«Джемперли» (Jemperli, достарлимаб) обеспечил прежде невиданную ремиссию в ходе лечения рака прямой кишки.
ОСНОВНЫЕ ФАКТЫ
Шестимесячная монотерапия достарлимабом (dostarlimab) местнораспространенного рака прямой кишки с высокочастотной микросателлитной нестабильностью (MSI-H) или дефектами в системе репарации ошибочно спаренных оснований ДНК (dMMR) привела к тому, что после ее завершения больше половины пациентов, для которых были собраны клинические данные, вышли к стойкой ремиссии, которая продолжалась два года.
Никому из ответивших на экспериментальное лечение испытуемых не потребовалось последующее стандартное лечение.
«Джемперли» (Jemperli, достарлимаб), блокатор PD-1, предлагаемый «ГлаксоСмитКляйн» (GlaxoSmithKline), одобрен в лечении рецидивирующих или распространенных солидных опухолей с dMMR/MSI-H, включая рак эндометрия, идущий по отдельному терапевтическому показанию.
Иммунотерапевтический препарат достарлимаб продлит жизнь при распространенном или рецидивирующем раке эндометрия.
ПРЯМАЯ РЕЧЬ
«Достарлимаб, обеспечивший полную ремиссию на протяжении двух лет, должен стать совершенно новым подходом к лечению местнораспространенного рака прямой кишки с MSI-H/dMMR, не требующего стандартного вмешательства с его изнурительными для пациента последствиями».
Андреа Сёрсек (Andrea Cercek), заведующая отделением колоректального рака и содиректор Центра колоректального и желудочно-кишечного рака с ранним началом Мемориального онкологического центра им. Слоуна — Кеттеринга (MSK, Нью-Йорк, США).
«Собранные клинические данные приближают нас к пониманию потенциала достарлимаба в условиях местнораспространенного рака прямой кишки с MSI-H/dMMR. Беспрецедентная 100-процентная частота клинически полных ответов подтверждает грядущее изменение парадигмы лечения этой формы онкологии».
Хешам Абдулла (Hesham Abdullah), старший вице-президент и руководитель глобальных онкологических исследований и разработок «ГлаксоСмитКляйн» (GlaxoSmithKline).
СУТЬ ВОПРОСА
Рак прямой кишки — это форма рака, которая возникает в конечном отделе толстого кишечника и которая обычно относится к группе онкологических заболеваний, называемых колоректальным раком.
Колоректальный рак занимает третье место в мире по частоте диагностирования [1]. Приблизительно в 5–10% случаев рака прямой кишки отмечаются опухолевые аномалии dMMR/MSI-H, влияющие на корректность восстановления ДНК при ее копировании в клетке [2]. Такие аномалии являются биомаркером, который предсказывает успешный ответ на терапевтическую PD-(L)1-блокаду иммунных контрольных точек [3] [4]. Подобные опухоли чаще всего встречаются при раке эндометрия, колоректальном раке и других желудочно-кишечных онкологических заболеваниях, но могут обнаруживаться и при иных солидных опухолях [5] [6] [7] [8].
ПОЧЕМУ ЭТО ВАЖНО
Нынешний стандарт лечения местнораспространенного рака прямой кишки с MSI-H обращается к первоочередному назначению химиотерапии с облучением, затем проводится опухолевая резекция вместе с участками кишечника и/или окружающих тканей [1]. Это приводит к положительным результатам для большинства пациентов, однако почти одна треть больных в конечном итоге умирает ввиду отдаленного метастазирования [2]. Кроме того, оперативное вмешательство и химиорадиотерапия могут отражаться долгосрочными неблагоприятными последствиями, оказывающими серьезное негативное влияние на качество жизни по причине нарушения функции кишечника и мочеиспускания, половой дисфункции, вторичных раковых заболеваний, бесплодия [1].
КЛИНИЧЕСКИЕ ПОДРОБНОСТИ
Клиническое исследование NCT04165772 фазы II (нерандомизированное, открытое, многоцентровое) привлекло взрослых пациентов (n=16) с прежде нелеченной местнораспространенной ректальной аденокарциномой на стадии II/III с MSI-H/dMMR.
Протокол испытания предполагал, что участники получат неоадъювантный (до хирургического вмешательства) достарлимаб (каждые 3 недели на протяжении 6 месяцев), после чего, в случае остаточного заболевания, будет проведена стандартная лучевая терапия с одновременным назначением химиотерапевтического капецитабина, а затем, в случае сохранения заболевания, — тотальное мезоректальное иссечение.
По прошествии медианных 12 месяцев (6–25) наблюдений за пациентами (n=12), которые прошли лечение достарлимабом, результаты получились следующими [1]:
клинически полный ответ (cCR) составил 100% (95% ДИ [здесь и далее]: 74–100);
опухоль не обнаруживалась никаким из доступных способов, включая МРТ-изображения, ПЭТ-изображения, эндоскопию, пальцевое ректальное исследование, биопсию;
прогрессирования или рецидива заболевания не зафиксировано;
никому из пациентов не потребовались последующие химиорадиотерапия или хирургическое вмешательство.
[su_spoiler class=»my-custom-spoiler» title=»Эволюция эндоскопического и радиографического ответа у пациентов с раком прямой кишки, получавших лечение достарлимабом (dostarlimab). Предупреждение: медицинские изображения могут показаться неприемлемыми.»]
[/su_spoiler]
Столь впечатляющие результаты заставили «ГлаксоСмитКляйн» расширить набор пациентов, чтобы убедиться в высокой эффективности достарлимаба, и она не прогадала.
Так, по прошествии медианных 17,9 месяца (0,3–50,5) наблюдений за испытуемыми (n=42), которые полностью прошли 6-месячный курс лечения при помощи «Джемперли», cCR был зарегистрирован для всех 100% человек [2] [3].
Кроме того, по истечении медианных 26,3 месяца (12,4–50,5) наблюдений, все 24 пациента, для которых был доступен анализ данных, оставались в статусе устойчивого cCR, продолжавшегося как минимум 12 месяцев.
В целом медианное время до фиксирования клинически полного ответа составило 6,22 месяца (6,18–6,45).
ЧТО ДАЛЬШЕ
Продолжается клиническое испытание AZUR-1 (NCT05723562) фазы II, призванное подтвердить успехи достарлимаба в монотерапии прежде нелеченного местнораспространенного рака прямой кишки на стадии II/III (T3–T4, N0 или Tx, N+) с MSI-H/dMMR. Собираются данные, касающиеся пропорции пациентов, сохраняющих статус полной ремиссии по прошествии 12, 24 и 36 месяцев после лечения.
Осуществляется также клиническое исследование AZUR-2 (NCT05855200) фазы III, сравнивающее достарлимаб с химиотерапией в первоочередном лечении колоректального рака на стадии II (T4N0) или стадии III (операбельного) с MSI-H/dMMR. Накапливаются данные по частоте бессобытийной выживаемости (EFS) на протяжении 5 лет после терапии.
ЭКСПЕРТНЫЕ КОММЕНТАРИИ
Победа индукционного неоадъювантного назначения достарлимаба над раком прямой кишки обнадеживает. Облучение и хирургическое вмешательство имеют необратимые последствия для фертильности, сексуального здоровья, функции кишечника и мочевого пузыря [1] [2] [3] [4] [5]. Существенны также последствия для качества жизни, что особенно актуально для молодых людей детородного возраста, поскольку среди них растет заболеваемость раком прямой кишки [6].
Следует, впрочем, понимать, что аденокарцинома прямой кишки только в 5–10% случаев характеризуется наличием MSI-H/dMMR. Такие опухоли весьма плохо отвечают на стандартные схемы химиотерапии, включая неоадъювантную [7] [8] [9].
Важный вопрос заключен в том, почему локализованные опухоли прямой кишки с MSI-H/dMMR реагируют на имммуноонкологическое лечение гораздо сильнее, чем метастатические колоректальные опухоли с MSI-H/dMMR [10].
Одно из объяснений заключается в иммуномодулирующем влиянии микробиома кишечника: некоторые виды бактерий усиливают противоопухолевый иммунный ответ, потенцированный неоадъювантным назначением ингибитора иммунных контрольных точек (ИИКТ) [11] [12] [13]. В ряде клинических испытаний ИИКТ в лечении немелкоклеточного рака легкого (НМРЛ), меланомы и почечно-клеточной карциномы было подтверждено существенное благотворное влияние определенных бактерий кишечного микробиома на противоопухолевый ответ [14] [15] [16].
Кроме того, различия в ответах могут быть связаны с характеристиками опухолевых клеток помимо чрезвычайно высокого мутационного бремени (ввиду нарушенной системы репарации), такими как клональность, анеуплоидия и класс мутации [17] [18] [19].
Если разбивать медианное время до регистрации клинически полного ответа, согласно МРТ прямой кишки, эндоскопии, биопсии, уровню циркулирующей опухолевой ДНК (ctDNA) или ПЭТ-КТ, то оно получилось соответственно равным 6,15 месяца (6,09–6,25), 6,18 месяца (3,62–6,22), 1,41 месяца (1,38–2,73), 1,38 месяца (1,38–2,76) и 2,76 месяца (2,73–6,18).
Получается, что наиболее прогностически ранним оказался высокочувствительный анализ на ctDNA: изначально она обнаруживалась у 97% пациентов, а уже через 6 недель лечения перестала выявляться у более половины участников.
Продолжение наблюдений за пациентами из NCT04165772, чтобы установить окончательную продолжительность ремиссии, позволит выяснить, избавляет ли неоадъюватное иммуноонкологическое лечение от необходимости в хирургической резекции в долгосрочной перспективе.
В будущем, возможно, неоадъюватная блокада PD-1 окажется востребованной в лечении других опухолей с MSI-H/dMMR, таких как локализованный рак поджелудочной железы, желудка, предстательной железы. Следует подтвердить гипотезу востребованности высокоактивной противораковой терапии в неоадъювантном контексте до химиорадиотерапии и хирургического вмешательства, то есть до воздействия других агентов, которые могут нацелиться на клетки с резистентным фенотипом.
Фармакологические усилия борьбы с болезнью Паркинсона путем избавления от нейротоксичного альфа-синуклеина выглядят не особо впечатляющими с точки зрения терапевтической эффективности — тем не менее игроки фармотрасли не сдаются.
СУТЬ ВОПРОСА
Болезнью Паркинсона, вторым после болезни Альцгеймера самым распространенным нейродегенеративным возрастным заболеванием, страдают свыше 10 млн человек в мире. К 2040 году число больных, как ожидается, достигнет 17 млн человек, приобретя форму пандемии [1] . Несмотря на многочисленные исследовательские усилия, болезнь Паркинсона по-прежнему остается неизлечимой [2].
Отличительными патологическими особенностями болезни Паркинсона являются дегенерация дофаминергических нейронов и отложения телец Леви, состоящих в основном из нерастворимых агрегатов, образованных неправильно свернутым альфа-синуклеином (синуклеопатия) — небольшим белком, состоящий из 140 аминокислот.
В последние годы гипотеза агрегации альфа-синуклеина привлекает большое внимание. Она постулирует, что в патологических условиях альфа-синуклеин подвергается мисфолдингу (неправильному сворачиванию), что приводит к его конформационным изменениям, вызывающим аномальную агрегацию. В ходе этого процесса образуются различные виды агрегатов альфа-синуклеина, включая олигомеры, протофибриллы и фибриллы, все из которых цитотоксичны для нейронов и способствуют их гибели. Особенно губительны промежуточные олигомеры и протофибриллы, причем растворимые протофибриллы обладают большей нейротоксичностью, чем нерастворимые зрелые фибриллы [3] [4].
Токсичные промежуточные продукты ответственны за запуск каскада событий, включая дисфункцию митохондрий, нейровоспаление, деформацию нейронов и ферроптоз, которые тесно связаны с патогенезом болезни Паркинсона. Они нарушают синаптическую передачу, функции органелл и целостность цитоскелета, структуру мембран и гематоэнцефалического барьера (ГЭБ) [5] [6].
Если говорить о митохондриях, которые являются основным источником реактивных форм кислорода (ROS) в клетках, то они особенно уязвимы для агрегатов альфа-синуклеина. Последние задействуют механизмы связывания с комплексами митохондриальной дыхательной цепи, взаимодействия с митохондриальными порами переходной проницаемости, вмешательства в импорт митохондриальных белков, нарушения контроля качества митохондрий [7].
Агрегация альфа-синуклеина нарушает работу аутофагического лизосомального пути (ALP) и убиквитин-протеасомной системы (UPS) — двух основных механизмов деградации неправильно свернутых и агрегированных белков, — что отражается изменениями внутриклеточного транспорта и снижением скорости клиренса поврежденных белков [8] [9].
В физиологических условиях микроглия и астроциты функционируют как соответственно ключевые иммунные и опорные клетки центральной нервной системы (ЦНС). Однако в присутствии патологического альфа-синуклеина пролиферация микроглии стимулируется такими механизмами, как активация толл-подобных рецепторов (TLR) и сигнальных путей p38/ATF2 и ядерного фактора κB (NF-κB). Всё это результирует выработкой различных факторов воспаления и ROS, способствуя дисфункции и гибели дофаминергических нейронов [10]. Альфа-синуклеиновые агрегаты активируют микроглию, которая дифференцируется в провоспалительный фенотип (фенотип M1) и вырабатывает провоспалительные факторы, хемокины и нейротоксические факторы, которые побуждают астроциты трансформироваться в нейротоксический фенотип (фенотип A1) [11], еще больше усиливающий активацию микроглии [12].
Альфа-синуклеиновые агрегаты распространяются по организму в первую очередь «прионоподобным» образом. Они также могут распространяться через туннелирующие нанотрубки (нанотуннели между клетками) [13], экзосомы [14] и посредством иных механизмов, что приводит к повсеместному отложению этих патологических белков по всему головному мозгу, особенно в неокортексе, гиппокампе, стриатуме, таламусе и мозжечке [6]. Аномальная агрегация альфа-синуклеина не ограничивается мозгом: она наблюдается в спинном мозге и периферической нервной системе, включая симпатические ганглии, блуждающий нерв, сердечные нервы и желудочно-кишечную систему [15].
Согласно гипотезе «кишечник — мозг», при болезни Паркинсона патологические процессы зарождаются в кишечнике и впоследствии распространяться на головной мозг [16]. Альфа-синуклеин вызывает изменения в составе микробиоты кишечника и кишечное воспаление, что приводит к дисфункции иммунной системы кишечника, энтеральной нервной системы и кишечного барьера. Активация глиальных клеток кишечника, повышенная кишечная проницаемость и окислительный стресс повышают уровень экспрессии альфа-синуклеина в кишечнике, что отражается мисфолдингом и аномальной агрегацией этого белка. Хроническое периферическое воспаление нарушает целостность ГЭБ, способствуя переносу альфа-синуклеина из кишечника в ЦНС [17] [18].
GLP1R-агонисты вроде ликсисенатида, эксенатида или семаглутида сдерживают прогрессирование моторных нарушений при болезни Паркинсона.
ПРАСИНЕЗУМАБ: PROTHENA / ROCHE
Ирландская «Проутина» (Prothena) совместно с «Рош» (Roche) доводит до ума гуманизированное моноклональное антитело прасинезумаб (prasinezumab, RG7935, PRX002, NEOD002) против агрегированного альфа-синуклеина. Но результаты пока не впечатляют.
Прасинезумаб, оригинатором которого является, «Неотоуп байосайенсиз» (Neotope Biosciences), связывается с человеческим агрегированным альфа-синуклеином с высоким сродством и авидностью. На мышиных моделях болезни Паркинсона и деменции с тельцами Леви прасинезумаб снижал уровень C-концевой усеченной формы альфа-синуклеина, которая считается нейротоксичной, а также сдерживал распространение альфа-синуклеина от клетки к клетке [1] [2] [3].
Клиническое исследование PASADENA (NCT03100149) фазы II, организованное среди пациентов (n=316) с недавно диагностированной болезнью Паркинсона (длительность заболевания не дольше 2 лет) и не придерживающихся заместительной дофаминой терапии, не смогло обеспечить выход к первичной конечной точке, заявленной улучшением общего балла по унифицированной рейтинговой шкале оценки болезни Паркинсона Международного общества изучения двигательных расстройств (MDS-UPDRS), которая оценивает тяжесть и прогрессирование этого заболевания [4] [5].
Однако затем выяснилось, что улучшения всё же есть, и они связаны с моторными функциями: годичный курс терапии из ежемесячных вливаний прасинезумаба привел к 35-процентному относительно плацебо сдерживанию прогрессирования моторных нарушений, такие как замедленность движений (брадикинезия), тремор, ригидность, нестабильность походки — согласно изменению балла части III шкалы MDS-UPDRS [6] [7]. При этом благотворный эффект замедления ухудшений, оказавшийся справедливым главным образом среди лиц с быстрым прогрессированием болезни Паркинсона, продолжал усиливаться в ходе продолжения лечения сроком максимум 4 года [8].
В мае 2021 года было запущено клиническое исследование PADOVA (NCT04777331) фазы IIb, проверяющее, насколько хорошо прасинезумаб сдерживает процесс ухудшения моторных функций у пациентов (n=586) с болезнью Паркинсона в более запущенной, чем в PASADENA, форме. Результаты будут раскрыты к концу 2024 года.
В середине декабря 2024 года стало известно о провале PADOVA: прасинезумаб не смог статистически значимым образом опередить плацебо, хотя численно (номинально) превзошел, на 16% отсрочив время до подтвержденного прогрессирования ухудшения двигательных функций — отношение риска (hazard ratio, HR) 0,84 (95% ДИ [здесь и далее]: 0,69–1,01; p=0,0657). В популяции пациентов, получавших терапию леводопой (75% испытуемых), эффект был более выраженным: HR 0,79 (0,63–0,99; p=0,0431). Отмечены устойчивые положительные тенденции по множеству вторичных и эксплоративных конечных точек [9] [10].
Согласно анализу данных, скорректированных по ряду ковариат (включая возраст, пол, стадию по Хён и Яру, применение фоновых медикаментов), терапевтический эффект прасинезумаба оказался номинально значимым: соответственно HR 0,81 (0,67–0,98; p=0,0334) и HR 0,76 (0,61–0,95; p=0,0175).
МИНЗАСОЛМИН И UCB7853: UCB / NOVARTIS
В декабре 2021 года бельгийская «ЮСиБи» (UCB) договорились с «Новартис» (Novartis) о совместной разработке и коммерциализации двух лекарственных активов, предназначенных для лечения болезни Паркинсона [1].
По условиям соглашения,«ЮСиБи» получит от «Новартис» авансом $150 млн и последующие выплаты на сумму до $1,5 млрд долларов по мере прохождения определенных этапов развития экспериментальных проектов. В случае коммерциализации готовых лекарств доходы будут делиться территориально: «ЮСиБи» займется их реализацией в Европе и Японии, «Новартис» — в США и других странах.
Партнерство касается двух препаратов-кандидатов, нацеленных на альфа-синуклеин.
Минзасолмин (minzasolmin, UCB0599,NPT200-11, DLX-313), который «ЮСиБи» в 2014 году лицензировала у «Ньюропор терапис» (Neuropore Therapies), ингибирует внутриклеточную агрегацию альфа-синуклеина. Низкомолекулярный минзасолмин, будучи циклической пептидомиметической молекулой, является соединением второго поколения, оптимизированным для пероральной биодоступности и прохождения через гематоэнцефалический барьер.
Минзасолмин, который взаимодействует с C-концевым доменом альфа-синуклеина и предотвращает его связывание с мембранами с дальнейшей олигомеризацией в них, in vitro сдерживает агрегацию альфа-синуклеина, а на трансгенных мышиных моделях нормализует нейронные и воспалительные маркеры, устраняет моторный дефицит, ослабляет кортикальную альфа-синуклеиновую патологию и астроглиоз, нормализует уровень стриарного дофаминового транспортера [2] [3].
В декабре 2020 года «ЮСиБи» приступила к 18-месячному клиническому исследованию ORCHESTRA (NCT04658186) фазы IIa (рандомизированному, двойному слепому, плацебо-контролируемому, многоцентровому, международному), проверяющему терапевтическую эффективность минзасолмина среди пациентов (n=496) с болезнью Паркинсона на ранней стадии (стадия паркинсонизма ≤ 2,5 по Хён и Яру, длительность заболевания не дольше 2 лет). Результаты должны быть собраны ближе к концу 2024 года.
В середине декабря 2024 года стало известно о провале ORCHESTRA: минзасолмин не смог обеспечить выход ни к первичной конечной точке эффективности лечения болезни Паркинсона (изменение суммарного балла частей I–III шкалы MDS-UPDRS), ни к вторичным (изменения баллов отдельных частей этой шкалы) — экспериментальное лечение не замедлило прогрессирование заболевания [4].
Продолжается клиническое испытание NCT05543252 фазы II, изучающее долгосрочные безопасность, переносимость и эффективность минзасолмина при впервые поставленном диагнозе болезни Паркинсона пациентам (n=428) из других исследований этого экспериментального препарата. Оно завершится в 2027 году.
Отсутствие доказательств клинической пользы минзасолмина привело к прекращению NCT05543252.
UCB7853 — моноклональное антитело против альфа-синуклеина, подавляющее его внеклеточное распространение.
В декабре 2020 года было запущено клиническое исследование NCT04651153 фазы I, оценивающее различные внутривенные дозы UCB7853 с позиций безопасности, переносимости и фармакокинетики — среди здоровых добровольцев и пациентов с болезнью Паркинсона на легко-умеренной стадии. Испытание завершено, дальнейших шагов по развитию проекта пока не предпринималось.
В середине декабря 2024 года, после клинической неудачи минзасолмина, «ЮСиБи» подтвердила свою приверженность продолжению разработки UCB7853 [4].
В свое время утверждалось, что UCB0599 и UCB7853 органично дополняют друг друга в задаче замедления прогрессирования болезни Паркинсона: первый препарат показан на ранних ее стадиях, второй подходит при более запущенных состояниях.
Дофаминомиметик тавападон предназначен для улучшения моторных функций при паркинсонизме без обременяющих побочных эффектов.
ЭКСИДАВНЕМАБ: BIOARCTIC / ABBVIE
В руках «ЭббВи» (AbbVie) было гуманизированное моноклональное антитело эксидавнемаб (exidavnemab, ABBV-0805, BAN0805), в декабре 2018 года лицензированное у шведской «Байоарктик» (BioArctic) и связывающее олигомерные и протофибриллярные формы альфа-синуклеина различных конформаций с пикомолярной аффинностью [1] [2].
Эксидавнемаб характеризуется очень высокой (100 тыс. раз) селективностью связывания агрегированного альфа-синуклеина относительно его мономерных форм. Для сравнения: сродство прасинезумаба (prasinezumab, RG7935, PRX002) и цинпанемаба (cinpanemab, BIIB054), за которыми стоят «Рош» (Roche) / «Проутина» (Prothena) и «Байоджен» (Biogen) / «Ньюримьюн» (Neurimmune), к агрегированному альфа-синуклеину соответственно в 400 и 800 раз выше, чем к мономерному.
Учитывая высокий уровень физиологических мономеров альфа-синуклеина в крови, важно минимизировать его связывание, во-первых, во избежание периферической секвестрации антитела в плазме, чтобы его большее количество достигло своих мишеней в головном мозге, и, во-вторых, для улучшенного профиля безопасности и сниженной терапевтической дозы.
Согласно клинической проверке среди здоровых добровольцев (n=95), эксидавнемаб, назначаемый однократно внутривенно по 300–6000 мг или подкожно по 300 мг, сохраняет свою активность продолжительное время: период полувыведения составляет приблизительно 30 дней. Установлено дозозависимое снижение плазматической концентрации свободного альфа-синуклеина. Каких-либо проблем с безопасностью не выявлено [3].
Будущее эксидавнемаба казалось туманным, поскольку в июле 2020 года «ЭббВи» по стратегическим причинам остановила соответствующее клиническое испытание NCT04127695 фазы I. Впоследствии компания вышла из партнерства с «Байоарктик», которая стала самостоятельно развивать этот препарат-кандидат [4].
В ноябре 2024 года было организовано клиническое исследование EXIST (NCT06671938) фазы IIa среди пациентов (n=24) с легко-умеренной болезнью Паркинсона, следующих стабильным курсом симптоматической терапии. Завершение запланировано на 2026 год. По результатам «Байоарктик» примет окончательное решение, что делать с эксидавнемабом: сворачивать проект либо продолжать им заниматься в целях лечения болезни Паркинсона, деменции болезни Паркинсона, деменции с тельцами Леви или множественной системной атрофии.
PD01A: AC IMMUNE
Несмотря на скудные успехи игроков «Большой фармы», швейцарская «ЭйСи имьюн» (AC Immune) верит в разумность гипотезы альфа-синуклеина: для этого в июле 2021 года у австрийской «Аффирис» (AFFiRiS) была куплена PD01A — активная вакцина против альфа-синуклеина [1].
Иммуноген в составе PD01A представляет собой пептид из восьми аминокислот (PD01), который имитирует эпитоп в C-концевой области человеческого альфа-синуклеина, но с другой аминокислотной последовательностью. Пептид конъюгирован с белком-носителем гемоцианином лимфы улитки (KLH) и адсорбирован на адъювантном гидроксиде алюминия. Вакцина PD01A разработана таким образом, чтобы стимулировать В-клеточный антительный ответ, но обходить аутореактивную мобилизацию Т-клеток, которая может вызвать ненужные нейровоспалительные реакции.
Активная иммунизация при помощи PD01A генерирует антитела, которые избирательно распознают агрегаты альфа-синуклеина с гораздо меньшим сродством к его мономерным формам и без реактивности к бета-синуклеину. Белок-носитель обеспечивает необходимые эпитопы Т-хелперов для индукции длительного и усиленного ответа антител, тогда как антигенный компонент (PD01) действует исключительно как В-клеточный эпитоп и отвечает за специфичность гуморального иммунного ответа [2].
В июле 2023 года «ЭйСи» запустила клиническое испытание VacSYn (NCT06015841) фазы II, которое изучает экспериментальную вакцину ACI-7104.056, представляющую собой PD01 в оптимизированной рецептуре, среди пациентов (n=150) с болезнью Паркинсона на начальной стадии. К концу 2024 года будет предоставлен первый промежуточный отчет о безопасности и иммуногенности вакцины. Срок окончания исследования — начало 2028 года.
Ничего не получилось у «Байоджен» (Biogen) с моноклональным антителом цинпанемаб (cinpanemab, BIIB054), лицензированным у швейцарской «Ньюримьюн» (Neurimmune) и таргетированным против агрегатов альфа-синуклеина. Хотя в отрасли считалось, что этот препарат наиболее совершенный с технической точки зрения. В клиническом испытании SPARK (NCT03318523) фазы II цинпанемаб не обеспечил каких-либо значимых улучшений по шкале MDS-UPDRS. В феврале 2021 года дальнейшая разработка цинпанемаба была прекращена [1].
ABL301: ABL BIO / SANOFI
В середине января 2022 года «Санофи» (Sanofi) приобрела у корейской «Эй-би-эл байо» (ABL Bio) мировую лицензию на экспериментальный препарат ABL301 (SAR446159), предназначенный для лечения болезни Паркинсона [1].
Сделка предполагает выплату $75 млн авансом и последующей суммы до $985 млн по мере развития проекта, а также роялти от продаж готового лекарства.
ABL301 представляет собой биспецифическое моноклональное антитело, таргетированное на альфа-синуклеин и рецептор инсулиноподобного фактора роста 1 (IGF1R) [2] [3].
ABL301 с высокой аффинностью распознаёт патологические агрегаты альфа-синуклеина, обходя стороной его мономерные формы. Нацеливание на IGF1R, сделанное в рамках технологической платформы Grabody-B, позволяет ABL301 без проблем миновать гематоэнцефалический барьер (ГЭБ). Поскольку IGF1R высоко и относительно специфично экспрессирует на эндотелиальных клетках головного мозга, ABL301 проникает в мозг посредством рецептор-опосредованного трансцитоза (RMT).
Как утверждает «Эй-би-эл», ее ABL301 характеризуется рядом выгодных преимуществ перед другими моноклональными антителами, которые разрабатывают игроки фармотрасли. Во-первых, биологические лекарственные препараты конкурентов весьма плохо проникают через ГЭБ: в головном мозге обнаруживается приблизительно 0,1–0,2% таких антител.
Во-вторых, биопрепараты соперников фактически без особого разбора связывают агрегированные и мономерные формы альфа-синуклеина, хотя именно первые вовлечены в патофизиологические каскады при болезни Паркинсона.
В-третьих, ABL301 располагает двойным механизмом действия: содействие фагоцитозу внеклеточного альфа-синуклеина микроглиальными клетками и подавление прионоподобного распространения альфа-синуклеина от клетки к клетке. Антитела конкурентов в основном осуществляют только второе.
Продолжается клиническое испытание NCT05756920 фазы I среди здоровых добровольцев (n=86). Его завершение намечено к началу 2025 года.
БУНТАНЕТАП: ANNOVIS BIO
Интересным видится подход «Анновис байо» (Annovis Bio): ее низкомолекулярный препарат-кандидат бунтанетап (buntanetap, ANVS401), также известный как посифен (posiphen), нацелен сразу на три нейротоксичных белка — бета-амилоид, альфа-синуклеин и тау-белок. Все они нарушают аксональный транспорт нейромедиаторов и нейротрофических факторов и замедляют синаптическую передачу, тем самым ухудшая нервную деятельность в целом. Подобные нарушения приводят к активации иммунной системы, которая атакует нервные клетки, что приводит к нейровоспалению, дегенерации и смерти нервных клеток. Итогом становится ухудшение когнитивной и моторной деятельности.
Клиническое исследование NCT04208152 фазы I протестировано эмрусолмин среди взрослых добровольцев (n=68), установив его приемлемые безопасность и переносимость [1].
Клиническое испытание NCT04685265 фазы Ib проверило назначение различных доз эмрусолмина пациентам с легко-умеренной болезнью Паркинсона. Исследование, завершившееся в конце 2022 года, результатов так и не предоставило.
В конце октября 2021 года к проекту эмрусолмина подключилась «Тева фармасьютикал индастриз» (Teva Pharmaceutical Industries), пожелавшая обзавестись мировыми правами на этот препарат-кандидат [2]. Партнерство также касается sery433 — пролекарства эмрусолмина, разработанного с прицелом повышения его биодоступности [3].
«Тева» осуществляет 56-недельное клиническое испытание TOPAS-MSA (NCT06568237) фазы II, изучающее эмрусолмин в лечении множественной системной атрофии. Результаты будут собраны к середине 2027 года.
Пероральный низкомолекулярный эмрусолмин, эффективно преодолевающий гематоэнцефалический барьер (ГЭБ), специфически и с наномолярной аффинностью связывает токсичные олигомерные структуры внутриклеточного альфа-синуклеина, что приводит к их растворению и предотвращению образования новых олигомеров.
Поскольку эмрусолмин разрушает преамилоидные олигомеры и нарушает рост фибрилл, это приводит, в сочетании с механизмами клеточного клиренса, к уменьшению количества отложенных амилоидных фибрилл. Эмрусолмин не является разрушителем фибрилл, что важно, так как их фрагментация усиливает прионоподобное распространение токсичных белков и прогрессирование болезни за счет образования большего количества частиц, способных привлекать мономеры путем неправильного фолдинга.
Эмрусолмин, будучи дифенилпиразольным соединением, подавляет образование олигомеров альфа-синуклеина и прионного белка. На различных мышиных моделях синуклеопатий и болезни Паркинсона эмрусолмин препятствовал накоплению олигомеров и дегенерации нейронов [4], улучшил функцию дофаминовых нейронов и моторные функции [5], сдержал прогрессирование заболевания, причем даже после клинической манифестации болезни Паркинсона [6].
Утверждается также, что поскольку патологические олигомеры при нейродегенеративных заболеваниях имеют общие структурные особенности, хотя основной белковый компонент специфичен для каждой болезни, а эмрусолмин модулирует образование олигомеров путем воздействия на структурно-зависимые эпитопы, эта молекула, не исключено, может найти себя в лечении различных патологий, связанных с агрегацией белков [4].
На мышиных моделях множественной системной атрофии эмрусолмин снизил количество олигомеров альфа-синуклеина, сохранил дофаминергические нейроны и улучшил ходьбу [7], сдержал нейродегенерацию в черном веществе и уменьшил микроглиальную активацию [8]. На модели, имитирующей более тяжелой форму этого заболевания, эмрусолмин несколько улучшил двигательные навыки, но существенно не повлиял на нейродегенерацию или накопление альфа-синуклеина [9].
На мышиных моделях тау-патологии эмрусолмин уменьшил потерю нейронов, улучшил когнитивные способности и продлил выживаемость [10], причем даже у старых мышей он смог обратить вспять нарушения конечного метаболизма глюкозы в головном мозге [11].
На мышиной модели болезни Альцгеймера эмрусолмин восстановил синаптическую пластичность гиппокампа и память [12].
АМБРОКСОЛ
Амброксол (ambroxol) —муколитическое лекарственное средство и основной ингредиент ряда безрецептурных противокашлевых препаратов. В США и Канаде амброксол не зарегистрирован.
Интерес к изучению амброксола в лечении болезни Паркинсона обусловлен его активностью в качестве молекулярного шаперона для лизосомального фермента бета-глюкоцереброзидазы (GCase): мутации с потерей функции в гене GCase (GBA1) ассоциированы с повышенным в 20–30 раз риском развития болезни Паркинсона, причем с более ранним началом и ускоренными когнитивными и моторными ухудшениями [1] [2].
Активность бета-глюкоцереброзидазы и альфа-синуклеина связаны между собой: дефицит GCase вызывает патологическое накопление альфа-синуклеина в клеточных культурах [3], а сверхэкспрессия GCase в головном мозге ослабляет патологию и дефицит памяти в мышиной модели синуклеинопатии [4]. Активность GCase снижена при идиопатической болезни Паркинсона без мутаций GBA1 [5], снижение активности GCase коррелирует с более ранним началом заболевания и ухудшением когнитивных и немоторных симптомов [6]. Мутации GBA1 были первоначально идентифицированы [7] как причина [8] паркинсонизма при болезни Гоше — лизосомальном заболевании, характеризующемся накоплением сфинголипидов и в некоторых случаях патологией альфа-синуклеина.
В клетках, полученных от пациентов с болезнью Гоше или болезнью Паркинсона, амброксол стабилизировал мутантную GCase [9] и способствовал ее перемещению из эндоплазматического ретикулума (ER) в лизосомы [10], повышая уровень белка, активность фермента и функцию лизосом. У мух с мутациями GCH1 амброксол усиливал активность GCase, снижал стресс ER и защищал двигательную функцию [11].
У мышей дикого типа и мышей с мутацией GCH1 амброксол индуцировал активность GCase в головном мозге, а у мышей, сверхэкспрессирующих человеческий альфа-синуклеин, снижал общее количество и уровень фосфорилированного альфа-синуклеина [12]. В мышиной модели бокового амиотрофического склероза амброксол улучшал двигательную функцию и продлевал выживаемость [13].
У здоровых нечеловекообразных приматов ежедневный прием амброксола усиливал активность GCase в головном мозге [14].
Клиническое испытание AiM-PD (NCT02941822) фазы II, проведенное Университетским колледжем Лондона (University College London, UCL, Лондон, Великобритания), продемонстрировало, что ежедневные 1260 мг амброксола (многократно увеличенная доза, применяемая при кашле), назначаемые в течение пяти месяцев, способствовали улучшению показателей по шкале MDS-UPDRS (в особенности моторных функций) у пациентов с болезнью Паркинсона умеренной тяжести [15].
Лоусоновский научно-исследовательский институт здоровья (Lawson Health Research Institute, London, Онтарио, Канада) осуществляет клиническую проверку NCT02914366 фазы II на предмет того, сможет ли амброксол улучшить когнитивные и моторные симптомы при деменции на фоне болезни Паркинсона. Сроки завершения установлены на конец 2025 года [16].
Анализ реальных данных пациентов с болезнь Гоше, в том числе страдающих болезнью Паркинсона на ее фоне, которые принимали амброксол, подтвердил оказываемые им благотворные эффекты, проявляющиеся стабилизацией или улучшением неврологического статуса, увеличением физической активности, снижением утомляемости [17].
ВЕКТОРИЗИРОВАННЫЕ АНТИТЕЛА: VOYAGER THERAPEUTICS
Интересную идею продвигает «Вояджер терапьютикс» (Voyager Therapeutics), придумавшая решение проблемы доставки в головной мозг необходимого количества антител, связывающих патологические белки, в том числе альфа-синуклеин. «Вояджер» занялась вопросом обхождения гематоэнцефалического барьера (ГЭБ), препятствующего проникновению крупных лекарственных молекул. Да, можно осуществлять частые системные инъекции антител, но это не выход, поскольку высока вероятность побочных реакций.
Принцип так называемых векторизированных антител следующий: конструируется аденоассоциированный вирусный вектор (AAV), который несет определенные генетические инструкции, кодирующие нужное моноклональное антитело, синтез которого осуществляется самим организмом прямиком в головном мозге. Заявлено, что однократной внутривенной инъекции AAV-препарата окажется достаточно для оказания должного терапевтического эффекта очень продолжительное время — возможно, пожизненно. Объясняется это тем, что клетками-мишенями в центральной нервной системы в данном случае являются нейроны, долгоживущие и неделящиеся [1].
Всё бы ничего, но в августе 2020 года «ЭббВи» (AbbVie)разорвала с «Вояджер» мощное партнерское соглашение по векторизированным антителам против нейродегенеративных заболеваний.
ПРИРОДНЫЕ ВЕЩЕСТВА
Природные вещества (ПВ) — это соединения, полученные из природных источников, таких как растения, животные и микроорганизмы. С развитием современной химии и фармакологии выделение и характеристика ПВ становятся всё более сложными, открывая новые возможности для поиска лекарств. Многие ПВ обладают значительной биологической активностью и проявляют многообещающие терапевтические эффекты при широком спектре заболеваний.
Определенные природные вещества обладают способностью подавлять агрегацию альфа-синуклеина [1], однако клинических исследований, которые бы безговорочно подтвердили это чрезвычайно мало. Поэтому приходится полагаться либо на теоретические изыскания, либо на ограниченные данные применения ПВ при болезни Паркинсона.
Большую группу среди таких противопаркинсонических ПВ занимают полифенольные соединения: куркумин (curcumin) и его аналоги и производные, ресвератрол (resveratrol), пицеатаннол (piceatannol), катехины зеленого чая, гесперетин (hesperetin) и гесперидин (hesperidin), дигидромирицетин (dihydromyricetin, DHM) и сальвианоловая кислота B (salvianolic acid B, Sal B), рутин (rutin), текторигенин (tectorigenin), байкалеин (baicalein).
Способностью противодействовать нейротоксичным альфа-синуклеиновым агрегатам обладают следующие природные вещества: нафтохиноны (шиконин [shikonin], витамин K), таншиноны, экстракты грибов Ganoderma spp. («Линчжи», «Рейши», «Гриб бессмертия»), экстракты центеллы азиатской (Centella asiatica), производные коричной кислоты (cinnamic acid), экстракты гравилата городского (Geum urbanum), (+)-десдиметилпинорезинол [(+)-desdimethylpinoresinol], алкалоиды (хинолины и индолы, никотин, кофеин, скваламин [squalamine], тродускумин [trodusquemine]), а также пирролохинолинхинон (pyrroloquinoline quinone).
Болезнь Паркинсона — распространенное и изнуряющее нейродегенеративное заболевание.
Никакое из лекарств не в силах остановить неуклонное прогрессирование болезни Паркинсона, сопровождающееся нарастающей инвалидизацией.
GLP1R-агонисты, вовсю применяемые в лечении сахарного диабета и ожирения, открылись с неожиданной стороны.
Собраны многочисленные доказательства, что препараты вроде семаглутида обладают нейропротекторным действием, сдерживающим ухудшение двигательных функций при болезни Паркинсона.
Параллельно GLP1R-агонисты изучаются в лечении неалкогольного стеатогепатита (НАСГ), болезни Альцгеймера, инсульта, алкоголизма.
ЧТО ПРОИЗОШЛО
Добавление препарата «Адликсин» / «Ликсумия» (Adlyxin / Lyxumia, ликсисенатид) к стандартной терапии болезни Паркинсона привело к замедлению процесса ухудшения двигательных (моторных) функций, таких как дрожание конечностей (тремор), медлительность и скованность движений, трудности с удержанием равновесия.
Ликсисенатид (lixisenatide) относится к классу агонистов рецептора глюкогоноподобного пептида 1 (GLP1R) — такому же, к которому принадлежат мегапопулярные «Оземпик» (Ozempic, семаглутид), «Вегови» (Wegovy, семаглутид), «Мунджаро» (Mounjaro, тирзепатид) и «Зепбаунд» (Zepbound, тирзепатид), разработанные «Ново Нордиск» (Novo Nordisk) и «Илай Лилли» (Eli Lilly) и вовсю применяемые в лечении сахарного диабета 2-го типа и ожирения.
В России семаглутид, защищенный патентами оригинатора до 2035 года, но в конце 2023 года получивший принудительную лицензию на производство, доступен в виде следующих препаратов: «Семавик» (Semavic), «Квинсента» (Queensenta) и «Инсудайв» (Insudive). Эти генерические лекарственные средства никак и ничем не уступают брендовым препаратам, притом что стоят существенно дешевле. Тирзепатид пока не зарегистрирован, но соответствующая клиническая проверка проводится; не исключено, он появится в виде недорогого дженерика.
«Адликсин» / «Ликсумия», в свое время продвигавшийся «Санофи» (Sanofi), более не реализуется: французский фармацевтический гигант от него отказался ввиду наличия более совершенных и удобных в использовании GLP1R-агонистов других фармпроизводителей, включая вышеперечисленные.
Болезнь Паркинсона — распространенное, изнуряющее и инвалидизирующее нейродегенеративное заболевание. Тремор в покое, ригидность конечностей, медлительность движений — вот ее наиболее известные признаки, которым сопутствуют осложнения в виде вегетативных симптомов, нарушения сна и когнитивных расстройств. Неуклонное прогрессирование болезни Паркинсона отражается постепенно нарастающей инвалидизацией, справиться с которой не под силу никакому из существующих фармакологических методов лечения [1]. Разработка нейропротекторных методов лечения, способных замедлить, остановить или обратить вспять нейродегенерацию при болезни Паркинсона, уже давно является приоритетной задачей [2].
В 1817 году Джеймс Паркинсон (James Parkinson) в своем «Эссе о дрожательном параличе» оптимистично писал, что, хотя природа болезни ему неизвестна, «существуют достаточные основания надеяться, что в скором времени будет открыт некий лечебный процесс, с помощью которого, по крайней мере, можно будет остановить прогрессирование болезни» [3]. Прошло более двухсот лет, а мы всё еще ждем этого открытия.
Бунтанетап действует сразу на три нейротоксичных белка, ответственных за нейродегенеративные нарушения, — бета-амилоид, альфа-синуклеин и тау-белок.
ЧТО ВЫЯСНИЛОСЬ
Клиническое исследование LixiPark (NCT03439943) фазы II (рандомизированное, двойное слепое, плацебо-контролируемое, многоцентровое) охватило французских пациентов (n=156) в возрасте 40–75 лет с ранней болезнью Паркинсона (стадия < 3 по Хён и Яру), которые придерживались стандартной противопаркинсонической дофаминергической терапии и которым дополнительно на протяжении 12 месяцев ежедневно назначали подкожные инъекции ликсисенатида (lixisenatide) или плацебо.
Первичная конечная точка эффективности лечения была установлена изменением балла в части III унифицированной рейтинговой шкалы оценки болезни Паркинсона Международного общества изучения двигательных расстройств (MDS-UPDRS III). В группе ликсисенатида это изменение составило −0,04 балла, свидетельствуя об улучшении моторных функций, — против +3,04 балла, указывая на ухудшение статуса инвалидизации. Статистически значимая разница составила 3,08 балла (95% ДИ [здесь и далее]: 0,86–5,30; p=0,007) [1].
По прошествии 2-месячного отмывочного периода расхождение сохранилось, причем даже в те моменты, когда пациенты не принимали никаких противопаркинсонических препаратов: усредненный балл получился равным 17,7 пункта (15,7–19,7) — против 20,6 (18,5–22,8) [меньше — лучше].
Применение ликсисенатида сопровождалось тошнотой и рвотой у 46% и 13% испытуемых соответственно.
СУТЬ
GLP1R-агонист ликсисенатид оказал умеренно выраженное благотворное влияние на сдерживание прогрессирования двигательной инвалидизации при болезни Паркинсона, что, возможно, связано с оказываемым им нейропротекторным действием. Предположительно, положительное действие ликсисенатида особенно хорошо себя проявит при возрасте не старше 60 лет и заболевании на относительно ранней стадии. Впрочем, нельзя исключать симптоматического эффекта: доклиническая и клиническая проверка GLP1R-агониста эксенатида (exenatide) при алкогольной и кокаиновой зависимости показала, что он повышает уровень синаптического дофамина [1] [2].
ОДНАКО
Ограниченность клинического испытания лечения болезни Паркинсона GLPR1-агонистом ликсисенатидом не позволяет установить, сохранится ли оказываемый на моторные функции положительный эффект препарата при более длительном его применении или более тяжелой форме заболевания. Неизвестна также величина эффекта большей или меньшей дозы ликсисенатида.
КАК ЭТО РАБОТАЕТ
На данном этапе существуют лишь догадки, что GLP1R-агонисты помогают в лечении болезни Паркинсона, если судить по набору релевантных научных наработок. Так, сахарный диабет 2-го типа является фактором риска развития болезни Паркинсона [1], а его лечение GLP1R-агонистами ассоциировано со снижением этого риска более чем на 50% [2]. На животных моделях болезни Паркинсона GLP1R-агонисты продемонстрировали нейропротекторное действие [3]. В ответ на активацию GLP1R наблюдаются различные физиологические эффекты, в том числе уменьшение воспаления в головном мозге — процесса, который занимает центральной место в патофизиологии болезни Паркинсона [4]. Есть мнение, что активация GLP1R стимулирует нейрогенез и защищает нейроны от опосредованного цитокинами апоптоза, в том числе путем предотвращения микроглиального преобразования астроцитов в нейротоксичный фенотип [3] [5].
Дофаминомиметик тавападон предназначен для улучшения моторных функций при паркинсонизме без обременяющих побочных эффектов.
ЧТО ДАЛЬШЕ
Большинство пациентов с болезнью Паркинсона беспокоит не их нынешнее состояние, а страх прогрессирования моторных нарушений. Если улучшение двигательных функций на 3 балла по шкале MDS-UPDRS III — тот максимум, которого можно добиться от GLP1R-агонистов, то ценность подобного лечения незначительна, особенно с учетом обременительных нежелательных явлений со стороны желудочно-кишечного тракта. Однако если польза такой терапии проявит кумулятивный, накопительный характер, к примеру, добавляя по 3 балла каждый год в течение 5–10 лет и дольше, тогда можно смело говорить о появлении первого в мире лечения, преобразующего и изменяющего течение болезни Паркинсона. Необходимы соответствующие долгосрочные клинические испытания [1].
В БЛИЖАЙШЕМ БУДУЩЕМ
Во второй половине 2024 года ситуация с лечением болезни Паркинсона при помощи GLP1R-агонистов станет более ясной, когда будут готовы результаты клинического исследования Exenatide-PD3 (NCT04232969) фазы III, в котором GLP1R-агонист эксенатид, коммерциализированный «АстраЗенека» (AstraZeneca) как противодиабетический «Бидуреон» (Bydureon), на протяжении 2 лет назначается еженедельными подкожными инъекциями пациентам (n=194) в возрасте 25–80 лет с ранней болезнью Паркинсона (стадия ≤ 2,5 по Хён и Яру), придерживающихся стандартной противопаркинсонической терапии [1].
Итоги Exenatide-PD3 оказались разочаровывающими: не обнаружено статистически значимой разницы между эксенатидом и плацебо в том, что касается сдерживания прогрессирующего ухудшения моторных функций при болезни Паркинсона [2]. Исследователи Университетского колледжа Лондона (University College London, UCL, Лондон, Великобритания) продолжают выяснять, почему эксенатид не справился с поставленной задачей — вопреки ликсисенатиду, который был эффективен.
РАНЕЕ
Предшествовавшие клинические исследования эксенатида, а также экспериментального NLY01, пегилированной версии эксенатида авторства «Ньюрали» (Neuraly), выдали неоднозначные результаты лечения болезни Паркинсона, зависящие от особенностей пациентов [1] [2] [3].
Фармацевтическая отрасль продолжает упорную борьбу с распространенным нейродегенеративным заболеванием.
И ЕЩЁ
Южнокорейская «Пептрон» (Peptron) вынашивала грандиозные планы на экспериментальный PT320 — рецептуру эксенатида с замедленным высвобождением, которая сделана по фирменной технологии SmartDepot на базе биоразлагаемых полимерных микросферических носителей и которая позволяет назначать препарат подкожными инъекциями один раз в две недели [1] [2] [3] [4]. Однако клиническое испытание NCT04269642 фазы II среди пациентов с ранней болезнью Паркинсона, начатое весной 2020 года, так и не завершилось.
ТЕМ ВРЕМЕНЕМ
GLP1R-агонисты продолжают демонстрировать свою пользу за пределами исключительно сахарного диабета 2-го типа и ожирения.
Так, продвигаемый «Ново Нордиск» (Novo Nordisk) семаглутид (semaglutide) доказал, что, во-первых, снижает риск неблагоприятных исходов при сердечно-сосудистом заболевании на фоне ожирения и, во-вторых, успешно справляется с лечением сердечной недостаточности с сохраненной фракцией выброса (HFpEF) среди пациентов с ожирением. Впрочем, это было предсказуемо, учитывая, насколько лишний вес токсичен для сердечно-сосудистой системы.
Эффективное снижение веса при помощи семаглутида сопровождается снижением риска сердечно-сосудистой смерти, инфаркта миокарда и инсульта.
Семаглутид также смог сдержать прогрессирование хронической болезни почек и снизить риск сердечно-сосудистой и почечной смерти у пациентов с сахарным диабетом 2-го типа [1].
Летом 2024 года «Илай Лилли» (Eli Lilly) расскажет, насколько «Зепбаунд» (Zepbound, тирзепатид) терапевтически востребован в случае HFpEF с сопутствующим ожирением: этот вопрос раскрывается в клиническом исследовании SUMMIT (NCT04847557) фазы III.
К осени 2025 года станет известно, пригоден ли семаглутид в лечении болезни Альцгеймера: способен ли «Ребелсас» (Rybelsus), принимаемый ежедневно перорально на протяжении 2 лет в рамках клинического испытания EVOKE (NCT04777396) фазы III, замедлить прогрессирование деменции у пациентов с ранней болезнью Альцгеймера.
Семаглутид против ожирения попутно ослабит бремя сердечной недостаточности с сохраненной фракцией выброса.
Весной 2026 года ожидаются результаты клинического исследования GALLOP (NCT05920889) фазы II, которое проверяет гипотезу, что добавление семаглутида к стандартной механической процедуре эндоваскулярной тромбэктомии (EVT) при остром ишемическом инсульте, вызванном окклюзией крупных сосудов, предотвращает неблагоприятные исходы, обусловленные перипроцедурным злокачественным отеком мозга (MBE) и симптоматическим внутричерепным кровоизлиянием (sICH).
Тема неалкогольного стеатогепатита (НАСГ), интересующая буквально каждого игрока «Большой фармы» ввиду огромных бизнес-перспектив, но по факту остающаяся без действительно сильных лекарств, прорабатывается в клиническом исследовании ESSENCE (NCT04822181) фазы III, в котором изучается длительное (максимум 5 лет) еженедельное применение инъекционного семаглутида при НАСГ без цирроза печени и с ее фиброзом на стадии F2–F3.
Продолжается тестирование семаглутида среди людей с коморбидным ожирением и алкогольной зависимостью: по силам ли «Вегови» (Wegovy), который в ходе клинического исследования SEMALCO (NCT05895643) фазы II назначается еженедельными подкожными инъекциями, снизить потребление алкоголя или даже избавить от алкоголизма.
Лечение сахарного диабета 2-го типа (СД2) агонистами рецептора глюкагоноподобного пептида-1 (GLP1RA) ассоциировано со сниженным риском развития тромбоэболических событий.
ОСНОВНЫЕ ФАКТЫ
Назначение GLP1RA-препаратов в ходе терапии СД2 приводит к приблизительно 20-процентному снижению рисков развития венозной тромбоэмболии (ВТЭ), легочной тромбоэмболии или тромбоза глубоких вен, если сравнивать с применением ингибиторов дипептидилпептидазы-4 (DPP4).
Указанное справедливо как при наличии ожирения, так и при его отсутствии.
Необходимы дальнейшие исследования, которые помогут установить механизмы и причинно-следственные связи, лежащие в основе данной ассоциации.
Пока неизвестно, продемонстрируют ли GLP1RA-препараты схожие эффекты при лечении ожирения без СД2.
Среди GLP1RA-препаратов, одобренных для терапии СД2: эксенатид (exenatide), ликсисенатид (lixisenatide), лираглутид (liraglutide), албиглутид (albiglutide), дулаглутид (dulaglutide), семаглутид (semaglutide), тирзепатид (tirzepatide).
«Оземпик», «Вегови», «Мунджаро», «Зепбаунд» — для здоровья сердца.
ПОЧЕМУ ЭТО ВАЖНО
Венозная тромбоэмболия (ВТЭ) — распространенное заболевание со значительным бременем болезней ввиду долгосрочных осложнений, таких как посттромботический синдром и посттромбоэмболический синдром [1]. На протяжении последних десятилетий частота ВТЭ не снижается, что, вероятно, объясняется одновременным ростом частоты основных факторов риска ВТЭ, включая старение населения, ожирение, онкологические заболевания, хирургические вмешательства. Профилактика ВТЭ на популяционном уровне является сложной задачей, поскольку более трети ее случаев происходят в отсутствие провоцирующих факторов [2].
КАК ЭТО РАБОТАЕТ
Есть мнение, что благотворный эффект GLP1RA-препаратов на сдерживание тромбоэмболических событий обусловлен несколькими причинами.
Во-первых, избыточная масса тела является известным фактором риска тромбоэмболических событий. Так, у лиц с ожирением риск легочной эмболии и тромбоза глубоких вен повышен соответственно в 2,21 раза (2,20–2,23) и 2,50 раза (2,49–2,51) относительно людей без ожирения. При возрасте младше 40 лет эти относительные риски еще выше: в 5,19 раза (5,11–5,28) и 5,20 раза (5,15–5,25) [1].
Во-вторых, согласно некоторым оценкам, именно ожирение ответственно за 10–30% случаев венозной тромбоэмболии [2].
В-третьих, согласно доклиническим исследованиям in vitro, GLP1RA-препараты независимым от своего механизма действия образом снижают агрегацию тромбоцитов, индуцированную тромбином, и усиливают подавление оксидом азота агрегации тромбоцитов, вызванной аденозином, коллагеном и арахидоновой кислотой, в нормохолестеринемических состояниях [3].
В-четвертых, согласно клиническим данным, GLP1RA-препараты напрямую ослабляют активацию и агрегацию тромбоцитов, индуцированную тромбоксаном A2 (TXA2), причем независимо от снижения веса или изменений в гликемическом контроле. У пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями и при СД2 отмечается повышенная выработка провоспалительного медиатора TXA2, который секретируют эндотелиальные клетки, активированные тромбоциты и макрофаги [4].
КЛИНИЧЕСКИЕ ПОДРОБНОСТИ
Специалисты из Больницы Маунт-Оберн (Mount Auburn Hospital, MAH, Кембридж, шт. Массачусетс, США) провели ретроспективный многоцентровой анализ базы данных с использованием аналитической сети TriNetX, которая включает деидентифицированные данные электронных медицинских карт более 120 медицинских учреждений по всему миру и охватывает свыше 250 млн пациентов.
В анализ были включены пациенты с СД2 и исключены больные, принимающие пероральные антикоагулянты, ранее перенесших венозную тромбоэмболию (ВТЭ) или имевших в анамнезе фибрилляцию предсердий.
Были сравнены клинические исходы в двух идентичных когортах пациентов (по 168 428 человек в каждой), которые на протяжении одного года получали либо GLP1RA-препараты, либо DPP4-ингибиторы. Лекарственные средства двух этих классов направлены на систему инкретинов и увеличивают выработку инсулина в целях достижения гликемического контроля, причем DPP4-ингибиторы были выбраны в качестве контрольной группы, поскольку не приводят к снижению массы тела.
Как выяснилось, частота ВТЭ составила 11,0 случая на 1000 пациенто-лет в когорте GLP1RA-препаратов и 12,9 случая на 1000 пациенто-лет в когорте DPP4-ингибиторов. Другими словами, у пациентов из первой когорты риск ВТЭ был на 18% ниже, чем из второй: отношение рисков (hazard ratio, HR) 0,82 (95% ДИ [здесь и далее]: 0,77–0,88) [1].
Что примечательно, снижение риска ВТЭ наблюдалось вне зависимости присутствовало ли ожирение (HR 0,80 [0,73–0,89]) или его не было (HR 0,82 [0,71–0,96]).
Так, назначение GLP1RA-препаратов привело к снижению риска ВТЭ вне зависимости от исходного индекса массы тела (ИМТ) у пациентов (по 279 064 в каждой когорте) [2]:
18,5–24,9: HR 0,61 (0,42–0,89);
25,0–29,9: HR 0,82 (0,66–1,03);
30,0–34,9: HR 0,77 (0,63–0,94);
35,0–39,9: HR 0,60 (0,47–0,77);
≥ 40,0: HR 0,74 (0,60–0,91).
Кроме того, риски легочной тромбоэмболии и тромбоза глубоких вен оказались на соответствующих 22% и 15% ниже в первой когорте относительно второй: HR 0,78 (0,71–0,86) и HR 0,85 (0,79–0,92).
РАНЕЕ
В национальном исследовании среди жителей Тайваня было установлено, что назначение ингибиторов натрий-глюкозного контранспортера 2-го типа (SGLT2) при терапии СД2 ассоциировано со снижением риска венозной тромбоэмболии на 30% (HR 0,70 [0,59–0,84]; p<0,001) относительно DPP4-ингибиторов, но не GLP1RA-препаратов (HR 1,39 [0,32–5,94]; p=0,66) [1].
Согласно попутно проведенному метаанализу научных публикаций, картина получилась аналогичной: соответственно HR 0,71 (0,62–0,82; p<0,001) и HR 0,91 (0,73–1,15; p=0,43).
«Нувиг терапьютикс» (Nuvig Therapeutics) предложила способ модулирования, а не полного отключения иммунной системы, пригодный для безопасного и эффективного лечения хронических аутоиммунных заболеваний.
ТЕОРИЯ
«Нувиг терапьютикс» (Nuvig Therapeutics) поставила перед собой задачу создания иммуномодулирующего лекарственного средства, предназначенного для терапии широкого спектра аутоиммунных заболеваний, причем преодолевающего ряд проблем с безопасностью современных иммуносупрессивных препаратов, имеющих отношение к росту риска серьезных инфекций, и потому не предназначенных для длительного применения.
В ответ на воспалительные стимулы (например, патогенную инфекцию) организм отвечает защитным воспалительным каскадом. Эта воспалительная реакция четко регулируется молекулярными механизмами с участием циркулирующих в крови антител, которые восстанавливают гомеостаз после того, как инфекция разрешается. Антитела могут быть как провоспалительными, так и противовоспалительными в зависимости от переключателя, расположенного на определенной части (Fc-домен) антител из класса иммуноглобулинов G (IgG).
Когда антитела покрыты сахарной группой — в ходе естественного процесса сиалилирования (сиалирования), то есть присоединения сиаловых кислот, — они связываются с рецепторами Fc-гамма типа II (FcγRII), что запускает сигнальный каскад, который возвращает иммунную среду в противовоспалительное (толерантное или бдительное) состояние [1].
На этот механизм и сделал ставку ведущий препарат-кандидат NVG-2089, призванный модулировать иммунную систему (а не тотально ее отключать) в целях борьбы с аутоиммунными заболеваниями. NVG-2089 представляет собой сконструированный Fc-фрагмент, предназначенный для точного таргетирования FcγRII.
«Новаторский иммуномодулирующий подход „Нувиг терапьютикс“ к лечению воспалительных и аутоиммунных заболеваний не только продемонстрировал мощный противовоспалительный эффект без иммуносупрессии, но и воспроизвел эффекты внутривенных иммуноглобулинов без их недостатков и ограниченности поставок».
Растущее число исследований подтвердило, что сиалилирование выступает ключевым фактором терапевтической эффективности внутривенных иммуноглобулинов (IVIg) — стандартного лечения ряда аутоиммунных заболеваний. IVIg, будучи препаратами, получаемыми из донорской плазмы крови, давно доказали свою состоятельность, но раньше не было единого мнения о том, как они действительно работают. Теперь же стало однозначно ясно, что эффективность IVIg напрямую зависит от пропорции сиалилированных антител в каждом конкретном препарате, и, как правило, их вклад не превышает 5–15% от общего количества IgG-антител в нем [2].
Разумеется, IVIg вполне подходят для иммунной модуляции, но их доступность почти всегда ограничена, они несут некоторые риски безопасности, характеризуются узким терапевтическим окном.
По оценкам «Нувиг», NVG-2089 в 10–20 раз мощнее, чем IVIg, и внутривенно вводится в ходе одночасовой инфузии — вместо 6–10 часов, как в случае IVIg.
Как полагает биотехнологический стартап, поскольку NVG-2089 плейотропно воздействует на широкий спектр иммунных клеток, он обладает потенциальным преимуществом перед иными перспективными экспериментальными подходами к терапии аутоиммунных состояний, включая CAR-T-клетки и регуляторные T-клетки (Treg). Благодаря задействованию FcγRII не только снижается иммунный ответ B-лимфоцитов и миелоидных клеток (дендритных клеток и макрофагов), но и расширяется и активируется популяция Treg. Первый механизм подавляет выработку антител, презентирование антигенов, фагоцитоз и выброс воспалительных медиаторов, второй — эффекторные функции T-клеток.
«Мы трудимся над терапевтическим механизмом, который усиливает способность организма отключать воспалительную реакцию, причем эндогенным образом: без иммуносупрессии, влекущей за собой общее ослабление иммунной системы».
Памела Конли (Pamela Conley), соучредитель, исполнительный директор и ведущий научный сотрудник «Нувиг терапьютикс» (Nuvig Therapeutics).
ПРАКТИКА
«Нувиг терапьютикс» (Nuvig Therapeutics) завершила клиническое исследование фазы I среди здоровых добровольцев, подтвердив безопасность и переносимость однократных и многократных доз NVG-2089.
«„Нувиг терапьютикс“ доказала, что специфическая биология NVG-2089 задействует соответствующие механизмы, и с нетерпением дожидаемся, когда экспериментальный препарат подтвердит свои безопасность и эффективность в клинических испытаниях».
Тим Андерсон (Tim Anderson), управляющий директор инвестиционной Blue Owl Healthcare Opportunities.
Осуществляется подготовка к запуску в 2025 году клинического испытания фазы II, которое проверит NVG-2089 в лечении хронической воспалительной демиелинизирующей полинейропатии и других серьезных заболеваний аутоиммунной природы, включая буллёзную пузырчатку.
ЧТО ДАЛЬШЕ
«Нувиг терапьютикс» (Nuvig Therapeutics) планирует скомбинировать связывание рецепторов Fc-гамма II типа (FcγRII) с хорошо изученными стратегиями борьбы с аутоиммунными заболеваниями, чтобы создавать полноразмерные бифункциональные антитела на рельсах фирменной технологической платформы BESTech.
«Мы уверены, что NVG-2089 изменит жизнь пациентов, у которых ограничены возможности лечения. Платформенные наработки „Нувиг терапьютикс“ перспективны для применения в терапии широкого спектра аутоиммунных заболеваний».
Тиба Айнечи (Tiba Aynechi), ведущий партнер инвестиционной Norwest Venture Partners.
Речь идет о проверенных способах лечения аутоиммунных патологий путем таргетирования на ключевые цитокины-мишени, такие как фактор некроза опухоли (TNF) или интерлейкин 23 (IL-23). Ряд соответствующих препаратов отлично справляются с поставленными задачами, но при определенных показаниях, к примеру, воспалительных заболеваниях кишечника, их эффективность всё еще недостаточна.
Грядущие полноразмерные бифункциональные антитела авторства «Нувиг» будут состоять из модифицированной Fc-части и Fab-области, предназначенной для нацеливания на необходимый цитокин-мишень.
БИЗНЕС
«Нувиг терапьютикс» (Nuvig Therapeutics) запущена в мае 2022 года под началом Памелы Конли (Pamela Conley), ранее занимавшейся исследованиями и разработкой в «Портола фармасьютикалс» (Portola Pharmaceuticals), «Милленниум фармасьютикалс» (Millennium Pharmaceuticals) и «Кор терапьютикс» (COR Therapeutics), и Грега Коффи (Greg Coffey), прежде долгое время руководившего клинической трансляционной медициной в «Алексион» (Alexion) [1].
«Когда мы создавали „Нувиг терапьютикс“, то хотели отыскать лучший подход, который был бы куда более безопасным для пациентов, получающих постоянное лечение ввиду хронического характера своего аутоиммунного заболевания».
Памела Конли (Pamela Conley), соучредитель, исполнительный директор и ведущий научный сотрудник «Нувиг терапьютикс» (Nuvig Therapeutics).
Объем венчурных инвестиций в «Нувиг» превысил 200 млн долларов [2]. Среди ведущих спонсоров: «Санофи» (Sanofi), «Бристол-Майерс Сквибб» (Bristol-Myers Squibb), «Байер» (Bayer), «Ново Нордиск» (Novo Nordisk).
«Бизенгри» (Bizengri, зенокутузумаб) — первый лекарственный препарат, предназначенный для лечения онкологических заболеваний, опухоли которых характеризуются слияниями гена нейрегулина-1 (NRG1).
ОСНОВНЫЕ ФАКТЫ
В начале декабря 2024 года Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) одобрило «Бизенгри» в лечении взрослых пациентов с распространенным, неоперабельным или метастатическим немелкоклеточным раком легкого (НМРЛ) или распространенной, неоперабельной или метастатической аденокарциномой поджелудочной железы, если их опухоли несут NRG1-слияния и прогрессировали во время или после прохождения системной терапии [1].
Регуляторный вердикт вынесен в условном порядке, то есть препарату еще предстоит окончательно подтвердить свою эффективность.
Зенокутузумаб (zenocutuzumab), разработанный нидерландской «Мерус» (Merus), является биспецифическим моноклональным антителом против HER2 и HER3.
«Мерус» не намерена заниматься дальнейшим развитием зенокутузумаба: коммерческие права на лекарственное средство переданы «Патне терапьютикс» (Partner Therapeutics) [2].
В дальнейшем, не исключено, список показаний зенокутузумаба будет расширен за счет лечения других онкологических заболеваний с опухолевыми NRG1-слияниями.
ПОЧЕМУ ЭТО ВАЖНО
Таргетное лечение онкологических заболеваний постепенно расширяет свой фармакологический арсенал: когда лекарственному средству есть, за что «зацепиться», нацелившись на специфические онкогенные драйверные мутации, тогда и терапевтические исходы оказываются лучше, нежели в случае стандартной химиотерапии.
Так, в случае НМРЛ сейчас доступны препараты, направленные против активирующих геномных альтераций (мутаций, слияний, перестроек, транслокаций), которые поддерживают трансформацию, рост и прогрессирование опухоли и которые затрагивают гены EGFR, ALK, BRAF, ROS1, NTRK, RET, MET, KRAS или HER2.
При раке поджелудочной железы подобная таргетная терапия представлена лишь нацеливанием на мутации BRCA1/BRCA2.
КАК ЭТО РАБОТАЕТ
Белок нейрегулин-1 (NRG1) представляет собой лиганд, который, связываясь с рецептором 3 фактора эпидермального роста человека (HER3), промотирует гетеродимеризацию HER2/HER3 и онкогенез, что приводит к опухолевому росту [1] [2]. Высокая экспрессия NRG1, возникающая в результате аутокринной сигнализации или амплификации одноименного гена, ассоциирована с плохим прогнозом при некоторых видах рака и устойчивостью к стандартным методам лечения [3].
NRG1-слияния встречаются весьма редко: согласно оценкам «Мерус», при НМРЛ их можно обнаружить в 0,3–3% случаев, при раке поджелудочной железы — 0,5–1,5% случаев [4].
Зенокутузумаб (zenocutuzumab, MCLA-128) — биспецифическое моноклональное IgG1-антитело, которое связывается с внеклеточными доменами HER3 и рецептора 2 фактора эпидермального роста человека (HER2). Противораковая активность зенокутузумаба реализуется за счет блокирования связывания NRG1 с HER3 и димеризации HER2/HER3: происходит подавление пролиферации опухолевых клеток и их выживаемости, опосредованных онкогенным сигнальным путем PI3K–AKT–mTOR [5] [6].
Уничтожение опухолевых клеток зенокутузумабом осуществляется путем привлечения естественных киллеров (NK). Зенокутузумаб наделен усиленной антителозависимой клеточноопосредованной цитотоксичностью (ADCC).
КЛИНИЧЕСКИЕ ПОДРОБНОСТИ
Продолжающееся клиническое испытание eNRGy (NCT02912949) фазы II изучает эффективность и безопасность зенокутузумаба в лечении неоперабельных, метастатических или прогрессирующих солидных опухолей с NRG1-слияниями [1].
Проверка зенокутузумаба при NRG1-положительном немелкоклеточном раке легкого (n=64) установила следующие терапевтические исходы [2]:
частота общего ответа (ORR): 33% (95% ДИ [здесь и далее]: 22–46), включая 1,6% полных ответов (CR) и 31% частичных ответов (PR);
длительность ответа (DOR): медианных 7,4 месяца (4,0–16,6);
пропорция пациентов с DOR ≥ 6 месяцев: 43%.
Обновленные данные (n=79) свидетельствуют об улучшении клинической результативности зенокутузумаба [3]:
ORR: 37% (27–49), все ответы частичные;
DOR: медианных 14,9 месяца (7,4–20,4);
пропорция пациентов с DOR ≥ 6 месяцев: 81% (60–92);
пропорция пациентов с DOR ≥ 12 месяцев: 57% (34–75).
Клинические исходы при назначении зенокутузумаба при NRG1-положительной аденокарциноме поджелудочной железы (n=30) оказались следующими [2]:
Инструкция по медицинскому применению лекарственного препарата «Бизенгри» идет с «чернорамочным» предупреждением о риске эмбриофетальной токсичности: в ходе лечения необходимо придерживаться эффективной контрацепции.
«Анновис байо» (Annovis Bio) разрабатывает экспериментальный препарат бунтанетап (buntanetap), предназначенный для лечении болезни Альцгеймера и болезни Паркинсона.
ОСНОВНЫЕ ФАКТЫ
Бунтанетап, также известный как посифен (posiphen), характеризуется мультимодальным механизмом действия, направленным на нейротоксичные белки (бета-амилоид, альфа-синуклеин и тау-белок), которые, как считается, ответственны за патофизиологические процессы при различных нейродегенеративных нарушениях.
Лечение при помощи бунтанетапа улучшает когнитивные способности при болезни Альцгеймера и моторные функции при болезни Паркинсона.
Терапевтический эффект бунтанетапа, как утверждается, превосходит таковой у всех прочих препаратов, одобренных и перспективных экспериментальных, включая адуканумаб (aducanumab), леканемаб (lecanemab), донанемаб (donanemab), олигоманнат натрия (sodium oligomannate), мазитиниб (masitinib), симуфилам (simufilam), — равно как по силе целительного действия, так и по скорости проявления благотворных эффектов.
Более-менее успешно пройдена клиническая проверка фазы III применения бунтанетапа при болезни Паркинсона. Осталось провести его через опорные клинические испытания при болезни Альцгеймера.
Всё бы ничего, но «Анновис» не доводит до публичного сведения множество деталей, имеющих отношения к бунтанетапу, словно скрывая что-либо или, напротив, страшась раскрыть. И потому Уолл-стрит весьма настороженно относится к известиям, поступающим из ее стана: если когда-то биржевые котировки предприятия взметнулись до пиковых 86 долларов за акцию, то сейчас, да и на протяжении двух с половиной лет кряду, курс низок, плавая близ отметки в 9 долларов и временами не поднимаясь выше 25 долларов.
GLP1R-агонисты вроде ликсисенатида, эксенатида или семаглутида сдерживают прогрессирование моторных нарушений при болезни Паркинсона.
КАК ЭТО РАБОТАЕТ
Низкомолекулярный бунтанетап (buntanetap, ANVS401), также известный как посифен (posiphen), является хирально чистым правовращающим (+) энантиомером фенсерина (phenserine). Оба соединения, клинической разработкой которых занималась «Торипайнс терапьютикс» (TorreyPines Therapeutics), в конце ноября 2008 года были лицензированы «Кью-ар фарма» (QR Pharma), в конце июня 2019 года поменявшей свое название на «Анновис байо» (Annovis Bio) [1] [2].
Основная идея бунтанетапа состоит в фармакологическом нацеливании на нейротоксичные белки, такие как бета-амилоид, альфа-синуклеин и тау-белок, которые нарушают аксональный транспорт нейромедиаторов и нейротрофических факторов и замедляют синаптическую передачу, тем самым ухудшая нервную деятельность в целом. Подобные нарушения приводят к активации иммунной системы, которая атакует нервные клетки, что отражается нейровоспалением, дегенерацией и смертью нервных клеток. Итогом становится ухудшение когнитивной и моторной деятельности.
Наглядный пример работы посифена, который восстанавливает нарушенную скорость ретроградного аксонального транспорта нейротрофического фактора головного мозга (BDNF).
Множество других экспериментальных лекарств против нейродегенеративных заболеваний атакуют, как правило, бляшки, клубки, тяжи и другие агрегаты нейротоксичных белков (и тельца Леви при болезни Паркинсона) как конечную стадию патологии. Бунтанетап действует иначе, так как направлен на предотвращение подобных нейротоксичных каскадов. Нет, бунтанетап не устраняет бета-амилоид, альфа-синуклеин и тау-белок — он снижает их уровни, делая это клинически значимым образом, то есть до той концентрация, которая перестает быть токсичной.
Бунтанетап подавляет выработку сразу множества нейротоксичных белков.
Когда головной мозг поврежден, уровень нейротоксичных белков растет, чтобы бороться с этим повреждением. При легком повреждении эти белки в конечном итоге исчезают, но при сильном — их уровень остается повышенным, усугубляя ситуацию. Бунтанетап пробует обратить вспять нейротоксичный каскад. А поскольку нейротоксичные белки являются консервативными (в процессе своего эволюционного развития и дивергенции они по-попрежнему сохраняют одну общую черту), действие бунтанетапа весьма специфично и не затрагивает нормальные белки.
Посифен и фенсерин уменьшают выработку белка-предшественника амилоида (APP), блокируя трансляцию его мРНК. И если фенсерин также ингибирует ацетилхолинэстеразу, то посифен этого не делает. Молекулы легко минуют гематоэнцефалический барьер (ГЭБ).
Предполагаемый механизм действия бунтанетапа, выражающийся в сдерживании синтеза белка, связан с тем, он действует на железо-ответный элемент (IRE), который находится в 5’-нетранслируемой области (UTR) мРНК APP и который опосредует железозависимый трансляционный контроль экспрессии APP. Для этого бунтанетап увеличивает аффинность железорегулирующего белка 1 (IRP1) к IRE, а поскольку связывание IRP1 с IRE препятствует высвобождению мРНК и ее последующую ассоциацию с рибосомой, происходит подавление трансляции.
Так, бунтанетап снизил уровни APP и бета-амилоида в культурах нейронов и мозге мышей как дикого типа, так и трансгенных с моделью болезнью Альцгеймера [3] [4]. На мышиных моделях были показаны нейропротекторные и нейротрофические свойства бунтанетапа, нормализация нарушений памяти, обучения и синаптической функции [5] [6] [7].
Посифен таким же образом блокирует трансляцию мРНК альфа-синуклеина: на трансгенной мышиной модели с болезнью Паркинсона молекула снизила экспрессию альфа-синуклеина в мозге и кишечнике и улучшила функцию кишечника [8] [9] [10] [11].
Посифен снижает экспрессию тау-белка, в том числе фосфорилированного: это было проверено на мышиной модели с синдромом Дауна [12].
В клиническом испытании посифена среди пациентов с легкими когнитивными нарушениями было установлено, что он существенно снизил уровни бета-амилоида, альфа-синуклеина и тау-белка, а также маркеров воспаления [13].
Бунтанетап сдерживает экспрессию белка гентингина (HTT), мутации в гене которого ответственны за развитие болезни Гентингтона [14].
Фармацевтическая отрасль продолжает упорную борьбу с распространенным нейродегенеративным заболеванием.
КЛИНИЧЕСКИЕ ПОДРОБНОСТИ
Клиническое исследование NCT04524351 фазы I/IIa (рандомизированное, двойное слепое, плацебо-контролируемое, многоцентровое) проверило бунтанетап в лечении взрослых (в возрасте 45 лет и старше) пациентов с болезнью Альцгеймера или болезнью Паркинсона на ранних стадиях (с легко-умеренной тяжестью).
Среди критериев включения в испытание при болезни Альцгеймера: балл по шкале суммарной оценки клинических проявлений деменции (CDR-SB) 0,5 или 1 и балл по краткой шкале оценки психического статуса (MMSE) в пределах 18–28. Было разрешено принимать ингибиторы холинэстеразы и/или мемантин стабильным курсом не менее чем 12 недель до скрининга.
При болезни Паркинсона: балл по оценочной шкале Хён и Яра ≤ 4 и балл MMSE в диапазоне 18–30. Было дозволено принимать противопаркинсонические препараты, антиконвульсанты, лекарства против нейропатической боли, психотропные препараты для нормализации настроения (например, литий) стабильным курсом не менее чем 4 недели до скрининга.
На протяжении 25 дней участники ежедневно получали перорально либо бунтанетап в различных дозах, либо плацебо.
Клиническое испытание NCT05686044 фазы II/III оценило 12-недельное ежедневное назначение бутанетапа (по 7,5, 15 или 30 мг) взрослым (55–85 лет) пациентам (n=325) с легко-умеренной (MMSE 14–24) болезнью Альцгеймера.
Клиническое исследование NCT05357989 фазы III изучило 6-месячное ежедневное назначение бутанетапа (по 10 или 20 мг) взрослым (40–85 лет) пациентам (n=523) с ранней болезнью Паркинсона: 1–3 балла по шкале Хён и Яра в состоянии «включено», менее 2 часов в день в состоянии «выключено», MMSE 22–30.
БУНТАНЕТАП ПРОТИВ БОЛЕЗНИ АЛЬЦГЕЙМЕРА
NCT04524351
Согласно анализу результатов пациентов (n=14) с болезнью Альцгеймера, засвидетельствовано улучшение балла по шкале когнитивных функций при болезни Альцгеймера (ADAS-Cog11), оценивающей когнитивные способности и память (повторение слов, выполнение последовательности команд, ориентация во времени, праксис и т. п.) [1].
В группе бунтанетапа изменение этого балла составило (−4,40 ± 2,04) пункта — против его изменения на (−1,1 ± 2,63) пункта в группе плацебо [меньше — лучше]. Абсолютное 30-процентное снижение балла ADAS-Cog11 в группе препарата явилось статистически значимым относительно его исходного уровня (p=0,04). Однако в сравнении с плацебо рост, составивший 22%, таковым не оказался (p=0,13).
В тесте замены цифр символами (DSST) в составе оценочной шкалы умственных способностей взрослых по Векслеру (WAIS), который оценивает быстроту исполнения задач и скорость мышления, пациенты в группе бунтанетапа продемонстрировали рост на (6,6 ± 3,04) балла [больше — лучше]: 23-процентное абсолютное (p<0,05) и 16-процентное относительное улучшение.
Бунтанетап характеризовался благоприятным профилем безопасности: ежедневная 80-мг доза препарата не привела к каким-либо нежелательным явлениям, которые вызвали бы опасения.
NCT05686044
В группе бунтанетапа зафиксировано улучшение по шкале ADAS-Cog11: снижение на 2,19; 2,79 и 3,32 пункта относительно исходного уровня (p=0,013, p=0,001 и p<0,001) — для 7,5-, 15- и 30-мг дозовых групп соответственно [1].
Если анализировать только тех пациентов, у которых ранняя болезнь Альцгеймера была подтверждена надежным биомаркером (соотношение pTau217 к tTau > 4,2%), бунтанетап обеспечил более выраженное снижение балла ADAS-Cog11 в случае заболевания в легкой форме.
БУНТАНЕТАП ПРОТИВ БОЛЕЗНИ ПАРКИНСОНА
NCT04524351
Согласно анализу результатов пациентов (n=54) с болезнью Паркинсона, зафиксированы моторные улучшения по унифицированной рейтинговой шкале оценки болезни Паркинсона Международного общества изучения двигательных расстройств (MDS-UPDRS), которая оценивает тяжесть и прогрессирование заболевания. Совокупная когорта испытуемых, получавших бунтанетап в дозе 10 или 20 мг, отметилась улучшением общего балла на 3,59 пункта, или 16,5%, в сравнении с исходными показателями (p<0,01) [1].
Бунтанетап обеспечил улучшение результатов выполнения теста DSST в составе шкалы (WAIS): на 17,1% относительно исходного уровня и на 27,1% относительно плацебо (p<0,01).
В субтесте, оценивающем быстроту исполнения, улучшения оказались статистически значимыми относительно как исходных показателей, так и группы плацебо (p<0,04), отражая тот факт, что пациенты, пусть даже медленно выполняя задания, всё равно делают это быстрее и с меньшим числом ошибок.
В субтесте, оценивающем координацию, результаты получились почти статистически значимыми (p<0,07), притом что в группе бунтанетапа сложности сохранились на неизменном уровне, свидетельствуя о стабилизации состояния, тогда как в группе плацебо они ухудшились.
Согласно анализу биомаркеров нейровоспаления, назначение бунтанетапа привело к статистически значимому снижению их уровней [2]:
компонент 3 (C3) системы комплемента: −24,9% (p=0,0072);
Применение бунтанетапа отметилось тенденцией к снижению уровня нейротоксичного альфа-синуклеина, а также снижению уровней биомаркеров нейроаксонального повреждения — легких цепей белков нейрофиламентов (NFL) и нейрогранина (NG).
NCT05357989
Во всей популяции испытуемых бунтанетап не смог оказать статистически значимого влияния на течение болезни Паркинсона, согласно части II и/или части III шкалы MDS-UPDRS [1].
Однако у него получилось это сделать равно как среди тех больных (n=158), заболевание которых продолжалось свыше 3 лет, так и среди участников (n=98) с постуральной неустойчивостью и затрудненной походкой (PIGD), которые считаются пациентами с более быстрым прогрессированием заболевания [2] [3].
Во всей популяции испытуемых бунтанетап сдержал прогрессирование деменции, если отталкиваться от изменений по шкале MMSE.
ЧТО ДАЛЬШЕ
В середине октября 2024 года FDA разрешило «Анновис» приступить к реализации опорной клинической программы, представленной двумя испытаниями фазы III лечения пациентов с болезнью Альцгеймера [1].
Первое 6 месячное клиническое исследование должно подтвердить симптоматическую эффективность бунтанетапа, тогда как второе 18-месячное — продемонстрировать, что экспериментальный препарат изменяет течение болезни.
Если первое клиническое испытание справится с поставленной задачей, «Анновис» отправит бунтанетап на регистрацию. Предполагается, что регистрационное досье уйдет в адрес регуляторов в течение года после запуска исследования, которое запланировано к организации в начале 2025 года.
У FDA не возникло претензий к профилю безопасности бунтанетапа, включая его влияние на печеночные ферменты, характер лекарственных взаимодействий, подбор дозы, фармакокинетику и популяционную фармакокинетику. Регулятор также подтвердил возможность дальнейшей разработки новой кристаллической рецептуры препарата: она нужна в целях продления патентной защиты бунтанетапа до 2044–2045 гг. [2] [3]
«Анновис» также рассматривает возможность запуска клинической проверки сочетания бунтанетапа с такими препаратами, как GLP-1-агонист «Трулисити» (Trulicity, дулаглутид) или PDE5-ингибитор «Виагра» (Viagra, силденафил), а также его комбинации с ними двумя одновременно [4]. Якобы это должно значительно улучшить результативность сдерживания когнитивных ухудшений при болезни Альцгеймера [5].
Для пущего понимания эффективности лечения: ухудшение балла ADAS-Cog в группе плацебо составляет в среднем 5,5 пункта в год, согласно метаанализу, охватившему 52 клинических испытания и почти 20 тыс. пациентов с легко-умеренной болезнью Альцгеймера. Другими словами, бунтанетап весьма уверенно подошел к тому, чтобы клинически значимым образом сдерживать прогрессирование деменции [1].
Как утверждает «Анновис», клиническая результативность бунтанетапа в ходе лечения болезни Альцгеймера превосходит таковую у большинства прочих лекарственных средств, одобренных и экспериментальных, причем его терапевтическая эффективность проявляется почти мгновенно. И, похоже, это правда.
Напомним: менее чем за месяц лечения бунтанетап снизил [меньше — лучше] балл ADAS-Cog11 на абсолютных 4,4 пункта относительно исходного, тогда как за 3 месяца этот показатель улучшился на 3,32 пункта.
Тем не менее пока неизвестно, насколько хорошо покажет себя бунтанетап при более продолжительном применении. Опять же, собранные к текущему моменту данные охватывают очень небольшое число пациентов, и потому результаты вряд ли можно считать наделенными достаточной статистической мощностью, чтобы делать безоговорочные выводы о целительной силе бунтанетапа.
Посмотрим, насколько эффективны другие медикаменты против болезни Альцгеймера.
Моноклональное антитело адуканумаб (aducanumab, BIIB037, NI10), открытое швейцарской «Ньюримьюн» (Neurimmune) и лицензированное «Байоджен» (Biogen) и японской «Эйсай» (Eisai), смогло лишь на 27% относительно плацебо сдержать прогрессирование болезни Альцгеймера: балл ADAS-Cog11 не снизился, а, напротив, прибавил 3,76 пункта — против его роста на 5,16 пункта в группе контроля; разница −1,40 пункта (p=0,0097). На это потребовалось полтора года (78 недель) непрерывной терапии, предполагающей ежемесячные внутривенные вливания препарата [2]. В начале июня 2021 года «Адухелм» (Aduhelm, адуканумаб) получил условное регуляторное одобрение для терапии болезни Альцгеймера с легкими когнитивными нарушениями или легкой деменцией [3]. В конце января 2023-го «Байоджен» отозвала его регистрацию и прекратила всякую дальнейшую разработку: противоречивая эффективность, рисковая небезопасность, дороговизна лечения [4].
Моноклональное антитело леканемаб (lecanemab, BAN2401), открытое шведской «Байоарктик» (BioArctic) и продвигаемое всё теми же «Байоджен» и «Эйсай», за полтора года (18 месяцев) внутривенных инфузий каждые две недели схожим образом сдержало на 26% относительно плацебо дальнейшее ухудшение течения болезни Альцгеймера: по шкале ADAS-Cog14 зарегистрировано ухудшение на 4,14 балла — против ухудшения на 5,58 балла в контрольной группе; разница −1,44 балла (p=0,00065) [5]. Препарат «Лекемби» (Leqembi, леканемаб) увидел свет в начале января 2023 года: он, как и почивший «Адухелм», предназначен для терапии болезни Альцгеймера с легкими когнитивными нарушениями или легкой деменцией [6].
Моноклональное антитело донанемаб (donanemab, LY3002813) авторства «Илай Лилли» (Eli Lilly), назначаемое на протяжении полутора лет (76 недель), замедлило прогрессирование болезни Альцгеймера на 20% относительно плацебо: балл ADAS-Cog13 вырос на 5,46 пункта — против его увеличения на 6,79 пункта в группе контроля; разница −1,33 пункта (p=0,0006) [7]. Препарат «Кисунла» (Kisunla, донанемаб), ориентированный на терапию пациентов с болезнью Альцгеймера с легкими когнитивными нарушениями или легкой деменцией, вышел на рынок в начале июля 2024 года [8].
Не следует забывать о лекарственном препарате «Олигоманнат» (Oligomannate, олигоманнат натрия), который был одобрен в Китае в ноябре 2019 для терапии легко-умеренной болезни Альцгеймера. После 36 недель назначения перорального олигоманната натрия (sodium oligomannate, GV-971) два раза в день снижение балла ADAS-Cog12 составило 2,70 пункта — против его уменьшения на 0,16 пункта в группе плацебо; разница −2,54 пункта (p<0,0001) [9].
Экспериментальный мазитиниб (masitinib) французской «ЭйБи сайенс» (AB Science), назначаемый пациентам с легко-умеренной болезнью Альцгеймера перорально дважды в день на протяжении 24 недель, снизил балл ADAS-Cog на 1,46 пункта — против его роста на 0,69 пункта в группе плацебо: разница −2,15 пункта (p<0,001) [10].
Экспериментальный симуфилам (simufilam, PTI-125), разработанный «Кассава сайенсиз» (Cassava Sciences) и применяемый дважды в день пациентами с легко-умеренной болезнью Альцгеймера, за 6 месяцев лечения смог на 38% относительно плацебо сдержать прогрессирование заболевания: балл ADAS-Cog11 вырос на 0,9 пункта — против его роста на 1,5 пункта в группе контроля; разница −0,6 пункта. Однако в случае болезни Альцгеймера в легкой форме (MMSE 21–26) симуфилам снизил балл ADAS-Cog11 на 0,6 пункта — против его ухудшения на 0,6 пункта в контрольной группе; разница −1,1 пункта. При этом среди таких пациентов, которые получали препарат на протяжении 18 месяцев, какого-либо существенного ухудшения по шкале ADAS-Cog11 не зафиксировано: рост составил 0,11 пункта [11].
По прошествии 1 года терапии подгруппа пациентов с умеренной болезнью Альцгеймера (MMSE 16–20) показала ухудшение балла ADAS-Cog11 на 4,4 пункта, тогда как в подгруппе испытуемых с легкой формой заболевания балл ADAS-Cog11 улучшился на 2,4 пункта [12].
Когда миновали 2 года (24 месяца) непрерывного назначения симуфилама, у пациентов с болезнью Альцгеймера, изначально протекавшей в легкой форме, какого-либо существенного ухудшения по шкале ADAS-Cog11 не зарегистрировано [13].
Биотехнологический стартап «Митокинин» (Mitokinin), запущенный в 2017 году, занимается разработкой лекарственных препаратов против нейродегенеративных заболеваний, таких как болезнь Паркинсона, болезнь Гентингтона, болезнь Альцгеймера.
Ключевым активом «Митокинин» является MTK458, представляющий собой селективный активатор PINK1 — основного регулятора контроля качества митохондрий, нарушение функций которых, как предполагается, тесно связано с патологическими процессами при нейродегенеративных состояниях.
В начале марта 2021 «ЭббВи» (AbbVie) обзавелась исключительными правами на приобретение «Митокинин». Согласно условиям сделки, компания получила авансовый платеж и продолжила разработку MTK458. Если заявка на проведение клинического испытания нового лекарственного препарата на людях (IND) будет одобрена Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA), «ЭббВи» возглавит очередь из желающих купить «Митокинин» [1].
Так и произошло. В начале октября 2023 года «ЭббВи» реализовала свое право на приоритетную покупку «Митокинин». Первая заплатила второй 110 млн долларов и еще выплатит до 545 млн долларов по мере реализации лекарственных программ, плюс роялти от продаж готовых препаратов, если таковые будут одобрены [2].
В августе 2020 года «ЭббВи» отказалась от сотрудничества с «Вояджер терапьютикс» (Voyager Therapeutics) в стезе разработки весьма оригинальной генной терапии болезни Альцгеймера, болезни Паркинсона и других нейродегенеративных патологий. Партнеры занимались так называемыми векторизированными антителами, когда нужное моноклональное антитело синтезируется самим организмом — прямиком в головном мозге.
…когда лекарства синтезируются самим организмом в головном мозге.
ТЕОРИЯ
Одной из основных функций митохондрий, органелл большинства эукариотических клеток, является синтез аденозинтрифосфата (АТФ) — универсальной формы химической энергии. Нарушение митохондриальных функций связывают с патогенезом ряда нейродегенеративных заболеваний, поскольку митохондрии задействованы в процессах воспаления, протеостаза и клеточной смерти.
PTEN-индуцированная киназа 1 (PINK1) — главный регулятор контроля качества митохондрий, защищающий клетки от стрессовых дисфункций последних. Если митохондрия каким-либо образом повреждена, PINK1 это выявляет и запускает митофагию — процедуру избирательного разрушения митохондрий путем аутофагии. Активация PINK1 противодействует воспалению, мутациям митохондриальной ДНК (mtDNA), метаболическим и протеостазным сбоям, способным привести к гибели клеток.
Нейротоксичные белки, вовлеченные в патогенез нейродегенеративных нарушений, такие как альфа-синуклеин, бета-амилоид, тау-белок и TDP-43, ассоциированы с митохондриями и их дисфункцией. Митофагия, посредством которой клетки избавляются от поврежденных митохондрий, играет важную защитную роль в условиях нейродегенеративных состояний, восстанавливая пул нормальных митохондрий и осуществляя клиренс протеотоксинов. Как полагает «Митокинин» (Mitokinin), потенцирование сигнального пути PINK1 при наличии протеотоксического стресса может восстановить здоровое состояние нейронов и сдержать или даже устранить патологические процессы, задействованные при нейродегенеративных заболеваниях [1].
Лекарственные средства, таргетированные на киназы, разрабатываются уже свыше 30 лет. Подавляющее большинство таких препаратов ориентировано на ингибирование киназ, то есть снижение или блокирование их сигнальной активности. Так, например, появившийся в 1995 году в Японии фасудил (fasudil), первый низкомолекулярный антикиназный лекарственный препарат, нацелен на ингибирование Rho-ассоциированной протеинкиназы (ROCK), что востребовано при спазме сосудов головного мозга [2].
Терапевтический подход, организованный «Митокинин», обращается, напротив, к усилению киназной активности, причем он нацелен исключительно на уже активированную PINK1. Ввиду того, что уровни активной формы PINK1 весьма тщательно регулируются на клеточном уровне, когда эта киназа становится каталитически активной на поверхности только поврежденных митохондрий, разрабатываемые «Митокинин» лекарственные соединения характеризуются высокой избирательностью и не затрагивают процессы активации или деградации PINK1.
Ведущий препарат-кандидат MTK458 прошел тщательную проверку in vitro и in vivo на животных моделях болезни Паркинсона.
Параллельно MTK458 тестируется на моделях болезни Гентингтона, болезни Альцгеймера, а также связанных со старением заболеваний, к которым причастны митохондриальные дисфункции.
Осталось осуществить клинические испытания на людях: экспериментальное лечение должно быть изучено, скорее всего, среди пациентов с аутосомно-рецессивной болезнью Паркинсона с ранним началом.
Факт того, что некоторые типы клеток в центральной нервной системе более склонны к нейродегенерации при болезни Паркинсона, является общепризнанным, однако недостаточно изученным. Ряд уязвимых клеточных субпопуляций, в том числе дофаминовые нейроны в компактной части черного вещества (substantia nigra pars compacta), располагают общим фенотипом крупных и обширных аксональных сетей, плотных синаптических связей и высокого базального уровня нейронной активности. Указанные особенности требуют значительных биоэнергетических затрат, и это позволяет предложить, что данные нейроны испытывают митохондриальный стресс высокой степени напряжения. Вот почему критически важно обратить внимание на механизмы контроля качества митохондрий, поскольку они играют определяющую роль в поддержании выживаемости нейронов [3].
Независимая группа исследователей пришла к выводу, что PINK1 — общая аутоантигенная мишень Т-клеток при болезни Паркинсона, причем преимущественно у лиц мужского пола. Собранные результаты подтвердили целесообразность изучения этого заболевания в контексте иммунной системы: возможно, получится разработать персонализированные иммунологические методы его лечения [4].
«Митокинин» установила, что патологический альфа-синуклеин локализуется в митохондриях, вызывая дисфункцию митохондрий, нарушение митофагии и накопление субстрата PINK1 — pS65-убиквитина (pUb). Отталкиваясь от химии единственного известного активатора PINK1, кинетина (kinetin), исследователи синтезировали сотни его аналогов, в итоге выбрав единственный — MTK458. Эта молекула, способная миновать гематоэнцефалический барьер (ГЭБ), связывается с активной формой PINK1 и стабилизирует ее активный комплекс, тем самым повышая активность, активируя митофагию и ускоряя клиренс аккумулированных pUb и альфа-синуклеина.
В клеточных и животных моделях болезни Паркинсона активация PINK1 с помощью MTK458 ослабила характерную патологическую агрегацию альфа-синуклеина, митохондриальную дисфункцию и остановку митофагии. Отмечено снижение уровня pUb — специфического для PINK1 биомаркера и индикатора митохондриального стресса.
Модель роста pS65-убиквитина (pUb), индуцированного агрегатами альфа-синуклеина, против которого выступает MTK458. Клетки могут избавляться от дисфункциональных митохондрий с помощью митофагии, опосредованной PINK1/Parkin. Агрегаты альфа-синуклеина тормозят митофагию и приводят к увеличению pUb внутри клетки. MTK458 усиливает PINK1/Parkin-опосредованную митофагию, уменьшая количество агрегатов альфа-синуклеина и pUb. Изображение: Res Sq [Preprint]. 2024 May 10:rs.3.rs-4356493.
ПРАКТИКА
«ЭббВи» (AbbVie) осуществляет клинические испытания, NCT06414798 и NCT06579300 фазы I, изучая безопасность, переносимость и фармакокинетику ABBV-1088 (MTK458) среди взрослых добровольцев.
ДОПОЛНИТЕЛЬНЫЕ МАТЕРИАЛЫ
Pharmacological PINK1 activation ameliorates pathology in Parkinson’s disease models. Res Sq [Preprint]. 2024 May 10:rs.3.rs-4356493. [источник]
PINK1 is a target of T cell responses in Parkinson’s disease. bioRxiv [Preprint]. 2024 Feb 12:2024.02.09.579465. [источник]
PINK1 and Parkin mitochondrial quality control: a source of regional vulnerability in Parkinson’s disease. Mol Neurodegener. 2020 Mar 13;15(1):20. [источник]
A neo-substrate that amplifies catalytic activity of parkinson’s-disease-related kinase PINK1. Cell. 2013 Aug 15;154(4):737-47. [источник]
PINK1-induced mitophagy promotes neuroprotection in Huntington’s disease. Cell Death Dis. 2015 Jan 22;6(1):e1617. [источник]
PINK1 signalling rescues amyloid pathology and mitochondrial dysfunction in Alzheimer’s disease. Brain. 2017 Dec 1;140(12):3233-3251. [источник]
The PINK1-PARKIN mitochondrial ubiquitylation pathway drives a program of OPTN/NDP52 recruitment and TBK1 activation to promote mitophagy. Mol Cell. 2015 Oct 1;60(1):7-20. [источник]
Разработана клеточная терапия для восстановления популяции дофаминергических нейронов при болезни Паркинсона.
ОСНОВНЫЕ ФАКТЫ
«Блюрок терапьютикс» (BlueRock Therapeutics) и «Байер» (Bayer) разработали бемданепроцел (bemdaneprocel) — клеточную терапию, восстанавливающую популяцию нейронов в головном мозге, которые отвечают за синтез дофамина и которые катастрофически погибают при болезни Паркинсона.
Сейчас никакой из существующих методов терапии болезни Паркинсона не направлен на непосредственно потерю дофаминергических нейронов — основной патофизиологический процесс, лежащий в основе этого нейродегенеративного заболевания.
Бемданепроцел, будучи аллогенным клеточным препаратом, получаемым из эмбриональных стволовых клеток доноров, успешно прошел 24-месячную клиническую проверку, подтвердив собственные безопасность, переносимость и эффективность.
Бемданепроцел однократно хирургически вводится в головной мозг.
К запуску готовится клиническое испытание на широкой популяции пациентов с болезнью Паркинсона.
GLP1R-агонисты вроде ликсисенатида, эксенатида или семаглутида сдерживают прогрессирование моторных нарушений при болезни Паркинсона.
ПРЯМАЯ РЕЧЬ
«Концепция восстановления дофаминовой сигнализации в головном мозге при помощи пересаженных клеток набирает обороты, и положительные результаты исследования подтверждают эту гипотезу. Трансплантированные донорские клетки, которые успешно прижились и выжили, даже после прекращения иммуносупрессивной терапии, помогают пациентам с болезнью Паркинсона лучше контролировать двигательные симптомы».
Клэр Хенчклифф (Claire Henchcliffe), заведующая неврологическим отделением Медицинской школы Калифорнийского университета в Ирвайне (University of California, Irvine, UCI, Ирвайн, шт. Калифорния, США), ведущий автор исследования.
«Бемданепроцел — потенциально значимый вариант лечения для людей, страдающих болезнью Паркинсона».
Амит Ракхит (Amit Rakhit), директор по развитию и медицине «Блюрок терапьютикс» (BlueRock Therapeutics).
«За последние десятилетия стандарты лечения миллионов людей, страдающих болезнью Паркинсона, улучшились лишь незначительно, а существующие неудовлетворенные медицинские потребности будут только расти из-за стареющего населения. Положительные результаты, полученные по прошествии 24 месяцев исследования бемданепроцела, обнадеживают и подтверждают потенциал препарата для пациентов с болезнью Паркинсона».
Кристиан Роммель (Christian Rommel), исполнительный вице-президент и руководитель глобальных исследований и разработок фармацевтического подразделения «Байер» (Bayer).
Дофаминомиметик тавападон предназначен для улучшения моторных функций при паркинсонизме без обременяющих побочных эффектов.
КАК ЭТО РАБОТАЕТ
Бемданепроцел (bemdaneprocel, BRT-DA01, MSK-DA01) — аллогенная клеточная терапия, предназначенная для замены вырабатывающих дофамин нейронов, которые утрачиваются при болезни Паркинсона [1] [2].
Предшественники дофаминергических нейронов получают из индуцированных плюрипотентных стволовых клеток (iPSC) здоровых доноров. В ходе хирургической операции эти клетки-предшественники однократно имплантируются в мозг (билатерально в посткомиссуральную часть скорлупы) человека с болезнью Паркинсона. В итоге запускается процесс восстановления нейронных сетей, серьезно пораженных болезнью Паркинсона, с потенциальным восстановлением моторных и немоторных функций.
При болезни Паркинсона, прогрессирующем нейродегенеративном расстройстве, идет непрерывный процесс повреждения нервных клеток, что приводит к снижению уровня дофамина. На момент диагноза пациент уже как правило потерял 50–80% дофаминергических нейронов в черном веществе. Это отражается ухудшением моторных функций с такими симптомами, как тремор, мышечная ригидность, замедленные движения.
Леводопа (levodopa), предшественник дофамина, уже шесть десятков лет стоит во главе терапии болезни Паркинсона. Однако со временем леводопа перестает работать, даже будучи подкрепленной соответствующими фармакоусилителями.
Бемданепроцел разработан биотехнологическим стартапом «Блюрок терапьютикс» (BlueRock Therapeutics), основанным в конце 2016 года при участии «Байер» (Bayer) и инвестиционной Versant Ventures и привлекшим венчурных вливаний в объеме 225 млн долларов [3]. В начале августа 2019 года немецкий химико-фармацевтический гигант, владевший 40,6-процентной долей компании, полностью выкупил «Блюрок», заплатив 240 млн долларов наличными и пообещав еще 360 млн долларов по мере развития лекарственных программ. Предприятие сохранило самостоятельность [4].
Фармацевтическая отрасль продолжает упорную борьбу с распространенным нейродегенеративным заболеванием.
КЛИНИЧЕСКИЕ ПОДРОБНОСТИ
Продолжающееся клиническое исследование exPDite (NCT05897957) фазы I (нерандомизированное, открытое) пригласило взрослых (50–78 лет) пациентов (n=12) с болезнью Паркинсона.
Участники прошли однократную клеточную терапию: трансплантацию предшественников дофаминергических нейронов — билатерально в посткомиссуральную часть скорлупы. Низкодозовая когорта A (n=5) получила бемданепроцел в дозе 0,9 млн клеток, высокодозовая когорта B (n=7) — 2,7 млн клеток. После хирургического вмешательства была назначена иммуносупрессивная терапия длительностью 1 год — в целях предупреждения отторжения клеточного трансплантата.
Среди основных характеристик испытуемых: средний возраст 66 лет (57–77), среднее время после постановки диагноза 9,1 лет (5–14), заболевание на стадии 2 по шкале Хён и Яра (при приеме противопаркинсонических препаратов), средний балл 46,6 (15–73) по III части шкалы MDS-UPDRS (в моменты без приема лекарственных средств), в среднем 4,3 часа (1,4–6,2) ежедневно в «выключенном» состоянии.
По прошествии 1 года после клеточной трансплантации были оценены результаты лечения [1].
Лечение болезни Паркинсона при помощи аллогенного клеточно-терапевтического препарата бемданепроцел характеризовалось приемлемыми безопасностью и переносимостью наряду с улучшениями клинических исходов.
Серьезных нежелательных явлений (НЯ), связанных с применением бемданепроцела, не отмечено.
Согласно ПЭТ-сканированию 18F-DOPA, трансплантированные клетки успешно прижились.
Согласно дневнику Хаузера (Hauser), который классифицирует пациентов как находящихся во «включенном» состоянии, когда их симптомы хорошо контролируются и дискинезия не беспокоит, и в «выключенном» состоянии, когда они испытывают ухудшение паркинсонической симптоматики, участники из высокодозной когорты продемонстрировали продление времени «включенности» на 2,16 часа и сокращение времени «выключенности» на 1,91 часа. В низкодозной когорте эти показатели соответственно продлились на 0,72 часа и сократились на 0,75 часа.
Назначение бемданепроцела привело к улучшению моторных функций. Согласно части III унифицированной рейтинговой шкалы оценки болезни Паркинсона Международного общества изучения двигательных расстройств (MDS-UPDRS) [меньше — лучше], в состоянии «выключено» зарегистрировано снижение балла на 13,0 и 7,6 пункта — соответственно в когорте высокой и низкой дозы.
По истечении 18 месяцев после клеточной терапии результаты следующие [2] [3] [4]:
Вопросов к переносимости и безопасности бемданепроцела не возникло.
После прекращения 12-месячного курса иммунной супрессии подтверждено устойчивое выживание и приживление донорских клеток, засвидетельствованное ростом сигнала 18F-DOPA.
Эксплоративные клинические конечные точки эффективности лечения продолжали улучшаться, причем сильнее в когорте высокой дозы.
Балл по части III шкалы MDS-UPDRS в состоянии «выключено» снизился на 23,0 и 8,6 пункта — соответственно в когорте высокой и низкой дозы.
Бемданепроцел продлил время в состоянии «включено» на 2,7 и 0,2 часа среди участников, получивших высокую и низкую дозу препарата, и сократил время в состоянии «выключено» на 2,7 и 0,8 часа.
Балл по части II шкалы MDS-UPDRS снизился на 2,7 пункта и увеличился на 2,4 пункта.
Общий балл по опроснику при болезни Паркинсона (PDQ-39), свидетельствующий о качестве жизни [меньше — лучше], снизился на 4,2 пункта и вырос на 0,4 пункта.
Спустя 2 года после проведения клеточной терапии результаты следующие [5]:
Каких-либо претензий к переносимости или безопасности клеточной терапии нет: все НЯ носили легко-умеренную степень выраженности.
Балл по части III шкалы MDS-UPDRS снизился на 21,9 и 8,3 пункта — соответственно в когорте высокой и низкой дозы.
В когорте высокой дозы время в состоянии «включено» увеличилось на 1,8 часа и время в состоянии «выключено» уменьшилось на 1,9 часа. Напротив, в когорте низкой дозы первый показатель сократился на 0,8 часа, тогда как второй прибавил 0,4 часа.
Балл по части II шкалы MDS-UPDRS снизился на 3,4 пункта и увеличился на 2,0 пункта.
ЧТО ДАЛЬШЕ
С учетом обнадеживающих результатов к запуску намечено клиническое исследование фазы II, которое протестирует клеточно-терапевтический бемданепроцел на более широкой популяции пациентов с болезнью Паркинсона.
Продолжается разработка генно-терапевтического лечения влажной формы возрастной макулярной дегенерации (ВМД).
ОСНОВНЫЕ ФАКТЫ
Нынешний стандарт лечения влажной (неоваскулярной) ВМД предполагает хроническое назначение внутриглазных инъекций ингибиторов фактора роста эндотелия сосудов (VEGF).
Фармацевтическая отрасль предложила избавить пациентов от подобных обременительных процедур путем однократной генной терапии.
Продолжительные наблюдения за пациентами, прошедшими экспериментальное генно-терапевтическое лечение влажной ВМД, подтвердили состоятельность подхода. Нельзя сказать, что результаты впечатляют (эффективность сравнима с VEGF-ингибиторами), но весьма примечательно, что резко снизилось бремя необходимости постоянного применения анти-VEGF-препаратов.
«Ридженексбайо» (Regenxbio) совместно с «ЭббВи» (AbbVie), «4D Молекьюлар терапьютикс» (4D Molecular Therapeutics, 4DMT), «Адверум байотекнолоджис» (Adverum Biotechnologies) — вот три ведущих разработчика, пожелавших вывести на рынок генную терапию влажной возрастной макулярной дегенерации.
Первое такое лечение появится, судя по ожиданиям, в 2027 году.
Возрастная макулярная дегенерация, или дистрофия, (ВМД) — дегенеративное заболевание фоторецепторов центральной части сетчатки (макулы) и поддерживающего ее пигментного эпителия [1] [2] [3].
ВМД — наиболее распространенная причина серьезной потери центрального зрения и гражданской (частичной, неполной) слепоты среди взрослых в западном мире [4].
Распространенность ВМД в мире оценивается в 8–9%, от нее страдают приблизительно 190 млн человек [5] [6] [7] [8].
В клинических целях ВМД классифицируется на сухую и влажную, причем более распространенной формой является первая (приблизительно 75% случаев), также известная как атрофическая или неэкссудативная. Реже встречается влажная форма ВМД, также известная как неоваскулярная или экссудативная.
Большинству пациентов с влажной возрастной макулярной дегенерацией рекомендовано начинать лечение ингибиторами фактора роста эндотелия сосудов (VEGF), который играет ключевую роль в развитии заболевания.
VEGF-ингибиторы произвели революцию в лечении влажной ВМД благодаря своей способности ограничивать прогрессирование заболевания и стабилизировать или обращать вспять потерю зрения [3] [9].
Лечение VEGF-ингибиторами должно быть начато сразу же после постановки диагноза влажной ВМД.
Пациенты, которым назначали VEGF-ингибиторы, в более чем 4 раза чаще демонстрировали улучшение остроты зрения через год — по сравнению с теми, кто не получал эти препараты [9].
Афлиберцепт можно назначать существенно реже: один раз в три или четыре месяца.
Однако не всё так благостно. Согласно ретроспективному анализу реальной клинической практики применения VEGF-ингибиторов для лечения влажной ВМД, пациенты всё равно продолжают сталкиваться с непрерывным ухудшением остроты зрения на фоне получения терапии. После одного года, трех и пяти лет лечения, когда было проведено в среднем 8, 20 и 32 инъекций этих препаратов, изменение остроты зрения составило +3,1, −0,2 и −2,2 буквы. Установлена прямая корреляция: чем чаще проводится назначение VEGF-ингибиторов, тем лучше сдерживается падение остроты зрения, обусловленное главным образом макулярной атрофией [10].
VEGF-ингибиторы представлены следующими лекарственными препаратами:
«Эйлеа» (Eylea, афлиберцепт) и «Эйлеа HD» (Eylea HD, афлиберцепт), продвигаемые «Ридженерон фармасьютикалс» (Regeneron Pharmaceuticals) и «Байер» (Bayer);
«Луцентис» (Lucentis, ранибизумаб) разработки «Рош» (Roche);
Кроме того, вне инструкции (офф-лейбл) применяют противоопухолевый «Авастин» (Avastin, бевацизумаб) всё той же «Рош».
Доступен также «Сасвимо» (Susvimo) — внутриглазной имплантат авторства «Рош», который однократно устанавливается в глаз хирургическим путем в амбулаторных условиях и затем пополняется ранибизумабом каждые 6 месяцев.
VEGF-ингибиторы должны применяться регулярно. Вначале лечения влажной ВМД препарат назначается ежемесячно (например, в течение первых 3–4 месяцев), затем частота снижается (например, до одной дозы раз в 2–4 месяца).
В целом оптимальная частота применения VEGF-ингибиторов неизвестна: после первоначальной стабилизации заболевания осуществляется корректировка интервалов между последующими дозами — в зависимости от клинической картины.
Как бы то ни было, с учетом того, что VEGF-ингибиторы вводятся интравитреально (в полость стекловидного тела), такой путь их назначения в любом случае оказывает травмирующее действие на органы зрения. Соответственно пациенты, невольно стремящиеся к менее частым внутриглазным инъекциям, без особой охоты придерживаются должного курса лечения ВМД. Это оказывает неблагоприятный эффект на сдерживание прогрессирования заболевания.
После того как пациенты приступили к анти-VEGF-терапии, в последующие 2 года ей продолжают следовать не более 60%, а в течение 5 лет от нее отказываются до 57% больных. Среди основных причин прекращения лечения влажной ВМД: удаленное расположение медицинского учреждения, субъективная неудовлетворенность результатами терапии, обременительность частых визитов для оценки течения болезни [11] [12].
Кардинальным подходом к решению вопроса лечения влажной формы возрастной макулярной дегенерации (ВМД) является генная терапия, предполагающая однократное применение препарата, содержащего аденоассоциированные вирусные (AAV) векторы, которые несут трансгены с закодированными лекарственными соединениями.
Генно-терапевтическое лечение влажной ВМД обеспечивает, во-первых, резкое снижение бремени внутриглазных инъекций стандартных ингибиторов фактора роста эндотелия сосудов (VEGF) — за счет существенного сокращения их числа. Подобный поддерживающий режим после проведения генной терапии обязательным не является, но по клиническим показаниям или при запущенном заболевании всё же необходим.
Во-вторых, можно надеяться на долгосрочную стабилизацию остроты зрения — ну или хотя бы явное замедление процесса его ухудшения.
В-третьих, благодаря стабильности фармакокинетических параметров генно-терапевтического лечения, избавленных от резких всплесков или падений, отсутствуют выраженные колебания центральной толщины сетчатки, наличие которых, нередко наблюдаемое при стандартной анти-VEGF-терапии, ассоциировано с более сильным ухудшением зрения и повышенным риском развития фиброза и географической атрофии [1] [2].
Открытым остается вопрос с конечной стоимостью генной терапии влажной ВМД. Очевидно, она окажется изрядно дорогостоящим лечением.
Соединенные Штаты открыли новую страницу развития отрасли фармации и биотехнологий.
Продолжающиеся клинические испытания экспериментального генно-терапевтического лечения влажной ВМД уже продемонстрировали впечатляющую эффективность наряду с весьма приемлемым профилем безопасности — на протяжении нескольких лет.
Так, генная терапия влажной ВМД отметилась стабилизацией (или улучшением) таких клинически важных показателей, как острота зрения с максимальной коррекцией (BCVA), согласно шкале Группы по изучению эффективности раннего лечения диабетической ретинопатии (ETDRS), и центральная толщина сетчатки (в фовеальной зоне — центральной ямке желтого пятна). После однократного применения генной терапии решительно снизилась потребность в продолжении анти-VEGF-терапии стандартными препаратами, притом что внушительная часть пациентов вовсе перестала к ней прибегать.
Глазное воспаление, которое может развиться с легко-умеренной степенью выраженности в ответ на генную терапию, успешно купируется (или предупреждается) коротким курсом кортикостероидов.
Внутриглазные способы введения генно-терапевтических препаратов разнятся.
Три способа внутриглазного введения генно-терапевтических препаратов для лечения влажной возрастной макулодистрофии (ВМД). Изображение: Int J Mol Sci. 2024 Feb 17;25(4):2386. Адаптировано: BioPharma Media.
Одни разработчики обратились к интравитреальному введению препарата — в стекловидное тело. Это хорошо изученный и доступный в амбулаторных условиях способ, но пришлось решать проблему эффективной трансдукции клеток сетчатки, которой мешает в том числе внутренняя пограничная мембрана между стекловидным телом и сетчаткой. На помощь пришла оптимизация AAV-векторов с прицелом на повышение ретинотропности, что было реализовано в том числе путем ослабления связывания векторов с гепарансульфатом как основного компонента этой мембраны и усиления их связывания с сиаловой кислотой на клетках-мишенях сетчатки.
Другие взяли на вооружение субретинальное введение препарата — в область сетчатки между слоями пигментного эпителия и фоторецепторов. Это сложная и высоко инвазивная хирургическая процедура, требующая привлечения квалифицированного персонала в операционных условиях стационара, но зато гарантирующая точную целевую доставку и отсутствие иммунных реакций.
Наконец, было опробовано введение препарата в супрахориоидальное пространство — между сосудистой оболочкой и склерой. Амбулаторная процедура, будучи относительно новой, позволяет трансдуцировать множество типов клеток сетчатки в обширной области без инвазивной витреоретинальной хирургии.
Фарицимаб авторства Roche — сильный конкурент бестселлеру «Эйлеа».
REGENXBIO / ABBVIE
«Ридженексбайо» (Regenxbio) совместно с «ЭббВи» (AbbVie) разрабатывает генно-терапевтический препарат ABBV-RGX-314, кодирующий растворимый фрагмент аналогичного ранибизумабу (ranibizumab) антитела против фактора роста эндотелия сосудов (VEGF), трансген которого доставляется аденоассоциированным вирусным вектором (AAV8) [1] [2].
ABBV-RGX-314 должен предупредить VEGF-опосредованное образование новых протекающих кровеносных сосудов и накопление жидкости в сетчатке за счет наделения клеток глазных структур способностью к самостоятельной выработке фрагмента антитела против VEGF.
ABBV-RGX-314, помимо влажной формы возрастной макулярной дегенерации (ВМД), изучается в лечении диабетического макулярного отека вследствие диабетической ретинопатии.
Тестируются два способа внутриглазного введения ABBV-RGX-314: субретинальный и супрахориоидальный. Оба характеризуются широкой трансдукцией клеток сетчатки, компартментализованной AAV-доставкой, минимальным воздействием на стекловидное тело и передний сегмент, низкими рисками иммунного ответа и воспаления [3] [4] [5].
Согласно промежуточным результатам продолжающегося долгосрочного наблюдения в рамках клинического исследования NCT03999801 фазы I/IIa, однократное субретинальное введение ABBV-RGX-314 для лечения влажной ВМД обеспечило длительный и стойкий терапевтический эффект на фоне не вызывающей опасения переносимости [6] [7].
Так, в дозовых когортах #3 (низкая доза) и #4 (высокая доза) по прошествии 4 и 3 лет наблюдений усредненное изменение остроты зрения с максимальной коррекцией (BCVA), согласно шкале Группы по изучению эффективности раннего лечения диабетической ретинопатии (ETDRS), составило +12 и −5 букв.
Прилично снизилась необходимость в поддерживающих интравитреальных инъекциях VEGF-ингибиторов. Если ранее таковых требовалось 6,8 и 10,2 в год, то после генно-терапевтического лечения их количество снизилось до 2,4 и 4,4 в год — снижение на 67% и 58% в пересчете на год.
В фармакодинамическом клиническом исследовании NCT04832724 фазы II, которое сравнило клиническую (одна когорта) и коммерческую (две когорты с высокой и низкой дозой) рецептуры ABBV-RGX-314 для однократного субретинального введения в ходе лечения влажной ВМД, изменение остроты зрения составило +3,2, +8,6 и +2,9 буквы — после 6 месяцев. Центральная толщина сетчатки изменилась на −6,7, −12,6 и −5,5 мкм.
Поддерживающие интравитреальные инъекции VEGF-ингибиторов не потребовались 73%, 60% и 73% испытуемых. Такие пациенты отметились улучшенными клиническими показателями: острота зрения прибавила 4,7, 9,7 и 6,3 буквы, а центральная толщина сетчатки уменьшилась на 8,5, 7,2 и 8,1 мкм.
Продолжается клиническое исследование AAVIATE (NCT04514653) фазы II (рандомизированное, открытое, с активным препаратом сравнения, многоцентровое), изучающее однократное супрахориоидальное введение ABBV-RGX-314 для лечения влажной ВМД.
Согласно промежуточным данным, собранным по истечении 6 месяцев после лечения, острота зрения изменилась на −2,8, −1,0 и −2,2 буквы — соответственно в дозовых когортах #1 (низкая доза), #2 (промежуточная доза) и #3 (высокая доза). В контрольной группе, регулярно получающей ранибизумаб, она изменилась на +4,0 буквы [8].
Центральная толщина сетчатки изменилась на −2,5, −12,0 и +6,5 мкм — против −12,3 мкм.
Частота поддерживающих интравитреальных инъекций VEGF-ингибиторов снизилась на впечатляющих 76%, 68% и 80% в пересчете на год.
Если анализировать данные только тех участников, которые ввиду менее тяжелого течения заболевания не нуждались в дополнительном назначении VEGF-ингибиторов (пропорция таковых составила 29%, 35% и 50%), изменение остроты зрения оказалось более благоприятным: +1,3, +1,7 и +1,0 буквы.
Серьезных вопросов к безопасности ABBV-RGX-314 не возникло.
Продолжается набор пациентов (n=540 и n=660, в возрасте 50 лет и старше) с влажной ВМД в два опорных клинических испытания, ATMOSPHERE (NCT04704921) и ASCENT (NCT05407636), фазы III (рандомизированные, с активным контролем, многоцентровые). Изучаются две разных дозы ABBV-RGX-314, вводимые субретинально. Генно-терапевтическое лечение сравнивается с группами контроля, получающими ранибизумаб раз в месяц или афлиберцепт (aflibercept) раз в два месяца. Как ожидается, регистрационое досье будет отправлено в адрес регуляторов в первой половине 2026 года.
4D MOLECULAR THERAPEUTICS
«4D Молекьюлар терапьютикс» (4D Molecular Therapeutics, 4DMT) занимается генно-терапевтическим препаратом 4D-150, фирменный аденоассоциированный вирусный вектор (R100) которого несет сразу два трансгена: один кодирует афлиберцепт (aflibercept), выступающий рецептором-ловушкой для факторов роста эндотелия сосудов A и B (VEGF-A и VEGF-B) и плацентарного фактора роста (PGF), второй кодирует микроРНК фактора роста эндотелия сосудов C (VEGF-C), которая путем РНК-интерференции нарушает процесс синтеза последнего [1].
Подобное мультинаправленное таргетирование позволяет, в теории, максимально и всесторонне подавить сигнальный путь VEGF, отвечающий за патологический ангиогенез, — посредством организации постоянной выработки анти-VEGF-молекул клетками сетчатки.
Необходимость дополнительного ингибирования VEGF-C объясняется следующим образом.
Применение стандартных VEGF-ингибиторов, например бевацизумаба (bevacizumab) или ранибизумаба (ranibizumab), приводит к должному подавлению VEGF-A, притом что резко вырастает экспрессия VEGF-C [2] [3] [4], который, стимулируя пролиферацию и миграцию эндотелиальных клеток, а также проницаемость сосудов [5] [6] [7] [8], широко представлен в хориоидальных неоваскулярных мембранах как характерного патологического признака влажной возрастной макулярной дегенерации (ВМД) [9]. Компенсационный рост экспрессии VEGF-C в ответ на ингибирование VEGF-A, возможно, отвечает за механизм резистентности к назначению анти-VEGF-препаратов при влажной ВМД [10].
4D-150, помимо влажной формы возрастной макулярной дегенерации, изучается в лечении диабетического макулярного отека вследствие диабетической ретинопатии.
Продолжается клиническое исследование PRISM (NCT05197270) фазы I/II, оценивающее однократное интравитреальное введение 4D-150 для лечения влажной ВМД.
Согласно промежуточным данным, собранным по истечении 36 недель наблюдений после применения 4D-150, усредненное изменение остроты зрения с максимальной коррекцией (BCVA), согласно шкале Группы по изучению эффективности раннего лечения диабетической ретинопатии (ETDRS), составило +2,0 и +0,7 буквы — в дозовых когортах #1 (высокая доза) и #2 (объединенные когорты низкой и промежуточной дозы). Центральная толщина сетчатки изменилась на −74 и +6 мкм [11].
Необходимость в поддерживающих интравитреальных инъекциях VEGF-ингибиторов сократилась на 100% и 71%, притом что до генно-терапевтического лечения таковых требовалось 11 и 9 в пересчете на год.
Три пациента, за которыми наблюдали на протяжении 80, 100 и 104 недель соответственно, полностью избавились от бремени дополнительной анти-VEGF-терапии.
Назначение 4D-150 не сопровождалось какими-либо серьезными нежелательными явлениями.
Генная терапия успешно справилась с лечением влажной ВМД с тяжелым ее течением, подтвержденным такими характеристиками, как центральная толщина сетчатки ≥ 325 мкм, наличие жидкости в субретинальном и интраретинальном пространствах, необходимость в частых инъекциях стандартных VEGF-ингибиторов (≥ 6 процедур за год). Среди исходных показателей испытуемых: усредненная центральная толщина сетчатки 442 мкм (295–816), усредненное число анти-VEGF-инъекций 9,6 в год (7–14).
Промежуточный анализ данных, снятых по прошествии 20–24 недель после назначения 4D-150, продемонстрировал, что усредненное изменение остроты зрения составило −1,8 и +1,8 буквы — в дозовых когортах #1 (высокая доза) и #2 (низкая доза) относительно применения афлиберцепта в контрольной группе. Центральная толщина сетчатки изменилась на относительных −8,3 и +29,9 мкм [12].
Внушительно ослабло бремя поддерживающих интравитреальных инъекций VEGF-ингибиторов: если ранее таковых требовалось 10,0 и 9,9 в пересчете на год, то после генно-терапевтического лечения их число сократилось на 89% и 85% — до 1,1 и 1,4. Необходимость в дополнительной анти-VEGF-терапии полностью исчезла у 63% и 50% пациентов.
Профиль безопасности 4D-150 каких-либо серьезных претензий не вызвал.
52-недельные наблюдения за участниками PRISM установили следующие результаты, разбитые сообразно популяционной специфики участников — все пациенты (n=30), с тяжелой ВМД (n=24), с ранее нелеченной ВМД (n=15) [12]:
Устойчивый анатомический контроль над центральной толщиной сетчатки с минимальными ее флуктуациями.
Изменение остроты зрения на уровне, сравнимом с афлиберцептом, назначаемым каждые 2 месяца.
Снижение бремени внутриглазных инъекций VEGF-ингибиторов: на 89%, 83% и 98% в пересчете на год.
Необходимость в одной поддерживающей инъекции VEGF-ингибиторов в год или отсутствие такой нужды: 80% испытуемых, 52% и 100%.
Полное избавление от анти-VEGF-терапии: 70% человек, 44% и 87%.
Вся популяция пациентов:
Пациенты с тяжелым заболеванием:
Прежде нелечившиеся пациенты:
С внутриглазным воспалением столкнулись 2,8% больных, что сравнимо с частотой данного нежелательного явления при назначении стандартных VEGF-ингибиторов. При этом 97% участников впоследствии не нуждались в кортикостероидах. Случаев гипотонии, эндофтальмита, васкулита, хориоидального выпота или окклюзии артерий сетчатки не зарегистрировано.
Опорная клиническая программа 4FRONT фазы III намечена к запуску в первом квартале 2025 года. Она охватит 500 человек с прежде нелеченной влажной возрастной макулярной дистрофией. Сравнение будет осуществляться с афлиберцептом.
ADVERUM BIOTECHNOLOGIES
«Адверум байотекнолоджис» (Adverum Biotechnologies) пробует силы с генно-терапевтическим препаратом иксобероген соропарвовек (ixoberogene soroparvovec, ADVM-022), кодирующим эндогенную выработку афлиберцепта (aflibercept), который является рецептором-ловушкой для факторов роста эндотелия сосудов A и B (VEGF-A и VEGF-B) и плацентарного фактора роста (PGF) [1] [2].
Трансген кодирует афлиберцепт в виде рекомбинантного химерного белка, включающего VEGF-A-связывающие части внеклеточных доменов рецепторов 1 и 2 VEGF-A человека и кристаллизующийся фрагмент (Fc) иммуноглобулина G1 (IgG1). Трансген переносится фирменным аденоассоциированным вирусным вектором AAV2.7m8, полученным из AAV2 путем направленной эволюции у грызунов, собак и нечеловекообразных приматов. Он включает 10-аминокислотную вставку в петлю IV структурных шиповидных белков аденовируса в целях облегчения транзита через внутреннюю пограничную мембрану.
Иксобероген соропарвовек, помимо влажной формы возрастной макулярной дегенерации (ВМД), ранее изучался в лечении диабетического макулярного отека вследствие диабетической ретинопатии. Однако в июле 2021 года эта программа была свернута по причине дозолимитирующей токсичности: как утверждалось, сахарный диабет налагает слишком весомое бремя из множества сопутствующих заболеваний, которые ставят под угрозу безопасность генной терапии [3].
Продолжающееся клиническое исследование OPTIC-EXT (NCT04645212), которое оценивает долгосрочные эффективность и безопасность однократного интравитреального введения иксоберогена соропарвовека для лечения влажной ВМД среди пациентов из OPTIC (NCT03748784) фазы I, зафиксировало устойчивую экспрессию афлиберцепта на терапевтически активном уровне в период наблюдений вплоть до 4,5 лет. Это отразилось стабилизацией остроты зрения и толщины сетчатки [4].
Согласно данным, снятым по прошествии 3 лет после генно-терапевтического лечения, усредненное изменение остроты зрения с максимальной коррекцией (BCVA), согласно шкале Группы по изучению эффективности раннего лечения диабетической ретинопатии (ETDRS), составило −2,4 и −1,6 буквы — в дозовых когортах #1 (высокая доза) и #2 (низкая доза). Центральная толщина сетчатки изменилась на −64,9 и −89,7 мкм.
Бремя поддерживающих интравитреальных инъекций VEGF-ингибиторов ослабло на 98% и 84%: с изначальных 9,8 и 10,0 инъекций в пересчете на год — до 0,2 и 1,6. Дополнительное назначение VEGF-ингибиторов вообще не потребовалось 73% и 53% пациентов.
«Адверум» особо подчеркнула важность колебаний в изменении как объема ретинальной жидкости, так и центральной толщины сетчатки: чем больше эти колебания в ходе стандартной анти-VEGF-терапии, тем сильнее ухудшается острота зрения и чаще развиваются фиброз и макулярная атрофия — несмотря на приемлемую частоту назначения VEGF-ингибиторов [5] [6] [7] [8].
В качестве примера были приведены истории болезни двух пациентов: 90-летней женщины и 81-летнего мужчины, результативность исходов лечения которых даже после должного периодического назначения интравитреальных инъекций VEGF-ингибиторов назвать приемлемыми было нельзя. Стабильность экспрессии афлиберцепта снимает эти вопросы.
Применение иксоберогена соропарвовека не сопровождалось какими-либо серьезными нежелательными явлениями. Отмечена приемлемая переносимость. Даже если фиксировался воспалительный процесс, он не влиял на зрение и отвечал на назначение местных кортикостероидов. У 93% пациентов (n=14/15) вообще не было воспаления в первый год после генно-терапевтического лечения, у 100% — во второй год.
Согласно промежуточным данным продолжающегося клинического исследования LUNA (NCT05536973) фазы II, собранным по прошествии 26 недель после однократного интравитреального назначения иксоберогена соропарвовека для лечения влажной ВМД, усредненное изменение остроты зрения составило −1,7 и +0,5 буквы — в дозовых когортах #1 (высокая доза) и #2 (низкая доза). Центральная толщина сетчатки изменилась на −16,4 и −7,9 мкм [9].
Зафиксировано резкое ослабление бремени поддерживающих интравитреальных инъекций VEGF-ингибиторов на 94% и 90%: с прежних 10,2 и 10,1 инъекций в пересчете на год — до 0,6 и 1,0. Дополнительная анти-VEGF-терапия вообще не потребовалось 85% и 68% пациентов; такие испытуемые отметились улучшенными показателями изменения остроты зрения (−1,2 и +2,7 буквы).
Генно-терапевтическое лечение справилось с тяжелыми пациентами. Так, если исходная центральная толщина сетчатки превышала 300 мкм (в реальности среднее значение составляло 417 мкм), то после назначения иксоберогена соропарвовека она уменьшилась на 24,9 мкм. Если ранее требовалось не менее чем 9 инъекций VEGF-ингибиторов в год, эта зависимость сократилась на 93%, притом что 75% испытуемых не нуждались в поддерживающей анти-VEGF-терапии.
Каких-либо серьезных проблем с безопасностью иксоберогена соропарвовека не возникло. Переносимость была приемлемой. Все связанные с лечением нежелательные явления (НЯ) носили легко-умеренную степень выраженность. Среди наиболее распространенных НЯ со стороны передней камеры глаза: дозозависимое воспаление, отвечавшее на местные кортикостероиды, и пигментные изменения, не влияющие на зрение. Подтверждена необходимость усиленной профилактики воспалительного процесса. Не зарегистрировано эписклерита, васкулита, ретинита, хориоидита, окклюзии сосудов, гипотонии.
Запуск опорного клинического испытания фазы III должен состояться в первой половине 2025 года.
ЭКСПЕРТНЫЕ КОММЕНТАРИИ
Согласно сравнительным данным «Адверум байотекнолоджис» (Adverum Biotechnologies), ее генно-терапевтический иксобероген соропарвовек (ixoberogene soroparvovec) опережает конкурентов в задаче избавления от хронических инъекций VEGF-ингибиторов. Так, по прошествии 6 месяцев и 3 лет после однократного введения препарата это бремя снизилось на соответствующих 86–95% и 84%. В случае применения 4D-150, разрабатываемого «4D Молекьюлар терапьютикс» (4D Molecular Therapeutics, 4DMT), бремя ослабло на 85–89% и 81%. При использовании ABBV-RGX-314, за которым стоят «Ридженексбайо» (Regenxbio) и «ЭббВи» (AbbVie), необходимость в поддерживающей анти-VEGF-терапии сократилась на 68–80% в 6-месячный период наблюдений после лечения.
Иксобероген соропарвовек, если отталкиваться от 6-месячных наблюдений, облегчил участь 73–83% пациентов, полностью устранив нужду в применении VEGF-ингибиторов, тогда как соперничающие генно-терапевтические препараты сделали это для 50–63% и 29–37% человек.
КТО ЕЩЕ
«Экседженесис байо» (Exegenesis Bio), за плечами которой стоит китайская «Ханчжоу Цзяинь байотек» (Hangzhou Jiayin Biotech), трудится над EXG102-031 — субретинальной генной терапией на базе аденоассоциированного вирусного вектора, экспрессирующего слитый белок, составленный из домена ангиопоэтина-2 (ANGPT2) и рецепторной ловушкой для всех представителей семейства факторов роста эндотелия сосудов (VEGF). Клиническое исследование NCT06183814 фазы I/IIa среди пациентов с влажной ВМД должно завершиться к началу 2026 года [1].
Китайская «Фронтера терапьютикс» (Frontera Therapeutics) развивает FT-003 — субретинальное генно-терапевтическое лечение влажной ВМД: мишени, правда, не уточняются [2]. Продолжаются клинические испытания NCT05611424 фазы I и NCT06492863 фазы I/II.
Китайская «Чэнду Ориджен байотекнолоджи» (Chengdu Origen Biotechnology) разработала субретинальный аденоассоциированный вирусный вектор KH631, для эндогенной выработки слитого белка, составленного из домена 2 рецептора 1 и доменов 3 и 4 рецептора 2 фактора роста эндотелия сосудов (VEGFR1 и VEGFR2), к которым добавлен кристаллизующийся фрагмент иммуноглобулина G1 (IgG1). Как утверждается, KH631 эффективно связывает VEGF-A, VEGF-B и PlGF [3]. Результаты клинической проверки NCT05657301 фазы I лечения влажной формы возрастной макулодистрофии ожидаются к готовности в 2027 году.
Корейская «Оликс фармасьютикалс» (OliX Pharmaceuticals) придумала интравитреальный OLX301A (OLX10212) — проникающую в клетки ассиметричную малую интерферирующую РНК (cp-asiRNA), которая действует на воспалительные сигнальные пути, расположенные выше VEGF, путем подавления гена миелоидной дифференцировки первичного ответа 88 (MyD88) [4]. К концу 2024 года завершится клиническое испытание NCT05643118 фазы I.
«Янссен» (Janssen) в составе «Джонсон энд Джонсон» (Johnson & Johnson) занимается интравитреальным JNJ-1887 (JNJ-81201887, HMR59), лицензированным у «Хемера байосайенсиз» (Hemera Biosciences) [5], — генной терапией влажной формы ВМД, реализованной для сдерживания системы комплемента и представленной аденоассоциированным вирусным вектором, предназначенный для усиления эндогенной экспрессии растворимой формы протектина (CD59), который ингибирует образование мембраноатакующего комплекса (MAC) [6] [7].
