nordisk) осуществляет клиническую программу COMBINE фазы IIIa, которая должна завершится в 2024 году и которая изучает лечение сахарного диабета 2-го типа сочетанием фиксированных доз инсулина икодека (insulin icodec) и семаглутида (semaglutide), агониста рецептора глюкагоноподобного пептида-1 (GLP1RA). Еженедельно вводимая лекарственная комбинация с фиксированным соотношением препаратов (700 ЕД/мл и 2 мг/мл) условно названа икосема (IcoSema).

    • COMBINE 1 (NCT05352815), 52 недели, 1290 пациентов. Еженедельный икосема — против еженедельного инсулина икодека. С добавлением ежедневных пероральных противодиабетических препаратов или без таковых. Среди ранее получавших базальный инсулин (нейтральный протамин Хагедорна [изофан-инсулин], инсулин деглудек, инсулин детемир или инсулин гларгин).
    • COMBINE 2 (NCT05259033), 52 недели, 680 пациентов. Еженедельный икосема — против еженедельного 1-мг семаглутида. Среди прежде не проходивших инсулинотерапию, но получавших GLP1RA.
    • COMBINE 3 (NCT05013229), 52 недели, 680 пациентов. Еженедельный икосема — против ежедневного базального инсулина гларгина с болюсным инсулином аспартом 2–4 раза в день. С добавлением ежедневных пероральных противодиабетических препаратов или без таковых. Среди ранее получавших базальный инсулин (нейтральный протамин Хагедорна [изофан-инсулин], инсулин деглудек, инсулин детемир, инсулин гларгин).
    • COMBINE 4 (NCT06269107), 40 недель, 474 пациента. Еженедельный икосема — против ежедневного базального инсулина гларгина. С добавлением ежедневных пероральных противодиабетических препаратов или без таковых. Среди прежде не проходивших инсулинотерапию.

    [table id=65 responsive=»scroll» /]

     

    Экспертные комментарии

    В четырех из шести клинических испытаний фазы IIIa программы ONWARDS инсулин икодек (insulin icodec) — базальный инсулин сверхдлительного действия авторства «Ново Нордиск» (Novo Nordisk) — статистически значимым образом опередил группу сравнения в задаче снижения гликированного гемоглобина (HbA1c), а в остальных двух оказался не хуже. Другими словами, терапевтическая эффективность «Авикли» (инсулин икодек) безоговорочно доказана.

    Что касается безопасности инсулина икодека, некоторые опасения вызывает вопрос с гипогликемией: получавшие еженедельный инсулин с ней сталкивались чаще, чем придерживавшиеся ежедневной инсулинотерапии. Впрочем, в большинстве случаев разница в частоте клинически значимой гипогликемии (уровень глюкозы в крови ниже 3 ммоль/л [54 мг/дл]) не была статистически значимой. Исключение наблюдалось в клиническом исследовании ONWARDS 6 среди пациентов с сахарным диабетом 1-го типа.

    На данный момент остается неясным, перевесит ли совокупность незначительного преимущества в эффективности контроля над уровнем глюкозы при помощи «Авикли», дополненное более чем явным удобством его применения, те повышенные риски гипогликемии, которые он несет, притом что частота таковых в реальной клинической практике, скорее всего, окажется выше, чем в условиях клинических испытаний.

    Как бы то ни было, появление качественного базального инсулина, применяемого один раз в неделю, — значительный шаг вперед, позволяющий ослабить инъекционное бремя и сгладить фармакокинетические и фармакодинамические флуктуации. Однако необходимо разработать совершенно новые практические стратегии внедрения «Авикли» в клиническую практику, отличающиеся от текущих методов лечения сахарного диабета ежедневным инсулином.

    Следует понимать, что применение еженедельного «Авикли» не отразится мгновенным снижением уровня глюкозы, поскольку для достижения клинически устойчивой постоянной концентрации инсулина потребуется приблизительно три-четыре недели. Частая корректировка дозы при этом невозможна, и потому вначале могут потребоваться нагрузочные дозы, причем даже у инсулинонезависимых пациентов, у которых противодиабетические лекарственные средства не обеспечивают должный гликемический контроль. Нагрузочные дозы также могут пригодиться пациентам, переходящим с ежедневного инсулина. При сахарном диабете 1-го типа понадобится временная адаптация доз болюсного инсулина [1].

    Что касается возможных гипогликемических эпизодов в ходе применения еженедельного «Авикли», они, похоже, не будут длиться дольше, чем при использовании ежедневного инсулина, и могут быть купированы стандартными средствами. Другими словами, лечение еженедельным инсулином не должно сопровождаться какими-либо опасениями на предмет ухудшения степени тяжести потенциальной гипогликемии с точки зрения ее продолжительности и резистентности [2] [3] [4] [5] [6] [7].

    Согласно систематическому обзору и метаанализу, еженедельный инсулин икодек в сравнении с ежедневными аналогами инсулина обеспечил более глубокое снижение уровня HbA1c, позволил большей пропорции пациентов выйти к целевому уровню HbA1c ниже 7% (в том числе без гипогликемии), продлил время нахождения уровня глюкозы в целевом диапазоне (TIR). Назначение инсулина икодека привело, однако, к усиленному набору веса. Статистически значимых расхождений в частоте клинически значимых и тяжелых гипогликемических событий не выявлено [8].

    В более позднем систематическом обзоре и метаанализе клинических испытаний только фазы III сделаны похожие выводы, хотя и указано, что инсулин икодек, напротив, приводит к снижению веса [9].

    Рост массы тела, если таковой присутствует, можно объяснить следующим образом. Сродство инсулина икодека к альбумину в 9,5 раз выше, чем у инсулинов длительного действия, поэтому он значительно медленнее и дольше активирует инсулиновые рецепторы [10]. В итоге он запускает своего рода «базальные» липогенез, адипогенез и гликогенез после достижения равновесного состояния. В частности, инсулин икодек оказывает непрерывную стимуляцию инсулинозависимого поглощения глюкозы [10], которая усиливает липогенез в гепатоцитах и адипоцитах через регуляцию нескольких липогенных путей [11]. Непрерывное инсулинозависимое поглощение глюкозы, обеспечиваемое инсулином икодеком, приводит к непрерывной активации клеточных липогенных и, следовательно, анаболических путей. В то же время поддерживающий эффект инсулина икодека обеспечивает устойчивое инсулинопосредованное подавление липолиза, который является основным эффектом инсулина на жировой обмен [12], что способствует клеточному сдвигу в сторону анаболического состояния, приводящего к набору веса.

     

    Конкурентная обстановка

    «Илай Лилли» (Eli Lilly), которая напрямую соперничает с «Ново Нордиск» (Novo Nordisk) на рынке лечения сахарного диабета, отстает в создании еженедельного инсулина. Ее инсулин эфситора альфа (insulin efsitora alfa, LY3209590, BIF), базальный инсулин сверхдлительного действия, спроектированный иначе, чем «Авикли» (инсулин икодек), завершит клиническую программу QWINT фазы III весной–летом 2024 года.

    Еженедельный инсулин эфситора альфа сравнивается с ежедневным базальным инсулином гларгином (в том числе дополненным болюсным инсулином лизпро) или инсулином деглудеком — среди пациентов с сахарным диабетом 2-го, ранее не проходивших инсулинотерапию или прежде получавших инсулин. В одно клиническое исследование приглашены пациенты с сахарным диабетом 1-го типа.

    Инсулин эфситора альфа реализован путем связывания одноцепочечного аналога инсулина (с рядом аминокислотных замен) с кристаллизующимся фрагментом (Fc) иммуноглобулина G (IgG) [1] [2].

    Теоретически это увеличивает период полувыведения, поскольку слитый белок получает преимущества от того же пути рециркуляции, который обеспечивает относительно длительный период полувыведения эндогенного IgG [3] [4]. Так, когда IgG попадает в клетки путем микропиноцитоза, Fc-область связывается с мембраносвязанным неонатальным Fc-рецептором (FcRn) в подкисленных эндоцитарных везикулах. Рециркулирующие эндосомы возвращают комплексы FcRn–IgG на поверхность клетки, а физиологический рН внеклеточной среды позволяет высвободить IgG.

    Связывающая аффинность инсулина эфситора альфа к рецептору инсулина на два порядка меньше, чем у нативного гормона, но при этом сохраняется полный агонизм. Инсулин эфситора альфа характеризуется низкой вариабельностью и почти беспиковым фармакокинетическим профилем при однонедельном дозировании [5] [6] [7] [8].

    Клинические испытания фазы II подтвердили терапевтическую состоятельность инсулина эфситора альфа наряду с приемлемостью его безопасности.

    Так, в 32-недельном клиническом исследовании NCT03736785 среди пациентов с сахарным диабетом 2-го типа, уже придерживающихся инсулинотерапии, еженедельный инсулин эфситора альфа не уступил ежедневному инсулину деглудеку: снижение уровня гликированного гемоглобина (HbA1c) составило 0,6% — против снижения на 0,7%. Инсулин эфситора альфа превзошел инсулин деглудек с точки зрения сниженной частоты эпизодов гипогликемии и уменьшенной прибавки массы тела [9] [10].

    В 26-недельном клиническом исследовании NCT04450394 среди пациентов с сахарным диабетом 2-го типа, ранее не получавших инсулин, еженедельный инсулин эфситора альфа продемонстрировал нехудшую эффективность, чем ежедневный инсулин деглудек: HbA1c снизился на 1,20% — против снижения на 1,26%. Частоты эпизодов гипогликемии и рост веса статистически значимым образом не разошлись [11].

  • Энлицитид: очень сильная таблетка против «плохого» холестерина

    Энлицитид: очень сильная таблетка против «плохого» холестерина

    Главное

    «Мерк и Ко» (Merck & Co.) разработала энлицитида хлорид (enlicitide chloride, MK-0616) — новый лекарственный препарат, предназначенный для снижения уровня холестерина липопротеинов низкой плотности (ЛПНП) в целях лечения и профилактики атеросклероза.

    Энлицитид обещает быть бестселлером. Во-первых, он безопасен. Во-вторых, лекарство сделано в удобной для применения пероральной рецептуре. В-третьих, энлицитид снижает уровень «плохого» холестерина существенно сильнее, чем все прочие существующие на рынке таблетки, включая секвестранты желчных кислот, статины, эзетемиб и бемпедоевую кислоту. В-четвертых, эффективность энлицитида не уступает таковой у мощных и дорогостоящих инъекционных препаратов для снижения уровня холестерина ЛПНП, таких как «Пралуэнт» (Praluent, алирокумаб), «Репата» (Repatha, эволокумаб) и «Леквио» / «Сибрава» (Leqvio / Sibrava, инклисиран).

    Энлицитиду предстоит пройти масштабную клиническую проверку на сотнях и тысячах пациентов, которая позволит окончательно убедиться в безопасности и эффективности этого лекарственного средства.

    Если всё окажется удачным, готовый препарат появится на рынке ориентировочно в 2026 году.

     

    Энлицитид: механизм действия

    Липопротеины низкой плотности (ЛПНП) — одна из пяти основных групп липопротеинов, которые переносят все молекулы жира по организму во внеклеточной воде. ЛПНП доставляют молекулы жира к клеткам и участвуют в развитии атеросклероза — процесса, при котором жир окисляется в стенках артерий [1].

    Рецептор липопротеинов низкой плотности представляет собой мозаичный белок, опосредующий эндоцитоз ЛПНП, обогащенных холестерином. ЛПНП-рецепторы являются первичными рецепторами для транспорта ЛПНП из системного кровотока внутрь клеток: каждый переносит 3–6 тыс. молекул жира (включая холестерин) [2].

    После того как ЛПНП-рецептор интернализирован, он диссоциирует от своего лиганда и возвращается на поверхность клетки. ЛПНП-рецептор совершает подобное путешествие в клетку и обратно каждые 10 минут, что составляет в общей сложности несколько сотен путешествий за 20 часов его жизни. Поскольку каждая частица ЛПНП содержит приблизительно 1600 молекул холестерина, подобная быстрая рециркуляция ЛПНП-рецепторов обеспечивает эффективный механизм доставки холестерина в клетки [3] [4] [5] [6].

    Другими словами, ЛПНП-рецепторы поддерживают гомеостатический уровень ЛПНП в плазме крови. При этом печень отвечает за устранение приблизительно 70% циркулирующих ЛПНП. Чем обширнее доступный пул ЛПНП-рецепторов, тем эффективнее транспорт холестерина и ниже его концентрация в плазме крови.

    Согласно липидной гипотезе (также известной как холестериновая гипотеза), снижение уровня холестерина в крови приводит к снижению риска сердечно-сосудистых заболеваний [7] [8] [9] [10] [11] [12].

    Пропротеиновая конвертаза субтилизин-кексинового типа 9 (PCSK9) — один из важнейших регуляторов метаболизма холестерина ЛПНП. Этот фермент связывается с находящимися на поверхности гепатоцитов ЛПНП-рецепторами. В итоге последние вместо того, чтобы следовать своим физиологическим путем рециркуляторного возвращения к мембране гепатоцитов, перенаправляются к лизомальному разрушению в печени. Поскольку пул свободных ЛПНП-рецепторов сокращается, растет уровень холестерина ЛПНП в плазме [13] [14] [15].

    PCSK9 также ингибирует внутриклеточное разрушение аполипопротеина B (ApoB) — белка, входящего в состав частиц ЛПНП и липопротеинов очень низкой плотности (ЛПОНП) [16] [17] [18]. Высокий уровень ApoB ассоциирован с высокой концентрацией частиц ЛПНП и является надежным индикатором сердечно-сосудистых заболеваний [19] [20] [21].

    Терапевтическая блокада PCSK9 должна снизить плазматическую концентрацию ЛПНП-частиц, транспортирующих холестерин [22]. Опять же, согласно генетическим исследованиям, мутации PCSK9 с потерей функции приводят к пожизненно низкому уровню холестерина и заметному снижению риска атеросклеротического сердечно-сосудистого заболевания (АССЗ) [23] [24] [25] [26].

    «Мерк и Ко» (Merck & Co.) задалась стратегической целью разработки перорального ингибитора PCSK9, который снижал бы холестерин ЛПНП на уровне, эквивалентном тому, который предоставляют одобренные моноклональные антитела — «Пралуэнт» (Praluent, алирокумаб) и «Репата» (Repatha, эволокумаб).

    Энлицитид (enlicitide)
    Химическая структура энлицитида (enlicitide). Изображение: C&EN.

    Пероральный энлицитида хлорид (enlicitide chloride, MK-0616) представляет собой синтетический макроциклический (трициклический) пептид, который осуществляет ортостерическое блокирование белок-белкового взаимодействия между PCSK9 и рецептором ЛПНП. Энлицитид связывается с крупной плоской связывающей поверхностью на PCSK9, тем самым предотвращая связывание последнего с ЛПНП-рецептором. Итогом становится увеличение пула ЛПНП-рецепторов, доступных для клиренса холестерина ЛПНП [27] [28] [29].

    Молекула характеризуется высокой потентностью связывания мишени: аффинность подобна на таковую у моноклональных антител против PCSK9. Желудочно-кишечная абсорбция энлицитида существенно улучшена путем использования усилителя проницаемости капрата натрия (sodium caprate).

    Энлицитид разработан благодаря оформленному в апреле 2013 года партнерству между «Мерк и Ко» и «Ра фармасьютикалс» (Ra Pharmaceuticals), которая предоставила доступ к фирменной платформе цикломиметиков (cyclomimetic) и которую в апреле 2020 года купила бельгийская «ЮСиБи» (UCB).

     

    Энлицитид: клиническая проверка

    Начальные исследования

    Первое клиническое испытание включило здоровых мужчин (n=60), рандомизированных для ежедневного получения энлицитида (enlicitide, MK-0616) в дозе от 10 до 300 мг или плацебо. Назначение экспериментального препарата привело к снижению уровня пропротеиновой конвертазы субтилизин-кексинового типа 9 (PCSK9) на более чем 90% от исходного, причем вне зависимости от дозы MK-0616.

    Второе клиническое испытание привлекло мужчин и женщин (n=40) с высоким уровнем холестерина липопротеинов низкой плотности (ЛПНП), которые уже придерживались статиновой терапии. Участникам ежедневно назначали MK-0616 в дозе 10 или 20 мг либо плацебо. По прошествии 14 дней лечения энлицитид обеспечил снижение уровня холестерина ЛПНП на 65% от исходного. В группе плацебо снижение составило менее чем 5%.

    Профиль безопасности энлицитида благоприятствовал: ежедневные дозы препарата вплоть до 300 мг не привели к каким-либо серьезным нежелательным явлениям.

     

    Среднестадийное исследование

    Клиническое испытание NCT05261126 фазы IIb (рандомизированное, двойное слепое, плацебо-контролируемое, многоцентровое, международное) пригласило взрослых пациентов (n=380) с гиперхолестеринемией.

    [membership level=»2,3″ show_noaccess=»true»]

    Среди основных характеристик участников: медиана возраста 62 года, 49% женщин; усредненный уровень холестерина липопротеинов низкой плотности (ЛПНП) составлял 119,5 мг/дл; атеросклеротическое сердечно-сосудистое заболевание (АСССЗ) в клинической форме у 39%, АСССЗ промежуточного или высокого риска у 56%, АСССЗ пограничного риска у 5%; не принимали статины, проходили статиновую терапию низкой или умеренной интенсивности, получали высокоинтенсивную терапию статинами соответственно 39%, 35% и 26%.

    Испытуемым ежедневно назначали либо энлицитид (enlicitide, MK-0616) в дозе 6, 12, 18 или 30 мг, либо плацебо.

    Первичная конечная точка эффективности лечения была установлена процентным изменением уровня холестерина ЛПНП.

    По прошествии 8 недель в 6-, 12-, 18 и 30-мг подгруппах энлицитида было зарегистрировано снижение уровня холестерина ЛПНП на 40%, 55%, 58% и 60% — против его роста на 1,2% в группе плацебо.

    Соответствующая разница, скорректированная на плацебо, получилась статистически значимой (p<0,001) и равной −41%, −56%, −59% и −61%.

    К целевому уровню холестерина ЛПНП, рассчитываемому в зависимости от степени риска АСССЗ, вышли 81%, 86%, 91% и 91% пациентов — против 9% в группе контроля.

    Среди прочих благотворных эффектов, оказанных энлицитидом в ходе лечения гиперхолестеринемии и отраженных изменением относительно плацебо уровней других метаболических показателей, выступающих важными предикторами атерогенного риска:

    • аполипопротеин B (ApoB): −33%, 46%, −49%, −52%;
    • холестерин липопротеинов невысокой плотности (ЛПНВП): −36%, −51%, −53%, −56%;
    • липопротеин (a) [Lp(a)]: −12%, −21%, −22%, −24%;
    • холестерин липопротеинов высокой плотности (ЛПВП): −2%, +2%, +4%, −1%;
    • общий холестерин: −27%, −37%, −39%, −42%;
    • триглицериды: −8%, −14%, −16%, −16%;
    • холестерин липопротеинов очень низкой плотности (ЛПОНП): −6%, −14%, −14%, −13%.

    Применение энлицитида характеризовалось приемлемой переносимостью. Частоты нежелательных явлений (НЯ) оказались идентичными в подгруппах препарата и контрольной группе: 40–44% против 44%.

    Среди наиболее распространенных НЯ, протекавших главным образом с легкой степенью выраженности: коронавирусная инфекция COVID-19 (у 3–8% пациентов, получавших энлицитид, — против 9% в группе плацебо), диарея (1–7% против 9%), диспепсия (0–7% против 1%), усталость (0–4% против 2%), артралгия (0–5% против 2%), тошнота (1–5% против 0%).

    Не зафиксировано НЯ, которые проявились бы дозозависимым образом в результате лечения. Из-за НЯ прием энлицитида прекратили 2% пациентов — против 1% в группе плацебо.

    [/membership]

     

    Позднестадийные исследования

    В конце августа 2023 года «Мерк и Ко» (Merck & Co.) объявила о запуске опорной клинической программы CORALreef, которая охватит приблизительно 17 тыс. человек и проводимые в рамках которой испытания фазы III лягут в основу регистрационного досье энлицитида (enlicitide, MK-0616), предназначенного для снижения уровня холестерина липопротеинов низкой плотности (ЛПНП):

    [membership level=»2,3″ show_noaccess=»true»]

    • CORALreef Lipids (NCT05952856): взрослые пациенты (n=2760) с гиперхолестеринемией, у которых в анамнезе либо уже было серьезное осложнение атеросклеротического сердечно-сосудистого заболевания (АССЗ) и уровень холестерина ЛПНП ≥ 55 мг/дл, либо такого осложнения еще не было, но присутствует умеренно-высокий риск его развития, а уровень холестерина ЛПНП ≥ 70 мг/дл. Под серьезным осложнением АССЗ понимают острый коронарный синдром, инфаркт миокарда, ишемический инсульт, симптоматическая болезнь периферических артерий. Первичная конечная точка эффективности лечения — усредненное процентное изменение уровня холестерина ЛПНП после 24 недель терапии.
    • CORALreef HeFH (NCT05952869): взрослые пациенты (n=270) с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией, уровнем холестерина ЛПНП ≥ 55 мг/дл или ≥ 70 мг/дл (в зависимости от истории болезни), придерживающиеся статиновой терапии умеренно-высокой интенсивности. Первичная конечная точка эффективности лечения — усредненное процентное изменение уровня холестерина ЛПНП после 24 недель терапии.
    • CORALreef Outcomes (NCT06008756): взрослые пациенты (n=14550), придерживающиеся статиновой терапии умеренно-высокой интенсивности и с уровнем холестерина ЛПНП ≥ 70 мг/дл или ≥ 90 мг/дл (в зависимости от истории болезни), либо с серьезным осложнением АССЗ в анамнезе (инфаркт миокарда, ишемический инсульт, успешная реваскуляризация периферических артерий, большая ампутация по причине атеросклероза), либо с высоким риском развития первого серьезного осложнения АССЗ (возраст ≥ 50 лет и признаки болезни коронарных артерий, болезни периферических артерий или атеросклеротического цереброваскулярного заболевания; возраст ≥ 60 лет и сахарный диабет, а также микрососудистое заболевание, соотношение альбумина к креатинину в моче ≥ 40 мг/ммоль, ежедневная инсулинотерапия или диабет продолжительностью ≥ 10 лет). Первичная конечная точка эффективности лечения — время до наступления первого серьезного сердечно-сосудистого события (MACE), включая болезнь коронарных артерий со смертельным исходом, инфаркт миокарда, летальный и нелетальный ишемический инсульт, острая ишемия конечностей или большая ампутация, срочная артериальная реваскуляризация (коронарная, цереброваскулярная, периферическая).

    Результаты клинических исследований CORALreef Lipids и CORALreef HeFH будут готовы к сентябрю 2025 года, тогда как итоги CORALreef Outcomes будут подведены только осенью 2029-го, что объясняется желанием выяснить долгосрочные шестилетние исходы при постоянном назначении энлицитида. 

    [/membership]

     

    Экспертные комментарии

    Терапия пероральными статинами давно является золотым стандартом в лечении гиперхолестеринемии [1] [2]. Однако, несмотря на руководящие принципы, в которых основное внимание уделено использованию высокоинтенсивной статиновой терапии, применение препаратов этого класса в клинической практике остается сложной задачей, что может быть частично связано с нежелательными явлениями и непереносимостью статинов. Кроме того, даже при успешном внедрении статины в высоких дозах часто не способствуют достижению целей лечения, особенно у пациентов с высоким риском [3] [4] [5].

    [membership level=»2,3″ show_noaccess=»true»]

    Добавление нестатиновых препаратов с альтернативными механизмами действия является рекомендованной стратегией, но многие пациенты всё равно остаются недолеченными [6] [7] [8] [9] [10]. Эффективность снижения уровня холестерина липопротеинов низкой плотности (ЛПНП) при помощи дополнительных пероральных лекарственных средств относительно скромная. Так, секвестранты желчных кислот добавляют к снижению уровня холестерина ЛПНП приблизительно 12–18%, эзетемиб (ezetimibe) — 20–25%, бемпедоевая кислота (bempedoic acid) — 18% [2] [11] [12].

    Экспериментальный энлицитид (enlicitide, MK-0616), разрабатываемый «Мерк и Ко» (Merck & Co.) пероральный ингибитор пропротеиновой конвертазы субтилизин-кексинового типа 9 (PCSK9), обеспечил, в отличие от вышеуказанных пероральных препаратов, существенно более глубокое снижение уровня холестерина ЛПНП — на 41–61% с поправкой на плацебо.

    Класс лекарственных средств, таргетированных против PCSK9, существует давно. Его первыми представителями стали моноклональные антитела «Пралуэнт» (Praluent, алирокумаб) и «Репата» (Repatha, эволокумаб), предложенные соответственно «Санофи» (Sanofi) / «Ридженерон фармасьютикалс» (Regeneron Pharmaceuticals) и «Амджен» (Amgen) летом 2015 года.

    Алирокумабу (alirocumab) и эволокумабу (evolocumab) по силам снижать уровень холестерина ЛПНП в среднем на 48–56% относительно плацебо [13] [14]. Несмотря на редкое и удобное для пациента дозирование, реализованное подкожными инъекциями один раз в месяц или каждые две недели, большим спросом «Пралуэнт» и «Репата» не пользуются ввиду их высокой стоимости, покрывать которую поставщики страховых медицинских услуг особым желанием не горят.

    И правда: если курс лечения статинами, много лет назад перешедшими в разряд генерических лекарств, обходится в сущие копейки, то за годовой курс лечения «Пралуэнтом» или «Репатой» требовалось заплатить 14 тыс. долларов с гаком. Впрочем, через которое время, когда производители осознали, что спрос катастрофически низок, ценник был резко сброшен на 60% — до без малого 6 тыс. долларов.

    В конце декабря 2020 года «Новартис» (Novartis) выпустила «Леквио» (Leqvio, инклисиран) по американской цене 6,5 тыс. долларов в год. Ключевой особенностью инклисирана (inclisiran), построенного на базе РНК-интерференции, является режим дозирования: в поддерживающем режиме он применяется подкожно один раз в шесть месяцев. Терапевтическая эффективность «Леквио» находится в пределах 48–52-процентного снижения уровня холестерина ЛПНП относительно плацебо [15].

    «Леквио» / «Сибрава»: новейшее лекарство от «очень плохого» холестерина

    Две инъекции инклисирана в год — и о высоком холестерине можно забыть.

    Механистическое отличие указанной тройки препаратов состоит в том, что алирокумаб и эволокумаб блокируют циркулирующую PCSK9, тогда как инклисиран подавляет непосредственно синтез PCSK9.

    Учитывая высококонкурентную обстановку на рынке PCSK9-ингибиторов, нет никаких сомнений, что привлечь внимание пациентского, врачебного и страхового сообщества к энлицитиду можно лишь одним — ценовой доступностью.

    Что говорить, если инклисиран, в середине апреля 2022 года получивший регистрацию в России под брендовым названием «Сибрава» (Sibrava), стоит дорого: от 80 до 130 тыс. рублей за одну инъекцию, то есть 160–260 тыс. рублей в год. В перечень жизненно необходимых и важнейших лекарственных препаратов (ЖНВЛП) для медицинского применения инклисиран не вошел ни в 2023 году, ни в 2024-м.

    Стоимость лечения гиперхолестеринемии при помощи «Пралуэнта» или «Репаты» доходит в России до запредельных значений. Так, годовой курс алирокумаба или эволокумаба встанет в сумму, приблизительно равную 415–460 тыс. рублей в год. И это в лучшем случае, ведь для некоторых пациентов, требующих более интенсивной терапии, лечение может обойти существенно дороже: от 920 тыс. до 1,24 млн рублей в год. Оба препарата включены в список ЖНВЛП.

    Инъекционная природа указанной тройки медикаментов против «плохого» холестерина — «Пралуэнта», «Репаты», «Леквио» / «Сибравы», пусть даже вводимых не внутривенно, а подкожно в домашних условиях, всё же не добавляет им притягательности с точки зрения пациентов: куда проще принять пероральный статин и считать, пусть даже совершенно ошибочно, что всё идеально и в порядке.

    Многообещающая терапевтическая эффективность энлицитида наряду с его безопасностью и удобством таблеточного применения должны найти подкрепление в продолжительных клинических испытаниях. Короткой 8-недельной проверки никак недостаточно для получения убедительных доказательств, особенно среди различных популяций пациентов.

    Если энлицитид будет одобрен, что может произойти ближе к 2026 году, борьба с атеросклерозом, которым страдает половина взрослого населения планеты, выйдет на качественно новый уровень — благодаря эффективности и удобству грядущего медикамента.

    Нынешняя ситуация с лечением сердечно-сосудистых заболеваний удручает: до половины пациентов прекращают прием лекарственных препаратов в течение года после начала терапии [16] [17] и столько же людей, которым показаны статины, не принимают их [18], притом что лишь 2% больных, которым рекомендованы PCSK9-ингибиторы, ими лечатся [19].

    Можно смело утверждать, что по стоимости энлицитиду никак не получится стать доступным каждому, как это наблюдается с дешевыми статинами. Следует рассчитывать, что цена энлицитида будет не ниже таковой у бемпедоевой кислоты: в США стоимость годового курса препаратом «Некслетол» (Nexletol) составляет 5340 долларов для пациентов без страхового покрытия. Всё зависит от «Мерк и Ко», которая легко может пойти на поводу алчности своих акционеров, запросив за энлицитид много денег, тем самым по сути сведя в могилу бизнес-перспективы этого препарата. Показателен пример «Эсперион терапьютикс» (Esperion Therapeutics), которая заработала на бемпедоевой кислоте скромные суммы в 75,5 и 78,4 млн долларов в 2022 и 2021 гг.

    Согласно отраслевым прогнозам, энлицитид на пике продаж способен добраться до 5 млрд долларов. И это весьма оптимистично, учитывая, что весь присутствующий на мировом рынке класс PCSK9-ингибиторов наторговал на 2,3 и 3,1 млрд долларов в 2022 и 2023 гг.

    [/membership]

     

    Экспериментальный конвейер PCSK9-ингибиторов

    Ряд игроков фармотрасли трудятся над новыми ингибиторами пропротеиновой конвертазы субтилизин-кексинового типа 9 (PCSK9), предназначенными для профилактики атеросклеротических сердечно-сосудистых осложнений при дислипидемии — путем снижения уровня холестерина липопротеинов низкой плотности (ЛПНП).

     

    Пероральные препараты

    «АстраЗенека» (AstraZeneca) — единственная, кто активно разрабатывает пероральный PCSK9-ингибитор, являющийся прямым конкурентом энлицитида (enlicitide, MK-0616) авторства «Мерк и Ко» (Merck & Co.).

    [membership level=»2,3″ show_noaccess=»true»]

    AZD0780 был куплен у «Догма терапьютикс» (Dogma Therapeutics) в середине сентября 2020 года. Клиническое испытание PURSUIT (NCT06173570) фазы IIb, в котором экспериментальный препарат назначается ежедневно в четырех разных дозах пациентам с дислипидемией, завершится к концу лета 2024 года.

    AZD0780 представляет собой антисмысловой олигонуклеотид (ASO), который связывает комплементарную мРНК гена PCSK9, чтобы заглушить его экспрессию с результирующим подавлением трансляции одноименного белка. Пероральная доставка ASO сопряжена с рядом трудностей, поскольку эти соединения гидрофильны, должны проходить через кислую среду желудка и плохо всасываются в кишечнике. Благодаря модификации ASO капратом натрия (sodium caprate) для повышения кишечной проницаемости и кишечнорастворимой оболочке для защиты от агрессивной кислотной среды желудка проблемы удалось обойти: доклиническая проверка подтвердила клинически значимую биодоступность AZD0780 в печени [1] [2].

    Приблизительно этим же занималась «Ново Нордиск» (Novo Nordisk), но в ноябре 2022 года программа перорального PCSK9-ингибитора NNC0385-0434 (NN6435) была свернута «ввиду коммерческих и портфельных соображений».

    NNC0385-0434, будучи низкомолекулярным пептидным ингибитором PCSK9, располагает химической структурой, схожей с рецептором ЛПНП: используется EGF-подобный домен A последнего. И потому молекула конкурентно связывает свободный PCSK9, тем самым как бы оттягивая его внимание от связывания с естественным ЛПНП-рецептором [3].

    Вопрос кардинального улучшения пероральной биодоступности NNC0385-0434 был решен добавлением каприлата натрия (caprylate sodium, SNAC) — такого же усилителя всасываемости, который используется в рецептуре перорального семаглутида (semaglutide), агониста рецептора глюкагоноподобного пептида 1 (GLP1R) [4].

    В клиническом исследовании NCT04992065 фазы II среди пациентов с атеросклеротическим сердечно-сосудистым заболеванием (АССЗ) или риском его развития ежедневное назначение NNC0385-0434 в дозе 15, 40 или 100 мг привело к снижению уровня холестерина ЛПНП на 32%, 45% и 62% относительно плацебо [3].

    Что примечательно, группа активного сравнения, получавшая моноклональное антиа-PCSK9-нтитело «Репата» (Repatha, эволокумаб) подкожными инъекциями каждые две недели, продемонстрировала снижение исходного уровня холестерина ЛПНП на 59,6%, тогда как 100-мг доза NNC0385-0434 обеспечила снижение на 56,2%, то есть разойдясь всего лишь на 3,4%.

    Ничего конкретного не слышно об антисмысловом олигонуклеотиде цепадакурсен (cepadacursen, CIVI 007), который открыла датская «Сантарис фарма» (Santaris Pharma), впоследствие поглощенная «Рош» (Roche), и который «Сиви байофарма» (CiVi Biopharma) планирует превратить в пероральное лекарство CIVI 008. Во всяком случае, на четвертый квартал 2023 года была запланирована отправка в Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) заявки на проведение клинического испытания фазы I/IIa.

    Для реализации пероральной доставки CIVI 008 используется носитель в лице соли N-(5-хлорсалицилоил)-8-аминокаприловой кислоты (5-CNAC).

    Как предполагает «Сиви», стоимость годового курса CIVI 008 для американских пациентов будет находиться в пределах 2–3 тыс. долларов.

    Результаты клинических исследований NCT03427710 фазы I и NCT04164888 фазы IIa цепадакурсена среди пациентов с гиперхолестеринемией не опубликованы.

    Китайская «Си-ви-ай фармасьютикалс» (CVI Pharmaceuticals) придумала CVI-LM001, пероральный низкомолекулярный PCSK9-модулятор, который повышает экспрессию ЛПНП-рецепторов в печени и ускоряет выведение холестерина ЛПНП из циркуляции посредством двойного механизма действия: препарат ингибирует транскрипцию PCSK9 и предотвращает деградацию мРНК рецептора ЛПНП.

    В клиническом исследовании фазы Ib ежедневный прием CVI-LM001 пациентами с гиперлипидемией обеспечил снижение уровня холестерина ЛПНП на 26% относительно плацебо [5]. Впрочем, дальнейшая разработка застопорилась: клиническое испытание NCT04438096 фазы II, начатое в середине августа 2020 года, неактивно.

    Китайская «Гуанчжоу Цзоё фарма» (Guangzhou Joyo Pharma) пробует силы с DC371739 — пероральным низкомолекулярным соединением, которое напрямую связывает транскрипционный фактор HNF1A, тем самым препятствуя транскрипции генов PCSK9 и ангиопоэтин-подобного белка 3 (ANGPTL3) [6]. Последний, будучи ингибитором липопротеинлипазы (LPL) и эндотелиальной липазы (LIPG), занимает определяющее место в метаболизме липопротеинов, притом что он модулирует холестерин ЛПНП путем, который не зависит от ЛПНП-рецептора и других известных механизмов, ответственных за клиренс холестерина ЛПНП из плазмы.

    В начале февраля 2021 года появился ANGPTL3-ингибитор «Эвкиза» (Evkeeza, эвинакумаб), который «Ридженерон фармасьютикалс» (Regeneron Pharmaceuticals) предлагает для лечения гомозиготной семейной гиперхолестеринемии.

    cholesterol
    «Эвкиза»: эффективное лечение семейной гиперхолестеринемии

    Эвинакумаб поможет снизить уровень холестерина, когда бессильны все прочие липидоснижающие препараты.

    Разработка DC371739 отталкивалась от молекулярной конструкции тетрагидропротоберберинов, извлеченных из хохлатки обманчивой (Corydalis ambigua) — растения, применяемого в китайской народной медицине.

    В клиническом исследовании NCT04927221 фазы I среди пациентов с гиперхолестеринемией ежедневный прием DC371739 снизил уровень холестерина ЛПНП на 19% относительно плацебо [6].

    [/membership]

     

    Антисмысловые олигонуклеотиды

    В конце сентября 2022 года «АстраЗенека» (AstraZeneca) отказалась от совместного с «Айонис фармасьютикалс» (Ionis Pharmaceuticals) антисмыслового олигонуклеотида AZD8233 (ION449) против PCSK9, назначаемого ежемесячными подкожными инъекциями. Оригинатор в лице «Айонис» самостоятельно продолжать дорогостоящее развитие препарата не заинтересован.

    [membership level=»2,3″ show_noaccess=»true»]

    Сворачивание программы связано с нагнетаемой конкурентной обстановкой. Во-первых, уже есть моноклональные антитела, которые по аналогии применяются подкожно один раз в месяц и которые обеспечивают приличную эффективность. Во-вторых, неминуемо появление перорального энлицитида.

    В клиническом исследовании SOLANO (NCT04964557) фазы IIb среди пациентов с гиперлипидемией AZD8233 в дозе 60 мг обеспечил снижение уровня холестерина ЛПНП на 62% относительно плацебо.

    В предшествовавшем клиническом исследовании ETESIAN (NCT04641299) фазы IIb среди пациентов с гиперхолестеринемией и высоким сердечно-сосудистым риском назначение AZD8233 в дозе 50 или 90 мг привело к снижению уровня холестерина ЛПНП на 71% и 77% относительно плацебо [1].

    [/membership]

     

    Моноклональные антитела

    В середине августа 2023 года китайская «Инновент байолоджикс» (Innovent Biologics) получила одобрение местного регулятора на PCSK9-ингибитор «Синтбило» (Sintbilo, тафолецимаб). Моноклональное антитело тафолецимаб (tafolecimab, IBI306), подкожно назначаемое каждые 4 или 6 недель пациентам с первичной гиперхолестеринемией (включая несемейную и гетерозиготную семейную) и смешанной дислипидемией, обеспечило снижение уровня холестерина ЛПНП в среднем на 61% относительно плацебо.

    [membership level=»2,3″ show_noaccess=»true»]

    Другие китайские фармразработчики готовятся предложить свои подкожные PCSK9-ингибиторы: моноклональные антитела эбронуцимаб (ebronucimab, AK102), рекатицимаб (recaticimab, SHR-1209) и онгерицимаб (ongericimab, JS002) разработаны соответственно «Акесо» (Akeso), «Цзянсу Хэнжуй фармасьютикалс» (Jiangsu Hengrui Pharmaceuticals), «Шанхай Цзюньши байосайенсиз» (Shanghai Junshi Biosciences).

    Интерес представляет рекатицимаб, который в режиме применения каждые 2 или 3 месяца, снизил уровень холестерина ЛПНП на 53% и 45% относительно плацебо.

    [/membership]

     

    Вакцины

    Биотехнологическая экспертиза «Ваксинити» (Vaxxinity), входящей в состав «Юнайтед байомедикал» (United Biomedical), построена вокруг синтетических пептидных вакцин, стимулирующих выработку эндогенных антител против заданных мишеней.

    [membership level=»2,3″ show_noaccess=»true»]

    Оптимальное сочетание фирменных синтетических T-хелперных пептидов UBITh, прилинкованных к таргетным эпитопам, определяет избирательную активацию иммунной системы, преодолевает иммунную толерантность к эндогенным белкам в целях индуцирования целевого гуморального B-клеточного ответа, минимизирует риски иммунного уклонения и опосредованной T-клетками цитотоксичности.

    Доклиническая проверка вакцинного кандидата VXX-401 на нечеловекообразных приматах продемонстрировала устойчивое подавление PCSK9, что отразилось снижением холестерина ЛПНП на 30–50%. Иммунизация переносилась хорошо и подтвердила факт преодоления иммунной толерантности [1] [2].

    Продолжается клиническое исследование NCT05762276 фазы I, которое оценивает безопасность, переносимость, иммуногенность и фармакодинамику VXX-401 среди здоровых добровольцев, а также выясняет оптимальную схему внутримышечного дозирования этого вакцинного препарата-кандидата. Результаты появятся к середине 2024 года.

    Австрийская «Аффирис» (Affiris) занимается специфической активной иммунотерапией (SAIT), целью которой является длительное и устойчивое подавление патогенных белков-мишеней путем активации иммунной системы организма, чтобы заставить ее вырабатывать соответствующие антитела. После примирования терапевтической вакциной последующая бустерная иммунизация назначается редко: раз в год, полгода или квартал.

    Ноу-хау «Аффирис» построено вокруг биотехнологической платформы AFFITOME. Создаются аминокислотные последовательности (в виде коротких пептидов), имитирующие участки эпитопов белка-мишени в организме. Далее они посредством мутагенеза модифицируются так, чтобы быть максимально «чужеродными» для иммунной системы (для усиления иммунного ответа). Затем эти иммуногенные пептидные «двойники», названные аффитопами (affitope), объединяются с белковым носителем (для доставки в организм) и адъювантным гидроксидом алюминия (для усиления иммунного ответа). После подкожного введения аффитопы распознаются иммунной системой, которая начинает вырабатывать против них антитела, которые параллельно атакуют патогенные белки-мишени.

    Вакцинный кандидат AT04 (FB6001), содержащий 10 аминокислотных последовательностей и разработанный для разрушения иммунной толерантности к белку PCSK9, индуцирует специфический ответ олигоклональных антител, которые перекрестно реагируют и ингибируют белок-мишень в лице PCSK9, причем без активации аутоиммунитета.

    В ходе клинического исследования NCT02508896 фазы I здоровые добровольцы прошли примирование тремя дозами терапевтической вакцины AT04 (на 0-й, 4-й и 8-й неделе), а затем получили одну бустерную дозу (на 60-й неделе, то есть спустя год). Снижение уровня холестерина ЛПНП относительно плацебо составило 11% и 13% на 20-й и 70-й неделе. На протяжении всего испытания усредненное снижение вышло к 7% относительно плацебо, максимально зарегистрированное — 39% [3].

    В конце декабря 2021 года китайская «Фронтир байотекнолоджис» (Frontier Biotechnologies) лицензировала AT04 для лечения гиперхолестеринемии.

    Нет сведений, продолжает ли кто-нибудь разработку AT04.

    [/membership]

     

    Генное редактирование

    Не исключено, в долгосрочной перспективе сектор PCSK9-ингибиторов изменится кардинальным образом, когда станет доступна терапевтическая модальность, предполагающая однократное лечение. Так, VERVE-101 авторства «Верв терапьютикс» (Verve Therapeutics) представляет собой генное редактирование in vivo, когда доставляемые в гепатоциты мРНК-инструкции меняют, обращаясь к технологии CRISPR, одну пару ДНК-оснований гена, кодирующего PCSK9, тем самым нарушая производство соответствующего белка.

    [membership level=»2,3″ show_noaccess=»true»]

    В доклиническом исследовании на нечеловекообразных приматах одна внутривенная инфузия экспериментального препарата VERVE-101 обеспечила отключение PCSK9-гена с 70-процентной эффективность, что отразилось снижением уровня PCSK9-белка в крови на 89% и снижением уровня холестерина ЛПНП на 69%. Результаты сохранялись на всём протяжении наблюдений сроком 1,3 года. Что важно, не выявлено предпосылок для передачи отредактированного PCSK9-гена потомству [1].

    Продолжается клиническое исследование HEART-1 (NCT05398029) фазы Ib, тестирующее нокдаун гена PCSK9 среди пациентов с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией с развившимися атеросклеротическим сердечно-сосудистым заболеванием (АССЗ) и неконтролируемой гиперхолестеринемией.

    Согласно промежуточному анализу данных трех пациентов, собранных по прошествии одного месяца после введения VERVE-101, два испытуемых из группы низкой дозы продемонстрировали снижение уровня PCSK9-белка на 59% и 84% при сопутствующем снижении уровня холестерина ЛПНП на 39% и 48%. Один человек из группы высокой дозы показал соответствующие снижения на 47% и 55%, притом что достигнутое падение уровня холестерина ЛПНП сохранялось на протяжении 180 дней.

    В первой половине 2024 года «Верв» планирует запуск клинического исследования фазы Ib конструктивно усовершенствованного генного редактирования VERVE-102, которое, как предполагается, повысит эффективность отключения гена PCSK9.

    Усилия «Верв» поддерживаются со стороны «Илай Лилли» (Eli Lilly).

    «Присижн байосайенсиз» (Precision Biosciences) подтвердила, что целевой эффект снижения уровня холестерина ЛПНП, осуществленный у нечеловекообразных приматов посредством генного вмешательства in vivo в структуру гена PCSK9, сохранился на протяжении 3 лет наблюдений [2].

    Генное редактирование авторства «Присижн» реализуется посредством фирменной платформы ARCUS, использующей I-CreI — естественный фермент редактирования генома, обнаруженный в водоросли Chlamydomonas reinhardtii и предназначенный для высокоспецифичных разрезов и вставок в клеточную ДНК. I-CreI относится к более крупному классу ферментов, называемых самонаводящимися эндонуклеазами или мегануклеазами.

    Впрочем, в начале января 2023 года «Присижн» поставила на паузу программу PBGENE-PCSK9 ввиду трудностей с получением разрешения FDA на проведение клинических испытаний.

    [/membership]

     

    Прочие

    В первой половине 2024 года «Эл-ай-би терапьютикс» (LIB Therapeutics) отправит на регистрацию леродалцибеп (lerodalcibep, LIB003) — малый рекомбинантный слитый белок из PCSK9-связывающего домена (аднектина) и человеческого сывороточного альбумина. Леродалцибеп, стабильный при комнатной температуре и подкожно вводимый раз в месяц, привел к снижению уровня холестерина ЛПНП на 59% относительно плацебо [1].

  • Крезомицин: новый антибиотик, который спасет миллионы жизней

    Крезомицин: новый антибиотик, который спасет миллионы жизней

    Главное

    Крезомицин (cresomycin) — новый пероральный антибиотик, способный преодолевать эволюционно разнообразные формы резистентности к противомикробным лекарствам, делающие современные антибактериальные препараты неэффективными.

    In vitro и in vivo крезомицин эффективно противостоит грамположительным и грамотрицательным микроорганизмам, включая штаммы с множественной лекарственной устойчивостью (МЛУ) таких бактерий, как золотистый стафилококк (Staphylococcus aureus), кишечная палочка (Escherichia coli), синегнойная палочка (Pseudomonas aeruginosa), Acinetobacter baumannii, гонококк (Neisseria gonorrhoeae) и др., вызывающих трудно излечимые инфекции (в том числе госпитальные) кожи, мягких тканей, кишечника, мочевыводящих и мочеполовых путей, легких, крови и других органов и тканей.

    В отношении S. aureus крезомицин проявляет бактериостатическую активность.

    Эксперименты in vitro на человеческих клетках указали на низкую цитотоксичность крезомицина. В терапевтических дозах крезомицин не вызывал гемолиз эритроцитов.

    Механизм действия крезомицина основан на ингибировании синтеза белков, продуцируемых микроорганизмом, путем связывания с активным сайтом бактериальной рибосомы.

    Крезомицин относится к мостиковым макробициклическим оксепанопролинамидным (oxepanoprolinamides) антибиотикам, которые имеют сходство с линкозамидами.

    Крезомицин разработан с использованием метода, называемого компонентным синтезом, который предполагает предварительное создание отдельных частей лекарственных соединений с их последующей сборкой в одной молекуле.

    Важность открытия крезомицина переоценить трудно. Только в 2019 году по причине антибиотикорезистентных инфекций умерло 1,27 млн человек, что превышает число смертей от ВИЧ / СПИДа (864 тыс.) и малярии (643 тыс.). Согласно прогностическим оценкам, к 2050 году инфекции, устойчивые к антибиотикам, будут приводить к 10 млн летальным исходам ежегодно.

     

    Активность

    В случае грамположительных микроорганизмов крезомицин справляется с двумя основными механизмами антибиотикорезистентности, обеспеченными бактериальными генами Erm и Cfr. Первый придает бактериям устойчивость к макролидным, линкозамидным и антибиотикам стрептограминовой группы B, второй — к фениколам, линкозамидам, оксазолидинонам, плевромутилинам и антибиотикам стрептограминовой группы A. Крезомицин также обходит антибиотикорезистентность, реализованную другими бактериальными генами, в том числе lnuA, lsaA, cplR.

    Крезомицин преодолевает антибиотикорезистентность грамотрицательных микроорганизмов, обусловленную наличием у них внешней мембраны.

    In vitro крезомицин продемонстрировал должную, согласно минимальной ингибирующей концентрации (MIC), антибактериальную активность против следующих микроорганизмов:

    грамположительные

    • стафилококки (Staphylococcus): золотистый стафилококк (S. aureus), гемолитический стафилококк (S. haemolyticus), эпидермальный стафилококк (S. epidermidis);
    • стрептококки (Streptococcus): пневмококк (S. pneumoniae), S. pyogenes;
    • энтерококки (Enterococcus): фекальный энтерококк (E. faecalis), E. faecium, E. casseliflavus, E. gallinarum;
    • клостридии (Clostridium): C. difficile.

    грамотрицательные

    • нейссерии (Neisseria): гонококк (N. gonorrhoeae);
    • эшерихии (Escherichia): кишечная палочка (E. coli);
    • клебсиеллы (Klebsiella): K. pneumoniae;
    • ацинетобактеры (Acinetobacter): A. baumannii;
    • псевдомонады (Pseudomonas): синегнойная палочка (P. aeruginosa);
    • моракселлы (Moraxella): M. catarrhalis;
    • гемофилы (Haemophilus): гемофильная палочка (H. influenzae).

    Отсутствие в этом списке каких-либо бактерий вовсе не означает, что крезомицин против них не работает: антибиотику еще предстоит пройти всестороннюю микробиологическую проверку на обширной панели микроорганизмов.

    In vivo на мышиных моделях сепсиса, вызванного S. aureus, крезомицин обеспечил 100-процентную выживаемость. На мышиных моделях нейтропенической инфекции бедра применение крезомицина снизило бактериальное бремя Cfr-экспрессирующих S. aureus, ErmA-экспрессирующих S. aureus и карбапенем-резистентных E. coli и P. aeruginosa на −4,6, −2,2, −2,6 и −2,7 log10 КОЕ соответственно.

     

    Разработка

    Исследовательскую работу по созданию крезомицина (cresomycin) возглавили Эндрю Майерс (Andrew Myers) из Гарвардского университета и Юрий Поликанов (Yury Polikanov) из Иллинойского университета в Чикаго.

    В 2021 году ученые рассказали об ибоксамицине (iboxamycin) — новом антибиотике, в котором сохранена половина химической структуры клиндамицина (clindamycin), относящегося к группе линкозамидов, тогда как вторая половина модифицирована так, чтобы более тесно, чем прародитель, связываться с мишенью в лице активного сайта бактериальной рибосомы. В итоге микроорганизм надежно теряет возможность синтезировать белки.

    Оксепанопролинамиды: новый класс полностью синтетических антибиотиков

    …против лекарственноустойчивых грамположительных и грамотрицательных бактериальных инфекций.

    В ходе вычислительного изучения конформационной структуры ибоксамицина было решено проверить, что произойдет, если модифицировать позаимствованный у клиндамицина участок — в целях создания макроцикла, который зафиксируется в наиболее благоприятной для связывания бактериальной рибосомы позиции. Эксперименты установили, что оптимальным выбором является десятичленное кольцо.

    Как менялись химические структуры макролидных антибиотиков: от клиндамицина (clindamycin) и ибоксамицина (iboxamycin) до крезомицина (cresomycin). Изображение: C&EN / BioPharma Media.

    Дальнейшие исследования в области структурной биологии выяснили, что крезомицин прочно связывается с несколькими бактериальными рибосомами, в том числе устойчивыми к лекарственным препаратам. Удивительным было наблюдать, как молекула преодолевает резистентность: в рибосомах крезомицин фактически отталкивает метильные группы, препятствующие связыванию. Это происходит, скорее всего, по той причине, что крезомицин очень тесно связывается с рибосомой, поскольку является «предварительно организованным», то есть ему не приходится тратить столько энергии, как существующим антибиотикам, на приведении в соответствие с мишенью.

    Данное исследование меняет представление о разработке новых антибиотиков: структурные изменения, вносимые в существующие антибактериальные препараты, не обязательно должны делаться с тем прицелом, чтобы затрагивать область в рибосоме, ответственную за резистентность. Похоже, при достаточно высоком сродстве к своей мишени (в данном случае каталитическому пептидилтрансферазному центру [PTC] рибосомы) противомикробное лекарство попросту вытесняет метилированный нуклеотидный остаток, виновный в устойчивости к антибиотикам.

    Связывание крезомицина (cresomycin) с рибосомой грамотрицательной бактерии Thermus thermophilus (общий вид и крупный план). Изображение: Yury Polikanov / University of Illinois Chicago (UIC).

    Уместно провести наглядную аналогию. Устойчивость к антибиотикам, нацеленным на бактериальную рибосому, развивается благодаря экспрессии генов, продуцирующих метилтрансферазы рибосомальной РНК. Эти ферменты вставляют в рибосому метильную группу: она отталкивает антибиотик, когда он пытается связаться с рибосомой. Метильная группа является своего рода крошечной канцелярской кнопкой, прикрепленной в том месте, которое надеется занять антибиотик. Но крезомицин настолько плотно и сильно связывается с рибосомой, что по сути вбивает эту кнопку вовнутрь.

    На деле всё куда как сложнее. Согласно совместной работе Майерса и Поликанова, в ходе рентгеновской кристаллографии, позволившей визуализировать рибосомы с почти атомной точностью, были обнаружены две их защитные тактики. Метильная группа не только выстраивает прямое стерическое препятствие, физически блокируя связывание, но и индуцирует конформационную перестройку сайта связывания. Ибоксамицин и, очевидно, крезомицин вытесняют метильную группу из канонического положения, тем самым лишая рибосому лекарственной устойчивости.

    Эндрю Майерс (Andrew Myers). Изображение: Stephanie Mitchell / Harvard University.
    Юрий Поликанов (Yury Polikanov). Изображение: Jenny Fontaine / University of Illinois Chicago (UIC).

    Без оглядки на многообещающее будущее крезомицина необходимо собрать больше данных о его эффективности против грамотрицательных бактерий, которые защищены внешней мембраной и являются главной проблемой мирового бремени антибиотикорезистентности. Как бы то ни было, элегантный синтетический дизайн крезомицина, базирующийся на интуитивно понятном объяснении, представляет собой захватывающий плацдарм для дальнейших разработок.

    Исследование имеет большое значение. Во-первых, оно повысило академический интерес к разработке антибиотиков. Во-вторых, крезомицин не только ингибирует синтез бактериальных белков, но и подавляет сами бактерии, в том числе резистентные.

    Существует множество соединений, ингибирующих синтез белка в бактериях. Очень немногие из них подавляют сами микроорганизмы. Из этих немногих еще меньшему их числу по силам убить бактерии внутри живого организма. И почти ни один из антибактериальных препаратов не в состоянии уничтожить в организме бактерии с множественной лекарственной устойчивостью.

    Юрий Поликанов (Yury Polikanov).

    В середине февраля 2024 года CARB-X, биофармацевтический акселератор по борьбе с устойчивыми к антибиотикам бактериями, премировал усилия лаборатории Майерса с обещанием выдачи гранта в размере 1,2 млн долларов, которые пойдут на доклинические исследования крезомицина и других антибактериальных соединений.

    Не исключено, со временем исследователи синтезируют более подходящий, чем крезомицин, антибактериальный кандидат для последующей клинической разработки. Но уже понятно, что новинка впечатляет. Согласно экспертным оценкам, приблизительно один из тысячи экспериментальных антибиотиков доходит до того уровня, к которому вышел крезомицин, а из тех трех–четырех десятков, которые добрались до уровня крезомицина, только одному повезет получить регуляторное одобрение.

     

    Предпосылки

    Весной 2016 года американская общественность встревожилась сообщением о первом известном случае заражения микроорганизмом, устойчивым к колистину (colistin), антибиотику из разряда «последней надежды». «Супербактерия» Escherichia coli, несущая ген mcr-1, была обнаружена у 49-летней женщины, страдающей инфекцией мочевыводящих путей.

    Томас Фриден (Thomas Frieden), директор Центров по контролю и профилактике заболеваний (CDC), сетовал, что без принятия срочных мер на государственном уровне антибиотикам наступит конец.

    Фармацевтическим компаниям разработка новых антибиотиков невыгодна, поскольку они не окупают затраты на их создание — куда прибыльнее сосредоточиться на лекарствах против хронических болезней.

    Банкротство Achaogen: показательная порка для всех антибиотиков

    Пока невозможно решить серьезную проблему с разработкой и появлением новых антибиотиков.

    Тем временем Эндрю Майерс трудился над созданием технологической платформы для ускорения разработки макролидных антибиотиков. Эти популярные противомикробные препараты, в структурной основе которых лежит крупное макроциклическое лактонное кольцо, являются одними из самых безопасных антибиотиков, но всё чаще оказываются неэффективными ввиду бактериальной резистентности.

    Метод Майерса, описанный в мае 2016 года, предполагает использование простых и коммерчески доступных химических веществ (или их производных) для создания «строительных блоков», далее собираемых в новые кольцеообразные молекулы, которые затем тестируются на их способность бороться с патогенами. Получилось синтезировать свыше 350 соединений, большинство из которых обладали противомикробной активностью, притом что два справились с клиническими изолятами, характеризующимися сложнейшими комбинациями механизмов антибиотикорезистентности.

    В постпенициллиновую эру фармацевтические компании рыскали по всему миру в поисках природных соединений, которые могли бы стать антибиотиками. В 1949 году в образце почвы на Филиппинах был обнаружен эритромицин (erythromycin), первый макролид. С неслыханно быстрым темпом в 1952 году он был одобрен для применения человеком. После этого исследователи, занимавшиеся открытием антибиотиков, часто начинали с молекулы эритромицина, прибегая к так называемому полусинтезу, когда исходная химическая структура модифицировалась, но не кардинально. Полусинтез доминировал на протяжении многих десятилетий.

    Химические структуры существующих макролидных антибиотиков — эритромицина (erythromycin), кларитромицина (clarithromycin) и азитромицина (azithromycin) — различаются совсем незначительно.

    Практический подход Майерса к созданию антибиотиков — полностью синтетический, обращающийся к конвергентной сборке молекулярных структур из простых химических «строительных блоков», или модулей. Отсутствие, как в случае полусинтеза, необходимости в химической модификации структурно сложных продуктов ферментации, уменьшает количество стадий, требуемых для создания новой молекулы, повышает выход готового продукта, позволяет собирать молекулы со структурами, недоступными полусинтезу.

    Модульность конструирования новых молекул устраняет трудности работы с эритромицином, и без того сложным природным соединением: весьма непросто провести химический процесс так, чтобы он затрагивал только нужную часть структуры, не меняя другие, — синтез с нуля позволяет изменить любое место в молекуле.

    Так, были продемонстрированы примеры синтеза не только структурных аналогов телитромицина (telithromycin) и солитромицина (solithromycin), но и гибридного скаффолда, объединяющего структурные особенности азитромицина (azithromycin) и солитромицина.

    Следует отметить, что финансирование исследований было затруднительным. Ввиду отсутствия поступлений со стороны Национальных институтов здравоохранения США (NIH) пришлось просить помощи у частных инвесторов. В 2013 году не слишком большие деньги нашлись у Исследовательского фонда Густавуса и Луизы Пфайффер, Биомедицинского акселератора Блаватника при Гарвардском университете, некоторых выпускников Гарварда.

    Эндрю Майерс (Andrew Myers). Изображение: B. D. Colen/ Harvard University.

    В марте 2015 года Майерс и сотоварищи запустил «Макроулайд фармасьютикалс» (Macrolide Pharmaceuticals) для коммерциализации своих научных изысканий. Гарвардское управление по развитию технологий сформировало надежно защищенное патентами интеллектуальное ноу-хау и выдало компании лицензию на него.

    Венчурные инвесторы сразу внесли на счет «Макроулайд» 22 млн долларов, в начале марта 2018-го вышеупоминавшийся CARB-X пообещал сумму до 6,81 млн долларов, в начале апреля того же года инвесторы пополнили копилку предприятия на 20 млн долларов.

    В 2019 году «Макроулайд» не стало: бизнес был переформатирован под задачи разработки пероральных макролидных модуляторов рибосомальных субъединиц, синтезируемых на фирменной платформе TURBO-ZM и предназначенных для лечения редких заболеваний, вызванных нонсенс-мутациями, таких, к примеру, как муковисцидоз с CFTR-мутациями класса 1, семейный аденоматозный полипоз, APC-мутантный колоректальный рак, рецессивный дистрофический буллёзный эпидермолиз. Новая компания получила название «Зикани терапьютикс» (Zikani Therapeutics). В начале апреля 2021 года «Элокс фармасьютикалс» (Eloxx Pharmaceuticals) поглотила «Зикани».

     

    Уроки

    Исследование Маейрса повторяет аналогичный технологический подход его команды к разработке новых и полностью синтетических антибиотиков тетрациклинового ряда, который по итогам привел к появлению «Тетрафейз фармасьютикалс» (Tetraphase Pharmaceuticals) в 2006 году.

    Фармацевтическое предприятие, в 2013 году ставшее публичным, смогло в конце августа 2018 года предложить инъекционный антибактериальный препарат «Ксерава» (Xerava, эравациклин) для лечения осложненных интраабдоминальных инфекций. Однако появление эравациклина (eravacycline), полностью синтетического фтороциклина, оказалось недостаточным, чтобы сохранить бизнес на плаву.

    «Ксерава» (Xerava, эравациклин).
    «Ксерава»: новый антибиотик для лечения осложненных интраабдоминальных инфекций

    Эравациклин относится к тетрациклиновому классу антибиотиков.

    «Тетрафейз» столкнулась с весьма низким спросом на «Ксераву»: в 2019 году он принес лишь 3,6 млн долларов. Во-первых, врачи, опасавшиеся развития бактериальной резистентности к новому антибиотику, придерживались тактики резервирования эравациклина для лечения только тяжелых случаев. Во-вторых, Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) четко обозначило в инструкции по медицинскому применению эравациклина, что его следует использовать только против бактерий, чувствительных к препарату.

    В конце июля 2020 года, через пару лет после дебюта «Ксеравы», «Тетрафейз» была вынуждена себя продать «Ла Хойя фармасьютикал» (La Jolla Pharmaceutical) за 43 млн долларов, плюс обещания выплатить еще до 16 млн долларов в случае достижения определенного объем продаж эравациклина в США. Предложенная сумма не шла ни в какое сравнение с рыночной стоимостью компании, которая на пике достигала 1,8 млрд долларов.

    Закату бизнеса «Тетрафейз» предшествовали две провальных попытки лечения осложненных инфекций мочевыводящего тракта: ни пероральная версия эравациклина, ни оригинальная внутривенная с этим не справились. Обе неудачи, случившиеся в начале сентября 2015 года и середине февраля 2018-го, повлекли за собой обрушение биржевых котировок «Тетрафейз» на 80% и 50%.

    Но и в новых руках эравациклин долго не удержался: в конце августа 2022-го, опять же через два года, «Ла Хойя» перешла в собственность многопрофильной холдинговой «Инновива» (Innoviva).

    Наглядная демонстрация того, как быстро бактерии развивают антибиотикорезистентность. Кишечная палочка (Escherichia coli), помещенная в питательную среду с постепенно увеличивающимся (от краев к центру) градиентом (дозой) антибиотика, накапливала мутации, по итогам всего за 10 дней приобретя лекарственную устойчивость к самым высоким концентрациям антибактериального препарата. Видео: Science. 2016 Sep 9;353(6304):1147-51.
  • Клеточная терапия, которая вылечит тяжелую эпилепсию

    Клеточная терапия, которая вылечит тяжелую эпилепсию

    Главное

    Биотехнологический стартап «Ньюрона терапьютикс» (Neurona Therapeutics) разрабатывает клеточную терапию, которая, применяясь однократно, восстанавливает повреждения нервной системы.

    NRTX-1001, ведущий препарат-кандидат «Ньюрона», изучается в терапии лекарственно-резистентной фокальной эпилепсии, приступы при которой не поддаются контролю при помощи противосудорожных препаратов и на долю которой выпадает треть всех случаев эпилепсии.

    Однократное введение NRTX-1001 в гиппокамп обеспечило полное избавление от судорожных припадков при лекарственно-резистентной мезиотемпоральной височной эпилепсии (МВЭ) — наиболее распространенной форме фокальных эпилепсий.

    Регенеративная клеточная терапия NRTX-1001 представлена полностью дифференцированными нейронными клетками (интернейронами), которые секретируют тормозной нейромедиатор гамма-аминомасляную кислоту (ГАМК), ответственную за подавление судорожной активности в эпилептогенной области головного мозга.

    NRTX-1001 является аллогенным препаратом, то есть пригодным для лечения всех подходящих пациентов — в отличие от аутологичной клеточной терапии, которая производится на индивидуальной основе.

     

    Что такое мезиотемпоральная височная эпилепсия

    Эпилепсия — это заболевание, связанное с длительным нарушением функций головного мозга и предрасположенностью к повторным приступам (судорожным припадкам) [1]. Эпилепсия возникает вследствие различных генетических, структурных, метаболических, иммунных и инфекционных причин [2] [3] [4].

    Приступы и эпилепсия классифицируются на фокальные и генерализованные — в зависимости от способа возникновения приступов. Фокальные, или связанные с локализацией эпилепсии, ранее назывались парциальными эпилепсиями [5].

    Фокальная эпилепсия характеризуется приступами, которые, судя по клиническим и электроэнцефалографическим (ЭЭГ) данным, возникают в нейронных сетях, ограниченных одним полушарием [2] [3] [4] [6].

    Височная эпилепсия — самая распространенная из фокальных эпилепсий. В большинстве случаев височная эпилепсия локализована в мезиальной височной доле (гиппокамп, миндалина и парагиппокампальная извилина), и потому носит название мезиотемпоральной (лимбической) височной эпилепсии (МВЭ).

    МВЭ весьма плохо поддается лечению и характеризуется лекарственной резистентностью, то есть не отвечает на два и более противосудорожных препаратов.

    Альтернативный подход к лечению МВЭ представлен удалением эпилептогенной области головного мозга хирургическим путем или лазерной абляцией, однако этот вариант подходит не всем пациентам и связан с риском серьезных нежелательных явлений, таких как нарушение памяти, дефекты поля зрения, психиатрические проблемы, включая депрессию и трудности с психосоциальной адаптацией. Впрочем, вероятность таких рисков относительно низка: она не превышает 11% [7].

     

    Механизм действия

    Эпилепсия, будучи одним из самых распространенных заболеваний центральной нервной системы (ЦНС), характеризуется дисбалансом возбуждающей и тормозной активности нейронов, что приводит к гиперактивности нейронных сетей, которая провоцирует и усиливает приступы (судорожные припадки) [1].

    Системное применение противосудорожных препаратов (ПСП), в значительной степени снижающее активность приступов, ассоциировано с нежелательными явлениями (НЯ) [2] [3], притом что у трети людей с эпилепсией отмечаются приступы, устойчивые к назначению ПСП [4] [5] [6].

    Хирургическая резекция или лазерная абляция — эффективные варианты лечения некоторых пациентов с резистентной к ПСП фокальной эпилепсией [7] [8], но эти операции могут вызывать серьезные НЯ (включая нейрокогнитивные нарушения) и редко проводятся при двусторонней мезиотемпоральной (лимбической) височной эпилепсии (МВЭ) [9].

    Таким образом, необходимы новые не разрушающие ткани методы лечения, направленные на эпилептогенные очаги, щадящие окружающие ткани и не вызывающие серьезные НЯ.

    Считается, что клеточная терапия, ингибирующая нейрональную активность, способна локально восстановить ГАМК-ергический тонус в очагах возникновения приступов и тем самым скорректировать основную патофизиологию эпилепсии.

    Паллиальные (обычно называемые «кортикальными») ГАМК-ергические интернейроны (ПИН) являются основным источником торможения в неокортексе и гиппокампе. Зародившись в подкорковых герминальных зонах, ПИН тангенциально мигрируют в кору и гиппокамп, где рассредоточиваются и приобретают зрелые нейрохимические и физиологические характеристики [10] [11] [12] [13].

    Различные герминальные области в развивающемся субпаллиуме дают начало различным типам ПИН. Так, медиальный ганглионарный бугорок (МГБ) и близлежащая преоптическая область (ПО) формируют ПИН, экспрессирующие соматостатин (ССТ) и парвальбумин (ПВА), тогда как каудальный ганглионарный бугорок (КГБ) генерирует ПИН, экспрессирующие 5-гидрокситриптаминовые (серотониновые) рецепторы 3А (HTR3A) [11] [13] [14] [15].

    В тканях гиппокампа пациентов с МВЭ, резецированных или после аутопсии, отмечалась потеря МГБ-производных ПИН (МГБ-ПИН) [16] [17] [18] [19]. При различных эпилептических расстройствах были выявлены мутации в генах, необходимых для генерации и функционирования МГБ-ПИН [20] [21]. В животных моделях эпилепсии наблюдалась утрата или дисфункция ПИН, ответственных за экспрессию ССТ и ПВА [22] [23] [24].

    В соответствии с вышеизложенным высказана гипотеза, что селективная активация ПИН может помочь в предотвращении эпилептических приступов [25] [26].

    На эпилептических моделях грызунов была продемонстрирована эффективность клеточной терапии МГБ-ПИН. Выделенные из эмбриональной ткани мыши, а затем трансплантированные МГБ-клетки мигрировали локально, сохранялись длительное время, превращались в ПИН, функционально интегрировались в нейронные цепи взрослого организма [27] [28] и подавляли развитие судорожных припадков [29] [30] [31] [32] [33] [34] [35]. Сдерживание приступов оказалось специфичным для МГБ-клеток, так как трансплантация КГБ-клеток не приводила к уменьшению приступов у животных с эпилепсией и, напротив, вызывала растормаживание у животных дикого типа [36]. В итоге МГБ-ПИН — анатомически и физиологически наиболее релевантный ГАМК-ергический подкласс, который следует использовать для лечения МВЭ.

    В литературе описано множество методов получения МГБ-подобных клеток-предшественников и ГАМК-ергических нейронов из человеческих плюрипотентных стволовых клеток (чПСК) [37] [38] [39] [40] [41] [42] [43] [44]. Последующие исследования на экспериментальных моделях эпилепсии показали многообещающие результаты после трансплантации ГАМК-ергических нейронов из чПСК [45] [46] [47] [48].

    Однако, невзирая на широкое использование термина «кортикальные интернейроны», изученные клеточные препараты, судя по заявленным маркерам и фенотипам трансплантатов, состояли из различных ГАМК-ергических популяций, включая КГБ-подобные интернейроны и немигрирующие МГБ-подобные ГАМК-ергические проекционные нейроны. Действительно, клетки-предшественники МГБ являются мультипотентными и производят ПИН, ГАМК-ергические и холинергические интернейроны полосатого тела, субпаллиальные проекционные нейроны, олигодендроциты и астроциты [49] [50] [51] [52] [53] [54] [55] [56]. То есть отсутствовали равно как специфическое получение человеческих МГБ-ПИН (чМГБ-ПИН) из клинически подходящего источника, так и доклиническая оценках этих клеток.

    «Ньюрона терапьютикс» (Neurona Therapeutics) разработала клинически совместимый 6-недельный производственный протокол дифференцировки стволовых клеток человеческого эмбриона в клетки-предшественники МГБ и затем в ГАМК-ергические ПИН.

    Протокол позволяет получать ГАМК-ергические чМГБ-ПИН с чистотой свыше 85%. Далее клеточная популяция паллиальной линии обогащается до более чем 99-процентной чистоты при помощи этапа магнитной очистки путем позитивного отбора клеток, экспрессирующих ERBB4. Впрочем, последующие исследования долгосрочного приживления, предварительной безопасности и модифицирующей заболевание активности установили, что чистота свыше 85% является достаточной.

    На мышиной модели мезиотемпоральной височной эпилепсии (реализована каинат-индуцированным мезиотемпоральным склерозом) однократное интрагиппокампальное введение чМГБ-ПИН привело к устойчивому подавлению судорожных припадков (у более чем двух третей животных они полностью исчезли) и продлению выживаемости. Трансплантированные интернейроны локально рассредоточивались, функционально интегрировались, сохранялись в течение длительного времени, а также значительно уменьшали рассеивание гранулярных клеток зубчатой извилины, являющееся отличительной патологической чертой МВЭ [57].

     

    Клинические подробности

    Продолжается клиническое исследование NCT05135091 фазы I/II, которое изучает эффективность и безопасность NRTX-1001 — экспериментальной аллогенной клеточной терапии взрослых пациентов с лекарственно-резистентной односторонней мезиотемпоральной височной эпилепсией.

    Среди основных требований к участникам: фокальные приступы, клинически определяемые как височная эпилепсия; гиппокампальный склероз; отсутствие контроля над приступами при приеме как минимум двух противосудорожных лекарств (например, леветирацетама, лакосамида, клобазама, окскарбазепина, лоразепама); частота приступов ≥ 2 в 28-дневный период на протяжении 6 месяцев до скрининга.

    Согласно промежуточным данным первых 5 пациентов когорты 1, которые однократно получили NRTX-1001 (путем стереотаксической инъекции вдоль длинной оси гиппокампа с интраоперационной МРТ-визуализацией) с последующей иммуносупрессивной терапией на протяжении года (для долгосрочной персистенции клеточного трансплантата), экспериментальное лечение оказалось успешным, обеспечив снижение частоты судорожных припадков на более чем 95%.

    Так, у пациента #1, который до лечения сталкивался в среднем с 32 эпилептическими приступами ежемесячно, уже на протяжении 17 месяцев после применения NRTX-1001 не было зарегистрировано ни одного фокального приступа с нарушением сознания. Больной #2, у которого прежде фиксировалось в среднем 14 приступов ежемесячно и наблюдения за которым продолжались 12 месяцев, был избавлен от фокальных приступов с нарушением сознания за период последних 6 месяцев.

    Испытуемый #1 постепенно прекратил иммуносупрессивную терапию через год после назначения NRTX-1001, тогда как #2 продолжает поэтапный отказ от нее.

    Антитела к клеткам NRTX-1001 не выявлены.

    Когнитивные тесты, проведенные через 6 месяцев после лечения, а затем с интервалом в 3 месяца, установили улучшения некоторых показателей и отсутствие ухудшений.

    У пациентов #3 и #5 также подтверждена терапевтическая эффективность NRTX-1001 в задаче контроля над судорожными припадками: их частоты снизились на 64% и 75% с исходных усредненных 26 и 30 приступов в месяц — наблюдения сделаны в период 3 месяцев после лечения.

    Участник #4, у которого ранее было в среднем 2 приступа ежемесячно, всё еще сталкивается с таковыми. Согласно доклиническим исследованиям in vivo, для выхода к максимальной эффективности NRTX-1001 требуется до 5–7 месяцев после трансплантации: пересаженным клеткам необходимо время, чтобы функционально интегрироваться и созреть.

    Применение NRTX-1001 характеризовалось приемлемой переносимостью. Нежелательные явления (НЯ), носившие легко-умеренную степень выраженность, были типичными для иммуносупрессивной терапии. Тяжелых НЯ, ассоциированных с клеточной терапией, процедурой ее доставки в организм или иммуносупрессивной терапией, зарегистрировано не было.

  • EraCal Therapeutics: идеальные лекарства для похудения

    EraCal Therapeutics: идеальные лекарства для похудения

    Что случилось

    «Ново Нордиск» (Novo Nordisk) вложилась в швейцарский биотехнологический стартап «Эракал терапьютикс» (EraCal Therapeutics), разрабатывающий новые способы лечения метаболического синдрома.

    Метаболический синдром — совокупность как минимум трех из пяти медицинских состояний, таких как абдоминальное ожирение, высокое кровяное давление, высокий уровень сахара, высокий уровень триглицеридов, низкий уровень холестерина липопротеинов высокой плотности (ЛПВП).

    Метаболический синдром ассоциирован с повышенным риском развития множества серьезных патологий, включая сердечно-сосудистые (сердечная недостаточность, атеросклероз, ишемическая болезнь сердца, заболевание периферических артерий), сахарный диабет 2-го типа, неалкогольный стеатогепатит (НАСГ), астму, болезнь Альгцеймера и др.

    Основной фокус деятельности «Эракал» направлен на лечение ожирения.

    Датский фармацевтический гигант пообещал выдать швейцарскому предприятию до 235 млн евро (255 млн долларов) по мере развития лекарственного проекта, а также выплачивать роялти от реализации готового препарата.

    Речь идет о пероральном низкомолекулярном соединении, которое характеризуется принципиально новым механизмом действия, направленным на контроль над аппетитом в целях снижения веса. Предполагается, что похудение с новым лекарством будет полностью безопасным и столь же эффективным как бариатрическая хирургия.

    Если всё пойдет успешно, революционный препарат для похудения появится на рынке ориентировочно в 2028 году.

    Изначально партнерство между «Эракал» и «Ново Нордиск» было оформлено два года назад, в середине января 2022 года, когда стороны договорились о поиске новых лекарственных мишеней, имеющих отношение к регуляции потребления пищи и дополнительным метаболическим фенотипам.

    В середине февраля 2023 года «Эракал» начала сотрудничать с «Нестле» (Nestlé) на предмет открытия и разработки новых нутрицевтиков, способных контролировать потребление пищи.

    «Эракал», в сентябре 2018 году вышедшая из стен Цюрихского и Гарвардского университетов, ранее привлекла совокупно 1,1 млн швейцарских франков (1,27 млн долларов) в виде грантов и посевных инвестиций.

    «Эракал терапьютикс» (EraCal Therapeutics)

     

    Почему это важно

    Еще в 1997 году Всемирная организация здравоохранения (ВОЗ) официально признала ожирение глобальной эпидемией [1].

    По состоянию на 2016 год свыше 1,9 млрд взрослых людей имели избыточный вес (39% населения планеты), из них более чем 650 млн человек страдали ожирением (13% жителей Земли). В период 1975–2016 гг. распространенность ожирения в мире выросла почти втрое [2].

    Лишняя масса тела является одним из основных факторов риска развития сердечно-сосудистых заболеваний, сахарного диабета, остеоартроза, некоторых видов рака [2]. Ежегодно ожирение уносит жизни по меньшей мере 2,8 млн человек [3].

     

    Борьба с предрассудками

    Ожирение стигматизируется и дискриминируется в большинстве стран мира: его считают исключительно вопросом образа жизни — мол, избыточный вес является следствием недостатка силы воли, неспособностью контролировать пищевое поведение [1] [2].

    Американская медицинская ассоциация (AMA) только в 2013 году отнесла ожирение к хроническим заболеваниям [3].

    Предположение, что ожирение — это не болезнь, а следствие выбранного образа жизни, примером которого является переедание и/или недостаточная активность, равносильно предположению о том, что рак легких — это не болезнь, потому что к ней привел личный выбор курильщика сигарет [4].

    AMA.

    По мнению AMA, всё очень сложно: ожирение следует рассматривать как мультиметаболическое и гормональное заболевание, включающее нарушение функционирования системы регуляции аппетита, аномальный энергетический баланс, эндокринную дисфункцию (в том числе повышенный уровень лептина и инсулинорезистентность), бесплодие, дисрегуляцию адипокиновой сигнализации, нарушение функции эндотелия и повышение артериального давления, неалкогольную жировую болезнь печени, дислипидемию, системное воспаление и воспаление жировой ткани [4].

    Великобритания — в отличие от множества стран и организаций, включая ВОЗ и Европейский парламент, — по-прежнему официально не признает ожирение болезнью [5].

    Королевская коллегия врачей (RCP) призывает правительство и широкие круги здравоохранения срочно признать ожирение сложным прогрессирующим хроническим многофакторным заболеванием: пока этого не произойдет, его распространенность вряд ли удастся снизить [6] [7].

    Для здоровья нации важно избавиться от стигмы ожирения. Это не выбор образа жизни, вызванный [пищевой] жадностью отдельных людей, а болезнь, вызванная неравенством в области здравоохранения, генетическим влиянием и социальными факторами. Именно правительства, а не отдельные люди, влияют на пищевую среду: путем регулирования и налогообложения, контроля над наличием и доступностью продуктов питания. Правительства могут поощрять физическую активность, обеспечивая локальную доступность спортивных объектов, а также при помощи законодательства и инициатив в области общественного здравоохранения [6].

    RCP.

     

    Проблемное лечение

    Лекарственные препараты для снижения веса давно имеют плохую репутацию.

    С момента появления в 1933 году 2,4-динитрофенола (2,4-dinitrophenol, 2,4-DNP), термогенного агента и первого современного фармакологического способа борьбы с ожирением, было опробовано множество терапевтических соединений. Большинство из них уменьшают массу тела совсем незначительно.

    В период 1964–2009 гг. из продажи были отозваны 25 препаратов против ожирения. Основная причина прекращения маркетинговой лицензии — серьезные нежелательные явления, связанные с приемом: психические расстройства, кардиотоксичность, наркотическое злоупотребление, лекарственная зависимость. Некоторые лекарства резко увеличивали риск смерти [1].

    Лекарства для похудения: минус один

    Лоркасерин попал под запрет ввиду опасности развития раковых заболеваний.

     

    Самая безопасная и самая эффективная таблетка для похудения

    Бариатрическая хирургия является единственным наиболее эффективным и долгосрочным способом похудения, хотя не всегда идеальным и доступным для пациентов [1] [2]. Назвать бариатрию полностью безопасной, однако, нельзя [3].

    С учетом того, что десятилетиями ожирение остается одним из самых плохо поддающихся лечению хронических заболеваний во всём мире, а его распространенность растет угрожающими темпами, велика незакрытая медицинская потребность в новых лекарств для похудения, по своей эффективности снижения веса не уступающих бариатрической хирургии и при этом максимально безопасных.

    Швейцарский биотехнологический стартап «Эракал терапьютикс» (EraCal Therapeutics), похоже, нашел решение проблемы.

    Джошуа Джорди (Josua Jordi)
    Джошуа Джорди (Josua Jordi), глава «Эракал терапьютикс» (EraCal Therapeutics). Изображение: UZH Foundation.

    Era-379, основной экспериментальный актив «Эракал», представляет собой пероральный низкомолекулярный препарат для подавления аппетита [4].

    Поскольку основной причиной избыточного веса и ожирения является энергетический дисбаланс, когда калорийность рациона превышает энергетические потребности организма [5], должная регуляция пищевого поведения в виде уменьшения количества потребляемой пищи однозначно приведет к желаемому снижению веса.

    Согласно исследованиям на мышах с ожирением, ежедневный однократный прием Era-379 обеспечил похудение на более чем 20% за две недели, причем без каких-либо серьезных нежелательных явлений (НЯ).

    Мишенью Era-379 является определенный белок в печени, название которого «Эракал» пока не раскрывает и который управляет периферическим сигнальным путем печень — головной мозг. Молекула меняет периферическое восприятие питательных веществ [6].

    Что важно, Era-379 не нацелен на популярные мишени препаратов против ожирения, такие как серотониновые рецепторы типа 2C (5-HT2C) или рецепторы глюкагоноподобного пептида 1 (GLP1R). Era-379 не вмешивается в работу нейротрансмиттеров, таких как дофамин или каннабиноидная система. Другими словами, Era-379, который избегает таргетирования на высокорисковые в плане безопасности мишени, обещает быть лишенным серьезных НЯ.

    Era-379, в отличие от инкретинов, не зависит от блуждающего нерва, соединяющего кишечник с мозгом, и потому может действовать синергично с агонистами GLP1R.

    Era-107, второй экспериментальный актив «Эракал» для лечения ожирения, является пероральным подавителем аппетита, нацеленным на две мишени, отличные от мишени Era-379. Молекула проходит через гематоэнцефалический барьер (ГЭБ) и активирует клетки гипоталамуса, которые посылают сигналы сытости: чувство сытости усиливается — количество потребляемой за один присест пищи уменьшается [7].

    Тестирование Era-107, назначаемого раз в день мышам с ожирением, привело к их похудению на 14% за две недели. Не было отмечено ни когнитивных нарушений, ни проблем с желудочно-кишечным трактом, ни тошноты, ни условнорефлекторно выработанного отвращения к пище.

    Осуществляется разработка еще одной молекулы, Era-309, которая, действуя посредством иной нейронной цепи в головном мозге, подавляет аппетит путем уменьшения желания поесть.

    Разные терапевтические стратегии востребованы при лечении людей с разными причинами ожирения: одни более чувствительны к пищевым стимулам и склонны есть чаще, другие менее чувствительны к сытости и потребляют больше калорий во время каждого приема пищи.

    На конвейере разработок «Эракал» собраны и другие низкомолекулярные лекарственные проекты, направленные на контроль над энергозатратами, индукцию аппетита, циркадные ритмы.

     

    Платформа

    В основе всех лекарственных разработок «Эракал терапьютикс» (EraCal Therapeutics) лежит фирменная платформа фенотипического скрининга на базе аквариумной тропической рыбки Danio rerio (данио-рерио, зебрафиш, зебраданио) — популярной в биомедицинских исследованиях животной модели позвоночных.

    Danio rerio
    Danio rerio. Изображение: Dan Olsen / Shutterstock.

    В последнее десятилетие открытие лекарственных препаратов на основе фенотипов переживает возрождение как неотъемлемая часть поиска лекарственных молекул наряду с мишень-ориентированными подходами. Использование целых организмов позволяет существенно ускорить выявление «хитов» и отбор перспективных «лидеров» для лечения сложных заболеваний, для которых отсутствует полная механистическая картина.

    Высокопроизводительный скрининг (HTS) является ключевым инструментом фенотип-ориентированного открытия лекарств, но разработка релевантных заболеваниям и масштабируемых биологических систем для фенотипических HTS-платформ остается сложной задачей.

    В руках «Эракал» находится уникальная платформа для оценки соединений в контексте целого организма, которая эксплуатирует мультиорганные сложности физиологии и поведения данио-рерио и легко транслируется на человека.

    Определяя изменения, вызываемые лекарственными препаратами, на уровне целого организма, платформа авторства «Эракал» позволяет собирать всеобъемлющую и объективную информацию о действии терапевтической молекулы во всем пространстве механистических мишеней, а также получать первоначальную оценку всасывания, распределения, метаболизма и выведения (ADME) и безопасности. Подобные функциональные показатели являются ключевыми для отбора «хитов» с наибольшей априорной вероятностью стать перспективными лекарственными «лидерами».

    Высокая прогностическая достоверность данио-рерио в отношении физиологии человека значительно сокращает цепочку транслятивности, прокладывая прямой путь к исследованиям на людях для подтверждения концепции.

     

    Из истории

    Джошуа Джорди (Josua Jordi) поступил в Гарвардский университет в Кембридже, чтобы изучить основные нейрофизиологические факторы, определяющие пищевое поведение данио-рерио [1] [2] [3] [4].

    Молодой биохимик, который с 2014 года занимался исследованиями модуляторов аппетита, во время работы постдоком в лаборатории нейронаук Флориана Энгерта (Florian Engert) в Гарварде разработал новую стратегию поиска нейроактивных лекарственных соединений. В ходе проверки воздействия 10 тыс. молекул на личинки данио-рерио по итогам были отобраны два десятка таковых, которые изменяли паттерн потребления пищи путем регуляции аппетита. Самое важное: орексигенные и анорексигенные молекулы действовали исключительно избирательно, то есть без какого-либо стороннего влияния на уровень спонтанной активности личинок, реакцию на раздражители, привыкание, сонливость и другие виды поведения [5].

    Джорди беспокоился, что многообещающие результаты, приведшие к открытию «идеальных лекарств», суперселективных и полностью безопасных, ни к чему не приведут, пока не найдется способ их практического внедрения. Вот почему он решил отойти от научной деятельности, чтобы вывести на рынок новые препараты — модуляторы аппетита [6] [7].

    В 2017 году Джошуа вернулся в Цюрихский университет в Швейцарии, где несколькими годами ранее получил ученую степень по физиологии человека. Вслед за подтверждением на мышах первоначальных результатов исследований на данио-рерио, осуществленного при поддержке Томаса Лутца (Thomas Lutz), изучающего пищевое поведение, Джорди начал посещать бизнес-курсы и участвовать в программах акселераторов для стартапов.

    В сентябре 2018 года, когда инвесторы уже осуществили скромное посевное финансирование, а необходимая интеллектуальная собственность была лицензирована у Гарварда и Цюриха, Джошуа запустил компанию «Эракал терапьютикс» (EraCal Therapeutics) со штаб-квартирой в швейцарском Цолликоне. Бизнес-партнером стал Саймон Брейтлер (Simon Breitler), специализирующийся в области синтетической органической химии и прежде руководившей группой в отделе доклинической химии, производства и контроля (CMC) в «Рош» (Roche).

    Название предприятия является словослиянием erase + calories (англ. «стирать калории»).

    Хотя «Эракал» изначально планировала разрабатывать стимулирующие аппетит препараты, предназначенные для пациентов с хроническими заболеваниями, связанными с потерей веса, ее приоритеты по итогам переключились на противоположные по действию лекарства, которые подавляют аппетит. Впрочем, усилители аппетита, которые помогут при той же нервной анорексии, не забыты.

    Саймон Брейтлер (Simon Breitler) и Джошуа Джорди (Josua Jordi)
    Саймон Брейтлер (Simon Breitler) и Джошуа Джорди (Josua Jordi), сооснователи «Эракал терапьютикс» (EraCal Therapeutics). Изображение: Venture Kick.