BioPharma Media

Автор: Татьяна фон Ройсс

  • EraCal Therapeutics: идеальные лекарства для похудения

    EraCal Therapeutics: идеальные лекарства для похудения

    Что случилось

    «Ново Нордиск» (Novo Nordisk) вложилась в швейцарский биотехнологический стартап «Эракал терапьютикс» (EraCal Therapeutics), разрабатывающий новые способы лечения метаболического синдрома.

    Метаболический синдром — совокупность как минимум трех из пяти медицинских состояний, таких как абдоминальное ожирение, высокое кровяное давление, высокий уровень сахара, высокий уровень триглицеридов, низкий уровень холестерина липопротеинов высокой плотности (ЛПВП).

    Метаболический синдром ассоциирован с повышенным риском развития множества серьезных патологий, включая сердечно-сосудистые (сердечная недостаточность, атеросклероз, ишемическая болезнь сердца, заболевание периферических артерий), сахарный диабет 2-го типа, неалкогольный стеатогепатит (НАСГ), астму, болезнь Альгцеймера и др.

    Основной фокус деятельности «Эракал» направлен на лечение ожирения.

    Датский фармацевтический гигант пообещал выдать швейцарскому предприятию до 235 млн евро (255 млн долларов) по мере развития лекарственного проекта, а также выплачивать роялти от реализации готового препарата.

    Речь идет о пероральном низкомолекулярном соединении, которое характеризуется принципиально новым механизмом действия, направленным на контроль над аппетитом в целях снижения веса. Предполагается, что похудение с новым лекарством будет полностью безопасным и столь же эффективным как бариатрическая хирургия.

    Если всё пойдет успешно, революционный препарат для похудения появится на рынке ориентировочно в 2028 году.

    Изначально партнерство между «Эракал» и «Ново Нордиск» было оформлено два года назад, в середине января 2022 года, когда стороны договорились о поиске новых лекарственных мишеней, имеющих отношение к регуляции потребления пищи и дополнительным метаболическим фенотипам.

    В середине февраля 2023 года «Эракал» начала сотрудничать с «Нестле» (Nestlé) на предмет открытия и разработки новых нутрицевтиков, способных контролировать потребление пищи.

    «Эракал», в сентябре 2018 году вышедшая из стен Цюрихского и Гарвардского университетов, ранее привлекла совокупно 1,1 млн швейцарских франков (1,27 млн долларов) в виде грантов и посевных инвестиций.

    «Эракал терапьютикс» (EraCal Therapeutics)

     

    Почему это важно

    Еще в 1997 году Всемирная организация здравоохранения (ВОЗ) официально признала ожирение глобальной эпидемией [1].

    По состоянию на 2016 год свыше 1,9 млрд взрослых людей имели избыточный вес (39% населения планеты), из них более чем 650 млн человек страдали ожирением (13% жителей Земли). В период 1975–2016 гг. распространенность ожирения в мире выросла почти втрое [2].

    Лишняя масса тела является одним из основных факторов риска развития сердечно-сосудистых заболеваний, сахарного диабета, остеоартроза, некоторых видов рака [2]. Ежегодно ожирение уносит жизни по меньшей мере 2,8 млн человек [3].

     

    Борьба с предрассудками

    Ожирение стигматизируется и дискриминируется в большинстве стран мира: его считают исключительно вопросом образа жизни — мол, избыточный вес является следствием недостатка силы воли, неспособностью контролировать пищевое поведение [1] [2].

    Американская медицинская ассоциация (AMA) только в 2013 году отнесла ожирение к хроническим заболеваниям [3].

    Предположение, что ожирение — это не болезнь, а следствие выбранного образа жизни, примером которого является переедание и/или недостаточная активность, равносильно предположению о том, что рак легких — это не болезнь, потому что к ней привел личный выбор курильщика сигарет [4].

    AMA.

    По мнению AMA, всё очень сложно: ожирение следует рассматривать как мультиметаболическое и гормональное заболевание, включающее нарушение функционирования системы регуляции аппетита, аномальный энергетический баланс, эндокринную дисфункцию (в том числе повышенный уровень лептина и инсулинорезистентность), бесплодие, дисрегуляцию адипокиновой сигнализации, нарушение функции эндотелия и повышение артериального давления, неалкогольную жировую болезнь печени, дислипидемию, системное воспаление и воспаление жировой ткани [4].

    Великобритания — в отличие от множества стран и организаций, включая ВОЗ и Европейский парламент, — по-прежнему официально не признает ожирение болезнью [5].

    Королевская коллегия врачей (RCP) призывает правительство и широкие круги здравоохранения срочно признать ожирение сложным прогрессирующим хроническим многофакторным заболеванием: пока этого не произойдет, его распространенность вряд ли удастся снизить [6] [7].

    Для здоровья нации важно избавиться от стигмы ожирения. Это не выбор образа жизни, вызванный [пищевой] жадностью отдельных людей, а болезнь, вызванная неравенством в области здравоохранения, генетическим влиянием и социальными факторами. Именно правительства, а не отдельные люди, влияют на пищевую среду: путем регулирования и налогообложения, контроля над наличием и доступностью продуктов питания. Правительства могут поощрять физическую активность, обеспечивая локальную доступность спортивных объектов, а также при помощи законодательства и инициатив в области общественного здравоохранения [6].

    RCP.

     

    Проблемное лечение

    Лекарственные препараты для снижения веса давно имеют плохую репутацию.

    С момента появления в 1933 году 2,4-динитрофенола (2,4-dinitrophenol, 2,4-DNP), термогенного агента и первого современного фармакологического способа борьбы с ожирением, было опробовано множество терапевтических соединений. Большинство из них уменьшают массу тела совсем незначительно.

    В период 1964–2009 гг. из продажи были отозваны 25 препаратов против ожирения. Основная причина прекращения маркетинговой лицензии — серьезные нежелательные явления, связанные с приемом: психические расстройства, кардиотоксичность, наркотическое злоупотребление, лекарственная зависимость. Некоторые лекарства резко увеличивали риск смерти [1].

    Лекарства для похудения: минус один

    Лоркасерин попал под запрет ввиду опасности развития раковых заболеваний.

     

    Самая безопасная и самая эффективная таблетка для похудения

    Бариатрическая хирургия является единственным наиболее эффективным и долгосрочным способом похудения, хотя не всегда идеальным и доступным для пациентов [1] [2]. Назвать бариатрию полностью безопасной, однако, нельзя [3].

    С учетом того, что десятилетиями ожирение остается одним из самых плохо поддающихся лечению хронических заболеваний во всём мире, а его распространенность растет угрожающими темпами, велика незакрытая медицинская потребность в новых лекарств для похудения, по своей эффективности снижения веса не уступающих бариатрической хирургии и при этом максимально безопасных.

    Швейцарский биотехнологический стартап «Эракал терапьютикс» (EraCal Therapeutics), похоже, нашел решение проблемы.

    Джошуа Джорди (Josua Jordi)
    Джошуа Джорди (Josua Jordi), глава «Эракал терапьютикс» (EraCal Therapeutics). Изображение: UZH Foundation.

    Era-379, основной экспериментальный актив «Эракал», представляет собой пероральный низкомолекулярный препарат для подавления аппетита [4].

    Поскольку основной причиной избыточного веса и ожирения является энергетический дисбаланс, когда калорийность рациона превышает энергетические потребности организма [5], должная регуляция пищевого поведения в виде уменьшения количества потребляемой пищи однозначно приведет к желаемому снижению веса.

    Согласно исследованиям на мышах с ожирением, ежедневный однократный прием Era-379 обеспечил похудение на более чем 20% за две недели, причем без каких-либо серьезных нежелательных явлений (НЯ).

    Мишенью Era-379 является определенный белок в печени, название которого «Эракал» пока не раскрывает и который управляет периферическим сигнальным путем печень — головной мозг. Молекула меняет периферическое восприятие питательных веществ [6].

    Что важно, Era-379 не нацелен на популярные мишени препаратов против ожирения, такие как серотониновые рецепторы типа 2C (5-HT2C) или рецепторы глюкагоноподобного пептида 1 (GLP1R). Era-379 не вмешивается в работу нейротрансмиттеров, таких как дофамин или каннабиноидная система. Другими словами, Era-379, который избегает таргетирования на высокорисковые в плане безопасности мишени, обещает быть лишенным серьезных НЯ.

    Era-379, в отличие от инкретинов, не зависит от блуждающего нерва, соединяющего кишечник с мозгом, и потому может действовать синергично с агонистами GLP1R.

    Era-107, второй экспериментальный актив «Эракал» для лечения ожирения, является пероральным подавителем аппетита, нацеленным на две мишени, отличные от мишени Era-379. Молекула проходит через гематоэнцефалический барьер (ГЭБ) и активирует клетки гипоталамуса, которые посылают сигналы сытости: чувство сытости усиливается — количество потребляемой за один присест пищи уменьшается [7].

    Тестирование Era-107, назначаемого раз в день мышам с ожирением, привело к их похудению на 14% за две недели. Не было отмечено ни когнитивных нарушений, ни проблем с желудочно-кишечным трактом, ни тошноты, ни условнорефлекторно выработанного отвращения к пище.

    Осуществляется разработка еще одной молекулы, Era-309, которая, действуя посредством иной нейронной цепи в головном мозге, подавляет аппетит путем уменьшения желания поесть.

    Разные терапевтические стратегии востребованы при лечении людей с разными причинами ожирения: одни более чувствительны к пищевым стимулам и склонны есть чаще, другие менее чувствительны к сытости и потребляют больше калорий во время каждого приема пищи.

    На конвейере разработок «Эракал» собраны и другие низкомолекулярные лекарственные проекты, направленные на контроль над энергозатратами, индукцию аппетита, циркадные ритмы.

     

    Платформа

    В основе всех лекарственных разработок «Эракал терапьютикс» (EraCal Therapeutics) лежит фирменная платформа фенотипического скрининга на базе аквариумной тропической рыбки Danio rerio (данио-рерио, зебрафиш, зебраданио) — популярной в биомедицинских исследованиях животной модели позвоночных.

    Danio rerio
    Danio rerio. Изображение: Dan Olsen / Shutterstock.

    В последнее десятилетие открытие лекарственных препаратов на основе фенотипов переживает возрождение как неотъемлемая часть поиска лекарственных молекул наряду с мишень-ориентированными подходами. Использование целых организмов позволяет существенно ускорить выявление «хитов» и отбор перспективных «лидеров» для лечения сложных заболеваний, для которых отсутствует полная механистическая картина.

    Высокопроизводительный скрининг (HTS) является ключевым инструментом фенотип-ориентированного открытия лекарств, но разработка релевантных заболеваниям и масштабируемых биологических систем для фенотипических HTS-платформ остается сложной задачей.

    В руках «Эракал» находится уникальная платформа для оценки соединений в контексте целого организма, которая эксплуатирует мультиорганные сложности физиологии и поведения данио-рерио и легко транслируется на человека.

    Определяя изменения, вызываемые лекарственными препаратами, на уровне целого организма, платформа авторства «Эракал» позволяет собирать всеобъемлющую и объективную информацию о действии терапевтической молекулы во всем пространстве механистических мишеней, а также получать первоначальную оценку всасывания, распределения, метаболизма и выведения (ADME) и безопасности. Подобные функциональные показатели являются ключевыми для отбора «хитов» с наибольшей априорной вероятностью стать перспективными лекарственными «лидерами».

    Высокая прогностическая достоверность данио-рерио в отношении физиологии человека значительно сокращает цепочку транслятивности, прокладывая прямой путь к исследованиям на людях для подтверждения концепции.

     

    Из истории

    Джошуа Джорди (Josua Jordi) поступил в Гарвардский университет в Кембридже, чтобы изучить основные нейрофизиологические факторы, определяющие пищевое поведение данио-рерио [1] [2] [3] [4].

    Молодой биохимик, который с 2014 года занимался исследованиями модуляторов аппетита, во время работы постдоком в лаборатории нейронаук Флориана Энгерта (Florian Engert) в Гарварде разработал новую стратегию поиска нейроактивных лекарственных соединений. В ходе проверки воздействия 10 тыс. молекул на личинки данио-рерио по итогам были отобраны два десятка таковых, которые изменяли паттерн потребления пищи путем регуляции аппетита. Самое важное: орексигенные и анорексигенные молекулы действовали исключительно избирательно, то есть без какого-либо стороннего влияния на уровень спонтанной активности личинок, реакцию на раздражители, привыкание, сонливость и другие виды поведения [5].

    Джорди беспокоился, что многообещающие результаты, приведшие к открытию «идеальных лекарств», суперселективных и полностью безопасных, ни к чему не приведут, пока не найдется способ их практического внедрения. Вот почему он решил отойти от научной деятельности, чтобы вывести на рынок новые препараты — модуляторы аппетита [6] [7].

    В 2017 году Джошуа вернулся в Цюрихский университет в Швейцарии, где несколькими годами ранее получил ученую степень по физиологии человека. Вслед за подтверждением на мышах первоначальных результатов исследований на данио-рерио, осуществленного при поддержке Томаса Лутца (Thomas Lutz), изучающего пищевое поведение, Джорди начал посещать бизнес-курсы и участвовать в программах акселераторов для стартапов.

    В сентябре 2018 года, когда инвесторы уже осуществили скромное посевное финансирование, а необходимая интеллектуальная собственность была лицензирована у Гарварда и Цюриха, Джошуа запустил компанию «Эракал терапьютикс» (EraCal Therapeutics) со штаб-квартирой в швейцарском Цолликоне. Бизнес-партнером стал Саймон Брейтлер (Simon Breitler), специализирующийся в области синтетической органической химии и прежде руководившей группой в отделе доклинической химии, производства и контроля (CMC) в «Рош» (Roche).

    Название предприятия является словослиянием erase + calories (англ. «стирать калории»).

    Хотя «Эракал» изначально планировала разрабатывать стимулирующие аппетит препараты, предназначенные для пациентов с хроническими заболеваниями, связанными с потерей веса, ее приоритеты по итогам переключились на противоположные по действию лекарства, которые подавляют аппетит. Впрочем, усилители аппетита, которые помогут при той же нервной анорексии, не забыты.

    Саймон Брейтлер (Simon Breitler) и Джошуа Джорди (Josua Jordi)
    Саймон Брейтлер (Simon Breitler) и Джошуа Джорди (Josua Jordi), сооснователи «Эракал терапьютикс» (EraCal Therapeutics). Изображение: Venture Kick.
  • Генная терапия глухоты

    Генная терапия глухоты

    Главное

    «Акуос» (Akouos) анонсировала первые результаты клинической проверки генно-терапевтического лечения глухоты.

    После однократного применения экспериментальной генной терапии слух, утерянный с рождения вследствие генетической мутацией, полностью вернулся.

    Предполагается, что терапевтический эффект сохранится пожизненно.

    В начале декабря 2022 года «Илай Лилли» (Eli Lilly) купила «Акуос», основанную в 2016 году, за 487 млн долларов наличными, плюс обещание дополнительных выплат по мере достижения определенных клинических и регуляторных этапов. Совокупная сумма составляет максимум 610 млн долларов.

    Генной терапией потери слуха занимаются и другие игроки фармотрасли.

     

    Потеря слуха, связанная с мутацией гена OTOF

    Потеря слуха, будучи четвертой ведущей причиной инвалидности во всём мире, затрагивает приблизительно 6,8% населения планеты [1]. Каждый 500-й ребенок рождается с нарушением слуха, и где-то в половине случаев наблюдается двусторонняя глухота тяжелой или глубокой степени [2].

    Большинство случаев врожденной тугоухости вызвано генетическими отклонениями [2] [3]. Известно более чем 150 генов, свыше 6 тыс. мутаций которых приводят к глухоте [4].

    Вариации в аминокислотной последовательности гена OTOF, кодирующего мембраноассоциированный белок отоферлин (otoferlin), ответственны за 1–8% случаев врожденной несиндромальной (изолированной) потери слуха и являются основной причиной заболеваний профиля аудиторных нейропатий (ANSD) [5].

    В мире насчитывается приблизительно 200 тыс. человек с отоферлин-ассоциированной потерей слуха.

    Отоферлин — кальций-чувствительный белок, участвующий в везикулярном транспорте и экзоцитозе, которые затрагивают внутренние волосковые клетки (ВВК) улитки. Это важнейшие процессы для передачи сигнала от ВВК к волокнам слухового нерва [6]. ВВК и нейроны спирального ганглия образуют специализированные ленточные синапсы для передачи акустических сигналов с высокой временной точностью. Эта точность критична для некоторых аспектов слухового восприятия, включая локализацию звука и понимание речи [7].

    Мутации гена OTOF могут приводить к дефициту или нефункциональности белка отоферлина, что нарушает синаптическую передачу и вызывает связанную с отоферлином потерю слуха — аутосомно-рецессивную глухоту-9 (DFNB9). Заболевание обычно проявляется в виде тяжелой или глубокой нейросенсорной потери слуха (SNHL) с врожденным или доречевым началом [5].

    Впрочем, в литературе описано множество случаев нетипичных фенотипов слуховых нарушений при OTOF-мутациях, включая легко-умеренные [8] [9] [10] [11] [12], прогрессирующие [9] [13] [14], чувствительные к температуре [15] [16] [17] [18]. Последние возникают, когда слуховой порог изменяется в зависимости от колебаний температуры тела.

    Важно отметить, что пороги различения тонов, используемые для определения тяжести потери слуха, не всегда коррелируют с функциональными нарушениями. Как и при других формах ANSD, понимание речи при SNHL, связанной с отоферлином, может быть хуже, чем ожидается, исходя из порогов слышимости при менее тяжелых фенотипах [19] [20].

    Богатый фенотипический спектр отоферлин-ассоциированных SNHL является, вероятно, следствием разнообразия мутаций OTOF, которых уже насчитывается свыше двух сотен [20].

    На начальном этапе манифестации болезни ВВК, наружные волосковые клетки (НВК) и слуховой нерв развиваются нормально [21] [22] [23] [24] [25]. С течением времени компоненты улитки постепенно отмирают или теряют функциональность [26] [27] [28] [29] [13] [30].

    Первоначальное медицинское вмешательство при SNHL предполагает использование слуховых аппаратов [5]. Однако если звукоусиливающие НВК изначально не повреждены, дополнительное усиление звука слуховыми аппаратами может не компенсировать дисрегуляцию экзоцитоза в ленточном синапсе [28] [29] [16] [11]. Была также выдвинута гипотеза, что слуховые аппараты ускоряют гибель НВК посредством механизма акустической травмы [28] [13] [20].

    Кохлеарные имплантаты, напротив, приносят клиническую пользу большинству пациентов с отоферлин-ассоциированной SNHL, поскольку они обходят дисфункциональный ленточный синапс и стимулируют слуховой нерв напрямую [28] [31] [25].

    И, наоборот, пациенты с фенотипом ANSD (сохраненная отоакустическая эмиссия [ОАЭ]) и аномальные слуховые вызванные потенциалы ствола головного мозга [ABR]), вызванным постсинаптической дисфункцией, с меньшей вероятностью извлекут клиническую пользу от кохлеарной имплантации [32] [33].

    Решением всех этих проблем может стать генетическая терапия, восстанавливающая функциональность отоферлина в ВВК. Ее однократное применение должно навсегда вернуть утраченный слух пациентам с OTOF-связанной SNHL [34] [21] [20].

     

    Механизм действия

    AK-OTOF (AAVAnc80-hOTOF) — генная терапия на базе аденоассоциированного вирусного (AAV) вектора, предназначенная для восстановления слуховой функции путем переноса трансгена отоферлина (OTOF), закодированного кольцевой ДНК (кДНК), в ядра внутренних волосковых клеток (ВВК) с последующей длительной экспрессией нормального белка отоферлина.

    AK-OTOF, разработанный «Акуос» (Akouos), является двойной генной терапией. Поскольку размер трансгена OTOF выходит за пределы емкости AAV, созданы два различных рекомбинантных AAV-вектора: один содержит 5′-участок кДНК отоферлина, второй — ее 3′-участок. Оба вектора, которые вводятся одновременно, попадают в одно и то же ядро ВВК, где проходят межмолекулярную рекомбинацию с итоговым восстановлением полноразмерного трансгена отоферлина.

    AK-OTOF обращается к AAVAnc80, капсиду с высокоэффективной трансдукцией ВВК, и сильному универсальному промотору, который обеспечивает экспрессию отоферлина только в целевых ВВК на том уровне, который приводит к восстановлению физиологического слуха высокой остроты.

    AK-OTOF вводится интракохлеарно (внутрь улитки) специальным, минимально инвазивным хирургическим устройством.

    Однократное применение AK-OTOF обеспечивает пожизненную экспрессию трансгена OTOF, то есть полное излечение заболевания.

     

    Клинические подробности

    Продолжающееся клиническое исследование AK-OTOF-101 (NCT05821959) фазы I/II (нерандомизированное, открытое, многоцентровое, международное) изучает эффективность и безопасность генно-терапевтического лечения потери слуха из-за биаллельной мутации гена отоферлина — среди пациентов (n=14) в возрасте 2–17 лет.

    Результаты первого пациента (глухого с рождения 11-летнего мальчика) таковы.

    В течение 30 дней после двустороннего интракохлеарного введения AK-OTOF зафиксировано фармакологическое восстановление слуха на всех проверенных звуковых частотах и с достижением порогов уровня слышимости в пределах от 65 до 20 дБ. На некоторых частотах диапазон слышимости вернулся к полноценному физиологическому.

    Генная терапия и процедура хирургического вмешательства по ее доставке характеризовались приемлемой переносимостью. Серьезных нежелательных явлений не зарегистрировано.

     

    Что дальше

    На экспериментальном конвейере «Акуос» (Akouos) есть и другие генно-терапевтические препараты для лечения нарушений слуха. Они находятся на доклинической стадии разработки.

    Так, на волосковые клетки таргетирован AK-CLRN1 против синдрома Ашера типа IIIA, который вызывается мутацией гена CLRN1, кодирующего кларин-1.

    Поддерживающие клетки улитки выбраны в качестве мишени для генно-терапевтического лечения аутосомно-рецессивной несиндромальной глухоты (DFNB1), связанной с мутацией гена GJB2, кодирующего коннексин 26.

    Изучается генная терапия вестибулярной шванномы (акустической невромы): путем блокирования фактора роста эндотелия сосудов (VEGF).

     

    Рыночная обстановка

    Генно-терапевтическим лечением глухоты занимается ряд игроков фармотрасли.

    Так, в конце января 2024 года специалисты Фуданьского университета (Шанхай) и китайской «Рифрешджин терапьютикс» (Refreshgene Therapeutics) совместно с экспертами Массачусетской офтальмологической и отоларингологической больницы (MEE) отчитались об успехах продолжающегося клинического исследования ChiCTR2200063181 генной терапии тяжелой или полной глухоты из-за биаллельной мутации гена отоферлина (OTOF).

    По прошествии 26 недель после двустороннего интракохлеарного введения педиатрической популяции (1–18 лет) пациентов экспериментального генно-терапевтического препарата AAV1-hOTOF (RRG-003) у 83% участников (n=5/6), за которыми велись наблюдения, слуховая функция восстановилась. Хотя до лечения они страдали полной глухотой, о чем свидетельствовал порог слуховых вызванных потенциалов ствола головного мозга (ABR) свыше 95 дБ. Один испытуемый на лечение не ответил: возможно, по причине исходно высокого уровня нейтрализующих антител.

    Респонденты отметились снижением ABR-порога на 40–57 дБ в звуковом диапазоне 0,5–4,0 кГц, то есть начали слышать обычную беседу. Продемонстрированы значительное улучшение восприятия речи и восстановление способности вести нормальный разговор.

    AAV1-hOTOF представляет собой, по аналогии с AK-OTOF авторства «Акуос» (Akouos), двухвекторную генную терапию.

    Чуть ранее, в начале января 2024 года, китайская «Отовиа терапьютикс» (Otovia Therapeutics) поделилась положительными результатами лечения OTOF-ассоциированной глухоты при помощи экспериментальной двойной генной терапии OTOV101N + OTOV101, тестируемой в рамках клинического испытания NCT05901480. Через месяц слух двоих детей в возрасте 5 и 8 лет восстановился: у первого до нормального уровня, у второго до способности различать речь.

    «Десибел терапьютикс» (Decibel Therapeutics) продолжает клиническое исследование CHORD (NCT05788536) фазы I/II экспериментальной генной терапии DB-OTO потери слуха ввиду биаллельной мутации OTOF среди педиатрической популяции (возраст до 17 лет).

    Согласно раскрытым в конце октября 2023 года промежуточным данным, первый пациент (10-месячная девочка с глубокой потерей слуха), интракохлеарно получивший DB-OTO в одно ухо, в течение последующих 6 недель отметился явным улучшением слуховых реакций. После 12 недель порог слышимости опустился до 55 дБ — против исходных 100 дБ.

    На доклинических этапах разработки находятся генно-терапевтические препараты AAV.103 и AAV.104, предназначенные для лечения потери слуха, вызванной мутациями соответственно генов GJB2 (кодирует коннексин 26) и STRC (кодирует стереоцилин).

    В конце сентября 2023 года «Ридженерон фармасьютикалс» (Regeneron Pharmaceuticals) купила «Десибел» за авансовых 109 млн долларов наличными, плюс будущие выплаты по мере прохождения определенных этапов разработки и регуляторики. Совокупная сумма составляет максимум 213 млн долларов.

    В середине января 2024 года французская «Сенсорион» (Sensorion) приступила к клиническому исследованию Audiogene фазы I/II двухвекторной генной терапии SENS-501 (OTOF-GT) по доставке трансгена отоферлина в улитку детям в возрасте 6–31 месяцев.

    В начале июля 2022 года британская «Могрифай» (Mogrify) и японская «Астеллас фарма» (Astellas Pharma) договорились о совместной разработке регенеративной медицины in vivo для решения проблемы нейросенсорной тугоухости. Сотрудничество направлено на выявление новых комбинаций участвующих в клеточной дифференцировке транскрипционных факторов, чтобы запустить в улитке процесс формирования новых волосковых клеток.

     

    Экспертные комментарии

    Генная терапия глухоты, позволяющая полностью вернуть потерянный слух, — невероятно важное достижение медицинской науки. Тем не менее существует ряд проблем как технического, так и социального характеров.

    Во-первых, далеко не каждый случай потери слуха поддается генно-терапевтическому лечению. Главным образом речь идет об исправлении генетических мутаций, которые приводят к повреждению и/или потере сенсорных волосковых клеток и ассоциированных с ними слуховых нейронов в улитке и которые вызывают нейросенсорную потерю слуха (SNHL). В случае каких-либо глубоких и необратимых повреждений компонентов внутреннего уха генная терапия вряд ли поможет.

    Во-вторых, доставка лекарственного препарата в улитку — спиралевидную полость, расположенную близко к центру черепа, — еще та непростая задача.

    В-третьих, если терапевтический эффект со временем вдруг пропадет, генную терапию повторить затруднительно ввиду выработки нейтрализующих антител против аденоассоциированного вирусного (AAV) вектора, несущего лекарство. 

    Впрочем, выход есть: можно либо перед повторным применением препарата осуществить выведение нейтрализующих антител с помощью IgG-расщепляющей эндопептидазы, либо использовать другой AAV-серотип.

    Опять же, поскольку в улитке нет лимфатического дренажа, а кровообращение и микросреда улитки разделены гематолабиринтным барьером, это позволяет предположить, что внутреннее ухо относится к иммунопривилегированным органам, то есть не подвержено иммунному ответу. При этом, однако, тот же глаз, всегда считавшийся наделенным полной иммунной привилегией, таковым, как выяснилось, всё же не является: AAV-вектор индуцирует адаптивный иммунный ответ.

    В-четвертых, после постановки диагноза глухоты пациентам зачастую еще во младенчестве вживляют кохлеарный имплантат — медицинское устройство, воздействующее на слуховой нерв в целях компенсации потери слуха. Пусть оно и помогает слышать (на уровне, достаточном хотя бы для понимания речи), но всё равно не обеспечивает полного восприятия богатства звуков. Кохлеарный имплантат по ряду причин препятствует проведению генной терапии, хотя это не факт.

    В-пятых, важен возраст пациентов, подходящих для генной терапии. Как бы хорошо она ни работала, есть узкое временное окно, начиная с двух–трех лет, для обучения глухих разговорной речи — после пятилетнего возраста это почти невозможно.

    В-шестых, существует сообщество глухих, которые не считают себя нуждающимися в лечении. Так, некоторые глухие родители в буквальном смысле радуются, когда проверка слуха их новорожденного ребенка показывает, что он тоже глухой и может стать частью сообщества.

    Здесь можно провести параллель с «гордостью карликов»: многие пациенты с ахондроплазией наотрез отказываются лечить своих детей-карликов, хотя предложен соответствующий препарат — «Воксзого» (Voxzogo, восоритид). По мнению «маленьких людей», они «не поломаны», чтобы их «ремонтировать».

    Восоритид: первое лекарство против карликовости

    Ахондроплазию можно вылечить.

  • Kyverna Therapeutics: клеточная терапия против аутоиммунных заболеваний

    Kyverna Therapeutics: клеточная терапия против аутоиммунных заболеваний

    Главное

    Биотехнологический стартап «Кайвёрна терапьютикс» (Kyverna Therapeutics) собирается осуществить процедуру выхода на фондовой рынок (IPO).

    «Кайвёрна» разрабатывает клеточную терапию для лечения аутоиммунных заболеваний. Первоначальный фокус направлен на ревматологию (волчаночный нефрит, системный склероз) и неврологию (миастения гравис, рассеянный склероз).

    Основным препаратом-кандидатом является KYV-101 — аутологичная CAR-T-терапия против B-лимфоцитарного антигена CD19, истощающая пул патологических B-лимфоцитов.

    Совместно с «Интеллиа терапьютикс» (Intellia Therapeutics) ведутся работы над KYV-201, аллогенным CAR-T-препаратом против CD19, который, опираясь на конструкцию KYV-101, проходит генное редактирование CRISPR-Cas9.

    Попутно исследуется лечение других аутоиммунных состояний, включая воспалительные заболевания кишечника (болезнь Крона, язвенный колит). Предприятие также занимается регуляторными T-клетками и гуманизированными CAR-конструкциями следующего поколения.

    «Кайвёрна», основанная в июне 2018 году под именем «Бейт терапьютикс» (Bait Therapeutics), уже привлекла 170 млн долларов инвестиционного капитала.

    CAR-T-терапия против аутоиммунных заболеваний: впечатляющие успехи

    Системная красная волчанка, идиопатический воспалительный миозит, системный склероз — все эти и другие аутоиммунные патологии можно полностью вылечить.

     

    Теория

    Аутоиммунные заболевания возникают в результате иммунного ответа, направленного не против патогенных клеток, а против собственных клеток и тканей организма. У здорового человека иммунные клетки, такие как В-клетки и Т-клетки, распознающие нормальные клетки и ткани и способные причинить вред, либо уничтожаются до своего созревания, либо их активность подавляется другими механизмами. Однако у пациентов с аутоиммунными состояниями подобные упреждающие меры не срабатывают из-за сочетания генетических особенностей и воздействия определенных антигенов, вызванных инфекциями или окружающей средой.

    Свыше 80 заболеваний классифицированы как аутоиммунные, и, к примеру, в США ими страдает до 8% населения. Распространенность аутоиммунных заболеваний продолжает расти. Так, за минувшие 25 лет в американской популяции отмечен 44-процентный рост наличия антинуклеарных антител (AAN), специфичных при системной красной волчанке. Такие аутоантитела являются ранним признаком аутоиммунной патологии, которая клинически манифестирует приблизительно в 30% случаев в течение пяти–десяти лет.

    Оценочно, в 2021 году мировой объем продаж препаратов для лечения аутоиммунных заболеваний превысит 80 млрд долларов. Однако по-прежнему велика медицинская потребность в новых лекарственных средствах, поскольку существующий терапевтический арсенал помогает далеко не всегда.

    Показателен пример ритуксимаба (rituximab), моноклональнального антитела против B-лимфоцитарного антигена CD20, работающего посредством истощения B-клеточного пула. Ритуксимаб неплохо справляется с ревматоидным артритом, пузырчаткой обыкновенной, АНЦА-ассоциированным васкулитом, однако это происходит не с каждым аутоиммунным заболеванием: системная красная волчанка, воспалительный миозит, аутоиммунный гепатит — контролю не поддаются. Это связано, возможно, с недостаточной эффективностью анти-CD20-антител ввиду их слабого проникновения в ткани.

    Хотя специфичность как аутоантигенов, так и ткани или органа с наиболее выраженной патологией различны при разных аутоиммунных заболеваниях, выработка аутоантител B-клетками является общей чертой для многих из них. Подобная схожесть открывает возможность универсального лечения путем воздействия на аутореактивные B-клетки.

    «Кайвёрна терапьютикс» (Kyverna Therapeutics) взяла на вооружение клеточную терапию в лице аутологичного CAR-T-препарата KYV-101, таргетированного на B-лимфоцитарный антиген CD19.

    CD19 — хорошо изученная мишень: одобрен ряд соответствующих CAR-T-препаратов, предназначенных для лечения гематоонкологических заболеваний. Вот эти лекарства: «Кимрая» (Kymriah, тисагенлеклейцел), «Йескарта» (Yescarta, аксикабтаген цилолейцел), «Текартус» (Tecartus, брексукабтаген аутолейцел), «Бреянзи» (Breyanzi, лисокабтаген маралейцел). Они успешно справляются с весьма запущенными онкопатологиями, не отвечающими на стандартную терапию: путем деплеции B-клеток, экспрессирующих CD19, причем как злокачественных, так и здоровых.

    KYV-101, истощающий B-лимфоцитарный пул, лицензирован в конце мая 2021 года у Национальных институтов здравоохранения США (NIH). В ходе создания этого препарата был сделан упор на улучшение переносимости в целях снижения частоты серьезных нежелательных явлений (НЯ), включая неврологическую токсичность (энцефалопатия, тремор, дисфазия) и синдром выброса цитокинов (CRS), — расхожих для любой CAR-T-терапии.

    Для этого конструкция KYV-101, закодированная самоинактивирующимся лентивирусным вектором (LSIN), собрана из полностью человеческих компонентов, таких как CD19-связывающий домен одноцепочечного вариабельного фрагмента (scFv) моноклонального антитела, шарнирный и трансмембранный домен CD8α, костимулирующий домен CD28, активирующий домен CD3ζ.

    Клиническое исследование NCT02659943 фазы I, осуществленное NIH, изучило KYV-101 (Hu19-CD828Z) в лечении взрослых пациентов (n=20) с B-клеточной лимфомой. При сохранении мощной и стойкой терапевтической эффективности подтверждено резкое снижение иммуногенности, нейротоксичности и выработки воспалительных цитокинов — по сравнению с другими CAR-T-препаратами.

     

    Практика

    Волчаночный нефрит

    «Кайвёрна терапьютикс» (Kyverna Therapeutics) остановилась на волчаночном нефрите (ВН) в качестве первого терапевтического показания для KYV-101 по причине хорошо идентифицируемой популяции пациентов и возможности выбора объективных клинических конечных точек эффективности лечения, необходимых для получения регуляторного одобрения.

    Хотя между пациентами с системной красной волчанкой (СКВ) и ВН существует значительное совпадение, учитывая, что в 50–75% случаев СКВ по ходу течения болезни развивается ВН, общеизвестно, что СКВ и связанные с ней показатели индекса активности системной красной волчанки (SLEDAI-2K) характеризуются вариабельностью в оценках, сделанных врачом. С другой стороны, протеинурия служит биологическим маркером активности ВН и потенциального повреждения почек, а также представляет собой более объективную конечную точку, с помощью которой можно оценить потенциальные клинические преимущества KYV-101.

    Продолжаются два клинических исследования, KYSA-1 (NCT05938725) фазы I (нерандомизированное, открытое) и KYSA-3 фазы I/II, в которых KYV-101 проверяется в лечении рефрактерного волчаночного нефрита среди взрослых пациентов (n=12 и n≈32). Одной из конечных точек выбрана частота полного почечного ответа (CRR): расчетная скорость клубочковой фильтрации eGFR > 20 мл/мин/1,73 м2 и соотношение белка и креатинина в моче (UPCR) < 0,2 мг/мг.

    На дату конца 2023 года, согласно результатам первых трех человек, назначение KYV-101 обеспечило быструю и глубокую деплецию B-клеток CD19+, что отразилось улучшением UPCR: до 0,5, 0,6 и 1,1 мг/мг — по прошествии соответственно 120, 30 и 27 дней. Со временем B-клеточный пул начинал восстанавливаться: у пациента #1 к 56-му дню.

    Пациент #1, у которого СКВ была диагностирована девять лет назад, а ВН класса IV характеризовался персистирующей протеинурией, не поддававшейся коррекции микофенолатом мофетилом, циклофосфамидом, такролимусом, сиролимусом, ритуксимабом, белимумабом и глюкокортикоидами, по итогам отказался от всей иммуносупрессивной терапии — за исключением 10-мг преднизона, прием которого также был прекращен на 31-й день.

    KYV-101 характеризовался приемлемой переносимостью. Синдром выброса цитокинов (CRS) в легкой форме, с которым столкнулись два испытуемых, был успешно купирован парацетамолом. Случаев синдрома нейротоксичности, связанной с иммунными эффекторными клетками (ICANS), или других серьезных нежелательных явлений (НЯ) не зарегистрировано.

     

    Системный склероз

    Поскольку считается, что патогенез системного склероза (системной склеродермии) обусловлен B-клетками, было выдвинуто предположение, что ритуксимаб (rituximab), моноклональное антитело против B-лимфоцитарного антигена CD20, предоставит должный терапевтический эффект. Однако клинические результаты применения ритуксимаба оказались неоднозначными: одни отчеты свидетельствовали о значительном эффекте, другие заключали, что он не лучше, чем стандартное лечение [1] [2] [3] [4] [5] [6] [7] [8] [9] [10] [11] [12] [13].

    Как полагает «Кайвёрна», слабая активность анти-CD20-терапии моноклональными антителами является результатом недостаточного истощения B-клеточного пула.

    Согласно одному опубликованному отчету, пациент с рефрактерным к лечению системным склерозом, сопровождающимся фиброзом кожи, легких и сердца, а также запястным артритом, был пролечен экспериментальными CAR-T-клетками против CD19. Через три месяца уровень аутоантител определяться перестал, фиброз легких и сердца и их функция оставались стабильными, число пораженных артритом болезненных суставов уменьшилось с 22 до трех [14].

    Положено начало клиническому исследованию KYSA-5 фазы I/II (нерандомизированному, открытому, многоцентровому), которое тестирует KYV-101 среди взрослых пациентов (≈21) с диффузным кожным системным склерозом. Одна из конечных точек эффективности лечения заявлена изменением пересмотренного индекса составного ответа при системном склерозе (rCRISS) по прошествии 52 недель.

     

    Миастения гравис

    Лечение миастении гравис представлено широким ассортиментом препаратов, включая ингибиторы ацетилхолинэстеразы, кортикостероиды, иммуносупрессоры (циклоспорин, микофенолат, азатиоприн). Их назначение связано с риском серьезных нежелательных явлений (НЯ).

    Арсенал биологических препаратов, характеризующихся лучшей переносимостью, весьма приличен: «Солирис» (Soliris, экулизумаб), «Ултомирис» (Ultomiris, равулизумаб), «Зилбриск» (Zilbrysq, зилукоплан), «Ристигго» (Rystiggo, розаноликсизумаб), «Вивгарт» (Vyvgart, эфгартигимод альфа) и «Вивгарт Хайтруло» (Vyvgart Hytrulo, эфгартигимод альфа + гиалуронидаза).

    При тяжелых обострениях миастении гравис обращаются к внутривенным иммуноглобулинам (IVIG) и плазмаферезу.

    По мнению «Кайвёрна», разумно отойти от хронического лечения миастении гравис, обратившись к однократному вливанию CAR-T-клеток против CD19.

    Так, согласно результатам одной пролеченной при помощи KYV-101 пациентки, заболевание которой было тяжелым и рефрактерным к разнообразной терапии (экулизумабу, бортезомибу, даратумумабу, эфгартимоду), а сама она испытывала трудности с глотанием и дыханием, не могла самостоятельно ходить и неоднократно попадала в отделение интенсивной терапии, по прошествии 62 дней уровень патогенных аутоантител снизился на 70% при сохранении защитных титров иммуноглобулина G (IgG), полученных в результате вакцинации против столбняка, ветряной оспы, краснухи, паротита и кори. Серологические результаты сопровождались улучшением мышечной силы и ослаблением утомляемости, пациентка начала самостоятельно ходить [1].

    Другой случай лечения миастении гравис еще более показателен. В течение двух месяцев после применения KYV-101 пациентка с миастенией гравис, прежде прикованная к инвалидному креслу, стала ездить на велосипеде, а через четыре месяца — заниматься горным туризмом [2].

    Ожидается запуск клинического исследования KYSA-6 фазы II (нерандомизированного, открытого, многоцентрового) среди взрослых пациентов (n≈20) с миастенией гравис.

    Примечательны результаты стороннего клинического испытания MG-001 (NCT04146051) фазы Ib/II, организованного «Картижен терапьютикс» (Cartesian Therapeutics), которая разработала аутологичную CAR-T-терапию, нацеленную на B-клеточный антиген созревания (BCMA) и ориентированную на лечение миастении гравис. Экспериментальный препарат Descartes-08 построен на базе мРНК (rCAR-T), а не ДНК: он не требует предварительного химиотерапевтического кондиционирования для лимфодеплеции, характеризуется предсказуемой и контролируемой фармакокинетикой, избавлен от риска геномной интеграции [3].

     

    Рассеянный склероз

    Препарат «Окревус» (Ocrevus, окрелизумаб), моноклональное антитело против В-лимфоцитарного антигена CD20 авторства «Рош» (Roche), кардинальным образом обновил парадигму лечения рассеянного склероза (РС). Тем не менее приблизительно 18% пациентов, проходящих терапию окрелизумабом (ocrelizumab), по-прежнему сталкиваются с рецидивами, а 10% — с прогрессированием РС.

    В любом случае таргетирование на CD20, осуществляемое этим препаратом, изменяющим течение рассеянного склероза (ПИТРС), однозначно подтвердило ключевую роль истощения пула B-лимфоцитов.

    «Окревус» (Ocrevus, окрелизумаб).
    «Окревус»: воодушевление не ослабевает. Но есть нюансы

    Немецкие врачи проанализировали окрелизумаб. Его безоговорочная эффективность имеет рамки.

    «Кайвёрна» считает, что применение KYV-101 отразится должным терапевтическим ответом при РС: благодаря способности CAR-T-клеток к более глубокому, чем моноклональные антител, проникновению в ткани, что способствует росту потенциала перезагрузки иммунной системы и уничтожения патогенных B-клеток.

    Согласно доклиническим исследованиям, CAR-T-клетки против CD19 в мышиной B-клеточно-зависимой модели экспериментального аутоиммунного энцефаломиелита (EAE), который реагирует на истощение B-клеток аналогичным образом, наблюдаемым при применении анти-CD20-антител при РС, основательно истощали B-клеточный пул в периферических тканях и центральной нервной системе [1].

    На дату конца 2023 года два пациента с РС прошли лечение при помощи KYV-101. Не зафиксировано случаев ICANS, один человек столкнулся с CRS в легкой форме.

    В феврале 2024 года будет запущено организованное Стэнфордским университетом клиническое исследование NCT06138132 фазы I (нерандомизированное, открытое), которое проверит KYV-101 в лечении нерецидивирующего и прогрессирующего РС у взрослых пациентов (n=12).

    «Кайвёрна» готовится к старту клинического испытания KYSA-7 фазы II (нерандомизированного, открытого, многоцентрового), которое изучит KYV-101 среди взрослых пациентов (n≈120) с РС. Первичная конечная точка установлена подтвержденным прогрессированием инвалидизации (CDP).

  • Metagenomi: метагеномика на службе биотехнологий

    Metagenomi: метагеномика на службе биотехнологий

    Главное

    Биотехнологический стартап «Метаджиноми» (Metagenomi) собирается привлечь до 100 млн долларов в ходе первичного размещений акций (IPO).

    «Метаджиноми», основанная в начале 2018 года, разрабатывает лекарственную терапию на базе обширного инструментария метагеномного редактирования генома.

    Ранее «Метаджиноми» удалось привлечь 457 млн долларов венчурного капитала.

    Метагеномика представляет собой раздел молекулярной генетики, изучающий генетический материал, полученный непосредственно из образцов окружающей среды или клинических образцов методом секвенирования. Метагеномика изучает набор генов всех микроорганизмов, находящихся в образце среды, — метагеном. Эту широкую область также можно назвать геномикой окружающей среды, экогеномикой, геномикой сообществ или микробиомикой.

    Благодаря своей способности выявлять ранее скрытое разнообразие микроскопической жизни, метагеномика предлагает мощный способ понимания мира микроорганизмов, который может произвести революцию в понимании биологии.

     

    Теория

    «Метаджиноми» (Metagenomi) поставила на метагеномику, преследуя масштабную цель разобраться с четырьмя миллиардами лет эволюции микроорганизмов, чтобы обнаружить и разработать набор новых инструментов редактирования, способных исправить любой тип генетической мутации, обнаруженной в любом месте генома человека.

    «Метаджиноми» проанализировала свыше 460 трлн пар оснований и предсказала более 7,4 млрд белков, включая 1,75 млн коротких палиндромных повторов, регулярно расположенных группами (CRISPR), и 322 млн CRISPR-ассоциированных (CAS) белков, что, судя по оценкам, привело к идентификации свыше 20 тыс. новых систем редактирования генома. Одновременно собраны обширные библиотеки из миллионов нуклеаз, дезаминаз, обратных транскриптаз, и CRISPR-ассоциированных транспозаз (CAST).

    В распоряжении «Метаджиноми» находится комплексный набор инструментов для редактирования генома, включающий программируемые нуклеазы, редакторы оснований, опосредованные РНК и ДНК системы интеграции, в том числе системы прайм-редактирования и CAST.

    Разнообразный и модульный инструментарий в арсенале «Метаджиноми» позволяет получить доступ ко всему геному и выбрать оптимальный инструмент для раскрытия всего потенциала его редактирования в случае конкретной болезни.

    Программируемые нуклеазы. Тысячи CRISPR-нуклеаз помогают выбрать идеальную систему для сайт-специфического нацеливания на любую генетическую мишень с преодолением основного ограничения систем CRISPR первого поколения. Для модификации генома программируемые нуклеазы создают целевые геномные разрывы, запускающие пути репарации ДНК. Это позволяет интегрировать ген в целевой участок (нокин) или деактивировать ген (нокдаун).

    Ультрамалые нуклеазы способны снять ограничения по размеру доставляемой полезной нагрузки in vivo, характерные для нуклеаз первого поколения. Они в несколько раз меньше по размеру и легко упаковываются в один аденовирусный вектор (AVV), по эффективности доставки обходя традиционные липидные наночастицы (LNP).

    Редакторы оснований, будучи самыми маленькими из известных CRISPR-редакторов оснований, ориентированы на однонуклеотидные изменения и совместимы с различными технологиями доставки, в том числе AVV.

    РНК-опосредованные интеграционные системы (RIGS) осуществляют программируемые геномные модификации, закодированные в матричных РНК (мРНК). Платформа RIGS позволяет вносить в геном как небольшие правки (прайм-редактирование), так большие, включая вставки, делеции и все типы точечных мутаций.

    CRISPR-ассоциированные транспозазы (CAST) для сложных генных интеграций. Направленная интеграция ДНК во многом считается конечной целью корректирующего редактирования генома. Технология пригодна для лечения комплексных генетических заболеваний, вызванных мутациями с потерей функции, когда для устранения всех мутаций потребовались бы вставки размером более 10 тыс. пар оснований.

    Все экспериментальные наработки «Метаджиноми» находятся на доклинической стадии. Но это помешало предприятию получить поддержку со стороны таких грандов отрасли, как «Байер» (Bayer), «Модерна» (Moderna), «Ново Нордиск» (Novo Nordisk), «Айонис фармасьютикалс» (Ionis Pharmaceuticals).

    Среди широкого спектра заболеваний, на лечение которых направлена экспертиза «Метаджиноми»: гемофилия A, боковой амиотрофический склероз, мышечная дистрофия Дюшенна, муковисцидоз, сердечно-сосудистые нарушения, онкопатологии, аутоиммунные состояния.

     

    Практика

    Уместно рассмотреть несколько практических внедрений «Метаджиноми» (Metagenomi), которые позволяют объективно судить об уровне ее биотехнологической экспертизы в области метагеномики.

     

    MG29-1

    Нуклеаза spCas9, входящая в состав CRISPR-систем типа II, является основой для многих инструментов редактирования генов. «Метаджиноми» открыла MG29-1 — новую нуклеазу типа V, происходящую из бактериального генома, найденного в глубоководном гидротермальном источнике. MG29-1 располагает более высоким уровнем специфичности и уникальными последовательностями мотивов, примыкающих к протоспейсеру (PAM), что позволяет ей получать доступ к целевым участкам генома, до которых Cas9 добраться не в состоянии.

    Продемонстрирована высокая эффективность, с которой MG29-1 редактирует гены в первичных клетках человека in vitro, а также у мышей и нечеловеческих приматов. Доклинически подтверждены безопасность и эффективность терапевтического нокдауна генов. Скрининг in silicon и расщепление in vitro не выявили внецелевых действий MG29-1.

     

    Ультрамалые нуклеазы

    Доставка полезной нагрузки в ходе редактирования генома зачастую ограничена емкостью средства доставки. Вот почему необходимы новые нуклеазы, которые значительно меньше существующих систем.

    Длина популярных систем CRISPR-Cas9 типа II, производных Streptococcus pyogenes (SpCas9), — приблизительно 1300 аминокислот, тогда как длина некоторых новых нуклеаз, открытых «Метаджиноми», — чуть более 450 аминокислот. Подобная компактность несет ряд неоспоримых преимуществ для доставки, производства и дозирования. Их можно доставлять в органы и ткани, в настоящее время доступные только посредством аденовирусных векторов (AAV). Потенциально открываются показания, выходящие за рамки доставки в печень.

    «Метаджиноми» назвала такие нуклеазы, включая Cas типа II и V, SMART-нуклеазами (small arginine-rich systems, малые аргинин-насыщенные системы).

     

    Муковисцидоз

    Одной из проблем разработки прецезионного лечения муковисцидоза является большой размер гена муковисцидозного трансмембранного регулятора проводимости (CFTR) и разнообразные мутации в нем, которые приводят к снижению экспрессии белка, потере функции, неправильному фолдингу и некорректной локализации в клетке.

    Нынешние терапевтические усилия требуют индивидуальных подходов, адаптированных к определенным CFTR-мутациям. Несмотря на то что ряд таких одобренных препаратов — «Трикафта» / «Кафтрио» (Trikafta / Kaftrio, элексакафтор + тезакафтор + ивакафтор, ивакафтор), «Симдеко» / «Симкеви» (Symdeko / Symkevi, тезакафтор + ивакафтор, ивакафтор), «Оркамби» (Orkambi, лумакафтор + ивакафтор) и «Калидеко» (Kalydeco, ивакафтор) — улучшают функциональные показатели легких, не все пациенты имеют мутации, поддающиеся CFTR-таргетированию. Ни одно из существующих лекарств не дает истинного излечения от мутации CFTR-гена, лежащего в основе заболевания, и пациенты продолжают страдать от заболеваемости и смертности в результате прогрессирования муковисцидоза.

    «Трикафта» / «Кафтрио»: первая в мире тройная терапия муковисцидоза

    Комбинированное лекарство поможет почти всем пациентам с муковисцидозом.

    «Метаджиноми» поставила перед собой цель полного излечения муковисцидоза, одномоментного и подходящего большинству пациентов. Предполагается, что этого можно достичь путем интеграции функциональной версии гена CFTR в геном базальных стволовых клеток легких (бронхиолоальвеолярных стволовых клеток). Редактирование стволовых клеток, являющихся источником постоянного обновления дифференцированных клеток, гарантирует, что внедренный функциональный CFTR-ген не будет со временем потерян из-за отмирания дифференцированных эпителиальных клеток — места экспрессии CFTR, дефектного при муковисцидозе.

    Технология Big RIGS и система CAST располагают должным потенциалом для интеграции больших фрагментов ДНК (в данном случае кодирующих ген CFTR) в определенный участок генома. При использовании Big RIGS ген CFTR доставляется в виде РНК, которая подвергается обратной транскрипции в ДНК, чтобы предоставить матрицу ДНК для интеграции. В случае с CAST ген CFTR доставляется в виде двухцепочечной ДНК, которая распознается системой CAST и интегрируется в нужный участок под действием транспозазы. Теоретически доставка в базальные стволовые клетки легких может быть осуществлена путем внутривенного введения, в том числе невирусного.

    Преимущество системы Big RIGS состоит в том, что для ее доставки можно использовать только РНК, упакованных в хорошо изученные липидные наночастицы (LNP). Доставка ДНК, необходимая для системы CAST и обращающаяся к невирусным векторам, изучена не слишком, и основным ее препятствием является транзит ДНК в ядро. Впрочем, «Метаджиноми» уже продемонстрировала доставку двуцепочечной ДНК размером 4,6 килобаз в ядра клеток печени мышей с помощью внутривенного введения LNP.

     

    Гемофилия A

    Появление генно-терапевтического лечения тяжелой гемофилии A в лице препарата «Роктавиан» (Roctavian, валоктокоген роксапарвовек) предоставило шанс на избавление от утомительного бремени пожизненного лечения. Аденовирусный вектор (AAV) доставляет в организм трансген фактора свертывания крови VIII (FVIII), запускающий эндогенную выработку последнего, который при гемофилии A недостаточно активен или дисфункционален в коагуляционном каскаде.

    «Роктавиан»: генная терапия гемофилии A

    Одно вливание валоктокогена роксапарвовека может полностью вылечить гемофилию A.

    После трансдукции клеток печени трансген FVIII находится в эписомальном состоянии (то есть не интегрирован в геном), где он транскрибируется, начиная с искусственно созданного экзогенного промотора, для производства матричной РНК (мРНК) FVIII, которая транслируется в белок FVIII. Такой подход к генной терапии привлекателен тем, что печень постоянно вырабатывает белок FVIII. Тем не менее уровень последнего со временем падает. Повторное введение валоктокогена роксапарвовека (valoctocogene roxaparvovec) невозможно из-за выработки высоких титров нейтрализующих антител к AAV. Данная генная терапия не подходит для лечения младенцев или детей по причине высокой скорости роста печени в ходе взросления, что приведет к «вымыванию» эписомального трансгена FVIII во время последовательных раундов деления клеток печени. Кроме того, отмечается сайленсинг эписомальной экспрессии FVIII по причине синтетической природы его промотора.

    «Метаджиноми» — вместо размещения FVIII в высокорисковой эписомальной локации — предложила вставлять кассету с ДНК трансгена FVIII в «безопасное место» — в интрон гена альбумина; дальнейшая экспрессия FVIII происходит под действием сильного нативного промотора альбумина.

    Согласно доклиническим исследованиям другого фактора свертывания крови (фактора IX), подход привел к терапевтически значимой экспрессии с незначительным влиянием на системный уровень циркулирующего альбумина.

    Была продемонстрирована осуществимость нокин-подхода к гену FVIII на мышах и нечеловеческих приматах с использованием нескольких различных донорских кассет ДНК FVIII, при этом интеграция гена FVIII обеспечила экспрессию мРНК FVIII и терапевтически значимый уровень белка FVIII в крови.

    Программа редактирования генома при гемофилии A состоит из двух компонентов: липосомальных наночастиц (LNP), которые доставляют мРНК вместе с гидовой РНК (гРНК) в печень для производства высокоэффективной и специфической нуклеазы, осуществляющей точный разрез в локусе «безопасной гавани» гена альбумина, и аденовирусных векторов (AAV) для доставки донорской матричной ДНК FVIII, которая вставляется в место разреза нуклеазы в результате естественного процесса восстановления ДНК — негомологичного соединения концов.

     

    Сердечно-сосудистые заболевания

    Сердечно-сосудистые заболевания (ССЗ) являются основной причиной смерти во всём мире. И хотя ССЗ не являются генетически обусловленными болезнями, существуют хорошо проверенные гены-мишени и сигнальные пути, таргетирование на которые позволяет создать соответствующее мощное лекарство на базе генного редактирования.

    Среди наиболее важных сигнальных путей, оказывающих заметную клиническую пользу как при гипертонии, так и при хронической сердечной недостаточности, следует отметить ренин-ангиотензин-альдостероновую систему (РААС), на которую успешно воздействует ряд важных лекарственных препаратов, включая ингибиторы ренина, ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента, блокаторы рецепторов ангиотензина и антагонисты альдостерона. Пероральные ингибиторы РААС, благотворно влияющие на артериальное давление, полезны также при ишемической болезни сердца (ИБС), диабетической нефропатии и других формах хронической почечной недостаточности. Однако постоянное 24-часовое ингибирование сигнального РААС-пути оказывается не всегда успешным.

    Согласно ряду исследований, в качестве лекарственной РААС-мишени для подавления имеет смысл выбрать вырабатываемый печенью ангиотензиноген (AGT). Подход позиционируется безопасным для снижения артериального давления без особых рисков гипотонии, гипокалиемии или острого поражения почек.

    Инновационное лечение гипертонии: один укол раз в квартал или полгода

    Артериальную гипертензию ждет серьезный фармакологический удар.

    «Метаджиноми» собирается осуществить нокдаун экспрессии AGT с помощью программируемых нуклеаз, чтобы добиться стойкого снижения артериального давления, причем после однократного лечения, то есть навсегда.

    На гуманизированных мышиных моделях с несколькими копиями человеческого гена AGT, интегрированными в случайные участки генома, было продемонстрировано, что введение экспериментальных препаратов привело к снижению уровней мРНК и белка AGT на 85–91% и 92–93% соответственно.

     

    Боковой амиотрофический склероз

    Основная причина бокового амиотрофического склероза (БАС) по-прежнему остается неизвестной. Тем не менее распространенной гистопатологической находкой являются неправильные агрегаты цитоплазматических белков, которые включают TDP-43. Поскольку TDP-43 представляет собой высококонсервативный ядерный РНК- и ДНК-связывающий белок, участвующий в процессинге РНК, клинические проявления БАС могут быть обусловлены как токсичными цитоплазматическими агрегатами TDP-43, так и нарушениями процессинга РНК в результате утраты у TDP-43 нормальных ядерных функций.

    brain
    «Реливрио» / «Албриоза»: новый препарат для лечения бокового амиотрофического склероза

    Amylyx Pharmaceuticals предложила смесь из натрия фенилбутирата и тауроурсодезоксихолевой кислоты.

    Прямое воздействие на TDP-43 не представляется возможным из-за его критической роли в процессинге РНК и других клеточных функциях. Вот почему «Метаджиноми» намерена разработать терапию, направленную на нокдаун гена ATXN2, который кодирует атаксин-2 — белок, являющийся мощным генетическим модификатором TDP-43.

  • «Балверса»: таргетная терапия метастатического рака мочевого пузыря

    «Балверса»: таргетная терапия метастатического рака мочевого пузыря

    Главное

    «Балверса» (Balversa, эрдафитиниб) — новый лекарственный препарат, предназначенный для лечения местнораспространенной или метастатической уротелиальной карциномы, которая характеризуется чувствительными к лекарственному соединению генетическими альтерациями FGFR3 или FGFR2 и которая прогрессировала во время или после хотя бы одного курса платиносодержащей химиотерапии, в том числе в течение 12 месяцев после неоадъювантной или адъювантной.

    «Балверса» был одобрен Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) в середине апреля 2019 года. Вердикт регулятора был вынесен условно, то есть эрдафитинибу предстояло окончательно подтвердить собственную терапевтическую эффективность.

    Уротелиальный рак, или уротелиальная (переходно-клеточная) карцинома, — тип онкологии, который затрагивает мочевыделительную систему. В 90% случаев речь идет о раке мочевого пузыря, остальные приходятся на почечную лоханку (8%), мочеточник и уретру (2%).

    На момент своего одобрения эрдафитиниб (erdafitinib), разработанный «Янссен» (Janssen) в составе «Джонсон энд Джонсон» (Johnson & Johnson), стал первым таргетным лекарством против метастатического рака мочевого пузыря.

    cancer cell
    «Падцев» + «Китруда»: более чем эффективное первоочередное лечение рака мочевого пузыря

    Комбинация из энфортумаба ведотина и пембролизумаба продлит жизнь при неоперабельной уротелиальной карциноме.

    В середине января 2024 года американский регулятор выдал «Балверса» полноценное разрешение, попутно откорректировав список показаний. Отныне эрдафитиниб применяется в лечении местнораспространенной или метастатической уротелиальной карциномы с чувствительными генетическими альтерациями FGFR3, прогрессировавшей во время или после как минимум одной линии системной терапии. «Балверса» не рекомендован для лечения пациентов, пригодных для назначения блокаторов PD-(L)1, но еще их не получивших.

     

    «Балверса»: механизм действия эрдафитиниба

    Лечение местнораспространенной, неоперабельной или метастатической уротелиальной карциномы однокомпонентной химиотерапией второй линии (таксанами или винфлунином) приводит к частоте общего ответа (ORR) на уровне 10% и медиане общей выживаемости (OS) в пределах 7–9 месяцев [1] [2] [3].

    Применение более новых подходов, таких как ингибиторы иммунных контрольных точек (ИИКТ), улучшает клинические исходы: ORR 13–21% [4] [5] [6] [7] [8] и медиана OS 10,3 месяца [5].

    Согласно профилированию экспрессии генов, уротелиальную карциному можно разделить на несколько различных подтипов [9] [10], которые характеризуются разными прогнозами и которые по-разному реагируют на химиотерапию [11] или иммунотерапию [8] [12].

    Так, например, люминальный подтип I уротелиальной карциномы, который ассоциирован с плохим ответом на ИИКТ [8] [12], продемонстрировал относительно сниженную иммуносигнатуру (паттерн экспрессии генов, связанный с иммунным ответом) и более низкую экспрессию PD-L1 на опухолевых клетках и инфильтрирующих иммунных клетках [13] [14] — по сравнению с другими подтипами и несет повышенный процент мутаций в гене, кодирующем рецептор фактора роста фибробластов (FGFR) [13].

    FGFR индуцируют сигналы через сети, которые регулируют пролиферацию, выживание, миграцию и дифференцировку клеток [15]. Мутации и слияния в генах рецепторов 2 и 3 фактора роста фибробластов (FGFR2 и FGFR3) часто встречаются у пациентов с уротелиальной карциномой, особенно при люминальном подтипе I, и запускают конститутивную сигнализацию FGFR, которая способствует канцерогенезу [15].

    Альтерации FGFR встречаются приблизительно в 20% случаев распространенной уротелиальной карциномы [16], причем если заболевание затрагивает верхние мочевыводящие пути, эта частота вырастает до 37% [17].

    Таким образом, ингибирование FGFR может оказаться целесообразным в ходе лечения уротелиальной карциномы люминального подтипа I, при котором иммунотерапевтические подходы менее эффективны.

    Эрдафитиниб (erdafitinib, JNJ-42756493) представляет собой пероральный низкомолекулярный тирозинкиназный ингибитор рецепторов 1, 2, 3 и 4 фактора роста фибробластов (FGFR1/2/3/4).

    Противоопухолевая активность эрдафитиниба была подтверждена в доклинических моделях различных солидных опухолей [18] и в клиническом исследовании фазы I в ходе лечения уротелиальной карциномы и других типов опухолей с FGFR-альтерациями [19] [20] [21] [22].

    Эрдафитиниб открыт британской «Астекс терапьютикс» (Astex Therapeutics), которая в начале июня 2008 года лицензировала его «Янссен» (Janssen) в составе «Джонсон энд Джонсон» (Johnson & Johnson).

     

    «Балверса»: эффективность и безопасность эрдафитиниба

    Клиническое исследование BLC2001 (NCT02365597) фазы II (нерандомизированное, открытое, многоцентровое, международное) охватило взрослых пациентов с местнораспространенной или метастатической уротелиальной карциномой.

    Безопасность и эффективность эрдафитиниба были изучены в когорте испытуемых, заболевание которых прогрессировало во время или после хотя бы одного курса химиотерапии и которое характеризовалось наличием следующих генетических альтераций: мутации гена FGFR3 (R248C, S249C, G370C, Y373C) или слияния генов FGFR (FGFR3-TACC3, FGFR3-BAIAP2L1, FGFR2-BICC1, FGFR2-CASP7).

    Эрдафитиниб назначался перорально ежедневно — до момента прогрессирования заболевания или неприемлемой токсичности.

    По прошествии медианных 11,0 месяца (межквартильный размах [IRQ] 0,7–17,4) наблюдений частота общего ответа (ORR) составила 40% (95% ДИ [здесь и далее]: 31–50), включая 3% полных ответов (CR) и 37% частичных ответов (PR).

    Ответ на назначение эрдафитиниба в целом не зависел от таких факторов, как предшествовавшая химиотерапия, число пройденных курсов лечения, наличие или отсутствие висцерального метастазирования, возраст, пол, уровень гемоглобина, почечная функция. Что важно, ответ также был получен у пациентов, ранее получивших блокаторы PD-(L)1.

    В случае точечных FGFR3-мутаций ORR обозначилась на уровне 49% (37–60), тогда как при слияниях FGFR2/3 — 16% (2–30).

    Медиана длительности ответа (DoR) составила 5,6 месяца (4,2–7,2), при этом приблизительно 30% респондентов сохраняли ответ дольше 12 месяцев.

    Медиана выживаемости без прогрессирования (PFS вышла к 5,5 месяца (4,2–6,0). 12-месячный показатель PFS получился равным 19% (11–29).

    Медиана общей выживаемости (OS) — 13,8 месяца (9,8–NR). 12 месячный показатель OS — 55% (43–66).

    С нежелательными явлениями (НЯ), протекавшими в тяжелой или жизнеугрожающей форме, столкнулись 46% испытуемых. Среди таких НЯ: гипонатриемия (у 11% пациентов), стоматит (10%), астения (7%).

    Дальнейший анализ собранных данных показал, что пациенты с более высоким уровнем сывороточного фосфата (PO4), потенциального биомаркера эффективности и безопасности, в течение первых 6 недель лечения характеризовались улучшенными клиническими исходами (на мг/дл PO4). Так, для OS отношение риска (hazard ratio, HR) составило 0,57 (0,46–0,72; p=0,01), для PFS — HR 0,80 (0,67–0,94; p=0,01), для ORR — отношение шансов (odds ratio, OR) 1,38 (1,02–1,86; p=0,04). При этом, однако, частота отдельных НЯ, связанных с целевыми внеопухолевыми эффектами, значительно увеличивалась при повышении уровня PO4. Таким образом, в ходе лечения имеет смысл обращаться к фармакодинамически управляемому подбору дозы эрдафитиниба в целях оптимизации соотношения пользы и риска.

    По истечении наблюдений в течение медианных 24,0 месяца (IRQ 22,7–26,6) показатель ORR составил 40% (30–49).

    Профиль безопасности эрдафитиниба оставался прежним. Тяжелые или жизнеугрожающие НЯ были зарегистрированы у 71% человек. Среди наиболее распространенных таковых: стоматит (у 14% пациентов) и гипонатриемия (11%).

    Клиническое исследование THOR (BLC3001, NCT03390504) фазы III (рандомизированное, открытое, с группой активного сравнения, многоцентровое, международное) пригласило в когорту 1 взрослых пациентов с распространенной уротелиальной карциномой, опухоли которой несли определенные FGFR3-альтерации.

    Участники должны были столкнуться с прогрессированием заболевания после одного-двух линий терапии, включая хотя бы один курс блокатора PD-(L)1.

    Испытуемые получали эрдафитиниб или химиопрепарат (доцетаксел или винфлунин) — до момента прогрессирования заболевания или неприемлемой токсичности.

    После медианных 15,9 месяца наблюдений медиана OS в группе эрдафитиниба составила 12,1 месяца (10,3–16,4) — против 7,8 месяца (6,5–11,1) в группе химиотерапии.

    Назначение эрдафитиниба привело к снижению риска смерти на 36%: HR 0,64 (0,47–0,88; p=0,005).

    Медиана PFS составила 5,6 месяца (4,4–5,7) — против 2,7 месяца (1,8–3,7): снижение риска прогрессирования заболевания или смерти на 42% (HR 0,58 [0,44–0,78]; p<0,001).

    ORR составила 35% (27–44) — против 9% (4–15).

    Частоты НЯ, протекавших в тяжелой или жизнеугрожающей форме, получились равными 45,9% в группе эрдафитиниба и 46,4% в контрольной группе. Частоты НЯ, которые закончились смертельными исходами: 0,7% — против 5,4%.

     

    Эрдафитиниб: что дальше

    «Джонсон Энд Джонсон» (Johnson & Johnson) продолжает клиническую проверку эрдафитиниба, пытаясь отыскать новые показания для его применения.

    Так, в когорте 2 клинического исследования THOR (BLC3001, NCT03390504) фазы III была изучена комбинация из эрдафитиниба (erdafitinib) и «Китруды» (Keytruda, пембролизумаб), блокатора PD-1 авторства «Мерк и Ко» (Merck & Co.). Выяснилось, что лекарственное сочетание не превзошло мононазначение пембролизумаба (pembrolizumab) в ходе лечения метастатической уротелиальной карциномы с FGFR-альтерациями, которая прогрессировала после одной линии терапии. Медиана общей выживаемости (OS) вышла к 10,9 месяца (95% ДИ [здесь и далее]: 9,2–12,6) — против 11,1 месяца (9,7–13,6): отношение риска (hazard ratio, HR) 1,18 (0,92–1,51; p=0,18).

    Группа эрдафитиниба, впрочем, продемонстрировала продление выживаемости без прогрессирования (PFS) и повышенную частоту общего ответа (ORR), но характеризовалась укороченной его длительностью (DoR).

    Клиническое исследование NORSE (BLC2002, NCT03473743) фазы II протестировало первоочередное назначение эрдафитиниба или его сочетания с цетрелимабом (cetrelimab), экспериментальным блокатором PD-1, для лечения метастатической уротелиальной карциномы, прежде не получавшей системной терапии и не подходящей для цисплатиновой химиотерапии.

    После медианных 14,2 месяца наблюдений в обеих группах продемонстрированы клинически значимые исходы. Так, ORR составили 44% (29–60) и 55% (39–70), включая 2% и 14% полных ответов (CR). Медианы DoR вышли к 9,7 месяца (4,6–NE) и 11,1 месяца (8,8–NE). Медианы PFS — 5,6 месяца (4,3–7,4) и 11,0 месяца (5,5–13,6).

    Клиническое исследование THOR-2 (BLC2003, NCT04172675) фазы II сравнило эрдафитиниб с внутрипузырной химиотерапией в ходе лечения FGFR-альтерированного высокорискового немышечно-инвазивного рака мочевого пузыря, который рецидивировал после иммунотерапии бациллой Кальметта — Герена (БЦЖ).

    Эрдафитиниб обеспечил снижение риска прогрессирования заболевания или смерти на относительных 72%: HR 0,28 (0,1–0,6; p=0,0008). Медиана PFS достигнута не была (17–NE) — против 11,6 месяца (6,4–20,1). Статус PFS на протяжении 6 месяцев оказался справедливым в 96% случаев — против 77%, на протяжении 12 месяцев — 73% и 41%.

    Клиническое исследование NCT05316155 (BLC1003) фазы I проверяет гипотезу оправданности применения эрдафитиниба, реализованного во внутрипузырной рецептуре, для лечения рецидивирующего рака мочевого пузыря с FGFR-альтерациями.

    Клиническое исследование RAGNAR (CAN2002, NCT04083976) фазы II оценило применимость эрдафитиниба в лечении любых солидных опухолей с FGFR-альтерациями, которые прогрессировали во время или после хотя бы одной системной терапии и для которых отсутствуют стандартные варианты терапии.

    После наблюдений на протяжении медианных 17,9 месяца показатель ORR составил 30% (24–36), включая 3% CR и 27% частичных ответов (PR). При этом эти частоты были сравнимы при FGFR-мутациях и FGFR-слияниях: 25% (16–37) и 33% (25–41). Медианы DoR, PFS и OS получились равными 6,9 месяца (4,4–7,1), 4,2 месяца (4,1–5,5) и 10,7 месяца (8,7–12,1).

  • Myrobalan Therapeutics: против демиелинизации и нейровоспаления

    Myrobalan Therapeutics: против демиелинизации и нейровоспаления

    Главное

    Биотехнологический стартап «Майробалан терапьютикс» (Myrobalan Therapeutics) разрабатывает новые препараты, предназначенные для устранения повреждений и восстановления нейронных функций при дегенеративных заболеваниях центральной нервной системы (ЦНС), значительно обременяющих общественное здравоохранение.

    Экспериментальные лекарственные соединения «Майробалан» ориентированы на широкий спектр заболеваний, характеризующихся демиелинизацией и нейровоспалением, как то: рассеянный склероз, болезнь Альцгеймера, боковой амиотрофический склероз, болезнь Паркинсона, инсульт.

    Исследования на животных подтвердили способность пробных молекул «Майробалан» проникать в головной мозг и должным образом распространяться в ЦНС.

    «Майробалан», основанная в 2021 году, в середине января 2024 года закрыла инвестиционный раунд A привлечением финансирования в размере 24 млн долларов.

    Деньги пойдут на запуск клинических испытаний. Однако велика потребность в стратегическом партнерстве с другими фармацевтическими компаниями.

     

    Подробности

    «Майробалан терапьютикс» (Myrobalan Therapeutics) остановилась на трех задачах: ремиелинизации, противодействии нейровоспалению, модуляции синапсов.

    На экспериментальном конвейере лекарственных средств «Майробалан» собраны три пероральных низкомолекулярных нейрорепаративных соединения, высокоселективных и легко проникающих в головной мозг:

    • Антагонист рецептора 17, сопряженного с G-белком (GPR17). Последний действует как внутренний тормоз дифференциации и созревания олигодендроцитов (миелинизирующих клеток). Антагонист GPR17 способствует ремиелинизации в патологической или поврежденной центральной нервной системы (ЦНС), восстанавливая здоровье нейронов. Противовоспалительная и ремиелинизационная функции антагониста GPR17 востребованы в ходе лечения рассеянного склероза (РС), болезни Альцгеймера, бокового амиотрофического склероза (БАС).
    • Ингибитор рецептора колониестимулирующего фактора 1 (CSF1R). Сигнализация, опосредованная CSF1R, имеет решающее значение для микроглии. При заболеваниях дезадаптивная микроглия вызывает нейровоспаление, блокаду ремиелинизации и дегенерацию аксонов. Интермиттирующее ингибирование CSF1R истощает дезадаптивную микроглию, тем самым открывая путь для спонтанного заселения новой микроглии в целях восстановления гомеостатической среды ЦНС. Ремиелинизация, индуцируемая ингибитором CSF1R, пригодится в лечении РС и инсульта.
    • Аллостерический ингибитор тирозинкиназы 2 (TYK2). Сигнализация, опосредованная TYK2, поддерживает адаптацию наивных Т-клеток и сохранение фенотипов T-хелперов 1 (Th1) и 17 (Th17). Последние, проникая в ЦНС, содействуют воспалению. Ингибирование TYK2 блокирует этот процесс на периферии и в ЦНС, защищая нормальное функционирование нейронов. Противовоспалительный характер подавления активности TYK2 актуален в лечении РС, болезни Альцгеймера, болезни Паркинсона.

    На раннем этапе разработки находится лекарственная молекула, ориентирующаяся на лечении шизофрении.

    Если говорить о механистической состоятельности антагонизма GPR17, она состоит в следующем.

    Функциональный дефицит, вызванный травмой ЦНС, в значительной степени объясняется разрывом аксонов, расположенных на большом расстоянии друг от друга. Несмотря на огромный прогресс в разработке стратегий, способствующих регенерации аксонов, поведенческие и функциональные улучшения, достигнутые с помощью этих методик, всё еще ограничены даже в экспериментальных моделях [1] [2] [3].

    Даже если аксоны успешно регенерировали [4] [5], они всё равно остаются немиелинизированными, то есть неэффективными [6]. В свете ключевой роли миелина в обеспечении проводимости аксонов необходимо обеспечить запуск должных механизмов регуляции миелинизации после травмы ЦНС.

    Миелинизацию в ЦНС взрослого человека обеспечивается резидентными клетками-предшественниками олигодендроцитов (OPC), которые пролиферируют, а затем проходят малоизученный многоступенчатый процесс дифференцировки, прежде чем в конечном итоге превратиться в олигодендроциты, способные к миелинизации [7] [8] [9].

    Демиелинизация и неспособность к ремиелинизации лежат в основе ряда неврологических заболеваний, таких как РС и болезнь Альцгеймера [10]. На поздней стадии прогрессирующего РС некоторые пролиферирующие OPC остаются в очагах поражения, но не дифференцируются в зрелые олигодендроциты [11] [12].

    Были предприняты многочисленные усилия по разработке стратегий, способствующих пролиферации и дифференцировке OPC [13]. Однако в большинстве доступных моделей демиелинизации ремиелинизация происходит спонтанно, что препятствует точному изучению промиелинизирующих методов лечения, которые инициируют миелинизацию de novo.

    И только недавно удалось механистически показать, что внутренняя для OPC сигнализация GPR17 и устойчивая активация микроглии подавляют различные стадии дифференцировки OPC. Установлено, что совместное воздействие на GPR17 и микроглию привело к обширной миелинизации de novo регенерированных аксонов [14].

  • Dyne Therapeutics: лечение миодистрофии Дюшенна и миотонической дистрофии

    Dyne Therapeutics: лечение миодистрофии Дюшенна и миотонической дистрофии

    Главное

    «Дайн терапьютикс» (Dyne Therapeutics) рассказала об успехах раннестадийной клинической проверки экспериментального лечения мышечной дистрофии Дюшенна и миотонической дистрофии 1-го типа.

    На волне благостных известий биржевые котировки «Дайн» прибавили 13%.

    Чуть позже воодушевленная «Дайн» разместила дополнительный пакет акций, сумев привлечь инвестиционных 345 млн долларов.

     

    Механизм действия

    Экспериментальные антисмысловые олигонуклеотиды (ASO), DYNE-251 и DYNE-101, вводимые внутривенно и построенные на рельсах фирменной биотехнологической платформы FORCE, представляют собой фосфородиамидатные морфолиноолигомеры (PMO), конъюгированные с фрагментом антитела (Fab), связывающегося с рецептором 1 трансферрина (TfR1), который высоко экспрессирован в мышцах.

    Антигенсвязывающие фрагменты (Fab) нацелены на TfR1 для таргетной доставки лекарственной нагрузки в скелетные, сердечные и гладкие мышцы. Fab, в сравнении с традиционными моноклональными антителами, характеризуются рядом преимуществ при доставке в мышцы, включая более глубокое проникновение в ткани, улучшенную переносимость и сниженный риск активации иммунной системы. К Fab посредством линкера присоединена полезная нагрузка, такая как ASO, PMO, малые интерферирующие РНК (миРНК), низкомолекулярные соединения.

    DYNE-251 ориентирован на лечение мышечной дистрофии Дюшенна, подходящей для терапии путем пропуска экзона 51 в мутантном гене дистрофина (DMD), что открывает путь для синтеза усеченного, но функционального белка DMD. Таким же образом работает препарат «Эксондис 51» (Exondys 51, этеплирсен), разработанный «Сарепта терапьютикс» (Sarepta Therapeutics) и одобренный в середине сентября 2016 года.

    «Эксондис 51» (Exondys 51, этеплирсен).
    «Эксондис 51»: лекарство против мышечной дистрофии Дюшенна

    Этеплирсен ориентирован на пациентов с мутацией гена дистрофина, пригодной для терапии посредством пропуска экзона 51.

    DYNE-101 предназначен для лечения миотонической дистрофии 1-го типа: посредством снижения уровня мутантной РНК гена протеинкиназы миотонической дистрофии (DMPK) и высвобождения белков сплайсинга, что обеспечивает нормальный процессинг матричной РНК (мРНК) с последующей трансляцией нормальных белков и остановкой либо обращением болезни вспять.

    На конвейере «Дайн терапьютикс» (Dyne Therapeutics) также зреет препарат-кандидат против плече-лопаточно-лицевой миодистрофии, снижающий аберратную экспрессию гена DUX4.

     

    Клинические подробности

    Лечение мышечной дистрофии Дюшенна

    Клиническое исследование DELIVER (NCT05524883) фазы I/II (рандомизированное, двойное слепое, плацебо-контролируемое, многоцентровое, международное) привлекло пациентов мужского пола в возрасте 4–16 лет с мышечной дистрофией Дюшенна, подходящей для лечения пропуском экзона 51 в мутантном гене дистрофина (DMD).

    Испытуемым каждые 4 недели назначали внутривенный инъекции плацебо или DYNE-251.

    По прошествии 6 месяцев лечения эффективность DYNE-251 превзошла результативность препарата «Эксондис 51» (Exondys 51, этеплирсен) авторства «Сарепта терапьютикс» (Sarepta Therapeutics) по всем ключевым показателям, включая уровень экспрессии дистрофина, уровень пропуска экзона 51, процент дистрофин-положительных мышечных волокон. При этом DYNE-251 применялся в дозе, которая в 24 раза ниже дозы этеплирсена (eteplirsen).

    Так, усредненный абсолютный уровень пропуска экзона 51 составил 0,90%: относительного исходного уровня изменение получилось равным 0,80%. Для сравнения: через 6 месяцев еженедельного назначения «Эксондис 51» изменения указанных показателей вышли к 0,59% и 0,40%.

    Экспрессия дистрофина, оцененная вестерн-блоттингом, составила 0,88% от нормального уровня, изменившись на 0,28% относительного исходного. Назначение этеплирсена приводит к соответствующим изменениям на 0,30% и 0,06%.

    Пропорция дистрофин-положительных мышечных волокон составила усредненных 22,2%, увеличившись на 19,8% относительно исходной. Терапия этеплирсеном выводит эти показатели к 19,6% и 10,7%.

    Назначение DYNE-251 характеризовалось приемлемой переносимость. Большинство нежелательных явлений (НЯ), связанных с лечением, носили легко-умеренную степень выраженности. Серьезных НЯ не зарегистрировано.

     

    Лечение миотонической дистрофии

    Клиническое исследование ACHIEVE (NCT05481879) фазы I/II (рандомизированное, двойное слепое, плацебо-контролируемое, многоцентровое, международное) пригласило взрослых пациентов с миотонической дистрофией 1-го типа, характеризующейся более чем сотней патологических тринуклеотидных повторов CTG в гене протеинкиназы миотонической дистрофии (DMPK).

    Участникам каждые 4 недели назначали внутривенные вливания плацебо или DYNE-101.

    Применение DYNE-101 обеспечило дозозависимые нокдаун DMPK и коррекцию сплайсинга, а также привело к улучшению функциональности мышечного аппарата.

    Так, после 3 месяцев лечения испытуемые в дозовых когортах 3,4 и 1,8 мг/кг DYNE-101 продемонстрировали усредненный нокдаун DMPK на уровне 40% и 25% , а усредненная коррекция сплайсинга составила 19% и 13%.

    Через 6 месяцев терапии миотония (затрудненное расслабление мышц) уменьшилась в среднем на 3,8 секунды, согласно видеооценке времени раскрытия кисти (vHOT).

    Профиль безопасности DYNE-101 беспокойств не вызвал. Нежелательные явления (НЯ), связанные с лечением, носили легко-умеренную степень тяжести. Серьезных НЯ не зафиксировано.

  • «Велирег»: новое лечение опухолей при болезни Гиппеля — Линдау

    «Велирег»: новое лечение опухолей при болезни Гиппеля — Линдау

    Главное

    «Велирег» (Welireg, белзутифан) — новый препарат, предназначенный для лечения взрослых пациентов с болезнью Гиппеля —Линдау, которым необходима терапия сопутствующей почечно-клеточной карциномы, гемангиобластом центральной нервной системы или нейроэндокринных опухолей поджелудочной железы, не требующих немедленного хирургического вмешательства.

    «Велирег», разработанный «Мерк и Ко» (Merck & Co.), одобрен Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) в середине августа 2021 года.

    Белзутифан (belzutifan) пополнил всё еще скудный и неспецифический фармакологический арсенал для борьбы с опухолями, ассоциированными с болезнью Гиппеля —Линдау.

    «Велирег» (Welireg, белзутифан).

     

    Что такое болезнь Гиппеля — Линдау

    Болезнь Гиппеля —Линдау — неопластическое заболевание, характеризующееся наличием висцеральных кист и доброкачественных опухолей, которые поражают центральную нервную систему (ЦНС), почки, надпочечники, поджелудочную железу и репродуктивные органы и которые могут трансформироваться в злокачественные.

    Болезнь Гиппеля —Линдау, также известная как цереброретинальный ангиоматоз, будучи редким (1 случай на 36 тыс.) генетическим заболеванием и одним из видов факоматоза, возникает в результате мутации в гене-супрессоре опухолевого роста (VHL).

    Болезнь Гиппеля —Линдау классифицируется на два общих типа в зависимости от риска развития почечно-клеточной карциномы и феохромоцитомы.

    Летальный исход обычно обусловлен осложнениями почечно-клеточной карциномы и/или опухолей ЦНС.

    Лечение болезни Гиппеля —Линдау предполагает раннее выявление и удаление опухолей для предотвращения или минимизации таких нарушений, как потеря слуха, зрения, неврологических симптомов и необходимости заместительной почечной терапии, а также препятствования метастазированию опухолей.

    Назначение лекарственных препаратов осуществляется в следующих случаях: гемангиобластома сетчатки — ингибиторы фактора роста эндотелия сосудов (VEGF), феохромоцитома или светлоклеточная почечно-клеточная карцинома — тирозинкиназные ингибиторы. Лучевая терапия показана при опухолях ЦНС, гемангиобластоме сетчатки, опухолях эндолимфатического мешка.

     

    «Велирег»: механизм действия белзутифана

    Низкомолекулярный пероральный белзутифан (belzutifan, MK-6482, PT-2977) представляет собой ингибитор альфа-субъединицы фактора, индуцируемого гипоксией 2 (HIF-2α), — фактора транскрипции, участвующего в процессах чувствительности к кислороду путем регуляции генов, способствующих адаптации к гипоксии.

    В нормальных физиологических условиях, когда кислорода достаточно (нормоксия), HIF-2α не проявляет активности и распадается под действием пролилгидроксилаз (PHD) и убиквитин-протеасомной системы. В случае гипоксии деградации HIF-2α не происходит, что отражается его усиленной транскрипционной функцией, приводящей к экспрессии сотен различных генов, отвечающих среди прочего за анаэробный метаболизм, ангиогенез, клеточную пролиферацию и выживаемость, ускользание от иммунологического надзора, ремоделирование внеклеточного матрикса, pH-гомеостаз, метаболизм аминокислот и нуклеотидов, геномную стабильность.

    При определенных патологиях (даже в условиях нормальной оксигенации) транскрипционные механизмы HIF-2α нарушаются, определяя усиленный рост кровеносных сосудов и клеточную пролиферацию. Так, например, в более чем 90% случаев светлоклеточной почечно-клеточной карциномы (самого распространенного типа рака почки) отмечается инактивация онкосупрессора фон Гиппеля — Линдау (VHL) как компонента убиквитин-протеасомной системы, результирующая стабилизацией и накоплением HIF-2α, который, транслоцируясь в ядро и гетеродимеризируясь с бета-субъединицей фактора, индуцируемого гипоксией 1 (HIF-1β), активирует транскрипцию генов, связанных с опухолевым прогрессированием (ангиогенез, клеточная пролиферация, опухолевый рост): VEGFA, CCND1, CXCR4, TGFA. Активация HIF-2α также стимулирует иммуносупрессивные механизмы опухолевой микросреды путем поляризации компонентов врожденной иммунной системы из миелоидных клеток-предшественников — до проонкогенного фенотипа.

    Белзутифан связывается с HIF-2α, чтобы в условиях гипоксии или при нарушении функции белка VHL блокировать взаимодействие HIF-2α и HIF-1β. Это отражается снижением транскрипции и экспрессии генов-мишеней HIF-2α. In vivo белзутифан продемонстрировал противоопухолевую активность в мышиных ксенотрансплантатах почечно-клеточной карциномы.

     

    «Велирег»: эффективность и безопасность белзутифана

    Клиническое исследование NCT03401788 фазы II (нерандомизированное, открытое, многоцентровое, международное) охватило взрослых пациентов (n=61) с болезнью Гиппеля — Линдау и хотя бы одной опухолью, относящейся к почечно-клеточной карциноме. У испытуемых также могли быть опухоли, ассоциированные с болезнью Гиппеля — Линдау и локализованные вне почек, включая гемангиобластомы центральной нервной системы (ЦНС) и нейроэндокринные опухоли поджелудочной железы.

    Среди исключающих критериев: предшествовавшая противоопухолевая системная терапия, метастатическое заболевание.

    Основные характеристики пациентов следующие: медианный возраст 41 год (19–66), 53% мужчин, медианный диаметр почечно-клеточных поражений 2,2 см (1,0–6,1), медиана времени от постановки онкологического диагноза до начала лечения 17,9 месяца (2,8–96,7), 77% ранее прошли хирургию почечно-клеточной карциномы.

    Участникам ежедневно назначали белзутифан — до момента прогрессирования заболевания или неприемлемой токсичности.

    По прошествии медианных 21,8 месяца (20,2–30,1) лечения 88,5% пациентов продолжали придерживаться терапии белзутифаном.

    При почечно-клеточной карциноме ввиду болезни Гиппеля — Линдау назначение препарата «Велирег» вывело частоту общего ответа (ORR) к 49% (95% ДИ: 36–62); все ответы были частичными (PR). Стабилизация заболевания (SD) зафиксирована у 49% пациентов.

    Показатель длительности ответа (DoR) на терапию не достигнут: NR (2,8+ — 22,3+), при этом у 56% ответ продолжался 12 месяцев и дольше.

    Время до ответа (TTR) составило 8,2 месяца (2,7–19,1).

    У 92% пациентов (n=56/61) продемонстрировано уменьшение размеров опухолей.

    Медиана выживаемости без прогрессирования (PFS) не достигнута, притом что частота 12-месячной PFS вышла к 98,3%, 24-месячной — 96,5%.

    Испытуемые с гемангиобластомами ЦНС (n=24) или нейроэндокринными опухолями поджелудочной железы (n=12) выдали соответственно следующие показатели эффективности лечения белзутифаном:

    • ORR: 63% (95% ДИ: 41–81) [4% CR, 58% PR] и 83% (95% ДИ: 52–98) [17% CR, 67% PR];
    • DoR: NR (3,7+ — 22+) и NR (11+ — 19+);
    • DoR на протяжении 12 месяцев и дольше: у 73% и 50% пациентов;
    • TTR: 3,1 месяца (2,5–11) и 8,1 месяца (2,7–11).

    Инструкция по медицинскому применению лекарственного препарата «Велирег» снабжена «чернорамочным» предупреждением о рисках эмбриофетальной токсичности, и потому его нельзя назначать беременным. Во время курса лечения следует придерживаться негормональной контрацепции; некоторые гормональные контрацептивы на фоне белзутифана теряют свою эффективность.

    Среди наиболее распространенных побочных реакций на применение препарата «Велирег»: снижение уровня гемоглобина (у 93% пациентов), анемия (90%), усталость (64%), повышение уровня креатинина (64%), головная боль (39%), головокружение (38%), повышение уровня глюкозы (34%), тошнота (31%).

    Анемия и гипоксия могут носить серьезную степень выраженности, и потому в случае клинической оправданности рекомендованы гемотрансфузии. Применение стимуляторов эритропоэза не рекомендовано.

    Из-за побочных реакций 3,3% пациентов прекратили лечение белзутифаном, 39% — временно прервали, 13% — снизили дозу препарата.

     

    Белзутифан: рыночные перспективы

    «Мерк и Ко» получила белзутифан в ходе приобретения «Пелотон терапьютикс» (Peloton Therapeutics) в мае 2019 года, за которую авансом было заплачено 1,05 млрд долларов с обещанием еще 1,15 млрд долларов по мере достижения регуляторных и коммерческих этапов развития экспериментальных лекарственных программ.

    Согласно отраслевым прогнозам, к 2026 году спрос на белзутифан достигнет 386 млн долларов в год.

    Интерес к белзутифану резко подскочит, если у него получится расширить спектр показаний.

    Белзутифан проходит обширную клиническую проверку в лечении светлоклеточной почечно-клеточной карциномы (ccRCC): монотерапевтически и в комбинации с другими лекарственными средствами, включая тирозинкиназные ингибиторы «Кабометикс» (Cabometyx, кабозантиниб) и «Ленвима» (Lenvima, ленватиниб), PD-1-блокатор «Китруда» (Keytruda, пембролизумаб).

    Белзутифан также изучается в лечении феохромоцитомы/параганглиомы (PPGL), нейроэндокринной опухоли поджелудочной железы (pNET), мультиформной глиобластомы (GBM), гепатоцеллюлярной карциномы (HCC), колоректального рака (CRC), аденокарциномы протоков поджелудочной железы (PDAC), рака желчевыводящих путей (BTC).

  • «Кьювивик»: новое снотворное

    «Кьювивик»: новое снотворное

    Главное

    «Кьювивик» (Quviviq, даридорексант) — новый лекарственный препарат, предназначенный для лечения взрослых пациентов, страдающих бессонницей, которая характеризуется трудностями с засыпанием и/или поддержанием сна.

    «Кьювивик», разработанный швейцарской «Айдорсиа фармасьютикалс» (Idorsia Pharmaceuticals), одобрен Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA).

    Пероральный «Кьювивик» принимается один раз в сутки в течение 30 минут до отхода ко сну, когда до запланированного пробуждения остается не менее 7 часов.

    «Кьювивик» относится к такому же классу препаратов против бессонницы, как «Белсомра» (Belsomra, суворексант) и «Дейвиго» (Dayvigo, лемборексант).

    Аптечная доступность «Кьювивика» в США ожидается в мае 2022 года.

    «Кьювивик» стал первым коммерциализированным препаратом «Айдорсиа», которая дебютировала на швейцарском фондовом рынке в июне 2017 года. Основателями «Айдорсиа» являются бывшие руководители «Актелион фармасьютикалс» (Actelion Pharmaceuticals), проданной «Джонсон энд Джонсон» (Johnson & Johnson) в январе 2017 года за 30 млрд долларов.

    «Кьювивик» (Quviviq, даридорексант).

     

    Что такое бессонница и как ее лечить

    Расстройства режима сна и бодрствования включают такие заболевания, как бессонница, нарушения цикличности сна и бодрствования, гиперсомния, расстройство сна по причине нарушения дыхания.

    Среди подобных расстройств бессонница является самым распространенным: ориентировочно интермиттирующей ее формой страдает треть взрослого населения.

    Бессонница сопровождается трудностями с засыпанием, проблемами с сохранением сна и плохим его качеством, что приводит к дневным последствиям в виде усталости, недостаточной концентрации внимания, раздражительности. Должное качество сна критически важно для поддержания здорового статуса организма — в противном случае растут риски гипертонии, случайной травматизации, сахарного диабета, ожирения, депрессии, сердечного приступа, инсульта, деменции, а также неблагоприятных изменений настроения и поведения.

    Лечение бессонницы предполагает многокомпонентный подход, включающий гигиену сна, изменение образа жизни, отказ от стимуляторов вроде кофеина и алкоголя, регулярную физическую нагрузку, когнитивно-поведенческие интервенции, а также дополнительные и местами спорные методики вроде терапии ярким светом, акупунктуры и акупрессуры, моксотерапии, музыкальной релаксации, ароматерапии.

    Если говорить о фармакотерапии бессонницы, предложено немало лекарств: бензодиазепиновые снотворные препараты короткой и промежуточной продолжительности действия (нитразепам, темазепам, лоразепам, эстазолам, триазолам, флуразепам, квазепам), небензодиазепиновые седативно-гипнотические средства (золпидем, залеплон, эсзопиклон, зопиклон), агонисты мелатонинового рецептора (рамелтеон), седативные антидепрессанты (доксепин, тразодон, пароксетин, амитриптилин, миртазапин). Тем не менее сохраняется медицинская потребность в новых снотворных препаратах, эффективных и с минимальным набором побочных реакций.

     

    «Кьювивик»: механизм действия даридорексанта

    Даридорексант (daridorexant, ACT-541468), ранее известный как неморексант (nemorexant), представляет собой пероральный низкомолекулярный конкурентный двойной антагонист рецепторов орексина (DORA) — OX1R и OX2R.

    Орексиновая (гипокретиновая) нейропептидная сигнальная система является основным механизмом, обеспечивающим состояние бодрствования. Нервные клетки, продуцирующие орексин, расположены в гипоталамусе и влияют на нейроны мозга, ответственные за процесс бодрствования.

    Даридорексант запускает физиологический процесс перехода мозга от состояния бодрствования ко сну путем обратимого блокирования связывания нейропептидов бодрствования, орексинов A и B, с рецепторами OX1R и OX2R, тем самым подавляя поддержание бодрствования.

    Есть мнение, что DORA-препараты промотируют не только фазу сна с небыстрым движением глаз (NREM), но и фазу сна с быстрым движением глаз (REM), чего ГАМК-опосредующие молекулы не делают.

    В целом таргетирование на орексиновую сигнализацию исходит из концепции, что бессонницу следует воспринимать отражением гиперактивности и бодрствования, неподходящих по времени естественного отхода ко сну, а не как неспособность мозга уснуть. Другими словами, вместо лекарственного стимулирования сигнальных путей, способствующих сну, оптимальнее подавлять сигнальные пути, отвечающие за бодрствование.

     

    «Кьювивик»: эффективность даридорексанта для лечения бессонницы

    Клинические испытания NCT03545191 и NCT03575104 фазы III (рандомизированные, двойные слепые, плацебо-контролируемые, многоцентровые, международные) охватили взрослых пациентов (n=1854) с бессонницей.

    Участникам назначали плацебо или даридорексант ежевечерне на протяжении 3 месяцев.

    Были установлены две первичные конечные точки эффективности лечения бессонницы, объективно оцениваемые полисомнографией:

    Усредненное изменение показателя пробуждения после наступления сна (WASO) — количество минут, проведенных в бодрствующем состоянии, начиная с момента первого засыпания до момента полного пробуждения без попыток снова заснуть. Показатель, отражающий поддержание сна (его фрагментированность), имеет отношение к фактам внезапного пробуждения ночью при бессоннице.

    Усредненное изменение задержки до устойчивого сна (LPS) — количество минут, прошедших с момента выключения света до первых 10 последовательных минут отсутствия бодрствования. Показатель отражает момент индукции сна.

    Вторичная конечная точка эффективности была установлена изменением субъективного общего времени сна (sTST), оцениваемым пациентами самостоятельно.

    Назначение даридорексанта обеспечило статистически значимое расхождение с группой плацебо (p<0,05) по всем вышеуказанным конечным точкам эффективности лечения бессонницы после 1 и 3 месяцев терапии, за исключением показателя LPS во втором клиническом исследовании.

     

    «Кьювивик»: безопасность даридорексанта для лечения бессонницы

    Профиль безопасности даридорексанта характеризовался приемлемой переносимостью. Среди побочных реакций на назначение даридорексанта: головная боль (у 6% и 7% пациентов, принимавших препарат в дозе 25 и 50 мг соответственно — против 5% в группе плацебо), сонливость или усталость (6% и 5% — против 4%), головокружение (2% и 3% — против 2%), тошнота (0% и 3% — против 2%).

    Некоторые испытуемые сталкивались с редкими случаями паралича сна, гипнагогическими и гипнопомпическими галлюцинациями.

    Поскольку даридорексант является депрессантом центральной нервной системы (ЦНС), его применение может привести к нарушению дневного бодрствования в виде сонливости на следующий день. После отмены препарата сонливость может сохраняться в течение нескольких дней.

    Не рекомендовано применять даридорексант с другими депрессантами ЦНС, такими, например, как бензодиазепины, опиоиды, трициклические антидепрессанты, алкоголь, ввиду аддитивного эффекта, влияющего на психомоторные показатели.

    Назначение даридорексанта может привести к ухудшению способности управлять автомобилем, особенно если ночной сон был недостаточен или препарат принимался в дозе, превышающей рекомендованную.

     

    «Кьювивик»: конкурентная среда вокруг даридорексанта

    Даридорексант — не первый представитель DORA-препаратов. Так, в августе 2014 года появился «Белсомра» (Belsomra, суворексант) разработки «Мерк и Ко» (Merck & Co.), а в декабре 2019 года свет увидел «Дейвиго» (Dayvigo, лемборексант) авторства японской «Эйсай» (Eisai).

    Клиническая эффективность и профиль безопасности «Кьювивика», «Дейвиго» и «Белсомры» в целом идентичны.

    Поставщики медицинских услуг и пациенты могут исходить главным образом из ценообразования этих препаратов. Если месячный курс «Белсомры» обходится американскому пациенту без медицинской страховки в 430 долларов, то за лечение бессонницы при помощи «Дейвиго» надо заплатить 317 долларов.

    Цена «Кьювивика» пока неизвестна.

    «Кьювивик», «Дейвиго» и «Белсомра» лишены тех отрицательных побочных реакций, которые сопровождают традиционные препараты против бессонницы. Так, бензодиазепиновые и небензодиазепиновые снотворные лекарственные средства усиливают тормозное влияние ГАМК, основного ингибирующего нейротрансмиттера головного мозга, причем в лимбической системе и коре, что отражается нарушением двигательной координации, сонливостью и вялостью, невнятной речью, головокружением, резкими перепадами настроения, усталостью. Длительное их применение, приводящее к адаптации ГАМК-рецепторов, результирует привыканием и синдромом отмены. Даридорексант, лемборексант и суворексант, нацеленные на орексиновую сигнализацию, а не всю популяцию ГАМК-нейронов головного мозга, являются куда более таргетированными, что отражается существенно лучшим профилем безопасности.

    Опять же, в апреле 2019 года FDA потребовало включить в инструкции по медицинскому применению небензодиазепиновых седативно-гипнотических лекарственных средств (золпидем, залеплон, эсзопиклон) «чернорамочное» предупреждение о рисках сложного поведения во сне, травмоопасного и даже смертельного, когда еще не полностью проснувшийся человек начинает ходить, водить автомобиль и осуществлять другую активность, причем после пробуждения не помнит об этом.

    Коммерческое будущее «Кьювивика», «Дейвиго» и «Белсомры» видится перспективным, однако рассчитывать на быстрый рост продаж не приходится, поскольку расхожие снотворные препараты давно перешли в разряд дженериков, и потому назначаются поголовно ввиду дешевизны. Так, спрос на «Белсомру», первый на рынке DORA-препарат, растет медленно: если в 2017 и 2018 гг. он заработал 210 и 260 млн долларов, то в 2019 и 2020 гг. реализация составила 306 и 327 млн долларов.