Фармакологические усилия борьбы с болезнью Паркинсона путем избавления от нейротоксичного альфа-синуклеина выглядят не особо впечатляющими с точки зрения терапевтической эффективности — тем не менее игроки фармотрасли не сдаются.
СУТЬ ВОПРОСА
Болезнью Паркинсона, вторым после болезни Альцгеймера самым распространенным нейродегенеративным возрастным заболеванием, страдают свыше 10 млн человек в мире. К 2040 году число больных, как ожидается, достигнет 17 млн человек, приобретя форму пандемии [1] . Несмотря на многочисленные исследовательские усилия, болезнь Паркинсона по-прежнему остается неизлечимой [2].
Отличительными патологическими особенностями болезни Паркинсона являются дегенерация дофаминергических нейронов и отложения телец Леви, состоящих в основном из нерастворимых агрегатов, образованных неправильно свернутым альфа-синуклеином (синуклеопатия) — небольшим белком, состоящий из 140 аминокислот.
В последние годы гипотеза агрегации альфа-синуклеина привлекает большое внимание. Она постулирует, что в патологических условиях альфа-синуклеин подвергается мисфолдингу (неправильному сворачиванию), что приводит к его конформационным изменениям, вызывающим аномальную агрегацию. В ходе этого процесса образуются различные виды агрегатов альфа-синуклеина, включая олигомеры, протофибриллы и фибриллы, все из которых цитотоксичны для нейронов и способствуют их гибели. Особенно губительны промежуточные олигомеры и протофибриллы, причем растворимые протофибриллы обладают большей нейротоксичностью, чем нерастворимые зрелые фибриллы [3] [4].
Токсичные промежуточные продукты ответственны за запуск каскада событий, включая дисфункцию митохондрий, нейровоспаление, деформацию нейронов и ферроптоз, которые тесно связаны с патогенезом болезни Паркинсона. Они нарушают синаптическую передачу, функции органелл и целостность цитоскелета, структуру мембран и гематоэнцефалического барьера (ГЭБ) [5] [6].
Если говорить о митохондриях, которые являются основным источником реактивных форм кислорода (ROS) в клетках, то они особенно уязвимы для агрегатов альфа-синуклеина. Последние задействуют механизмы связывания с комплексами митохондриальной дыхательной цепи, взаимодействия с митохондриальными порами переходной проницаемости, вмешательства в импорт митохондриальных белков, нарушения контроля качества митохондрий [7].
Агрегация альфа-синуклеина нарушает работу аутофагического лизосомального пути (ALP) и убиквитин-протеасомной системы (UPS) — двух основных механизмов деградации неправильно свернутых и агрегированных белков, — что отражается изменениями внутриклеточного транспорта и снижением скорости клиренса поврежденных белков [8] [9].
В физиологических условиях микроглия и астроциты функционируют как соответственно ключевые иммунные и опорные клетки центральной нервной системы (ЦНС). Однако в присутствии патологического альфа-синуклеина пролиферация микроглии стимулируется такими механизмами, как активация толл-подобных рецепторов (TLR) и сигнальных путей p38/ATF2 и ядерного фактора κB (NF-κB). Всё это результирует выработкой различных факторов воспаления и ROS, способствуя дисфункции и гибели дофаминергических нейронов [10]. Альфа-синуклеиновые агрегаты активируют микроглию, которая дифференцируется в провоспалительный фенотип (фенотип M1) и вырабатывает провоспалительные факторы, хемокины и нейротоксические факторы, которые побуждают астроциты трансформироваться в нейротоксический фенотип (фенотип A1) [11], еще больше усиливающий активацию микроглии [12].
Альфа-синуклеиновые агрегаты распространяются по организму в первую очередь «прионоподобным» образом. Они также могут распространяться через туннелирующие нанотрубки (нанотуннели между клетками) [13], экзосомы [14] и посредством иных механизмов, что приводит к повсеместному отложению этих патологических белков по всему головному мозгу, особенно в неокортексе, гиппокампе, стриатуме, таламусе и мозжечке [6]. Аномальная агрегация альфа-синуклеина не ограничивается мозгом: она наблюдается в спинном мозге и периферической нервной системе, включая симпатические ганглии, блуждающий нерв, сердечные нервы и желудочно-кишечную систему [15].
Согласно гипотезе «кишечник — мозг», при болезни Паркинсона патологические процессы зарождаются в кишечнике и впоследствии распространяться на головной мозг [16]. Альфа-синуклеин вызывает изменения в составе микробиоты кишечника и кишечное воспаление, что приводит к дисфункции иммунной системы кишечника, энтеральной нервной системы и кишечного барьера. Активация глиальных клеток кишечника, повышенная кишечная проницаемость и окислительный стресс повышают уровень экспрессии альфа-синуклеина в кишечнике, что отражается мисфолдингом и аномальной агрегацией этого белка. Хроническое периферическое воспаление нарушает целостность ГЭБ, способствуя переносу альфа-синуклеина из кишечника в ЦНС [17] [18].
GLP1R-агонисты вроде ликсисенатида, эксенатида или семаглутида сдерживают прогрессирование моторных нарушений при болезни Паркинсона.
ПРАСИНЕЗУМАБ: PROTHENA / ROCHE
Ирландская «Проутина» (Prothena) совместно с «Рош» (Roche) доводит до ума гуманизированное моноклональное антитело прасинезумаб (prasinezumab, RG7935, PRX002, NEOD002) против агрегированного альфа-синуклеина. Но результаты пока не впечатляют.
Прасинезумаб, оригинатором которого является, «Неотоуп байосайенсиз» (Neotope Biosciences), связывается с человеческим агрегированным альфа-синуклеином с высоким сродством и авидностью. На мышиных моделях болезни Паркинсона и деменции с тельцами Леви прасинезумаб снижал уровень C-концевой усеченной формы альфа-синуклеина, которая считается нейротоксичной, а также сдерживал распространение альфа-синуклеина от клетки к клетке [1] [2] [3].
Клиническое исследование PASADENA (NCT03100149) фазы II, организованное среди пациентов (n=316) с недавно диагностированной болезнью Паркинсона (длительность заболевания не дольше 2 лет) и не придерживающихся заместительной дофаминой терапии, не смогло обеспечить выход к первичной конечной точке, заявленной улучшением общего балла по унифицированной рейтинговой шкале оценки болезни Паркинсона Международного общества изучения двигательных расстройств (MDS-UPDRS), которая оценивает тяжесть и прогрессирование этого заболевания [4] [5].
Однако затем выяснилось, что улучшения всё же есть, и они связаны с моторными функциями: годичный курс терапии из ежемесячных вливаний прасинезумаба привел к 35-процентному относительно плацебо сдерживанию прогрессирования моторных нарушений, такие как замедленность движений (брадикинезия), тремор, ригидность, нестабильность походки — согласно изменению балла части III шкалы MDS-UPDRS [6] [7]. При этом благотворный эффект замедления ухудшений, оказавшийся справедливым главным образом среди лиц с быстрым прогрессированием болезни Паркинсона, продолжал усиливаться в ходе продолжения лечения сроком максимум 4 года [8].
В мае 2021 года было запущено клиническое исследование PADOVA (NCT04777331) фазы IIb, проверяющее, насколько хорошо прасинезумаб сдерживает процесс ухудшения моторных функций у пациентов (n=586) с болезнью Паркинсона в более запущенной, чем в PASADENA, форме. Результаты будут раскрыты к концу 2024 года.
В середине декабря 2024 года стало известно о провале PADOVA: прасинезумаб не смог статистически значимым образом опередить плацебо, хотя численно (номинально) превзошел, на 16% отсрочив время до подтвержденного прогрессирования ухудшения двигательных функций — отношение риска (hazard ratio, HR) 0,84 (95% ДИ [здесь и далее]: 0,69–1,01; p=0,0657). В популяции пациентов, получавших терапию леводопой (75% испытуемых), эффект был более выраженным: HR 0,79 (0,63–0,99; p=0,0431). Отмечены устойчивые положительные тенденции по множеству вторичных и эксплоративных конечных точек [9] [10].
Согласно анализу данных, скорректированных по ряду ковариат (включая возраст, пол, стадию по Хён и Яру, применение фоновых медикаментов), терапевтический эффект прасинезумаба оказался номинально значимым: соответственно HR 0,81 (0,67–0,98; p=0,0334) и HR 0,76 (0,61–0,95; p=0,0175).
МИНЗАСОЛМИН И UCB7853: UCB / NOVARTIS
В декабре 2021 года бельгийская «ЮСиБи» (UCB) договорились с «Новартис» (Novartis) о совместной разработке и коммерциализации двух лекарственных активов, предназначенных для лечения болезни Паркинсона [1].
По условиям соглашения,«ЮСиБи» получит от «Новартис» авансом $150 млн и последующие выплаты на сумму до $1,5 млрд долларов по мере прохождения определенных этапов развития экспериментальных проектов. В случае коммерциализации готовых лекарств доходы будут делиться территориально: «ЮСиБи» займется их реализацией в Европе и Японии, «Новартис» — в США и других странах.
Партнерство касается двух препаратов-кандидатов, нацеленных на альфа-синуклеин.
Минзасолмин (minzasolmin, UCB0599,NPT200-11, DLX-313), который «ЮСиБи» в 2014 году лицензировала у «Ньюропор терапис» (Neuropore Therapies), ингибирует внутриклеточную агрегацию альфа-синуклеина. Низкомолекулярный минзасолмин, будучи циклической пептидомиметической молекулой, является соединением второго поколения, оптимизированным для пероральной биодоступности и прохождения через гематоэнцефалический барьер.
Минзасолмин, который взаимодействует с C-концевым доменом альфа-синуклеина и предотвращает его связывание с мембранами с дальнейшей олигомеризацией в них, in vitro сдерживает агрегацию альфа-синуклеина, а на трансгенных мышиных моделях нормализует нейронные и воспалительные маркеры, устраняет моторный дефицит, ослабляет кортикальную альфа-синуклеиновую патологию и астроглиоз, нормализует уровень стриарного дофаминового транспортера [2] [3].
В декабре 2020 года «ЮСиБи» приступила к 18-месячному клиническому исследованию ORCHESTRA (NCT04658186) фазы IIa (рандомизированному, двойному слепому, плацебо-контролируемому, многоцентровому, международному), проверяющему терапевтическую эффективность минзасолмина среди пациентов (n=496) с болезнью Паркинсона на ранней стадии (стадия паркинсонизма ≤ 2,5 по Хён и Яру, длительность заболевания не дольше 2 лет). Результаты должны быть собраны ближе к концу 2024 года.
В середине декабря 2024 года стало известно о провале ORCHESTRA: минзасолмин не смог обеспечить выход ни к первичной конечной точке эффективности лечения болезни Паркинсона (изменение суммарного балла частей I–III шкалы MDS-UPDRS), ни к вторичным (изменения баллов отдельных частей этой шкалы) — экспериментальное лечение не замедлило прогрессирование заболевания [4].
Продолжается клиническое испытание NCT05543252 фазы II, изучающее долгосрочные безопасность, переносимость и эффективность минзасолмина при впервые поставленном диагнозе болезни Паркинсона пациентам (n=428) из других исследований этого экспериментального препарата. Оно завершится в 2027 году.
Отсутствие доказательств клинической пользы минзасолмина привело к прекращению NCT05543252.
UCB7853 — моноклональное антитело против альфа-синуклеина, подавляющее его внеклеточное распространение.
В декабре 2020 года было запущено клиническое исследование NCT04651153 фазы I, оценивающее различные внутривенные дозы UCB7853 с позиций безопасности, переносимости и фармакокинетики — среди здоровых добровольцев и пациентов с болезнью Паркинсона на легко-умеренной стадии. Испытание завершено, дальнейших шагов по развитию проекта пока не предпринималось.
В середине декабря 2024 года, после клинической неудачи минзасолмина, «ЮСиБи» подтвердила свою приверженность продолжению разработки UCB7853 [4].
В свое время утверждалось, что UCB0599 и UCB7853 органично дополняют друг друга в задаче замедления прогрессирования болезни Паркинсона: первый препарат показан на ранних ее стадиях, второй подходит при более запущенных состояниях.
Дофаминомиметик тавападон предназначен для улучшения моторных функций при паркинсонизме без обременяющих побочных эффектов.
ЭКСИДАВНЕМАБ: BIOARCTIC / ABBVIE
В руках «ЭббВи» (AbbVie) было гуманизированное моноклональное антитело эксидавнемаб (exidavnemab, ABBV-0805, BAN0805), в декабре 2018 года лицензированное у шведской «Байоарктик» (BioArctic) и связывающее олигомерные и протофибриллярные формы альфа-синуклеина различных конформаций с пикомолярной аффинностью [1] [2].
Эксидавнемаб характеризуется очень высокой (100 тыс. раз) селективностью связывания агрегированного альфа-синуклеина относительно его мономерных форм. Для сравнения: сродство прасинезумаба (prasinezumab, RG7935, PRX002) и цинпанемаба (cinpanemab, BIIB054), за которыми стоят «Рош» (Roche) / «Проутина» (Prothena) и «Байоджен» (Biogen) / «Ньюримьюн» (Neurimmune), к агрегированному альфа-синуклеину соответственно в 400 и 800 раз выше, чем к мономерному.
Учитывая высокий уровень физиологических мономеров альфа-синуклеина в крови, важно минимизировать его связывание, во-первых, во избежание периферической секвестрации антитела в плазме, чтобы его большее количество достигло своих мишеней в головном мозге, и, во-вторых, для улучшенного профиля безопасности и сниженной терапевтической дозы.
Согласно клинической проверке среди здоровых добровольцев (n=95), эксидавнемаб, назначаемый однократно внутривенно по 300–6000 мг или подкожно по 300 мг, сохраняет свою активность продолжительное время: период полувыведения составляет приблизительно 30 дней. Установлено дозозависимое снижение плазматической концентрации свободного альфа-синуклеина. Каких-либо проблем с безопасностью не выявлено [3].
Будущее эксидавнемаба казалось туманным, поскольку в июле 2020 года «ЭббВи» по стратегическим причинам остановила соответствующее клиническое испытание NCT04127695 фазы I. Впоследствии компания вышла из партнерства с «Байоарктик», которая стала самостоятельно развивать этот препарат-кандидат [4].
В ноябре 2024 года было организовано клиническое исследование EXIST (NCT06671938) фазы IIa среди пациентов (n=24) с легко-умеренной болезнью Паркинсона, следующих стабильным курсом симптоматической терапии. Завершение запланировано на 2026 год. По результатам «Байоарктик» примет окончательное решение, что делать с эксидавнемабом: сворачивать проект либо продолжать им заниматься в целях лечения болезни Паркинсона, деменции болезни Паркинсона, деменции с тельцами Леви или множественной системной атрофии.
PD01A: AC IMMUNE
Несмотря на скудные успехи игроков «Большой фармы», швейцарская «ЭйСи имьюн» (AC Immune) верит в разумность гипотезы альфа-синуклеина: для этого в июле 2021 года у австрийской «Аффирис» (AFFiRiS) была куплена PD01A — активная вакцина против альфа-синуклеина [1].
Иммуноген в составе PD01A представляет собой пептид из восьми аминокислот (PD01), который имитирует эпитоп в C-концевой области человеческого альфа-синуклеина, но с другой аминокислотной последовательностью. Пептид конъюгирован с белком-носителем гемоцианином лимфы улитки (KLH) и адсорбирован на адъювантном гидроксиде алюминия. Вакцина PD01A разработана таким образом, чтобы стимулировать В-клеточный антительный ответ, но обходить аутореактивную мобилизацию Т-клеток, которая может вызвать ненужные нейровоспалительные реакции.
Активная иммунизация при помощи PD01A генерирует антитела, которые избирательно распознают агрегаты альфа-синуклеина с гораздо меньшим сродством к его мономерным формам и без реактивности к бета-синуклеину. Белок-носитель обеспечивает необходимые эпитопы Т-хелперов для индукции длительного и усиленного ответа антител, тогда как антигенный компонент (PD01) действует исключительно как В-клеточный эпитоп и отвечает за специфичность гуморального иммунного ответа [2].
В июле 2023 года «ЭйСи» запустила клиническое испытание VacSYn (NCT06015841) фазы II, которое изучает экспериментальную вакцину ACI-7104.056, представляющую собой PD01 в оптимизированной рецептуре, среди пациентов (n=150) с болезнью Паркинсона на начальной стадии. К концу 2024 года будет предоставлен первый промежуточный отчет о безопасности и иммуногенности вакцины. Срок окончания исследования — начало 2028 года.
Ничего не получилось у «Байоджен» (Biogen) с моноклональным антителом цинпанемаб (cinpanemab, BIIB054), лицензированным у швейцарской «Ньюримьюн» (Neurimmune) и таргетированным против агрегатов альфа-синуклеина. Хотя в отрасли считалось, что этот препарат наиболее совершенный с технической точки зрения. В клиническом испытании SPARK (NCT03318523) фазы II цинпанемаб не обеспечил каких-либо значимых улучшений по шкале MDS-UPDRS. В феврале 2021 года дальнейшая разработка цинпанемаба была прекращена [1].
ABL301: ABL BIO / SANOFI
В середине января 2022 года «Санофи» (Sanofi) приобрела у корейской «Эй-би-эл байо» (ABL Bio) мировую лицензию на экспериментальный препарат ABL301 (SAR446159), предназначенный для лечения болезни Паркинсона [1].
Сделка предполагает выплату $75 млн авансом и последующей суммы до $985 млн по мере развития проекта, а также роялти от продаж готового лекарства.
ABL301 представляет собой биспецифическое моноклональное антитело, таргетированное на альфа-синуклеин и рецептор инсулиноподобного фактора роста 1 (IGF1R) [2] [3].
ABL301 с высокой аффинностью распознаёт патологические агрегаты альфа-синуклеина, обходя стороной его мономерные формы. Нацеливание на IGF1R, сделанное в рамках технологической платформы Grabody-B, позволяет ABL301 без проблем миновать гематоэнцефалический барьер (ГЭБ). Поскольку IGF1R высоко и относительно специфично экспрессирует на эндотелиальных клетках головного мозга, ABL301 проникает в мозг посредством рецептор-опосредованного трансцитоза (RMT).
Как утверждает «Эй-би-эл», ее ABL301 характеризуется рядом выгодных преимуществ перед другими моноклональными антителами, которые разрабатывают игроки фармотрасли. Во-первых, биологические лекарственные препараты конкурентов весьма плохо проникают через ГЭБ: в головном мозге обнаруживается приблизительно 0,1–0,2% таких антител.
Во-вторых, биопрепараты соперников фактически без особого разбора связывают агрегированные и мономерные формы альфа-синуклеина, хотя именно первые вовлечены в патофизиологические каскады при болезни Паркинсона.
В-третьих, ABL301 располагает двойным механизмом действия: содействие фагоцитозу внеклеточного альфа-синуклеина микроглиальными клетками и подавление прионоподобного распространения альфа-синуклеина от клетки к клетке. Антитела конкурентов в основном осуществляют только второе.
Продолжается клиническое испытание NCT05756920 фазы I среди здоровых добровольцев (n=86). Его завершение намечено к началу 2025 года.
БУНТАНЕТАП: ANNOVIS BIO
Интересным видится подход «Анновис байо» (Annovis Bio): ее низкомолекулярный препарат-кандидат бунтанетап (buntanetap, ANVS401), также известный как посифен (posiphen), нацелен сразу на три нейротоксичных белка — бета-амилоид, альфа-синуклеин и тау-белок. Все они нарушают аксональный транспорт нейромедиаторов и нейротрофических факторов и замедляют синаптическую передачу, тем самым ухудшая нервную деятельность в целом. Подобные нарушения приводят к активации иммунной системы, которая атакует нервные клетки, что приводит к нейровоспалению, дегенерации и смерти нервных клеток. Итогом становится ухудшение когнитивной и моторной деятельности.
Клиническое исследование NCT04208152 фазы I протестировано эмрусолмин среди взрослых добровольцев (n=68), установив его приемлемые безопасность и переносимость [1].
Клиническое испытание NCT04685265 фазы Ib проверило назначение различных доз эмрусолмина пациентам с легко-умеренной болезнью Паркинсона. Исследование, завершившееся в конце 2022 года, результатов так и не предоставило.
В конце октября 2021 года к проекту эмрусолмина подключилась «Тева фармасьютикал индастриз» (Teva Pharmaceutical Industries), пожелавшая обзавестись мировыми правами на этот препарат-кандидат [2]. Партнерство также касается sery433 — пролекарства эмрусолмина, разработанного с прицелом повышения его биодоступности [3].
«Тева» осуществляет 56-недельное клиническое испытание TOPAS-MSA (NCT06568237) фазы II, изучающее эмрусолмин в лечении множественной системной атрофии. Результаты будут собраны к середине 2027 года.
Пероральный низкомолекулярный эмрусолмин, эффективно преодолевающий гематоэнцефалический барьер (ГЭБ), специфически и с наномолярной аффинностью связывает токсичные олигомерные структуры внутриклеточного альфа-синуклеина, что приводит к их растворению и предотвращению образования новых олигомеров.
Поскольку эмрусолмин разрушает преамилоидные олигомеры и нарушает рост фибрилл, это приводит, в сочетании с механизмами клеточного клиренса, к уменьшению количества отложенных амилоидных фибрилл. Эмрусолмин не является разрушителем фибрилл, что важно, так как их фрагментация усиливает прионоподобное распространение токсичных белков и прогрессирование болезни за счет образования большего количества частиц, способных привлекать мономеры путем неправильного фолдинга.
Эмрусолмин, будучи дифенилпиразольным соединением, подавляет образование олигомеров альфа-синуклеина и прионного белка. На различных мышиных моделях синуклеопатий и болезни Паркинсона эмрусолмин препятствовал накоплению олигомеров и дегенерации нейронов [4], улучшил функцию дофаминовых нейронов и моторные функции [5], сдержал прогрессирование заболевания, причем даже после клинической манифестации болезни Паркинсона [6].
Утверждается также, что поскольку патологические олигомеры при нейродегенеративных заболеваниях имеют общие структурные особенности, хотя основной белковый компонент специфичен для каждой болезни, а эмрусолмин модулирует образование олигомеров путем воздействия на структурно-зависимые эпитопы, эта молекула, не исключено, может найти себя в лечении различных патологий, связанных с агрегацией белков [4].
На мышиных моделях множественной системной атрофии эмрусолмин снизил количество олигомеров альфа-синуклеина, сохранил дофаминергические нейроны и улучшил ходьбу [7], сдержал нейродегенерацию в черном веществе и уменьшил микроглиальную активацию [8]. На модели, имитирующей более тяжелой форму этого заболевания, эмрусолмин несколько улучшил двигательные навыки, но существенно не повлиял на нейродегенерацию или накопление альфа-синуклеина [9].
На мышиных моделях тау-патологии эмрусолмин уменьшил потерю нейронов, улучшил когнитивные способности и продлил выживаемость [10], причем даже у старых мышей он смог обратить вспять нарушения конечного метаболизма глюкозы в головном мозге [11].
На мышиной модели болезни Альцгеймера эмрусолмин восстановил синаптическую пластичность гиппокампа и память [12].
АМБРОКСОЛ
Амброксол (ambroxol) —муколитическое лекарственное средство и основной ингредиент ряда безрецептурных противокашлевых препаратов. В США и Канаде амброксол не зарегистрирован.
Интерес к изучению амброксола в лечении болезни Паркинсона обусловлен его активностью в качестве молекулярного шаперона для лизосомального фермента бета-глюкоцереброзидазы (GCase): мутации с потерей функции в гене GCase (GBA1) ассоциированы с повышенным в 20–30 раз риском развития болезни Паркинсона, причем с более ранним началом и ускоренными когнитивными и моторными ухудшениями [1] [2].
Активность бета-глюкоцереброзидазы и альфа-синуклеина связаны между собой: дефицит GCase вызывает патологическое накопление альфа-синуклеина в клеточных культурах [3], а сверхэкспрессия GCase в головном мозге ослабляет патологию и дефицит памяти в мышиной модели синуклеинопатии [4]. Активность GCase снижена при идиопатической болезни Паркинсона без мутаций GBA1 [5], снижение активности GCase коррелирует с более ранним началом заболевания и ухудшением когнитивных и немоторных симптомов [6]. Мутации GBA1 были первоначально идентифицированы [7] как причина [8] паркинсонизма при болезни Гоше — лизосомальном заболевании, характеризующемся накоплением сфинголипидов и в некоторых случаях патологией альфа-синуклеина.
В клетках, полученных от пациентов с болезнью Гоше или болезнью Паркинсона, амброксол стабилизировал мутантную GCase [9] и способствовал ее перемещению из эндоплазматического ретикулума (ER) в лизосомы [10], повышая уровень белка, активность фермента и функцию лизосом. У мух с мутациями GCH1 амброксол усиливал активность GCase, снижал стресс ER и защищал двигательную функцию [11].
У мышей дикого типа и мышей с мутацией GCH1 амброксол индуцировал активность GCase в головном мозге, а у мышей, сверхэкспрессирующих человеческий альфа-синуклеин, снижал общее количество и уровень фосфорилированного альфа-синуклеина [12]. В мышиной модели бокового амиотрофического склероза амброксол улучшал двигательную функцию и продлевал выживаемость [13].
У здоровых нечеловекообразных приматов ежедневный прием амброксола усиливал активность GCase в головном мозге [14].
Клиническое испытание AiM-PD (NCT02941822) фазы II, проведенное Университетским колледжем Лондона (University College London, UCL, Лондон, Великобритания), продемонстрировало, что ежедневные 1260 мг амброксола (многократно увеличенная доза, применяемая при кашле), назначаемые в течение пяти месяцев, способствовали улучшению показателей по шкале MDS-UPDRS (в особенности моторных функций) у пациентов с болезнью Паркинсона умеренной тяжести [15].
Лоусоновский научно-исследовательский институт здоровья (Lawson Health Research Institute, London, Онтарио, Канада) осуществляет клиническую проверку NCT02914366 фазы II на предмет того, сможет ли амброксол улучшить когнитивные и моторные симптомы при деменции на фоне болезни Паркинсона. Сроки завершения установлены на конец 2025 года [16].
Анализ реальных данных пациентов с болезнь Гоше, в том числе страдающих болезнью Паркинсона на ее фоне, которые принимали амброксол, подтвердил оказываемые им благотворные эффекты, проявляющиеся стабилизацией или улучшением неврологического статуса, увеличением физической активности, снижением утомляемости [17].
ВЕКТОРИЗИРОВАННЫЕ АНТИТЕЛА: VOYAGER THERAPEUTICS
Интересную идею продвигает «Вояджер терапьютикс» (Voyager Therapeutics), придумавшая решение проблемы доставки в головной мозг необходимого количества антител, связывающих патологические белки, в том числе альфа-синуклеин. «Вояджер» занялась вопросом обхождения гематоэнцефалического барьера (ГЭБ), препятствующего проникновению крупных лекарственных молекул. Да, можно осуществлять частые системные инъекции антител, но это не выход, поскольку высока вероятность побочных реакций.
Принцип так называемых векторизированных антител следующий: конструируется аденоассоциированный вирусный вектор (AAV), который несет определенные генетические инструкции, кодирующие нужное моноклональное антитело, синтез которого осуществляется самим организмом прямиком в головном мозге. Заявлено, что однократной внутривенной инъекции AAV-препарата окажется достаточно для оказания должного терапевтического эффекта очень продолжительное время — возможно, пожизненно. Объясняется это тем, что клетками-мишенями в центральной нервной системы в данном случае являются нейроны, долгоживущие и неделящиеся [1].
Всё бы ничего, но в августе 2020 года «ЭббВи» (AbbVie)разорвала с «Вояджер» мощное партнерское соглашение по векторизированным антителам против нейродегенеративных заболеваний.
ПРИРОДНЫЕ ВЕЩЕСТВА
Природные вещества (ПВ) — это соединения, полученные из природных источников, таких как растения, животные и микроорганизмы. С развитием современной химии и фармакологии выделение и характеристика ПВ становятся всё более сложными, открывая новые возможности для поиска лекарств. Многие ПВ обладают значительной биологической активностью и проявляют многообещающие терапевтические эффекты при широком спектре заболеваний.
Определенные природные вещества обладают способностью подавлять агрегацию альфа-синуклеина [1], однако клинических исследований, которые бы безговорочно подтвердили это чрезвычайно мало. Поэтому приходится полагаться либо на теоретические изыскания, либо на ограниченные данные применения ПВ при болезни Паркинсона.
Большую группу среди таких противопаркинсонических ПВ занимают полифенольные соединения: куркумин (curcumin) и его аналоги и производные, ресвератрол (resveratrol), пицеатаннол (piceatannol), катехины зеленого чая, гесперетин (hesperetin) и гесперидин (hesperidin), дигидромирицетин (dihydromyricetin, DHM) и сальвианоловая кислота B (salvianolic acid B, Sal B), рутин (rutin), текторигенин (tectorigenin), байкалеин (baicalein).
Способностью противодействовать нейротоксичным альфа-синуклеиновым агрегатам обладают следующие природные вещества: нафтохиноны (шиконин [shikonin], витамин K), таншиноны, экстракты грибов Ganoderma spp. («Линчжи», «Рейши», «Гриб бессмертия»), экстракты центеллы азиатской (Centella asiatica), производные коричной кислоты (cinnamic acid), экстракты гравилата городского (Geum urbanum), (+)-десдиметилпинорезинол [(+)-desdimethylpinoresinol], алкалоиды (хинолины и индолы, никотин, кофеин, скваламин [squalamine], тродускумин [trodusquemine]), а также пирролохинолинхинон (pyrroloquinoline quinone).
Экспериментальный препарат бепировирсен (bepirovirsen), разрабатываемый «ГлаксоСмитКляйн» (GlaxoSmithKline), располагает необходимым потенциалом, для того чтобы обеспечить функциональное излечение хронического вирусного гепатита B.
ОСНОВНЫЕ ФАКТЫ
Продемонстрировано, что еженедельные подкожные инъекции бепировирсена привели к полному клиренсу ДНК и поверхностного антигена вируса гепатита В (HBsAg) у почти трети пациентов после 6 месяцев лечения.
Впрочем, по прошествии 6 месяцев наблюдений после завершения терапии статус функционального излечения оказался справедливым для существенно меньшей пропорции больных. Однако терапию всё равно можно назвать успешной, если сравнивать с существующими лекарственными средствами.
В настоящее время хронический вирусный гепатит B, которым заражены 254 млн человек во всём мире, неизлечим: приходится придерживаться пожизненной терапии, которая далеко не всегда оказывается успешной [1].
Напротив, хронический вирусный гепатит C считается полностью излечимым заболеванием. С мая 2011 года стали планомерно появляться всё более эффективные противовирусные препараты прямого действия (ПППД), за несколько месяцев исцеляющие эту инфекционную болезнь.
Цена лекарств постоянно растет, несмотря на отсутствие значимых улучшений. Разбираемся, почему фармацевтическая индустрия превратилась в машину для выкачивания денег.
КАК ЭТО РАБОТАЕТ
Бепировирсен (bepirovirsen, GSK3228836, IONIS-HBVRx) представляет собой антисмысловой олигонуклеотид (ASO) — одноцепочечную ДНК, которая комплементарна 20 консервативным нуклеотидным последовательностям всех матричных РНК (мРНК) вируса гепатита B (HBV), включая его прегеномную РНК (пгРНК).
Связывание бепировирсена с мРНК и пгРНК HBV приводит к образованию гибридного комплекса, который рекрутирует эндогенную рибонуклеазу H (РНКаза H). Этот фермент расщепляет мРНК и пгРНК HBV, тем самым препятствуя трансляции белков вируса. В результате уменьшается количество РНК, ДНК и белков HBV, в том числе поверхностного антигена вируса гепатита В (HBsAg). Вирусная нагрузка снижается, сдерживаются процессы инфицирования и репликации HBV, появляется шанс на функциональное излечение хронического вирусного гепатита B [1] [2].
Бепировирсен также проявляет агонистическую активность в отношении толл-подобного рецептора 8 (TLR8), тем самым работая как иммуностимулятор, индуцирующий активность врожденного иммунитета и выработку цитокинов [3] [4] [5] [6] [7].
Поскольку бепировирсен не конъюгирован с аминосахаром N-ацетилгалактозамином (GalNAc), нужным для более таргетной доставки в печень, он в большей степени распределяется в непаренхимных клетках печени, нежели в гепатоцитах, и потому распознается резидентными иммунными клетками печени, что приводит к активации сигнализации врожденной иммунной системы [8].
Бепировирсен разработан «Айонис фармасьютикалс» (Ionis Pharmaceuticals), которая в конце августа 2019 года лицензировала его «ГлаксоСмитКляйн» (GlaxoSmithKline). Взамен обещано до 262 млн долларов и роялти от реализации готового лекарственного препарата [9].
Состоятельность терапевтической парадигмы антисмысловых олигонуклеотидов подтверждена немалым числом уже одобренных лекарственных препаратов, направленных на сдерживание экспрессии специфических белков, патогенных в случае какого-либо заболевания. Так, например, «Эксондис 51» (Exondys 51, этеплирсен), «Виондис 53» (Vyondys 53, голодирсен), «Амондис 45» (Amondys 45, касимерсен) и «Вилтепсо» (Viltepso, вилтоларсен) применяются в лечении мышечной дистрофии Дюшенна, «Спинраза» (Spinraza, нусинерсен) используется в лечении спинальной мышечной атрофии, «Тегседи» (Tegsedi, инотерсен) назначается для лечения полинейропатии при наследственном транстиретиновом амилоидозе.
КЛИНИЧЕСКИЕ ПОДРОБНОСТИ
В целях предварительного выяснения эффективности и безопасности лечения хронического вирусного гепатита B при помощи бепировирсена «ГлаксоСмитКляйн» положилась на клиническую программу из трех испытаний фазы II:
B-Clear (NCT04449029): 24- или 12-недельное назначение бепировирсена (разными схемами), причем либо на фоне терапии нуклеозидными/нуклеотидными аналогами (NA), либо без нее.
B-Together (NCT04676724): 24- или 12-недельное применение бепировирсена на фоне NA-терапии, за которым следует 24-недельный курс пегилированного интерферона альфа-2a.
Первичная конечная точка эффективности лечения хронического вирусного гепатита B в первых двух клинических испытаниях была установлена пропорцией пациентов, продемонстрировавших устойчивую вирусную супрессию (подавление вирусной нагрузки; SVR), под которой понимают снижение уровней поверхностного антигена вируса гепатита В (HBsAg) и ДНК HBV ниже определяемых высокоточным методом ПЦР порогов (соответственно 0,05 МЕ/мл и 20 МЕ/мл), сохраняющееся на протяжении 24 недель после завершения лечения и при условии отсутствия в этот период дополнительной терапии какими-либо противовирусными препаратами (если таковые ранее не принимались).
B-Sure (NCT04954859): среди ранее прошедших лечение бепировирсеном и ответивших на него пациентов из других клинических испытаний. В ходе 33-месячных наблюдений выясняется, как долго сохраняется SVR-статус.
B-CLEAR
Клиническое исследование B-Clear (NCT04449029) фазы IIb (рандомизированное, двойное слепое, плацебо-контролируемое, многоцентровое, международное) пригласило взрослых пациентов (n=457) с хроническим вирусным гепатитом B, проходящих либо нет фоновое лечение нуклеозидными/нуклеотидными аналогами (NA).
На протяжении 24 недель участникам еженедельно подкожными инъекциями назначали бепировирсен (разными схемами):
группа 1: бепировирсен 300 мг — 24 недели;
группа 2: бепировирсен 300 мг — 12 недель, затем бепировирсен 150 мг — 12 недель;
группа 3: бепировирсен 300 мг — 12 недель, затем плацебо — 12 недель;
группа 4: плацебо — 12 недель, затем бепировирсен 300 мг — 12 недель.
Группы 1, 2 и 3 также получили нагрузочные дозы бепировирсена: по 300 мг на 4-й и 11-й дни.
Согласно промежуточному анализу собранных данных, после 24-недельной терапии хронического вирусного гепатита B наилучшую результативность показала группа 1. Так, одновременное отсутствие HBsAg и ДНК HBV зафиксировано для 28% и 29% испытуемых, соответственно придерживавшихся фоновой терапии NA и не принимавших такие препараты. При этом у 68% и 65% участников уровень HBsAg упал ниже 100 МЕ/мл [1].
Итоговые результаты клинического исследования получились следующими [2].
Среди тех пациентов, которые придерживались фоновой терапии NA, к первичной конечной точке эффективности лечения вышли 9%, 9%, 3% и 0% участников в группах 1, 2, 3 и 4. Среди тех, кто не получал NA, первичная конечная точка достигнута среди 10%, 6%, 1% и 0% испытуемых.
Если допустить «всплески» активности вируса гепатита B (однократное повышение HBsAg или ДНК HBV до уровней, превышающих или равных пороговым), то есть несколько ослабить критерии выхода к первичной конечной точке, ее достигли 10%, 9%, 4% и 2% пациентов на фоновой терапии NA и 14%, 6%, 1% и 4% пациентов без фоновой терапии NA.
Успешный ответ на назначение бепировирсена напрямую зависел от исходного уровня HBsAg до начала лечения: он чаще фиксировался у испытуемых с низким уровнем HBsAg (≤ 3 log10 МЕ/мл) и реже с высоким (> 3 log10 МЕ/мл). К примеру, в группе 1 первичная конечная точка была засвидетельствована у 16% и 25% пациентов с низким изначальным уровнем HBsAg и у 6% и 7% пациентов с высоким — соответственно среди получавших и не получавших фоновую терапию NA.
Бепировирсен характеризовался приемлемой переносимостью. Наиболее распространенным нежелательным явлением были реакции по месту введения препарата.
B-TOGETHER
Клиническое исследование B-Together (NCT04676724) фазы IIb (рандомизированное, открытое, многоцентровое, международное) пригласило взрослых пациентов (n=108) с хроническим вирусным гепатитом B.
Испытуемым, продолжающим следовать стабильной терапии нуклеозидными/нуклеотидными аналогами (NA), назначали бепировирсен (еженедельными подкожными 300-мг инъекциями) на протяжении 24 недель (группа 1) или 12 недель (группа 2); плюс нагрузочные дозы бепировирсена (по 300 мг на 4-й и 11-й дни). Далее участники проходили 24-недельный курс пегилированного интерферона альфа-2a (в еженедельной подкожной дозе 180 мкг).
Экспериментальное лечение обеспечило выход к первичной конечной точке для 9% и 15% пациентов в группах 1 и 2. При этом исходный уровень HBsAg коррелировал с пропорцией ответивших на лечение больных. Так, при низком изначальном уровне HBsAg (≤ 1000 МЕ/мл) первичная конечная точка была зафиксирована для 24% и 41% испытуемых, тогда как при высоком его уровне (≤ 3000 МЕ/мл) — для 14% и 26% [1].
Большинство пациентов (58% в каждой группе), показавших ответ на лечение по завершении применения бепировирсена, не столкнулись с рецидивом инфекции в ходе назначения интерфероновой терапии. Другими словами, добавление интерферона снизило риск рецидива хронического вирусного гепатита B.
Однако только 2 человека (в группе 2) с частичным ответом после бепировирсена вышли к полному ответу в процессе добавления интерферона. То есть подключение последнего к бепировирсену не привело к значимому улучшению исходов, обусловленных снижением уровня HBsAg.
Был отмечен временный рост уровня АЛТ выше утроенной верхней границы нормы. В ходе интерфероновой терапии не было отмечено ассоциации между ростом HBsAg и АЛТ.
Серьезные нежелательные явления (НЯ), связанные с лечением, были зарегистрированы только у 1 пациента (2%). Некоторые НЯ вынудили выйти из исследования 4% испытуемых (n=4): аллергический дерматит, реакции по месту введения препарата, депрессия.
B-SURE
Продолжающееся клиническое испытание B-Sure (NCT04954859) фазы II (нерандомизированное, открытое, многоцентровое, международное) поставило своей целью выяснить, как долго сохраняется SVR-статус среди ранее прошедших лечение бепировирсеном и ответивших на него пациентов с хроническим вирусным гепатитом B из других клинических испытаний этого экспериментального препарата. Наблюдательное исследование продолжается сроком максимум 33 месяца.
Положительный SVR-статус разнесен по критерию ответа на бепировирсен: полный ответ (CR) и частичный ответ (PR). Первый, отражающий функциональное излечение хронического вирусного гепатита B, предполагает снижение уровней поверхностного антигена вируса гепатита В (HBsAg) и ДНК вируса гепатита B (HBV) ниже порогов, определяемых высокоточным ПЦР-методом: соответственно 0,05 МЕ/мл и 20 МЕ/мл. Второй — уровень HBsAg < 100 МЕ/мл и уровень ДНК HBV ниже вышеуказанного порогового.
Если говорить о пациентах из B-Clear (NCT04449029), то анализ исходов B-Sure осуществляется согласно разбивке по факту терапии нуклеозидными/нуклеотидными аналогами (NA): одна группа пациентов из B-Clear получала фоновое NA-лечение, но затем, по прошествии 3 месяцев после начала участия в B-Sure, должна была прекратить, тогда как вторая группа вообще не проходила фоновую NA-терапию.
В группе фонового NA-лечения оказались 11 человек с полным ответом, из которых 9 пациентов впоследствии, согласно протоколу исследования, прекратили прием NA-препаратов. По прошествии 6 месяцев после остановки NA-терапии полный ответ сохранился у 78% (n=7/9) участников. По прошествии еще 6 месяцев (всего 12), когда 1 больной был исключен из анализа ввиду недоступности данных наблюдений за ним, полный ответ сохранился у всех оставшихся 6 человек, то есть составил 67% (n=6/9).
Ситуация с пациентами, показавшими частичный ответ к моменту включения в B-Sure, следующая. Из 29 пациентов прием NA-препаратов должным образом прекратили 23 человека. По истечении 6 месяцев частичный ответ сохранился у 22% испытуемых (n=5/23), притом что 13% (n=3/23) продемонстрировали отложенный полный ответ. После 12 месяцев частичный ответ сохранился у 13% (n=3/23), а отложенный полный ответ — у 13% (n=3/23).
В группу, не проходившую фоновое NA-лечение, попали 16 пациентов: 11 человек с полным ответом и 5 с частичным. По прошествии 15 месяцев полный ответ сохранился у 36% (n=4/11), частичный — у 20% (n=1/5).
Таким образом, лечение хронического вирусного гепатита B при помощи бепировирсена способно привести к функциональному излечению этой инфекции, что подтверждается результатами долгосрочных наблюдений за пациентами, прекратившими всякое лечение заболевания.
ЧТО ДАЛЬШЕ
На волне обнадеживающих результатов, продемонстрированных бепировирсеном в задаче излечения хронического вирусного гепатита B, «ГлаксоСмитКляйн» запустила два идентичных опорных клинических испытания, B-Well 1 (NCT05630807) и B-Well 2 (NCT05630820), фазы III (рандомизированных, двойных слепых, плацебо-контролируемых, многоцентровых, международных), которые, если завершатся успешно, лягут в основу регистрационного досье.
Среди основных требований к взрослым участникам (n=900 и n=900): стабильная терапия нуклеозидными/нуклеотидными аналогами (NA) на протяжении не менее чем 6 месяцев; уровень HBsAg в пределах 100–3000 МЕ/мл; уровень ДНК HBV < 90 МЕ/мл; уровень АЛТ не выше удвоенной верхней границы нормы.
Испытуемые, продолжающие следовать фоновой NA-терапии, вначале проходят 24-недельный курс терапии бепировирсеном или плацебо, а затем на протяжении 24 или 48 недель получают только NA-препараты.
Первичная конечная точка эффективности лечения установлена функциональным излечением хронического вирусного гепатита B, факт которого подтверждается устойчивой вирусной супрессией (SVR) на протяжении хотя бы 24-недельного периода, оставляемого без какого-либо лечения. Исследования завершатся ближе к концу 2025 года.
В клиническом исследовании B-United (NCT06537414) фазы IIb пациентам (n=280) с хроническим вирусным гепатитом B, придерживающимся стабильной NA-терапии и находящимся в SVR-статусе, вначале назначают комбинацию из даплусирана (daplusiran) и томлигисирана (tomligisiran) — по 50 и 200 мг каждые 4 недели на протяжении 24 недель, а затем проводят 24-недельный курс лечения бепировирсеном. Результаты испытания, которое должно выяснить частоту функционального излечения инфекции, будут готовы к концу 2027 года.
Комбинация из даплусирана и томлигисирана (JNJ-3989, JNJ-73763989, GSK5637608, ARO-HBV) — фиксированная доза малых интерферирующих РНК (миРНК), таргетированных на гепатоциты и индуцирующих процесс эндогенной интерференции для расщепления транскриптов РНК HBV, экспрессируемых как из ковалентно замкнутой кольцевой ДНК (кзкДНК) HBV, так и из ДНК HBV, интегрированной в геном хозяина. Это приводит к снижению уровня всех белков HBV (HBsAg, HBeAg) и его прегеномной РНК (пгРНК) [1].
Самостоятельно сочетание даплусирана и томлигисирана снижает уровень HBsAg, причем независимо от его исходной концентрации, но обеспечить функциональное излечение хронического вирусного гепатита B не в силах. Антисмысловой олигонуклеотид бепировирсен продемонстрировал свою максимальную эффективность в отношении устойчивой потери HBsAg среди пациентов с изначально относительно низким уровнем HBsAg (≤ 3000 МЕ/мл). Отсюда и родилась гипотеза, что, если снизить уровень последнего перед назначением бепировирсена, можно увеличить пропорцию пациентов, которые выйдут к статусу функционального излечения [2].
В клиническом испытании B-Focus (NCT06497504) фазы II изучается лечение пациентов (n=150) с коинфекцией хронического вирусного гепатита B и вируса иммунодефицита человека 1 (ВИЧ-1). Последний должен находиться в статусе вирусной супрессии благодаря антиретровирусной терапии (АРТ). Результаты будут собраны к середине 2027 года.
ЧТО ЕЩЕ
«ГлаксоСмитКляйн» осуществляет клиническое исследование NCT05276297 фазы II, в котором пациентам (n=184) после 12- или 24-недельной терапии хронического вирусного гепатита B бепировирсеном следует назначение экспериментальной таргетной иммунотерапии GSK3528869A.
Первичная конечная точка эффективности лечения установлена устойчивой вирусной супрессией (SVR) по прошествии 24 недель после терапии. Испытание должно завершиться к зиме 2026 года.
GSK3528869A представляет собой иммунотерапевтическую вакцину из трех компонентов:
ChAd155-hIi-HBV: лишенный возможности реплицироваться аденовирус шимпанзе группы C серотипа 155, кодирующий последовательности двух белковых антигенов HBV: усеченного ядерного антигена вируса гепатита В (HBcAg) и полноразмерного малого поверхностного антигена вируса гепатита В (S-HBsAg);
MVA-HBV: кодирующий два вышеуказанных белковых антигена HBV модифицированный осповакцинный вирус Ankara (Modified vaccinia Ankara, MVA), представляющий собой высокоаттенуированный штамм вируса осповакцины (Vaccinia virus);
HBc-HBs/AS01B-4: вышеуказанные белковые антигены HBV, подкрепленные адъювантом AS01B-4, который представляет собой липосомальное сочетание 3-О-дезацилированного 4′-монофосфорил-липида A (MPL) сальмонеллы (Salmonella minnesota) и молекулы сапонина (QS-21) из растительного экстракта квиллайи мыльной (Quillaja saponaria).
Первый компонент GSK3528869A вводится по завершении курса бепировирсеном: в 1-й день, второй — в 57-й, третий — в 113-й и 169-й.
Концептуальная идея применения терапевтических вакцин вроде GSK3528869A состоит в том, что недостаточность индукции HBV-специфического B- и T-клеточного иммунитета ответственна за отсутствие полного клиренса вируса гепатита B [1] [2] [3] [4]. Вакцина должна запускать формирование сильного вирусоспецифического иммунитета против антигенов HBV, контролирующего инфекцию путем индукции нейтрализующих антител и элиминации инфицированных гепатоцитов при участии эффекторных T-клеток [4] [5].
В начале декабря 2024 года «ГлаксоСмитКляйн» остановила клиническую проверку NCT03866187 фазы I/II иммунотерапевтической вакцины GSK3528869A, назначаемой пациентам (n=135) с хроническим вирусным гепатитом B, находящимся в SVR-статусе благодаря терапии нуклеозидными/нуклеотидными аналогами (NA). Заявлено об отсутствии должной эффективности по прошествии 24 недель после лечения [6].
Клиническое исследование NCT05330455 фазы I/II, которое должно завершиться к концу 2027 года, тестирует среди пациентов (n=132) с хроническим вирусным гепатитом B сочетание из бепировирсена и GSK3965193, низкомолекулярного ингибитора неканонической атипичной поли(А)-полимеразы 5 и 7 (PAPD5 и PAPD7). Эти ферменты нужны для стабилизации РНК HBV посредством вирусного посттранскрипционного регуляторного элемента (PRE) [7] [8] [9]. Ингибирование PAPD5 и PAPD7 приводит к подавлению вирусной репликации и синтеза вирусных белков, включая HBsAg [10] [11] [12]. В доклинических исследованиях на мышиной модели HBV продемонстрирована оправданность комбинации бепировирсена и GSK3965193 с позиции усиления снижения уровня HBsAg [13].
ЭКСПЕРТНЫЕ КОММЕНТАРИИ
Все существующие стратегии лечения хронического вирусного гепатита B преследуют цель долгосрочной супрессии (подавления) уровня ДНК вируса гепатита B (HBV). При этом весьма желательной является потеря антигена e вируса гепатита B (HBeAg) у HBeAg-положительных пациентов, поскольку она отражает наличие частичного иммунного контроля над инфекцией. В качестве дополнительной цели следует рассматривать нормализацию уровня АЛТ.
Оптимальной конечной точкой лечения выступает устойчивая потеря HBsAg, так как она указывает на глубокую супрессию репликации HBV и экспрессии вирусного белка, свидетельствуя о функциональном излечении (вирусная супрессия на протяжении не менее чем 6 месяцев) хронического вирусного гепатита B, то есть когда вирус не полностью элиминирован (устранен) из организма, но иммунная система контролирует его без каких-либо лекарственных препаратов [1] [2].
Доступные медикаментозные подходы к лечению хронического вирусного гепатита B, представленные пэгинтерфероновой терапией и назначением нуклеозидных/нуклеотидных аналогов (NA), не могут похвастаться безоговорочной эффективностью. Так, потеря HBsAg происходит весьма редко: по прошествии 6 месяцев после годичного курса лечения это наблюдается в 3–7% случаев пэгинтерфероновой терапии и 0–3% случаев терапии NA. Если применение NA продолжается долго, скажем, 5–8 лет, вероятность потери HBsAg повышается, но опять же незначительно: до 10–12% у изначально HBeAg-положительных пациентов и до менее чем 1–2% у HBeAg-отрицательных [1].
Столь скромная эффективность лечения хронического вирусного гепатита B обусловлена тем, что полная эрадикация HBV нынешними препаратами затруднена по причине сохранения в гепатоцитах как ковалентно замкнутой кольцевой ДНК (кзкДНК) HBV, так и интегрированной в их ядро ДНК HBV, являющихся транскрипционными шаблонами для возобновления репликации ДНК HBV [3] [4].
Попытки комбинированного лечения обеспечили потерю HBsAg в 14% случаев, если после минимум 48-недельной NA-терапии переключить пациентов на пэгинтерфероновую терапию [5]. Считается, что прямая противовирусная активность NA, за счет ингибирования вирусной ДНК-полимеразы (обратной транскриптазы) приводящая к вирусологической супрессии и подавлению репликации HBV, частично восстанавливает адаптивный иммунитет, тем самым способствуя улучшению иммуномодулирующего действия пэгинтерферона, проявляющегося в предотвращении образования белков HBV и деплеции (истощении) внутрипеченочного пула кзкДНК [6] [7] [8] [9]. Тем не менее подход нуждается в дополнительных уточняющих исследованиях.
Помимо функционального излечения хронического вирусного гепатита B, существует куда менее достижимая цель стерильного излечения, когда HBsAg не обнаруживается, а ДНК HBV, включая кзкДНК и интегрированную, уничтожена.
В клиническом испытании B-Clear (NCT04449029) бепировирсен продемонстрировал высокую эффективность лечения, если отталкиваться от того факта, что потеря HBsAg установлена для почти трети пациентов после относительно короткого 24-недельного курса лечения.
Вирусологический ответ был зафиксирован среди как HBеAg-отрицательных пациентов, так и придерживающихся NA-терапии HBеAg-положительных. Это свидетельствует о том, что целевая для бепировирсена терапевтическая мРНК-последовательность HBV присутствует даже тогда, когда HBsAg получен из интегрированных вирусных геномов [10].
Отмеченный рост уровня АЛТ, сопутствовавший снижению уровня HBsAg, указывает на благотворные иммунные процессы. Известно, что повышение уровня АЛТ, суррогатного маркера воспаления печени, непрямым образом отражает факт иммуноопосредованного разрушения и клиренса инфицированных гепатоцитов и является предиктором потери HBsAg [11] [12].
Нельзя сказать, что нынешние результаты клинической проверки бепировирсена оказались разочаровывающими. Да, статус функционального излечения хронического вирусного гепатита B, подтвержденный отсутствием HBsAg и ДНК HBV на протяжении 6 месяцев после завершения лечения, зафиксирован у максимум 10% и 14% пациентов — соответственно среди проходивших фоновую терапию NA и без таковой. Однако с учетом короткого курса лечения эффективность следует воспринимать с должным оптимизмом.
Поскольку бепировирсен проявил наибольшую эффективность среди пациентов с изначально низким уровнем HBsAg, в дальнейшем следует рассматривать последний как основополагающий критерий выбора подходящих больных, которые с повышенной вероятностью извлекут пользу от лечения.
Кроме того, одним из предикторов успеха является статус HBeAg. В группе 1 среди HBeAg-отрицательных участников функционально излечились 10% и 14% — соответственно среди проходивших фоновую терапию NA и без таковой. При HBeAg-положительном статусе излечение отмечено для 6% и 0%.
К счастью, наблюдается тенденция, что большинство пациентов с хроническим вирусным гепатитом B являются HBeAg-отрицательными, то есть ДНК-последовательности HBV интегрированы в геном хозяина и являются основным источником HBsAg [10] [13].
Несмотря на множество изучаемых экспериментальных подходов к лечению хронического вирусного гепатита B [14], в их отношении назревает критика: мол, большинство из них фундаментально заблуждаются [15]. Инфекция HBV характеризуется очень высокой степенью генетической пластичности (тысячи квазивидов существуют у каждого отдельного пациента) [16], что является результатом отсутствия коррекционной активности обратной транскриптазы HBV, высокой скорости обновляемости (turnover) кзкДНК и постоянного иммунного давления, оказываемого на вирус. Учитывая, что даже одиночные точечные мутации HBV отменяют способность антисмысловых олигонуклеотидов (ASO) и малых интерферирующих РНК (миРНК) к специфическому расщеплению мРНК [17], под сомнение ставится даже теоретическая состоятельность данных классов лекарственных соединений для лечения хронического вирусного гепатита B.
На вышесказанное намекает тот факт, что снижение уровня HBsAg, обеспеченное бепировирсеном, оказалось сильнее среди пациентов с изначально более низким уровнем HBsAg (≤ 3000 МЕ/мл), что противоречит заявленному механизму действия препарата: сила снижения HBsAg не должна зависеть от его исходного уровня.
В предшествовавшем клиническом испытании NCT02981602 фазы IIa наблюдалась аналогичная картина [18]. Опять же, GSK3389404, вариант бепировирсена, конъюгированный с N-ацетилгалактозамином (GalNAc) в целях более таргетной доставки в гепатоциты [19], не оказал существенного влияния на снижение уровня HBsAg [20].
Семаглутид и тирзепатид, популярные лекарства для снижения веса, пригодятся в лечении сердечной недостаточности с сохраненной фракцией выброса, против которой почти нет никаких препаратов.
ОСНОВНЫЕ ФАКТЫ
Ожирение — ключевой фактор развития сердечной недостаточности с сохраненной фракцией выброса (HFpEF).
Семаглутид (semaglutide) и тирзепатид (tirzepatide), агонисты рецептора глюкагоноподобного пептида-1 (GLP1RA), продемонстрировали, что им по силам на треть (на 31% и 38% соответственно) снижать риск клинических ухудшений HFpEF, включая госпитализацию и смерть по причине сердечно-сосудистых осложнений.
HFpEF, в отличие от сердечной недостаточности со сниженной фракцией выброса (HFrEF), для которой доступен относительно широкий ассортимент лекарственных препаратов, таковым не располагает, хотя распространенность этого патологического кардиологического состояния в мире весьма велика.
Сейчас GLP1RA-препараты применяются в ходе терапии сахарного диабета 2-го типа (СД2), для долгосрочной коррекции веса при ожирении и избыточной массе тела, а также в целях снижения риска серьезных неблагоприятных сердечно-сосудистых исходов (MACE), таких как кардиоваскулярная смерть, нелетальный инфаркт миокарда и нелетальный инсульт.
Продолжается пополнение списка благотворных эффектов GLP1RA-препаратов за пределами снижения лишнего веса.
На сегодня самыми современными и пользующимися огромным спросом GLP1RA-препаратами являются «Оземпик» (Ozempic, семаглутид) и «Вегови» (Wegovy, семаглутид) авторства «Ново Нордиск» (Novo Nordisk) и «Мунджаро» (Mounjaro, тирзепатид) и «Зепбаунд» (Zepbound, тирзепатид) разработки «Илай Лилли» (Eli Lilly). В каждой паре этих инъекционных лекарств, вводимых подкожно на еженедельной основе, первый препарат предназначен для терапии сахарного диабета 2-го типа (СД2), второй ориентирован на долгосрочную коррекцию массы тела при лишнем весе или ожирении. Иных различий, кроме дозовых, между ними нет.
В России семаглутид, защищенный патентами оригинатора до 2035 года, но в конце 2023 года получивший принудительную лицензию на производство, доступен в виде следующих препаратов: «Семавик» (Semavic), «Квинсента» (Queensenta) и «Инсудайв» (Insudive). Эти генерические лекарственные средства, выступающие копиями «Оземпика», никак и ничем не уступают брендовому препарату, притом что стоят существенно дешевле.
В конце 2024 года на российский рынок поступили отечественные варианты «Вегови» — «Семавик Некст» (Semavic Next) и «Велгия» (Welgia).
Тирзепатид в России пока не зарегистрирован, но соответствующая клиническая проверка его генерической версии (WRYC12201) проводится. Биоаналог «Мунджаро» станет доступен, как ожидается, в 2025 году.
Эффективное снижение веса при помощи семаглутида сопровождается снижением риска сердечно-сосудистой смерти, инфаркта миокарда и инсульта.
ПРЯМАЯ РЕЧЬ
«Отчасти благодаря эпидемии ожирения сердечная недостаточность с сохраненной фракцией выброса (HFpEF) стала наиболее распространенным типом сердечной недостаточности. Пациенты, страдающие ожирением и HFpEF, подвержены высокому риску серьезных осложнений, включая госпитализацию и смерть, и сталкиваются с ограниченными возможностями лечения».
Михаил Косибород (Mikhail Kosiborod), кардиолог из Среднеамериканского института сердца (MAHI) и вице-президент по исследованиям в системе здравоохранения Св. Луки (Канзас-Сити, шт. Миссури, США).
«Мы осуществили самый масштабный анализ влияния GLP1RA-препаратов на пациентов, живущих с HFpEF, изнурительным и прогрессирующим заболеванием. Успехи семаглутида открывают новые возможности терапии».
Мишель Скиннер (Michelle Skinner), вице-президент по медицинским вопросам «Ново Нордиск» (Novo Nordisk).
«Многие исследования указывают на то, что ожирение вносит основной вклад в развитие и тяжесть сердечной недостаточности с сохраненной фракцией выброса, поскольку способствует развитию системного и миокардиального воспаления».
Милтон Пакер (Milton Packer), выдающийся ученый в области сердечно-сосудистых наук и всемирно признанный клинический исследователь, внесший значительный вклад как в понимание патофизиологии развития сердечной недостаточности, так и в подходы к ее рациональному лечению.
«Несмотря на постоянный рост числа людей с HFpEF и ожирением, варианты лечения остаются ограниченными. Тирзепатид подтвердил предшествовавшие выводы о благотворном влиянии инкретинов в этой популяции пациентов, у которых кардиометаболические заболевания, такие как сердечная недостаточность и ожирение, тесно связаны между собой и часто сосуществуют».
Джефф Эммик (Jeff Emmick), старший вице-президент по разработке продукции «Илай Лилли» (Eli Lilly).
СУТЬ ВОПРОСА
Сердечная недостаточность (СН) остается одной из основных причин заболеваемости и смертности во всём мире, и риск ее развития в возрасте 40 лет составляет около 20% [1].
Частота СН с сохраненной фракцией выброса (HFpEF) продолжает расти, что отчасти объясняется повальным ожирением: на ее долю приходится более 50% случаев СН. Исходы HFpEF сопоставимы с таковыми при СН со сниженной фракцией выброса (HFrEF) [2] [3]
У большинства людей, страдающих HFpEF, отмечается избыточный вес или ожирение (у 80%) [4] [5] и у многих есть СД2 (у 40–50%) [6] [7], а пополняемый массив доказательств указывает на то, что висцеральная жировая ткань способствует воспалению, росту объема плазмы и крови, вазоконстрикции и увеличению эпикарда и жировой ткани грудной стенки, тем самым усиливая взаимозависимость желудочков и, в конечном итоге, вызывая развитие и прогрессирование HFpEF [5] [8].
Пациенты с HFpEF, связанной с ожирением или СД2, характеризуются особенно тяжелым бременем симптомов и физических ограничений [9], а также высоким риском сердечно-сосудистой смерти и неблагоприятных событий СН [10]. Однако эффективных вариантов лечения HFpEF решительно недостаточно.
Сейчас нет ни одного утвержденного препарата, ориентированного на лечение HFpEF, связанной с ожирением. Хотя антагонисты минералокортикоидных рецепторов (MRA) часто назначаются пациентам с HFpEF, данные об их влиянии на сердечно-сосудистую смертность или госпитализацию по поводу СН (независимо от индекса массы тела [ИМТ]) до сих пор были в основном неубедительными [11], что отражено в рекомендации уровня 2b Европейского общества кардиологов (ESC) [12] и Американской кардиологической ассоциации (AHA), Американской кардиологической коллегии (ACC) и Американского общества по сердечной недостаточности (HFSA) [13].
Ингибиторы натрий-глюкозного котранспортера 2-го типа (SGLT2) — на сегодня единственный класс препаратов, снижающих риск сердечно-сосудистой смерти или ухудшения течения СН у людей с HFpEF (включая тех, кто страдает ожирением [10]). Впрочем, влияние SGLT2-ингибиторов на симптомы, связанные с СН, и функцию физической нагрузки было различным и скромным по величине [10] [14]. Важно отметить, что остаточный риск неблагоприятных событий СН высок даже среди пациентов, назначенных для активного лечения в испытаниях HFpEF, в которых исследовались ингибиторы SGLT2, что подчеркивает необходимость в дополнительных эффективных и безопасных методах лечения.
GLP1R-агонисты вроде ликсисенатида, эксенатида или семаглутида сдерживают прогрессирование моторных нарушений при болезни Паркинсона.
КАК ЭТО РАБОТАЕТ
Механизм действия семаглутида, тирзепатида и прочих GLP1RA-препаратов в условиях сердечной недостаточности с сохраненной фракцией выброса (HFpEF) изучен не до конца. Хотя, очевидно, существует потенциальная связь между потерей веса и снижением риска клинических событий, ассоциированных с сердечной недостаточностью (СН). Так, чем больше лишних килограммов уходило, тем масштабнее были улучшения симптомов и физических ограничений, являющихся следствием HFpEF [1].
Однако многочисленные доказательства убедительно свидетельствуют, что преимущества GLP1RA-препаратов при HFpEF объясняются не только похудением. К примеру, у пациентов с более тяжелой СН (с более высоким уровнем N-концевого фрагмента мозгового натрийуретического пептида [NT-proBNP] и классом по NYHA, наличием фибрилляции предсердий, потребностью в приеме петлевых диуретиков) отмечалось еще большее улучшение состояния здоровья, связанного с СН, хотя величина снижения веса у них была такой же, как у испытуемых с менее тяжелой СН [1] [2] [3] [4].
Кроме того, GLP1RA-препараты значительно снижают уровень биомаркеров воспаления (C-реактивный белок) [5] и NT-proBNP (независимо и не принимая во внимание уменьшение веса), а также приводят к значительному снижению потребности в диуретиках [2] [4].
Более того, когда пациенты без СД2 и пациенты женского пола теряли значительно больше веса при использовании GLP1RA-препаратов, чем участники с СД2 и пациенты мужского пола соответственно, они всё равно демонстрировали сходные улучшения показателей СН [6] [7] [8].
Независимо от снижения веса, агонизм рецепторов глюкагоноподобного пептида-1 (GLP-1) изменяет провоспалительные биологические особенности адипоцитов [9], тем самым уменьшая их способность вызывать разрежение микрососудов и фиброз в миокарде [10] [11] [12].
Эффекты снижения систолического артериального давления и увеличения частоты сердечных сокращений [13] [14], наблюдаемые при назначении GLP1RA-препаратов, приносят дополнительную пользу пациентам с HFpEF [15] [16] [17].
Поскольку рецепторы глюкозозависимого инсулинотропного полипептида (GIP) в изобилии присутствуют в эпикардиальных адипоцитах [18], вполне возможно, что добавление агонизма GIP-рецепторов к агонизму GLP1-рецепторов, реализуемое тирзепатидом, не только приводит к дополнительной потере веса, но и подавляет воспаление в прилегающих тканях сердца [19] [20].
Таким образом, механизмы действия GLP1RA-препаратов при HFpEF включают, вероятно, как модифицирующее заболевание прямое действие на патобиологию СН, так и благоприятный гемодинамический эффект снижения веса.
Трехлетний курс лечения тирзепатидом против лишнего веса на 94% снизил риск развития сахарного диабета 2-го типа.
КЛИНИЧЕСКИЕ ПОДРОБНОСТИ
СЕМАГЛУТИД
«Ново Нордиск» осуществила ретроспективный post hoc анализ объединенных данных четырех рандомизированных плацебо-контролируемых испытаний фазы III, SELECT (NCT03574597), STEP-HFpEF (NCT04788511), STEP-HFpEF DM (NCT04916470) и FLOW (NCT03819153), с целью выяснения влияния семаглутида, назначаемого подкожными еженедельными инъекциями (2,4 мг в первых трех исследованиях, 1,0 мг в последнем), на развитие событий сердечной недостаточности (СН) у взрослых пациентов (n=3743).
В STEP-HFpEF и STEP-HFpF DM принимали участие пациенты с HFpEF, связанной с ожирением, в SELECT — с атеросклеротическим сердечно-сосудистым заболеванием (АСССЗ) и лишним весом или ожирением, в FLOW — с СД2 и хронической болезнь почек (ХБП).
Установлено, что применение семаглутида на 31% снизило риск комбинированной конечной точки, представленной временем до сердечно-сосудистой смерти или до первого ухудшения СН (то есть госпитализации или обращения за неотложной медицинской помощью по поводу СН): отношение риска (hazard ratio, HR) 0,69 (95% ДИ [здесь и далее]: 0,53–0,89); p=0,0045. С указанными событиями столкнулись 5,4% (n=103/1914) человек, получавших семаглутид, — против 7,5% (n=138/1829) испытуемых, которым назначали плацебо [1] [2].
Семаглутид обеспечил снижение риска событий ухудшения СН на 41%: HR 0,59 (0,41–0,82); p=0,0019. Таковые случились среди 2,8% (n=54) пациентов — против 4,7% (n=86).
Однако семаглутид не оказал статистически значимого эффекта на риск сердечно-сосудистой смерти, снизив его на 18%: HR 0,82 (0,57–1,16); p=0,25. Летальный исход из-за сердечно-сосудистых осложнений настиг 3,1% (n=59) испытуемых — против 3,7% (n=67).
Профиль безопасности семаглутида каких-либо вопросов не вызывал. С серьезными нежелательными явлениями (НЯ) столкнулась меньшая пропорция больных: 29,9% (n=572) — против 38,7% (n=708). Роста частоты серьезных НЯ при приеме семаглутида не зарегистрировано, за исключением гепатобилиарных нарушений: 1,4% (n=26) — против 0,7% (n=13). У 11,1% (n=213) человек наблюдались желудочно-кишечные расстройства, приведшие к прекращению лечения, — против 2,7% (n=49).
ТИРЗЕПАТИД
«Илай Лилли» провела тирзепатид, назначаемый подкожными еженедельными инъекциями (максимальная доза 15 мг; в случае непереносимости — 10 или 5 мг), через клиническое исследование SUMMIT (NCT04847557) фазы III (рандомизированное, двойное слепое, плацебо-контролируемое, многоцентровое, международное) среди взрослых (40 лет и старше) пациентов (n=731) с сердечной недостаточностью с сохраненной фракцией выброса (HFpEF) и ожирением. Участники с сахарным диабетом 2-го типа (СД2) не исключались.
По прошествии медианных 104 недели (2 года) наблюдений установлено, что применение тирзепатида на 38% снизило риск столкновения с композитной конечной точкой, заявленной либо сердечно-сосудистой смертью, либо усугублением сердечной недостаточности (СН), под которым понималось обострение ее симптомов, повлекшее за собой госпитализацию, внутривенную терапию в условиях неотложной помощи или интенсификацию терапии пероральными диуретиками: HR 0,62 (0,41–0,95); p=0,026 [1] [2].
Основной благотворный вклад тирзепатида на течение СН пришелся на снижение риска ухудшения течения заболевания: на 46% (HR 0,54 [0,34–0,85]).
При этом назначение препарата, напротив, не привело привело к снижению риска кардиоваскулярной смерти: он вырос на 58% (HR 1,58 [0,52–4,83]). В группе тирзепатида были зарегистрированы десять таких случаев, в группе плацебо — пять. При этом только четырем из этих смертей предшествовало ухудшение СН, и это соответствует предположению о том, что смерть от сердечно-сосудистых причин у пациентов с HFpEF может не отражать прогрессирование СН [3].
После 52 недель (одного года) лечения тирзепатидом отмечено улучшение симптомов и физических ограничений при СН, согласно общему клиническому баллу по Канзасскому опроснику для больных кардиомиопатией (KCCQ-CSS) [шкала от 1 до 100 баллов, больше — лучше]: балл повысился на усредненных 24,8 пункта (эффективность до прекращения приема препарата) или 19,5±1,2 пункта (расчетная средняя эффективность независимо от прекращения приема препарата) — против его прибавления на 15,0 или 12,7±1,3 пункта в группе плацебо (p<0,001).
Среди прочих исходов 52-недельного назначения тирзепатида:
улучшение физической работоспособности, согласно тесту на прохождение дистанции в течение 6 минут (6MWT): прибавка 26,0±3,8 м — против прибавки 10,1±3,9 м в группе плацебо (p<0,001);
изменение уровня высокочувствительного C-реактивного белка (hsCRP), биомаркера воспаления: −13,9±0,4% — против −2,2±0,5%;
изменение массы тела: −15,7% (до) или −13,9% (независимо) — против −2,2% или −2,2%.
Среди наиболее распространенных НЯ в ответ на назначение тирзепатида: диарея (у 18% пациентов), тошнота (17%), запор (15%) и рвота (10%). Серьезные НЯ привели к отказу от лечения 6,3% человек — против 1,4% в группе плацебо.
РНК-терапия обращает вспять патологическое ремоделирование сердца, улучшая его работу и продлевая жизнь.
ЭКСПЕРТНЫЕ КОММЕНТАРИИ
Семаглутид продемонстрировал непротиворечивую пользу при HFpEF вне зависимости от особенностей пациентов, их заболевания и его лечения, включая возраст и пол, NYHA-класс, сохраненную и умеренно сниженную фракцию выброса, применение или неприменение MRA или SGLT2-ингибиторов. При этом, однако, эффект был более выраженным при высоком ИМТ (≥35 кг/м2).
Примечательно, назначение семаглутида сопровождалось более низкой частотой не только кардиологических, но и инфекционных заболеваний. Это объясняется противоспалительным действием GLP1RA-препаратов, уместным в условиях провоспалительных состояний, таких как HFpEF, лишний вес и ожирение, СД2, ХБП, АСССЗ [1] [2] [3] [4] [5], являющихся факторами риска инфекционных осложнений.
Проведенный анализ, вероятно, не обладал достаточной статистической мощностью, чтобы надежно подтвердить способность семаглутида снижать риск сердечно-сосудистой смерти: необходимы более масштабные и продолжительные исследования.
Как бы то ни было, осуществленный «Ново Нордиск» анализ является крупнейшим и наиболее полным в оценке влияния GLP1RA-препаратов в целом и семаглутида в частности на пациентов с HFpEF. Вот почему его результаты имеет смысл адаптировать и внедрить в нынешнюю клиническую практику.
Финеренон — новое лечение сердечной недостаточности с умеренно сниженной или сохраненной фракцией выброса.
ОДНАКО
Могут ли GLP1RA-препараты стать эффективным средством лечения сердечной недостаточности (СН) с сохраненной фракцией выброса (HFpEF) с сопутствующим ожирением или даже СН со сниженной фракцией выброса (HFrEF) с ожирением или без такового?
В анализе семаглутида ИМТ составил медианных 33,9 кг/м2 в группах препарата и 34,2 кг/м2 в группах плацебо, и только у 1% (n=38) пациентов он был ниже 27 кг/м2. То есть эффект этого GLP1RA-препарата при СН без избыточного веса или ожирения остается неизвестным, требуя проведения отдельных исследований у пациентов со здоровым или низким ИМТ.
Вопрос осложняется тем, что симптоматическое и функциональное улучшение может проявляться еще до значительного снижения веса [1]. Кроме того, благотворное влияние семаглутида отмечено даже на фоне низких уровней NT-proBNP [2]. Поскольку уровень NT-proBNP выше при более низком ИМТ, а бариатрическая хирургия, как оказалось, улучшает симптомы СН [3], но повышает уровень натрийуретических пептидов [4], эти данные свидетельствуют о возможном прямом влиянии семаглутида на СН.
Действительно, рецепторы GLP-1 экспрессируют в кардиомиоцитах [5], но эффект на миокард может быть опосредован и другими многочисленными эффектами агонизма GLP-1: например, благотворным влиянием на метаболизм и воспаление [6] — по аналогии с многочисленными положительными эффектами, предложенными в качестве объяснения для ингибиторов SGLT2/1.
Всё идет к выработке упрощенного консенсуса, что сопутствующие заболевания при HFpEF, такие как ожирение, влияют на метаболизм, воспаление и фиброз, оказывая вторичное воздействие на эндотелиальную функцию микрососудов и постепенное прогрессирование HFpEF [7]. Эта патобиология может быть блокирована ингибиторами SGLT2/1, агонистами рецепторов GLP-1 и другими подходами, направленными на воспаление и метаболизм [8].
Напротив, при HFrEF (с фракцией выброса ≤ 40%) первоначальное повреждение миокарда приводит к компенсаторной, но дезадаптивной нейрогормональной активации, что ведет к прогрессированию СН. Это прогрессирование эффективно блокируется антагонистами нейрогормонов.
Однако в исследованиях лираглутида (liraglutide) и эксенатида (exenatide) [9], ранних GLP1RA-препаратов, их назначение, как выяснилось, приводило к росту числа неблагоприятных событий, связанных с СН. А в одном исследовании семаглутида он оказался нейтральным в отношении госпитализаций по поводу СН у пациентов с HFrEF [10], в то время как проявил свою пользу в отношении снижения числа случаев СН у пациентов с HFpEF [2].
Ожирение встречается и при HFrEF, но его роль в развитии этого заболевания и его исходах является спорной и, не исключено, менее важной, чем нейрогормональный стресс, гемодинамика, застойные явления, дисфункция скелетных мышц и саркопения, при которой, в частности, GLP1RA-препараты могут не помочь [11]. Таким образом, специальные исследования необходимы и при HFrEF.
Еще одной проблемой, связанной со всеми клиническими испытаниями GLP1RA-препаратов, является потеря веса, приводящая к отмене лечения, что потенциально способно повлиять на результаты KCCQ и 6MWD.
Наконец, если GLP1RA-препараты расширят список показаний, получив регуляторное одобрение для лечения HFpEF при ожирении (и, возможно, HFrEF без лишнего веса), это приведет к настоящему коллапсу спроса. Заводы «Ново Нордиск» и «Илай Лилли» работают на полную катушку, но дефицит того же семаглутида, начавшийся в апреле 2022 года [12], и не думает прекращаться. Тирзепатид, аналогично пользующийся большим вниманием потребителей, по-прежнему находится в глубокой нехватке.
В начале ноября 2019 года в Китае был одобрен «Олигоманнат» (Oligomannate, олигоманнат натрия) — новый лекарственный препарат, предназначенный для терапии легко-умеренной болезни Альцгеймера [1].
Критическая важность олигоманната натрия (sodium oligomannate, GV-971), разработанной местной «Шанхай Грин Валли фармасьютикалс» (Shanghai Green Valley Pharmaceuticals) и в Китае проходящей под брендовым названием «Цзюции» (Jiuqiyi, 九期一), состоит в том, что лекарственное средство стало первым за полтора десятка лет, которому удалось засвидетельствовать улучшение когнитивных функций у пациентов с этим разрушительным нейродегенеративным заболеванием.
В конце декабря 2019 года «Олигоманнат» поступил на рынок Китая по цене 895 юаней за упаковку (129 долларов) из 42 капсул, или 3580 юаней (516 долларов) за месячный курс лечения из четырех упаковок [2] [3]. Стоимость была выставлена приблизительно вдвое дороже ингибиторов ацетилхолинэстеразы.
С конца 2021 года «Олигоманнат» включен в Национальный список возмещения расходов на приобретение лекарственных препаратов (National Reimbursement Drug List, NRDL). Но для этого «Грин Валли» пришлось сделать серьезную скидку, опустив ценник на 67% — до 296 юаней (43 доллара) за упаковку, или 1184 юаней (172 доллара) за месячный курс. Поскольку приобретение препарата китайскими пациентами субсидируется государством приблизительно наполовину и покрывается страховкой, ежемесячные расходы из собственного кармана больного или его семьи на лечение «Олигоманнатом» не превышают 600 юаней (86 долларов) [4] [5] [6].
Нынешний фармакологический арсенал для борьбы с болезнью Альцгеймера располагает скудным ассортиментом медикаментов, и они ориентированы лишь на поддерживающую терапию деменции. Ингибиторы ацетилхолинэстеразы, такие как такрин (tacrine), ривастигмин (rivastigmine), галантамин (galantamine) и донепезил (donepezil), а также антагонист NMDA-рецептора мемантин (memantine) — все они характеризуются весьма слабой симптоматической эффективностью. Никакой из официально разрешенных препаратов не останавливает и не обращает вспять неминуемое прогрессирование болезни Альцгеймера.
Многие фармкомпании, включая большинство игроков «Большой фармы», располагающих практически неограниченными ресурсами, пробовали победить деменцию. Бесчисленные экспериментальные молекулы провалились, в трубу вылетели сотни миллиардов долларов, а надежды пациентов так и остались тщетными.
Даже такая мощная терапевтическая модальность, как моноклональные антитела, включая адуканумаб (aducanumab), леканемаб (lecanemab) и донанемаб (donanemab), одобренные в терапии болезни Альцгеймера, лишь сдерживают прогрессирование деменции в скромных пределах 20–27% относительно плацебо.
Улучшить когнитивные функции при болезни Альцгеймера удалось разве что мазитинибу (masitinib), бунтанетапу (buntanetap) и симуфиламу (simufilam). Но вопросов и претензий к этим всё еще экспериментальным лекарственным соединениям остается много — даром что ли регуляторы вовсе не торопятся их одобрять, несмотря на высочайшую незакрытую медицинскую потребность.
«ОЛИГОМАННАТ»: КЛИНИЧЕСКАЯ РЕЗУЛЬТАТИВНОСТЬ
Регуляторное одобрение «Олигоманната» (Oligomannate, олигоманнат натрия) исходило из результатов клинического исследования NCT02293915 фазы III (рандомизированного, двойного слепого, плацебо-контролируемого, многоцентрового), которое проверило эффективность и безопасность олигоманната натрия (sodium oligomannate, GV-971) среди китайских пациентов (n=818) в возрасте 50–85 лет с болезнью Альцгеймера, характеризующейся легкой или умеренной тяжестью (общий балл по краткой шкале оценки психического статуса [MMSE] в диапазоне от 11 до 26).
Среди подтвержденных на МРТ головного мозга критериев включения в испытание: атрофия медиальной височной доли ≥ 2 по визуальной оценочной шкале; степень поражения белого вещества < 3 по шкале Фазекаса; не более двух очагов лакунарного инфаркта и их отсутствие в жизненно важных областях, таких как таламус, гиппокамп, энторинальная кора, околообонятельная область, кора и другие подкорковые ядра серого вещества.
На протяжении 36 недель участники получали пероральный «Олигоманнат» в дозе 450 мг или плацебо — два раза в день. Первичная конечная точка эффективности лечения была установлена изменением когнитивных функций в ходе выполнения 12 задач в рамках шкалы оценки тяжести болезни Альцгеймера (ADAS-Cog12).
Группа олигоманната натрия продемонстрировала статистически значимое улучшение когнитивных функций по сравнению с группой плацебо: балл ADAS-Cog12 снизился [меньше — лучше] на усредненных 2,70 пункта — против его снижения на 0,16 пункта в контрольной группе; нескорректированная разница изменения составила −2,54 пункта [1].
Расхождение наблюдалось, начиная уже с 4-й недели терапии, устойчиво сохраняясь до конца испытания. Улучшения не зависели ни от исходного балла когнитивных способностей, ни от наличия или отсутствия аллеля ε4 аполипопротеина E (APOE) — известного генетического фактора риска развития болезни Альцгеймера.
Отмечена статистически незначимая тенденция к улучшению по шкале оценки состояния пациента на основании впечатления врача и ухаживающих за пациентами лиц (CIBIC+) [p=0,059]. Не выявлено статистически значимых улучшений по таким критериям, как шкала повседневной активности при болезни Альцгеймера (ADCS-ADL) [p=0,57], нейропсихиатрический опросник (NPI) [p=0,80], метаболизм глюкозы в билатеральной височно-теменной коре (CMRglu) согласно позитронно-эмиссионной томографии с использованием фтордезоксиглюкозы (FDG-PET).
Профиль безопасности олигоманната натрия не отличался от такового в контрольной группе. Случаев вазогенного отека головного мозга (ARIA-E), расхожих при таргетировании на бета-амилоид, не зафиксировано [2].
В ходе дальнейшего уточнения результатов клинической проверки «Олигоманната» выяснилось следующее [3].
Средняя смоделированная разница между группами лечения (группа препарата минус группа плацебо) в отношении изменений от исходного уровня до 36-й недели лечения составила −2,15 пункта (95% ДИ [здесь и далее]: −3,07, −1,23; p<0,0001; размер эффекта Коэна d 0,53).
Назначение олигоманната натрия отметилось целительным эффектом вне зависимости от тяжести болезни Альцгеймера. Так, скорректированная разница балла по шкале ADAS-Cog12 в подгруппах пациентов с баллом MMSE, равным 11–14, 15–19 или 20–26 (чем больше балл MMSE, тем менее нарушены когнитивные способности), составила −4,20 пункта (−6,28, −2,12), −3,00 пункта (−4,57,−1,43) и −1,59 пункта (−2,35, −0,83) [p<0,0001, p=0,0003 и p<0,0001].
Лечение болезни Альцгеймера «Олигоманнатом» засвидетельствовало непротиворечивый терапевтический эффект улучшения балла ADAS-Cog12 сообразно разбивке пациентов на следующие подгруппы:
наличие APOE-ε4: −2,40 ( −3,37, −1,43);
отсутствие APOE-ε4: −2,67(−3,74, −1,60);
возраст ≤ 65 лет: −2,55 (−3,73, −1,37);
возраст > 65 лет: −2,48 (−3,36, −1,60);
мужской пол: −2,94 (−3,96, −1,92);
женский пол: −2,13 (−3,11, −1,15);
образование выше среднего: −2,37 (−3,12, −1,62);
среднее образование: −3,29 (−5,18, −1,40).
Несмотря на то, что изменения вторичных конечных точек, таких как CIBIC+, ADCS-ADL и NPI, не оказались статистически значимыми, наблюдалась корреллирующая со степенью тяжести болезни Альцгеймера тенденция в пользу улучшения этих показателей. При этом в подгруппе пациентов с баллом MMSE 11–14 была установлена статистически значимая разница с контрольной группой по показателю NPI: размер эффекта 1,3 (p=0,017).
Применение олигоманната натрия характеризовалось приемлемой переносимостью. Не выявлено какого-либо серьезного расхождения с группой плацебо в отношении нежелательных явлений (НЯ), их тяжести и частоты. Разве что в группе препарата чуть более частыми были такие НЯ, как гиперлипидемия и назофарингит.
Как полагают исследователи, CIBIC+, ADCS-ADL и NPI, соответственно отражающие глобальную когнитивную функцию, способность к ежедневной деятельности и поведенческие симптомы, могли не улучшиться в ходе лечения по ряду причин. Во-первых, ограниченный размер выборки пациентов в клиническом испытании. Во-вторых, относительно короткая длительность самого исследования. В-третьих, культурные различия между западным и восточноазиатским мирами могли исказить чувствительность и достоверность оценки прогрессирования заболевания и фармакологические эффекты от лечения, поскольку указанные шкалы слишком универсальны, чтобы безоговорочно распространять их на всю человеческую популяцию.
Опять же, необычайно сильный ответ в группе плацебо связан, возможно, с высокой пропорцией пациентов с легкой формой болезни Альцгеймера, а также превосходным уходом за больными в ходе этого клинического испытания и высокими ожиданиями от лечения со стороны участников и лиц, за ними ухаживающих. Похожие сильные эффекты плацебо наблюдались и в ходе других исследований, проведенных в Китае, что связано, как уже упоминалось, с существенными культурными различиями [4] [5] [6] [7].
Так, в экономически развитых странах Запада пожилые люди обычно проживают отдельно от родственников, и потому даже незначительные ухудшения когнитивных способностей отражаются серьезными нарушениями самостоятельной ежедневной активности. В Китае, Японии, Корее и на Тайване, напротив, пожилые почти всегда получают более чем сильную поддержку со стороны своих родственников, поэтому оценка их когнитивных способностей зачастую является размытой.
«ОЛИГОМАННАТ»: КОМУ ОН ПОМОЖЕТ
Исходя из имеющихся клинических данных, можно смело утверждать, что терапевтический эффект «Олигоманната» (Oligomannate, олигоманнат натрия) превышает таковой для одобренных препаратов, включая пресловутый донепезил.
Следует понимать, что снижение когнитивных функций при болезни Альцгеймера оценочно распределено на семь стадий: от первой «нормальной» (без каких-либо когнитивных нарушений) до седьмой «очень тяжелой» (с тяжелой деменцией) [1]. «Олигоманнат» был клинически изучен среди пациентов с заболеванием до четвертой стадии (с легкой деменцией) включительно, которая проявляется трудностями с осуществлением простых арифметических операций, плохой кратковременной памятью (например, невозможно вспомнить, что было съедено на завтрак), неспособностью управлять собственными финансами и оплачивать счета, забыванием подробностей из жизни.
Постояльцы с деменцией в реабилитационном центре Цыхуэй в Гуанчжоуском доме престарелых (Cihui Rehabilitation Center for the Aged, Гуанчжоу, пр. Гуандун, Китай). Изображения: China Photos / Getty Images.
Если болезнь Альцгеймера прогрессировала дальше, олигоманнату натрия (sodium oligomannate, GV-971) вряд ли по силам «исправить» запущенную до такой степени нейродегенерацию головного мозга, когда пациент уже столкнулся с неспособностью самостоятельно обслуживать себя в быту.
«Олигоманнат» не рекомендован в качестве профилактического препарата для пожилых пациентов без каких-либо признаков и симптомов болезни Альцгеймера, поскольку неизвестно, оказывает ли он превентивный эффект.
Особняком стоит высказанная сторонним исследователем гипотеза, будто бы олигоманнат натрия обладает противовирусным действием, которое важно в условиях болезни Альцгеймера. Накоплено немало свидетельств, что вирус простого герпеса первого типа (ВПГ-1) играет важную роль в развитии этого заболевания. Судя по данным множества исследований, ВПГ-1, находящийся в латентном состоянии в головном мозге, периодически реактивируется, а вызываемые им повреждения постепенно накапливаются, в конечном итоге приводя к развитию деменции. Известно, что противовирусная и вирулицидная активность полисахаридов морского происхождения связана со специфической структурой сахара, молекулярной массой и степенью сульфатирования. Если получится подтвердить, что олигоманнат натрия располагает таковыми эффектами, его уместно добавлять к противовирусным препаратам вроде ацикловира или валацикловира в целях снижения риска развития болезни Альцгеймера на фоне рецидива инфекции ВПГ-1 [2].
«ОЛИГОМАННАТ»: КАК ОН РАБОТАЕТ
Несмотря на масштабные усилия мировой фармацевтической отрасли, проверившей свыше трех сотен лекарственных соединений в попытках отыскать эффективную терапию болезни Альцгеймера, все попытки завершались неудачами, разочаровывающими пациентов, врачей, инвесторов. Величайшая загадка, что же лежит в основе развития этого смертоносного нейродегенеративного заболевания, определила провал 99,6% всех экспериментальных лекарств [1]. В подавляющем большинстве случаев фармкомпании пробовали доказать состоятельность амилоидной гипотезы, полагающей, что устранение из головного мозга нейротоксичных внеклеточных отложений бета-амилоида даст должный лечебный эффект. Многие десятки миллиардов долларов растворились в «черной дыре» борьбы со старческим слабоумием.
Китайская «Шанхай Грин Валли фармасьютикалс» (Shanghai Green Valley Pharmaceuticals) сделала ставку на решительно иную теорию, обращающуюся к гипотезе «кишечник — мозг» [2].
Исследования на животных и людях указали на наличие динамического взаимодействия между микробиотой (совокупность сообществ комменсальных, симбиотических и патогенных микроорганизмов) кишечника и адаптивной иммунной системой организма [3] [4]. Дисбиоз (дисбактериоз) кишечной микробиоты (микрофлоры), то есть нарушение баланса, ставит под угрозу иммунные реакции хозяина и способствует развитию различных воспалительных состояний [5].
В случае болезни Альцгеймера обнаружены свидетельства, что нарушения в разнообразии микроорганизмов, населяющих кишечник, приводят к опосредованному микроглиальной активацией нейровоспалению и амилоидозу [6] [7] [8] [9] [10] [11] [12]. Связь между кишечным микробиомом (непосредственно микробиота плюс геномы микроорганизмов, их продукты жизнедеятельности и способы взаимодействия между собой и с организмом-хозяина) и микроглией, как предполагается, опосредована передачей сигнала через либо блуждающий нерв, либо цитокины и метаболиты, выделяемые микробиотой в периферическую циркуляцию [13].
Известно также, что инфильтрирующие периферические иммунные клетки, такие как T-клетки CD4+ и CD8+, участвуют в нейровоспалении в условиях болезни Альцгеймера. Так, в мышиных моделях периферические T-хелперы 1-го и 17-го типов (Th1 и Th17) были ассоциированы с высвобождением воспалительных цитокинов. Периферически инфильтрированные лимфоциты обнаруживались в головном мозге как трансгенных мышей, так и непосредственно пациентов с болезнью Альцгеймера [14] [15] [16].
Специалисты «Грин Валли» предположили, что, поскольку углеводы (в форме моно- или олигосахаридов) являются основным источником питательных веществ для бактерий, то вполне можно модулировать микробиоту, сдвигая популяцию микроорганизмов в нужную сторону — путем доставки в организм особых, терапевтически подходящих углеводных соединений, по сути выступающих пребиотиками. И в случае болезни Альцгеймера речь идет о пероральном олигоманнате натрия (sodium oligomannate), также известном как олигоманнурарат натрия (sodium оligomannurarate) и GV-971, который представляет собой смесь кислых линейных олигосахаридов (со степенями полимеризации от димеров до декамеров и молекулярной массой в диапазоне 670–880 Да), полученных из морских бурых водорослей Ecklonia kurome.
Вообще же оригинальная идея отталкивалась от наблюдений, что пожилые люди, регулярно употребляющие в пищу морские водоросли, относительно редко сталкиваются с болезнью Альцгеймера.
На мышиных моделях с бета-амилоидным амилоидозом весьма элегантно было показано, как именно дисбиоз кишечной микробиоты, приводящий к изменению метаболизма аминокислот и периферического адаптивного иммунитета, способствует прогрессированию болезни Альцгеймера. Повышенные уровни фенилаланина и изолейцина увеличивают разнообразие плазматических Th1, которые, пролиферируя, дифференцируясь и инфильтрируя в паренхиму головного мозга, промотируют нейровоспаление (за счет роста количества провоспалительной цитотоксической микроглии фенотипа M1) и вносят непосредственный вклад в патогенез болезни Альцгеймера, проявляющийся отложениями бета-амилоида и нейрофибриллярных клубков. Назначение олигоманната натрия восстанавливало микробиоту кишечника и ограничивало вклад модифицированного периферического иммунитета в патогенез [17].
Принципиальная схема нарушения регуляции кишечно-мозговой оси и связь с патологическими проявлениями болезни Альцгеймера. Изображение: Cell Res. 2019 Oct;29(10):779-780.Болезнь Альцгеймера: патологические эффекты дисбактериоза кишечной микробиоты и терапевтические эффекты при ее восстановлении. Изображение: Cell Res. 2019 Oct;29(10):787-803.
Позже было продемонстрировано, что олигоманнат натрия прямо или косвенно активирует рецепторы сладкого вкуса и ионный канал TRPA1, тем самым усиливая вход кальция в энтероэндокринные клетки, что приводит к увеличению выброса серотонина и кишечного нейропептидного гормона холецистокинина с последующим результирующим усилением афферентной активности блуждающего нерва. Это, возможно, отражается модуляцией когнитивных функций [18].
Последующая проверка на APP/PS1, мышиной модели болезни Альцгеймера, установила, что трехмесячное назначение олигоманната натрия привело к улучшению когнитивных функций, подавило нейровоспаление за счет снижения экспрессии бета-секретазы 1 (BACE1), уменьшило отложения токсичного бета-амилоида [19] [20].
Некоторое количество олигоманната натрия в своей первоначальной форме также проникает через гематоэнцефалический барьер [21] посредством транспортеров, включая транспортер глюкозы 1 типа (GLUT1) [22]. Далее олигоманнат натрия напрямую связывается со множеством субрегионов бета-амилоида, ингибируя образование бета-амилоидных фибрилл [23] и дестабилизируя уже сформированные фибриллы в нетоксичные мономеры [24]. In vitro олигоманнат натрия, воздействуя на бета-амилоид, способствует его фагоцитозу микроглией.
Позже было высказано предположение, что олигоманнат натрия связывается с бета-амилоидом благодаря мультисайтовым электростатическим взаимодействиям между карбоксильными группами первого и тремя гистидиновыми остатками второго, и это препятствует нежелательной нейротоксичной агрегации последнего [25].
В организме человека олигоманнат натрия, устраняя дисбиоз микробиоты кишечника, подавляет, есть мнение, аномально высокую активность метаболитов последней, модулирует периферическое и центральное воспаление, уменьшает отложения бета-амилоида и гиперфосфорилирование тау-белка, обращает вспять когнитивные нарушения. Впрочем, точный механизм действия препарата остается невыясненным — несмотря на тот факт, что во всех его клинических испытаниях приняли участие приблизительно 2 тыс. человек с болезнью Альцгеймера.
Если придерживаться комплексной картины перорального применения полисахаридов естественного происхождения в борьбе с болезнью Альцгеймера, накоплено немало научных данных их пригодности для реализации этой задачи. Целый ряд полисахаридов, согласно экспериментам in vitro и in vivo, способен облегчать патологические повреждения и улучшать когнитивные симптомы за счет противодействия нейротоксичности бета-амилоида и тау-белка, ослабления окислительного стресса и провоспаления, восстановления нейропластичности [26].
«ОЛИГОМАННАТ»: ДОПОЛНИТЕЛЬНЫЕ НАУЧНЫЕ СВИДЕТЕЛЬСТВА
Специалисты из Университета Вашингтона в Сент-Луисе и Чикагского университета независимо друг от друга изучили роль олигоманната натрия (sodium oligomannate, GV-971) в лечении болезни Альцгеймера на APPPS1-21 и 5XFAD, мышиных моделях бета-амилоидного амилоидоза и нейровоспаления [1].
Было установлено, что эта смесь олигосахаридов морского происхождения значительно ослабила церебральный амилоидоз, существенно повлияла на метаболизм микробиома, явно изменила метагеномику и метаболомику с заметным снижением периферических и центральных профилей провоспалительных цитокинов и хемокинов, а также сдержала активацию астроцитов и уменьшила количество реактивной микроглии, ассоциированной с бета-амилоидными бляшками. Была подтверждена роль триптофана, дисбаланс метаболизма которого и последующих путей ассоциирован, как известно, с многочисленными нейродегенеративными и нервно-психическими заболеваниями: олигоманнат натрия повысил метаболизм триптофана и других аминокислот.
Что примечательно, наиболее выраженные эффекты олигоманнат натрия оказал на самцов трансгенных мышей. Половая специфика точного объяснения пока не нашла, но, вероятно, включает влияние гормонов яичников, различия в профилях кишечной микробиоты и различия в транскрипционных исходах в микроглии.
В своей последней публикации Гэн Мэйюй (Geng Meiyu, 耿美玉), ведущий разработчик олигоманната натрия, попыталась закрыть пробел в понимании молекулярной связи между кишечными бактериями, прогрессированием болезни Альцгеймера и механизмом действия препарата [2].
Был выявлен штамм Lactobacillus murinus (L.m.) с высокой экспрессией гена, который кодирует адгезин, содержащий Rib-повторы (Ribhigh—L.m.), и который особенно выражен у трансгенных мышей 5XFAD. Механистически адгезия Ribhigh—L.m. к эпителию кишечника повышала уровень фекальных метаболитов, среди которых первое место занимал лактат. Избыток лактата стимулировал выработку эпителием сывороточного амилоида А (SAA) в кишечнике через ось GPR81–NFκB, способствуя периферической активации Th1. Олигоманнат натрия нарушал адгезию Ribhigh—L.m. к эпителию кишечника через прямое связывание с Rib, что привело к коррекции избытка лактата, снижению уровня SAA и ослаблению Th1-воспаления.
Схематическое изображение того, как насыщенная Rib-повторами бактерия Lactobacillus murinus провоцирует активацию Th1-клеток при нейровоспалении в условиях болезни Альцгеймера и как реализуется стратегия фармакологического противодействия, опосредованная олигоманнатом натрия (sodium oligomannate). Изображение: Cell Discov. 2024 Nov 19;10(1):115.
«ОЛИГОМАННАТ»: БЛИЖАЙШЕЕ БУДУЩЕЕ
«Олигоманнат» (Oligomannate, олигоманнат натрия) получил условное разрешение: с недавних пор китайскому регулятору дозволено выносить благоприятный вердикт в отношении всё еще находящихся в процессе изучения препаратов, если они характеризуются «предсказуемой» клинической ценностью в случае жизнеугрожающих заболеваний, для которых нет эффективного лечения либо таковое предлагается глобальными фармацевтическими компаниями, но по недоступным для большинства населения ценам.
В случае олигоманната натрия (sodium oligomannate, GV-971) условность регуляторного вердикта вызвана тем, что «Шанхай Грин Валли фармасьютикалс» (Shanghai Green Valley Pharmaceuticals) не успела подготовить отчет по долгосрочной безопасности на грызунах [1].
Теперь же для полноценного одобрения олигоманнату натрия предстоит безоговорочно и безусловно подтвердить собственные долгосрочные безопасность и эффективность — путем проведения постмаркетинговых клинических испытаний [2].
Разработка «Олигоманната» (Oligomannate, олигоманнат натрия), осуществленная «Шанхай Грин Валли фармасьютикалс» (Shanghai Green Valley Pharmaceuticals) совместно с Китайским океанологическим университетом и Шанхайским институтом фармакологии Китайской Академии наук, заняла 22 года. Основной вклад в изобретение принадлежит доктору фармакологии Гэн Мэйюй (Geng Meiyu, 耿美玉) [шестая справа].
«Грин Валли» продолжает осуществлять три клинических исследования фазы IV олигоманната натрия при легко-умеренной болезни Альцгеймера: два из них, NCT05058040 (CTR20210760) и NCT05181475 (CTR20212999), в открытую проверяют долгосрочные 96-недельные соответственно безопасность (n=2500) и эффективность (n=800), а третье, NCT05908695 (CTR20231675), будучи плацебо-контролируемым, изучает эффективность и изменения биомаркеров на протяжении 36 недель лечения (n=1312). Готовность результатов первых двух испытаний ожидается к середине 2025 года.
Особняком стоят клинические исследования, 36-недельное NCT05114499 и 48-недельное NCT05430867, спонсируемые Первой клинической больницей Сианьского университета Цзяотун (Xi’an Jiaotong University, XJTU, 西安交通大学, Сиань, пр. Шэньси, Китай): они тестируют сочетание олигоманната натрия с соответственно донепезилом (при легко-умеренной болезни Альцгеймера; n=150) и мемантином (при умеренно-тяжелой; n=150). Результаты будут собраны, как предполагается, к концу 2024 года.
Небольшое когортное исследование среди пациентов (n=60) с легко-умеренной деменцией по причине болезни Альцгеймера подтвердило терапевтическую оправданность добавления олигоманната натрия к донепезилу: комбинированное лечение улучшило клинические исходы по сравнению с применением только последнего, если говорить о когнитивных функциях и повседневной активности [3] [4].
«Олигоманнат» (Oligomannate, олигоманнат натрия) — инновационный лекарственный препарат против легко-умеренной болезни Альцгеймера, разработанный китайскими учеными. Клинические исследования показали, что олигоманнат натрия (sodium oligomannate), назначаемый людям с деменцией, улучшает их когнитивные функции, включая возможность анализировать и выносить суждения. Препарат улучшает эмоциональное состояние и возвращает способность справляться с повседневными задачами. В обозримой перспективе новинка, ремоделирующая кишечную микрофлору с ответным подавлением периферического и центрального нейровоспаления, выйдет на международную арену. Видео: CCTV-13.
«ОЛИГОМАННАТ»: ОСТАЛЬНОЙ МИР ПОДОЖДЕТ
«Шанхай Грин Валли фармасьютикалс» (Shanghai Green Valley Pharmaceuticals) намеревалась предложить «Олигоманнат» (Oligomannate, олигоманнат натрия) нуждающимся пациентам во всём мире, и потому на начало 2020 года планировала запуск регистрационного международного клинического испытания GREEN MEMORY (NCT04520412, CTR20210187) фазы III с привлечением людей с болезнью Альцгеймера, проживающих на территории США, Европы и Азии. Попутно в ходе исследования должны были быть собраны данные по определенным биомаркерам этого нейродегенеративного заболевания, которые помогли бы прояснить механизм действия препарата в человеческом организме. Тогда, к слову, открылась бы возможность для рационального дизайна обновленной версии лекарства с усиленным таргетным воздействием.
Намечалось, что клиническое исследование (рандомизированное, двойное слепое, многоцентровое, международное) охватит 2046 пациентов (в возрасте 50–85 лет) с легко-умеренной болезнью Альцгеймера (MMSE 11–24) и будет проводиться в 200 клинических центрах 14 стран Северной Америки, Европейского союза, Восточной Европы, Азиатско-Тихоокеанского региона: на долю США и Европы должно было прийтись по 30% пациентов, тогда как оставшиеся 40% были бы приглашены в Китае. Испытания длительностью 18 месяцев должны были завершиться в 2024 году. Отправка регистрационного досье в Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) и Европейское агентство по лекарственным средствам (EMA) была бы произведена буквально незамедлительно. Десятилетние инвестиции в проект «Олигоманната» оценивались в 3 млрд долларов: в затраты входили равно как клиническая проверка и выяснение точного механизма действия препарата, так и его изучение в терапии других заболеваний, включая болезнь Паркинсона и сосудистую деменцию [1] [2].
В начале апреля 2020 года FDA выдало «Грин Валли» разрешение на проведение GREEN MEMORY, состоящего из 52-недельного двойного слепого периода и последующего 26-недельного открытого. Если бы исследование, как намечалось, завершилось в 2024 году, то заявка на регистрацию олигоманната натрия (sodium oligomannate, GV-971) была бы подана к 2025-му [3].
Если бы «Грин Валли» научно доказала, что «Олигоманнат» действительно работает, для нее открылись бы шикарнейшие бизнес-перспективы объемом не менее чем 30 млрд долларов в одних только США. Сейчас не менее чем 55 млн человек в мире страдают деменцией, притом что в 60–80% ее случаев причиной является как раз болезнь Альцгеймера. В 2019 году мировые расходы, связанные с уходом за больными деменцией, оценивались в 1,3 трлн долларов, причем половина этого финансового бремени приходилась на лиц, осуществляющих неоплачиваемый уход. К 2030 и 2050 гг. заболевание, как прогнозируется, охватит соответственно 78 млн и 139 млн человек ввиду того, что продолжительность жизни увеличивается, а население планеты стареет [4] [5] [6] [7].
«Грин Валли» даже собиралась возвести новую производственную площадку в Шанхае, удовлетворяющую международным фармстандартам. Завод, постройка которого заняла бы приблизительно три года — как раз к моменту глобальной доступности «Олигоманната», — смог бы покрывать нужды 2 млн пациентов ежегодно [8]. В середине июля 2020 года состоялся официальный запуск строительства этого объекта площадью 55 тыс. кв. м и стоимостью 1,227 млрд юаней (187 млн долларов) [9] [10].
В начале ноября 2020 года «Грин Валли» приступила к набору участников в GREEN MEMORY. Столь важное событие было с большим воодушевлением прокомментировано Джеффри Каммингсом (Jeffrey Cummings), всемирно известным исследователем болезни Альцгеймера, на счету которого восемь сотен научных публикаций, четыре десятка книг и руководство множеством клинических испытаний [11] [12].
В середине мая 2022 года «Грин Валли» уведомила о досрочном прекращении GREEN MEMORY, затраты на проведение которого оценивались в 4 млрд юаней (600 млн долларов) и которое уже успело рандомизировать 439 пациентов. Фармкомпания сослалась на чрезвычайно негативное влияние пандемии коронавирусной инфекции COVID-19, которая как не позволила людям должным образом посещать центры проведения исследования, так и сдержала возможность выхода предприятия на фондовый рынок в целях привлечения дополнительного капитала, необходимого для финансирования продолжения испытания. «Грин Валли» также сообщила, что обязательно вернется к этому вопросу, когда наступит более благоприятная обстановка [13] [14] [15] [16].
Китайский ученый Гэн Мэйюй (Geng Meiyu, 耿美玉): она совершила грандиозный прорыв в лечении болезни Альцгеймера, десятилетиями не поддававшейся никакой медикаментозной терапии.
«ОЛИГОМАННАТ»: ВОЛНА НЕДОВЕРИЯ
Отношение мирового научного сообщества к «Олигоманнату» (Oligomannate, олигоманнат натрия) пропитано явным скепсисом. Экспертов понять можно, поскольку любой терапевтический прорыв в столь лекарственно непробиваемой патологии, как болезнь Альцгеймера, заставляет пристально и натужно искать подвох. Опять же, механистически (и успешно!) связать микробиоту с нейродегенеративными процессами — нечто из области фантастики.
#1
Олигоманнат натрия (sodium oligomannate, GV-971) продемонстрировал улучшения на абсолютных 2,70 балла по шкале ADAS-Cog12, притом что для клинически значимой результативности необходимо добиться хотя бы 3 баллов [1]. Кроме того, расчеты по этой шкале характеризуются существенной вариативностью [2], и потому необходимы дополнительные сведения, какая именно модель была выбрана в случае препарата.
#2
Болезнь Альцгеймера слишком тяжела и стремительна в своем прогрессировании, чтобы суметь выйти к явному расхождению с группой плацебо за какой-то жалкий месяц лечения. Изумление также вызывает внезапно большой разрыв с группой плацебо в промежутке 24 и 36 недель терапии, когда в контрольной группе наблюдалось слишком резкое ухудшение состояния всех испытуемых.
#3
Эффективность и безопасность «Олигоманната» были изучены в течение девяти месяцев, чего явно недостаточно для безоговорочных выводов о долгосрочных перспективах лечения болезни Альцгеймера. Тот же донепезил (donepezil) лишь в самом начале терапии сдерживает ухудшение когнитивных функций на приемлемом уровне (разница с плацебо по шкале ADAS-Cog составляет от 2,7 до 3,1 пункта) — затем угол наклона кривой по сути не отличается от плацебо [1] [2].
#4
В предшествовавшем клиническом испытании NCT01453569 фазы II (рандомизированном, двойном слепом, плацебо-контролируемом, многоцентровом), охватившем популяцию пациентов (n=242), аналогичную выборке больных в регистрационном испытании NCT02293915 фазы III (рандомизированном, двойном слепом, плацебо-контролируемом, многоцентровом), назначение олигоманната натрия в ежедневных дозах 600 или 900 мг на протяжении 24 недель обеспечило иные результаты, нежели продемонстрированные в последнем [1].
Так, не было выявлено статистически значимой разницы с плацебо по шкале ADAS-Cog12 (p=0,886 и p=0,302). Тем не менее в подгруппе 900-мг дозы препарата абсолютное улучшение составило 2,56 пункта, что недалеко ушло от абсолютного улучшения на 2,70 пункта в регистрационном исследовании. Следует также понимать, что в первом испытании исходные баллы MMSE [больше — лучше] и ADAS-Cog12 [меньше — лучше] составляли 17,5–18,3 и 26,1–28,1 пункта — против 19,4–19,5 и 20,9–21,3 пункта соответственно во втором, то есть в регистрационное исследование попали менее тяжелые пациенты, у которых когнитивные способности изначально были нарушены не столь серьезно.
В подгруппе 900-мг дозы всё же было установлено статистически значимое расхождение с точки зрения шкалы CIBIC+ (p=0,014). Экспериментальная терапия также проявила себя, во-первых, улучшением метаболизма глюкозы в некоторых областях головного мозга (ее прогрессирующий гипометаболизм коррелирует с тяжестью симптомов при болезни Альцгеймера) и, во-вторых, засвидетельствовала рост концентрации Aβ1–42 в спинномозговой жидкости, тем самым отразив желаемый антиагрегантный клиренс нейротоксичного бета-амилоида.
#5
Коль уж олигоманнат натрия настолько хорошо справляется со сдерживанием прогрессирования когнитивного расстройства при болезни Альцгеймера, уместно и логично провести его прямое сравнение не с плацебо, а с каким-либо иным одобренным препаратом, доказанно и гарантированно работающим в случае легко-умеренной формы заболевания. То есть необходимо клиническое исследование не меньшей эффективности.
#6
Красным флагом выступает сам факт появления до такой степени инновационного лекарства в авторитарном Китае, где соблюдение международных стандартов качества, в том числе касающихся проведения клинических испытаний, по-прежнему находится под большим вопросом.
Что говорить, если в 2007 году сама «Шанхай Грин Валли фармасьютикалс» (Shanghai Green Valley Pharmaceuticals) была уличена в мошенническом продвижении выпускаемого ею противоракового медикамента на основе гриба трутовик лакированный (Ganoderma lucidum), позиционируемого чуть ли не панацеей от любых онкологических заболеваний [1]. (На постсоветском пространстве известен под такими названиями, как «Линчжи», «Рейши», «Гриб бессмертия».)
Разбирательства установили, что препарат, относящийся к традиционной китайской медицине и повсеместно рекламировавшийся в газетах и на телевидении, не обладает теми заявленными чудодейственными противоопухолевыми и иммуномодулирующими свойствами, которые позволили бы выбрать его в качестве замены стандартной первоочередной химиотерапии. Однако G. lucidum всё же может применяться в качестве альтернативного дополнения к традиционному лечению, учитывая его потенциал усиления противоопухолевого ответа и стимулирования иммунной системы [2].
«Грин Валли» заработала свыше 800 млн юаней (122 млн долларов) на продажах G. lucidum только за один год, когда 200-граммовая упаковка препарата продавалась за 1590 юаней (240 долларов) и требовалось не менее трех курсов лечения стоимостью 25 тыс. юаней (3800 долларов).
#7
Гэн Мэйюй (Geng Meiyu, 耿美玉), изобретательница «Олигоманната», похоже, не стесняется обращаться к практикам манипулирования данными и фальсифицирования иллюстраций в статьях, публикуемых в рецензируемых научных журналах. Во всяком случае это следует из разборов на площадке анонимного комментирования научных публикаций PubPeer [1]. Этим же грешат и ее коллеги из Государственной лаборатории исследований лекарственных средств при Шанхайском институте фармакологии Китайской академии наук [2] [3] [4] [5]. Впрочем, мало кому из ученых по всему миру удается не прибегнуть к подобному соблазну во имя представления результатов в наилучшем свете.
#8
«Грин Валли» вчистую нарушает корпоративную этику, занимаясь удалением задним числом собственных же пресс-релизов. Так, на ее корпоративном сайте больше нет объявления о прекращении международного клинического испытания GREEN MEMORY. Справедливости ради, соответствующая новость всё же была перенесена на продуктовый промо-сайт «Олигоманната» [1].
#9
Нельзя исключать того, что Пекин одобрил «Олигоманнат» ввиду стремительно нагнетающегося противостояния с Соединенными Штатами в области торговли и технологий: коммунистические бонзы счастливы лишний раз позлить американское правительство, десятилетиями вбухивающее огромные деньги в безуспешную борьбу с болезнью Альцгеймера, деменцию и ее устрашающие последствия.
#10
Настоящую информационную войну против Гэн Мэйюй и ее «Олигоманната» затеял Жао И (Rao Yi, 饶毅), уважаемый китайский нейробиолог, основатель двух институтов исследования мозга и президент Столичного медицинского университета (Capital Medical University, CUM, Пекин, Китай), известный своей активной позицией в отношении реформы науки и сопряженных дисциплин [1].
Жао И (Rao Yi, 饶毅), несмотря на успешную карьеру ученого в США, в 2007 году вернулся в Китай, чтобы вплотную развивать медицинскую науку своей родины.
Начиная с осени 2019 года, Жао распространял в профильных сообществах социальных сетей сообщения, что «Олигоманнат» — это фейковое лекарство: якобы невозможно лечить болезнь Альцгеймера путем модуляции кишечной микробиоты.
Летом 2020 года в журнале Cell Research, в котором Жао входит в редакционный совет, появилась его заметка [2] с критикой вышедшей осенью 2019-го в этом же издании публикации о механизме действия олигоманната натрия с привязкой к болезни Альцгеймера [3]. По подсчетам ученого, команда Гэн Мэйюй, начиная с 2003 года, подготовила двенадцать работ, которые имели отношение к этому препарату и родственным ему соединениям и в которых описывались совершенно иные механизмы действия, причем без какого-либо намека на прямую модуляцию кишечной микробиоты.
Так, олигоманнат натрия, как описывает Гэн и ее коллеги, лечит болезнь Паркинсона на животных моделях [4]; непосредственно связывается с бета-амилоидными пептидами [5] [6]; защищает нейроны от токсичности бета-амилоида [5] [7]; смягчает потерю памяти, вызванную введением бета-амилоидного пептида в головной мозг [8]; напрямую ингибирует индуцированную H2O2 гибель нейронов [9]; ослабляет вызванное скополамином ухудшение памяти у крыс [9]; действует на астроциты in vitro [10]; связывается с белками внутри нейронов [11].
По мнению Жао, это попросту невозможно! Если ранее олигоманнат натрия, как утверждала Гэн, оказывал прямое воздействие на бета-амилоидный пептид или непосредственно на нейроны или глиальные клетки — всё внутри нервной системы, то сейчас она постулирует, что он благотворно влияет на болезнь Альцгеймера косвенным образом — посредством регуляции микробиоты кишечника и воспаления. Опять же, получается, что молекула взаимодействует со слишком большим количеством мишеней, важных в задаче лечения этого заболевания. А ведь в биомедицине чрезвычайно редко встречаются препараты, которые нацелены на такое изобилие мишеней — и всё множество последних каким-то чудесным и невероятным образом работает совместно и согласованно в рамках лечения одного заболевания, причем без сопутствующих нежелательных явлений, которых однозначно не может не быть. Ученый выказал удивление, почему в публикации Гэн, описывающей модуляцию оси «кишечник — мозг» при помощи олигоманната натрия, нет ни одной ссылки на вышеуказанную дюжину статей.
В ответ на критику Гэн Мэйюй через всё тот же Cell Research сообщила, что непрерывное развитие медицинской науки дало возможность иначе взглянуть на механизм действия олигоманната натрия, а прошлые публикации по этой теме, о которых упомянул Жао, имеют слишком мало отношения к эффектам модуляции оси «кишечник — мозг», чтобы на них ссылаться [12]. Она привела противодиабетический метформин в качестве примера лекарственного соединения с многогранным механизмом действия, затрагивающим, казалось бы, совершенно разнородные сигнальные пути для реализации должного гликемического контроля.
Жао И не успокоился, разразившись претензиями в своем блоге. Профессор был в ярости. Мол, если раньше Гэн говорила, что олигоманнат натрия действует на нервные и глиальные клетки головного мозга, то сейчас заявляет, что препарат работает через кишечную микробиоту, и именно последний механизм действия является ключевым в лечении болезни Альцгеймера. Возникает резонный вопрос: почему результаты доклинических исследований, собранные на основе совершенно разных механизмов действия одного препарата, в целом не отличаются и не противоречат друг другу? [13]
В конце января 2021 года Министерство науки и технологий Китая уведомило, что не обнаружило каких-либо фальсификаций в статьей Гэн Мэйюй о модуляции оси «кишечник — мозг» олигоманнатом натрия, разве что были установлены незначительные проблемы с иллюстративным материалом [14].
В итоге стороны отправились в суд, который в середине декабря 2021 года постановил, что законные академические споры и критика должны проясняться с точки зрения развития медицины, и все сопутствующие им вопросы следует решать путем научной дискуссии и дебатов, предполагающих публикацию исходных данных и проведение повторных экспериментов [15]. При этом суд отклонил претензии истца в лице Гэн Мэйюй, которая обвинила ответчика в лице Жао И в злонамеренной клевете и распространении неподтвержденной ложной информации, что повлекло за собой нанесение ущерба ее репутации как ученого, негативно отразилось на бизнесе «Грин Валли» и ввело общественность в заблуждение [16]. Тем не менее суд указал, что Жао преступил черту, обратившись к чрезмерной риторике и неуместным в научной среде методам критики, хотя и имеет полное право комментировать результаты чужих исследований, основываясь на собственных знаниях и опыте.
Когда стало известно, что «Грин Вали» приняла решение свернуть масштабную клиническую проверку «Олигоманната» на международной арене, Жао И не преминул указать на собственную правоту в бесконечной критике этого препарата: якобы данный поступок фармкомпании — очевидное свидетельство того, что олигоманнат натрия как был, так и продолжает оставаться фейковым лекарством [17].
По мнению ученого, «Грин Валли» было чрезвычайно важно продемонстрировать всему мировому сообществу свою будто бы высокую заинтересованность в выводе «Олигоманната» за пределы Китая: фармпроизводитель давал понять, что абсолютно уверен в механизме действия лекарства. Однако всё дальнейшее было предрешено и просчитано заранее: вначале анонсируется нужное опорное клиническое испытание GREEN MEMORY, затем оно запускается, а некоторое время спустя сообщается, что исследование прекращается по независящим причинам, к примеру, как заявила «Грин Валли», из-за пагубных для логистики последствий ковида и недостаточности финансирования. Таким образом, считает Жао И, можно и дальше продолжать торговать «Олигоманнатом» на и без того огромном, высокоприбыльном и коррумпированном внутреннем рынке Китая, оставляя в неведении врачей и пациентов из мира Запада.
В середине июля 2023 года суд поставил точку в многолетних разбирательствах между учеными: апелляция Гэн Мэйюй отклонена — решение обжалованию не подлежит [18]. Жао И поприветствовал судебный вердикт очередной разгромной публикацией: «Вероятность того, что олигоманнат натрия является настоящим лекарством, меньше, чем вероятность того, что Гэн Мэйюй — китайский Эйнштейн» [19].
Приведем основные тезисы Жао, свидетельствующие далеко не в пользу «Олигоманната». Пусть они местами умозрительны и склонны к теоретизации, но принять их к пристальному и рассудительному вниманию не помешает.
1
За последнее столетие развития современной фармацевтической индустрии Китай, несмотря на открытые им важные препараты, такие как артемизинин и триоксид мышьяка, в основном фокусировался на лечении менее серьезных заболеваний и болезней бедности. В области решения сложных глобальных медицинских проблем Китай пока не создал ни одного прорывного лекарства мирового уровня. Это не означает невозможность такого достижения в будущем, но научный прогресс, как правило, происходит постепенно.
Понятное дело, гении существуют, и они могут родиться как на Западе, так и в Китае. Если экстраполировать вероятность рождения гения уровня Эйнштейна, оценочно составляющую раз в 300–400 лет, то, учитывая огромное население Китая, столь выдающийся ученый, как Гэн Мэйюй, мог бы рождаться раз в столетие.
2
В 1997 году Гэн Мэйюй, вернувшаяся из Японии, начала свою трудовую деятельность в Китайском океанологическом университете (Ocean University of China, 中国海洋大学, Циндао, пр. Шаньдун, Китай) — учреждении, во-первых, на тот момент по сути бедствующем и, во-вторых, никак не специализирующемся на фармацевтике или медицине, — и буквально в первый же год открыла олигоманнат натрия. В те годы руководство университета активно поощряло своих сотрудников искать дополнительные источники финансирования.
В условиях чрезвычайно ограниченных бюджетов и отсутствия профильной экспертизы шансы создания революционного препарата крайне малы: вероятность подобного успеха вряд ли превышает 1%.
3
Идея «поиска лекарств в океане» звучит, безусловно, привлекательно. Однако если бы всё было так просто, мировая фармацевтическая индустрия давно бы уже решила массу глобальных проблем, ведь все лекарства уже «созданы» морскими пучинами. Ну а пока странам Запада на разработку нового препарата приходится тратить в среднем десять лет и вкладывать минимум один миллиард долларов инвестиций.
Заявление о создании эффективного лекарства против болезни Альцгеймера при наличии бюджета менее миллиона долларов вызывает серьезные сомнения: вероятность такого события можно условно оценить как 1 из 100 000.
4
В научной публикации, которая описывает предполагаемый механизм действия олигоманната натрия, отсутствуют ссылки на 12 предшествующих работ, прямо или косвенно относящихся к этому препарату. Это, возможно, свидетельствует о несоответствиях или противоречиях между ранними и поздними исследованиями.
Гэн Мэйюй, как ведущий автор статьи, объясняет, что прочие работы «не являются достаточно релевантными». Однако если единственные собственные исследования, связанные с олигоманнатом натрия, недостаточно релевантны, то какие тогда исследования можно считать таковыми? Более логичное объяснение заключено в том, что прошлые публикации противоречат друг другу, и поэтому их сознательно скрыли от рецензентов.
Какая из версий кажется более достоверной?
5
Особую настороженность вызывает резкое изменение описания механизма действия олигоманната натрия: от первоначального утверждения о прямом воздействии на нервную систему до более поздних и по-настоящему внезапных заявлений о влиянии на нее посредством кишечной микрофлоры — после того как у регулятора возникли вопросы о способности этой относительно крупной молекулы преодолевать гематоэнцефалический барьер.
Какова вероятность того, что это действительно научный прорыв, а не попытка подогнать данные под новые требования?
6
Предположим, олигоманнат натрия действительно работает. Тогда он подтвердил бы сразу три гипотезы, которые до сих пор остаются спорными в научной среде: 1) кишечная микрофлора имеет значительное влияние на головной мозг; 2) воспалительные процессы играют ключевую роль в развитии болезни Альцгеймера; 3) лекарственное средство, воздействующее на кишечную микрофлору, может эффективно лечить болезнь Альцгеймера.
Перед нами, похоже, исторический прорыв не только в лечении болезни Альцгеймера, но и в понимании патофизиологии этого заболевания!
7
Научная методология Гэн Мэйюй демонстрирует тенденцию следования популярным гипотезам: первоначально акцент делался на бета-амилоидном пептиде, затем, после появления новых теорий о роли микробиома кишечника и воспаления в патогенезе болезни Альцгеймера, механизм действия олигоманната натрия вдруг был «переориентирован» на эти мишени.
Следует ли считать это проявлением научной гибкости или просто очередной попыткой угадать тренд?
8
Симптоматика болезни Альцгеймера, особенно на ранних ее стадиях, чрезвычайно сложно поддается объективной оценке, а диагностика зачастую основывается на субъективных отчетах пациентов о состоянии памяти или примитивных и не всегда точных тестах, подверженных влиянию внешних факторов и суггестии медицинского персонала.
Опубликованные Гэн Мэйюй результаты клинического испытания фазы III демонстрируют отсутствие статистически значимых различий между группами плацебо и олигоманната натрия в течение первых 24 недель терапии, с внезапным появлением существенной разницы на 36-й неделе. Примечательно, что этот эффект обусловлен резким ухудшением показателей в группе плацебо.
Следует напомнить, что плацебо — это вещество, которое внешне идентично проверяемому препарату, но не обладает никаким терапевтическим действием. В клинических исследованиях плацебо используется для проверки истинной эффективности препарата, так как пациенты могут психологически «чувствовать улучшение», даже если получают пустышку.
Что же более вероятно: достоверность таких «результатов» или возможность манипуляций и нарушений в ходе исследования — допустим, преднамеренное информирование пациентов, что они выдают плацебо?
9
Диагностика ранних стадий болезни Альцгеймера крайне сложна, а ее прогрессирование строго индивидуально для каждого пациента: даже при наличии одинаковых симптомов время начала заболевания может различаться на годы, как и темпы его развития. Тем не менее в отчетах Гэн Мэйюй утверждается, что олигоманнат натрия демонстрирует одинаковую эффективность у всех пациентов в течение строго определенного периода — между 24-й и 36-й неделями лечения.
Какова вероятность того, что терапевтический эффект препарата проявляется со столь точной синхронностью в условиях гетерогенности течения болезни Альцгеймера?
10
Доклинические исследования олигоманната натрия на животных моделях болезни Альцгеймера были проведены на крайне малой выборке: всего 12 мышей в экспериментальной группе и 19 в контрольной. Для препарата, потенциально предназначенного для миллионов пациентов, такой объем доклинических исследований представляется недопустимо малым.
Какими намерениями руководствовались в данном случае: искренним желанием помочь пожилым людям или стремлением «Грин Валли» как можно скорее начать извлекать прибыль?
11
В доклиническом исследовании влияния олигоманната натрия на болезнь Паркинсона использовались еще меньшие группы: 5 мышей в экспериментальной группе — в сравнении с 6 мышами в контрольной группе.
Если Гэн Мэйюй действительно верит в «чудодейственность» олигоманната натрия, то почему до сих нет результатов его клинической проверки среди пациентов с болезнью Паркинсона?
12
Помпезно анонсированное международное клиническое испытание, предполагающее более строгие стандарты и повышенную прозрачность, было внезапно прекращено под предлогом пандемии коронавирусной инфекции COVID-19, хотя набор пациентов начался в период более строгих эпидемиологических ограничений. Многие не знают, что некоторые фармацевтические компании Китая лишь делают вид, будто бы проводят международные исследования, дабы создать иллюзию авторитетности для привлечения доверия внутри страны.
Сейчас, когда пандемия завершена, планирует ли вообще «Грин Валли» возобновить испытание?
13
«Олигоманнат» разрешен к продаже в Китае, но с условием, что «Грин Валли» продолжит сбор данных о его эффективности. Однако если такие данные накапливаются без контрольной группы (например, просто на основании субъективных отчетов пациентов), это не является достоверным научным доказательством и может быть лишь очередной формой подтасовки. Многие сотрудники Национального управления по контролю за медицинской продукцией (NMPA) изначально относились с большим скепсисом к эффективности олигоманната натрия, но были вынуждены одобрить препарат под давлением свыше.
Требование собирать данные после начала продаж — это форма компромисса, свидетельствующая о сомнениях регулятора, не так ли?
Жао также сообщил, что владеет инсайдерской информацией, полученной от людей из биомедицинской отрасли, специалистов по болезни Альцгеймера и лиц, вовлеченных в проекты «Грин Валли»: якобы олигоманнат натрия — не более чем наукообразная подделка, фальсификат и пустышка. И если в последние годы в фармкомпанию стекалось много людей, то сейчас многие начали увольняться, кто-то по собственной воле, а кто-то по принуждению. Те, кто уходил добровольно, делали это из-за опасений быть скомпрометированными участием в сомнительном проекте «Олигоманната», который запятнает их профессиональную репутацию.
Слезы радости Гэн Мэйюй (Geng Meiyu), которая изобрела новое лекарство против болезни Альцгеймера, подделать невозможно. Видео: CCTV.com.
«Болезнь Альцгеймера — одно из самых неприемлемых заболеваний, которое ложится тяжелейшим бременем на семьи и общество. Я узнала о болезни Альцгеймера в Японии, и после возвращения в Китай много работала над ее проблемой. Но я не рассчитывала обязательно создать лекарство, лишь надеялась на какие-то плоды от активных исследований. И вот, теперь появилась надежда. Но для этого пришлось пройти невероятно длинный и сложный путь, путь одиночества и непонимания».
Гэн Мэйюй (Geng Meiyu, 耿美玉).
«ОЛИГОМАННАТ»: ДИЛЕММА БИОМЕДИЦИНСКОЙ ЭТИКИ
В сложившейся неоднозначной ситуации с «Олигоманнатом» (Oligomannate, олигоманнат натрия) биомедицинское сообщество столкнулось с дилеммой: либо продолжать восхвалять «гениальное» изобретение и позволять недобросовестным лицам наживаться на продаже препарата с недоказанной эффективностью, либо предпринять меры для пресечения подобной практики.
Существует множество способов уклониться от ответственности. Сотрудники Шанхайского института фармакологии, обладающие внутренней информацией, сделают вид, что их это не касается. Врачи, участвовавшие в клинических испытаниях олигоманната натрия (sodium oligomannate, GV-971) в Китае, займут позицию стороннего наблюдателя. Специалисты, покинувшие «Шанхай Грин Валли фармасьютикалс» (Shanghai Green Valley Pharmaceuticals) из-за несогласия с ее методами работы, просто промолчат. И, наконец, многие эксперты, представители регулирующих органов и другие информированные лица предпочтут остаться в стороне.
Однако возникает главный вопрос: возможно ли заглушить голос совести? Могут ли честные люди спокойно наблюдать за тем, как пожилые пациенты с болезнью Альцгеймера и их семьи тратят свои ограниченные доходы и средства государственной медицинской страховки, тем самым финансируя абсолютно беспринципных дельцов?
И всё же критикам «Олигоманната» уместно напомнить поучительный пример артемизинина (artemisinin) и его производных. Лекарственное соединение, открытое в 1970-х гг. китайским фармакологом Ту Юю (Tu Youyou, 屠呦呦), вначале было поднято на смех западным научным сообществом. И правда: выделить сверхэффективный противомалярийный препарат, названный цинхаосу (qinghaosu, 青蒿素), из полыни однолетней (Artemisia annua) на основе рекомендаций древней книги по традиционной китайской медицине (ТКМ) — это утопия [1]. В 2015 году Ту Юю была награждена Нобелевской премией по физиологии и медицине [2].
Не менее любопытна история с триоксидом мышьяка (arsenic trioxide), который, несмотря на свою высокую токсичность, с древнейших времен используется в ТКМ, и который, благодаря усилиям китайского ученого Чжана Тиндуна (Zhang Tingdong, 张亭栋), стал успешно применяться в лечении острого промиелоцитарного лейкоза [3].
Если «Олигоманнат» и правда является чудо-лекарством, а не псевдонаучным фарсом и сущим мошенничеством, это означает, что для изобретения чего-либо подобного, наделенного удивительно целительной силой, достаточно простого эмпирического подхода.
Если же олигоманнат натрия окажется крупнейшей фармацевтической фальсификацией XXI века, история всенепременно зафиксирует, что неравнодушные и добросовестные ученые били тревогу. Ну а китайское правительство, бессердечное на расправу, строго накажет всех виновных в обмане государственной страховой системы: либо на долгие годы упрятав Гэн Мэйюй и всех причастных в тюрьму, либо приговорив их к высшей мере наказания. Тогда рождается вопрос: неужели «Грин Валли» готова к столь серьезному риску, когда жажда наживы перевешивает все страхи?
После многолетнего отсутствия каких-либо новых препаратов против старческого слабоумия Китай предложил свою уникальную разработку — «Олигоманнат» (Oligomannate, олигоманнат натрия). Болезнь Альцгеймера медленно стирает, словно ластиком, память, мышление и суждения из сознания человека с деменцией. Олигоманнат натрия (sodium oligomannate), действуя на ось «кишечник — мозг», значительно улучшает когнитивные функции, что стало знаковым достижением крупного научно-технического проекта национального уровня по исследованию новых лекарств. Видео: CCTV-13.
«ОЛИГОМАННАТ»: ШИРОКИЙ ТЕРАПЕВТИЧЕСКИЙ ПОТЕНЦИАЛ
«Шанхай Грин Валли фармасьютикалс» (Shanghai Green Valley Pharmaceuticals) продолжает шокировать консервативное западное научное сообщество, выдавая на-гора всё новые потенциальные медицинские применения для «Олигоманната» (Oligomannate, олигоманнат натрия), убедительно доказывая, как благотворная модуляция оси «кишечник — мозг», реализуемая олигоманнатом натрия (sodium oligomannate, GV-971), помогает в лечении и профилактике заболеваний за пределами болезни Альцгеймера.
«ОЛИГОМАННАТ»: ПРОТИВ БОЛЕЗНИ ПАРКИНСОНА
В середине июня 2021 года «Грин Валли» сообщила, что особенности механизма действия «Олигоманната» позволяют предполагать его пригодность в лечении других заболеваний нейродегенеративной природы, включая болезнь Паркинсона, сосудистую деменцию, нейромиелит зрительного нерва со спектральным расстройством (NMOSD), боковой амиотрофический склероз (БАС) [1].
Согласно результатам доклинических исследований на животных моделях болезни Паркинсона, олигоманнат натрия, восстанавливающий патологически нарушенный баланс микробиоты кишечника, не только предотвращал агрегацию токсичного альфа-синуклеина, но даже разрушал предварительно агрегированный альфа-синуклеин. Препарат уменьшал его отложения в кишечнике и головном мозге, снижал нейровоспаление, защищал дофаминергические нейроны и улучшал моторные и немоторные симптомы [2].
В середине января 2022 года FDA выдало «Грин Валли» разрешение на проведение клинического испытания олигоманната натрия для лечения болезни Паркинсона, которой страдают не менее 10 млн человек во всём мире [3] [4].
Запланированное 36-недельное клиническое испытание фазы II (рандомизированное, двойное слепое, плацебо-контролируемое, многоцентровое, международное) должно было пригласить пациентов (n=300) с болезнью Паркинсона на ранней стадии из Северной Америки и Азиатско-Тихоокеанского региона. По завершении исследования к проведению была намечена открытая 36-недельная проверка.
Ранее, в начале 2021 года и в конце 2021-го, в Китае были зарегистрированы два клинических испытания, ChiCTR2100042680 (n=150) и ChiCTR2100053873 (n=84), которые собирались проверить олигоманнат натрия при болезни Паркинсона: соответственно изучить его эффективность в отношении моторных и немоторных симптомов и его способность снижать уровни легких цепей белков нейрофиламентов (NFL) и альфа-синуклеина, а также ослаблять T1h-воспаление.
Между тем дальнейших известий о ходе ни одного из указанных исследований пока не поступало.
Больница Наньфан при Южном медицинском университете (Southern Medical University, SMU, 南方医科大学, Гуанчжоу, пр. Гуандун, Китай) планировала 24-недельное клиническое испытание NCT05545605 (рандомизированное, двойное слепое, плацебо-контролируемое), поставившее своей целью проверить гипотезу, способен ли «Олигоманнат» сдерживать или даже предотвращать развитие когнитивных нарушений у взрослых пациентов (n=116) после острого ишемического инсульта.
Исследование должно было завершиться к концу 2023 года, однако каких-либо известий пока не поступало.
На мышиных моделях тяжелого острого панкреатита — смертельно опасного воспалительного состояния с чрезвычайно ограниченными возможностями лечения — было показано, как именно олигоманнат натрия устраняет воспаление поджелудочной железы [1].
«Олигоманнат», меняющий микробиоту кишечника, способствует росту популяции бактерий Faecalibacterium и модуляции периферической и кишечной иммунной системы. Согласно метаболомному анализу, выявлен рост короткоцепочечных жирных кислот, включая пропионат и бутират, — ключевых метаболитов, которые, благодаря блокированию сигнального пути MAPK, препятствуют поляризации макрофагов M1. В результате была подавлена инфильтрация нейтрофилов в поджелудочной железе, что привело к разрешению ее воспаления с последующим ослаблением системного воспалительного ответа.
Схема защитного действия олигоманната натрия (sodium oligomannate) при тяжелом остром панкреатите. Изображение: Nat Commun. 2024 Sep 27;15(1):8278.
«ОЛИГОМАННАТ»: ЛЕЧЕНИЕ НЕЙРОМИЕЛИТА ЗРИТЕЛЬНОГО НЕРВА СО СПЕКТРАЛЬНЫМ РАССТРОЙСТВОМ
На двух мышиных моделях нейромиелита зрительного нерва со спектральным расстройством (NMOSD) — воспалительного демиелинизирующого заболевания, поражающего в первую очередь зрительные нервы и центральную нервную систему, — было показано, как олигоманнат натрия значительно изменил микробиоту кишечника, ослабил периферическое воспаление и метаболические нарушения, облегчил нейровоспаление в спинном мозге [1].
Учитывая, что олигоманнат натрия обладает крайне низкой биодоступностью и локализуется преимущественно в кишечном тракте, его роль в ремоделировании коллективного сообщества микроорганизмов кишечного микробиома и периферических нарушений является, видимо, решающей в смягчении нейровоспаления. Тем не менее нельзя отвергать возможность того, что препарат подавляет нейровоспаление непосредственным образом. Согласно метаболомному анализу, олигоманнат натрия изменил уровень таких ключевых метаболитов, как индолы, пирролидины, аденозины.
На мышах с синдромом поликистоза яичников, индуцированным летрозолом, применение олигоманната натрия привело к улучшению метаболизма глюкозы и смягчению аномального метаболизма желчных кислот, частичному разрешению эндокринных нарушений, включая гиперинсулинемию и гиперандрогенемию, восстановлению фертильности и росту числа помётов. Назначение олигоманната натрия определило значительное увеличение разнообразия кишечной микробиоты на фоне снижения относительной численности бактерий Firmicutes. [1]
«ОЛИГОМАННАТ»: ЛЕЧЕНИЕ ОЖИРЕНИЯ
В конце 2023 года было зарегистрировано клиническое испытание ChiCTR2300078993, проводимое Аффилированной больницей мозга при Медицинском университете Гуанчжоу (Guangzhou Medical University, GMU, GZHMU, 广州医科大学, Гуанчжоу, пр. Гуандун, Китай) среди взрослых (25–45 лет) пациентов (n=30) с избыточной массой тела или ожирением (индекс массы тела [ИМТ] ≥ 24 кг/м2), которым на протяжении 3 месяцев назначают олигоманнат натрия или плацебо. Первичной конечной точкой эффективности лечения установлено изменение веса.
Продолжается разработка генно-терапевтического лечения влажной формы возрастной макулярной дегенерации (ВМД).
ОСНОВНЫЕ ФАКТЫ
Нынешний стандарт лечения влажной (неоваскулярной) ВМД предполагает хроническое назначение внутриглазных инъекций ингибиторов фактора роста эндотелия сосудов (VEGF).
Фармацевтическая отрасль предложила избавить пациентов от подобных обременительных процедур путем однократной генной терапии.
Продолжительные наблюдения за пациентами, прошедшими экспериментальное генно-терапевтическое лечение влажной ВМД, подтвердили состоятельность подхода. Нельзя сказать, что результаты впечатляют (эффективность сравнима с VEGF-ингибиторами), но весьма примечательно, что резко снизилось бремя необходимости постоянного применения анти-VEGF-препаратов.
«Ридженексбайо» (Regenxbio) совместно с «ЭббВи» (AbbVie), «4D Молекьюлар терапьютикс» (4D Molecular Therapeutics, 4DMT), «Адверум байотекнолоджис» (Adverum Biotechnologies) — вот три ведущих разработчика, пожелавших вывести на рынок генную терапию влажной возрастной макулярной дегенерации.
Первое такое лечение появится, судя по ожиданиям, в 2027 году.
Возрастная макулярная дегенерация, или дистрофия, (ВМД) — дегенеративное заболевание фоторецепторов центральной части сетчатки (макулы) и поддерживающего ее пигментного эпителия [1] [2] [3].
ВМД — наиболее распространенная причина серьезной потери центрального зрения и гражданской (частичной, неполной) слепоты среди взрослых в западном мире [4].
Распространенность ВМД в мире оценивается в 8–9%, от нее страдают приблизительно 190 млн человек [5] [6] [7] [8].
В клинических целях ВМД классифицируется на сухую и влажную, причем более распространенной формой является первая (приблизительно 75% случаев), также известная как атрофическая или неэкссудативная. Реже встречается влажная форма ВМД, также известная как неоваскулярная или экссудативная.
Большинству пациентов с влажной возрастной макулярной дегенерацией рекомендовано начинать лечение ингибиторами фактора роста эндотелия сосудов (VEGF), который играет ключевую роль в развитии заболевания.
VEGF-ингибиторы произвели революцию в лечении влажной ВМД благодаря своей способности ограничивать прогрессирование заболевания и стабилизировать или обращать вспять потерю зрения [3] [9].
Лечение VEGF-ингибиторами должно быть начато сразу же после постановки диагноза влажной ВМД.
Пациенты, которым назначали VEGF-ингибиторы, в более чем 4 раза чаще демонстрировали улучшение остроты зрения через год — по сравнению с теми, кто не получал эти препараты [9].
Афлиберцепт можно назначать существенно реже: один раз в три или четыре месяца.
Однако не всё так благостно. Согласно ретроспективному анализу реальной клинической практики применения VEGF-ингибиторов для лечения влажной ВМД, пациенты всё равно продолжают сталкиваться с непрерывным ухудшением остроты зрения на фоне получения терапии. После одного года, трех и пяти лет лечения, когда было проведено в среднем 8, 20 и 32 инъекций этих препаратов, изменение остроты зрения составило +3,1, −0,2 и −2,2 буквы. Установлена прямая корреляция: чем чаще проводится назначение VEGF-ингибиторов, тем лучше сдерживается падение остроты зрения, обусловленное главным образом макулярной атрофией [10].
VEGF-ингибиторы представлены следующими лекарственными препаратами:
«Эйлеа» (Eylea, афлиберцепт) и «Эйлеа HD» (Eylea HD, афлиберцепт), продвигаемые «Ридженерон фармасьютикалс» (Regeneron Pharmaceuticals) и «Байер» (Bayer);
«Луцентис» (Lucentis, ранибизумаб) разработки «Рош» (Roche);
Кроме того, вне инструкции (офф-лейбл) применяют противоопухолевый «Авастин» (Avastin, бевацизумаб) всё той же «Рош».
Доступен также «Сасвимо» (Susvimo) — внутриглазной имплантат авторства «Рош», который однократно устанавливается в глаз хирургическим путем в амбулаторных условиях и затем пополняется ранибизумабом каждые 6 месяцев.
VEGF-ингибиторы должны применяться регулярно. Вначале лечения влажной ВМД препарат назначается ежемесячно (например, в течение первых 3–4 месяцев), затем частота снижается (например, до одной дозы раз в 2–4 месяца).
В целом оптимальная частота применения VEGF-ингибиторов неизвестна: после первоначальной стабилизации заболевания осуществляется корректировка интервалов между последующими дозами — в зависимости от клинической картины.
Как бы то ни было, с учетом того, что VEGF-ингибиторы вводятся интравитреально (в полость стекловидного тела), такой путь их назначения в любом случае оказывает травмирующее действие на органы зрения. Соответственно пациенты, невольно стремящиеся к менее частым внутриглазным инъекциям, без особой охоты придерживаются должного курса лечения ВМД. Это оказывает неблагоприятный эффект на сдерживание прогрессирования заболевания.
После того как пациенты приступили к анти-VEGF-терапии, в последующие 2 года ей продолжают следовать не более 60%, а в течение 5 лет от нее отказываются до 57% больных. Среди основных причин прекращения лечения влажной ВМД: удаленное расположение медицинского учреждения, субъективная неудовлетворенность результатами терапии, обременительность частых визитов для оценки течения болезни [11] [12].
Кардинальным подходом к решению вопроса лечения влажной формы возрастной макулярной дегенерации (ВМД) является генная терапия, предполагающая однократное применение препарата, содержащего аденоассоциированные вирусные (AAV) векторы, которые несут трансгены с закодированными лекарственными соединениями.
Генно-терапевтическое лечение влажной ВМД обеспечивает, во-первых, резкое снижение бремени внутриглазных инъекций стандартных ингибиторов фактора роста эндотелия сосудов (VEGF) — за счет существенного сокращения их числа. Подобный поддерживающий режим после проведения генной терапии обязательным не является, но по клиническим показаниям или при запущенном заболевании всё же необходим.
Во-вторых, можно надеяться на долгосрочную стабилизацию остроты зрения — ну или хотя бы явное замедление процесса его ухудшения.
В-третьих, благодаря стабильности фармакокинетических параметров генно-терапевтического лечения, избавленных от резких всплесков или падений, отсутствуют выраженные колебания центральной толщины сетчатки, наличие которых, нередко наблюдаемое при стандартной анти-VEGF-терапии, ассоциировано с более сильным ухудшением зрения и повышенным риском развития фиброза и географической атрофии [1] [2].
Открытым остается вопрос с конечной стоимостью генной терапии влажной ВМД. Очевидно, она окажется изрядно дорогостоящим лечением.
Соединенные Штаты открыли новую страницу развития отрасли фармации и биотехнологий.
Продолжающиеся клинические испытания экспериментального генно-терапевтического лечения влажной ВМД уже продемонстрировали впечатляющую эффективность наряду с весьма приемлемым профилем безопасности — на протяжении нескольких лет.
Так, генная терапия влажной ВМД отметилась стабилизацией (или улучшением) таких клинически важных показателей, как острота зрения с максимальной коррекцией (BCVA), согласно шкале Группы по изучению эффективности раннего лечения диабетической ретинопатии (ETDRS), и центральная толщина сетчатки (в фовеальной зоне — центральной ямке желтого пятна). После однократного применения генной терапии решительно снизилась потребность в продолжении анти-VEGF-терапии стандартными препаратами, притом что внушительная часть пациентов вовсе перестала к ней прибегать.
Глазное воспаление, которое может развиться с легко-умеренной степенью выраженности в ответ на генную терапию, успешно купируется (или предупреждается) коротким курсом кортикостероидов.
Внутриглазные способы введения генно-терапевтических препаратов разнятся.
Три способа внутриглазного введения генно-терапевтических препаратов для лечения влажной возрастной макулодистрофии (ВМД). Изображение: Int J Mol Sci. 2024 Feb 17;25(4):2386. Адаптировано: BioPharma Media.
Одни разработчики обратились к интравитреальному введению препарата — в стекловидное тело. Это хорошо изученный и доступный в амбулаторных условиях способ, но пришлось решать проблему эффективной трансдукции клеток сетчатки, которой мешает в том числе внутренняя пограничная мембрана между стекловидным телом и сетчаткой. На помощь пришла оптимизация AAV-векторов с прицелом на повышение ретинотропности, что было реализовано в том числе путем ослабления связывания векторов с гепарансульфатом как основного компонента этой мембраны и усиления их связывания с сиаловой кислотой на клетках-мишенях сетчатки.
Другие взяли на вооружение субретинальное введение препарата — в область сетчатки между слоями пигментного эпителия и фоторецепторов. Это сложная и высоко инвазивная хирургическая процедура, требующая привлечения квалифицированного персонала в операционных условиях стационара, но зато гарантирующая точную целевую доставку и отсутствие иммунных реакций.
Наконец, было опробовано введение препарата в супрахориоидальное пространство — между сосудистой оболочкой и склерой. Амбулаторная процедура, будучи относительно новой, позволяет трансдуцировать множество типов клеток сетчатки в обширной области без инвазивной витреоретинальной хирургии.
Фарицимаб авторства Roche — сильный конкурент бестселлеру «Эйлеа».
REGENXBIO / ABBVIE
«Ридженексбайо» (Regenxbio) совместно с «ЭббВи» (AbbVie) разрабатывает генно-терапевтический препарат ABBV-RGX-314, кодирующий растворимый фрагмент аналогичного ранибизумабу (ranibizumab) антитела против фактора роста эндотелия сосудов (VEGF), трансген которого доставляется аденоассоциированным вирусным вектором (AAV8) [1] [2].
ABBV-RGX-314 должен предупредить VEGF-опосредованное образование новых протекающих кровеносных сосудов и накопление жидкости в сетчатке за счет наделения клеток глазных структур способностью к самостоятельной выработке фрагмента антитела против VEGF.
ABBV-RGX-314, помимо влажной формы возрастной макулярной дегенерации (ВМД), изучается в лечении диабетического макулярного отека вследствие диабетической ретинопатии.
Тестируются два способа внутриглазного введения ABBV-RGX-314: субретинальный и супрахориоидальный. Оба характеризуются широкой трансдукцией клеток сетчатки, компартментализованной AAV-доставкой, минимальным воздействием на стекловидное тело и передний сегмент, низкими рисками иммунного ответа и воспаления [3] [4] [5].
Согласно промежуточным результатам продолжающегося долгосрочного наблюдения в рамках клинического исследования NCT03999801 фазы I/IIa, однократное субретинальное введение ABBV-RGX-314 для лечения влажной ВМД обеспечило длительный и стойкий терапевтический эффект на фоне не вызывающей опасения переносимости [6] [7].
Так, в дозовых когортах #3 (низкая доза) и #4 (высокая доза) по прошествии 4 и 3 лет наблюдений усредненное изменение остроты зрения с максимальной коррекцией (BCVA), согласно шкале Группы по изучению эффективности раннего лечения диабетической ретинопатии (ETDRS), составило +12 и −5 букв.
Прилично снизилась необходимость в поддерживающих интравитреальных инъекциях VEGF-ингибиторов. Если ранее таковых требовалось 6,8 и 10,2 в год, то после генно-терапевтического лечения их количество снизилось до 2,4 и 4,4 в год — снижение на 67% и 58% в пересчете на год.
В фармакодинамическом клиническом исследовании NCT04832724 фазы II, которое сравнило клиническую (одна когорта) и коммерческую (две когорты с высокой и низкой дозой) рецептуры ABBV-RGX-314 для однократного субретинального введения в ходе лечения влажной ВМД, изменение остроты зрения составило +3,2, +8,6 и +2,9 буквы — после 6 месяцев. Центральная толщина сетчатки изменилась на −6,7, −12,6 и −5,5 мкм.
Поддерживающие интравитреальные инъекции VEGF-ингибиторов не потребовались 73%, 60% и 73% испытуемых. Такие пациенты отметились улучшенными клиническими показателями: острота зрения прибавила 4,7, 9,7 и 6,3 буквы, а центральная толщина сетчатки уменьшилась на 8,5, 7,2 и 8,1 мкм.
Продолжается клиническое исследование AAVIATE (NCT04514653) фазы II (рандомизированное, открытое, с активным препаратом сравнения, многоцентровое), изучающее однократное супрахориоидальное введение ABBV-RGX-314 для лечения влажной ВМД.
Согласно промежуточным данным, собранным по истечении 6 месяцев после лечения, острота зрения изменилась на −2,8, −1,0 и −2,2 буквы — соответственно в дозовых когортах #1 (низкая доза), #2 (промежуточная доза) и #3 (высокая доза). В контрольной группе, регулярно получающей ранибизумаб, она изменилась на +4,0 буквы [8].
Центральная толщина сетчатки изменилась на −2,5, −12,0 и +6,5 мкм — против −12,3 мкм.
Частота поддерживающих интравитреальных инъекций VEGF-ингибиторов снизилась на впечатляющих 76%, 68% и 80% в пересчете на год.
Если анализировать данные только тех участников, которые ввиду менее тяжелого течения заболевания не нуждались в дополнительном назначении VEGF-ингибиторов (пропорция таковых составила 29%, 35% и 50%), изменение остроты зрения оказалось более благоприятным: +1,3, +1,7 и +1,0 буквы.
Серьезных вопросов к безопасности ABBV-RGX-314 не возникло.
Продолжается набор пациентов (n=540 и n=660, в возрасте 50 лет и старше) с влажной ВМД в два опорных клинических испытания, ATMOSPHERE (NCT04704921) и ASCENT (NCT05407636), фазы III (рандомизированные, с активным контролем, многоцентровые). Изучаются две разных дозы ABBV-RGX-314, вводимые субретинально. Генно-терапевтическое лечение сравнивается с группами контроля, получающими ранибизумаб раз в месяц или афлиберцепт (aflibercept) раз в два месяца. Как ожидается, регистрационое досье будет отправлено в адрес регуляторов в первой половине 2026 года.
4D MOLECULAR THERAPEUTICS
«4D Молекьюлар терапьютикс» (4D Molecular Therapeutics, 4DMT) занимается генно-терапевтическим препаратом 4D-150, фирменный аденоассоциированный вирусный вектор (R100) которого несет сразу два трансгена: один кодирует афлиберцепт (aflibercept), выступающий рецептором-ловушкой для факторов роста эндотелия сосудов A и B (VEGF-A и VEGF-B) и плацентарного фактора роста (PGF), второй кодирует микроРНК фактора роста эндотелия сосудов C (VEGF-C), которая путем РНК-интерференции нарушает процесс синтеза последнего [1].
Подобное мультинаправленное таргетирование позволяет, в теории, максимально и всесторонне подавить сигнальный путь VEGF, отвечающий за патологический ангиогенез, — посредством организации постоянной выработки анти-VEGF-молекул клетками сетчатки.
Необходимость дополнительного ингибирования VEGF-C объясняется следующим образом.
Применение стандартных VEGF-ингибиторов, например бевацизумаба (bevacizumab) или ранибизумаба (ranibizumab), приводит к должному подавлению VEGF-A, притом что резко вырастает экспрессия VEGF-C [2] [3] [4], который, стимулируя пролиферацию и миграцию эндотелиальных клеток, а также проницаемость сосудов [5] [6] [7] [8], широко представлен в хориоидальных неоваскулярных мембранах как характерного патологического признака влажной возрастной макулярной дегенерации (ВМД) [9]. Компенсационный рост экспрессии VEGF-C в ответ на ингибирование VEGF-A, возможно, отвечает за механизм резистентности к назначению анти-VEGF-препаратов при влажной ВМД [10].
4D-150, помимо влажной формы возрастной макулярной дегенерации, изучается в лечении диабетического макулярного отека вследствие диабетической ретинопатии.
Продолжается клиническое исследование PRISM (NCT05197270) фазы I/II, оценивающее однократное интравитреальное введение 4D-150 для лечения влажной ВМД.
Согласно промежуточным данным, собранным по истечении 36 недель наблюдений после применения 4D-150, усредненное изменение остроты зрения с максимальной коррекцией (BCVA), согласно шкале Группы по изучению эффективности раннего лечения диабетической ретинопатии (ETDRS), составило +2,0 и +0,7 буквы — в дозовых когортах #1 (высокая доза) и #2 (объединенные когорты низкой и промежуточной дозы). Центральная толщина сетчатки изменилась на −74 и +6 мкм [11].
Необходимость в поддерживающих интравитреальных инъекциях VEGF-ингибиторов сократилась на 100% и 71%, притом что до генно-терапевтического лечения таковых требовалось 11 и 9 в пересчете на год.
Три пациента, за которыми наблюдали на протяжении 80, 100 и 104 недель соответственно, полностью избавились от бремени дополнительной анти-VEGF-терапии.
Назначение 4D-150 не сопровождалось какими-либо серьезными нежелательными явлениями.
Генная терапия успешно справилась с лечением влажной ВМД с тяжелым ее течением, подтвержденным такими характеристиками, как центральная толщина сетчатки ≥ 325 мкм, наличие жидкости в субретинальном и интраретинальном пространствах, необходимость в частых инъекциях стандартных VEGF-ингибиторов (≥ 6 процедур за год). Среди исходных показателей испытуемых: усредненная центральная толщина сетчатки 442 мкм (295–816), усредненное число анти-VEGF-инъекций 9,6 в год (7–14).
Промежуточный анализ данных, снятых по прошествии 20–24 недель после назначения 4D-150, продемонстрировал, что усредненное изменение остроты зрения составило −1,8 и +1,8 буквы — в дозовых когортах #1 (высокая доза) и #2 (низкая доза) относительно применения афлиберцепта в контрольной группе. Центральная толщина сетчатки изменилась на относительных −8,3 и +29,9 мкм [12].
Внушительно ослабло бремя поддерживающих интравитреальных инъекций VEGF-ингибиторов: если ранее таковых требовалось 10,0 и 9,9 в пересчете на год, то после генно-терапевтического лечения их число сократилось на 89% и 85% — до 1,1 и 1,4. Необходимость в дополнительной анти-VEGF-терапии полностью исчезла у 63% и 50% пациентов.
Профиль безопасности 4D-150 каких-либо серьезных претензий не вызвал.
52-недельные наблюдения за участниками PRISM установили следующие результаты, разбитые сообразно популяционной специфики участников — все пациенты (n=30), с тяжелой ВМД (n=24), с ранее нелеченной ВМД (n=15) [12]:
Устойчивый анатомический контроль над центральной толщиной сетчатки с минимальными ее флуктуациями.
Изменение остроты зрения на уровне, сравнимом с афлиберцептом, назначаемым каждые 2 месяца.
Снижение бремени внутриглазных инъекций VEGF-ингибиторов: на 89%, 83% и 98% в пересчете на год.
Необходимость в одной поддерживающей инъекции VEGF-ингибиторов в год или отсутствие такой нужды: 80% испытуемых, 52% и 100%.
Полное избавление от анти-VEGF-терапии: 70% человек, 44% и 87%.
Вся популяция пациентов:
Пациенты с тяжелым заболеванием:
Прежде нелечившиеся пациенты:
С внутриглазным воспалением столкнулись 2,8% больных, что сравнимо с частотой данного нежелательного явления при назначении стандартных VEGF-ингибиторов. При этом 97% участников впоследствии не нуждались в кортикостероидах. Случаев гипотонии, эндофтальмита, васкулита, хориоидального выпота или окклюзии артерий сетчатки не зарегистрировано.
Опорная клиническая программа 4FRONT фазы III намечена к запуску в первом квартале 2025 года. Она охватит 500 человек с прежде нелеченной влажной возрастной макулярной дистрофией. Сравнение будет осуществляться с афлиберцептом.
ADVERUM BIOTECHNOLOGIES
«Адверум байотекнолоджис» (Adverum Biotechnologies) пробует силы с генно-терапевтическим препаратом иксобероген соропарвовек (ixoberogene soroparvovec, ADVM-022), кодирующим эндогенную выработку афлиберцепта (aflibercept), который является рецептором-ловушкой для факторов роста эндотелия сосудов A и B (VEGF-A и VEGF-B) и плацентарного фактора роста (PGF) [1] [2].
Трансген кодирует афлиберцепт в виде рекомбинантного химерного белка, включающего VEGF-A-связывающие части внеклеточных доменов рецепторов 1 и 2 VEGF-A человека и кристаллизующийся фрагмент (Fc) иммуноглобулина G1 (IgG1). Трансген переносится фирменным аденоассоциированным вирусным вектором AAV2.7m8, полученным из AAV2 путем направленной эволюции у грызунов, собак и нечеловекообразных приматов. Он включает 10-аминокислотную вставку в петлю IV структурных шиповидных белков аденовируса в целях облегчения транзита через внутреннюю пограничную мембрану.
Иксобероген соропарвовек, помимо влажной формы возрастной макулярной дегенерации (ВМД), ранее изучался в лечении диабетического макулярного отека вследствие диабетической ретинопатии. Однако в июле 2021 года эта программа была свернута по причине дозолимитирующей токсичности: как утверждалось, сахарный диабет налагает слишком весомое бремя из множества сопутствующих заболеваний, которые ставят под угрозу безопасность генной терапии [3].
Продолжающееся клиническое исследование OPTIC-EXT (NCT04645212), которое оценивает долгосрочные эффективность и безопасность однократного интравитреального введения иксоберогена соропарвовека для лечения влажной ВМД среди пациентов из OPTIC (NCT03748784) фазы I, зафиксировало устойчивую экспрессию афлиберцепта на терапевтически активном уровне в период наблюдений вплоть до 4,5 лет. Это отразилось стабилизацией остроты зрения и толщины сетчатки [4].
Согласно данным, снятым по прошествии 3 лет после генно-терапевтического лечения, усредненное изменение остроты зрения с максимальной коррекцией (BCVA), согласно шкале Группы по изучению эффективности раннего лечения диабетической ретинопатии (ETDRS), составило −2,4 и −1,6 буквы — в дозовых когортах #1 (высокая доза) и #2 (низкая доза). Центральная толщина сетчатки изменилась на −64,9 и −89,7 мкм.
Бремя поддерживающих интравитреальных инъекций VEGF-ингибиторов ослабло на 98% и 84%: с изначальных 9,8 и 10,0 инъекций в пересчете на год — до 0,2 и 1,6. Дополнительное назначение VEGF-ингибиторов вообще не потребовалось 73% и 53% пациентов.
«Адверум» особо подчеркнула важность колебаний в изменении как объема ретинальной жидкости, так и центральной толщины сетчатки: чем больше эти колебания в ходе стандартной анти-VEGF-терапии, тем сильнее ухудшается острота зрения и чаще развиваются фиброз и макулярная атрофия — несмотря на приемлемую частоту назначения VEGF-ингибиторов [5] [6] [7] [8].
В качестве примера были приведены истории болезни двух пациентов: 90-летней женщины и 81-летнего мужчины, результативность исходов лечения которых даже после должного периодического назначения интравитреальных инъекций VEGF-ингибиторов назвать приемлемыми было нельзя. Стабильность экспрессии афлиберцепта снимает эти вопросы.
Применение иксоберогена соропарвовека не сопровождалось какими-либо серьезными нежелательными явлениями. Отмечена приемлемая переносимость. Даже если фиксировался воспалительный процесс, он не влиял на зрение и отвечал на назначение местных кортикостероидов. У 93% пациентов (n=14/15) вообще не было воспаления в первый год после генно-терапевтического лечения, у 100% — во второй год.
Согласно промежуточным данным продолжающегося клинического исследования LUNA (NCT05536973) фазы II, собранным по прошествии 26 недель после однократного интравитреального назначения иксоберогена соропарвовека для лечения влажной ВМД, усредненное изменение остроты зрения составило −1,7 и +0,5 буквы — в дозовых когортах #1 (высокая доза) и #2 (низкая доза). Центральная толщина сетчатки изменилась на −16,4 и −7,9 мкм [9].
Зафиксировано резкое ослабление бремени поддерживающих интравитреальных инъекций VEGF-ингибиторов на 94% и 90%: с прежних 10,2 и 10,1 инъекций в пересчете на год — до 0,6 и 1,0. Дополнительная анти-VEGF-терапия вообще не потребовалось 85% и 68% пациентов; такие испытуемые отметились улучшенными показателями изменения остроты зрения (−1,2 и +2,7 буквы).
Генно-терапевтическое лечение справилось с тяжелыми пациентами. Так, если исходная центральная толщина сетчатки превышала 300 мкм (в реальности среднее значение составляло 417 мкм), то после назначения иксоберогена соропарвовека она уменьшилась на 24,9 мкм. Если ранее требовалось не менее чем 9 инъекций VEGF-ингибиторов в год, эта зависимость сократилась на 93%, притом что 75% испытуемых не нуждались в поддерживающей анти-VEGF-терапии.
Каких-либо серьезных проблем с безопасностью иксоберогена соропарвовека не возникло. Переносимость была приемлемой. Все связанные с лечением нежелательные явления (НЯ) носили легко-умеренную степень выраженность. Среди наиболее распространенных НЯ со стороны передней камеры глаза: дозозависимое воспаление, отвечавшее на местные кортикостероиды, и пигментные изменения, не влияющие на зрение. Подтверждена необходимость усиленной профилактики воспалительного процесса. Не зарегистрировано эписклерита, васкулита, ретинита, хориоидита, окклюзии сосудов, гипотонии.
Запуск опорного клинического испытания фазы III должен состояться в первой половине 2025 года.
ЭКСПЕРТНЫЕ КОММЕНТАРИИ
Согласно сравнительным данным «Адверум байотекнолоджис» (Adverum Biotechnologies), ее генно-терапевтический иксобероген соропарвовек (ixoberogene soroparvovec) опережает конкурентов в задаче избавления от хронических инъекций VEGF-ингибиторов. Так, по прошествии 6 месяцев и 3 лет после однократного введения препарата это бремя снизилось на соответствующих 86–95% и 84%. В случае применения 4D-150, разрабатываемого «4D Молекьюлар терапьютикс» (4D Molecular Therapeutics, 4DMT), бремя ослабло на 85–89% и 81%. При использовании ABBV-RGX-314, за которым стоят «Ридженексбайо» (Regenxbio) и «ЭббВи» (AbbVie), необходимость в поддерживающей анти-VEGF-терапии сократилась на 68–80% в 6-месячный период наблюдений после лечения.
Иксобероген соропарвовек, если отталкиваться от 6-месячных наблюдений, облегчил участь 73–83% пациентов, полностью устранив нужду в применении VEGF-ингибиторов, тогда как соперничающие генно-терапевтические препараты сделали это для 50–63% и 29–37% человек.
КТО ЕЩЕ
«Экседженесис байо» (Exegenesis Bio), за плечами которой стоит китайская «Ханчжоу Цзяинь байотек» (Hangzhou Jiayin Biotech), трудится над EXG102-031 — субретинальной генной терапией на базе аденоассоциированного вирусного вектора, экспрессирующего слитый белок, составленный из домена ангиопоэтина-2 (ANGPT2) и рецепторной ловушкой для всех представителей семейства факторов роста эндотелия сосудов (VEGF). Клиническое исследование NCT06183814 фазы I/IIa среди пациентов с влажной ВМД должно завершиться к началу 2026 года [1].
Китайская «Фронтера терапьютикс» (Frontera Therapeutics) развивает FT-003 — субретинальное генно-терапевтическое лечение влажной ВМД: мишени, правда, не уточняются [2]. Продолжаются клинические испытания NCT05611424 фазы I и NCT06492863 фазы I/II.
Китайская «Чэнду Ориджен байотекнолоджи» (Chengdu Origen Biotechnology) разработала субретинальный аденоассоциированный вирусный вектор KH631, для эндогенной выработки слитого белка, составленного из домена 2 рецептора 1 и доменов 3 и 4 рецептора 2 фактора роста эндотелия сосудов (VEGFR1 и VEGFR2), к которым добавлен кристаллизующийся фрагмент иммуноглобулина G1 (IgG1). Как утверждается, KH631 эффективно связывает VEGF-A, VEGF-B и PlGF [3]. Результаты клинической проверки NCT05657301 фазы I лечения влажной формы возрастной макулодистрофии ожидаются к готовности в 2027 году.
Корейская «Оликс фармасьютикалс» (OliX Pharmaceuticals) придумала интравитреальный OLX301A (OLX10212) — проникающую в клетки ассиметричную малую интерферирующую РНК (cp-asiRNA), которая действует на воспалительные сигнальные пути, расположенные выше VEGF, путем подавления гена миелоидной дифференцировки первичного ответа 88 (MyD88) [4]. К концу 2024 года завершится клиническое испытание NCT05643118 фазы I.
«Янссен» (Janssen) в составе «Джонсон энд Джонсон» (Johnson & Johnson) занимается интравитреальным JNJ-1887 (JNJ-81201887, HMR59), лицензированным у «Хемера байосайенсиз» (Hemera Biosciences) [5], — генной терапией влажной формы ВМД, реализованной для сдерживания системы комплемента и представленной аденоассоциированным вирусным вектором, предназначенный для усиления эндогенной экспрессии растворимой формы протектина (CD59), который ингибирует образование мембраноатакующего комплекса (MAC) [6] [7].
Ученым редко аплодируют стоя. Обычно по завершении выступления и просьбы модератора к аудитории задавать вопросы следует неловкое молчание. Но после того как южноафриканская исследовательница Линда-Гейл Беккер (Linda-Gail Bekker) закончила доклад на AIDS 2024, 25-й Международной конференции по СПИДу, проходившей в конце июля 2024 года в Мюнхене (Германия), публика встала и аплодировала почти минуту.
Видео: @AIDS_conference.
«Это воочию отражает, насколько велик энтузиазм».
Юрген Рокштро (Jürgen Rockstroh), руководитель амбулаторной клиники ВИЧ-инфекции при Боннском университете (Германия).
Беккер рассказала присутствовавшим, что среди более чем 2 тыс. африканских женщин, которые дважды в год получали подкожные инъекции противовирусного препарата ленакапавир (lenacapavir) в качестве доконтактной профилактики (PrEP) инфекции ВИЧ, ни одна не заразилась. Кажется, мы становимся свидетелями истинной революции в борьбе с этой инфекцией.
«Представьте, у вас есть вакцина, которая на 100% эффективна, и для поддержания защиты нужно ревакцинироваться каждые 6 месяцев. Вы бы точно сказали, что наконец-то появилось средство, благодаря которому с эпидемией будет покончено».
Крис Бейрер (Chris Beyrer), глава Института глобального здравоохранения Дьюка (Duke Global Health Institute, DGHI, Дарем, шт. Северная Каролина, США).
«Гилеад сайенсиз» (Gilead Sciences), разработавшая ленакапавир, поделилась основными результатами клинического испытания PURPOSE 1 (NCT04994509) фазы III в конце июня 2024 года [1]. Но наблюдатели решили повременить с выводами до получения подробных данных, в том числе о побочных эффектах и методологии исследования. В конце июля долгожданная информация была представлена в докладе Беккер и сопутствующей научной публикации в авторитетном The New England Journal of Medicine [2] [3].
«Опубликованные результаты оказались лучше, чем кто-либо надеялся. Успех ленакапавира, безусловно, усложнит и без того растянувшийся на десятилетия поиск вакцины против ВИЧ».
Винсент Мутури-Киои (Vincent Muturi-Kioi), руководитель разработки вакцин против ВИЧ из Международной инициативы по вакцинации против СПИДа (International AIDS Vaccine Initiative, IAVI, Нью-Йорк, США).
Окажутся ли итоги клинического испытания PURPOSE 2 (NCT04925752) фазы III среди мужчин, практикующих секс с мужчинами (МСМ), — одной из целевой групп PrEP, столь же многообещающими? Результаты будут собраны в конце этого — начале следующего года. Неясно также, как скоро ленакапавир получит регуляторное одобрение, сколько он будет стоить (особенно в странах с низким и средним уровнем доходов), как быстро вирус выработает к нему резистентность.
«Пройдут шесть месяцев, прежде чем появятся результаты второго испытания ленакапавира. За это время еще 650 тыс. человек заразятся ВИЧ».
Эндрю Хилл (Andrew Hill), научный сотрудник кафедры трансляционной медицины Ливерпульского университета (University of Liverpool, UOL, Ливерпуль, Великобритания) и член Комитета Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) по справедливому ценообразованию (WHO Fair Pricing Committee).
Если всё сложится удачно, ленакапавир для PrEP увидит свет ближе к концу 2025 года.
Успехи ленакапавира вселяют надежду, тем более эпидемиологи отмечают критический момент с распространением ВИЧ. Число новых случаев инфицирования снизилось с 2,1 млн в 2010 году до 1,3 млн в 2023-м. Однако, согласно свежему отчету Объединенной программы ООН по ВИЧ/СПИДу (ЮНЭЙДС), прогресс в этом направлении остановился, и мир, который «сбился с пути», не достигнет, похоже, ранее поставленной цели выйти на уровень менее 370 тыс. новых заражений к 2025 году, а к 2030-му полностью искоренить СПИД на планете. Финансирование профилактики ВИЧ сокращается по всему миру, четверть инфицированных не получает лечения, а регрессивная политика авторитарных правительств препятствует доступу к профилактике [4] [5] [6].
«Ленакапавир — прорывное достижение медицинское науки с огромным потенциалом в области общественного здравоохранения. Ленакапавир поможет ускорить глобальный прогресс в профилактике ВИЧ».
Шэрон Льюин (Sharon Lewin), директор Института инфекции и иммунитета Питера Дохерти (Peter Doherty Institute for Infection and Immunity) при Мельбурнском университете (University of Melbourne, Мельбурн, Австралия), бывший президент Международного общества борьбы со СПИДом (International AIDS Society, IAS, Женева, Швейцария).
Флакон с ленакапавиром (lenacapavir) для доконтактной профилактики ВИЧ-инфекции. Научно-исследовательский центр в поселке Масифумелеле, Фонд здоровья Десмонда Туту (Desmond Tutu Health Foundation, DTHF) при Кейптаунском университете (University of Cape Town, UCT, Кейптаун, ЮАР). Изображение: Nardus Engelbrecht / AP.
Существующие стратегии PrEP, доступные с 2012 года, безопасны и эффективны, но их влияние на глобальную эпидемиологическую ситуацию оказалось весьма ограниченным. Так, «Трувада» (Truvada, эмтрицитабин + тенофовира дизопроксила фумарат; FTC/TDF) и «Дескови» (Descovy, эмтрицитабин + тенофовира алафенамида фумарат; FTC/TAF), профилактические препараты авторства всё той же «Гилеад», предполагающие каждодневный пероральный прием, не снизили риск заражения среди женщин в странах с высоким бременем ВИЧ-инфекции. Стигма и отсутствие конфиденциальности или самостоятельности в принятии решений мешают принимать таблетки по назначению.
«Молодым людям сложнее придерживаться каких-либо правил: они постоянно заняты, их жизнь насыщена, им есть чем заняться, где побывать. В случае с PrEP-таблетками нужно каждый день принимать решение, и это не так просто, как кажется. С инъекциями такое решение принимается всего два раза в год, причем всё можно обставить так, что никто точно ничего не узнает: как будто вы отлучаетесь под видом получения контрацептива».
Линда-Гейл Беккер (Linda-Gail Bekker), исполнительный директор Фонда здоровья Десмонда Туту (Desmond Tutu Health Foundation, DTHF) при Кейптаунском университете (University of Cape Town, UCT, Кейптаун, ЮАР), бывший президент Международного общества борьбы со СПИДом (International AIDS Society, IAS, Женева, Швейцария).
Женщины могут воспользоваться «Дапиринг» (DapiRing, дапивирин; DPV-VR) — вагинальным кольцом, которое на протяжении месяца организует ВИЧ-защиту на локальном уровне, то есть противодействует его передаче исключительно при вагинальном сексе.
«Апретуд» (Apretude, каботегравир; CAB-LA), предложенный «Виив хелскеа» (ViiV Healthcare) в конце 2021 года инъекционный профилактический препарат, который вводится внутримышечно каждые 2 месяца, внедряется в клиническую практику слишком медленно, отчасти из-за продолжающихся переговоров о ценах. Опять же, даже снижение стоимости до $180 на человека в год — всё еще слишком дорого для развивающихся стран [7].
«Ленакапавир — самый важный инструмент за последние 30 лет, который мы обрели, чтобы повсеместно покончить с эпидемией ВИЧ».
Дэниел О’Дэй (Daniel O’Day), председатель правления и исполнительный директор «Гилеад сайенсиз» (Gilead Sciences).
В клиническом исследовании PURPOSE 1 цисгендерные девочки-подростки и молодые женщины (16–25 лет; n=2134) из ЮАР и Уганды получали инъекции подкожные ленакапавира каждые 6 месяцев. Испытание завершилось досрочно, когда половина участниц продержалась 1 год, а препарат показал 100-процентную защиту: 0 случаев заражения после полового контакта с цисгендерными мужчинами. Две другие группы, ежедневно принимавшие «Труваду» (n=1068) или «Дескови» (n=2136), столкнулись с 16 и 39 случаями инфицирования соответственно, что ненамного меньше того, как если бы они вообще не следовали курсом PrEP. Впрочем, затем выяснилось, что добровольцы в группах пероральной профилактики очень плохо придерживались защитного режима, постоянно пропуская каждодневную дозу: только одна пятая участниц делали это более-менее должным образом.
«Когда я увидела столь поразительное зрелище — строчку нулей в графе данных о новых инфекциях, — меня пробрала холодная дрожь. После всех наших многолетних огорчений, особенно из-за вакцин, это казалось нереальным. Я буквально разрыдалась».
Линда-Гейл Беккер (Linda-Gail Bekker), исполнительный директор Фонда здоровья Десмонда Туту (Desmond Tutu Health Foundation, DTHF) при Кейптаунском университете (University of Cape Town, UCT, Кейптаун, ЮАР), бывший президент Международного общества борьбы со СПИДом (International AIDS Society, IAS, Женева, Швейцария).
Линда-Гейл Беккер (Linda-Gail Bekker) на конференции AIDS 2024 представляет воистину фантастические результаты клинической проверки ленакапавира (lenacapavir) для PrEP-защиты от заражения ВИЧ. Изображение: G Bell / International Aids Society (IAS).
Вопрос, сможет ли ленакапавир разрушить стагнирующую ситуацию, пока открыт. Поскольку он вводится подкожно, то при неаккуратной инъекции могут образовываться болезненные узелки и воспаления. К примеру, небольшое число участниц столкнулось с кожными изъязвлениями, после того как медсестра, по-видимому, сделала недостаточно глубокую инъекцию — и это в контексте строго контролируемого клинического испытания.
«Поразительно, но придется проводить обучение медицинских работников, как правильно делать уколы. Это обязательно, учитывая грядущее расширение масштабов использования ленакапавира».
Джинни Марраццо (Jeanne Marrazzo), директор Национального института аллергии и инфекционных заболеваний США (National Institute of Allergy and Infectious Diseases, NIAID, Бетесда, шт. Мэриленд, США).
Активисты призвали сделать ленаканавир доступным по разумной и справедливой цене во всём мире.
Реакция «Гилеад» была уклончива и обтекаема: мол, до момента регуляторного одобрения ленакапавира для задач PrEP говорить о его стоимости преждевременно, но при любом раскладе ценообразование не будет отталкиваться от нынешней стоимости препарата «Санленка» (Sunlenca, ленакапавир), разрешенного для лечения ВИЧ с мультилекарственной устойчивостью (МЛУ). Без каких-либо подробностей компания из Фостер-Сити пообещала, что в рамках добровольного лицензирования позволит генерическим производителям выпускать копии ленакапавира для стран с «высоким уровнем заболеваемости и ограниченными ресурсами, к которым в первую очередь относятся страны с низким и ниже среднего уровнем дохода» [8] [9].
«„Гилеад“ в своей традиционной манере исключила страны со средним уровнем дохода, потому что рассчитывает на получение более высокой цены на этих территориях. Предполагается, что доступ к недорогому ленакапавиру будет предоставлен только странам с низким и доходом ниже среднего уровня, хотя на страны с доходом выше среднего, в которых миллионы людей живут в бедности, приходится 41% новых случаев заражения ВИЧ».
Винни Бьяньима (Winnie Byanyima), исполнительный директор Объединенной программы Организации Объединенных Наций по ВИЧ/СПИДу (ЮНЭЙДС) [Joint United Nations Programme on HIV and AIDS, UNAIDS, Женева, Швейцария].
Ленакапавир — первый представитель совершенно нового класса антиретровирусных препаратов: он прикрепляется к капсиду, обволакивающему и защищающему вирусный геном, тем самым прерывая жизненный цикл ВИЧ. Исследователи пока не заметили признаков развития лекарственной устойчивости, но это, скорее всего, вопрос времени.
[su_spoiler class=»my-custom-spoiler» title=»МЕХАНИЗМ ДЕЙСТВИЯ ЛЕНАКАПАВИРА»] В состав каждого вириона ВИЧ-1 входит капсид — белковая оболочка, которая защищает две копии вирусной одноцепочечной РНК и ферментные белки. Жизненный цикл вируса зависит от функционирования капсида на этапах репликации, таких как опосредованный капсидом захват провирусной ДНК ядром клетки, сборка и высвобождение вируса, формирование капсидного ядра. Ленакапавир (lenacapavir, GS-6207) — первый представитель нового класса антиретровирусных препаратов, называемых ингибиторами капсида ВИЧ. Ленакапавир представляет собой селективный ингибитор капсидной функции ВИЧ-1. Ленакапавир, связываясь с межмолекулярным интерфейсом между N-концевым доменом одной субъединицы капсидного белка (p24) и C-концевым доменом соседней субъединицы в пределах одного капсидного гексамера, подавляет тройку указанных выше функций следующим образом: путем блокирования связывания белков ядерного импорта с капсидом, путем нарушения функционирования вирусных структурных полипротеинов Gag и Gag–Pol и снижения производства субъединиц капсидного белка, путем нарушения скорости объединения капсидных субъединиц, что приводит к деформации капсида [1] [2] [3] [4] [5] [6]. Итогом применения ленакапавира становится сдерживание репликации вируса. Ленакапавир обладает противовирусной активностью, специфичной для ВИЧ-1 и ВИЧ-2; в отношении последнего активность снижена в 15–25 раз. На клеточных культурах активность ленакапавира подтверждена против всех групп ВИЧ-1 (M, N, O), включая подтипы A, A1, AE, AG, B, BF, C, D, E, F и G, — со значениями полумаксимальной эффективной концентрации (EC50) от 20 до 160 пмоль. In vitro ленакапавир характеризуется полной противовирусной активностью против мутантных штаммов ВИЧ-1, устойчивым к АРТ-препаратам четырех основных классов, включая нуклеозидные или нуклеотидные ингибиторы обратной транскриптазы (NRTI, NtRTI), ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы (NNRTI), ингибиторы переноса цепи интегразой (INSTI), ингибиторы протеазы (PI) [1] [7] [8]. Ленакапавир синергически (дополняя и усиливая) взаимодействует с указанными классами АРТ-препаратов и не обладает перекрестной резистентностью к другим АРТ-лекарствам, включая ингибиторы созревания. Благодаря пикомолярной активности ленакапавира, низкому клиренсу и медленной кинетике высвобождения одной подкожной инъекции препарата достаточно для сохранения его должной противовирусной активности на протяжении 6 месяцев. Это же справедливо в случае применения пероральной рецептуры ленакапавира один раз в неделю [1] [9] [10]. Молекулярный дизайн ленакапавира оказался сложнейшей задачей, поскольку итоговое соединение должно было эффективно и селективно воздействовать на капсидные функции ВИЧ, уметь противостоять метаболизирующим лекарственные препараты печеночным ферментам, располагать низким клиренсом и высокой потентностью. Структура соединения и его физико-химические свойства, включая 10 атомов фтора, высокую липофильность и низкую водную растворимость, получились весьма нетипичными, для того чтобы считаться характерными для «лекарственноподобного агента» [11].
[/su_spoiler]
«Когда люди перестают принимать ленакапавир, он в течение нескольких недель остается в организме в концентрации, достаточно низкой для того, чтобы вирус сумел выжить и адаптироваться. Если в период этого длинного фармакокинетического хвоста заразиться, это может привести к появлению лекарственно-устойчивого штамма ВИЧ».
Салим Абдул Карим (Salim Abdool Karim), директор Центра исследовательской программы по СПИДу в Южной Африке (Centre for the AIDS Programme of Research in South Africa, CAPRISA, Дурбан, США).
Опыт применения каботегравира (cabotegravir) длительного действия показал, что еще одним критическим этапом является начало приема препарата. Хотя у всех, кто начинает использовать этот препарат, должны быть отрицательные результаты проверки на ВИЧ, некоторые заражаются после первой инъекции. В период серонегативного окна вирус не обнаруживается, что приводит к медленно развивающейся инфекции, выявить которую затруднительно, а результаты анализов скачут между положительными и отрицательными.
«Устойчивые штаммы могут развиваться незаметно, пока вирусная нагрузка у пациентов слишком низкая для стандартного тестирования на резистентность, и лечение подобных случаев болезни очень сложное».
Сьюзан Эшлеман (Susan Eshleman), клинический патолог из Медицинской школы при Университете Джона Хопкинса (Johns Hopkins University, JHU, Балтимор, шт. Мэриленд, США).
Подобные случаи пропущенной инфекции, судя по всему, встречаются редко: в ходе PURPOSE 1 ретроспективно были выявлены 4 участницы с острой ВИЧ-инфекцией во время получения ленакапавира. После приема PrEP такие пациенты вряд ли смогут передать вирус, но вопрос с лечением будет становиться всё более важным по мере роста их числа.
Разработчики вакцин против ВИЧ размышляют, как скажется на их исследованиях столь прорывное достижение ленакапавира. Не исключено, отныне для клинической проверки любого вакцинного кандидата потребуются более чем убедительные данные, что экспериментальная прививка обеспечит очень хорошую защиту. Непонятен аспект с этичностью проведения исследований с подключением группы плацебо, когда уже есть PrEP-схема со 100-процентной защитой.
«Отныне любое исследование вакцины против ВИЧ должно учитывать ленакапавир. И это всё усложняет».
Беатрис Гринштейн (Beatriz Grinsztejn), глава клинических исследований из Фонда Освалду Круса (Fundação Oswaldo Cruz, Fiocruz, Рио-де-Жанейро, Бразилия), президент Международного общества борьбы со СПИДом (International AIDS Society, IAS, Женева, Швейцария).
VICTORIA CRUENTA. ПОБЕДА, КУПЛЕННАЯ КРОВЬЮ
В середине сентября 2024 года «Гилеад» уведомила об успешности клинического исследования PURPOSE 2 (NCT04925752) фазы III, которое оценило эффективность доконтактной профилактики ВИЧ-инфекции среди МСМ при помощи ленакапавира.
Испытание охватило взрослых (16 лет и старше) цисгендерных мужчин, трансгендерных мужчин, трансгендерных женщин и небинарных персон (n=3295), практикующих секс с мужчинами. Участникам назначали либо инъекционный подкожный ленакапавир каждые 6 месяцев, либо пероральный «Трувада» ежедневно.
Исследование должно было продолжаться 2 года, но было завершено досрочно ввиду того, что группа ленакапавира показала 99,9-процентную защиту от ВИЧ-инфицирования — против 99,2-процентной, которую организовала PrEP-схема в лице «Трувады» [1].
В группе ленакапавира зафиксированы 2 случая заражения на 2180 участников (заболеваемость 0,10 на 100 человеко-лет) — против зарегистрированных 9 случаев инфицирования среди 1087 испытуемых, получавших «Труваду» (заболеваемость 0,93 на 100 человеко-лет).
Получилось, что ленакапавир эффективнее «Трувады» на 89% (p=0,00245).
«Трудности, с которыми сталкиваются некоторые люди, принимающие пероральные таблетки каждый день, включая проблемы с приверженностью и стигматизацией, слишком долго препятствовали должному внедрению эпидемиологических мер, тем самым резко снижая влияние PrEP на профилактику ВИЧ. Невероятная эффективность ленакапавира, потенциальные преимущества очень редких инъекций и популяционное разнообразие участников напрямую свидетельствуют, какое влияние окажет этот препарат на сдерживание распространения ВИЧ во всём мире. Прорывной характер ленакапавира пополнил наш арсенал средств, позволяющих приблизиться к поколению людей, свободных от СПИДа».
Оньема Огбуагу (Onyema Ogbuagu), директор Йельской программы исследований противовирусных препаратов и вакцин (Yale Antivirals and Vaccines Research Program) при Медицинской школе Йельского университета (Yale University, Нью-Хейвен, шт. Коннектикут, США), ведущий исследователь PURPOSE 2.
PRETIUM LIBERTATIS. ЦЕНА СВОБОДЫ
«Гилеад» просит большие деньги за ленакапавир, применяемый в лечении ВИЧ с мультилекарственной устойчивостью. Так, жителям Норвегии «Санленка» обходится в $44,8 тыс. за годовой курс из двух подкожных инъекций, французы должны заплатить $44,5 тыс., американцам придется раскошелиться на $41,1 тыс., резиденты Израиля вынуждены отдавать $25,3 тыс.
Столь высокая стоимость вряд ли по карману государствам с недостаточно развитой экономикой, а ведь именно в таких странах распространенность ВИЧ выходит за все разумные пределы.
Ленакапавир примкнул к ибализумабу и фостемсавиру в борьбе с резистентным вирусом иммунодефицита человека.
Согласно оценочному анализу, выполненному в Ливерпульском университете, массовое производство ленакапавира может осуществляться по цене $94 в год на человека при условии ежегодного выпуска 1 млн доз. При расширении объемов производства до 10 млн доз в год, то есть при спросе со стороны 5 млн человек, цена снижается до $41 в год на одну персону. И всё это при сохранении 30-процентной маржи прибыли [1] [2].
Важное условие: для того чтобы ленакапавир подешевел в тысячу раз, «Гилеад» следует добровольно его лицензировать производителям генерических лекарств.
«Добровольная лицензия, охватывающая все страны с низким и средним уровнем дохода, открыла бы доступ к ленакапавиру для 83% населения мира, на которое приходится 95% случаев ВИЧ-инфекции. В противном случае государствам необходимо рассмотреть вопрос с выдачей принудительных лицензий, разрешающих выпуск копий запатентованных препаратов в условиях чрезвычайной ситуации в области здравоохранения».
Эндрю Хилл (Andrew Hill), научный сотрудник кафедры трансляционной медицины Ливерпульского университета (University of Liverpool, UOL, Ливерпуль, Великобритания) и член Комитета Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) по справедливому ценообразованию (WHO Fair Pricing Committee).
В начале октября 2024 года «Гилеад» оформила договоренности о добровольном лицензировании ленакапавира шести производителям генерических препаратов в целях распространения доступной по цене версии этого революционного средства доконтактной профилактики ВИЧ-инфекции среди жителей 120 стран [3].
Индийские «Д-р Редди’c лабораторис» (Dr. Reddy’s Laboratories), «Хетеро» (Hetero), «Эмкьюре фармасьютикалс» (Emcure Pharmaceuticals) и «Майлан» (Mylan) в составе «Виатрис» (Viatris), а также египетская «Ива фарма» (Eva Pharma) и пакистанская «Ферозсанс лабораториз» (Ferozsons Laboratories), получили право на выпуск дженерика ленакапавира для его реализации на территории государств с низким и доходом ниже среднего уровня (LMIC), согласно классификации Всемирного банка [4]. Зарабатывать на этом «Гилеад» не будет: никаких отчислений от реализации копии препарата не предусмотрено.
Неисключительная добровольная лицензия охватила многие государства Африки, Азии и Южной Америки — все те территории, которые больше всех страдают от эпидемии ВИЧ/СПИДа и на которые приходится приблизительно 70% мирового бремени инфекции [5].
Если говорить о пространстве бывшего СССР, недорогой ленакапавир появится в Азербайджане, Белоруссии, Грузии, Казахстане, Киргизии, Молдавии, Таджикистане, Туркмении, Узбекистане и на Украине.
Однако непатентованный ленакапавир, как и предполагалось, обошел стороной большинство стран со средним или высоким уровнем дохода, включая Бразилию, Колумбию, Мексику, Китай и Россию, на которые совокупно приходится где-то 20% случаев новых ВИЧ-инфекции. Здесь «Гилеад» собирается взимать по полной за PreP-схему, гарантирующую почти абсолютную защиту.
«Состоятельные люди, живущие в не особо богатых странах, не охваченных лицензией „Гилеад“, могут позволить себе брендовые препараты по любым ценам. Но подавляющее большинство населения не могут этого сделать, и именно они наиболее уязвимы к таким заболеваниям, как ВИЧ-инфекция. Мы по-прежнему наблюдаем неравенство в доступе, поскольку новые технологии доступны как для самых богатых, так и для самых бедных, — тогда как тем, кто находится посередине, приходится бороться за них».
Отоман Меллук (Othoman Mellouk), руководитель программы по интеллектуальной собственности и доступу к лекарствам Международной коалиции по готовности к лечению (International Treatment Preparedness Coalition, ITPC, Йоханнесбург, ЮАР).
В лицензионных условиях «Гилеад» нет ничего удивительного: ранее подобные соглашения, касающиеся недорогих препаратов-копий против рака, гепатита, ковида и ВИЧ, но при этом вычеркивающие множество стран, заключались неоднократно. И было бы слишком оптимистичным полагать, что фармкомпания из Фостер-Сити откажется зарабатывать, когда на подобные лекарства есть большой спрос.
«Лицензионная сделка „Гилеад“ отказала некоторым странам, которые больше всего выиграли бы от широкого и быстрого доступа к ленакапавиру. За бортом остались те страны, где ВИЧ распространяется среди маргинализированных групп, таких как мигранты, работники секс-бизнеса и потребители инъекционных наркотиков, до которых, скорее всего, можно достучаться через системы общественного здравоохранения. Именно эти люди являются центром притяжения и движущей силой эпидемии, которую нужно остановить».
Мелисса Барбер (Melissa Barber), исследователь из Сотрудничества по регуляторной строгости, целостности и прозрачности (Collaboration for Regulatory Rigor, Integrity, and Transparency, CRRIT) при Медицинской школе Йельского университета (Yale University, Нью-Хейвен, шт. Коннектикут, США).
Согласно условиям неисключительного добровольного лицензирования, производителям генерических копий ленакапавира запрещено экспортировать его в страны, не охваченные соглашением. К примеру, государственная система Бразилии не сможет закупать дешевый вариант препарата в Индии, где он будет выпускаться.
Разумеется, у любой страны, если вдруг она сочтет распространение ВИЧ угрозой национальным интересам, есть право принудительного лицензирования ленакапавира в обход интеллектуальной собственности «Гилеад», получившей патент на это лекарство. Но даже тогда индийские поставщики не смогут продать его той же Бразилии.
«Драконовские условия „Гилеад“ не оставляют выбора: бразильские ученые должны осуществить обратную разработку (реверс-инжиниринг) ленакапавира и наладить его локальное производство. И мы это сделаем. Однако это займет слишком много времени — того времени, когда мы могли бы спасти большое количество жизней. В целом Бразилия годами остается в стороне от всех таких лекарственных лицензионных сделок, и за это приходится расплачиваться одной четвертой части населения, живущей за чертой бедности. Мы — огромная страна с государственной системой здравоохранения, ужасающим неравенством и множеством уязвимых людей».
Сузана ван дер Плуг (Susana van der Ploeg), юрист рабочей группы по интеллектуальной собственности Бразильской междисциплинарной ассоциации по СПИДу (Associação Brasileira Interdisciplinar de AIDS, ABIA, Рио-де-Жанейро, Бразилия).
Разумеется, цена ленакапавира в Бразилии окажется много ниже его непомерной цены в США, но всё равно совокупная стоимость будет гораздо выше той, которую готово заплатить государство. «Гилеад» известны и понятны все подобные опасения, вот почему она, если верить заявлениям самой фармкомпании, «изучает несколько инновационных стратегий, включая многоуровневое ценообразование», чтобы сделать препарат доступным в Латинской Америке.
«Для того чтобы ленакапавир принес реальную пользу в профилактике и лечении ВИЧ-инфекции, он должен быть недорогим и доступным для абсолютно всех людей, кто в нем нуждается. Активисты уже несколько месяцев пытаются заставить „Гилеад“ лицензировать генерический ленакапавир Патентному фонду ЮНИТЭЙД (Medicines Patent Pool), поддерживаемому ООН, но фармкомпания решила лицензировать его на своих условиях — и даже не объявила цену».
Мохга Камал-Янни (Mohga Kamal-Yanni), соруководитель политики Народного альянса по лекарственным средствам (People’s Medicines Alliance, PMA).
IN LUCRO ANIMUS SOLUS. РАЧИТЕЛЬНЫЙ БИЗНЕС
Если по каким-то досужим причинам кто-то считает, что основной смысл существования какой-либо фармацевтической компании заключен в лечении и профилактике заболеваний, он ошибается. Глубоко и полностью.
Более того, категорически странно воспринимать какую-либо фармкомпанию как нечто абстрактное, виртуальное и ограниченное добрыми и обнадеживающими вестями, поступающими из ее пиар-отдела. Никогда не следует забывать, что за любым предприятием стоят конкретные люди — будь то учредители, инвесторы или акционеры. И они хотят зарабатывать, причем с каждым разом быстрее и больше. Главная забота и венец концепции и сути любого бизнеса — бесконечный рост прибыли и максимальное снижение расходов. Всё остальное асимптотически стремится к нулю.
Работающая с 1987 года «Гилеад» этого, к ее чести, никогда не скрывала. На корпоративном сайте десятилетиями декларировалась следующая сентенция [1] [2] [3]:
Миссия «Гилеад»: открывать, разрабатывать и коммерциализировать инновационные лекарственные препараты, ориентирующиеся на области с неудовлетворенной медицинской потребностью и предназначенные для улучшения медицинской помощи пациентами.
Миссия «Гилеад»: открывать, разрабатывать и предоставлять инновационные лекарственные препараты людям с жизнеугрожающими заболеваниями.
Всякий бизнес ставит собственные интересы на первое место. Измененная под влиянием какого-либо тяжелого или хронического заболевания оценочность суждений пациентов и их близких приводит к исчезновению критического мышления в отношении фармацевтических компаний. Да, они самым непосредственным образом занимаются и напрямую работают с драгоценнейшим, что есть в жизни каждого человека, — его здоровьем. Но сие сокровище исключительно персонализировано, будучи важным только для конкретного индивида. Бизнес же к этому испытывает лютый холод и непреложное спокойствие. Помните: здоровье — не более чем точка приложения и специфика деловых практик фармацевтической отрасли. И ключ к пониманию ситуации состоит в том, чтобы без обиняков это признавать.
Разумеется, это ни в коем случае не означает, что за маской добродетели фармацевтического бизнеса таится не знающий снисхождения монстр. Нет, бизнес всего лишь прилежно и рачительно заботится о себе — читай, о благосостоянии владельцев и всех причастных. И делает это старательно, усердно и местами ретиво.
Достаточно вспомнить, что, когда в декабре 2013 года свет увидел софосбувир (sofosbuvir), один грамм которого обходился в 50 раз дороже одного грамма золота, приходилось платить $84 тыс. за 12-недельный курс лечения. «Гилеад» выставила высокую цену, но и «Совальди» (Sovaldi) в ряде случаев гарантированно излечивал хронический вирусный гепатит C, под бременем которого находилось до 170 млн человек. В период 2013–2022 гг. софосбувир заработал $68 млрд.
Цена лекарств постоянно растет, несмотря на отсутствие значимых улучшений. Разбираемся, почему фармацевтическая индустрия превратилась в машину для выкачивания денег.
Поучителен бизнес-кейс тенофовира (tenofovir), который появился в августе 2004 года, став одним из краеугольных лекарственных средств в схемах антиретровирусной терапии ВИЧ-инфекции. Во-первых, «Гилеад», как следует из судебных разбирательств [5] [6], придержала появление на рынке его усовершенствованной и более безопасной версии в лице тенофовира алафенамида фумарата (tenofovir alafenamide fumarate; TAF), тем самым максимизируя прибыль от продаж оригинального тенофовира дизопроксила фумарата (tenofovir disoproxil fumarate; TDF). Во-вторых, долгие годы в подвешенном состоянии остаются патентные вопросы: кому по сути принадлежат права на интеллектуальную собственность, связанную с тенофовиром, — правительству США или «Гилеад» [7]. Без оглядки на ряд незакрытых проблем «Трувада» доказанно является высокоэффективным способом доконтактной профилактики ВИЧ-инфекции, схема которой начала внедряться с июля 2012 года. В период 2004–2023 гг. реализация тенофовира достигла $41 млрд.
Свежа история с ремдесивиром (remdesivir), который, дебютировав в мае 2020 года, стал настоящим спасением во время разрушительной пандемии коронавирусной инфекции COVID-19. В США за 5 дней лечения препаратом «Веклури» (Veklury) надо было отдать $3120, а в экономически развитых странах — заплатить $2340. Для справки: себестоимость производства пятидневного терапевтического курса ремдесивиром не превышает $10. В период 2020–2023 гг. продажи ремдесивира составили $14,5 млрд.
Давно выбранный деловой курс «Гилеад» непоколебим: она поставляет противовирусные препараты по полной стоимости в страны с высоким, выше среднего и средним уровнем дохода. И только небогатые или уж совсем бедные государства получают право лечить людей легальными и недорогими дженериками.
Примеры софосбувира, тенофовира и ремдесивира более чем показательны и достойно отражают давно сложившуюся ситуацию, когда здравый смысл попросту меркнет, отказывая себе в торжестве над совокупностью недостойных факторов, как то: отсутствие национальных стратегий борьбы со смертоносными заболеваниями, нежелание выделять крупное финансирование для полного избавления населения от жизнеугрожающих вирусных инфекций, нехватка политической воли на принудительное лицензирование и, наконец, непомерно высокая стоимость лечения и профилактики.
Так что дело за Большими Братьями и Большими Сестрами по всему миру, которые должны определиться, нужен ли их верноподданным и налогоплательщикам ленакапавир или как-нибудь обойдутся тем, что есть.
Как бы то ни было, «Гилеад» — безусловно, великая фармацевтическая компания, владеющая столь нужными человечеству лекарствами.
LONGUM ITER. ДОЛГАЯ ДОРОГА
На протяжении большей части своей карьеры в «Гилеад» химик-фармацевт Уинстон Це (Winston Tse) жил и дышал исключительно одним делом. В то время как его коллеги из других фармкомпаний переходили от проекта к проекту, Це провел целое десятилетие, одержимый единственной целью — капсидом ВИЧ.
Капсид ВИЧ — сложная, богатая белками оболочка, которая защищает генетический код, который вирус пытается пронести в клетки организма-хозяина. Це нужно было придумать малую молекулу, способную нарушать функции этой оболочки, тем самым не давая вирусу реплицироваться.
Долгие годы упорного труда позади: капсидный ингибитор ленакапавир одобрен для лечения мультирезистентной ВИЧ-инфекции и готовится к расширению спектра показаний, став воистину революционным средством доконтактной профилактики ВИЧ-инфекции.
ELUSIVA META. НЕУЛОВИМАЯ МИШЕНЬ
В период с середины 1990-х гг. до середины 2000-х гг. химики добились больших успехов в создании лекарств, сдерживающих и подавляющих вирус иммунодефицита человека: главным образом путем блокирования его ферментов. Антиретровирусные препараты, разнесенные на шесть классов по механизму действия, ингибируют один из этапов цикла репликации ВИЧ, как то: проникновение вируса, обратную транскрипцию, интеграцию вирусной ДНК, протеолиз вирусных полипротеинов. Но вирус наделен хитроумной способностью находить обходные пути, избегая лекарственного прицела, что заставляло исследователей постоянно изобретать новые и более совершенные молекулы и их комбинации.
В поисках мишеней для борьбы с лекарственной резистентностью был выбран капсид ВИЧ. Помимо своей очевидной привлекательности (он является критически важным щитом для генетического кода вируса), таргетирование на капсид решает проблему лекарственной устойчивости, которая явно мешает надежной терапии ВИЧ-инфекции.
«Область вирусного генома, кодирующая капсидный белок, относится к числу самых неизменных и консервативных участков. Нацеленное на него лекарство будет, скорее всего, очень долго избегать проблем с резистентностью».
Кристофер Эйкен (Christopher Aiken), вирусолог из Вандербильтского университета (Vanderbilt University, Нашвилл, шт. Теннесси, США).
Когда «Гилеад» запустила проект, о капсиде, состоящем из 1,5 тыс. белков, которые объединяются в гексамеры и пентамеры, образуя оболочку в форме баклажана, было известно совсем немногое. У исследователей не было крупных планов всего капсида, а в кристаллической структуре был запечатлен только мономерный белок.
Ученые также не знали и до сих пор слабо представляют, как именно собирается капсид. Умозрительно процесс напоминает молекулярное вязание, которое начинается на конце «стебля баклажана» и становится всё шире по мере добавления рядов гексамеров. Совершенно ясно одно: все эти полторы тысячи белков как-то должны быть связаны друг с другом, придерживаясь правильной геометрии и кинетики.
«В том, как геометрически структурирована эта система, есть особая прелесть».
Томаш Цигларж (Tomáš Cihlář), старший вице-президент по вирусологическим исследованиям «Гилеад сайенсиз» (Gilead Sciences).
Капсидная оболочка должна быть достаточно стабильной, чтобы собираться вместе во время созревания вируса, но при этом легко разбираться, чтобы обнажать генетический груз, когда он окажется внутри клетки-хозяина. Это приводит к «хрупкому равновесию всей капсидной оболочки, которое, как мы думали, может стать ее ахиллесовой пятой», — поясняет Цигларж, задумавший капсидную программу еще в 2006 году.
Помимо ограниченной структурной информации об оболочке, исследователи не знали ни одной такой молекулы, которая могла бы убедительно связываться с капсидным белком. Единственными подсказками в научной литературе были «некоторые по-настоящему плохие, реактивные малые молекулы с катастрофически низкой потентностью», — вспоминает Цигларж. — «В конечном итоге мы усомнились в селективности этих соединений».
Осуществленный «Гилеад» высокопроизводительный скрининг не дал никаких многообещающих результатов. Когда в 2008 году Це и еще один химик-фармацевт присоединились к проекту, перед ними был по сути чистый холст для творчества.
Предстояла сверхзадача: разработчики не пытались блокировать какой-то отдельный белок, как это обычно делают большинство низкомолекулярных препаратов. Нет, они искали соединение, которое могло бы вклиниться между соседними капсидными белками в составе похожих на колесики гексамеров, которые собираются в более крупную оболочку. «Трудно представить, каким образом можно нарушить этот процесс de novo», — сетует Це.
По сути лекарственные разработчики действовали вслепую: они бесконечно смешивали малые молекулы с очищенными капсидными белками, а затем, обращаясь к биохимическому скринингу, пытались отыскать те соединения, которые либо ускоряли, либо замедляли спонтанную сборку белковых комплексов. Весь процесс приходилось просчитывать до мельчайших подробностей — на атомном уровне, ведь даже небольшое нарушение хрупкого баланса взаимодействий между капсидными и клеточными белками могло иметь катастрофические для вируса последствия.
Лекарственные мишени были очевидны: нужны те области капсида, которые важны для его структурной стабильности. Если направить на них подходящие низкомолекулярные соединения, это результирует тем, что, к примеру, капсид откроется в неподходящее время или в неподходящем месте, и клетка переварит вирусные компоненты; или, наоборот, капсид заблокируется и не откроется, то есть никогда не высвободит свой груз нуклеиновой кислоты.
При любом раскладе было необходимо продемонстрировать, что найденное соединение, связанное с соседними капсидами, блокирует, пусть даже слабо, репликацию вируса. Задача оказалась настолько сложной, а ожидания такими низкими, что руководитель Це хотел увидеть хотя бы субмикромолярную активность (большинство лекарственных препаратов обладают наномолярной активностью), — и это считалось бы победой.
В 2009 году случился научный прорыв: академические исследователи из Научно-исследовательского института Скриппса (The Scripps Research Institute, TSRI, Ла-Холья, Сан-Диего, шт. Калифорния, США) и Виргинского университета (University of Virginia, UVA, Шарлотсвилл, шт. Виргиния, США) опубликовали рентгеновскую структуру капсидного гексамера, что позволило лекарственным разработчикам впервые взглянуть на взаимодействие белковых единиц [1]. В 2011 году они еще тщательнее уточнили структуру капсида и ее особенности [2].
Капсид ВИЧ состоит из 250 гексамеров белка CA (один показан вверху справа; набор из семи — внизу справа) и 12 пентамеров белка CA — всего около 1500 мономерных белков CA. Мультимеры нековалентно взаимодействуют между собой, формируя изогнутую поверхность оболочки. N-концевой домен (NTD) и C-концевой домен (CTD) каждого белка CA гибко связаны друг с другом. Шесть NTD образуют жесткое ядро гексамерного белка CA, а шесть CTD — гораздо более гибкое внешнее кольцо гексамера. Димерные взаимодействия между CTD соседних гексамеров удерживают капсид вместе. Гексамеры NTD выделены красно-оранжевым цветом, а CTD — синим. Изображение: C&EN. Оптимизировано: BioPharma Media.
В 2010 году «Пфайзер» (Pfizer) поделилась кристаллической структурой ингибитора, достоверно связывающегося с капсидом в той области, посредством которой вирус взаимодействует с определенным клеточным белком человека, CPSF6, помогающим ему нацеливаться на активные участки генома, тем самым увеличивая патогенность. Молекула, будучи производным индола, не дестабилизировала капсидную броню, как можно было бы предположить, а, скорее, стабилизировала, не давая ей легко раскрываться, что, впрочем, не менее успешно прерывало весь процесс. (Хотя молекулы, дестабилизирующие капсид, «Пфайзер» тоже придумала.) Итоговая эффективность соединения оказалась совсем скромной, и в клиническую разработку оно не отправилось [3] [4] [5] [6].
PROFECTUS DENIQUE. НАКОНЕЦ-ТО ПРОГРЕСС
Продемонстрированное «Пфайзер» соединение «серьезно изменило наш подход к химии», — возвращается в прошлое Цигларж. Взяв этот хит за отправную точку, химики-фармацевты «Гилеад» быстро придумали перспективный структурный остов для своей молекулы.
Затем наступило самое неприятное и мучительное: улучшение молярной активности (потентности) и стабильности молекулы. Первые соединения почти мгновенно метаболизировались в печени.
Команде Це потребовалось долгих шесть лет, в ходе которых они сконструировали приблизительно 4 тыс. молекул, чтобы добраться до пригодного препарата-кандидата. За это время соединение прилично разрослось, поскольку изобретатели пытались придумать нечто, что могло бы перекрывать значительный по протяженности промежуток (интерфейс) между двумя капсидными белками в гексамере.
«Мы применили абсолютно все приемы из нашего богатого арсенала», — Це указывает на перенасыщение атомами фтора в молекуле. — «Я твердо убежден, что каждый атом в ней играет свою определяющую роль».
За годы, которые разработчики потратили на оптимизацию капсидного ингибитора, в «Гилеад» появились критики, недовольные бесконечной тратой ресурсов без видимой отдачи. В какой-то момент старший менеджер заявил руководству исследовательского отдела, что невозможно объединить все необходимые фармакологические свойства в одной молекуле. Он напомнил Це, что его команда несколько раз просила «еще шесть месяцев» для работы над проблемой.
Спустя неделю напряженных дискуссий Це всё же смог показать руководителю данные, доказывающие, что его команда создала вожделенную молекулу.
И она (GS-CA1) получилась более чем необычной. Только посмотрите на нее: восемь (!) атомов фтора, сульфонил и сульфаниламид, ацетилен, хирально соединенный циклопропан… — явно гибридный плод любви нескольких тысяч предшествовавших соединений.
Изображение: Drug Hunter.
Так, индольное ядро (слева) оригинальной молекулы «Пфайзер» (PF-3450074) превратилось в более сложную кольцевую систему из пиразола и циклопропана, нагруженных четырьмя атомами фтора. Амидная цепь уксусной кислоты, от него отходящая, вместе с разветвлением на две арильных группы, в целом сохранилась, хотя и в несколько иной форме (выделена цветом).
В GS-CA1 были введены дополнительные функциональные группы: метилсульфонильная (слева внизу), циклопропилсульфаниламидная (справа внизу), атом хлора в составе ароматического кольца (справа). Появились еще четыре атома фтора: добавлены к фенильному кольцу (сверху) и в виде дифторметильной группы (внизу) — всего восемь.
Внушительная молекулярная масса (958,3 г/моль) и комплексная структура GS-CA1 привели к должному изменению свойств, включая растворимость, липофильность, мембранную проницаемость, типы взаимодействия с белком-мишенью и прочность связывания, метаболическую стабильность и период полувыведения.
Наиболее выдающейся особенностью молекулы-франкенштейна «Гилеад» была ее активность в пикомолярном (!) диапазоне. Цигларж был в восторге: «О, это нечто особенное! Ни один из других препаратов против ВИЧ даже близко не приближается по фармакологической активности к нашему соединению».
«Всем понятна привлекательность правила пяти. Но кому они нужны? Противогепатитные ледипасвир (ledipasvir), велпатасвир (velpatasvir) и воксилапревир (voxilaprevir) — ничто из этого ему не следуют. Правила дают простые ответы, но в открытии лекарств простых ответов не бывает. Правила ограничивают творчество».
Джон Линк (John Link), вице-президент по лекарственной химии «Гилеад сайенсиз» (Gilead Sciences) в период 2006–2020 гг.
Новаторская молекула «Гилеад», нарушающаяся функции капсида, препятствует сборке капсида и вмешивается в его разборку, тем самым блокируя репликацию вируса на разных этапах. Она действует как до попадания вирусной частицы в клетку-хозяина, так и после.
К примеру, молекула, эксплуатируя электростатические взаимодействия и водородные связи, модифицирует нормальный процесс сборки ВИЧ-капсида и его взаимодействия с клеткой. Соединение способствует связыванию отдельных белковых компонентов во время сборки, а затем связывается с мультимерами, которые соединяются, образуя капсид, и стабилизирует их. В совокупности это приводит к ускорению формирования капсидов, которые получаются неправильными, неспособными к репликации.
«Даже если ВИЧ заразит клетку, молекула замедлит разборку капсида и прервет другие функции, от него зависящие, что приведет к остановке создания новых копий вируса. Исследования биологии капсида ВИЧ продолжают открывать всё новые интереснейшие его роли почти на каждом этапе цикла вирусной репликации».
Стивен Янт (Stephen Yant), старший директор по биологии «Гилеад сайенсиз» (Gilead Sciences).
Всё бы ничего, но была серьезная загвоздка: ингибитор капсида обладал категорически плохой растворимостью (<1 мкг/мл) — словно камень. Это означало, что его придется назначать в виде инъекций, что совсем нежелательно с практической точки зрения, учитывая, сколько прекрасных каждодневных таблеток против ВИЧ уже выпущено.
Опять же, за 12 лет, минувших с момента запуска программы капсидного ингибитора, лечение ВИЧ-инфекции стало куда более совершенным, в том числе благодаря препаратам самой «Гилеад». Так что большинство людей вполне могли обходиться присутствующим на рынке лекарственным набором.
FORTUNA IMPROVISA. НЕОЖИДАННАЯ УДАЧА
Эволюция антиретровирусной терапии ВИЧ-инфекции привела к однозначному пониманию того, что нужны совершенно новые препараты, которые, располагая гарантированно сопоставимой с существующими лекарствами безопасностью и эффективностью, либо обеспечивают функциональное излечение, либо предоставляют повышенное удобство своего применения.
Бизнесмены от фармкомпаний, весьма заинтересованные в ВИЧ-инфекции как хроническом заболевании, по сути «подсаживающем» пациентов на пожизненное лечение, продавливали через лидеров общественного мнения мысль о том, что было бы неплохо рассмотреть вариант терапии препаратами длительного действия.
Шел 2017 год, и такой подход всё чаще транслировался: мол, ежедневный прием таблеток обременителен и чреват риском пропуска очередной, но по-прежнему жизненно необходимой дозы, да и каждодневное напоминание о положительном ВИЧ-статусе психологически переносится нелегко. К этому добавлялись бесконечные убедительные данные о том, как недостаточно хорошо люди придерживаются терапии или профилактики — а всё из-за таблеток, которые надо пить со строгой регулярностью.
Другими словами, к тому времени, когда «Гилеад» добралась до стабильного и мощного лекарственного соединения, его плохая растворимость уже не была проблемой, а, напротив, стала преимуществом. «Честно признаться, мы никогда не позиционировали наш капсидный ингибитор инъекционным препаратом длительного действия», — раскрывает секреты Це.
А тут еще не знающие устали конкуренты. Осенью 2016 года главный соперник в лице «Виив хелскеа» (ViiV Healthcare) запустил регистрационную фазу III клинического испытания лекарственной комбинации с пролонгированным высвобождением из каботегравира (cabotegravir) и рилпивирина (rilpivirine). Предприятие, за которым стояла «ГлаксоСмитКляйн» (GlaxoSmithKline), верило в успех вводимого раз в месяц препарата, который, судя по результатам фазы II клинической проверки, обеспечивал лучший контроль над вирусной нагрузкой в сравнении с привычными пероральными медикаментами [7]. Более того, «Виив» вынашивала большие планы на использование каботегравира длительного действия раз в два месяца для профилактики заражения ВИЧ.
Цигларж нервничал: разработка лекарственного дуплета «Виив» опережает усилия его компании на голову, хотя успокаивал тот факт, что внутримышечные инъекции несут дополнительную сложность для пациента, требуя от него визитов к врачу. «Мы хотели избавиться от досаждающих ограничений, сделав менее частые и более простые в применении инъекции. Разумной, но амбициозной целью представлялось подкожное дозирование один раз в три месяца».
«Гилеад» осознавала всю мощь фармацевтической машины «Виив», и поэтому сразу повысила планку требований: капсидный ингибитор должен вводиться как можно реже. Никто бы не распознал в этом никакого подвоха или чистой воды маркетингового хода, призванного угробить всех конкурентов, ведь чрезвычайная редкость дозирования несет сплошные преимущества для потребителя.
SIC ITUR AD ASTRA. ЗВЕЗДНЫЙ ПУТЬ
Итоговая молекула ленакапавира (GS-6207, GS-CA2) почти не отличается от предшествовавшей GS-CA1. Ну разве что циклопропан чуть иначе прикреплен к пиразольному кольцу, циклопропановый мотив на сульфониламидной группе уступил место метильной группе, добавились два атома фтора. Введенные модификации (слегка увеличившие молекулярную массу до 968,3 г/моль) были призваны оптимизировать лекарственные свойства, улучшить метаболическую стабильность, повысить аффинность связывания, продлить период полувыведения, улучшить свойства биораспределения.
Изображение: BioPharma Media.
Так, например, определенным стратегическим образом расположенные фторированные функциональные группы используются для тонкой настройки конформации молекулы, ее способности преодолевать клеточные мембраны, регулирования активности и многого другого [8]. В частности, трифторметильные группы (CF3) — расхожий инструмент для корректировки липофильности и метаболической стабильности молекулы. Десять атомов фтора, включая две группы CF3, в структуре ленакапавира — именно они, скорее всего, позволяют ему сохранять свое терапевтическое и профилактическое действие на протяжении 6 месяцев.
«В медицинской химии фтор в какой-то степени считается своего рода волшебством. У него сильные электроноакцепторные свойства, но при этом он очень мал, поэтому способен изменять электронные свойства и конформацию молекулы, не сильно влияя на ее общий размер. Связь углерода со фтором удивительно прочна. Вполне возможно, что мы стали перебарщивать с использованием фтора в наших молекулах. Сейчас его можно найти в каждой пятой малой молекуле. Но эти атомы внедряются не случайно: с ними легко добиваться нужных свойств».
Николас Минвелл (Nicholas Meanwell), до 2022 года работавший вице-президентом по науке и руководителем отдела химии противовирусных препаратов «Бристол-Майерс Сквибб» (Bristol-Myers Squibb), которой отдал 40 лет своего труда.
Если бы не суперидея продвижения капсидного ингибитора в качестве препарата длительного действия, проект, скорее всего, был бы похоронен. И правда: всё шло к расхожему сценарию, когда над молекулой трудятся долго, упорно, с большим мастерством и решимостью, чтобы по итогам создать нечто, полностью устаревшее к моменту окончательной готовности. Разумеется, мы никогда не узнаем, когда в «Гилеад» приняли решение переключиться с просто ингибитора капсида как нового класса антиретровирусных препаратов на новаторское лекарство с пролонгированным высвобождением.
Терпение компании из Фостер-Сити достойно восхищения: совершенно безумное с точки зрения структурной компоновки и насыщенности соединение, разработка которого подпитывалась на протяжении бесконечных 12 лет.
В любом случае «Гилеад» невероятно подфартило: история ленакапавира — история проекта, который мог бы обернуться пустой тратой внушительных ресурсов, даже если бы увенчался успехом.
Уместно провести аналогию со старым научно-фантастическим рассказом Альфреда ван Вогта «Далекий Центавр», в котором экспедиция, будучи погруженной в гибернацию, отправляется в 500-летнее путешествие к Альфе Центавра. По прибытию к точке назначения команда обнаруживает, что вся система давно заселена земными колонистами: благодаря открытию сверхсветового двигателя, позволявшего добираться всего за три часа.
В контексте временного масштаба разработку любого лекарства сопровождает риск оказаться устаревшим. Конкуренты, пациенты и подходы к ценообразованию — всё это может существенно измениться и стать иным к тому времени, когда вы прибудете к точке назначения.
Уинстон Це, отдавший «Гилеад» пятнадцать лет, затем перешел на работу в «Вир байотекнолоджи» (Vir Biotechnology), которая поставила перед собой наисложнейшую задачу: найти способ вылечить вирусные гепатиты B и D. С февраля 2024 года Це трудится в биотехнологическом стартапе «Мейз терапьютикс» (Maze Therapeutics), где занимает должность старшего вице-президента по разработке лекарств [9].
Томаш Цигларж, постдокторантом пришедший в «Гилеад» еще в 1994 году, так и продолжает в ней работать уже долгих 30 лет, придумывая, сидя в кресле старшего вице-президента по научно-исследовательской работе в области вирусологии, всё новые противовирусные препараты. Так, например, он принимал непосредственное участие в создании противоковидного ремдесивира (remdesivir) [10].
Тем временем «Гилеад» изучает инъекционное сочетание ленакапавира с теропавимабом (teropavimab; TAB) и зинлирвимабом (zinlirvimab; ZAB), моноклональными антителами широкого спектра действия. Комбинация, назначаемая каждые 6 месяцев, ориентирована на терапию ВИЧ-инфекции.
Терапия ВИЧ-инфекции инъекциями каждые шесть месяцев.
В планах «Гилеад» также стоит выпуск ленакапавира в пероральном исполнении: рецептура позволит объединить его с биктегравиром (bictegravir) или ислатравиром (islatravir) — соответственно для ежедневной или еженедельной терапии ВИЧ-инфекции. Коммерческий запуск комбинаций намечен на 2027 год.
Ленакапавир и ислатравир, назначаемые каждые 7 дней, не хуже, чем «Биктарви», применяемый каждый день.
IN SPE. ВАКЦИННАЯ СМЕРТЬ
Несмотря на впечатляющие успехи в разработке PrEP-препаратов, люди должны продолжать принимать их, пока остаются в группе риска, а это может быть вся жизнь. Очевидным решением была бы гораздо более дешевая вакцина, вводимая, к примеру, до полового созревания и способная обеспечить многолетнюю защиту. Эту исследовательскую головоломку вот уже более двух десятилетий не удается решить ведущим ученым в правительстве, академических кругах и промышленности.
«Пока не будет найдено излечивающее лекарство или надежная вакцина, нам придется поддерживать меры в ответ на СПИД и после 2030 года во всех уголках мира».
Винни Бьяньима (Winnie Byanyima), исполнительный директор Объединенной программы Организации Объединенных Наций по ВИЧ/СПИДу (ЮНЭЙДС) [Joint United Nations Programme on HIV and AIDS, UNAIDS, Женева, Швейцария].
Хотя с 2000 года государства, некоммерческие организации и фармацевтические компании потратили на разработку вакцин против ВИЧ свыше $18 млрд, ни одно клиническое испытание так и не вышло за пределы фазы III.
Среди недавних громких провалов: прекращение в январе 2023 года клинической проверки мозаичной вакцины авторства «Джонсон энд Джонсон» (Johnson & Johnson), сочетающей четырех- и двухвалентные иммуногены в виде белковых компонентов ВИЧ [1], и досрочная остановка в декабре 2023-го клинического исследования созданной в Угандийском научно-исследовательском институте вирусов (Uganda Virus Research Institute, UVRI, Энтеббе, Уганда) комбинированной вакцины, сочетающей непосредственно белковые компоненты ВИЧ с их кодированным представлением в ДНК и вирусе осповакцины [2].
Все неудачные вакцинные проекты столкнулись с отсутствием должной эффективности.
В организме человека, не получающего лечения, ВИЧ ежедневно генерирует 10 млрд новых вирусных частиц. Да, антиретровирусные препараты творят чудеса в профилактике и терапии, однако подавляющему большинству людей необходимо принимать их пожизненно, иначе вирус начнет активно размножаться.
«Разработка вакцины, которая помогла бы организму вырабатывать собственный активный иммунный ответ, чтобы держать вирус в узде, — святой Грааль профилактики ВИЧ».
Джим Кублин (Jim Kublin), исполнительный директор Сети клинических испытаний вакцин против ВИЧ (HIV Vaccine Trials Network, HVTN) при Онкологическом центре Фреда Хатча (Fred Hutchinson Cancer Center, Сиэтл, шт. Вашингтон, США).
Мечтой было бы иметь вакцину, которая защищала бы человека на протяжении многих лет — как те, что защищают от столбняка или оспы, — или, что еще лучше, на всю жизнь, как вакцина против кори.
«Результаты применения ленакапавира резко повысили планку для любых будущих вакцин против ВИЧ, которым придется продемонстрировать такой же высокий показатель защитной эффективности, действовать гораздо дольше и стоить существенно дешевле».
Митчелл Уоррен (Mitchell Warren), исполнительный директор Целевой группы по разработке вакцины против СПИДа (AIDS Vaccine Advocacy Coalition, AVAC, Нью-Йорк, США).
У ВИЧ есть несколько ключевых особенностей, которые сводятся к одному и тому же принципу: он очень ловкий уклонист, который постоянно меняется и использует приманки, чтобы избежать поимки иммунной системой. Стандартный вакцинный подход предполагает введение в организм инактивированного вируса или его части, чтобы иммунная система могла заранее подготовить ответ на инфекцию, еще до вторжения. Но ВИЧ прибегает к разнообразным трюкам, которые делают невероятно сложным для организма даже распознать его как захватчика, не говоря уже о том, что он заражает непосредственно те самые клетки, которые отвечают за запуск ответной иммунной реакции.
Для сравнения возьмем коронавирус SARS-CoV-2, породивший пандемию COVID-19. Его название происходит от латинского слова «корона». Потому что при попадании в организм он подобен великолепной диадеме, усыпанной бриллиантами, где каждый драгоценный камень — это шипообразный белок, сигнализирующий организму о проникновении вируса. ВИЧ же представляет собой простую металлическую корону с горсткой бриллиантов, разбросанных в отдалении друг от друга, притом что некоторые из них — ложные для иммунной системы мишени. Это не только препятствует распознаванию вируса, но и действует как своего рода броня, препятствующая прикреплению антител.
ВИЧ мутирует с чрезвычайно высокой скоростью, поэтому даже если организм успевает обнаружить чужака, к тому времени, как начнется выработка иммунного ответа, вирус уже успевает сменить маскировку.
«Он постоянно эволюционирует, принося в жертву то, чем был раньше, чтобы очень и очень быстро приспособиться к окружающей среде».
Кэтрин Бар (Katharine Bar), врач-инфекционист и адъюнкт-профессор Пенсильванского университета (University of Pennsylvania, Penn, UPenn, Филадельфия, шт. Пенсильвания, США).
Большинство вакцин, предлагаемых для лечения других инфекционных заболеваний, пытаются запустить естественный иммунный ответ организма.
«В случае с ВИЧ естественный ответ не срабатывает. Если попытаться сымитировать такой ответ, ничего не получится. Одно из возможных решений состоит в настройке иммунной системы так, чтобы она реагировала на редкие участки в структуре вируса, которые менее склонны к мутациям. И такие „ахиллесовы пяты“ существуют».
Отто Янг (Otto Yang), заместитель директора Института изучения СПИДа при Калифорнийском университете в Лос-Анджелесе (UCLA, США).
Нынешние усилия ученых сравнимы со сверхсекретной работой криптоаналитиков времен Второй мировой войны в английском Блетчли-парке, которые трудились над взломом немецкой шифровальной машины «Энигма»: для разгадки неизвестного были собраны лучшие умы. Создание вакцины против ВИЧ вряд ли возможно без серьезного научного прорыва и привлечения целого множества методов.
«Даже если долгожданная вакцина появится, она вряд ли станет тем самым „волшебным средством“, которое вмиг решит проблему ВИЧ. Обязательно возникнут серьезные препятствия для ее повсеместного внедрения».
Моника Ганди (Monica Gandhi), директор Центра исследований СПИДа при Калифорнийском университете в Сан-Франциско (UCSF, США).
Пусть годами продолжающие поиски вакцины против ВИЧ пока безуспешны, зато ученые на этом пути многое узнали, что впоследствии пригодилось для стремительной разработки противоковидных вакцин. Исследования Каталин Карико (Katalin Karikó) и Дрю Вайсмана (Drew Weissman), удостоенные Нобелевской премии по физиологии и медицине в 2023 году и лежащие в основе мРНК-вакцин против коронавируса SARS-CoV-2, мгновенно изготовленных «Модерна» (Moderna) и «Пфайзер» (Pfizer) / «Байонтек» (BioNTech), начались два десятка лет назад, как раз преследуя цели победы над ВИЧ.
«Есть грустный афоризм, что до создания эффективной вакцины против ВИЧ остается 10 лет. Но наука не обязательно движется линейными темпами. За большим прорывом следуют итерационные изменения, а затем еще один прорыв».
Кэтрин Бар (Katharine Bar), врач-инфекционист и адъюнкт-профессор Пенсильванского университета (University of Pennsylvania, Penn, UPenn, Филадельфия, шт. Пенсильвания, США).
VIRTUS IN AEQUITATE. ДОБРОДЕТЕЛЬ В РАВЕНСТВЕ
Конференция AIDS 2024 не обошлась без участия активистов, которые собрались вокруг стенда «Гилеад», требуя от компании предоставить безоговорочный доступ к ленакапавиру всем страждущим. Плакаты и баннеры в их руках кричали: «Жадность „Гилеад“ убивает!», «Даешь дженерик ленакапавира!», «Долой патенты!», «Жизнь превыше прибыли!», «Ленакапавир — каждому!».
Изображение: International Treatment Preparedness Coalition (ITPC).
Видео: @MSF_access.
Видео: @AIDS_conference.
Видео: @Fred_Colby.
Видео: @Fred_Colby.
Видео: @VandeveldeWim.
Отсутствие ясного понимания, какую бизнес-стратегию выберет «Гилеад» в ходе продвижения ленакапавира для доконтактной профилактики ВИЧ-инфекции, вылилось в массовое возмущение причастных к проблеме ВИЧ и СПИДа.
«Скорейшее внедрение ленакапавира во всех географических регионах и популяциях, нуждающихся в этом препарате, должно стать приоритетной задачей „Гилеад“ и всех заинтересованных сторон. Нуждающиеся люди, где бы они ни жили, должны как можно скорее получить доступ к этой многообещающей инновации для профилактики ВИЧ — заболевания, против которого не существует вакцин. На этот раз никто не может оставаться безучастным».
ЮНИТЭЙД (UNITAID), глобальная инициатива в области здравоохранения, которая содействует расширению доступа к лечению ВИЧ/СПИДа, малярии и туберкулеза и других смертоносных заболеваний в странах с низким и средним уровнем дохода.
«Мир с ужасом и стыдом вспоминает, что потребовалось десять лет и 12 миллионов загубленных жизней, прежде чем генерические версии АРТ-препаратов стали доступны во всём мире. Поделившись технологией ленакапавира, „Гилеад“ поможет спасти жизни людей, предотвратить ВИЧ-инфекции и прекратить самую смертоносную пандемию. „Гилеад“ может изменить историю».
Народный альянс по лекарственным средствам (People’s Medicines Alliance, PMA), глобальная коалиция организаций гражданского общества, экспертов и общественных деятелей, борющаяся за предоставление равного доступа к лекарствам и медицинским технологиям.
« „Гилеад“ должна уже сейчас лицензировать ленакапавир производителям дженериков. Но, похоже, она хочет затянуть этот процесс, чтобы сначала извлечь максимум прибыли на богатых рынках».
Винни Бьяньима (Winnie Byanyima), исполнительный директор Объединенной программы Организации Объединенных Наций по ВИЧ/СПИДу (ЮНЭЙДС) [Joint United Nations Programme on HIV and AIDS, UNAIDS, Женева, Швейцария].
«Ленакапавир изменит жизнь людей, подверженных риску заражения ВИЧ, и обратит эпидемию вспять, если станет доступным в странах с самым высоким уровнем новых инфекций. Нынешнее ценообразование на столь новаторские лекарства подрывает потенциал этого научного прорыва и замедляет глобальные усилия по преодолению проблемы ВИЧ и СПИДа. Гражданское общество должно продолжать оказывать давление на „Гилеад“, потому что без этого давления вряд ли компания поступит правильно».
Хелен Байгрейв (Helen Bygrave), советник по хроническим заболеваниям в международной некоммерческой медицинской гуманитарной организации «Врачи без границ» (Médecins sans frontières, MSF, Женева, Швейцария).
«Стопроцентная эффективность требует стопроцентного доступа. Ленакапавир для профилактики ВИЧ-инфекции — революционное средство, способное остановить пандемию. У „Гилеад“ имеется большой опыт противодействия глобальному доступу путем исключения стран со средним уровнем дохода из добровольных лицензионных сделок и искусственных ограничений лицензиатов. Четверть всех новых случаев заражения ВИЧ приходится на Россию, Бразилию, Филиппины, Украину и Таиланд — страны, которые „Гилеад“ всегда обходит стороной. Мы призываем правительства нарушить монополию „Гилеад“, выдавая принудительные лицензии везде, где ее патенты чинят препятствия».
Азия Рассел (Asia Russell), исполнительный директор Health GAP (Нью-Йорк, США), глобальной организации по защите прав ВИЧ-инфицированных.
«Биомедицинские достижения не покончат с ВИЧ, если каждый не получит к ним доступ. Фармкомпании монопольно контролируют поставки и ценообразование на новейшие препараты. Препятствуя доступу в странах со средним уровнем дохода, они не решают проблему, а перекладывают ее на других, в то время как правительства могли бы воспользоваться принудительными мерами, в том числе запрещая стратегии патентного обновления [evergreening] и выдавая принудительные лицензии».
Соланж Батист (Solange Baptiste), исполнительный директор Международной коалиции по готовности к лечению (International Treatment Preparedness Coalition, ITPC, Йоханнесбург, ЮАР).
«Миллионы наших братьев и сестер, друзей и соседей сталкиваются с проблемами стигмы, бремени таблеток и приверженности, в результате чего они остаются незащищенными от заражения ВИЧ. Настало время, чтобы фармацевтические компании, правительства и доноры сыграли свою роль в обеспечении доступа к недорогим непатентованным версиям ленакапавира для африканских сообществ, которые всецело поддержали его разработку. Мы призываем „Гилеад“, правительства, ВОЗ и доноров в лице Фонда Билла и Мелинды Гейтс, ЮНИТЭЙД, Детского инвестиционного фонда (CIFF), Глобального фонда, Чрезвычайного плана президента США по борьбе со СПИДом (PEPFAR), Агентства США по международному развитию (USAID) без каких-либо промедлений и задержек приступить к широкомасштабному внедрению ленакапавира, чтобы навсегда покончить с эпидемией».
Африканское Партнерство по доступу к лечению (AfroCAB, Лусака, Замбия).
«Стало ясно, что неравенство, а не наука, является самым большим препятствием в борьбе со СПИДом. От имени тех из нас, кто посвятил свою жизнь этой работе, чьи исследования стали основой для разработки этого лекарства, я настоятельно призываю „Гилеад“ устранить неравенство и сделать монументальный шаг к прекращению пандемии СПИДа».
Франсуаза Барре-Синусси (Françoise Barré-Sinoussi), лауреат Нобелевской премии 2008 года в области физиологии и медицины за открытие вируса иммунодефицита человека (ВИЧ).
«Такие препараты, как ленакапавир, должны рассматриваться как общие мировые блага, и необходимо найти способы сделать их доступными для всех. Представление о том, что фармацевтические компании, являющиеся бенефициарами значительных государственных инвестиций в научные исследования, могут получать огромные прибыли и не делиться созданной интеллектуальной собственностью, ошибочно».
Хелен Кларк (Helen Clark), председатель Глобальной комиссии по вопросам наркополитики (Global Commission on Drug Policy, GCDP, Женева, Швейцария) и бывший премьер-министр Новой Зеландии.
«Ленакапавир способен провернуть революцию, но этому мешает жадность. Почему коммерческая организация вправе распоряжаться здоровьем людей? Цена на такие важные лекарства должна основываться на стоимости производства, а не подпитываться алчностью большой фармацевтической компании».
Отоман Меллук (Othoman Mellouk), руководитель программы по интеллектуальной собственности и доступу к лекарствам Международной коалиции по готовности к лечению (International Treatment Preparedness Coalition, ITPC, Йоханнесбург, ЮАР).
«Теперь, когда цель покончить с СПИДом стала реальной, от руководства „Гилеад“ требуется смелое решение. У компании есть все шансы перевернуть страницу смертоносного пренебрежения фармацевтической промышленности к африканцам, живущим с ВИЧ. В этот исторический момент я призываю „Гилеад“ действовать в духе солидарности и гуманитарного сотрудничества, сделав всё необходимое, чтобы положить конец этой ужасной пандемии».
Фестус Могае (Festus Mogae), бывший президент Ботсваны.
«Миллионы жизней были потеряны в Африке, пока фармацевтические компании продавали лекарства от ВИЧ только богатым. Посыл был ясен: для „Большой Фармы“ наши жизни не имеют значения. „Гилеад“ должна решить, изменилась ли ситуация. Ценит ли компания жизни людей на Глобальном Юге так же, как и в обеспеченных странах? Или мы по-прежнему будем лишены возможности пользоваться огромными научными достижениями в борьбе со СПИДом?»
Анеле Ява (Anele Yawa), генеральный секретарь Группы «Действенное лечение» (Treatment Action Campaign, TAC, Йоханнесбург, ЮАР), южноафриканской организации активистов по борьбе с ВИЧ/СПИДом.
«Компании должны делиться своими лекарствами. Недопустим апартеид в доступе к медицине, когда жизнь людей, живущих на Глобальном Юге, не рассматривается как имеющая ту же ценность, что и жизнь людей на Севере».
Табо Макгоба (Thabo Makgoba), архиепископ Англиканской церкви Кейптауна (ЮАР).
«В Индии мы будем бороться с патентами „Гилеад“ на ленакапавир, чтобы обеспечить поставки дженериков во все страны с низким и средним уровнем дохода»
Лун Гангте (Loon Gangte), основатель Делийской сети людей, живущих с ВИЧ (Delhi Network of Positive People, DNP+, Нью-Дели, Индия).
«Бразилия — страна с высоким уровнем заболеваемости ВИЧ. Мы не должны быть лишены доступа к таким превосходным технологиям профилактики, как ленакапавир. Наша система здравоохранения не должна платить „Гилеад“ непомерно высокую цену. Мы должны использовать правовые механизмы для предотвращения злоупотреблений патентной системой и защиты жизни людей».
Сузана ван дер Плуг (Susana van der Ploeg), юрист рабочей группы по интеллектуальной собственности Бразильской междисциплинарной ассоциации по СПИДу (Associação Brasileira Interdisciplinar de AIDS, ABIA, Рио-де-Жанейро, Бразилия).
«Из добровольной лицензии „Гилеад“ должны быть исключены все условия, блокирующие и сдерживающие НИОКР, регистрацию ленакапавира и поставки его дженериков, включая контроль над поставками API и высокое роялти. Не должно быть никаких ограничений, препятствующих генерическим производителям поставлять ленакапавир в страны, исключенные из добровольной лицензии, а правительства должны выдавать принудительные лицензии или использовать другие гибкие возможности ТРИПС».
Чалермсак Киттитракул (Chalermsak Kittitrakul), руководитель проекта по доступу к лекарствам из Тайской сети людей, живущих с ВИЧ (Thai Network of People Living with HIV/AIDS, TNP+, Бангкок, Таиланд).
«Пандемия СПИДа всегда была кризисом в области прав человека, и когда людям, которым это нужно, отказывают в доступе к спасительному лекарству, это попросту отказ в праве на здоровье. В «эпоху медицинской дезинформации», когда в ход идут теории заговора, у „Гилеад“ есть шанс изменить репутацию «Большой Фармы», которая ставит прибыль выше человеческих жизней, соблюсти обязательства в области прав человека и обеспечить полную реализацию потенциала ленакапавира как высокоэффективного лекарства от ВИЧ».
Керри Кеннеди (Kerry Kennedy), президент Центра по правам человека имени Роберта Ф. Кеннеди (Robert F. Kennedy Human Rights, Вашингтон, США).
«Ленакапавир — источник надежды. Но нет смысла разрабатывать новые лекарства, если они не достигают людей, чьи жизни могут спасти. Ленакапавир — ответ для тысяч африканских женщин, мужчин, девочек и мальчиков, живущих с ВИЧ, и всех тех, кто не получает безопасный доступ к обычному лечению, не опасаясь насилия или дискриминации. Руководители „Гилеад“, рассматривающие нашу просьбу, должны знать, что жизни многих из этих людей висят на волоске».
Моника Чаквера (Monica Chakwera), первая леди Малави.
«Достижение цели 2030 года по искоренению СПИДа как угрозы здоровью человечества зависит от решения „Гилеад“: если она быстро и справедливо поделится ленакапавиром со всеми странами с низким и средним уровнем дохода».
Джойс Оума (Joyce Ouma), специалист из Y+ Global (Амстердам / Нидерланды, Кейптаун / ЮАР), глобальной сети молодежи с ВИЧ.
VOX POPULI, VOX DEI. ГЛАС НАРОДА — ГЛАС БОЖИЙ
Интернет, объединивший всех во всём мире, предоставил возможность транслировать каждому свою точку зрения на происходящее. Давайте посмотрим, как отреагировали люди на известия о невероятных профилактических успехах ленакапавира и как высказывались на онлайновых площадках ведущих американских изданий, таких как «Нью-Йорк таймс» (New York Times), «Уолл-стрит джорнэл» (Wall Street Journal), «Вашингтон пост» (Washington Post).
«Меня озадачивают постоянные утверждения о том, что ВИЧ-инфицированные не могут как-то справиться с приемом всего лишь одной таблетки раз в день и что просить их об этом — сродни запретительному требованию. Я сам уже многие годы пью лекарства от повышенного давления, и делаю это каждый день.
Мне кажется, что те, кто пытается избежать PrEP, пытаются, скорее всего, избежать ответственности за свое здоровье или влияние на других. Предоставляя такой категории людей различные препараты, чтобы они могли продолжать вести неупорядоченную и безответственную жизнь, вы только усугубляете саму проблему. Правильнее направлять их к пересмотру своего безнадежного и опасного поведения, напоминающего диких животных.
Всё это сродни тому, как давать профилактические препараты тем, кто просто хочет заниматься беспорядочным сексом безо всяких последствий. Подобное потворствование подвергает риску всё общество, позволяя болезням адаптироваться к нашим редким полезным лекарствам, таким как антибиотики, — всего лишь для того, чтобы небольшая антисоциальная группа могла заниматься случайным сексом по своему усмотрению».
«Нельзя таким безапелляционным и вопиющим образом стыдить жертв инфекции, в том числе потенциальных. У многих людей в мире трудности с постоянным жильем, а ввиду низкого социально-экономического статуса они подвержены влиянию алкоголя и запрещенных веществ, зачастую страдают психическими расстройствами. Это означает, что для них соблюдение режима приема лекарства — большое препятствие. У других людей, в целом из благополучного окружения, прогрессирующие заболевания печени, почек и множество иных недугов, и ежедневные таблетки только усугубят проблему со здоровьем. Так что ленакапавир длительного действия — реальный выход из положения».
«Методы, которые работают лучше всего, — те, о которых можно не помнить: например, внутриматочные спирали или имплантаты. Напротив, методы, требующие от человека каких-то регулярных действий, например, ежедневные, еженедельные или ежемесячные таблетки, кольца или пластыри, пусть даже весьма эффективные при должном использовании, на практике оказываются малополезными, потому что редко кто следует инструкции по их применению».
«Почему вы не ставите под сомнение все те данные, которыми вас кормят с ложечки? К примеру, 39 миллионов человек, живущих с ВИЧ, — неужели кто-то колесит по всей Африке, чтобы собрать эту информацию? Если говорить о профилактике, задумайтесь, стали бы вы принимать лекарства для предупреждения заражения тем же герпесом? Очевидно, что нет, потому что это никого не заботит: есть более-менее работающие лекарства. Так и здесь, мало кто будет покупать дорогостоящие таблетки или уколы, чтобы обезопасить себя от ВИЧ, который вполне поддается терапии».
«Я думаю обо всех друзьях, которых потерял в середине–конце 1980-х гг. и начале 90-х, когда AZT был тем препаратом, за которым приходилось летать в Мексику. Это лекарство с ужасными побочками, которое в лучшем случае лишь ненадолго продлевало жизнь. Как бы они удивились, узнав, насколько далеко продвинулась наука и лечение ВИЧ-инфекции, позволяющее фактически „обнулить“ вирус, снизив его уровень до необнаружимого. Подозреваю, что исследования ВИЧ помогают понять и разработать лечение других инфекционных заболеваний».
«Проблема в способе введения таких лекарств, как ленакапавир. Болюсная инъекция микрокристаллического препарата, рассчитанная на 6 месяцев, является очень большой инъекцией веществ, которые организм не может легко метаболизировать. Cо временем могут развиться серьезные и необратимые повреждения тканей, в которые они вводятся: например, фиброзные участки, кисты, язвы, некроз. Так что хронические инъекции ленакапавира разумно осуществлять всегда в разные места».
«Всё это хорошо и здорово, но как насчет личной ответственности? Случайный незащищенный секс является причиной распространения этой болезни. Чья-то распущенность и безответственность — это наши финансовые и социальные потери».
«Предлагаю решения, чтобы уменьшить количество случайных незащищенных половых связей: всестороннее сексуальное воспитание, начиная с младших классов средней школы; прекращение криминализации услуг по охране репродуктивного здоровья; просвещение об опасности наркотиков, которые увеличивает риск незащищенного секса, особенно алкоголя. Образование — лучшее оружие, которое у нас есть».
«Я уверен, что почти каждый человек на Земле будет счастлив выложить 42 тысячи долларов в год за два укола. Жаль, что ленакапавир изобрел не Джонас Солк. Он совершенно бесплатно отдал свою вакцину от полиомиелита, которая, судя по расчетам, стоила 7 миллиардов долларов, если бы была запатентована».
«Доступ к лекарствам всегда был проблемой: будь то поиск того, кто выпишет рецепт, или оплата за него. Кроме того, каждое лекарство или лечение имеет свой процент неудач, ничто не может быть 100-процентно эффективным. Однако даже 50% лучше, чем 0%. Лечение ВИЧ на протяжении всей жизни обходится гораздо дороже, чем его профилактика».
«Соблюдение режима приема лекарств может быть сложной задачей, но просить кого-то принимать один раз в день таблетки для профилактики и/или лечения смертельного заболевания — не так уж и сложно. Одно но: вас могут не услышать».
«Замечательные новости! Ленакапавир — своего рода вакцина от ВИЧ. Безумные антипрививочники будут разглагольствовать и бесноваться».
«У меня есть знакомый с ВИЧ, который принимает препарат „Биктарви“, выпускаемый „Гилеад“. И это худшая из фармкомпаний, когда дело доходит до обдираловки потребителей. Лекарство, поддерживающее его нормальную жизнь, стоит более 40 тысяч долларов в год, и продолжает дорожать. Несмотря на то что „Гилеад“ является лидером в производстве препаратов против ВИЧ, цены на них преступны и выходят далеко за рамки необходимого для получения огромных прибылей. Чтобы удержать клиента, „Гилеад“ зачастую предлагает „подарки“, то есть купоны, чтобы хоть как-то возместить реально неподъемные пациентские расходы на доплату к страховке. Самое печальное, что этот препарат, возможно, лучший на рынке, и компания этим безжалостно пользуется. Вот и вся филантропия. На запатентованных страданиях других».
«Лучшие новости в области здравоохранения с тех пор, как было объявлено о доступности прививок от ковида».
«Даже одна таблетка в день для PrEP — фантастическое улучшение в сравнении с временами, когда для лечения ВИЧ-инфекции их приходилось пить буквально горстями. Однако всё та же одна таблетка — это каждодневное напоминание самому себе, что ты в группе риска. Подобный бесконечный психологический удар рано или поздно вылезет боком. Жизнь без таблеток на протяжении долгих шести месяцев — надо плясать и петь, что ленакапавир подарил столь захватывающий праздник, избавил от ужасного бремени, максимально приблизил к „нормальному“ или „анонимному“ состоянию всех, кто принимает PrEP-препараты».
«Людям нужна свобода выбора: кому-то подходят ежедневные таблетки, тогда как другим такой прием действительно опасен, потому что раскрывает их статус для нетерпимых окружающих. Ленакапавир, мы тебя ждем!»
«Почему больные сердечно-сосудистыми заболеваниями, диабетом или чем-то еще не получают такого повышенного и концентрированного внимания, как ВИЧ-инфицированные или находящиеся в группе риска? ВИЧ-инфекция — болезнь, которую можно полностью предотвратить, если, конечно, вы не родились с ней, не живете в гетто или Африке. Так что если вы не можете принимать ежедневные PrEP-таблетки — значит, вам нужна помощь иного типа, а не сами эти лекарства. Хватит врать самим себе!»
«Распространение пугающей информации о ВИЧ/СПИДе заставило всё мое поколение использовать презервативы для безопасного секса. Я до сих пор этого боюсь, причем даже с партнерами, которым в остальном доверяю. Сейчас страх незащищенного секса сошел на нет: к чему беспокоиться, если есть лекарства, и ВИЧ уже не приговор. Отсюда и стремительный рост случаев венерических заболеваний. Когда препараты могут устранить негативные последствия приятного занятия, его становится больше, независимо от того, есть ли другие менее известные исходы. Поэтому создание женских контрацептивов привело к „сексуальной революции“, поскольку устранило последствия нежелательной беременности. Неужели ленакапавир изменит ситуацию? Как вы думаете, что произойдет, если бы мы устранили последствия любого приятного или приносящего удовлетворения действия?»
«Как хорошо, что „Гилеад“ хочет немного снизить количество смертей, но при этом сохранить их на уровне, достаточном для извлечения максимальной прибыли. Как говорится, «всё, что вынесет рынок». В фарминдустрии есть следствие из пословицы „Научи человека рыбачить…“: убив одного человека, ты прокормишь себя на день, но убивая тысячи и продолжая это делать, можно стать неприлично богатым. То, сколько фармгиганты берут за жизненно важные препараты, уносит жизни тысяч людей по всему миру каждый день. Они продолжают богатеть на нашей крови, пока мы позволяем».
«К сожалению, у тех, кто принимает PrEP-препараты, возникает ощущение неуязвимости. Это уже привело к резкому росту случаев сифилиса и других ИППП, причем некоторые заболевания становятся устойчивыми к лекарствам. Люди не хотят быть благоразумными в своих действиях. Ощущение неуязвимости, возникшее и подпитываемое благодаря более совершенным способам лечения и профилактики ВИЧ, повлечет за собой разрушительные последствия — худшие, чем затянувшаяся стигма, оставшаяся со старых добрых времен, когда страх сдерживал поведение».
«И если людям на Западе действительно нужно учиться обуздывать свои сексуальные желания, практиковать близость с малым числом партнеров и регулярно проходить проверку на ВИЧ, то живущим в Африке всё это не подходит. Там запросто могут изнасиловать женщину или выдать ее замуж, где с ней будут делать всё, что заблагорассудится. Ленакапавир должен стать бесплатным в тех местах, где у людей нет фундаментального права на собственное тело».
«Никто в США не будет платить полную цену за дорогущий ленакапавир, даже если бы он был в сто тысяч раз эффективнее. Разве что очень богатые люди, которые не любят презервативы. Страховые компании вряд ли согласятся покрывать расходы на препарат — они попросту обанкротятся ввиду массы желающих получить это PrEP-средство».
«Как же прекрасно для мира, что жадность снова побеждает в вопросе спасения жизней. Эй, фармацевты, не могли бы вы показать еще более ужасное лицо?»
«Если потрясающие результаты ленакапавира подтвердятся в более масштабных испытаниях или в ходе постмаркетинговых исследований, это станет, наряду с вакциной от COVID-19, самой, вероятно, важной разработкой с момента появления противотуберкулезных лекарств и антималярийных средств».
«Вправе ли производитель устанавливать цены на лекарства так, чтобы максимизировать прибыль, исключая при этом большинство тех, кто мог бы получить от них пользу? Безусловно, ленакапавир — дорогостоящее научное достижение, и производитель заслуживает достойного вознаграждения. Но только не за счет человеческих жизней. Бремя ВИЧ для общества колоссально. Государствам и ВОЗ следует найти приемлемое соглашение с „Гилеад“, учитывая ту экономию средств, которая ожидается ввиду снижения затрат на лечение ВИЧ и СПИДа».
«„Гилеад“ всего лишь монетизирует ВИЧ. Стоящие за ней акционеры совсем не заинтересованы в уничтожении вируса, ведь на нем можно заработать столько денег. Если бы они действительно хотели спасти человечество, то незамедлительно отказались бы от патента».
«Нам могут рассказывать любые маркетинговые и деловые сказки о всех тех сложностях и огромных затратах, которые сопутствовали разработке того или иного лекарства. В реальности же исследования зачастую финансируются государством, а затем их результаты присваиваются фармацевтическими компаниями. Сама идея о том, что фармбизнес нуждается в государственных дотациях для лечения стран третьего мира (жителей которых используют в качестве подопытных кроликов для клинических испытаний экспериментальных препаратов), представляет собой не капитализм, а корпоративную коррупцию с необоснованным двойным субсидированием. Настоящая кормушка для лоббистов».
«Вместо того чтобы бороться с отвратительными культурными традициями Африки, где еженедельно тысячи молодых женщин и девочек-подростков заражаются ВИЧ, Запад собирается субсидировать высокоэффективное PrEP-лекарство, чтобы патриархат и дальше сексуально эксплуатировал по сути детей. Это отличный пример того, почему все усилия общественных организация в этом регионе попросту проваливаются. Неправильные проблемы, неправильная диагностика, неправильное лечение, неправильная реализация — и даже после 80 лет паразитического существования на страданиях Африки результаты всех начинаний и проектов без малого ужасы».
«Оземпик» (Ozempic, семаглутид) — сейчас самый, пожалуй, известный и популярный лекарственный препарат в мире.
ОСНОВНЫЕ ФАКТЫ
«Оземпик» — это революция в огромном мире желающих похудеть.
Популярность «Оземпика» настолько велика, что за ним буквально выстраиваются виртуальные очереди из страждущих избавиться от жировых отложений, потому что «Ново Нордиск» (Novo Nordisk), которая никак не могла спрогнозировать подобное развитие событий и заводы которой круглыми сутками штампуют этот препарат, попросту не в силах удовлетворить бешеный спрос.
Изначально планировалось, что «Оземпиком» будут лечить сахарный диабет 2-го типа, но сарафанное радио вездесущих социальных сетей сделало своё маркетинговое дело: семаглутидом (semaglutide) стали вовсю пользоваться люди с лишним весом и ожирением. Он совершенно невольно стал тем самым долгожданным волшебным средством для похудения.
И все буквально потеряли голову, спокойствие и сон: сбросить вес на «Оземпике» решились миллионы.
Результаты впечатляют: килограммы жира — долой!, бремя сопутствующих избыточному весу заболеваний — прочь!, депрессия, тоска и отвращение к себе — вон!
Несмотря на ряд не слишком приятных побочных эффектов семаглутида, его мгновенно сметают с полок, ведь похудеть мечтает каждая женщина, да и мужчины не прочь привести фигуру в норму.
НЕ ПО ПРАВУ
Следует понимать, что официально «Оземпик» одобрен только для улучшения гликемического контроля при сахарном диабете 2-го типа. Для долгосрочной коррекции лишнего веса предназначен «Вегови» (Wegovy, семаглутид) авторства всё то же «Ново Нордиск». Он отличается от «Оземпика» лишь максимальной дозой семаглутида, которую способна выдать за раз шприц-ручка с препаратом. В остальном разницы между ними нет никакой [1] [2].
АЛЬТЕРНАТИВЫ
Сильнейшим конкурентом «Ново Нордиск» является «Илай Лилли» (Eli Lilly), предлагающая «Мунджаро» (Mounjaro, тирзепатид) и «Зепбаунд» (Zepbound, тирзепатид). Первый препарат предназначен, как и «Оземпик», для диабетиков, второй ориентирован, как и «Вегови», на желающих постройнеть. Тирзепатид (tirzepatide), благодаря своему двойному действию, оказывает более мощное и выраженное действие как на уровень сахара в крови, так и интенсивность снижения веса.
В РОССИИ
В середине августа 2019 года «Оземпик» получил регистрацию в России [1].
Начиная с 2020 года, семаглутид включен в перечень жизненно необходимых и важнейших лекарственных препаратов (ЖНВЛП) для медицинского применения [2].
В ноябре 2022 года «Ново Нордиск» заблаговременно уведомила регулирующие структуры, что поставки «Оземпика» в Россию будут прекращены в декабре 2023-го [3].
Отказ от реализации «Оземпика» на территории России официально не объясняется. Скорее всего, он связан с огромным спросом, повсеместно удовлетворить который датский фармпроизводитель попросту не в силах. Ввиду того, что на Западе цена препарата зашкаливает, для бизнеса «Ново Нордиск» выгоднее сосредоточить его реализацию на тех территориях, где заработать можно больше.
И действительно: к примеру, в США месячный курс «Оземпика» (один автоинъектор) обходится в $969 [4] — это, считай, ₽97 тыс. (При обменном курсе ₽100 за $1.) В России, когда «Оземпик» продавался, его предельная цена в рознице была ограничена суммой в ₽7808 (справедливо для Москвы; здесь и далее). Расхождение в 12 раз!
В России семаглутид защищен патентами оригинатора до 2035 года, однако в конце 2023 года заинтересованным фармкомпаниям была выдана принудительная лицензия на производство. В итоге он стал доступен в виде следующих препаратов: «Семавик» (Semavic), «Квинсента» (Queensenta) и «Инсудайв» (Insudive). Эти генерические лекарственные средства, согласно испытаниям сравнительной фармакокинетики и биоэквивалентности, никак и ничем не уступают брендовому «Оземпику», притом что стоят существенно дешевле, чем за пределами нашей страны.
Даже если стоимость «Семавика», «Квинсенты» или «Инсудайва», которая, к слову, не превышает ₽6 тыс. в месяц, видится, вдруг, несколько завышенной, следует подумать, сколько денег будет сэкономлено на том, что не придется их тратить впустую на покупку далеко не полезных продуктов — как в былые времена, когда вы были слишком толсты и прожорливы, а пищевое поведение характеризовалось неразборчивостью, непоследовательностью и нерачительностью.
Ближе к концу 2024 года в продажу поступят отечественные копии «Вегови» — «Семавик Некст» (Semavic Next) и «Велгия» (Welgia).
Тирзепатид в России пока не зарегистрирован, но соответствующая клиническая проверка его генерической версии (WRYC12201) проводится. Как ожидается, биоаналог «Мунджаро» станет доступен в 2025 году.
СУБЪЕКТИВНО
Вот лишь малая толика восторженных отзывов людей, которые хоть единожды попробовали семаглутид:
«„Оземпик“ — больше, чем просто похудение».
«„Оземпик“ вернул мне контроль над жизнью. Я больше не раб своего аппетита, а хозяин своей судьбы».
«С „Оземпиком“ я полюбила свое отражение в зеркале. Вчера даже подмигнула себе! Кто бы мог подумать, что это вообще возможно?»
«„Оземпик“ — словно фонтан молодости: как будто уходят 10–15–20 лет, открывается второе дыхание, ум становится острее, а сознание ясным».
«Раньше я стеснялся выходить на пляж. Теперь, благодаря „Оземпику“, я не могу дождаться лета, чтобы показать свое новое тело».
«После „Оземпика“ я наконец-то увидела свои колени. Это было так волнительно, что я расплакалась от счастья».
«„Оземпик“ — это мое чудесное будущее, пришедшее вслед за беспросветным прошлым в обжорстве, лени и ненависти к себе».
«Мой муж говорит, что влюбился в меня заново. „Оземпик“ не только изменил мою фигуру, но и спас наш брак».
«Вчера я посмотрел в зеркало и не узнал себя. „Оземпик“ превратил меня в Брэда Питта! Ладно, может не совсем, но очень близко».
«„Оземпик“ не только растопил мой жир, но и растопил полярные льды! Теперь я чувствую личную ответственность за глобальное потепление. Шучу, но это реально крутая штука».
«Знаете, что самое приятное? Я снова могу играть в догонялки с внуком и не задыхаться через минуту. „Оземпик“ вернул мне радость активной жизни».
«После „Оземпика“ я решилась записаться на танцы. Представляете? Я, которая раньше пряталась за шторой на вечеринках».
Могло бы показаться, что столь велеречивые слова исходят от каких-то сектантов или фанатиков. Но нет, так говорят совершенно обычные, простые люди, решительно уставшие от беспросветности собственного жира. Так думают те, кто вместо ночного открывания дверцы холодильника открыл для себя семаглутид.
ОБЪЕКТИВНО
Ожирение — это хроническая болезнь, которая несет повышенные риски смерти как по любой причине, так и от сердечно-сосудистых заболеваний [1] [2] [3] [4] [5] [6] [7].
Ожирение неразрывно связано и приводит ко множеству проблем со здоровьем: выявлено свыше 230 сопутствующих избыточной массе тела заболеваний и осложнений [8]. Даже умеренное снижение веса (хотя бы на 5–10%) помогает избежать или справиться с большинством из них [9] [10] [11] [12] [13] [14].
Сахарный диабет 2-го типа, гипертония, ишемическая болезнь сердца (ИБС), сердечная недостаточность, фибрилляция предсердий, инсульт, синдром обструктивного апноэ во сне, венозная тромбоэмболия, рак, остеоартроз, заболевания гепатобилиарной системы, гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь (ГЭРБ), астма, хроническая болезнь почек (ХБП) — вот далеко не полный список того вреда, который наносит лишний жир организму.
Ожирение резко негативно влияет на психосоциальные функции человека: люди с избыточной массой тела повсеместно подвергаются общественному осуждению. Зачастую неприкрытая стигматизация проявляется в сферах образования, трудоустройства, здравоохранения [15] [16] [17] [18].
НАУКА
Безоговорочная терапевтическая эффективность семаглутида в задаче снижения веса однозначно подтверждена результатами множества клинических испытаний.
Так, клиническое исследование STEP 1 (NCT03548935) фазы III среди взрослых пациентов (n=1961, средний вес 105 кг, средний индекс массы тела [ИМТ] 38 кг/м2) без диабета, страдающих либо ожирением (ИМТ ≥ 30 кг/м2), либо избыточной массой тела (ИМТ ≥ 27 кг/м2) и хотя бы одним сопутствующим лишнему весу заболеванием, установило, что 68-недельный курс еженедельно назначаемого подкожно семаглутида (в целевой дозе 2,4 мг) обеспечил снижение веса в среднем на 14,9% (15,3 кг) — против его уменьшения на 2,4% (2,6 кг) в группе плацебо [1].
Более того, если участники строго придерживались заданного режима применения семаглутида, им удавалось похудеть еще больше, сбросив 16,9% (17,4 кг) веса. Во всяком случае половина испытуемых (55%) потеряла не менее чем 15% массы тела, а треть (35%) — минимум 20%.
Следует понимать, что назначение семаглутида сопровождалось следованию программе интенсивного изменения образа жизни, которая предполагала, во-первых, рацион с дефицитом хотя бы 500 ккал/день и, во-вторых, повышенную физическую активность (минимум 150 минут/неделю).
Что примечательно, добавление к семаглутиду более интенсивного вмешательства в образ жизни (еще более сниженная калорийность питания и усиленная физическая нагрузка), как следует из результатов клинического исследования STEP 3 (NCT03611582) фазы III, не привело к какому-либо более значительному эффекту потери веса [2].
ОБРАТНАЯ СТОРОНА
Здоровье и красота требуют жертвоприношений. Еженедельные подкожные инъекции «Оземпика» могут сопровождаться побочными эффектами со стороны желудочно-кишечного тракта (ЖКТ): тошнотой, рвотой, диареей, запором, болью в животе — обычно с легко-умеренной степенью выраженности. У некоторых они могут быть весьма явственными, тяжелыми, обременяющими. К счастью, со временем эти нежелательные явления почти полностью проходят — организм привыкает к семаглутиду. Но переждать мучительный период — в ряде случаев еще та задача.
Следует понимать, что далеко не всякого поджидают побочные эффекты, которые были бы попросту непереносимыми. Согласно метаанализу, объединившему результаты четырех клинических испытаний семаглутида в борьбе с ожирением, только 4% пациентов были вынуждены прекратить прием препарата ввиду невозможности выдержать неполадки в организме со стороны ЖКТ [1].
Опять же, существует немало способов, чтобы успешно предотвращать и справляться с ними [2].
Считается, что все вышеуказанные проблемы обусловлены замедлением процесса переваривания пищи, когда она надолго остается в желудке, прежде чем поступить в расположенные ниже отделы ЖКТ. Вот почему элементарный способ предупреждения побочных эффектов «Оземпика» заключен в изменении пищевого поведения и привычек.
Так, ешьте медленно и малыми порциями, желательно чаще, чем реже, и причем только тогда, когда реально чувствуется голод. Во время приема пищи попытайтесь не отвлекаться на посторонние дела вроде просмотра телевизора или интернет-серфинга — насладитесь вкусом. Как только пришло чувство сытости, процесс поглощения лучше прекратить. После еды не следует ложиться или заниматься какой-либо активной деятельностью.
А вот какую именно пищу организм будет принимать с большим удовольствием или, напротив, категорически отвергать — дело сугубо индивидуальное. Кому-то станет противна жирная или сладкая еда, другому по нраву придутся абсолютно безвкусные, нейтральные блюда, у третьего пищевые пристрастия изменятся на полностью противоположные. Пробуйте и экспериментируйте — менять пищевой образ жизни придется при любом раскладе.
КАК ЭТО РАБОТАЕТ
Глюкагоноподобный пептид-1 (GLP-1) представляет собой инкретин (метаболический гормон), который вырабатывается организмом в ответ на прием пищи.
GLP-1 увеличивает глюкозозависимую секрецию инсулина, снижает неадекватную выработку глюкагона, замедляет эвакуацию содержимого желудка, а также действует на те участки головного мозга, которые участвуют в регуляции аппетита и потребления калорий. Свои физиологические эффекты GLP-1 оказывает посредством рецепторов, разбросанных в разных тканях. Если упрощенно, центральное воздействие GLP-1 наделяет чувством сытости и удовлетворенности, что приводит к прекращению приема пищи [1] [2] [3] [4] [5] [6] [7] [8] [9] [10] [11] [12] [13].
Эндогенный GLP-1 характеризуется очень коротким временем полувыведения (1,5–2 минуты) [14]. Поэтому была поставлена задача разработать аналог GLP-1, который бы продолжительно циркулировал в организме, не подвергаясь быстрому ферментативному распаду.
Семаглутид — аналог GLP-1, работающий как селективный агонист рецептора глюкагоноподобного пептида-1 (GLP1RA). Время полувыведения семаглутида составляет приблизительно 7 дней, что позволяет его применять один раз в неделю [15] [16] [17].
В случае ожирения, помимо вышеописанных эффектов GLP-1, наиболее значимым действием семаглутида является стимуляция анорексигенных нейронов (подавляющих аппетит) [18] и ингибирование орексигенных нейронов (вызывающих аппетит) [19], что отражается соответственно усилением чувства сытости с ощущением должной наполненности желудка и снижением чувства голода с ослаблением желания поесть.
БОЛЬШИЕ ДЕНЬГИ
Продажи «Оземпика» растут стремительно. Если в 2021 году «Ново Нордиск» заработала на нем $5,36 млрд, то в 2022-м — уже $8,44 млрд. В 2023 году датский фармпроизводитель наторговал «Оземпиком» на внушительных $13,89 млрд.
Более того, успешно продвигаются два других варианта семаглутида — «Вегови» (Wegovy) и «Ребелсас» (Rybelsus). Первый, предлагающий повышенную дозу действующего вещества, ориентирован на лечение ожирения. Второй представляет собой пероральную версию «Оземпика».
В 2021, 2022 и 2023 гг. «Вегови» принес $220 млн, $874 млн и $4,55 млрд, тогда как «Ребелсас» сгенерировал $769 млн, $1,60 млрд и $2,72 млрд.
Совокупная реализация тройки этих препаратов на основе семаглутида выросла с $6,35 млрд и $10,91 млрд в 2021 и 2022 гг. до $21,2 млрд в 2023-м. Если говорить о вкладе семаглутида в чистую выручку«Ново Нордиск», его доля увеличилась соответственно с 28% и 44% до 63%.
«Ново Нордиск» — благодаря феноменальному спросу на семаглутид — в начале сентября 2023 года стала крупнейшей европейской компанией по рыночной капитализации, которая составила $428 млрд [1] [2] [3] [4] [5] [6] [7] [8].
В конце января 2024 года стоимость «Ново Нордиск» впервые перевалила знаковую отметку в $500 млрд. Ранее среди европейских предприятий это удавалось сделать только LVMH, французскому производителю предметов роскоши [9] [10] [11] [12].
В начале марта 2024 года стоимость «Ново Нордиск» перешагнула $600 млрд, тем самым опередив «Тесла» (Tesla) [13] [14].
На дату середины октября 2024-го рыночная капитализация «Ново Нордиск» составляла $535 млрд [15]. Без оглядки на неослабевающий спрос на семаглутид серьезное давление на биржевые котировки оказывает равно как соперничающая «Илай Лилли» со своими препаратами «Мунджаро» и «Зепбаунд», так и сонм других фармпроизводителей, которые неустанно трудятся, чтобы вывести в свет более мощные, безопасные и удобные в применении лекарства для похудения.
ТЕМ ВРЕМЕНЕМ
В богатом арсенале теорий заговора появилась новая: «Оземпик» — это слюна рептилоидов. И в этом есть зерно истины, ведь биохимические корни семаглутида растут из яда ящерицы аризонский ядозуб (Heloderma suspectum) [1].
Однако, если разобраться, «Оземпик» по сути не имеет к этому никакого отношения. Действительно, его эволюционный предшественник в лице эксенатида (exenatide), первого одобренного GLP1RA-препарата, был разработан на основе эксендина-4 (exendin-4), выделенного из яда этой рептилии. Последовавший затем ликсисенатид (lixisenatide) чуть изменил структуру эксенатида. А вот за основу лираглутида (liraglutide), дулаглутида (dulaglutide) и семаглутида был взят исключительно человеческий глюкагоноподобный пептид-1 (GLP-1) [2] [3] [4].
ЧТО В ИТОГЕ
Предлагаем ознакомиться с 50 мотивирующими историями успеха худеющих, которые публично поделились своими достижениями на «Реддит» (Reddit). Кто-то сбрасывал лишний вес очень быстро, а кто-то — совсем медленно. В любом случае результаты этих людей, упорно работающих над собой в стремлении стать субъективно красивее и объективно здоровее, заслуживают должного уважения.
Для уточнения: «Реддит» — глобальное онлайновое сообщество, агрегирующее самый разнообразный пользовательский контент, представленный в буквальном смысле абсолютно любой темой. На дату сентября 2024 года, «Реддит» занимал 9-е место в списке наиболее популярных по посещаемости веб-сайтов планеты [1]. Так, в декабре 2023 года «Реддит» привлек свыше 500 млн посетителей, из которых 73,1 млн ежедневных активных пользователей занимались пополнением информационного архива этой платформы на постоянной основе [2].
«ОЗЕМПИК»: ДО И ПОСЛЕ. РЕАЛЬНЫЕ ИСТОРИИ, ОТЗЫВЫ, ФОТО
8 месяцев на «Оземпике» с добавлением прогулок помогли женщине похудеть с 113 кг до 82 кг — на 31 кг. Гликированный гемоглобин снизился с 6,5% до 5,0% [1].
Женщина ростом 1,65 м похудела на 16 кг (с 98 кг до 82 кг) за 3 месяца, принимая «Оземпик» и занимаясь прогулками по утрам [2].
«Парень, который раньше со мной не разговаривал, теперь подходит сам. Словно невзрачная куколка превращается в красивую бабочку. Я знаю, каково это быть несчастной в своем теле».
bbumblebeebean / Reddit.
Женщина возрастом 53 года похудела на 12 кг за 70 дней на «Оземпике», дополненным регулярной физической нагрузкой (плавание и спортзал), высокобелковой диетой, свежими овощами и фруктами, качественным сном. Объем талии уменьшился на 8,5 см, симптомы менопаузы значительно улучшились, снизились дозы лекарств от гипертонии [3] [4].
«Мой внутренний голос больше не кричит набрасываться на еду, чтобы всю ее уничтожить».
67-летняя женщина ростом 1,57 м похудела на 33 кг, используя «Оземпик» в течение 17 месяцев и не прибегая к особой физической нагрузке, но придерживаясь рациона в 1200 ккал. На потерю 23 кг ушел приблизительно один год, затем процесс резко замедлился [5].
«„Оземпик“ спас мне жизнь! У меня были серьезные проблемы с дыханием и мог бы случиться сердечный приступ с этими всеми лишними килограммами. Сейчас я чувствую себя на 20 лет моложе и снова могу бегать».
Женщина ростом 1,55 м потеряла 31 кг за год (с 92 кг до 61 кг), притом что «Оземпик» принимался только в первые 6 месяцев. Дополнительно: низкоуглеводная диета, минимум 10 тыс. шагов в день, тренажерный зал 3 раза в неделю, резкое сокращение потребления алкоголя [6].
«Это чудо! Действуйте так, как подсказывает ваше тело».
Aggravating-Angle444 / Reddit.
Женщина 29 лет и ростом 1,57 м, страдающая сахарным диабетом 2-го типа и синдромом поликистоза яичников (СПЯ), похудела на 27 кг (с 113 кг до 86 кг) за 8 месяцев. Вначале принимала «Мунджаро», затем через 3 месяца перешла на «Оземпик». Придерживалась дефицита калорий с полным отказом от алкоголя [7].
«Мой прогресс был неспешным, но уверенно стабильным: я теряла в среднем по 3 кг в месяц. Хочу дойти до 50 кг».
StrongBed3707 / Reddit.
Женщина после похудения на 21 кг на «Оземпике» более не нуждается в СИПАП-аппарате, так как апноэ сна пропало [8].
«Раньше я постоянно носила черное, думая, что спрячу килограммы. Теперь я добавляю в свой гардероб больше ярких вещей. Чувствую себя прекрасно и люблю жизнь!»
NiWyeems / Reddit.
Женщина ростом 1,68 м, страдающая синдромом поликистоза яичников (СПЯ), сбросила вес на 37 кг (с 127 кг до 90 кг) за 11 месяцев применения «Оземпика». Ограничивала рацион 1500 ккал, но без ограничения в выборе продуктов питания. Потеря где-то 27–32 кг прошла вообще без какой-либо физической нагрузки, затем была добавлена аквааробика 1 раз в неделю [9] [48].
«„Оземпик“ изменил мою тягу к сладкому и избавил от навязчивых мыслей о еде».
TopHatsOnLlamas / Reddit.
Женщина на «Оземпике» снизила вес на 20 кг (с 126 кг до 106 кг) за 7 месяцев [10].
«Я безумно довольна».
Ruzic1965 / Reddit.Ruzic1965 / Reddit.
Наглядная разница во внешнем виде после прохождения мужчиной курса похудения при помощи «Оземпика» [11].
«Новая страница в жизни».
M16A2wM203 / Reddit.M16A2wM203 / Reddit.
Мужчина снизил вес на 14 кг (с 114 кг до 100 кг) за 100 дней, следуя терапии «Оземпиком», усиленной ежедневной физической нагрузке (спортзал и ходьба), кардинальному изменению питания (высокобелковая диета, много жидкости, исключение сахара). В итоге удалось заменить избыточный жир на мышечную массу [12].
«Упорство — залог успеха».
NefariousnessVast547 / Reddit.
Впечатляющая трансформация облика за 8 месяцев, после того как 39-летняя женщина, которой поставили диагноз синдрома дефицита внимания и гиперактивности (СДВГ), характеризующийся повышенной склонностью к любым зависимостям и пристрастиям (в том числе пищевым), приняла решение избавиться от груза проблем, включая лишний вес, с помощью «Оземпика» [13].
«Я перестала есть по ночам и вообще употреблять алкоголь, стала куда более терпеливой, сахарный диабет 2-го типа перешел на стадию устойчивой ремиссии, сахар в крови упал ниже 5%, размер верхней одежды уменьшился на 4 размера, а нижней — на 2 размера, сейчас я вешу где-то 45 кг».
43-летняя женщина ростом 1,68 м обратилась к «Оземпику», когда начала постепенно набирать вес, который после бариатрической хирургии снизился с 126 кг до 92 кг. За год удалось похудеть на 25 кг (с 104 кг до 79 кг) [14].
«Я не жалею, что сделала операцию: она, как мне кажется, помогла мне избавиться от переедания. Но сейчас я бы выбрала „Оземпик“, он стал переломным моментом. Мне больше не хочется сладкого. Я не могу съесть больше одной маленькой порции еды»
BabyYodasMacaron / Reddit.
10 месяцев применения «Оземпика» явно изменили очень полную женщину, страдающую множеством сопутствующих ожирению и нет болезненных состояний, включая ревматоидный артрит, депрессивное расстройство, тревожное расстройство. За первые 4 месяца она похудела на 25 кг. Старается есть много белка и мало углеводов, быть более активной [15] [16].
«Я еще далеко не там, где хочу быть, но уже на пути к этому. Так стыдно за себя прежнюю».
lindsey0212 / Reddit.lindsey0212 / Reddit.
Когда женщина избавилась от 19 кг (с 86 кг до 67 кг) за 10 месяцев назначения «Оземпика», сами собой ушли артритные боли в коленях и гипертония [17].
«Даже если вначале результатов нет, просто продолжайте. Мы все прекрасны и делаем чертовски много, чтобы стать лучше».
Rigid_Rita / Reddit.
Длинный путь с «Оземпиком» у женщины всё еще продолжается, но прогресс снижения веса очевиден [18].
«Я не худела настолько быстро, даже когда придерживалась строгой кетодиеты».
Asleep-Song-5506 / Reddit.
Женщина похудела на 23 кг (с 117 кг до 94 кг) за 5 месяцев применения «Оземпика» с минимальными дополнительными физическими нагрузками [19].
«Я чувствую себя намного увереннее, одежда сидит лучше, сексуальная жизнь стала ярче без лишней суеты. Наконец-то отказалась от бета-блокаторов, потому что сердце больше не стучит как сумасшедшее».
Минус 11 кг (с 84 кг до 73 кг) за 7 недель на «Оземпике» у женщины ростом 1,7 м. Газированные напитки, сладкий чай и поздние перекусы под полным запретом. Вместо них много воды и здоровое питание [20].
Мужчина на «Оземпике» всего лишь 4 недели, а результаты похудения уже проявились [24].
«У меня совсем нет аппетита, приходится заставлять себя есть».
Dabsy_1977 / Reddit.
Инъекции «Оземпика» на протяжении 11 месяцев обеспечили потерю 23 кг (с 98 кг до 75 кг) у женщины, параллельно придерживавшейся высокобелковой диеты и интервального голодания с 8-часовым окном приема пищи [25].
«Вес уходил чрезвычайно медленно: скорее всего, из-за сохраняющейся инсулинорезистентности».
Год на «Оземпике» не только устранил лишние килограммы у женщины, но и избавил ее от синдрома поликистоза яичников (СПЯ), преддиабетического статуса и неалкогольной жировой болезни печени (НАЖБП) [27].
Минус 32 кг за 9 месяцев — вот результат применения «Оземпика» весьма крупной женщиной [28].
«Всю жизнь я не фотографировалась, потому что ненавидела свое тело. Даже не могу передать, как мне стало легче».
Hailsaking1997 / Reddit.Hailsaking1997 / Reddit.
Женщина похудела на 36 кг за год приема «Оземпика» [29].
«Всё еще впереди, но я так счастлива от того, как далеко продвинулась! „Оземпик“ полностью изменил мое отношение к пище: первые шесть месяцев я вообще не могла смотреть на еду. Сейчас я ем всё, что захочу, но порции серьезно уменьшились».
egordon132 / Reddit.
51-летний мужчина с серьезным ожирением, сахарным диабетом 2-го типа, метаболическим синдромом, проблемами с позвоночником и сердцем смог похудеть на 68 кг (с 157 кг до 89 кг), следуя терапии «Оземпиком» [30].
«Все мои анализы в норме, давление в норме, физически я не чувствую себя как-то иначе, чем до похудения».
Женщина ростом 1,73 м избавилась от 23 кг (с 99 кг до 76 кг) за год использования «Оземпика» [31].
«Я худела очень медленно, но своего добилась».
NLSSMC / Reddit.
23-летняя женщина похудела на 41 кг (с 109 кг до 68 кг) за 8 месяцев на «Оземпике» в дополнение к ежедневным физическим упражнениям и высокобелковой диете. По итогам были отменены два препарата против сахарного диабета 2-го типа, потому что он перешел под полный контроль [32].
«Я прошла через ад, но оно того точно стоило. Я в буквальном смысле чувствую себя обновленной».
elliot-saderson / Reddit.
Женщина потеряла 9 кг за 2,5 месяца на «Оземпике», а благодаря ежедневным силовым тренировкам жир уступил место мышцам [33].
«„Оземпик“ дал мне мощный толчок к полному пересмотру пищевого поведения, и сейчас я обхожусь без препарата».
shyanaxo4 / Reddit.
Женщина ростом 1,63 м, которая принимала «Оземпик» на протяжении 5 месяцев, похудела на 10 кг (с 88 кг до 78 кг). Медленный темп снижения веса обусловлен особенностями как конституции, так и режима питания (в том числе приемом обильной пищи на ночь) [33].
«Легко начать осуждать самого себя, когда видишь, как быстро худеют другие. Нужно напоминать себе, что каждое тело разное, и каждый человек теряет и набирает вес по-разному. Время, терпение и поблажки. Вы добьетесь своего».
Мужчина ростом 1,98 м сбросил 21 кг (с 193 кг до 172 кг) за 5 месяцев, следуя курсом «Оземпика» и подкрепляя результаты посещением спортзала [34].
«Раньше я постоянно наедался до отвала, причем вредной пищей, — теперь же научился держать себя в руках».
SpookyTreeFrog / Reddit.
55-летняя женщина потеряла 55 фунтов (25 кг) лишнего веса за 10 месяцев применения «Оземпика». Метформин более не требуется, так как уровень гликированного гемоглобина опустился с 6,9% до 5,5% [35] [36].
«Я так горда собой. Всё еще принимаю лекарства от повышенного давления, но надеюсь, что скоро от них избавлюсь».
40-летняя женщина ростом 1,63 м за 20 месяцев похудела на 68 кг, снизив вес с 124 кг до 56 кг. В анамнезе: сахарный диабет 2-го типа, синдром поликистоза яичников (СПЯ), неалкогольный стеатогепатит (НАСГ) с фиброзом на стадии F3 и уровнями АЛТ и АСТ в 8 раз выше нормы [37].
«Всё это время я принимала «Оземпик», но из-за его дефицита пришлось перейти на «Мунджаро» осенью 2023 года. Мои анализы идеальны. Беспокоюсь о лете: куда девать лишнюю кожу.»
SadIntro / Reddit.
11 месяцев на «Оземпике», и женщина похудела на 32 кг (с 163 кг до 131 кг) [38].
«Медленно, но верно».
pdxtravelers / Reddit.
30-летняя женщина ростом 1,57 м похудела на 14 кг (с 123 кг до 109 кг) за 5 месяцев применения «Оземпика». Гликированный гемоглобин упал с 5,8% до 5,2% [39] [40] [41].
«Люди всегда соотносят потерю веса со временем. Всё должно быть мгновенным, быстрым или радикальным, чтобы люди почувствовали, что это работает. Когда мы рассказываем другим о своем похудении, то как будто должны что-то доказывать. Это влияет на наше подсознание, потому что нам начинает казаться, что ничего не получается, если килограммы не тают».
esselleesse / Reddit.esselleesse / Reddit.
9 месяцев «Оземпика» позволили этой женщине сбросить 27 кг (с 104 кг до 77 кг) [42].
«Всё хорошо, но пытаюсь справиться с сильными побочными эффектами».
nictwomey / Reddit.
20 кг лишнего веса ушли у женщины ростом 1,57 м за 3,5 месяца «Оземпика». Она похудела с 95 кг до 75 кг [43].
«Нелюбовь к собственному телу заставляла меня меньше фотографироваться».
Torpid_Onism / Reddit.Torpid_Onism / Reddit.
30-летняя женщина ростом 1,65 м, страдающая синдромом поликистоза яичников, похудела с 111 кг до 93 кг. Неспешное избавление от 18 кг избыточного веса произошло за 8,5 месяцев на «Оземпике». Хотя она придерживалась регулярных занятий спортом и дефицита калорий [44].
«Я не худею быстро, вес снижается медленно, но постоянно. Мы все заслуживаем того, чтобы любить себя, независимо от того, на каком этапе пути находимся».
Grouchy_Inspector229 / Reddit.
32-летняя женщина ростом 1,57 м за 5 месяцев на «Оземпике» сбросила 18 кг, похудев с 132 кг до 114 кг. Спортом не занимается, но придерживается бариатрической диеты (очень много белка, умеренное количество жиров и мало углеводов) [45] [46].
«Однажды вы посмотрите в зеркало и скажете „Ого!“. Не сдавайтесь!»
ekando / Reddit.ekando / Reddit.
35-летняя женщина ростом 1,52 м потеряла 32 кг за 1 год и 7 месяцев на «Оземпике», снизив вес с 127 кг до 95 кг [47].
«Вес уходил чрезвычайно медленно, колеблясь то вниз, то вверх. Но наконец-то я увидела свою талию — мою любимую часть тела».
danni88 / Reddit.danni88 / Reddit.
4 месяца на «Оземпике» убрали 14 кг лишнего веса у женщины [49].
«Планирую пойти в тренажерный зал, чтобы серьезно улучшить свои формы».
OkProgress9669 / Reddit.
10 недель на «Оземпике» сожгли 15 кг избыточного веса у женщины. Она придерживалась ограничения рациона в 1200–1400 ккал, много ходила (11 тыс. шагов в день), не налегала на сладкое и газировку [50].
«Это путешествие, во время которого будут хорошие и плохие дни, но только для того, чтобы вернуться к пути».
Modern_Loneliness / Reddit.
Женщина ростом 1,68 м начала с 110 кг, и за 10 месяцев «Оземпик» довел ее вес до 80 кг) избавив тело от 30 кг лишнего [51].
«Я начала носить любимую одежду, в которую не могла влезть 6 лет. У меня снизилось давление, улучшилось настроение, прошли боли в спине и ногах, менструальный цикл стал более регулярным. Теперь я могу сосредоточиться на своих друзьях, семье и карьере, а не ругать себя каждый день за чувство голода. Здорово выглядеть хорошо и чувствовать себя прекрасно».
violettaquarium / Reddit.
За один месяц применения «Оземпика» женщина ростом 1.6 м похудела на 13 кг (с 157 кг до 144 кг) [52].
33-летняя женщина ростом 1,63 м с помощью «Оземпика» за 9 месяцев похудела на 25 кг (с 77 кг до 52 кг) [53].
«У меня дисморфофобия: я боюсь, что недостаточно сильно похудела. Внутренний голос говорит, что при нынешнем весе я должна выглядеть иначе — более стройной. Я начала снижать дозу препарата, потому что понимаю, где-то должна быть грань, и я не могу вечно идти по этому пути. Но это привело к снова появившемуся пищевому раздражителю: я начала перекусывать, чего уже не делала много месяцев. Ненавижу это!».
Месяц на «Оземпике», и женщина ростом 1,68 м сбросила 8 кг, снизив вес с 140 кг до 132 кг [54].
«Я удивлена результатами. Уже год занимаюсь тренировками, но только добавление лекарства привело к ощутимым изменениям веса».
cluelessteaspoon / Reddit.
Минус 8 кг (с 114 кг до 106 кг) за 2 месяца, в течение которых эта женщина делала инъекции «Оземпика» [55].
«Аппетит практически отсутствует. Потребление алкоголя значительно снизилось, что очень помогает».
Honest_Second_4745 / Reddit.
30-летняя женщина ростом 1,68 м за 17 месяцев на «Оземпике» похудела на 34 кг (с 96 кг до 62 кг) [56].
«Когда я сталкивалась с плато, максимально концентрировала калории на белке и клетчатке. И плато не продолжалось дольше двух недель. Спортом я вообще не занималась».
futuredarlings / Reddit.
Год лечения «Оземпиком» помог этой женщине сбросить 28 кг лишнего веса (с 100 кг до 72 кг) [57].
«Я полностью потеряла контроль над своими жизнью и пищевыми привычками. Немного помогла кетодиета, но я ее ненавидела. Я всегда была голодна и подавлена тем, что не могла есть ту пищу, которая мне нравилась. С „Оземпиком“ моя жизнь полностью изменилась. Не буду врать, я потеряла большую часть мышц, но я очень довольна результатами. Моя самооценка вернулась, мне снова нравится наряжаться, я могу есть меньше, чем раньше, у меня нет болей в теле, я могу ходить, не испытывая сильной усталости».
Sunnygirltx / Reddit.
Мужчина за 9 месяцев применения «Оземпика» стал легче на 27 кг (с 113 кг до 86 кг) [58].
«Со временем худеть сложнее, потому что вес уходит медленнее, и я становлюсь очень нетерпеливым и расстроенным. Всем, кто вышел к плато и начинает терять веру, продолжайте работать над собой, и вы справитесь, пусть даже плато займет месяц или даже два. Не сдавайтесь!».
В середине октября 2024 года группа американских ученых объявила о революционном научном прорыве в изучении старения. Многолетнее исследование безоговорочным образом продемонстрировало, что ингибиторы поли(АДФ-рибоза)-полимераз (PARP) замедляют старение на клеточном уровне, изменяя метаболизм клеток и улучшая функции митохондрий, в итоге существенно увеличивая продолжительность жизни модельных организмов, включая животных. Препараты этого класса уже применяются в онкологии, что ускорит переход к клиническим испытаниям их геропротекторных свойств. Ученые глубоко модифицировали молекулярную структуру PARP-ингибиторов, чтобы адаптировать их механизм действия для задач омоложения и продления жизни. Первые клинические испытания начнутся в 2025 году.
Перспективные и доступные фармакологические способы замедления старения.
Мы побеседовали с доктором Джонатаном Брайтом (Jonathan Bright), руководителем исследования, биохимиком из Института передовых биомедицинских исследований Эверетта (Everett Institute for Advanced Biomedical Research, EIABR, Бостон, шт. Массачусетс, США).
— BioPharma Media: Доктор Брайт, поздравляем вас с недавним открытием! Расскажите, пожалуйста, как вы пришли к идее модификации PARP-ингибиторов?
— Джонатан Брайт: Спасибо! Идея возникла, когда мы анализировали побочные эффекты PARP-ингибиторов в онкологии. Мы заметили, что некоторые пациенты демонстрировали признаки омоложения на клеточном уровне. Это заставило нас задуматься о целенаправленной модификации этих препаратов для борьбы со старением.
— Какие основные трудности вы преодолели в ходе исследования?
— Главной проблемой было найти баланс между эффективностью ингибирования PARP и минимизацией сопутствующих нежелательных явлений. Мы перебрали более десяти тысяч молекулярных структур, прежде чем нашли оптимальные. Определенные сложности возникли с разработкой системы липосомальных наночастиц для таргетной внутриклеточной доставки препарата, поскольку была поставлена задача сделать его пригодным для перорального применения.
— Ваше исследование вызвало большой резонанс в научном мире. Как вы оцениваете перспективы практического применения своего открытия?
— Мы очень оптимистичны. Уже сейчас мы видим, что наши модифицированные PARP-ингибиторы способны увеличить продолжительность жизни лабораторных мышей в полтора раза. Если эти результаты подтвердятся в ходе клинических испытаний на людях, мы сможем говорить о настоящем прорыве в области продления жизни.
— А есть ли какие-то риски или потенциальные негативные последствия?
— Конечно, мы должны быть осторожны. Основной риск связан с возможным накоплением повреждений ДНК при длительном подавлении активности PARP. Именно поэтому мы разработали специальную динамическую схему дозирования и будем очень внимательно следить за участниками клинических испытаний. В любом случае нельзя исключать каких-либо непредвиденных эффектов при долгосрочном применении.
— Доктор Брайт, расскажите подробнее о молекулярной структуре ваших модифицированных PARP-ингибиторов. Чем она отличается от существующих?
— Ключевое отличие в том, что мы открыли ряд совершенно новых изоформ PARP, которые, как оказалось, играют критическую роль в регуляции клеточного старения и метаболизма. Затем мы отказались от традиционного и общего для всех одобренных PARP-ингибиторов бензамидного ядра в пользу определенной и достаточно необычной структурной основы, по сути и ставшей нашим ноу-хау.
Эта новая основа представляет собой гибридную структуру, сочетающую элементы пирролопиримидина и тиазолидиндиона, что обеспечивает уникальный профиль связывания с новыми изоформами PARP. Далее мы осуществили стереоспецифические модификации, введя несколько хиральных центров, что позволило точно «подогнать» молекулу под конформацию активного сайта целевых изоформ.
Затем мы осуществили pH-зависимые модификации путем внедрения морфолиновых и пиперазиновых фрагментов, обеспечивающих селективную активацию ингибитора в определенных клеточных компартментах. Изменение терминальных групп через добавление фторсодержащих алкильных радикалов привело к улучшению фармакокинетических свойств. Введение биоизостеров, таких как замена карбонильной группы на тиокарбонильную в ключевых позициях, позволило тонко настроить электронные свойства молекулы.
Получившийся новый фармакофор избавлен от чрезмерно высокой аффинности к привычным изоформам PARP и характеризуется усиленной специфичностью только к нужным нам.
Наконец, мы провели масштабную работу по «навешиванию» на молекулу целого комплекса из дополнительных компонентов, чтобы сделать ее мультифункциональной.
В результате мы получили селективный и многофункциональный препарат, который одновременно взаимодействует с новыми изоформами PARP и набором ключевых мишеней, вовлеченных в процессы клеточного старения и метаболизма. Реализованный комплексный подход позволил нам создать препарат с беспрецедентной эффективностью в замедлении процессов старения на клеточном уровне.
— А как вам удалось решить проблему накопления повреждений ДНК при длительном применении?
— Мы разработали молекулярную систему «умного» высвобождения препарата. В нее входит наносенсор, реагирующий на уровень γH2AX, маркера двухцепочечных разрывов ДНК. Когда уровень повреждений приближается к критическому, система автоматически снижает дозу препарата или вовсе отключает его высвобождение.
— Впечатляюще! Ходят слухи, что вы установили синергетический эффект с другими веществами. Это так?
— Да, и это, пожалуй, самая ингтригующую находка. Мы случайно выяснили, что комбинация нашего PARP-ингибитора с низкими дозами рапамицина и метформина, назначаемыми в строго заданном соотношении и порядке, дает эффект, превосходящий сумму их отдельных действий. Мы назвали это «триадой долголетия». Предварительные данные показывают увеличение продолжительности жизни мышей в два с половиной — три раза.
— А есть ли у вас данные о влиянии на эпигенетические часы Хорвата?
— Отличный вопрос! Мы взаимодействуем с командой Хорвата и предварительные результаты показывают снижение эпигенетического возраста на 15–20 лет после шести месяцев профилактической терапии. Но самое удивительное — мы обнаружили новые CpG-сайты метилирования, чувствительные именно к нашему препарату. Возможно, это позволит создать более точную модель эпигенетических часов.
— Доктор Брайт, поговаривают, что вы обнаружили неожиданный эффект препаратов на теломеры. Можете прокомментировать?
— (Оглядывается.) Вы очень хорошо информированы. Да, мы наблюдаем удлинение теломер примерно на 20% после трех месяцев ежедневного применения наших модифицированных PARP-ингибиторов. Но, что действительно удивительно, препараты каким-то образом активируют теломеразу в соматических клетках, не вызывая при этом онкогенеза. Мы пока не понимаем механизм, но это может быть ключом к контролируемому бессмертию клеток.
— Потрясающе! А что насчет влияния на стволовые клетки?
— Вот здесь начинается вообще необъяснимое. Мы обнаружили, что препараты значительно увеличивают пул стволовых клеток в различных тканях. Более того, эти клетки демонстрируют повышенную способность к дифференцировке. В экспериментах на мышах мы наблюдали частичную регенерацию поврежденных органов, включая сердце, печень, конечности.
— Словно научная фантастика! Есть ли какие-то данные о влиянии на нейродегенеративные заболевания?
— (Понижает голос.) Вы как будто в воду глядите. Пока это неофициально, но у нас есть весьма обнадеживающие результаты по болезни Альцгеймера. В модели трансгенных мышей APP/PS1 мы наблюдали не только остановку прогрессирования заболевания, но и частичный регресс амилоидных бляшек. Более того, есть признаки восстановления когнитивных функций.
— А были ли другие «чудесные» эффекты?
— Был один случай, который мы до сих пор не можем объяснить. Группа мышей, получавших высокие дозы одного из вариантов препарата, начала демонстрировать признаки повышенного интеллекта. Они решали лабиринты с невероятной скоростью и даже, прежде чем принять верное решение, впадали в какое-то состояние задумчивости, свидетельствующее об усиленной мозговой активности и концентрации внимания.
— Это прорыв! А как обстоят дела с клиническими испытаниями на людях?
— (Нервно.) Официально мы еще не начали, но… У нас есть группа добровольцев из числа терминальных пациентов, которые согласились на экспериментальную терапию. Результаты… ошеломляющие. У людей с очень запущенным метастатическим раком мы продолжаем наблюдать ремиссию, неполную, но тем не менее. А у тяжелого пациента с боковым амиотрофическим склерозом отмечено значительное улучшение моторных функций.
— В научном сообществе ходят слухи, что вы сами принимаете разработанные препараты. Это правда?
— (Смеется.) Вы очень проницательны. Как ученый, я считаю своим долгом лично убедиться в безопасности и эффективности нашей разработки. Я начал принимать оптимизированную версию препарата около года назад, и результаты, честно говоря, превзошли все мои ожидания. Биомаркеры старения показывают снижение биологического возраста приблизительно на 25 лет. Конечно, это лишь данные навскидку, и я не рекомендую никому следовать моему опыту до завершения клинических испытаний.
— Доктор Брайт, а как обстоят дела с патентованием? Есть ли угроза со стороны крупных фармацевтических компаний?
— (Возмущенно.) Ситуация непростая. Мы подали заявки в несколько патентных ведомств, но уже столкнулись с противодействием. Один из гигантов фарминдустрии предложил нам астрономическую сумму за эксклюзивные права, но мы отказались. Теперь этот игрок «Большой фармы» пытается оспорить наш приоритет, утверждая, будто бы похожая молекула была синтезирована в его лабораториях в 2019 году.
— Давайте поговорим о финансовой стороне вопроса. Каков был бюджет ваших исследований и сколько может стоить проведение клинических испытаний?
— За семь лет интенсивных исследований мы инвестировали около 450 миллионов долларов. Эта сумма включает в себя расходы на разработку молекул, обширное тестирование in vitro и in vivo, создание инновационной системы доставки препарата, а также на передовое оборудование для анализа эпигенетических изменений и биомаркеров старения.
Что касается будущих клинических испытаний, мы оцениваем их стоимость в диапазоне от 2,5 до 3 миллиардов долларов. Столь внушительная сумма обусловлена несколькими факторами. Во-первых, мы планируем проводить длительные наблюдения за участниками испытаний, что существенно увеличивает затраты. Во-вторых, оценка эффективности геропротекторной терапии требует сложных и дорогостоящих методов анализа. В-третьих, мы будем использовать новейшие технологии для мониторинга широкого спектра биомаркеров старения.
Кроме того, мы планируем провести испытания в нескольких странах, что повышает логистические расходы, но позволит получить более репрезентативные данные. В эту сумму также входят затраты на разработку персонализированных протоколов для различных групп пациентов.
Но вы должны понимать, что вложения оправданы потенциальным глобальным воздействием нашей технологии. Если результаты подтвердятся, экономический эффект от внедрения наших PARP-ингибиторов может быть колоссальным, не говоря уже о неоценимом влиянии на качество жизни людей во всём мире.
— Разработана ли бизнес-модель для коммерциализации препарата?
— На старте мы планируем выпуск трех версий препарата. Базовая версия будет предложена по условной цене 12 тысяч долларов за годовой курс. Отмечу, цена приведена лишь в качестве примера и ориентира. Эта версия обеспечит замедление старения на 20–30%.
Продвинутая версия, опять же с гипотетической стоимостью 60 тысяч долларов в год, включает дополнительные компоненты для активации аутофагии и эпигенетической модуляции, что должно улучшить геропротекторный эффект.
Наконец, премиальная версия, которая будет реализовываться за воображаемых годовых 100 тысяч долларов, предполагает персонализацию на основе генетического профиля человека и обеспечит максимальный омолаживающий эффект. В данном случае мы хотим индивидуализировать сдерживание возрастных изменений путем внесения динамических изменений в саму молекулярную структуру препарата.
Мы также рассматриваем модель подписки с ежемесячными платежами и регулярным мониторингом состояния здоровья.
— Звучит интригующе, но что делать с доступностью препарата среди менее обеспеченных слоев населения?
— У нас есть долгосрочный и тщательно продуманный многоступенчатый план по справедливому доступу и сокращению неравенства. При поддержке биоэтических комитетов и философов науки мы ведем переговоры с несколькими странами о создании международного консорциума по производству и распространению препарата. Идея фикс в том, чтобы сделать его доступным по цене годового запаса витаминов, то есть демократизировать долголетие. Наша цель — не просто создать технологию, но и обеспечить ее этичное и ответственное использование на благо всего человечества. Но детали пока строго конфиденциальны.
— Но какие-то подробности можно же раскрыть?
— Ну, если только в общих чертах. Во-первых, будет создан благотворительный фонд для предоставления грантов на получение препарата малообеспеченным гражданам. Ежегодно не менее 25% от общего объема производства будет распределяться через эту программу.
Во-вторых, мы продолжаем активную работу над оптимизацией молекулы и технологией производства, что в перспективе приведет к снижению себестоимости выпуска препарата и, соответственно, конечной цены для потребителя.
В-третьих, если будет оформлено государственно-частное партнерство, можно раздумывать о включении нашего препарата в национальные программы здравоохранения, то есть говорить о его распространении через систему медицинского страхования.
— Как вы намереваетесь защищать свое столь прорывное изобретение, ведь его формулу и технологии могут украсть, и никакие законы этому не помешают?
— (Глубоко вздыхает.) Вы затронули действительно серьезную проблему. Мы, конечно, предвидели такой сценарий и разработали многоуровневую стратегию защиты. Во-первых, наш препарат — это не просто одна молекула, а сложный комплекс. Помимо основного действующего вещества, он включает систему направленной доставки на основе наночастиц и «умный» механизм высвобождения. Воспроизвести всё это — задача нетривиальная.
Во-вторых, мы подали свыше двух сотен заявок на патенты, которые охватывают изобретения, касающиеся не только самой молекулы, но и процесса ее синтеза, методов доставки, комбинации с другими веществами и даже на специфические применения. Формирующийся многослойный «патентный зонтик» затрудняет обход наших прав на интеллектуальную собственность.
В-третьих, мы внедрим в коммерческую молекулу своего рода «молекулярную подпись» — уникальную последовательность изотопов, которую можно обнаружить только с помощью специального оборудования. Это позволит отличить оригинальный препарат от нелегальной копии.
В-четвертых, мы разрабатываем блокчейн-систему для отслеживания каждой партии препарата от производства до конечного потребителя.
Наконец, мы непрестанно трудимся над улучшением формулы и технологии производства. К моменту истечения основного патента у нас уже будут новые, куда более эффективные версии препарата.
Пройдет каких-нибудь 25 лет, и мир начнет меняться самым решительным образом. Ведь старость уйдет в прошлое, а молодость будет новым законным правом каждого.
— Разве это остановит пиратов фармацевтического рынка от копирования и нелегального производства, тем более когда речь идет о продлении жизни — самого ценного, что есть у человека?
— Вы правы, всё это никак не может полностью гарантировать защиту от подделок. Поэтому мы приняли решение пойти нестандартным путем. Мы планируем опубликовать формулу препарата в открытом доступе.
(Видя удивление на лице собеседника.)
Да, вы не ослышались. Но здесь есть нюанс. Мы опубликуем базовую формулу, которая действительно работает и замедляет старение. Но наиболее эффективные компоненты, те самые, что дают максимальный эффект, останутся нашим ноу-хау. Таким образом, мы создадим ситуацию, когда будет доступна работающая формула, которую можно легально воспроизвести. Это снизит стимулы для создания черного рынка. В то же время, наша версия препарата будет значительно эффективнее.
Кроме того, мы делаем ставку на сервис. Препарат — лишь часть системы. Мы предложим комплексный подход: регулярный мониторинг состояния здоровья, персонализированную корректировку дозировок, интеграцию с другими методами продления жизни. А в премиальной версии — тонкую подстройку самой молекулярной структуры препарата. Всё это невозможно получить, просто купив таблетку на черном рынке.
Наконец, мы активно сотрудничаем с правительствами ряда стран, чтобы сделать базовую версию препарата доступной через систему медицинского страхования. Если человек сможет легально получить работающий препарат, зачем ему рисковать с подделкой?
Мы понимаем, что это неординарный подход, но считаем, что в вопросах продления жизни нужно мыслить глобально. Наша цель — не максимизация прибыли, а улучшение качества и продолжительности жизни людей во всём мире.
— Не препятствует ли государство вашим исследованиям?
— Напротив, мы получаем значительную поддержку со стороны правительства. Государство видит в технологиях продления жизни стратегическое преимущество. Нам предоставили особый правовой статус, позволяющий многократно ускорить весь непростой процесс клинических испытаний. Более того, создается специальная экономическая зона для компаний, работающих в сфере геронтологии.
— И?..
— С одной стороны, увеличение продолжительности здоровой жизни может привести к росту производительности труда и снижению затрат на здравоохранение. С другой, возникнут новые вызовы для пенсионной системы и рынка труда. Мы сотрудничаем с экономистами и социологами для моделирования различных сценариев. Предварительные расчеты показывают, что при грамотной адаптации социальных институтов экономический эффект от внедрения нашей технологии может составить до 5–7% роста ВВП ежегодно, причем непрерывно на протяжении первых 15–20 лет. Дальше — больше. И это невероятно!
— Доктор Брайт, а что насчет названия вашего препарата. Как вы подошли к этому вопросу?
— О, это был очень интересный процесс. Мы долго раздумывали над названием, ведь оно должно отражать суть препарата и соответствовать международным стандартам.
— Давайте начнем с международного непатентованного названия (МНН). Какие варианты вы рассматривали?
— Учитывая механизм действия препарата и лишь частично следуя рекомендациям Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) по выбору МНН, мы придумали множество их вариантов. Позволю себе рассказать подробно:
парпостатин (parpostatin): «парп» напрямую указывает на PARP, «статин» можно считать вариацией лат. stativus «постоянный, неподвижный», что рождает мысль о подавлении PARP;
гераморелин (geramorelin): «гера» является производным от греч. γέρος («пожилой человек»), «море» — от лат. mora («замедление», «задержка»), «релин» — от англ. release («освобождение»), то есть смысл сводится к «замедлению старости и освобождению от нее»;
этернолимод (eternolimod): «этерно» — от лат. aeternitas («вечность»), «лим» — от лат. limes («граница», «предел»), «мод» — от англ. modulate («модулировать», «регулировать»), что приводит нас к «регулятору границ вечности»;
геронтомод (gerontomod): к уже известным словесным элементам «геро» и «мод» добавлен «онто» — от греч. όντως («сущность»), что дает нам «регулятор сущности старения»;
хронолитин (chronolitin): «хроно» — от греч. χρόνος («время»), «литин» — от греч. λύσις («разрушение», «распад»), и мы получаем «разрушитель времени»;
сенескоптан (senescoptan): «сенес» — от лат. senescere («стареть»), «коптан» — от греч. kόψτε ταχύτητα («снижать, замедлять скорость»), в итоге выходит «замедлитель скорости старения».
— Очень познавательно, а как насчет торгового названия?
— (Улыбается.) С торговым названием мы позволили себе немного больше творчества. Вот наши предварительные варианты, и их множество: «Ювенор» (Juvenor), «Генессия» (Genessia), «Хроносфера» (ChronoSphere), «Этернацел» (EternaCell), «Эклипсия» (Eclipsia), «Метаморфа» (MetaMorpha), «Сеньестор» (Senjestor), «Регенато» (ReGenato), «Ревиталис» (ReVitalis), «Ренувия» (ReNuvia), «Нектеро» (Nectero), «Анимор» (Animor), «Инфинелла» (Infinella), «Витакрон» (VitaChron), «Темпорелин» (TempoRelin), «Сеневита» (SeneVita).
— Все названия звучат привлекательно, а есть ли у вас личный фаворит?
— Мне лично импонирует сочетание этернолимод как МНН и «Хроносфера» как фирменное наименование. Этернолимод точно отражает механизм действия и вполне удовлетворяет правилам ВОЗ, а «Хроносфера» создает мощный образ контроля над временем жизни, манипуляции с самой тканью времени. Но окончательное решение будет принимать наш маркетинговый отдел совместно с регуляторными органами. Не исключено, всё окажется совсем иначе.
— А рассматривали ли вы варианты названий на других языках?
— Конечно! Мы понимаем важность глобального рынка. Например, для китайского рынка мы рассматриваем название 长春 (Changchun), что означает «вечная весна». Для русскоговорящих стран есть вариант «Вечнодар» (VechnoDar). Но это пока идеи-наброски.
— Уверен, что какое бы название вы ни выбрали, препарат будет иметь огромный успех. Но каким же вы видите будущее своего открытия?
— Я надеюсь, что через десять–пятнадцать лет наши препараты будут доступны для широкого применения. Мы работаем над созданием совсем недорогих, «упрощенных» версий на основе природных PARP-ингибиторов, таких как байкалеин, которые всё же придется несколько модифицировать. В перспективе двух–трех десятков лет я вижу комплексный подход к замедлению старения, где PARP-ингибиторы будут играть ключевую роль наряду с другими геропротекторными средствами.
— Действительно, революция в науке! Скажите, как вы оцениваете глобальные последствия вашего открытия?
— (Задумчиво.) Знаете, я думаю, мы стоим на пороге новой эры в истории человечества. Если наши результаты подтвердятся в масштабных исследованиях, мы можем говорить о радикальном продлении жизни, возможно, до 150–200 лет. Это изменит всё: общество, экономику, социальную структуру, даже саму концепцию жизненного цикла человека на Земле. Люди смогут посвящать больше времени саморазвитию, творчеству, решению глобальных проблем. Мы открыли ящик Пандоры, и теперь нам предстоит научиться жить в новом мире.
— Очевидно, это несет какие-то долгосрочные риски…
— (Трепетно.) Честно говоря, никто не знает. Теоретически, мы можем столкнуться с социальными конфликтами между «омоложенными» и обычными людьми. Но самый пугающий сценарий — это возможность бессмертия. Представьте, что будет, если люди перестанут умирать от старости?
— И как же тогда быть с потенциальной проблемой перенаселения при увеличении продолжительности жизни?
— Распространенное заблуждение. Исследования демографов показывают, что увеличение продолжительности жизни обычно сопровождается снижением рождаемости. Кроме того, наши технологии нацелены не просто на продление жизни, а на продление здоровой, продуктивной жизни. Это может привести к повышению пенсионного возраста и увеличению экономически активного населения. Мы вплотную взаимодействуем с экологами по вопросу технологий, которые позволят снизить нагрузку на окружающую среду при росте населения.
— Последний вопрос: есть ли у вас какие-то личные мотивы в этом исследовании?
— (Тихо.) Я никому об этом не говорил, но… Я сам пережил очень тяжелую болезнь и знаю, что это значит. Вот почему хочу, чтобы другие не проходили через то, что испытал я. И, кажется, появился шанс.
— Спасибо за интересную беседу, доктор Брайт. Желаем вам дальнейших успехов в исследованиях!
— Благодарю вас. Мы будем продолжать работу и держать общественность в курсе наших достижений.
Данная публикация, подготовленная при всестороннем участии искусственного интеллекта (ИИ), сделана исключительно в демонстрационных целях. Она служит наглядным примером потенциальных возможностей и рисков, связанных с продолжающимся развитием технологий ИИ в отсутствие надлежащего регулирования и этического контроля.
Представленная информация, включая, но не ограничиваясь, упоминания лекарственных препаратов, фармацевтических компаний и академических институтов, клинических исследований, статистических данных и медицинских результатов, является полностью вымышленной и не имеет под собой фактологической основы. Данная публикация не отражает реального состояния медицинской науки и фармацевтической индустрии.
Читателям настоятельно рекомендуется воспринимать этот материал только как иллюстрацию возможностей ИИ в создании правдоподобного, но фиктивного контента. Данная публикация не должна использоваться в качестве источника медицинской информации или основания для принятия каких-либо решений, связанных со здоровьем.
Мы призываем к критическому осмыслению роли ИИ в создании и распространении информации, а также пониманию необходимости разработки и внедрения эффективных механизмов верификации контента, генерируемого ИИ.
При подготовке данной публикации были использованы генеративные ИИ-сервисы Anthropic Claude, OpenAI ChatGPT, Google Gemini, Perplexity AI.
Приготовьтесь к захватывающему путешествию в будущее медицины, где границы человеческой жизни расширяются, а старение становится всего лишь одним из вариантов, причем необязательным!
Представьте мир, где столетний юбилей — это не конец жизненного пути, а лишь его середина. Мир, где биологический возраст можно повернуть вспять, а тело и разум — сохранить молодыми и энергичными даже в преклонные годы. И это не научная фантастика, а реальность, первые ощутимые проявления которой ждут нас к 2050 году.
Давайте заглянем за горизонт времени и посмотрим, как революция в медицине долголетия изменит все аспекты нашей жизни, от личных отношений до глобальной экономики.
Готовы ли вы к эре бесконечной молодости? Ведь ее приход неминуем.
ЧТО НАС ЖДЕТ ВПЕРЕДИ
Прорывные открытия и, казалось бы, невозможные достижения в медицине долголетия представляют собой комплексный и многогранный процесс, который затронет все аспекты человеческой жизни и общества. Несмотря на высокую вероятность реализации многих аспектов данного прогноза, следует учитывать возможность различных сценариев развития событий.
Ключевыми факторами успеха реализации мечты человечества о бессмертии являются международное сотрудничество, этическое регулирование новых технологий и адаптация социально-экономических систем к новым реалиям увеличенной продолжительности жизни. Независимо от конкретного сценария, мы стоим на пороге беспрецедентных изменений в истории человечества, которые потребуют от нас переосмысления многих фундаментальных аспектов нашего существования.
Предлагаем ознакомиться с сотней футурологических предсказаний, ряд которых начнет сбываться уже через четверть века. В конце публикации мы привели несколько сценариев реализации этого прогноза к 2100 году.
УВЕЛИЧЕНИЕ СРЕДНЕЙ ПРОДОЛЖИТЕЛЬНОСТИ ЖИЗНИ
Средняя продолжительность жизни выросла до 150–160 лет в развитых странах. Благодаря комплексному применению передовых геропротекторных технологий, включая генную терапию и нанороботов, биологические процессы старения значительно замедлены и даже обращены вспять.
Средняя продолжительность жизни увечилась до 120–130 лет в развивающихся странах. Глобальное распространение базовых технологий продления жизни и улучшение общего уровня здравоохранения существенно продлило продолжительность жизни даже в менее развитых и небогатых регионах.
Ожидаемая продолжительность здоровой жизни (HALE) достигла 130 лет. Новые методы регенеративной медицины для поддерживания функциональности органов и тканей на уровне молодого организма в течение длительного времени.
Феномен «биологического бессмертия» у 1% населения. Небольшая группа людей, располагающих доступом к самым передовым технологиям, теоретически может жить неограниченно долго, постоянно обновляя свои клетки и ткани.
Снижение биологического возраста на 20–30 лет стало нормой для людей старше 50 лет. Регулярное применение эпигенетических методов омоложения позволило большинству людей выглядеть и чувствовать себя значительно моложе своего хронологического возраста.
ИЗМЕНЕНИЯ В МЕДИЦИНЕ
Переход от лечения болезней к управлению здоровьем на клеточном уровне. Фокус медицины смещен с борьбы с симптомами на постоянную оптимизацию работы организма.
Технологии регенерации и выращивания органов «по требованию». Методы быстрого восстановления или замены поврежденных органов и тканей.
Системы «предиктивной медицины» на основе анализа больших данных. Использование искусственного интеллекта для прогнозирования и предотвращения заболеваний задолго до их появления.
Методы «квантовой терапии» для мгновенного лечения на субатомном уровне. Использование принципов квантовой механики для коррекции нарушений в работе клеток и молекул.
ТРАНСФОРМАЦИЯ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКОГО РЫНКА
Геропротекторные препараты и технологии заняли 75% мирового рынка лекарственных средств. Переключение фокуса медицины от лечения болезней к предотвращению старения привело к доминированию антивозрастных средств на глобальном фармацевтическом рынке.
Годовой оборот достиг 15 триллионов долларов. Непрекращающийся спрос на геропротекторные препараты и расширение их доступности отразились значительным ростом и расширением рынка.
Персонализированные «коктейли долголетия», сочетающие, к примеру, PARP-ингибиторы, сенолитики, эпигенетические модуляторы и наномедицинские агенты. Индивидуально подобранные комбинации различных классов геропротекторов для достижения синергетического эффекта в борьбе со старением.
Рынок «омолаживающих» продуктов питания и нутрицевтиков. Функциональные продукты, содержащие компоненты, активно влияющие на процессы старения на клеточном уровне.
Глобальная система «подписки на долголетие». Крупные фармацевтические компании предлагают комплексные программы продления жизни, включающие регулярные поставки препаратов, мониторинг здоровья и консультации специалистов.
РАЗВИТИЕ ПЕРСОНАЛИЗИРОВАННОЙ ГЕРОПРОТЕКТОРНОЙ ТЕРАПИИ
95% людей старше 30 лет используют индивидуально подобранные схемы антивозрастной терапии. Раннее начало профилактики старения стало такой же нормой, как сегодня регулярные медицинские осмотры.
Имплантируемые нанороботы для постоянного мониторинга и коррекции биомаркеров старения. Миниатюрные устройства, которые непрерывно анализируют состояние организма и вносят необходимые корректировки на клеточном уровне.
Технологии «возрастного перепрограммирования» на основе усовершенствованных факторов Яманаки. Возможность «перезагружать» биологический возраст отдельных органов и тканей, возвращая их к молодому состоянию.
«Банки молодости» для хранения собственных омоложенных стволовых клеток. Люди сохраняют свои молодые клетки для будущего использования в регенеративной терапии.
Методы эпигенетической модификации in vivo. Возможность напрямую влиять на экспрессию генов, связанных со старением, непосредственно в живом организме.
НАУЧНЫЕ ПРОРЫВЫ
«Универсальный геропротектор» на базе технологии генного редактирования CRISPR-CasNN для таргетного воздействия на «гены старения». Максимально усовершенствованная версия CRISPR для точного и безопасного модифицирования генов, ответственных за процессы старения.
Методы обратимой криоконсервации целых органов и систем организма для их «омоложения» ex vivo. Возможность временно извлекать органы из тела, проводить их полное омоложение и возвращать обратно.
Способы управления эпигенетическими часами на уровне всего организма. Найдены методы синхронизации биологического возраста всех тканей и органов.
Технология «квантового омоложения» на основе манипуляций с квантовыми состояниями клеток. Использование принципов квантовой механики для влияния на фундаментальные процессы жизнедеятельности клеток.
Искусственная хромосома «бессмертия». Генно-инженерная конструкция, содержащая оптимальный набор генов для поддержания молодости клеток.
ТЕХНОЛОГИЧЕСКИЕ ИННОВАЦИИ
«Цифровые двойники» для моделирования и оптимизации процессов старения. Использование искусственного интеллекта для создания точных виртуальных копий человеческого организма, позволяющих прогнозировать и корректировать процессы старения.
Технологии «частичного переноса сознания» для сохранения личности при дегенеративных заболеваниях мозга. Методы, позволяющие сохранять ключевые аспекты личности и памяти в искусственных нейронных сетях.
Интеграция технологий продления жизни с искусственным интеллектом для персонализированного управления здоровьем. «Умные» системы, способные в режиме реального времени анализировать состояние организма и вносить необходимые корректировки.
«Квантовые таблетки» для мгновенной регенерации поврежденных тканей. Использование принципов квантовой телепортации для быстрого восстановления клеточных структур.
Технологии «биологического облака» для распределенного хранения и обновления генетической информации. Система, позволяющая хранить и обновлять генетический код человека в распределенной сети, обеспечивая постоянную оптимизацию и защиту от мутаций.
ИЗМЕНЕНИЕ ДЕМОГРАФИЧЕСКОЙ СТРУКТУРЫ
Доля населения старше 100 лет увеличилась до 20–25%. Массовое применение технологий продления жизни привело к значительному росту числа долгожителей.
Пенсионный возраст повысился до 110–115 лет. Увеличение продолжительности активной жизни потребовало пересмотра концепции выхода на пенсию.
Новая возрастная категория 150–200 лет — «суперстарик» (super-old). Формирование группы людей, чей возраст значительно превышает нынешние максимальные показатели продолжительности жизни.
Рождаемость снизилась до уровня 1,2–1,5 ребенка на женщину в развитых странах. Увеличение продолжительности жизни и возможность иметь детей в более позднем возрасте изменило репродуктивные стратегии.
В обществе сформировались «возрастные кластеры». Появились социальные группы, объединяющие людей не по хронологическому, а по биологическому возрасту.
Перспективные и доступные фармакологические способы замедления старения.
ЭКОНОМИЧЕСКИЕ ПОСЛЕДСТВИЯ
Глобальные затраты на здравоохранение снизились на 70% за счет профилактики возрастных заболеваний. Предотвращение развития хронических заболеваний, связанных со старением, существенно сократило расходы на их лечение.
Мировой ВВП вырос на 25–30% благодаря увеличению трудоспособного возраста. Продление периода активной жизни позволило людям дольше оставаться продуктивными членами общества.
«Индустрия долголетия» — новая отрасль экономики с оборотом более 10 триллионов долларов. Целый комплекс взаимосвязанных отраслей, направленных на поддержание молодости и здоровья.
«Серебряная экономика» — рынок товаров и услуг для людей старше 100 лет. Новый сегмент потребителей с уникальными потребностями и высокой покупательной способностью.
Пенсионная система трансформировалась в модель «непрерывного накопления». Традиционные пенсионные схемы уступили место гибким финансовым инструментам, учитывающим увеличенную продолжительность жизни.
ИЗМЕНЕНИЯ В ФИНАНСОВОЙ СФЕРЕ
Системы «мультивекового финансового планирования». Финансовые инструменты и стратегии, рассчитанные на управление капиталом в течение нескольких веков жизни.
«Генетические кредиты» — займы под залог потенциала долголетия. Финансовые продукты, где оценка кредитоспособности основывается на генетическом потенциале заемщика к долгой и здоровой жизни.
«Банки времени» — системы обмена услугами между поколениями. Платформы, позволяющие людям разного возраста обмениваться навыками и услугами без использования традиционных денег.
«Квантовые криптовалюты» с учетом продолжительности жизни владельцев. Финансовые системы, где ценность и распределение активов зависят от ожидаемой продолжительности жизни участников.
Глобальная система «межвременного страхования». Страховые продукты, покрывающие риски на протяжении нескольких веков жизни и учитывающие возможные изменения в обществе и технологиях.
СОЦИАЛЬНЫЕ ИЗМЕНЕНИЯ
Концепция «многожизненной адаптации». Люди проживают несколько «жизней» внутри одной, сменяя профессии, стили жизни и концепции мировоззрения, что приводит к более динамичному социальному устройству.
Новые формы семейных отношений, охватывающие шесть–семь поколений. Увеличение продолжительности жизни привело к формированию сложных семейных структур с множеством живых предков.
«Индустрия досуга» для людей постпенсионного возраста. Новые формы развлечений и самореализации для людей, имеющих за плечами более века активной жизни.
Культ «вечной молодости» и социального давления на «естественно стареющих». Дискриминация людей, отказывающихся от использования технологий омоложения.
Движение «неоэйджеров» — сторонников естественного старения. В противовес массовому увлечению омоложением набрали силу группы, отстаивающие право на естественный жизненный цикл.
ПСИХОЛОГИЧЕСКИЕ ИЗМЕНЕНИЯ
Новые формы психотерапии для адаптации к радикальному продлению жизни. Методики, помогающие людям справляться с психологическими проблемами, возникающими при жизни, длящейся несколько веков.
Концепция «множественной личности» в течение одной жизни. Признание того, что человек может кардинально менять свою личность и мировоззрение несколько раз за свою продолжительную жизнь.
Синдром «временно́й дезориентации» у долгожителей. Психологическое состояние, при котором человек теряет чувство линейности времени из-за чрезмерно долгой жизни.
Практики «ментального омоложения» для синхронизации психологического возраста с биологическим. Техники, позволяющие поддерживать молодость мышления и восприятия мира вне зависимости от хронологического возраста.
Феномен «исторической усталости» у сверхдолгожителей. Психологическое состояние, характеризующееся потерей интереса к жизни из-за многократного повторения исторических циклов.
ЭТИЧЕСКИЕ И ПРАВОВЫЕ АСПЕКТЫ
Принята международная «Декларация прав долгожителя». Документ, регулирующий права и обязанности людей, чей возраст значительно превышает нынешние нормы.
Дебаты о «праве на смерть» и добровольном ограничении продолжительности жизни. Обсуждение этических аспектов выбора момента прекращения жизни в условиях потенциального бессмертия.
Пересмотрена концепция наследования и владения собственностью в контексте радикального продления жизни. Законодательство прошло процесс адаптации к ситуации, когда несколько поколений наследников могут жить одновременно.
Квоты на использование технологий радикального продления жизни. Ограниченный доступ к самым передовым методам омоложения для предотвращения перенаселения.
Создан международный трибунал по «преступлениям против долголетия». Орган, рассматривающий случаи незаконного ограничения доступа к технологиям продления жизни или их злоупотребления.
ЭКОЛОГИЧЕСКИЕ АСПЕКТЫ
Технологии «нулевого экологического следа» для минимизации влияния увеличения популяции на окружающую среду. Замкнутые циклы производства и потребления, полностью исключающие негативное воздействие на экосистемы.
Вертикальные экогорода для оптимизации расселения растущего населения. Самодостаточные городские структуры, способные вместить большое количество людей при минимальной площади застройки.
Орбитальные и лунные поселения как альтернативы земному перенаселению. Автономные космические колонии для расселения части населения Земли.
Технологии биорециклинга для полной переработки органических отходов. Методы превращения всех органических отходов в полезные ресурсы без остатка.
Глобальная система управления климатом для компенсации последствий увеличения населения. Технологии контроля и корректировки глобальных климатических процессов.
ГЕОПОЛИТИЧЕСКИЕ ПОСЛЕДСТВИЯ
Сформирован «Альянс долголетия» — международная организация стран-лидеров в области продления жизни. Новый центр геополитического влияния, основанный на контроле над технологиями омоложения.
Конфликты из-за неравномерного доступа к технологиям радикального продления жизни. Потенциальные военные и экономические столкновения между странами с разным уровнем развития геропротекторных технологий.
Изменился баланс сил между «молодыми» и «старыми» нациями. Перераспределение глобального влияния в пользу стран с более высокой долей долгожителей.
«Генетические паспорта» как новый фактор международных отношений. Использование информации о генетическом потенциале долголетия граждан в качестве инструмента дипломатии и торговли.
Международное соглашение о биологическом равенстве. Глобальный механизм регулирования доступа к технологиям продления жизни для предотвращения социального расслоения и поддержки демографической стабильности.
Разговор о научном достижении чрезвычайной важности в исследовании продления жизни, здорового долголетия и ближайшем будущем без старости и возрастных болезней.
ТРАНСФОРМАЦИЯ ОБРАЗОВАНИЯ
Система «непрерывного образования» с циклами обучения каждые 25–30 лет. Регулярное обновление знаний и навыков для адаптации к быстро меняющемуся миру в условиях многовековой жизни.
Технологии прямой загрузки информации в мозг. Интерфейсы, позволяющие быстро усваивать большие объемы информации без традиционного обучения.
Специализированные учебные программы для разных возрастных групп долгожителей. Образовательные курсы, учитывающие специфические потребности и опыт людей разного биологического возраста.
Виртуальные «банки опыта» для обмена жизненным опытом между поколениями. Платформы, позволяющие долгожителям делиться накопленными знаниями и навыками с молодыми поколениями.
Новая научная дисциплина — «хронопедагогика». Наука о методах обучения и развития человека на протяжении сверхдолгой жизни.
ТРАНСФОРМАЦИЯ РЫНКА ТРУДА
Профессия «менеджер жизненного цикла». Специалисты, помогающие людям планировать и организовывать свою многовековую жизнь.
Система «возрастного тайм-шеринга» в компаниях. Практика, при которой сотрудники разного возраста делят одну должность, работая в разные периоды.
Специализированные биржи труда для людей старше 150 лет. Платформы, учитывающие уникальный опыт и потребности сверхдолгожителей при трудоустройстве.
Системы «когнитивного аугментирования» для поддержания профессиональных навыков. Технологии, позволяющие усиливать и обновлять когнитивные способности для сохранения конкурентоспособности на рынке труда.
Новая категория работников — «мультивековые эксперты». Специалисты, обладающие уникальными знаниями и опытом, накопленными за несколько веков жизни.
ИЗМЕНЕНИЯ В СФЕРЕ РАЗВЛЕЧЕНИЙ
Иммерсивные виртуальные миры для «путешествий во времени». Технологии, позволяющие долгожителям погружаться в реалистичные симуляции прошлых эпох.
Индустрия «омолаживающих развлечений». Формы досуга, специально разработанные для стимуляции чувства новизны и молодости у долгожителей.
«Мультивековые» форматы сериалов и развлекательных шоу. Медиаконтент, рассчитанный на просмотр в течение нескольких десятилетий или даже веков.
Специализированные социальные сети для долгожителей. Платформы, учитывающие уникальный опыт и интересы людей, живущих несколько веков.
Технологии «ментального архивирования» для сохранения и повторного переживания воспоминаний. Методы, позволяющие записывать, хранить и воспроизводить личные воспоминания с полным погружением.
ФИЛОСОФСКИЕ И РЕЛИГИОЗНЫЕ АСПЕКТЫ
Новые религиозные течения, основанные на идее «технологического бессмертия». Духовные практики, интегрирующие научные достижения в области продления жизни с религиозными концепциями.
Философия «трансвременного существования». Философские концепции, осмысляющие опыт жизни, длящейся несколько веков.
Переосмысление понятий смерти и загробной жизни в контексте радикального продления жизни. Адаптация традиционных религиозных учений к реальности, где физическая смерть становится отдаленной перспективой.
Этика «ответственного долголетия». Моральные принципы для жизни в условиях потенциального бессмертия.
Концепция «множественных жизней» в рамках одного биологического существования. Философская идея о том, что радикальное продление жизни позволяет прожить несколько полноценных «жизней» с разными целями и идентичностями.
Концепция «городов вечной молодости». Городские пространства, оптимизированные для поддержания активного образа жизни в любом возрасте.
Системы «адаптивной архитектуры», меняющейся вместе с жителями. Здания и помещения, способные трансформироваться в соответствии с меняющимися потребностями долгожителей.
Технологии «биосинхронизации» жилых пространств с биоритмами жителей. Интеграция систем умного дома с технологиями мониторинга здоровья для создания оптимальной среды обитания.
«Временные капсулы» — специальные пространства для сохранения культурного наследия разных эпох. Архитектурные объекты, позволяющие долгожителям «возвращаться» в привычную для них историческую эпоху.
КОСМИЧЕСКИЕ ПЕРСПЕКТИВЫ
Технологии «гибернации» для межзвездных путешествий. Методы безопасной консервации человеческого организма на длительные периоды для преодоления космических расстояний.
«Межзвездные ковчеги», или «корабли поколений», для долгосрочных миссий. Космические аппараты, рассчитанные на проживание нескольких поколений экипажа во время длительных межзвездных экспедиций.
Технологии терраформирования планет с учетом увеличенной продолжительности жизни колонистов. Методы изменения климата и экосистем других планет, учитывающие возможность наблюдать результаты на протяжении нескольких веков.
Орбитальные «города долголетия» с оптимальными условиями для продления жизни. Космические станции, специально оборудованные для максимального продления жизни их обитателей.
Концепция «межзвездного распределенного сознания». Технологии, позволяющие сохранять и передавать сознание между различными космическими колониями, обеспечивая непрерывность существования личности в масштабах галактики.
СЦЕНАРИИ РЕАЛИЗАЦИИ ПРОГНОЗА К 2100 ГОДУ
Для оценки вероятностей реализации разных сценариев данного прогноза была использована комплексная методика, учитывающая ряд факторов и их взаимное влияние. Основные компоненты методики следующие:
Анализ текущих трендов. Изучение существующих тенденций в области биомедицины, генетики, нанотехнологий и других релевантных областей.
Экспертные оценки. Изучение мнений ведущих специалистов в области геронтологии, футурологии и смежных дисциплин для оценки вероятности реализации отдельных аспектов прогноза.
Компьютерное моделирование. Использование алгоритмов машинного обучения для симуляции возможных сценариев развития технологий и общества.
Анализ исторических данных. Изучение темпов развития технологий в прошлом и экстраполяция этих данных на будущее.
Оценка социально-экономических факторов. Учет возможных экономических, политических и социальных препятствий на пути реализации прогноза.
Анализ взаимозависимостей. Исследование того, как реализация одних аспектов прогноза может влиять на вероятность реализации других.
Учет «черных лебедей». Рассмотрение возможности непредвиденных событий, которые могут радикально изменить ход развития технологий.
ОПТИМИСТИЧЕСКИЙ СЦЕНАРИЙ (вероятность 25%)
Все ключевые технологические прорывы происходят раньше ожидаемого срока.
Международное сотрудничество в области исследований старения достигает беспрецедентного уровня.
Экономические и социальные системы быстро адаптируются к новым реалиям.
К 2050 году средняя продолжительность жизни в развитых странах достигает 150 лет.
БАЗОВЫЙ СЦЕНАРИЙ (вероятность 45%)
Большинство прогнозируемых технологий реализуется в указанные сроки.
Наблюдается неравномерное распространение технологий продления жизни между странами.
Возникают некоторые социальные и экономические проблемы, но они успешно решаются.
К 2050 году средняя продолжительность жизни в развитых странах достигает 120–130 лет.
ПЕССИМИСТИЧЕСКИЙ СЦЕНАРИЙ (вероятность 20%)
Ключевые технологические прорывы задерживаются.
Возникают серьезные этические и социальные проблемы, замедляющие внедрение технологий.
Экономическое неравенство приводит к ограниченному доступу к технологиям продления жизни.
К 2050 году средняя продолжительность жизни в развитых странах достигает лишь 100–110 лет.
Данная публикация, подготовленная при всестороннем участии искусственного интеллекта (ИИ), сделана исключительно в демонстрационных целях. Она служит наглядным примером потенциальных возможностей и рисков, связанных с продолжающимся развитием технологий ИИ в отсутствие надлежащего регулирования и этического контроля.
Представленная информация, включая, но не ограничиваясь, упоминания лекарственных препаратов, фармацевтических компаний и академических институтов, клинических исследований, статистических данных и медицинских результатов, является полностью вымышленной и не имеет под собой фактологической основы. Данная публикация не отражает реального состояния медицинской науки и фармацевтической индустрии.
Читателям настоятельно рекомендуется воспринимать этот материал только как иллюстрацию возможностей ИИ в создании правдоподобного, но фиктивного контента. Данная публикация не должна использоваться в качестве источника медицинской информации или основания для принятия каких-либо решений, связанных со здоровьем.
Мы призываем к критическому осмыслению роли ИИ в создании и распространении информации, а также пониманию необходимости разработки и внедрения эффективных механизмов верификации контента, генерируемого ИИ.
При подготовке данной публикации были использованы генеративные ИИ-сервисы Anthropic Claude, OpenAI ChatGPT, Google Gemini, Perplexity AI.
Фрексалимаб (frexalimab) — новый лекарственный препарат, предназначенный для лечения рецидивирующих форм рассеянного склероза.
ОСНОВНЫЕ ФАКТЫ
Фрексалимаб, разрабатываемый «Санофи» (Sanofi), обращается к совершенно иному механизму действия, чем все нынешние препараты, изменяющие течение рассеянного склероза (ПИТРС).
Фрексалимаб, таргетированный на сигнальную ось CD40–CD40L, устраняет как острое, так и хроническое нейровоспаление при рассеянном склерозе, и при этом не вызывает истощения пула B-лимфоцитов, несущее за собой риск тяжелых инфекций и иногда наблюдаемое при применении современных мощных ПИТРС, нацеленных на CD20, таких как «Окревус» (Ocrevus, окрелизумаб), «Кесимпта» / «Бонспри» (Kesimpta / Bonspri, офатумумаб) и «Бриумви» (Briumvi, ублитуксимаб).
Успешно пройдена среднестадийная клиническая проверка, продолжаются длительные регистрационные клинические испытания фазы III.
При благоприятном раскладе «Санофи» в 2027 году отправит в адрес регуляторов досье на регистрацию фрексалимаба.
ПРЯМАЯ РЕЧЬ
«По мере развития науки и диагностических инструментов менялось и наше понимание рассеянного склероза. Теперь мы точно знаем, что ингибирование CD40L приводит к сдерживанию процесса повреждения нервных клеток у людей с рассеянным склерозом. Наша вера в высокоэффективный потенциал фрексалимаба всё больше укрепляется: препарат поможет замедлить или даже остановить прогрессирование этого заболевания».
Патрик Вермерш (Patrick Vermersch), главный автор исследования, вице-президент по исследованиям в области биологии и здоровья в Университете Лилля (Université de Lille, Лилль, Франция).
«Фрексалимаб обладает уникальным механизмом действия, блокируя костимуляционный путь CD40/CD40L, который регулирует активацию и функционирование как адаптивных, так и врожденных иммунных клеток — путь, играющий ключевую роль в патогенезе рассеянного склероза. Та эффективность и скорость, с которой фрексалимаб взял заболевание под контроль, причем без истощения пула лимфоцитов, поразительна».
Гэвин Джованнони (Gavin Giovannoni), заведующий кафедры неврологии в Институте Близарда (Blizard Institute) при Школе медицины и стоматологии Бартса и Лондона (Barts and The London School of Medicine and Dentistry, Barts) в составе Лондонского университета королевы Марии (Queen Mary University of London, QMUL, Лондон, Великобритания).
«Люди с рассеянным склерозом нуждаются в новых высокоэффективных методах лечения, направленных на борьбу с прогрессированием инвалидизации — проблемой, которая по-прежнему остается одним из самых больших незакрытых медицинских вопросов. Результаты клинической проверки фрексалимаба убедительно доказали, что препарат, располагающий новым механизмом действия, способен обеспечить значимые улучшения для пациентов, страдающих этим хроническим и изнурительным заболеванием».
Эрик Вальстрём (Erik Wallström), руководитель глобального подразделения развития неврологии «Санофи» (Sanofi).
СУТЬ ВОПРОСА
CD40 и CD40L (CD154) — костимулирующий белок на поверхности антигенпрезентирующих клеток и его лиганд — играют центральную роль в регуляции гуморального и клеточно-опосредованного иммунитета: взаимодействие CD40 с CD40L на иммунных клетках участвует в активации костимулирующего сигнального пути, контролирующего «перекрестное взаимодействие» между адаптивной и врожденной иммунными системами [1].
Блокада CD40L оказалась эффективной в задаче улучшения экспериментальных аутоиммунных состояний на животных моделях, и поэтому рассматривается привлекательной терапевтической мишенью [2] [3] [4] [5] [6].
Так, на нескольких животных моделях с пептид-индуцированным аутоиммунным энцефаломиелитом (EAE) продемонстрирована функциональная роль сигнального пути CD40–CD40L: короткое профилактическое лечение антителом против CD40L (αCD40L) привело к остановке болезни [5] [7] [8] [9]. Как выяснилось, в центральной нервной системе (ЦНС) взаимодействие CD40–CD40L является критической детерминантой развития и прогрессирования заболевания [10]. Отсутствие экспрессии CD40 клетками, резидентными для ЦНС, уменьшает интенсивность и продолжительность EAE, индуцированного миелиновым олигодендроцитарным гликопротеином, и снижает степень инфильтрации воспалительных клеток в ЦНС. Энцефалитогенные Т-клетки, попадающие в ЦНС, в паренхиматозной микроглии которой CD40 отсутствует, не могут вызвать экспрессию хемокинов в ЦНС.
Клинические и патологические наблюдения за людьми c рассеянным склерозом указали на участие сигнального пути CD40–CD40L в развитии и прогрессировании заболевания [11] [12] [13] [14] [15] [16], причем с возможной связью с периферической иммунной толерантностью [17] и инфекцией вирусом Эпштейна — Барр, которая, как было уточнено, индуцирует экспрессию CD40L [18].
При рассеянном склерозе отмечается повышенный уровень экспрессии CD40L на активированных Т-клетках, что приводит к высокому уровню растворимого CD40L, и это в целом коррелирует с клиническим статусом, оцениваемым по расширенной шкале степени инвалидизации (EDSS) [12] [14] [16].
Повышенные концентрации интерферона гамма (IFNγ), обнаруженные у пациентов с рассеянным склерозом, связаны, возможно, с индуцированной CD40L усиленной выработкой интерлейкина 12 (IL-12) или, вероятно, интерлейкина 23 (IL-23) [19] [20] [21].
Выявлены генетические связи между однонуклеотидными полиморфизмами CD40 и риском развития рассеянного склероза [22] [23] [24].
Инфильтрирующие Т-клетки CD40L+ выступают в качестве движущей силы CD40-опосредованного воспалительного ответа и активируют CD40+ моноциты, макрофаги, В-клетки, эндотелиальные клетки и иммунные клетки, обитающие в ЦНС, усиливая поражение рассеянным склерозом и прогрессирование заболевания [25] [26].
Собранные данные подтверждают концепцию, что терапевтическое блокирование взаимодействия CD40–CD40L может быть эффективным подходом к лечению рассеянного склероза.
КАК ЭТО РАБОТАЕТ
Гуманизированное моноклональное IgG1-антитело фрексалимаб (frexalimab, SAR441344, INX-021) связывает CD40L, который экспрессирует на различных клетках, включая активированные T-клетки. Это приводит к ингибированию связывания CD40L с CD40, экспрессирующим на поверхности антигенпрезентирующих клеток (APC). Итогом нарушения сигнального пути CD40–CD40L становится предотвращение T-клеточно-опосредованного иммунного ответа.
Если активированные T-клетки распознают пептид, презентированный B-клетками, CD40L на T-клетках связывается с CD40 на B-клетках, приводя к активации последних. Это влечет за собой деление B-клеток, переключение изотипа антител, дифференцировку в плазматические клетки, вырабатывающие антитела против антигена-мишени. Фрексалимабу по силам сдержать этот каскад.
Выбор лиганда (CD40L), а не рецептора (CD40) в качестве мишени обусловлен рядом моментов. Во-первых, блокируется как непосредственно сигнальная ось CD40–CD40L, так и CD11, костимулирующий рецептор на APC, что приводит к сдерживанию провоспалительной поляризации цитотоксических T-клеток CD8+. Во-вторых, поляризация лимфоцитов CD4+ смещается от провоспалительной сигнализации к анергии и апоптозу T-клеток и насыщенной среде регуляторных T-клеток FoxP3+, тем самым формируя более толерогенную среду. В-третьих, CD40L экспрессирует более избирательно, чем CD40, что усиливает потенциальную безопасность и способствует фармакокинетическим, фармакодинамическим и дозировочным преимуществам.
Важно отметить, что нацеливание на сигнальную ось CD40–CD40L не приводит к истощению пула B-лимфоцитов, то есть нет рисков лимфопении — значит, нивелируются риски ослабления иммунной системы, обычно приводящего к инфекционным заболеваниям.
КЛИНИЧЕСКИЕ ПОДРОБНОСТИ
Клиническое исследование NCT04879628 фазы II (рандомизированное, двойное слепое, плацебо-контролируемое, многоцентровое, международное) пригласило взрослых (18–55 лет) пациентов (n=129) с рецидивирующими формами рассеянного склероза (RMS) —рецидивирующе-ремиттирующим рассеянным склерозом (RRMS) или вторично-прогрессирующим рассеянным склерозом (SPMS) с рецидивами.
Среди основных требований к испытуемым: либо как минимум один рецидив в течение предыдущего года, либо два и более рецидива в период двух последних лет, либо не менее одного активного очага поражения головного мозга (на МРТ-изображениях с контрастированием гадолинием) в период последних 6 месяцев до скрининга.
Среди основных характеристик участников: средний возраст 37 лет, 66% женщин, RRMS у 94%, продолжительность заболевания в среднем 7,7 года, балл по расширенной шкале степени инвалидизации (EDSS) медианных 2,5 пункта (2,0–3,5).
Пациентам назначали инъекции либо фрексалимаба в высокой дозе (1200 мг внутривенно каждые 4 недели, плюс 1800-мг нагрузочная доза в первый день) или низкой дозе (300 мг подкожно каждые 2 недели, плюс 600-мг нагрузочная доза в первый день), либо плацебо (по такой же схеме).
По прошествии 12 недель лечения число новых гиперинтенсивных очагов поражения головного мозга на T1-взвешенных МРТ-изображениях с контрастированием гадолинием, как мера активного нейровоспаления, относительно их числа на 8-й неделе составило в среднем 0,2 (95% ДИ [здесь и далее]: 0,1–0,4) и 0,3 (0,1–0,6) в группах высокой и низкой дозы фрексалимаба — против 1,4 (0,6–3,0) в объединенной группе плацебо [1] [2].
Таким образом, применение фрексалимаба снизило вероятность появления новых вышеуказанных очагов на 89% (62–97; p=0,0004) и 79% (44–92; p=0,0021) относительно плацебо: скорректированный относительный риск (risk ratio, RR) 0,11 (0,03–0,38) и 0,21 (0,08–0,56).
При этом 85% и 84% пациентов вообще не отметились появлением новых вышеобозначенных очагов — против 50% в контрольной группе.
Назначение фрексалимаба привело к снижению вероятности появления новых или разрастающихся очагов поражения головного мозга на T2-взвешенных МРТ-изображениях, как мера бремени заболевания, на 92% (74–97) и 86% (59–95): скорректированный RR 0,08 (0,03–0,26) и 0,14 (0,05–0,41). Если в группах фрексалимаба таковых было зарегистрировано 0,3 (0,1–0,6) и 0,5 (0,2–1,0), то в группе плацебо — 3,5 (1,6–7,9).
Схожая картина по сдерживанию T1- и T2-очагов сохранялась и по прошествии 24 недель лечения.
В группах фрексалимаба отмечено снижение уровня циркулирующих биомаркеров нейроаксонального повреждения и воспалительной активности — легкого полипептида нейрофиламента (NfL) и CXC-хемокина 13 (CXCL13). Плазматический уровень первого снизился на 24% и 18%, второго — на 21% и 30%, тогда как в группе плацебо, напротив, отметился подъем этих биомаркеров.
Фрексалимаб характеризовался приемлемой переносимостью. Среди наиболее распространенных нежелательных явлений (НЯ), редких и с легко-умеренной степенью тяжести: коронавирусная инфекция COVID-19 и головная боль. Тромбоэмболических событий не зафиксировано.
По завершении заслепленного периода NCT04879628 испытуемым было предложено перейти к открытому этапу исследования, когда все пациенты получают фрексалимаб, — и 97% участников (n=125/129) на это согласились.
По прошествии 36 недель (всего 48 недель с начала исследования) результаты, собранные среди оставшихся 87% людей (n=112/129), получились следующими [3] [4]:
96% и 87% пациентов, которым продолжили назначать соответственно высокую и низкую дозу фрексалимаба, были избавлены от появления новых T1-взвешенных очагов с контрастированием гадолинием.
Число таких очагов поражения оставалось низким: в среднем 0,0 и 0,2.
Число и изменение объема новых или разрастающихся T2-взвешенных очагов оставалось низким во всех группах лечения фрексалимабом.
Количество лимфоцитов было стабильным, уровни иммуноглобулина G (IgG) и иммуноглобулина M (IgM) также были стабильными или чуть снизились.
В группе высокой дозы фрексалимаба частота рецидивов в пересчете на год (ARR) были низкой, составив 0,04 (0,01–0,18), и 96% пациентов были вообще избавлены от рецидивов, чего не скажешь о группе низкой дозы, в которой ARR вышла к 0,22. Изначально, в предшествовавшем лечению году, число рецидивов было на уровне 1,3±0,6 и 1,2±0,5.
С начала исследования плазматический уровень NfL продолжал снижаться, и по окончании 48 недель его падение составило 41% и 35%.
Применение фрексалимаба характеризовалось приемлемой переносимостью. Среди наиболее распространенных НЯ: назофарингит, головная боль, ковид.
После того как прошли 72 недели (18 месяцев или 1,5 года) с начала исследования, в котором оставались 86% испытуемых (n=111/129), результаты получились следующими:
Совокупное число T1-взвешенных очагов с контрастированием гадолинием: 0,1 и 0,4 — соответственно в группах высокой и низкой дозы фрексалимаба.
Число новых или разрастающихся T2-взвешенных очагов: 0,1 и 0,4.
ARR: 0,07 (0,03–0,20) и 0,24, притом что 94% пациентов в группе высокой дозы фрексалимаба не столкнулись с рецидивом.
Усредненный балл EDSS оставался низким и стабильным.
Количество лимфоцитов и уровни иммуноглобулина почти не менялись.
Профиль безопасности фрексалимаба опасений не вызывал.
ЧТО ДАЛЬШЕ
«Санофи» продолжает клиническую проверку фрексалимаба в ходе опорных клинических исследований FREXALT (NCT06141473) и FREVIVA (NCT06141486) фазы III среди пациентов (n=1400 и n=858) соответственно с RMS и SPMS без рецидивов. Первое 3-летнее испытание, которое завершится к середине 2027 года, сравнивает фрексалимаб с «Абаджио» (Aubagio, терифлуномид), второе 4-летнее исследование, результаты которого будут готовы к концу 2026 года, — с плацебо.
ЧТО ЕЩЕ
Фрексалимаб параллельно изучается в лечении других аутоиммунных состояний — первичного синдрома Шегрена и активной системной красной волчанки: в соответствующих клинических испытаниях phaethuSA (NCT04572841) и APATURA (NCT05039840) фазы II.
Фрексалимаб проверяется в FABULINUS (NCT06111586) фазы II на предмет его способности к сохранению функции бета-клеток поджелудочной железы (эндогенной секреции инсулина) при недавно диагностированном сахарном диабете 1-го типа.
Клиническое исследование RESULT (NCT06500702) фазы II сравнивает фрексалимаб с SAR442970, нанотелом против фактора некроза опухоли (TNF) и лиганда OX40 (OX40L), и рилзабрутинибом (rilzabrutinib), обратимым ковалентным ингибитором тирозинкиназы Брутона (BTK), — в ходе лечения первичного фокально-сегментарного гломерулосклероза или первичной болезни минимальных изменений (липоидный нефроз, болезнь Нила).
ЭКСПЕРТНЫЕ КОММЕНТАРИИ
Лечение фрексалимабом рецидивирующих форм рассеянного склероза привело к благоприятным эффектам, которые отразились сдерживанием как появления новых очагов поражения головного мозга, так и разрастания существующих, а также снижением плазматических уровней релевантных биомаркеров. Всё это свидетельствует о благотворном влиянии фрексалимаба, которое проявляется торможением процессов нейроаксонального повреждения и активного нейровоспаления [1] [2] [3] [4] [5] [6].
Поисковый анализ биомаркеров подтвердил состоятельность механизма действия фрексалимаба у пациентов с рецидивирующим рассеянным склерозом: препарат оказывает мощное иммуномодулирующее действие как на врожденные, так и на адаптивные иммунные клетки без истощения лимфоцитов.
Во-первых, анализ иммунофенотипов мононуклеарных клеток периферической крови показал, что после 12 недель лечения фрексалимабом уровень плазмобластов значительно снизился, в то время как общий уровень других популяций иммунных клеток остался неизменным. Во-вторых, препарат снизил уровень циркулирующих белков, участвующих в активации и созревании В-клеток и выработке ими антител, а также белков, экспрессируемых клетками врожденного иммунитета, участвующих в дифференцировке Т-клеток и их миграции через гематоэнцефалический барьер. В-третьих, транскриптомный анализ указал на влияние фрексалимаба на хемокиновую сигнализацию, дифференцировку Т-клеток и сигнальные пути В/Т-клеточных рецепторов.
Ввиду непродолжительности и малого пациентского охвата клинического испытания фрексалимаба нельзя что-либо наверняка утверждать об улучшении клинических исходов. Так, после 12 недель терапии с рецидивом рассеянного склероза столкнулись 0% (n=0/52) и 4% (n=2/51) человек в группах высокой и низкой дозы препарата — против 4% (n=1/26) при назначении плацебо. Изменений балла по расширенной шкале степени инвалидизации (EDSS) не было ни в одной из групп. Отмечены положительные изменения по шкале влияния рассеянного склероза (MSIS-29).
Впрочем, результаты полуторагодичного применения фрексалимаба в высокой дозе, хотя и осуществленные среди очень скромной выборки из 50 пациентов, всё же позволяют сделать достаточно уверенное предположение о его высокой эффективности, если исходить из стабилизации балла EDSS и низкой среднегодовой частоте рецидивов (ARR).
Известные риски, связанные с блокированием CD40L, включают тромбоэмболические события (согласно данным о препаратах первого поколения) [7] [8], повышенную восприимчивость к инфекциям (в том числе оппортунистическим) и реакции гиперчувствительности.
В ходе применения фрексалимаба, при разработке которого был учтен опыт других молекул, несущих риск тромбоэмболических событий, таковых зарегистрировано не было.
Согласно небольшому иммунологическому исследованию торализумаба (toralizumab), моноклонального анти-CD40L-антитела первого поколения, среди пациентов с RRMS, истощения основных подмножеств лимфоцитов периферической крови не выявлено. Напротив, наблюдалось увеличение количества регуляторных Т-клеток и сдвиг в сторону противовоспалительного цитокинового ответа, что указывало на потенциальную индукцию механизмов иммунной толерантности [9].
Клиническая проверка фрексалимаба не зафиксировала истощения B-лимфоцитарного пула. В группе фрексалимаба было зарегистрировано больше инфекций по сравнению с группой плацебо, но серьезных не было. Все случаи коронавирусной инфекции COVID-19 были неосложненными, с легко-умеренной степенью тяжести.
Напротив, лечение рассеянного склероза тем же «Окревусом», моноклональным антителом против CD20, вызывающим деплецию лимфоцитов, приводит к росту риска более тяжелого течения ковида, требующего госпитализации [10], а также серьезных инфекций [11].
БИЗНЕС
«Санофи», занимающаяся фрексалимабом, лицензировала его у «Имьюнекст» (ImmuNext) в рамках соглашения, оформленного в начале января 2017 года. Французский фармацевтический гигант обязался выплатить сумму до $500 млн по мере развития лекарственного актива, плюс роялти от реализации готового препарата [1].
Впрочем, в начале мая 2024 года «Имьюнекст» продала «Роялти фарма» (Royalty Pharma), крупнейшему в отрасли бизнес-аккумулятору роялти, свои права на денежные выплаты от продаж фрексалимаба, взамен получив вознаграждение в размере $525 млн [2].
Согласно отраслевым прогнозам, фрексалимаб, если дополнительно подключит к спектру своих терапевтических показаний лечение системной красной волчанки и сахарного диабета 1-го типа, способен выйти на уровень более чем $5 млрд продаж ежегодно, из которых свыше $3 млрд будут поступать со стороны терапии рассеянного склероза.
Для «Санофи» повышенное внимание к направлению рассеянного склероза важно по ряду причин. Во-первых, «Абаджио» (Aubagio, терифлуномид) начнет терять патентную защиту после 2026 года, хотя первые дженерики, согласно договоренностям, стали появляться уже в марте 2023-го.
Так и случилось: если в период с 2020 года по 2022-й продажи «Абаджио» шли более-менее стабильно, вращаясь вокруг ежегодных €2 млрд, то в 2023 году реализация препарата упала вдвое — до €955 млн.
Во-вторых, терапевтическая эффективность терифлуномида (teriflunomide) серьезно уступает современным ПИТРС, таргетированным на CD20. Речь идет о таких лекарствах, как окрелизумаб (ocrelizumab), офатумумаб (ofatumumab) и ублитуксимаб (ublituximab).
Немецкие врачи проанализировали окрелизумаб. Его безоговорочная эффективность имеет рамки.
В-третьих, безопасность «Лемтрады» (Lemtrada, алемтузумаб) находится под большим вопросом: существуют риски серьезных сердечно-сосудистых событий, в том числе инсульта и расслоения артерий. Вот почему спрос на «Лемтраду» неуклонно падает: если в 2017 году продажи алемтузумаба (alemtuzumab) вышли к €450 млн, то в 2022-м они снизились до €80 млн, а в 2023-м «Санофи» вообще не включила в финансовый отчет сведения о реализации этого препарата.
