BioPharma Media

Автор: Татьяна фон Ройсс

  • «Керендия» / «Фириалта»: новый препарат для лечения диабетической нефропатии

    «Керендия» / «Фириалта»: новый препарат для лечения диабетической нефропатии

    ЧТО ПРОИЗОШЛО

    «Керендия» / «Фириалта» (Kerendia / Firialta, финеренон) — новый лекарственный препарат, предназначенный для лечения диабетической болезни почек.

     

    ОСНОВНЫЕ ФАКТЫ

    Пероральный финеренон (finerenone), разработанный «Байер» (Bayer), представляет собой первый в своем классе нестероидный антагонист минералокортикоидного рецептора.

    «Керендия» одобрен Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) в начале июля 2021 года. Финеренон, назначаемый взрослым пациентам с хронической болезнью почек (ХБП), ассоциированной с сахарным диабетом 2-го типа (СД2), показан для снижения рисков стойкого снижения расчетной скорости клубочковой фильтрации, развития терминальной стадии болезни почек, сердечно-сосудистой смерти, нелетального инфаркта миокарда, госпитализации по поводу сердечной недостаточности [1].

    В середине февраля 2022 года Европейское агентство по лекарственным средствам (EMA) выдало маркетинговое разрешение «Керендия» для лечения взрослых пациентов с ХБП (на стадии 3 и 4 с альбуминурией), ассоциированной с СД2. Через год европейский регулятор расширил инструкцию по применению финеренона, дозволив его применение в лечении ХБП (с альбуминурией), ассоциированной с СД2 [2].

    В России финеренон получил регистрацию в конце марта 2023 года под брендом «Фириалта» (Firialta) для лечения ХБП (с альбуминурией) у взрослых с СД2 [3].

    «Керендия» (Kerendia, финеренон).

     

    ПРЯМАЯ РЕЧЬ

    «Пациенты, среди которых проводилось исследование финеренона, подвергались риску прогрессирования хронической болезни почек, несмотря на стандартное лечение, направленное на контроль над артериальным давлением и уровнем глюкозы в крови. Теперь у них есть новый метод лечения, обеспечивающий защиту почек».

    Джордж Бакрис (George Bakris), ведущий автор исследования, основатель и директор комплексного центра гипертонии при Медицинском центре Чикагского университета (Чикаго, шт. Иллинойс, США).

    «Пациенты с хронической болезнью почек сталкиваются с повышенным риском сердечно-сосудистых событий. И поскольку она прогрессирует незаметно и на ранних стадиях зачастую не сопровождается симптомами, пациенты с сахарным диабетом 2-го типа должны регулярно наблюдаться у врача в целях выявления первых признаков заболевания почек, после постановки диагноза которого им следует проходить комплексное лечение для снижения риска сердечно-сосудистых осложнений и смерти».

    Петер Россинг (Peter Rossing), соавтор исследования и руководитель направления осложнений в Центре имени Стено (Копенгаген, Дания).

    «Хроническая болезнь почек, ассоциированная с сахарным диабетом 2-го типа, оказывает весьма изнурительное влияние на жизнь пациентов. Эта болезнь имеет далеко идущие последствия, вот почему важно иметь новые варианты лечения, которые замедляют ее прогрессирование».

    Кевин Лонгино (Kevin Longino), исполнительный директор Национального нефрологического фонда США (NKF, Нью-Йорк, США) — некоммерческой организации, занимающаяся информированием, профилактикой и лечением заболеваний почек.

    «Финеренон — первый и единственный нестероидный антагонист минералокортикоидных рецепторов, доказавший свою способность значительно замедлять прогрессирование хронической болезни почек и снижать сердечно-сосудистый риск у людей с хронической болезнью почек, ассоциированной с сахарным диабетом 2-го типа».

    Амит Шарма (Amit Sharma), вице-президент по сердечно-сосудистым и почечным медицинским вопросам «Байер» (Bayer).

    «Даже когда уровень глюкозы в крови и артериальное давление хорошо контролируются, риск прогрессирования заболевания почек и сердечно-сосудистых событий остается высоким у пациентов с хронической болезнью почек и сахарным диабетом 2-го типа. Финеренон устраняет ключевую причину прогрессирования заболевания, на которую не воздействуют другие препараты. Финеренон предлагает особый способ защиты пациентов от дальнейшего повреждения почек и сердечно-сосудистых событий».

    Майкл Девой (Michael Devoy), медицинский директор фармацевтического подразделения «Байер» (Bayer).

     

    СУТЬ ВОПРОСА

    СД2 является основной причиной ХБП во всём мире [1]. Насчитывается свыше 200 млн пациентов, которые одновременно страдают ХБП и диабетом [2] [3] [4], и в паре эти заболевания сокращают продолжительность жизни на 16 лет [5]. До 40% диабетиков в конечном итоге заболевают ХБП [6].

    Международные рекомендации по лечению ХБП у пациентов с СД2 рекомендуют контролировать гипертонию и гипергликемию, а также использовать блокаторы ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС), такие как ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (иАПФ) и блокаторы ангиотензиновых рецепторов (БРА). Недавно добавились рекомендации по применению ингибиторов натрий-глюкозного котранспортера 2-го типа (SGLT2) [7] [8]. Тем не менее, несмотря на рекомендованное лечение, риск прогрессирования ХБП сохраняется [9], и потому необходимы новые методы лечения.

    Семаглутид для лечения диабетической болезни почек

    Семаглутид — новый стандарт лечения хронической болезни почек при сахарном диабете 2-го типа.

     

    КАК ЭТО РАБОТАЕТ

    Финеренон (finerenone, BAY 94-8862) — пероральный низкомолекулярный высокоселективный нестероидный антагонист минералокортикоидного рецептора (MR).

    Данные свидетельствуют о патофизиологической роли чрезмерной активации минералокортикоидных рецепторов при кардиоренальных заболеваниях, включая ХБП и диабет: опосредованные ею воспаление и фиброз приводят к прогрессирующей дисфункции почек и сердечно-сосудистой системы [1] [2] [3] [4].

    Подавление сверхактивности MR, вызванной альдостероном и кортизолом, приводит к сдерживанию патологических процессов воспаления, фиброза, роста артериального давления, желудочковой гипертрофии.

    Финеренон — в отличие от всех существующих MR-блокаторов, таких как спиронолактон (spironolactone), эплеренон (eplerenone) или канренон (canrenone) —  характеризуется уникальным фармакологическим профилем [5].

    Во-первых, финеренон никак не затрагивает глюкокортикоидные, андрогеновые, прогестероновые и эстрогеновые рецепторы, тем самым избавляя от расхожих при назначении MR-антагонистов нежелательных явлений вроде гинекомастии, импотенции, снижения либидо.

    Во-вторых, финеренон не относится к стероидным средствам (он является производным дигидропиридина), что позволяет ему с высокой аффинностью связываться с MR и более эффективно подавлять транскрипционные коактиваторы, участвующие в экспрессии гипертрофических и профибротических генов.

    В-третьих, финеренон относительно равномерно распределяется между сердечной и почечной тканями.

    В доклинических моделях финеренон оказывал более мощное противовоспалительное и антифибротическое действие, чем стероидные MR-антагонисты [6] [7] [8] [9].

    Финеренон снижал соотношение альбумина и креатинина в моче у пациентов с ХБП, получающих РААС-блокаторы, при этом он оказывал меньшее влияние на уровень калия в сыворотке крови, чем спиронолактон [10] [11].

     

    КЛИНИЧЕСКИЕ ПОДРОБНОСТИ

    «Байер» осуществила две масштабных клинических проверки финеренона при диабетической нефропатии. Одно клиническое испытание изучило препарат «Керендия» / «Фириалта» среди страдающих СД2 с запущенной ХБП (главным образом на стадии 3 или 4 и с тяжелой альбуминурией). Второе исследование протестировало «Керендия» / «Фириалта» среди диабетиков с ХБП в менее тяжелой форме (либо на стадии 2–4 и с умеренной альбуминурией, либо на стадии 1–2 и с тяжелой альбуминурией).

     

    FIDELIO-DKD

    Клиническое исследование FIDELIO-DKD (NCT02540993) фазы III (рандомизированное, двойное слепое, плацебо-контролируемое, многоцентровое, международное) пригласило взрослых пациентов (n=5674) с диабетической нефропатией, характеризующейся персистирующей высокой альбуминурией.

    Среди основных критериев включения:

    • сахарный диабет 2-го типа;
    • хроническая болезнь почек;
    • либо стойкая высокая альбуминурия (соотношение альбумина и креатинина в моче [UACR] в пределах 30–300 мг/г), расчетная скорость клубочковой фильтрации (eGFR) в диапазоне 25–60 мл/мин/1,73 м2 и диабетическая ретинопатия, либо стойкая очень высокая альбуминурия (UACR ≥ 300 мг/г) и eGFR в диапазоне 25–75 мл/мин/1,73 м2;
    • предшествовавшее лечение ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента (иАПФ) и/или блокаторами ангиотензиновых рецепторов (БРА);
    • уровень калия в сыворотке ≤ 4,8 ммоль/л.

    Среди основных характеристик испытуемых:

    • средний возраст 66 лет, 70% мужчин;
    • средняя eGFR 44 мл/мин/1,73 м2, у 55% eGFR < 45 мл/мин/1,73 м2;
    • медиана UACR 852 мг/г (межквартильный размах [IQR] 446–1634);
    • у 46% атеросклеротическое сердечно-сосудистое заболевание в анамнезе;
    • 99,8% получали иАПФ или БРА;
    • 97% проходили противодиабетическую терапию: 64% получали инсулин, 44% метформин, 7% агонисты рецептора глюкагоноподобного пептида-1 (GLP1RA), 5% ингибиторы натрий-глюкозного котранспортера 2-го типа (SGLT2);
    • 74% принимали статины, 57% антиагреганты.

    Участники ежедневно получали плацебо или финеренон поверх стандартной терапии, предполагавшей назначение гипогликемических лекарственных средств и максимально переносимой дозы иАПФ или БРА.

    В ходе наблюдений медианных 2,6 года финеренон замедлил прогрессирование хронической болезни почек, обеспечив статистически значимую отсрочку времени до наступления первого случая почечной недостаточности, стабильного снижения eGFR (на 40% и более за период минимум 4 недель подряд) или смерти из-за отказа почек. Уменьшение вероятности указанного композитного риска составило 18% по сравнению с плацебо: отношение риска (hazard ratio, HR) 0,82 (95% ДИ [здесь и далее]: 0,73–0,93; p=0,001) [1].

    Если говорить об уменьшении рисков отдельных событий, то для почечной недостаточности оно получилось равным 13% (HR 0,87 [0,72–1,05]), а для стабильного снижения eGFR — 19% (HR 0,81 [0,72–0,92]).

    «Керендия» / «Фириалта» статистически значимым образом ослабил композитный риск сердечно-сосудистых событий: кардиоваскулярной смерти, нелетального инфаркта миокарда, нелетального инсульта или госпитализации по причине сердечной недостаточности: на 14% относительно плацебо (HR 0,86 [0,75–0,99; p=0,034]).

    При этом частота отдельных событий была ниже при применении финеренона, чем плацебо, за исключением нелетального инсульта, частота которого была одинаковой в обеих группах. Так, отношение риска для сердечно-сосудистой смерти, нелетального инфаркта миокарда, нелетального инсульта и госпитализации по причине сердечной недостаточности вышло к следующим показателям: 0,86 (0,68–1,08), 0,80 (0,58–1,09), 1,03 (0,76–1,38) и 0,86 (0,68–1,08).

    Среди наиболее распространенных нежелательных явлений (НЯ) в ответ на назначение препарата «Керендия» / «Фириалта»: гиперкалиемия (у 18,3% пациентов — против 9,0% в группе плацебо), гипотония (4,8% против 3,4%), гипонатриемия (1,4% против 0,7%). Гиперкалиемия обусловила полное прекращение лечения 2,3% испытуемых — против 0,9%. С госпитализацией по причине гиперкалиемии столкнулись 1,4% участников, получавших финеренон, — против 0,3% в контрольной группе.

     

    FIGARO-DKD

    Клиническое исследование FIGARO-DKD (NCT02545049) фазы III (рандомизированное, двойное слепое, плацебо-контролируемое, многоцентровое, международное) пригласило взрослых пациентов (n=7352) с диабетической нефропатией, характеризующейся персистирующей высокой альбуминурией.

    Основные критерии включения идентичны таковым в FIDELIO-DKD, разве что было одно отличие:

    • либо стойкая высокая альбуминурия (UACR в пределах 30–300 мг/г) и eGFR в диапазоне 25–90 мл/мин/1,73 м2, либо стойкая очень высокая альбуминурия (UACR ≥ 300 мг/г) и eGFR минимум 60 мл/мин/1,73 м2.

    Среди основных характеристик испытуемых:

    • средний возраст 64 года, 69% мужчин;
    • средняя eGFR 68 мл/мин/1,73 м2, у 62% eGFR ≥ 60 мл/мин/1,73 м2, у 83% eGFR ≥ 45 мл/мин/1,73 м2;
    • медиана UACR 308 мг/г (IQR 108–740);
    • 99,9% получали иАПФ или БРА;
    • 98% проходили противодиабетическую терапию: 54% получали инсулин, 8% агонисты GLP-1, 8% ингибиторы SGLT2;
    • 71% принимали статины, 48% диуретики.

    Участники ежедневно получали плацебо или финеренон поверх стандартной терапии, предполагавшей назначение гипогликемических лекарственных средств и максимально переносимой дозы иАПФ или БРА.

    В ходе наблюдений медианных 3,4 года финеренон статистически значимым образом снизил риск выхода к композитной конечной точке, представленной одним из сердечно-сосудистых событий, таких как сердечно-сосудистая смерть, нелетальный инфаркт миокарда, нелетальный инсульт, госпитализация по причине сердечной недостаточности. Уменьшение вероятности указанного композитного риска составило 13% по сравнению с плацебо: HR 0,87 (0,76–0,98; p=0,03) [1].

    Частота отдельных событий была ниже при применении финеренона, чем плацебо: отношение риска для сердечно-сосудистой смерти, нелетального инфаркта миокарда, нелетального инсульта и госпитализации по причине сердечной недостаточности вышло к следующим показателям: 0,90 (0,74–1,09), 0,99 (0,76–1,31), 0,97 (0,74–1,26) и 0,71 (0,56–0,90).

    «Керендия» / «Фириалта» на 13% уменьшил вероятность композитного риска, составленного из таких событий, как почечная недостаточность, стабильное снижение eGFR (на 40% и более за период минимум 4 недель подряд) или смерть из-за отказа почек: HR 0,87 (0,76–1,01).

    Снижение риска (HR) отдельных событий оказалось следующим: почечная недостаточность 0,72 (0,49–1,05), терминальная стадия болезни почек 0,64 (0,41–0,995), стабильное снижение eGFR до < 15 мл/мин/1,73 м2 0,71 (0,43–1,16), стабильное снижение eGFR на ≥ 40% 0,87 (0,75–1,00), стабильное снижение eGFR на ≥ 57% 0,76 (0,58–1,00).

    Среди наиболее распространенных НЯ в ответ на назначение препарата «Керендия» / «Фириалта» была гиперкалиемия (у 10,8% пациентов — против 5,3% в группе плацебо). Уровень сывороточного калия выше 5,5 ммоль/л зарегистрирован у 13,5% против 6,4%, выше 6,0 ммоль/л — у 2,3% против 1,2%. Гиперкалиемия обусловила полное прекращение лечения 1,2% испытуемых против 0,4%. С госпитализацией по причине гиперкалиемии столкнулись 0,6% пациентов, получавших финеренон, — против 0,1% в контрольной группе.

     

    ЧТО ДАЛЬШЕ

    «Байер», намеревающаяся расширить популяцию пригодных пациентов, продолжает изучение препарата «Керендия» / «Фириалта» в следующих клинических испытаниях фазы III:

    • FIND-CKD (NCT05047263) среди взрослых (n=1584) с ХБП, не ассоциированной с СД2: по силам ли финеренону замедлить прогрессирование недиабетической болезни почек;
    • FINE-ONE (NCT05901831) среди взрослых (n=220) с сахарным диабетом 1-го типа и ХБП: насколько хорошо финеренон оказывает нефропротекторное действие;
    • FIONA (NCT05196035) среди педиатрических (от 6 месяцев до 17 лет) пациентов (n=219) с ХБП и протеинурией: справится ли финеренон с замедлением прогрессирования ХБП;
    • FIONA-OLE (NCT05457283) среди педиатрических (от 1 года до 18 лет) пациентов (n=100) с ХБП и протеинурией: долгосрочная оценка безопасности и эффективности финеренона, назначаемого на протяжении полутора лет.

    Клиническое исследование CONFIDENCE (NCT05254002) фазы II рассматривает комбинацию финеренона с SGLT2-ингибитором «Джардинсом» (Jardiance, эмпаглифлозин) среди взрослых (n=807): превосходит ли комбинированное лечение СД2-ассоциированной ХБП ее монотерапию финереноном или эмпаглифлозином.

    Отдельно «Байер» проверяет финеренон в лечении сердечной недостаточности, и уже достигла определенных успехов.

    «Керендия» / «Фириалта»: финеренон против сердечной недостаточности

    Финеренон — новое лечение сердечной недостаточности с умеренно сниженной или сохраненной фракцией выброса.

     

    ЭКСПЕРТНЫЕ КОММЕНТАРИИ

    Хроническая болезнь почек (ХБП) усугубляет сердечно-сосудистый риск, ассоциированный с сахарным диабетом 2-го типа (СД2) [1].

    Риск сердечно-сосудистых событий и впервые возникшей сердечной недостаточности возрастает по мере того, как соотношение альбумина и креатинина в моче (UACR) превышает 10 мг/г, а расчетная скорость клубочковой фильтрации (eGFR) падает ниже 75 мл/мин/1,73 м2 [1] [2] [3] [4]. У большинства пациентов с ХБП риск развития сердечно-сосудистых событий выше, чем риск развития почечной недостаточности [5]. Вот почему важно выявлять и лечить ХБП, чтобы снизить высокое бремя сердечно-сосудистых заболеваний и сердечной недостаточности, связанное с ХБП у пациентов с СД2 [1] [6].

    Тем не менее пациенты с высоким показателем UACR, но нормальной eGFR не всегда выявляются из-за того, что анализ UACR не проводится на регулярной основе, хотя и является золотым стандартом для идентифицирования повреждения почек. И это проблема как для больных, которых должным образом не лечат, так и для «Байер», которая заинтересована в продвижении финеренона.

    Долгосрочные клинические испытания финеренона, запущенные в 2015 году, проводились в тот момент, когда ингибиторы натрий-глюкозного котранспортера 2-го типа (SGLT2) начали выходить за пределы лечения исключительно диабета. Так, в конце сентября 2019 года «Инвокана» (Invokana, канаглифлозин), за которым стоит «Янссен» (Janssen) в составе «Джонсон энд Джонсон» (Johnson & Johnson), был одобрен для снижения рисков развития терминальной стадии болезни почек, удвоения уровня сывороточного креатинина, сердечно-сосудистой смерти и госпитализации по поводу сердечной недостаточности у взрослых пациентов с СД2 и диабетической нефропатией с альбуминурией.

    Затем, в конце апреля 2021 года, «Фарсига» / «Форсига» (Farxiga / Forxiga, дапаглифлозин), предлагаемый «АстраЗенека» (AstraZeneca), был разрешен для снижения рисков стойкого снижения eGFR, смерти от сердечно-сосудистых осложнений на терминальной стадии ХБП и госпитализации по поводу сердечной недостаточности у взрослых пациентов с ХБП и риском ее прогрессирования.

    Указанные SGLT2-ингибиторы установили высокую планку терапевтической эффективности при ХБП, и перешагнуть ее финеренон не смог. Если сравнить соответствующие клинические исходы препаратов «Керендия» / «Фириалта», «Инвокана» и «Фарсига» / «Форсига», всё свидетельствует не в пользу финеренона. Следует, впрочем, понимать, что подобные сравнения зачастую методологически некорректны ввиду различий в популяциях пациентов и протоколов клинических испытаний.

    Есть мнение, что благодаря различающимся механизмам действия финеренон уместно применять совместно с SGLT2-ингибиторами или GLP1RA-препаратами, к примеру «Оземпиком» (Ozempic, семаглутид) или «Трулисити» (Trulicity, дулаглутид), которые разработали «Ново Нордиск» (Novo Nordisk) и «Илай Лилли» (Eli Lilly) и которые несут явную сердечно-сосудистую пользу. Предполагалось, что «Байер» вряд ли согласится на клинические исследования подобных комбинаций: нужны огромные ресурсы, чтобы выявить, возможно, не столь значительный аддитивный эффект, притом что патентная защита финеренона истекает в 2029 году. Однако немецкий химико-фармацевтический гигант на это всё же пошел.

    Семаглутид и тирзепатид: эффективное лечение сердечной недостаточности

    «Оземпик», «Вегови», «Мунджаро», «Зепбаунд» — для здоровья сердца.

     

    БИЗНЕС

    Согласно отраслевым прогнозам, сделанным до появления финеренона на рынке, к 2026 году он должен выйти на уровень ежегодных продаж в 1,2 млрд долларов: благодаря равно как тому, что «Керендия» / «Фириалта» займет должное место в фармакологическом арсенале борьбы с диабетической болезнью почек, так и расширению списка своих показаний.

    Фактический заработок финеренона в 2022 и 2023 гг. составил 107 млн евро ($112 млн) и €270 млн ($292 млн). В первой половине 2024-го «Керендия» / «Фириалта» принес €200 млн ($216 млн).

  • Два укола в год для лечения ВИЧ

    Два укола в год для лечения ВИЧ

    ЧТО ПРОИЗОШЛО

    «Гилеад сайенсиз» (Gilead Sciences) замыслила сделать антиретровирусную терапию (АРТ) инфекции вируса иммунодефицита человека 1 (ВИЧ-1) намного более удобной, простой и практичной для людей, живущих с этим заболеванием.

     

    ОСНОВНЫЕ ФАКТЫ

    Продолжается клиническая разработка комбинации из трех лекарственных препаратов: ленакапавира (lenacapavir; LEN), теропавимаба (teropavimab; TAB) и зинлирвимаба (zinlirvimab; ZAB).

    Ленакапавир (LEN), первый представитель АРТ-класса ингибиторов капсида ВИЧ, уже одобрен под брендом «Санленка» (Sunlenca) для лечения этой инфекции с мультилекарственной устойчивостью (МЛУ).

    Экспериментальные теропавимаб (GS-5423, 3BNC117) и зинлирвимаб (GS-2872, 10-1074) — нейтрализующие антитела широкого спектра действия (bNAb), которые «Гилеад» лицензировала у Рокфеллеровского университета в январе 2020 года [1]. Эти антитела, выделенные у лиц с сильной иммунной реакцией в ответ на ВИЧ, оказывают как прямой противовирусный эффект, так и иммуноопосредованный, инициирующий запуск иммунных сигнальных схем организма.

    После однократного введения подкожного LEN и внутривенных TAB и ZAB и последующих наблюдений на протяжении 26 недель вирусная супрессия была подтверждена для 87% испытуемых (n=26/30), которые до исследования уже находились в этот статусе.

    У тех, у кого случилась вирусная отдача (n=3), вирусная нагрузка оставалась приемлемо низкой.

    С лекарственной резистентностью к ленакапавиру столкнулся 1 человек, к bNAb — никто.

    «Санленка»: ленакапавир для лечения ВИЧ-инфекции с множественной лекарственной устойчивостью

    Ленакапавир примкнул к ибализумабу и фостемсавиру в борьбе с резистентным вирусом иммунодефицита человека.

     

    ПРЯМАЯ РЕЧЬ

    «Использование собственной иммунной системы организма для борьбы с ВИЧ должно улучшить общие результаты лечения».

    Дайана Брейнард (Diana Brainard), старший вице-президент по ВИЧ и новым вирусам «Гилеад сайенсиз» (Gilead Sciences).

    «Наши ученые собрали обширный материал, подтверждающий, что нейтрализующие антитела способны коренным образом изменить парадигму лечения инфекции ВИЧ».

    Жанна Фаррелл (Jeanne Farrell), помощник вице-президента по развитию технологий Рокфеллеровского университета (США).

    «Как же далеко продвинулось лечение ВИЧ-инфекции! Если в самом начале пациентам приходилось просыпаться каждые 4 часа, чтобы принять лекарства, — вплоть до 15–20 таблеток ежедневно, то сейчас мы можем вкалывать АРТ-препараты через месяц. Теперь открылась перспектива лечиться всего два раза в год».

    Джозеф Дж. Эрон (Joseph J. Eron), директор Центра исследований СПИДа при Университете Северной Каролины (США).

     

    СУТЬ ВОПРОСА

    Появление мощных, удобных, безопасных и с хорошей переносимостьх однотаблеточных схем комбинированной АРТ произвело революцию в оказании помощи людям, живущим с ВИЧ. Глобальное внедрение таких схем привело к значительному снижению распространения синдрома приобретенного иммунодефицита (СПИД) и смертности от его осложнений во всём мире [1].

    Если лечение начато сразу после постановки диагноза, можно рассчитывать на нормальную или близкую к нормальной продолжительность жизни [2]. Так, например, внедрение АРТ в ЮАР увеличило продолжительность жизни более чем на десять лет [3]. Более того, применение эффективной АРТ резко снижает риск передачи ВИЧ половым партнерам [4].

    Состоятельность этих впечатляющих результатов напрямую зависит от постоянной приверженности ежедневной пероральной терапии на протяжении всей жизни. Прерывание АРТ приводит к вирусному рецидиву в среднем через 10–14 дней; и через 28 дней почти у всех больных [5]. Недостаточная приверженность несет риск появления лекарственно-устойчивых штаммов вируса, которые плохо реагируют на АРТ-препарат и снижают вероятность успешного ответа на последующие АРТ-схемы.

    Необходимость поддерживать стабильно высокий уровень приверженности АРТ представляет собой серьезную проблему для многих людей, живущих с ВИЧ: особенно для тех, кто страдает психическими заболеваниями, употребляет психоактивные вещества и испытывает иные психосоциальные стрессы. Кроме того, многие пациенты с превосходной приверженностью оказываются фактически запертыми в ситуации, когда ежедневный прием пероральных АРТ-препаратов является нежелательным напоминанием об их ВИЧ-статусе и связанной с ним стигмой. По этим причинам разработка АРТ-схем длительного действия является важным приоритетом в данной области.

    Инъекционное сочетание каботегравира (cabotegravir; CAB), ингибитора переноса цепи интегразой (INSTI), и рилпивирина (rilpivirine; RPV), ненуклеозидного ингибитора обратной транскриптазы (NNRTI), реализованное под американским брендом «Кабенува» (Cabenuva) и европейскими «Вокабриа» (Vocabria) и «Рекамбис» (Rekambys), — первая АРТ-схема длительного действия, вводимая ежемесячно или каждые два месяца и одобренная для лечения ВИЧ у людей в статусе вирусной супрессии. Клиническая проверка подтвердила, что комбинация не хуже, чем пероральный АРТ-режим [6] [7].

    Удобное и эффективное лечение ВИЧ одной инъекцией раз в два месяца

    «Кабенува» / «Вокабриа» + «Рекамбис» не хуже, чем «Биктарви».

    Впоследствии, однако, выяснилось, что у 4 из 6 участников с подтвержденной вирусологической неудачей появились мутации, ассоциированные с резистентностью к CAB [8]. Вот почему перспективы этой схемы лечения сдерживаются опасениями по поводу возможного возникновения резистентности к INSTI, которые составляют основу АРТ-схем первой линии во всём мире. К исходным факторам, связанным с повышенным риском подтвержденной вирусологической неудачи при назначении «Кабенувы», относятся индекс массы тела (ИМТ) ≥ 30 кг/м2, наличие ВИЧ-1 подтипа A6 или A1 (одни из наиболее распространенных в России и странах СНГ) и мутаций резистентности к RPV [9].

    Таким образом, по-прежнему не закрыт вопрос с разработкой и внедрением более совершенных и надежных АРТ-схем длительного действия.

     

    БОЛЬШИЕ ЧИСЛА

    Статистические сведения образца 2023 года следующие [1] [2]:

    • Во всём мире насчитывается 39,9 млн людей, живущих с ВИЧ.
    • Если сейчас у 77% (30,7 млн) инфицированных ВИЧ есть доступ к АРТ, то в 2000 году эффективно лечиться могли менее 2% (!).
    • С начала эпидемии ВИЧ им заразились 88,4 млн, а от осложнений СПИДа умерла почти половина больных — 48%, или 42,3 млн человек.
    • Число новых случаев ВИЧ-инфицирования снизилось на 60% с пикового показателя заболеваемости в 1995 году: в 2023 году диагноз был впервые поставлен 1,3 млн человек — против 3,3 млн в 1995-м.
    • ВИЧ-инфекция справедлива главным образом для взрослых: 97%, или 38,6 млн зараженных.
    • Количество смертей от осложнений СПИДа снизилось на 69% (630 тыс.) с пиковых 2,1 млн в 2004 году. Тем не менее всё равно кто-то умирает буквально каждую минуту.
    • Маргинализация, дискриминация и в некоторых случаях криминализация приводят к повышенной распространенности ВИЧ среди определенных групп населения (в порядке убывания риска): трансгендеров, мужчин, практикующих секс с мужчинами (МСМ), потребителей инъекционных наркотиков, секс-работников, молодых женщин и девушек из некоторых стран Африки, заключенных.

     

    КАК ЭТО РАБОТАЕТ

    Поскольку эффективной вакцины против ВИЧ сейчас нет и в ближайшем будущем не предвидится, необходимы новые подходы к профилактике передачи вируса. Такие стратегии включают использование антител широкого спектра действия (bNAb), выделенных от инфицированных людей с высоким титром нейтрализующей активности против ВИЧ-1 [1] [2] [3]. Фактически речь идет о пассивной иммунизации против этого вируса.

    Этим антителам под силу нейтрализовать большинство циркулирующих штаммов вируса, нацеливаясь на различные неперекрывающиеся эпитопы на шипе оболочки ВИЧ-1, такие как CD4-связывающий сайт [3] [4] [5], вариабельная петля 1 и 2 (петля V1V2) [2] [6], вариабельная петля V3 [1] [7] [8], проксимальная область мембраны [9] и ряд эпитопов, охватывающих взаимодействующую область gp120–gp41 [10] [11].

    Несколько bNAb, в том числе 3BNC117, VRC01, PGT121 и 10-1074, способны защищать макак от инфекций, вызванных вирусом иммунодефицита обезьян (SHIV) [12] [13] [14] [15] [16] [17]. Антитела также контролируют репликацию вируса у обезьян, хронически инфицированных SHIV [18] [19] [20] [21].

    Исследования на людях с использованием моноклональных антител VRC01 или 3BNC117, которые нацелены на CD4-связывающий сайт, или моноклонального антитела 10-1074, которое связывается с основанием петли V3 и окружающими гликанами, показали, что они в целом безопасны и активны in vivo [22] [23] [24] [25].

    Введение bNAb транзиторно снижает виремию в плазме и задерживает рецидив при прерывании лечения у лиц с инфекцией ВИЧ-1 [22] [23] [24] [25] [26] [27].

    Полностью человеческие моноклональные антитела теропавимаб и зинлирвимаб связываются с оболочечным гликопротеином gp120 ВИЧ-1 (отвечает за проникновение вируса в клетку), и делают это в его разных неперекрывающихся эпитопах. Теропавимаб связывается с CD4-связывающим сайтом gp120, тогда как зинлирвимаб — с вариабельной петлей 3 (V3), которая участвует в связывании gp120 с хемокиновыми рецепторами [28]. Антитела механистически прерывают важный этап ВИЧ-инфицирования — вход вирионов в CD4+-клетки-хозяина.

    [su_spoiler title=»Как ВИЧ проникает в клетку?» class=»my-custom-spoiler»]

    На первом этапе слияния происходит высоаффинное прикрепление CD4-связывающих доменов gp120, оболочечного белка вируса, к трансмембранному гликопротеину CD4 клетки-хозяина. После этого конформация gp120 претерпевает структурные изменения, экспонируя (выставляя и обнажая) домены связывания хемокиновых рецепторов gp120. Эти домены связываются с корецепторами, экспрессирующими на клетке-хозяина (обычно это хемокиновые рецепторы CCR5 или CXCR4). Сформировавшееся стабильное двухточечное прикрепление позволяет gp41, вирусному N-концевому пептиду слияния, проникнуть через клеточную мембрану. Повторяющиеся последовательности в gp41, HR1 и HR2, взаимодействуют, вызывая коллапс (сворачивание) внеклеточной части gp41 в шпилькообразную форму. Эта петлевая структура сближает вирусную и клеточную мембраны, способствуя их слиянию с последующим проникновением вирусного капсида [29] [30] [31].

    [/su_spoiler]

    Приблизительно 50% вирусов ВИЧ-1 подтипа B (самая распространенная в США и Европе) высокочувствительны как к теропавимабу, так и зинлирвимабу с 90-процентной ингибирующей концентрацией (IC90) ≤ 2 мкг/мл, и свыше 90% — либо к теропавимабу, либо к зинлирвимабу [32].

    Благодаря модификациям Fc-доменов теропавимаба и зинлирвимаба они располагают продленным периодом полувыведения, позволяющим осуществлять дозирование 1 раз в 6 месяцев.

    Ленакапавир: величайшее изобретение, которое спасет человечество

    Gilead Sciences создала абсолютную защиту от заражения ВИЧ двумя инъекциями в год. Ленакапавир: самый полный обзор в мире.

     

    КЛИНИЧЕСКИЕ ПОДРОБНОСТИ

    Клиническое исследование NCT04811040 фазы Ib (рандомизированное, слепое, многоцентровое) пригласило ВИЧ-инфицированных взрослых пациентов (n=20), находящихся в статусе вирусной супрессии (вирусная нагрузка РНК ВИЧ-1 < 50 копий/мл или неопределяемая) благодаря следованию пероральной АРТ на протяжении не менее чем полутора лет.

    Среди основных требований: число T-клеток CD4+ ≥ 500 клеток/мкл; высокая чувствительность ВИЧ-1 одновременно к двум изучаемым нейтрализующим антителам широкого спектра действия: IC90 ≤ 2 мкг/мл.

    Участники, прекратившие прием любых АРТ-препаратов, однократно получили подкожно ленакапавир 927 мг (вместе с нагрузочной пероральной 600-мг дозой в 1-й и 2-й дни), внутривенно теропавимаб 30 мг/кг и внутривенно зинлирвимаб 10 мг/кг или 30 мг/кг.

    По прошествии 26 недель наблюдений статус вирусной супрессии был зарегистрирован для 90% (n=18/20) испытуемых [1].

    Один пациент в группе 10-мг/кг зинлирвимаба столкнулся с вирусной отдачей (уровень РНК ВИЧ-1 ≥ 50 копий/мл), но после перехода на стандартную АРТ вирусная нагрузка была нормализована. Второй пациент в группе 30-мг/кг зинлирвимаба вышел из исследования на 12-й неделе, будучи в статусе вирусной супрессии.

    Профиль безопасности экспериментальной терапии благоприятствовал. Серьезных нежелательных явлений (НЯ) отмечено не было. Среди наиболее распространенных НЯ: реакции по месту подкожного введения ленакапавира.

    Отдельно исследователи изучили эффективность схемы LEN + TAB + ZAB среди пациентов (n=10) в статусе вирусной супрессии, ВИЧ-1 которых был высокочувствителен только к одному из антител.

    После 26 недель наблюдений вирусная супрессия была подтверждена для 80% (n=8/10) участников: 50% (n=2/4) и 100% (n=6/6) в группах 10-мг/кг и 30-мг/кг зинлирвимаба [2].

    Если говорить о резистентности среди всех 30 испытуемых, то к антителам ее не было вообще, тогда как к ленакапавиру лекарственная устойчивость развилась лишь у одного человека. Вирусной отдачи в теории можно избежать, если назначать повышенную дозу зинлирвимаба [3].

     

    КОНТРАРГУМЕНТЫ

    Несмотря на свою привлекательность, успешное сопряжение нейтрализующих антител широкого спектра действия с низкомолекулярными АРТ-препаратами длительного действия должно преодолеть несколько важных проблем.

    В идеале всем лекарственным компонентам такой схемы следует располагать сопоставимыми периодами полувыведения в целях согласованного, одинакового режима дозирования.

    Потенциальным ограничением является необходимость вводить антитела путем внутривенной инфузии — разве что если состав и фармакокинетика не позволяют применять их внутримышечно или подкожно. Внутривенный способ назначения по сути отменяет «домашнее», самостоятельное лечение пациентами.

    Куда более важно то, что ни одно из существующих антител, в отличие от высокоэффективных АРТ-препаратов, не способно нейтрализовать 100% штаммов ВИЧ [1]. То есть сохраняется риск, что в какой-то момент времени терапия будет осуществляться по факту одним лишь АРТ-препаратом. В свою очередь это несет риск развития резистентности: вирусологическая неудача для всех трех доступных на сегодня АРТ-препаратов длительного действия — CAB, RPV и LEN — была связана как раз с появлением лекарственной устойчивости [2] [3] [4] [5].

    Таким образом, для выявления пациентов, которым подойдут подобные новаторские комбинированные схемы лечения, требуется тестирование, подтверждающее чувствительность к нейтрализующим антителам широкого спектра действия. А поскольку в большинстве сценариев люди, живущие с ВИЧ, уже придерживаются супрессивного АРТ-режима, тестирование должно основываться на анализе провирусной ДНК из латентно инфицированных мононуклеарных клеток периферической крови (PBMC). И хотя было обнаружено хорошее соответствие между тестированием вируса в плазме до начала АРТ и в PBMC после начала АРТ [6], корреляция с клиническим ответом на антитела была неоднозначной [7] [8].

    Всё вышесказанное не только замедляет набор участников в клинические испытания, но и создает существенные логистические проблемы для широкого внедрения данных терапевтических комбинаций, даже если они окажутся безопасными и эффективными.

    Проблема может быть решена разработкой АРТ-препаратов длительного действия с более высоким барьером резистентности или антител, к которым достоверно чувствительны почти все штаммы ВИЧ. Необходимо также продемонстрировать хотя бы нехудшую эффективность по сравнению с существующими АРТ-схемами, плюс показать экономическую обоснованность. Наконец, в целях обеспечения равного доступа в глобальном масштабе требуется оптимизация производственного цикла для снижения себестоимости наряду с подготовкой более совершенных рецептур, пригодных для самостоятельного применения.

     

    ЧТО ДАЛЬШЕ

    Осенью 2024 года завершится клиническое исследование NCT05729568 фазы II среди взрослых пациентов (n=83) в статусе вирусной супрессии, которые были переведены с пероральной АРТ-схемы на экспериментальную LEN + TAB + ZAB. ВИЧ-1 участников должен быть чувствительным к обоим bNAb. Будут сняты конечные точки эффективности по прошествии 26 и 52 недель наблюдений.

  • «Вораниго»: долгожданное лечение низкозлокачественной глиомы

    «Вораниго»: долгожданное лечение низкозлокачественной глиомы

    ЧТО ПРОИЗОШЛО

    «Вораниго» (Voranigo, ворасидениб) — новый лекарственный препарат, предназначенный для лечения астроцитомы или олигодендроглиомы II степени злокачественности с чувствительными к терапии мутациями IDH1 или IDH2 у взрослых и детей (12 лет и старше), прошедших хирургическое вмешательство, включаю биопсию, субтотальную резекцию или общую тотальную резекцию.

     

    ОСНОВНЫЕ ФАКТЫ

    Глиомы низкой степени злокачественности (II степени) чаще всего встречаются у людей в полном расцвете сил: в возрасте 30–40 лет. Несмотря на их медленный рост и тенденцию к доброкачественному течению, со временем они могут превращаться в более злокачественные опухоли, требующие интенсивного лечения.

    Пероральный ворасидениб (vorasidenib) — первый таргетный препарат, нацеленный на лечение низкозлокачественных глиом (астроцитом и олигодендроглиом) с почти всегда встречающимися опухолевыми мутациями IDH1 или IDH2.

    Ворасидениб замедляет опухолевое прогрессирование и продлевает жизнь и, в отличие от токсичных облучения и химиотерапии, характеризуется приемлемым профилем безопасности.

    «Вораниго» (Voranigo, ворасидениб), за которым стоит «Сервье фармасьютикалс» (Servier Pharmaceuticals), одобрен Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) в начале августа 2024 года [1].

    Американским пациентам месяц лечения препаратом «Вораниго» обойдется в $39,9 тыс., то есть стоимость годового курса терапии составляет $479 тыс.

     

    ПРЯМАЯ РЕЧЬ

    «Пациенты с IDH-мутантными низкозлокачественными глиомами давно столкнулись с суровой реальностью неизлечимости неумолимого заболевания, для которого почти нет возможностей лечения после операции. Одобрение препарата „Вораниго“ знаменует собой грандиозный прорыв в лечении глиомы, давая новую надежду пациентам и их семьям».

    Ральф ДеВито (Ralph DeVitto), президент и исполнительный директор Американской ассоциации опухолей головного мозга (American Brain Tumor Association, ABTA, США).

    «Продолжительное отсутствие инновации в области лечения глиомы создавало проблемы для пациентов, которые после операции могли откладывать дальнейшее лечение из-за опасений по поводу возможных токсических побочных эффектов. Ворасидениб, специально разработанный для обеспечения высокой проницаемости через гематоэнцефалический барьер, продемонстрировал клинически значимую эффективность и стабильно контролируемый профиль безопасности».

    Сьюзан Пандья (Susan Pandya), руководитель глобального развития в области метаболизма рака и иммуноонкологии «Сервье фармасьютикалс» (Servier Pharmaceuticals).

    «Препарат „Вораниго“, ставший прорывом в области лечения глиомы за последние 25 лет, наделяет пациентов беспрецедентным улучшением показателей выживаемости без прогрессирования».

    Арджун Прасад (Arjun Prasad), коммерческий директор «Сервье фармасьютикалс» (Servier Pharmaceuticals).

    «Глиома — уникальное онкологическое заболевание. Многим пациентам, с которыми я встречался, было 30–40 лет, и они находились в самом расцвете сил. У них есть маленькие дети, их карьера на пике. Диагноз глиомы разрушителен. Препарат „Вораниго“ — надежда на будущее».

    Дэвид К. Ли (David K. Lee), исполнительный директор «Сервье фармасьютикалс» (Servier Pharmaceuticals).

    «Убедительная клиническая результативность ворасидениба свидетельствует о его потенциале стать стандартным препаратом лечения IDH-мутантных диффузных глиом».

    Клод Бертран (Claude Bertrand), исполнительный вице-президент по исследованиям и разработкам, научный директор «Лаборатории Сервье» (Les Laboratoires Servier).

     

    СУТЬ ВОПРОСА

    Глиомы являются наиболее распространенной злокачественной первичной опухолью головного мозга у взрослых и классифицируются Всемирной организацией здравоохранения (ВОЗ) на отдельные подтипы и классы опухолей в соответствии с сочетанием гистологических и молекулярных особенностей [1].

    Мутации в генах, кодирующих метаболические ферменты изоцитратдегидрогеназу 1 (IDH1) или изоцитратдегидрогеназу 2 (IDH2), присутствуют почти во всех диффузных глиомах II степени злокачественности у взрослых [2] [3] [4].

    Мутантный фермент производит метаболит 2-гидроксиглутарат, который накапливается в ткани глиомы и конкурентно ингибирует различные альфа-кетоглутарат-зависимые ферменты, что приводит к широкому спектру изменений в гидроксиметилировании ДНК, экспрессии генов, клеточной дифференциации и микроокружении опухоли [5] [6].

    Учитывая уникальный молекулярный патогенез, глиомы с IDH-мутациями классифицируются как отдельные заболевания в последнем обновлении классификации ВОЗ [1]. Глиомы с мутацией в IDH1 или IDH2 и несбалансированной транслокацией между хромосомами 1 и 19 (коделеция 1p/19q) определяются как олигодендроглиомы, тогда как IDH-мутантные глиомы без коделеции 1p/19q — как астроцитомы [7] [8].

    IDH-мутантные олигодендроглиомы и астроцитомы II степени злокачественности растут непрерывно (хотя и медленно), инфильтрируют нормальную ткань мозга и в конечном итоге становятся агрессивными опухолями с ускоренным ростом и неоваскуляризацией, что отражается появлением усиления на магнитно-резонансной томографии (МРТ), проводимой с использованием контрастного вещества [9] [10].

    Комбинация лучевой терапии и химиотерапии — стандарт послеоперационного лечения пациентов с IDH-мутантными глиомами III степени злокачественности [11] [12], а также пациентов с IDH-мутантными глиомами II степени злокачественности, если они отнесены к группе высокого риска, судя по раннему прогрессированию заболевания [13].

    Хотя адъювантная химиорадиотерапия результирует длительной ремиссией, она не является излечивающей и может привести к вызванной облучением нейрокогнитивной дисфункции, гипермутации ДНК ввиду назначения химиопрепаратов, другим токсическим эффектам [14] [15] [16]. Чтобы отсрочить потенциальные долгосрочные токсические нежелательные явления, многие пациенты с IDH-мутантными глиомами II степени злокачественности не получают немедленной адъювантной химиорадиотерапии после первоначальной диагностики, а находятся под наблюдением при помощи серийных МРТ-снимков головы [17] [18] [19].

    Выжидательная тактика предоставляет возможность оценить новые методы лечения, способные отсрочить применение лучевой терапии и химиотерапии, сохранить качество жизни и изменить естественное течение диффузной глиомы.

    «Оджемда»: новое лечение глиомы низкой степени злокачественности

    Товорафениб как новый стандарт лечения самой распространенной опухоли центральной нервной системы у детей.

     

    КАК ЭТО РАБОТАЕТ

    Ворасидениб (vorasidenib, AG-881) — пероральный низкомолекулярный двойной ингибитор диких и мутантных ферментов IDH1 (в цитоплазме) и IDH2 (в митохондриях), сделанный с прицелом для проникновения через гематоэнцефалический барьер [1].

    Связывание IDH1/IDH2 ворасиденибом препятствует формированию онкометаболита 2-гидроксиглутарата (2HG) из альфа-кетоглутарата (a-KG), что подавляет 2HG-опосредованную сигнализацию. Это приводит к индукции клеточной дифференцировки и ингибированию пролиферации опухолевых клеток, экспрессирующих IDH-мутации.

    Первоначальная клиническая оценка NCT02481154 фазы I ворасидениба подтвердила его приемлемую безопасность и предварительную противоопухолевую активность у пациентов с глиомой без контрастного усиления на МРТ [2].

    В периоперационном клиническом исследовании NCT03343197 фазы I терапия ворасиденибом привела к снижению более чем на 90% концентрации 2HG-онкометаболита в резецированной опухоли, что было связано с реверсией экспрессии генов и эпигенетическими изменениями, обычно ассоциированными с мутацией IDH в глиоме [3].

     

    КЛИНИЧЕСКИЕ ПОДРОБНОСТИ

    Клиническое исследование INDIGO (NCT04164901) фазы III (рандомизированное, двойное слепое, плацебо-контролируемое, многоцентровое, международное) охватило пациентов (n=331) в возрасте 12 лет и старше с глиомой.

    Среди основных требований к испытуемым:

    • олигодендроглиома или астроцитома II степени злокачественности;
    • как минимум одно оперативное вмешательство по поводу глиомы (биопсия, субтотальная резекция, общая тотальная резекция), причем последняя операция была проведена не менее чем за 1 год (−1 месяц) и не более чем за 5 лет (+3 месяца) до рандомизации;
    • ранее не получали никакой иной противоопухолевой терапии, включая химиотерапию и облучение;
    • мутации гена IDH1 (R132H, R132C, R132G, R132S или R132L) или IDH2 (R172K, R172M, R172W, R172S или R172G) и сведения о статусе 1p19q;
    • отсутствие признаков высокого риска, таких как заболевание с контрастным усилением на МРТ-изображениях или поражение ствола головного мозга.

    Участникам ежедневно перорально назначали плацебо или 40 мг ворасидениба (vorasidenib) — до момента прогрессирования заболевания или неприемлемой токсичности.

    По прошествии наблюдений в течение медианных 14,0 месяца (межквартильный размах [IQR] 10,1–17,9) и 14,3 месяца (IRQ 10,0–18,1) соответственно за группами ворасидениба и плацебо результаты получились следующими [1].

    Прогрессирование заболевания, подтвержденное МРТ-снимками головного мозга, случилось у 28% пациентов, получавших ворасидениб, и у 54% больных, которым назначали плацебо.

    Медиана выживаемости без прогрессирования (PFS) составила 27,7 месяца (95% ДИ [здесь и далее]: 17,0–NE) — против 11,1 месяца (11,0–13,7).

    Лечение ворасиденибом привело к снижению риска прогрессирования заболевания или смерти на 61%, согласно независимой централизованной оценке в слепом режиме (BICR): отношение риска (hazard ratio, HR) 0,39 (0,27–0,56; p<0,001). Согласно оценке исследователя, снижение данного риска составило 65%: HR 0,35 (0,23–0,54).

    18-месячная частота PFS: 60% (48,3–70,5) — против 27% (17,1–37,4), 24-месячная: 51% (36,2–63,5) — против 18% (7,1–31,9).

    Ворасидениб существенно продлил время до перехода к следующей линии терапии: соответствующая медиана достигнута не была — тогда как в группе плацебо она вышла к 17,8 месяца; HR 0,26 (0,15–0,43; p<0,001).

    На протяжении 18 месяцев вероятность остаться в живых и не перейти к следующей линии терапии получилась равной 86% (77,8–90,8) — против 47% (35,8–58,2), а в течение 24 месяцев: 83% (74,0–89,6) — против 27% (7,9–50,8).

    Частота общего ответа (ORR) составила 11% (6,5–16,4) — против 3% (0,7–6,2): отношение шансов (odds ratio, OR) 4,88 (1,56–15,25).

    Применение ворасидениба характеризовалось нежелательными явлениями (НЯ) в основном легкой степени тяжести. С НЯ в тяжелой форме столкнулись 23% пациентов, и среди наиболее распространенных таковых: повышение АЛТ (у 10% испытуемых), повышение АСТ (4%), повышение гамма-глутамилтрансферазы [ГГТ] (3%).

     

    ЧТО ДАЛЬШЕ

    Клиническая программа ворасидениба (vorasidenib) продолжается. Так, NCT05484622 фазы I проверяет состоятельность сочетания ворасидениба с «Китрудой» (Keytruda, пембролизумаб), блокатором PD-1 авторства «Мерк и Ко» (Merck & Co.), для лечения рецидивирующей или рефрактерной IDH1-мутантной глиомы II или III степени злокачественности с контрастным усилением на МРТ-изображениях, ранее проходившей стандартную терапию.

    ViCToRy (NCT05609994) фазы I тестирует ворасидениб в комбинации с опухолеспецифической дендритноклеточной пептидной вакциной PEPIDH1M разработки «Анниас иммунотерапьютикс» (Annias Immunotherapeutics) в лечении рецидивирующей IDH1-мутантной прогрессирующей глиомы II или III степени злокачественности.

    Клиническое исследование NCT06478212 фазы Ib/II изучает добавление темозоломида (temozolomide) к ворасиденибу в случае глиомы II –IV степени злокачественности (фаза Ib) или астроцитомы IV степени злокачественности (фаза II).

     

    ЭКСПЕРТНЫЕ КОММЕНТАРИИ

    Диффузные глиомы с IDH-мутацией представляют собой наиболее распространенные злокачественные первичные опухоли головного мозга, диагностируемые у взрослых в возрасте до 50 лет. Они не поддаются лечению существующими методами, постоянно растут и инфильтрируют нормальную ткань мозга при отсутствии терапии [1] [2] [3].

    Результаты клинического испытания INDIGO (NCT04164901) фазы III подтвердили терапевтическую состоятельность ворасидениба (vorasidenib), если отталкиваться от, во-первых, показателя выживаемости без прогрессирования (PFS), более чем удвоившегося относительно плацебо (режим выжидания и наблюдения), и, во-вторых, существенного отсрочивания необходимости в следующей линии терапии.

    Таргетный механизм действия ворасидениба предполагает, что он будет назначаться на самой ранней стадии заболевания, поскольку такое лечение характеризуется наибольшим потенциалом долгосрочного модифицирующего эффекта [4], притом что мутации IDH возникают как раз на этих ранних этапах [5].

    Популяция пациентов в INDIGO отразила самую раннюю клиническую фазу в опухолевом генезе IDH-мутантной глиомы II степени злокачественности: в течение 1–5 лет после операции, до получения любой другой противоопухолевой терапии, до появления заметного контрастного усиления опухоли на МРТ-снимках.

    В дальнейшем, возможно, получится продемонстрировать оправданность сочетания ворасидениба с другими лекарственными агентами: например, блокатором PD-1 или ингибитором PARP. Подобный сочетанный подход, не исключено, пригодится в случае прогрессирования опухолей в ходе мононазначения ворасидениба, в рамках стандартной химиорадиотерапии, для лечения более злокачественных глиом.

     

    БОЛЬШИЕ ЧИСЛА

    После того как в 2018 году французская «Лаборатории Сервье» (Les Laboratoires Servier) за $2,4 млрд купила онкологический бизнес у ирландской «Шайр» (Shire), для коммерциализации и развития полученного лекарственного портфеля было сформировано подразделение в лице «Сервье фармасьютикалс» (Servier Pharmaceuticals) со штаб-квартирой в Бостоне (шт. Массачусетс, США) [1] [2].

    В руках «Сервье», помимо имевшегося собственного препарата «Аспарлас» (Asparlas, каласпаргаза пэгол) для лечения острого лимфобластного лейкоза, оказались «Онкаспар» (Oncaspar, пэгаспаргаза) против такого же заболевания и маркетинговые права на реализацию «Онивайда» (Onivyde, иринотекан в пегилированной липосомальной рецептуре) за пределами США и Тайваня, а также ряд экспериментальных активов.

    Pancreatic cancer
    «Онивайд»: продление жизни при метастатическом раке поджелудочной железы

    «Онивайд» — эффективное лечение метастатической протоковой аденокарциномы поджелудочной железы.

    В начале апреля 2021 года «Сервье» приобрела онкологический бизнес «Аджиос фармасьютикалс» (Agios Pharmaceuticals) за авансовых $1,8 млрд с обещанием последующей выплаты $200 млн по мере развития лекарственных проектов, плюс роялти от реализации готовых препаратов [3] [4].

    «Аджиос» предоставила ворасидениб (vorasidenib), на тот момент проходивший клиническую проверку, и уже одобренный IDH1-ингибитор «Тибсово» (Tibsovo, ивосидениб), показанный в лечении таких IDH1-мутантных онкопатологий, как острый миелоидный лейкоз, миелодиспластический синдром, холангиокарцинома.

    Кроме того, «Сервье» совместно с «Бристол-Майерс Сквибб» (Bristol-Myers Squibb) продвигает IDH2-ингибитор «Айдхифа» (Idhifa, энасидениб) соавторства «Аджиос» и «Селджен» (Celgene), ориентированный на лечение IDH2-мутантного острого миелоидного лейкоза.

    Когда «Сервье фармасьютикалс» только начинала строить онкологический бизнес, было обещано его удвоить в течение пяти лет. План был перевыполнен с лихвой: $183 млн дохода в 2018 году выросли до $678 млн в 2023-м [5].

  • Доконтактная профилактика ВИЧ-инфицирования: один, два или три укола в год

    Доконтактная профилактика ВИЧ-инфицирования: один, два или три укола в год

    ЧТО ПРОИЗОШЛО

    «Виив хелскеа» (ViiV Healthcare) пытается усовершенствовать доконтактную профилактику (PrEP) инфекции вируса иммунодефицита человека (ВИЧ) так, чтобы она стала максимально удобной для пациента.

     

    ОСНОВНЫЕ ФАКТЫ

    Пероральные PrEP-препараты очень эффективно защищают от заражения ВИЧ, но их приходится принимать на постоянной основе. Это ложится ощутимым бременем на приверженность профилактике: легко забыть об очередной дозе лекарства— а затем горько сожалеть.

    Не так давно появился инъекционный способ предупреждения ВИЧ-инфекции, предполагающий внутримышечные инъекции 1 раз в 2 месяца.

    В обозримом будущем PrEP станет еще удобнее: 1 инъекция раз в 4 месяца или даже в полгода.

    С учетом специфики конечных потребителей из групп высокого риска заражения ВИЧ, на которых в основном ориентирована PrEP, подобное очень редкое дозирование более чем востребовано.

    Открытым остается вопрос высокой цены: пока стоимость инъекционных PrEP-препаратов не станет сравнимой с таковой у пероральных, вряд ли следует рассчитывать на какое-либо ощутимо резкое снижение числа новых случаев ВИЧ-инфекции.

    Ленакапавир: величайшее изобретение, которое спасет человечество

    Gilead Sciences создала абсолютную защиту от заражения ВИЧ двумя инъекциями в год. Ленакапавир: самый полный обзор в мире.

     

    ПРЯМАЯ РЕЧЬ

    «ВИЧ-сообщество желает иметь доступ к препаратам более длительного действия, и мы уже заложили основу для следующего поколения таких лекарств. Мы делаем всё возможное, чтобы остановить эпидемию ВИЧ».

    Кимберли Смит (Kimberly Smith), руководитель отдела исследований и разработок «Виив хелскеа» (ViiV Healthcare).

    «Дальнейшее совершенствование АРТ-препаратов длительного действия — шаг к революции в лечении и профилактике ВИЧ».

    Кэлун Хань (Kelong Han), ответственный исследователь из «ГлаксоСмитКляйн» (GlaxoSmithKline).

     

    СУТЬ ВОПРОСА

    Долгое время предупредить заражение ВИЧ можно было лишь одним фармакологическим способом: каждый день принимать пероральный препарат «Трувада» (Truvada, эмтрицитабин + тенофовир дизопроксил фумарат; FTC/TDF) — сочетание нуклеозидного ингибитора обратной транскриптазы (NRTI) и нуклеотидного ингибитора обратной транскриптазы (NtRTI) авторства «Гилеад сайенсиз» (Gilead Sciences). Для этих целей он был одобрен в середине июля 2012 года [1].

    В начале октября 2019 года «Гилеад» расширила PrEP-возможности, предложив ежедневный пероральный «Дескови» (Descovy, эмтрицитабин + тенофовир алафенамид фумарат; FTC/TAF), который, не уступая «Труваде» в защитной эффективности против ВИЧ-инфицирования, характеризуется более безопасным профилем, поскольку оказывает меньшее негативное влияние на кости и почки.

    «Дескови» (Descovy, эмтрицитабин + тенофовира алафенамид).
    «Дескови» разрешен для доконтактной профилактики ВИЧ-1

    «Труваде» придется подвинуться.

    Женщины могут воспользоваться «Дапиринг» (DapiRing, дапивирин; DPV-VR) — вагинальным кольцом, которое на протяжении месяца высвобождает ненуклеозидный ингибитор обратной транскриптазы (NNRTI), который организует ВИЧ-защиту на локальном уровне, то есть противодействует его передаче исключительно при вагинальном сексе. Гибкое силиконовое кольцо, продвигаемое некоммерческой исследовательской организацией Population Council, доступно главным образом в странах Африки с 2021 года [2] [3] [4].

    В конце 2021 года из стен «Виив» вышел «Апретуд» (Apretude, каботегравир; CAB-LA) длительного действия, который, назначаясь внутримышечными инъекциями 1 раз в 2 месяца, гарантирует почти абсолютную защиту от ВИЧ.

    «Апретуд»: новое лекарство для профилактики заражения ВИЧ

    Инъекция каботегравира раз в два месяца надежно защитит от ВИЧ-инфекции.

    «Виив» на достигнутом не останавливается, продолжая экспериментировать с различными рецептурами каботегравира (cabotegravir), ингибитора переноса цепи интегразой (INSTI, INI), в попытках максимально ослабить бремя инъекций. Не исключено, грядущая PrEP-схема позволит вводить каботегравир 1 раз в квартал, полгода или даже год.

     

    БОЛЬШИЕ ЧИСЛА

    Повсеместное распространение и внедрение в клиническую практику высокоэффективной антиретровирусной терапии (АРТ) привело к резкому снижению заболеваемости и смертности от ВИЧ. Однако передача вируса продолжает сохраняться. Об этом свидетельствуют ежегодно накапливаемые данные: если в 2000 году количество новых случаев заражения ВИЧ и летальных исходов от осложнений синдрома приобретенного иммунодефицита (СПИД) составляло 2,8 млн и 1,8 млн, то в 2023-м — 1,3 млн и 630 тыс. А вот число людей, живущих с ВИЧ, выросло с 27,2 млн до 39,9 млн человек [1].

    АРТ-препараты требуют пожизненного ежедневного перорального приема, что сопровождается как краткосрочными, так и долгосрочными токсическими эффектами. Не исключаемая вероятность необходимости изменения АРТ-схемы, вызванная появлением резистентности, и строгость в соблюдении режима лечения являются серьезными терапевтическими ограничениями [2] [3] [4] [5].

    Вот почему поиск наилучших способов предотвращения распространения инфекции — приоритетное направление исследований в области ВИЧ/СПИДа. Поэтапное развитие доконтактной профилактики при помощи пероральных АРТ-препаратов, которым по силам снижать риск заражения на 99% [6], привело к появлению парентеральной формы каботегравира длительного действия: внутримышечная инъекция 1 раз в 2 месяца — и организована почти абсолютная защита от ВИЧ.

     

    КАК ЭТО РАБОТАЕТ

    Каботегравир (cabotegravir [CAB], GSK1265744), будучи ингибитором переноса цепи интегразой (INSTI, INI) и являясь структурным аналогом долутегравира (dolutegravir, DTG), блокирует интегразу ВИЧ путем связывания с ее активным сайтом, тем самым предотвращая перенос и интеграцию вирусного генома в ДНК клеток-хозяина. Поскольку это необходимый шаг для репликации вируса, его дальнейшее распространение становится ограниченным [1] [2].

    Если усредненный период полувыведения перорального каботегравира составляет 41 час, то у рецептуры каботегравира с пролонгированным высвобождением — 5,6–11,5 недели.

    Ноу-хау каботегравира длительного действия (CAB-LA) реализовано фирменной рецептурой водной наносуспензии, содержащей каботегравир в форме свободной кислоты в виде кристаллических частиц субмикронного размера (около 200 нм) [3] [4] [5].

    CAB-LA изготовлен из кристаллической формы свободной кислоты каботегравира, которая обладает низкой растворимостью в воде, длительным периодом полувыведения из организма и высокой противовирусной активностью. Эти свойства оптимальны для системы доставки в виде наносуспензии. Благодаря упаковке действующего вещества в виде твердых кристаллов, как наиболее эффективной формы с точки зрения соотношения веса и объема, удалось обеспечить высокую загрузку препарата, что, в свою очередь, минимизировало объем инъекции для заданной дозы.

    CAB-LA разработан как депо-препарат с контролируемым растворением: стадией, лимитирующей (ограничивающей) скорость абсорбции (всасывания) препарата, является растворение его частиц в межклеточной жидкости, окружающей депо. Помимо растворимости влияние на растворение и абсорбцию оказывает размер частиц. Уменьшение размера частиц увеличивает площадь поверхности частиц препарата и, следовательно, скорость их растворения. Наночастицы не только улучшают растворение и абсорбцию, но и повышают удобство введения препарата через шприц.

    Соответствующая технология NanoCrystal создана «Элан драг текнолоджис» (Elan Drug Technologies), бизнес-подразделением «Элан корпорейшн» (Elan Corporation) [6]. В сентябре 2011 года «Alkermes» (Alkermes) за 960 млн долларов купила«Элан драг текнолоджис» [7] [8].

    На базе технологии NanoCrystal выпущено немало лекарственных препаратов с пролонгированным высвобождением. Так, в июле 2009 года Янссен» (Janssen), входящая в состав «Джонсон энд Джонсон» (Johnson & Johnson), предложила «Инвега Сустенна» / «Ксеплион» (Invega Sustenna /Xeplion, палиперидон), атипичный антипсихотик для лечения шизофрении внутримышечной инъекцией 1 раз в месяц [9]. В мае 2015-го появилась усовершенствованная версия палиперидона (paliperidone) в лице препарата «Инвега Тринза» / «Тревикта» (Invega Trinza / Trevicta, палиперидон), назначаемого 1 раз в 3 месяца [10]. В сентябре 2021 года вышел «Инвега Хафьера» / «Байанли» (Invega Hafyera / Byannli, палиперидон), инъекции которого осуществляются 1 раз в полгода [11].

     

    КЛИНИЧЕСКИЕ ПОДРОБНОСТИ

    Продолжающееся клиническое исследование NCT05418868 фазы I (нерандомизированное, открытое, многоцентровое) изучает различные рецептуры каботегравира сверхдлительного действия среди здоровых взрослых добровольцев (n=70).

    В одной части испытания участникам назначали каботегравир в новой формуляции (CAB-ULA) подкожно (n=16) или внутримышечно (n=32) в дозах 800 мг, 1200 мг или 1600 мг, а затем сравнивали фармакокинетические показатели с внутримышечной коммерческой рецептурой каботегравира 200 мг/мл (CAB200), уже одобренной под брендом «Апретуд» для PrEP-задач.

    Как выяснилось, во-первых, максимальная концентрация CAB-ULA в плазме крови (Cmax), независимо от способа введения, оказалась ниже, чем у CAB200 при той же дозе, что указывает на более медленную абсорбцию (всасывание) CAB-ULA [1].

    Во-вторых, прогнозируемый период полувыведения (T1/2), отражающий время, в течение которого препарат находится в организме, при подкожном и внутримышечном введении CAB-ULA получился в 6 и 2 раза продолжительнее, чем период полувыведения CAB200 [2].

    Согласно предварительным выводам фармакокинетического моделирования, CAB-ULA, применяемый внутримышечно в дозе 1600 мг/3 мл каждые 4 месяца (или даже реже), потенциально способен обеспечить лекарственную экспозицию на уровне, аналогичном или выше того, который предоставляет «Апретуд», назначаемый в дозе 600 мг/3 мл каждые 2 месяца.

    CAB-ULA характеризовался приемлемой переносимостью. Не выявлено нежелательных явлений (НЯ), которые привели бы к прекращению исследования. Наиболее распространенными НЯ были реакции в месте введения препарата, в большинстве случаев носившие легкую степень выраженности и продолжавшиеся не дольше недели.

    Рецептуры CAB-ULA с использованием рекомбинантной человеческой гиалуронидазы (rHuPH20) в дозе 10000 МЕ себя не оправдали по двум причинам: T1/2 был сравнимым с таковым у CAB200 (то есть нельзя говорить о возможности более редкого дозирования), НЯ проявлялись в тяжелой форме (эритема с некрозом).

     

    КОНТРАРГУМЕНТЫ

    Доконтактная профилактика — чрезвычайно эффективный способ предупредить ВИЧ-инфицирование, но только при условии, что прием PrEP-препарата осуществляется на регулярной основе, то есть на момент потенциального заражения в организме присутствует достаточная концентрация лекарственных веществ. Если человек всё же заражается, это означает, что профилактика проводилась нерегулярно, спорадически, время от времени, с перерывами.

     

    Прорывные инфекции

    В очень и очень редких случаях ВИЧ-инфицирование может произойти в процессе следования стабильным курсом PrEP, то есть при достаточном уровне лекарства в организме. В научной литературе зафиксировано совсем немного таких случаев прорывной инфекции — с учетом 6,7 млн людей, когда-либо находившихся на PrEP или продолжающих придерживаться профилактического режима [1].

    Так, если говорить об истинной неудаче доконтактной профилактики при помощи «Трувады», в опубликованных историях болезни, обсервационных (наблюдательных) исследованиях и клинических испытаниях было зарегистрировано соответственно 7, 23 и 55 случаев прорывной инфекции. С поправкой на приверженность PrEP искомая частота составила крошечных 0,08% [2].

    Считается, что виновником прорыва вируса является половой контакт с человеком со штаммом ВИЧ, который уже выработал устойчивость к лекарственным веществам в составе PrEP и уровень которого достаточно высок для передачи. Как правило, именно мутации резистентности к эмтрицитабину, тенофовиру или обоим были причиной заражения на фоне «Трувады».

    Стоит отметить, что в некоторых случаях у людей была венерическая лимфогранулема прямой кишки (разновидность хламидий), которая, есть мнение, приводила к воспалению тканей с последующим образованием локальных ее участков, более уязвимых для ВИЧ.

    Случаев прорывной инфекции на фоне «Дескови» зафиксировано не было. Возможно, потому что он относительно недавно внедрился в клиническую практику либо обеспечивает лучшую защиту даже при неоптимальной приверженности.

    В ходе клинической проверки «Апретуда» было отмечено 6 случаев истинной неудачи PrEP (частота 0,13%) — все они в связи с резистентностью к каботегравиру [3].

    У некоторых людей, столкнувшихся с заражением на фоне «Апретуда», уровень лекарственного вещества внезапно снижался после инъекции. Получается, им требовалось больше времени, чтобы каботегравир длительного действия достиг целевых тканей (например, ректальных и вагинальных), где он формирует защиту. Как бы то ни было, результаты клинических испытаний продемонстрировали, что каботегравир длительного действия значительно эффективнее пероральных PrEP в задаче защиты от ВИЧ-инфицирования, потому что участники существенно реже пропускали очередную дозу.

    Настоящей неожиданностью стал первый случай вне клинических испытаний, когда один человек, придерживавшийся адекватного приема «Апретуда», всё же заразился ВИЧ по прошествии 91 дня после перехода с «Трувады». История болезни поразительна глубоким перверсивным поведением и сексуальной распущенностью. Не исключено, уязвимость в период перехода с одного PrEP на другой и выраженная девиантность стали причиной провала профилактики [4] [5] [6].

    • 28-летний индивидуум с биологическим мужским полом, относящий себя к небинарным людям и предпочитающий местоимение «они», вёл сверхактивную половую жизнь с мужчинами цисгендерной идентичности (20–30 новых контактов ежемесячно) и одним основным ВИЧ-положительным партнером (с мутациями резистентности к NRTI и INSTI и неопределяемым уровнем вируса на фоне АРТ), практикуя оральный и анальный секс без презерватива и рецептивный анальный секс с фистингом, а также самоназначая множественные внутримышечные инъекции тестостерона. За 6 месяцев до столкновения с прорывной инфекции был диагностирован вторичный сифилис и оспа обезьян.

     

    Синдром раннего вирусного подавления длительного действия

    Имеются некоторые опасения относительно ВИЧ-инфекции, приобретенной во время приема каботегравира длительного действия или до его начала, но не выявленной. Она характеризуется клинической и вирусологической картиной, отличной от острой ВИЧ-инфекции (AHI), которая наблюдается в случае провала пероральной PrEP и которая обычно протекает симптоматично и легко обнаруживается традиционными лабораторными тестами.

    Синдром раннего вирусного подавления длительного действия (LEVI) — новый термин, введенный для описания уникальных особенностей ВИЧ-инфекции в контексте каботегравира длительного действия: вялотекущая вирусная репликация, отсроченное выявление с помощью стандартных тестов четвертого поколения, повышенный риск лекарственной устойчивости, минимальные симптомы или их отсутствие [7].

    Особую тревогу вызывает резистентность к INSTI, поскольку большинство международных руководств рекомендуют схемы на основе INSTI в качестве первой линии лечения ВИЧ-инфекции [8] [9] [10] [11]. То есть придется прибегать к альтернативной АРТ: например, трехкомпонентному режиму с усиленным дарунавиром — до момента получения результатов тестирования на генотипическую резистентность.

    Ввиду вышесказанного следует прибегать к скорректированной стратегии скрининга на ВИЧ: проводить тестирование на РНК ВИЧ в течение недели до начала назначения каботегравира длительного действия, а затем при каждой очередной инъекции, а также ежеквартально на протяжении 12 месяцев после прекращения курса PrEP [12].

    Чувствительные РНК-тесты способны выявить большинство новых инфекций до развития основных мутаций резистентности к INSTI [13]. Однако их ограниченная доступность и более высокая стоимость ставит барьеры для широкого доступа к каботегравиру длительного действия, особенно в странах с низким и средним уровнем дохода. Впрочем, даже при отсутствии подобных тестов, основанных на амплификации нуклеиновых кислот (NAAT), повышенный риск резистентности к INSTI компенсируется значительным снижением числа новых ВИЧ-инфекций [14] [15].

    Длительный скрининг после прекращения PrEP-инъекций необходим из-за риска развития резистентной ВИЧ-инфекции в период так называемого фармакокинетического хвоста, когда остаточная концентрация каботегравира в плазме, пусть даже сниженная до недостаточного для защиты уровня, всё еще может оказать селективное давление. В этот период рекомендовано назначать пероральные PrEP-препараты [16].

     

    Нежелательные явления

    Наблюдаемый рост новых случаев гипертонии при приеме «Апретуда» требует дополнительного изучения и особой бдительности по мере расширения его PrEP-охвата. В литературе всё чаще высказываются предположения о связи INSTI с повышением артериального давления, инсулинорезистентностью, нарушением метаболизма, сердечно-сосудистым риском [17].

     

    Цена

    Немаловажен вопрос цены каботегравира длительного действия.

    В США одна инъекция «Апретуда» обходится в 3927 долларов (это полная стоимость, не учитывающая скидки и дисконты и взимаемая в случае отсутствия покрытия медицинской страховкой) [18].

    Согласно экспертным оценкам, без оглядки на всю перспективность «Апретуда», чтобы его внедрение оказалось финансово оправданным в странах с низким и средним уровнем дохода и высокой распространенностью ВИЧ, цена должна быть разумной и не превышать двойную стоимость двухмесячного запаса «Трувады»: к примеру, укладываться в пределы 9–15 долларов за инъекцию [19].

    Согласно оценочному анализу, генерические компании могут производить каботегравир длительного действия по цене 30–40 долларов за годовой профилактический курс. При условии умеренного спроса (800 тыс. потребителей ежегодно) цена снизится до 14–16 долларов. Эти суммы не учитывают капитальные затраты и расходы на разработку в размере 8–10 млн долларов; в смету входит стоимость оборудования, испытаний биоэквивалентности, создания конечной рецептуры [20].

    В июле 2022 года «Виив» лицензировала каботегравир длительного действия Патентному фонду лекарственных средств ЮНИТЭЙД (MPP), целью которого является расширение доступа бедных стран к лекарственным препаратам. Девяти десяткам государств (из стран бывшего СССР это Киргизия, Таджикистан, Узбекистан, Украина) дозволено реализовывать на своей территории дженерик «Апретуда» для PrEP. Копии начнут появляться не ранее 2027 года: генерическим фармкомпаниям, включая «Ауробиндо фарма» (Aurobindo Pharma), «Ципла» (Cipla) и «Майлан» (Mylan), которым переданы соответствующие технологии производства, должны не только наладить выпуск, но и подготовить регистрационные досье для местных регуляторов и Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) [21].

    Каботегравир длительного действия зарегистрирован в России под брендом «Вокабриа» (Vocabria) в конце 2022 года, но разрешен только для лечения ВИЧ-инфекции [22]. По состоянию на начало августа 2024 года в свободной продаже этого препарата нет.

     

    ЧТО ДАЛЬШЕ

    Параллельно «Виив» раскрыла предварительные подробности о новом пролекарстве каботегравира, которое в теории позволит осуществлять еще более редкое дозирование в целях профилактической защиты от ВИЧ-инфицирования: 1 или 2 инъекции в год [1].

    Каботегравира стеарат (cabotegravir stearate, M2CAB) формирует локальные и распределенные по макрофагам депо действующего вещества, что приводит к фармакокинетике типа «флип-флоп» — нетипичной ситуации, когда скорость абсорбции препарата (или скорость его поступления в кровь) медленнее скорости его элиминации. M2CAB изучается в рецептуре инъекционной суспензии для внутримышечного введения (XVIR-110) [2] [3].

    Согласно доклинической проверке на животных (крысах и собаках), однократное назначение XVIR-110 обеспечило низкую экспозицию пролекарственного M2CAB, но высокую и персистирующую экспозицию лекарственного каботегравира в течение всего периода исследования (7 и 5 месяцев соответственно). Предполагается, что концентрации, превышающие 90-процентную ингибирующую концентрацию с коррекцией на связывание с белками (PB-IC90), сохранятся на протяжении более чем 12 месяцев. Если перенести собранные модельные данные на человеческий организм, получается, что XVIR-110 можно будет назначать 1 раз в 6 или даже 12 месяцев.

    XVIR-110 характеризовался приемлемой переносимостью, без признаков дозолимитирующих реакций по месту введения. Экспериментальный препарат продемонстрировал менее выраженные ранние микроскопические изменения после инъекции, включая некроз тканей, воспаление и инфильтрацию иммунными клетками, если сравнивать с коммерческим каботегравиром в эквивалентных дозах.

    Новые лекарства против ВИЧ, которые можно применять один раз в полгода

    …задумала разработать ViiV Healthcare.

  • «Шингрикс»: мощная вакцина против опоясывающего лишая

    «Шингрикс»: мощная вакцина против опоясывающего лишая

    РЕЗЮМЕ

    • Опоясывающий лишай (опоясывающий герпес) — распространенное заболевание, вызывающее сыпь и болевой синдром.
    • С возрастом риск столкнуться с опоясывающим лишаем резко возрастает.
    • «Шингрикс» (Shingrix, RZV) авторства «ГлаксоСмитКляйн» (GlaxoSmithKline) — единственная вакцина, которая предоставляет безоговорочно мощную и надежную защиту от опоясывающего лишая.
    • После вакцинации «Шингрикс» иммунитет против опоясывающего лишая сохраняется на протяжении 10 лет и даже дольше.
    • Фармотрасль продолжает искать варианты улучшить защитные показатели «Шингрикс».

     

    ЧТО ПРОИЗОШЛО

    Иммунная защита от опоясывающего лишая, активированная вакциной «Шингрикс» (Shingrix, RZV), сохраняется на протяжении не менее чем десяти лет после прививки.

    «Шингрикс» — вакцина, предназначенная для профилактики опоясывающего герпеса и постгерпетической невралгии.

    Сила превентивной защиты, предоставляемой «Шингрикс», близка к 90% (или даже превышает) и держится многие годы, причем вне зависимости от возраста (справедливо для лиц без ослабленного иммунитета).

    Инактивированная рекомбинантная вакцина «Шингрикс», разработанная «ГлаксоСмитКляйн» (GlaxoSmithKline), вводится внутримышечно дважды — с интервалом от двух до шести месяцев.

    До появления «Шингрикс» профилактика опоясывающего лишая была возможна только одной вакциной: живой аттенуированной «Зоставакс» (Zostavax, ZVL) авторства «Мерк и Ко» (Merck & Co.). Иммунизационная эффективность «Зоставакс» посредственна: она снижается риск развития заболевания на 51%, а постгерпетической невралгии на 67%.

    «Шингрикс» (Shingrix)

     

    ПОЧЕМУ ЭТО ВАЖНО

    У переболевших (обычно в детстве) ветряной оспой (ветрянкой) вызвавший ее вирус остается персистировать в нейронах спинномозговых узлов и черепных нервов. В случае реактивации латентного (спящего) вируса ветряной оспы (герпесвирус человека типа 3, Human alphaherpesvirus 3; варицелла-зостер, Varicella zoster virus, VZV) возникает другая форма этой инфекции — опоясывающий лишай (опоясывающий герпес).

    Вероятность развития опоясывающего лишая возрастает по мере снижения Т-клеточного иммунитета, поэтому в группе риска находятся люди пожилого возраста или с ослабленной иммунной системой [1], а также те, кто страдает хроническими заболеваниями, такими как хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ), сахарный диабет или астма [2].

    Заболевание, так или иначе поражающее каждого третьего человека [3] [4] [5] [6], приводит к болевому синдрому (жжение, покалывание, онемение, пульсация, повышенная чувствительность, пульсация) и появлению волдырей на коже с дерматомным типом распределения [7] [8] [9] [10].

    Сыпь при опоясывающем лишае обычно проходит через две–четыре недели, тогда как обременяющая постгерпетическая невралгия у одной пятой заболевших может сохраняться месяцами и годами после заживления кожных поражений.

    Среди множества других осложнений: офтальмологический опоясывающий герпес, синдром Рамсея Ханта (ганглионит узла коленца лицевого нерва), миелопатия, асептический менингит, энцефалит, полинейропатия (включая синдром Гийена — Барре), полирадикулит, васкулопатия, острый некроз сетчатки, прогрессирующий некроз наружных слоев сетчатки.

    Лечение опоясывающего лишая, которое следует начинать не позднее 72 часов после манифестации заболевания, предполагает применение системных противовирусных препаратов, таких как валацикловир (valaciclovir), фамцикловир (famciclovir), ацикловир (aciclovir), бривудин (brivudine), фоскарнет (foscarnet), аменамевир (amenamevir).

     

    КАК ЭТО РАБОТАЕТ

    «Шингрикс» (Shingrix, GSK1437173A, Hz/su) — инактивированная рекомбинантная субъединичная вакцина, сочетающая антиген в виде оболочечного гликопротеина E (gE) вируса ветряной оспы и адъювантную систему AS01B, улучшающую иммунологический ответ [1] [2] [3].

    Иммунное воздействие белка gE стимулирует выработку антител против него, тем самым формируя адаптивный иммунитет против вируса.

    Фирменный адъювант AS01B, заключенный в липосомальную рецептуру, комбинирует 3-О-дезацилированный 4′-монофосфорил-липид A (MPL) сальмонеллы (Salmonella minnesota) и молекулу сапонина (QS-21) из растительного экстракта квиллайи мыльной (Quillaja saponaria).

    MPL, работающий как агонист толл-подобного рецептора 4 (TLR), стимулирует антигенпрезентирующие клетки посредством активации врожденного иммунитета. QS-21 действует как стимулятор путей врожденного иммунитета в моноцитах. Липосомальная формуляция нивелирует присущую QS-21 гемолитическую активность, а также усиливает презентацию антигена по сравнению с эмульсионной рецептурой AS02 [4] [5] [6] [7] [8] [9].

     

    ДОСТУПНОСТЬ

    Коммерческий дебют вакцины «Шингрикс» (Shingrix, RZV) состоялся в Канаде в середине октября 2017 года [1].

    В США «Шингрикс» получила одобрение Управления по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) дважды. Вначале, в конце октября 2017 года, для профилактики опоясывающего лишая среди лиц в возрасте 50 лет и старше [2]. А затем, в конце июля 2021-го, — для такой же задачи среди лиц в возрасте 18 лет и старше, находящихся в группе риска развития опоясывающего лишая ввиду иммунодефицита или иммуносупрессии по причине заболевания или терапии [3].

    В Европе «Шингрикс» заручилась аналогичными маркетинговыми разрешениями  Европейского агентства по лекарственным средствам (EMA) в конце марта 2018 года и конце марта 2020-го [4].

    В России «Шингрикс» прошла регистрацию Минздрава по указанным двум показаниям в конце августа 2023 года [5].

     

    БОЛЬШИЕ ДЕНЬГИ

    Если в 2022 году «ГлаксоСмитКляйн» (GlaxoSmithKline) наторговала вакциной «Шингрикс» (Shingrix, RZV) на 2,96 млрд фунтов (3,67 млрд долларов), то в 2023-м ее реализация составила 3,45 млрд фунтов (4,27 млрд долларов).

    [membership level=»2″ show_noaccess=»true»]

    Перешагнуть планку в 1 млрд долларов продаж «Шингрикс» сумела мгновенно: через год после своего запуска.

    Впечатляющий спрос на «Шингрикс» не идет ни в какое сравнение со скромными успехами вакцины «Зоставакс» (Zostavax, ZVL), которая, дебютировав в мае 2006 года, так и не смогла стать бестселлером: пик интереса пришелся на 2014 год, когда она принесла «Мерк и Ко» (Merck & Co.) 765 млн долларов.

    Ввиду категорически превосходящей эффективности «Шингрикс» закат «Зоставакс» был неминуем. В середине ноября 2020 года «Мерк и Ко» прекратила ее продвижение в США, на главном рынке сбыта любой фармацевтической продукции [1].

    История имеет и обратную сторону. В свое время «Мерк и Ко» и ее «Гардасил» / «Гардасил 9» (Gardasil / Gardasil 9) вытеснили «ГлаксоСмитКляйн» и ее «Церварикс» (Cervarix) из американского бизнеса прививок против вируса папилломы человека (ВПЧ). Так, если в 2023 году мировые продажи первых вышли к внушительным 3,94 млрд долларов, то второй — к скромным 117 млн фунтов (145 млн долларов).

    [/membership]

     

    ЭФФЕКТИВНОСТЬ

    Клинические исследования ZOE-50 (ZOSTER-006, NCT01165177) и ZOE-70 (ZOSTER-022, NCT01165229) фазы III (рандомизированные, двойные слепые, плацебо-контролируемые, многоцентровые, международные), привлекшие свыше 31 тыс. человек соответственно в возрасте ≥ 50 и ≥ 70 лет, установили, после наблюдений в течение медианных 3,1 и 4,0 лет, следующую высокую профилактическую эффективность «Шингрикс» (Shingrix, RZV) против опоясывающего лишая [1] [2] [3] [4]:

    • ≥ 50 лет: 97% (95% ДИ [здесь и далее]: 94–99);
    • ≥ 60 лет: 98% (93–100);
    • ≥ 70 лет: 91% (87–95);
    • ≥ 80 лет: 91% (80–97).

    «Шингрикс» аналогично успешно предотвратила развитие постгерпетической невралгии:

    • ≥ 50 лет: 100% (77–100);
    • ≥ 60 лет: 100% (41–100);
    • ≥ 70 лет: 89% (69–97);
    • ≥ 80 лет: 71% (−52–97).

    «Шингрикс» защитила от развития осложнений опоясывающего лишая, отличных от постгерпетической невралгии, таких как васкулит, инсульт, а также диссеминированное, офтальмологическое, неврологическое или висцеральное заболевание. Профилактическая эффективность составила 94% (60–100) и 92% (43–100) среди лиц в возрасте ≥ 50 и ≥ 70 лет соответственно [5].

    [membership level=»3″ show_noaccess=»true»]

    «Шингрикс» надежно предотвращала развитие опоясывающего лишая на протяжении длительного времени после иммунизации, успешно преодолевая проблему старения иммунной системы и обеспечивая стойкую защиту вне зависимости от возраста. Так, после иммунизации «Шингрикс» превентивный щит поддерживался как минимум в течение 3 лет после прививки лиц в возрасте ≥ 50 лет [6] [7]. Эффективность вакцины на протяжении медианных 7 лет составила 91% (88–93), притом что уровень защиты изменялся следующим образом: 98% → 93% → 92% → 90% → 85% → 85% → 84% [8].

    • Для сравнения: эффективность вакцины «Зоставакс» (Zostavax, ZVL) для защиты от опоясывающего герпеса лиц в возрасте ≥ 50 лет ослабевала быстро, составляя 68% (65–70) в первый год после прививки, 47% (44–50) в течение второго года и 32% (15–45) по прошествии восьми лет [9].

    Долгосрочные наблюдения за участниками (n>7000) клинического испытания ZOSTER-049 (NCT05371080) фазы III (рандомизированного, открытого, многоцентрового, международного) выяснили, что после вакцинации «Шингрикс» иммунитет против опоясывающего герпеса сохранялся очень долгое время на прилично высоком уровне [10]. Показатели устойчивой защитной эффективности таковы:

    • ≥ 50 лет: 80% (74–85) — в период от 6 до 11 лет после прививки;
    • ≥ 50 лет: 82% (63–92) — на 11-м году после вакцинации;
    • ≥ 70 лет: 73% (63–81) — в период от 6 до 11 лет после прививки.

    Клинические исследования ZOSTER-002 (NCT01610414; #1) и ZOSTER-039 (NCT01767467; #2) фазы III (рандомизированные, двойные слепые, плацебо-контролируемые, многоцентровые, международные) пригласили взрослых (18 лет и старше) пациентов (n=1721 и n=515) с ослабленной иммунной системой (иммунокомпрометированным статусом), — соответственно прошедших аутологичную трансплантацию гемопоэтических клеток или с гематологическими злокачественными новообразованиями (множественная миелома, неходжкинская B-клеточная лимфома, хронический лимфоцитарный лейкоз и др.) [11] [12].

    Защитная эффективность «Шингрикс» составила:

    • ≥ 18 лет (#1): 68% (55–78);
    • ≥ 50 лет (#1): 67% (53–78);
    • ≥ 18 лет (#2): 87% (44–99).

    Эффективность «Шингрикс» в задаче предупреждения постгерпетической невралгии следующая:

    • ≥ 18 лет (#1): 89% (23–100);
    • ≥ 50 лет (#1): 88% (10–100).

    Клиническое исследование NCT02581410 фазы III (нерандомизированное, открытое, многоцентровое) подтвердило, что «Шингрикс» успешно справляется с профилактикой опоясывающего лишая среди лиц, ранее привитых альтернативной вакциной «Зоставакс» [13] [14].

    Клинические исследования NCT01954251, NCT02045836, NCT03439657 и NCT02052596 фазы III (рандомизированные, открытые, многоцентровые, многоцентровые, международные) продемонстрировали, что «Шингрикс» можно без каких-либо проблем назначать совместно с другими вакцинами, такими как противогриппозная «Флуарикс» (Fluarix), пневмококковые «Пневмовакс 23» (Pneumovax 23) и «Превенар 13» (Prevnar 13), а также «Бустрикс» (Boostrix) против столбняка, дифтерии и коклюша — не обнаружено признаков взаимного вмешательства в иммунный ответ со стороны антигенов, содержащихся в этих вакцинах [15] [16] [17] [18]. Параллельную вакцинацию уместно осуществлять инъекциями в разные анатомические места [19] [20].

    Клиническое исследование ZOSTER-026 (NCT01751165) фазы III (рандомизированное, открытое, многоцентровое, международное) показало, что вторую (бустерную) дозу «Шингрикс» можно вводить равно как через 2 месяца после первой, так и по прошествии 6 месяцев [21].

    [/membership]

     

    АЛЬТЕРНАТИВЫ

    С октября 2017 года в Южной Корее доступна вакцина «Скайзостер» (SKYZoster), разработанная местной «Эс-кей байосайенсиз» (SK Bioscience) для профилактики опоясывающего лишая у лиц в возрасте 50 лет и старше [1].

    [membership level=»2,3″ show_noaccess=»true»]

    Защитная эффективность живой аттенуированной вакцины «Скайзостер» (NBP608) находится на приблизительно таком же уровне, как у «Зоставакс» (Zostavax, ZVL) авторства «Мерк и Ко» (Merck & Co.) [2].

    В 2022 году «Скайзостер» занимала 54% корейского рынка, оставшиеся 46% принадлежали «Зоставакс» [3].

    Однако в 2023-м, в первый год доступности «Шингрикс» (Shingrix, RZV), всё резко поменялось: вакцина «ГлаксоСмитКляйн» (GlaxoSmithKline) мгновенно захватила 44% продаж, оставив «Скайзостер» и «Зоставакс» по 30% и 26%. Что примечательно, клиническому внедрению «Шингрикс» не помешала ее относительно высокая цена в 500 тыс. вон (365 долларов) — против стоимости «Скайзостер» в 150 тыс. вон (110 долларов) и «Зоставакс» в 170 тыс. вон (125 долларов) [4].

    В январе 2023 года Китай одобрил первую вакцину для профилактики опоясывающего лишая собственной разработки. Живая аттенуированная вакцина создана «Чанчунь Би-си-эйч-ти байотекнолоджи» (Changchun BCHT Biotechnology) [5].

    [/membership]

     

    ТЕМ ВРЕМЕНЕМ

    В начале 2024 года «Курево ваксин» (Curevo Vaccine), за которой стоит корейская «Си-джи байофарма» (CG Biopharma), уведомила об успешной клинической проверке амезосватеина (amezosvatein, CRV-101), экспериментальной адъювантной субъединичной вакцины на основе гликопротеина E (gE) вируса ветряной оспы, которая прошла прямое сравнение с «Шингрикс» (Shingrix, RZV) [1].

    [membership level=»2,3″ show_noaccess=»true»]

    В клиническом исследовании NCT05304351 фазы II вакцинный кандидат амезосватеин продемонстрировал равно как нехудшую профилактическую эффективность против опоясывающего лишая, так и улучшенный профиль безопасности.

    Как утверждает «Курево», несмотря на высокий уровень защиты от опоясывающего герпеса, которым наделяет «Шингрикс», степень ее внедрения среди нуждающихся в этой прививке лиц остается низкой. Так, заявлено, что две трети американцев не иммунизированы против опоясывающего герпеса, тогда как в Европе, Китае и в целом в мире «Шингрикс» получили менее 5% представителей группы риска развития опоясывающего лишая. Проблема связана в том числе с переносимостью вакцины авторства «ГлаксоСмитКляйн» (GlaxoSmithKline): якобы после первой дозы «Шингрикс» приблизительно 20–30% человек не обращаются за второй ее дозой по причине нежелательных явлений (НЯ).

    Согласно исследованиям самой «ГлаксоСмитКляйн», действительно после «Шингрикс» широко распространены такие НЯ, как боль (в среднем в 80% случаев), покраснение (38%) или отечность (27%) в месте инъекции, боль в мышцах (47%), усталость (47%), головная боль (40%), озноб (29%), повышение температуры тела (22%), тошнота, рвота, диарея или боль в области живота (18%) [2]. Однако нежелательные явления не приводили к столь внушительному, как уверяет «Курево», проценту отказа от второй дозы «Шингрикс» [3] [4].

    [/membership]

     

    КОНВЕЙЕР

    Фармпроизводители не оставляют надежду предложить новые профилактические вакцины, которые бы эффективнее, чем «Шингрикс» (Shingrix, RZV), справлялись с предупреждением опоясывающего лишая и его осложнений.

    [membership level=»2,3″ show_noaccess=»true»]

    В четвертом квартале 2024 года китайская «Бэйцзин Лучжу байотекнолоджи» (Beijing Luzhu Biotechnology) намеревается отправить на регистрацию LZ901 — рекомбинантную вакцину, сделанную на основе гликопротеина E (gE) вируса ветряной оспы в тетрамерном исполнении и подкрепленную классическим адъювантным гидроксидом алюминия [1] [25].

    Китайская «Цзянсу Рекбайо текнолоджи» (Jiangsu Recbio Technology) работает над REC610 — рекомбинантной gE-вакциной с фирменным адъювантом BFA01, который позиционируется усовершенствованной версией адъюванта AS01B в «Шингрикс» [2] [3] [4] [5].

    Китайская «Кансино байолоджикс» (CanSino Biologics) совместно с британской «Баринтус байотерапьютикс» (Barinthus Biotherapeutics), ранее называвшей «Вакситек» (Vaccitech), трудится над VTP-400 (ChAdOx1-VZV, CS-2032, CSB-016) — вакциной на базе аденовирусного вектора шимпанзе (ChAdOx1), кодирующего антиген gE [6].

    Китайская «Имморна байотекнолоджи» (Immorna Biotechnology) верит в успех JCXH-105 — вакцины на базе самореплицирующейся РНК (срРНК), кодирующей антиген gE [7] [8] [9].

    Китайская «Максвакс байотекнолоджи» (Maxvax Biotechnology) исследует рекомбинантную gE-вакцину с фирменным адъювантом MA105, составленным из полиинозиновой:полицитидиловой кислоты (Poly I:C), функционирующей как агонист толл-подобного рецептора 3 (TLR3), молекулы сапонина (QS-21) из растительного экстракта квиллайи мыльной (Quillaja saponaria), липидных молекул [10] [11]

    Корейская «Си-эйч-эй ваксин рисёрч инститьют» (CHA Vaccine Research Institute) изучает CVI-VZV-001 — рекомбинантную gE-вакцину с фирменным адъювантом L-pampo, который представляет собой агонист толл-подобных рецепторов 1/2 и 3 (TLR1/2 и TLR3) [12] [13] [14].

    Корейская «Эубайолоджикс» (EuBiologics) сделала ставку на рекомбинантную вакцину, нанолипосомальные частицы которой демонстрируют иммунной системе антиген gE наряду с адъювантами EcML и CoPoP, представляющими собой соответственно монофосфорил-липид A (MPL) кишечной палочки (Escherichia coli) и кобальт-порфирин-фосфолипид (CoPoP) [15].

    Корейская «ДженУан лайф сайенс» (GeneOne Life Science) прорабатывает ДНК-вакцину GLS-5100 (VGX-5100). Лежащая в ее основе ДНК-плазмида кодирует гликопротеин E (gE) и предранние белки IE63 и IE62 вируса ветряной оспы, а также адъюванты интерлейкин 7 (IL-7) и интерлейкин 33 (IL-33) [16] [17].

    Корейская «Айджин» (EyeGene) исследует EZ-HZ — рекомбинантную gE-вакцину с адъювантом CIA05, агонистом толл-подобного рецептора 4 (TLR4) [18].

    «Дайнавакс текнолоджис» (Dynavax Technologies) занимается клинической проверкой Z-1018 — рекомбинантной gE-вакцины, подкрепленной адъювантом CpG 1018, который является агонистом толл-подобного рецептора 9 (TLR9), и опциональным гидроксидом алюминия [19].

    Не забыта, разумеется, мРНК-технология: «Байонтек» (BioNTech) и «Пфайзер» (Pfizer) тестируют BNT167, «Модерна» (Moderna) пробует силы с mRNA-1468, академические учреждения Китая разработали «Зосал» (Zosal) и mgE@Syn-LNP. Все эти вакцины против опоясывающего лишая кодируют антиген gE [20] [21] [22] [23] [24].

    [/membership]

  • Cardior Pharmaceuticals: передовое лечение сердечной недостаточности

    Cardior Pharmaceuticals: передовое лечение сердечной недостаточности

    ЧТО ПРОИЗОШЛО

    «Кардиор фармасьютикалс» (Cardior Pharmaceuticals) — немецкий биотехнологический стартап, разрабатывающий лекарственные препараты на основе РНК, предназначенные для профилактики, коррекции и лечения заболеваний сердца.

    Основное внимание «Кардиор» сосредоточено на широком спектре патологий, связанных с сердечной недостаточностью, вызванной ишемией, включая сердечную недостаточность после инфаркта миокарда и сердечную недостаточностью с сохраненной фракцией выброса. Фокус деятельности также направлен на борьбу с гипертрофической и дилатационной кардиомиопатией.

    Особенность подхода «Кардио» состоит в том, что ее экспериментальные лекарственные средства модулируют патофизиологические процессы на клеточном уровне, тем самым оказывая согласованный терапевтический эффект в разрезе ключевых признаков сердечных заболеваний, таких как гипертрофия сердца, фиброз, нарушенная сократимость, снижение васкуляризации.

    В конце марта 2024 года «Ново Нордиск» (Novo Nordisk) договорилась о покупке «Кардиор». Сделка, которая будет закрыта во втором квартале, предполагает, что датский фармацевтический гигант заплатит максимум 1,025 млрд евро (1,1 млрд долларов), включая аванс и поэтапные платежи по мере развития проектов [1].

    «Кардиор», в начале июля 2016 года вышедшая из стен Ганноверской медицинской школы, ранее смогла привлечь 80 млн евро инвестиционного финансирования [2] [3].

     

    ПОЧЕМУ ЭТО ВАЖНО

    Несмотря на доказанную эффективность фармакотерапии, сердечная недостаточность (СН) по-прежнему очень широко распространена во всём мире: в 2017 году ей страдали оценочно 64,3 млн человек [1] [2]. Скорость распространения СН, по сути пандемийная, несет серьезное бремя для здравоохранения и связана в том числе с тем, что лечение этого прогрессирующего и в целом необратимого кардиологического заболевания остается в основном симптоматическим, направленным главным образом на снижение нагрузки на сердце путем его защиты от вторичных нейрогормональных перегрузок и задержки жидкости [3].

    Существует большая неудовлетворенная медицинская потребность в новых методах лечения, направленных на патофизиологию хронической СН на органном уровне и воздействующих на ее ключевые патофизиологические процессы.

    Ситуация усугубляется тем, что пациенты с острым инфарктом миокарда (ИМ) подвержены высокому риску развития ранней и прогрессирующей СН или сердечной смерти, особенно если острый ИМ осложнен систолической дисфункцией левого желудочка [4] [5] [6].

    СН, развившаяся после ИМ, встречается часто и является мощным предиктором смерти [7] [8]. Частота ранней СН среди пациентов, госпитализированных по поводу ИМ, варьирует от 14% до 36% [6] [9]. Согласно ретроспективному анализу пациентов с острым ИМ, у 31% без СН в анамнезе она развилась во время госпитализации, а показатель летальности в течение одного года после постановки ее диагноза составил 11%, тогда как этот же показатель среди тех, у кого СН не развилась, был вдвое меньше (5%) [10].

     

    КАК ЭТО РАБОТАЕТ

    CDR132L представляет собой селективный ингибитор микроРНК-132 (miR-132), чрезмерная активация которой в сердечной ткани результирует прогрессирующим неблагоприятным ремоделированием сердца (изменением его структуры), в итоге рождающим сердечную недостаточность и подпитывающим ее прогрессирование.

    Терапевтическое применение CDR132L приостанавливает и частично обращает вспять патологическое нарушения, вызванные сердечной недостаточностью, в долгосрочной перспективе улучшая работу сердца и продлевая жизнь.

     

    МЕХАНИЗМ ДЕЙСТВИЯ

    МикроРНК-132 (miR-132) — это некодирующая (регуляторная) рибонуклеиновая кислота (нкРНК), уровень которой повышается в сердечной ткани в ответ на стресс кардиомиоцитов [1] [2].

    В кардиомиоцитах микроРНК-132 работает как центральный переключатель, влияющий на экспрессию генов, которые принимают решающее участие в дезадаптивном ремоделировании сердца, трансформации и патологическом росте сердечной мышцы (гипертрофии), способствуя неблагоприятному ремоделированию сердца, развитию и прогрессированию сердечной недостаточности.

    Согласно доклиническим исследованиям, микроРНК-132 влияет на сигнальные пути, задействованные в росте кардиомиоцитов, аутофагии, обмене кальция и сократимости [1] [3] [4] [5] [6] [7].

    Так, сверхэкспрессия микроРНК-132 приводит к подавлению антигипертрофического и проаутофагического фактора транскрипции FOXO3, что результирует гиперактивацией прогипертрофической сигнализации кальциневрин–NFAT и нарушением аутофагического ответа. Сверхэкспрессия микроРНК-132 отражается подавлением экспрессии гена ATP2A2 (SERCA2), участвующего в обмене внутриклеточного кальция и кинетике сокращений, что способствует ремоделированию сердца.

    CDR132L — синтетический антисмысловой олигонуклеотид (ASO), селективный ингибитор микроРНК-132 [5].

    В доклинических исследованиях на животных моделях подострой и хронической сердечной недостаточности после инфаркта миокарда CDR132L оказал сильное благотворное влияние в виде обратного ремоделирования сердца, улучшения фракции выброса левого желудочка, улучшения систолической и диастолической функции сердца, снижения концентрации NT-proBNP [1] [3] [4] [5].

    Таким образом, благодаря кардиомиоцитоспецифическим эффектам CDR132L, который блокирует аберрантно повышенную экспрессию микроРНК-132, причинно связанную с ремоделированием сердца и прогрессированием сердечной недостаточности, представляется возможным обратить вспять ишемическое и неишемическое ремоделирование сердца и восстановить нормальные клеточные функции, по итогам улучшив сердечную деятельность у пациентов с сердечной недостаточностью.

     

    ЧТО ВЫЯСНИЛОСЬ

    В клиническом исследовании FiH (NCT04045405) фазы Ib среди взрослых пациентов (n=28) со стабильной хронической сердечной недостаточностью ишемического происхождения (I–III класс NYHA) и сниженной фракцией выброса левого желудочка (фракция выброса левого желудочка [LVEF] < 50%и ≥ 30%) применение CDR132L, который назначался внутривенно двумя дозами с 4-недельным интервалом, отразилось ранними признаками улучшения сердечной функции.

    Так, медианное снижение уровня N-концевого прогормона мозгового натрийуретического пептида (NT-proBNP), достоверного биомаркера сердечной недостаточности, составило 23% — против его роста на 1% в группе плацебо. Терапия CDR132L отразилась улучшением LVEF, значительным сужением комплекса QRS и обнадеживающей положительной динамикой биомаркеров сердечного фиброза, таких как галектин 3 (LGALS3, MAC-2, GALIG), матричная металлопептидаза 1 (MMP1), липокалин 2 (LCN2, NGAL), белок-супрессор туморогенности 2 (ST2) [1].

    Каких-либо серьезных нежелательных явлений, связанных с применением CDR132L, не выявлено.

     

    ЧТО ДАЛЬШЕ

    Продолжается клиническое исследование HF-REVERT (NCT05350969) фазы II (рандомизированное, двойное слепое, плацебо-контролируемое, многоцентровое, международное), которое проверяет эффективность и безопасность назначения CDR132L пациентам (n=294) в возрасте 30–80 лет с хронической сердечной недостаточностью (I–III класс NYHA) со сниженной фракцией выброса (LVEF ≤ 45%) после острого инфаркта миокарда с подъемом сегмента ST (STEMI) или без подъема сегмента ST (NSTEMI).

    Первичная конечная точка эффективности лечения установлена процентным изменением индексированного конечно-систолического объема левого желудочка (LVESVI) по прошествии 6 месяцев, в период которых испытуемые внутривенно получат три дозы CDR132L (5 мг/кг или 10 мг/кг) или плацебо [1].

    Результаты будут готовы к концу 2024 года — началу 2025-го.

     

    СУТЬ

    Неблагоприятное структурное ремоделирование левого желудочка вследствие инфаркта миокарда является распространенной патологической особенностью, характеризующейся снижением фракции выброса левого желудочка и приводящей к сердечной недостаточности [1]. Среди пациентов с инфарктом миокарда таких больных насчитывается приблизительно 10–15% [2].

    Терапевтическое назначение CDR132L, который избирательно ингибирует микроРНК-132, ответственную за пагубное ремоделирование клеток сердца после инфаркта миокарда, приводит к снижению ненормально высокого системного уровня микроРНК-132, что должно отразиться такими положительными эффектами, как антигипертрофическое и противофиброзное действие, улучшение сократительной способности, восстановление плотности капилляров [3].

     

    ЧТО ЕЩЕ

    К запуску запланировано клиническое испытание REMOD-REVERT (NCT05953831) фазы II, которое оценит эффект обратного ремоделирования миокарда, оказываемый CDR132L, который назначается внутривенно шестью дозами по 4,52 мг/кг пациентам (n=130) в возрасте 40–85 лет с сердечной недостаточностью с умеренно сниженной фракцией выброса (HFmrEF) [LVEF 45–49%] или сердечной недостаточностью с сохраненной фракцией выброса (HFpEF) [LVEF ≥ 50%], страдающим сердечной гипертрофией.

    По прошествии 6 месяцев будут проанализированы десять первичных конечных точек эффективности лечения, такие как масса левого желудочка, максимальный объем левого предсердия, общий внеклеточный объем сердца, деформация левого предсердия, максимальная толщина стенки левого желудочка.

    Исследование должно завершиться к началу осени 2025 года.

     

    ВДОБАВОК

    «Кардиор» готовится к клиническому испытанию CDR132L для лечения дилатационной кардиомиопатии.

    На доклинических этапах разработки находятся два препарата-кандидата, ориентирующиеся на лечение гипертрофической кардиомиопатии: CDR348T и CDR641L, соответственно модулирующий и взаимодействующий с пока не раскрываемыми некодирующими РНК.

     

    СИНЕРГИЯ

    «Ново Нордиск» сейчас несется на волне успеха лекарственных препаратов против сахарного диабета и ожирения. Если в 2021 и 2022 гг. они заработали для датского фармацевтического гиганта 19,33 млрд и 22,09 млрд долларов, то в 2023-м уже 31,22 млрд долларов. В этот пакет лекарств входят инсулины и серия препаратов на базе семаглутида (semaglutide): «Оземпик» (Ozempic), «Ребелсас» (Rybelsus) и «Вегови» (Wegovy). Между тем нагнетаемая конкуренция в секторе фармакологической борьбы с лишним весом столь сильна, что приходится заблаговременно заботиться о будущем бизнеса.

    «Авикли»: базальный инсулин, который вводится один раз в неделю

    Novo Nordisk разработала инсулин икодек — весьма удобную для пациентов еженедельную версию инсулина.

    Наработки «Кардиор», призванные диверсифицировать лекарственный портфель «Ново Нордиск», органично примкнут к другим активам из планомерно развиваемого сердечно-сосудистого направления. Не исключено, когда-нибудь будет опробован комбинированный подход, сочетающий нескольких препаратов с разными механизмами действия.

    Так, вышеупомянутый семаглутид доказал, что, во-первых, снижает риск неблагоприятных исходов при сердечно-сосудистом заболевании на фоне ожирения и, во-вторых, успешно справляется с лечением сердечной недостаточности с сохраненной фракцией выброса среди пациентов с ожирением.

    «Вегови» (Wegovy, семаглутид)
    Семаглутид для похудения: дополнительная польза для сердца

    Эффективное снижение веса при помощи семаглутида сопровождается снижением риска сердечно-сосудистой смерти, инфаркта миокарда и инсульта.

    «Вегови»: лечение сердечной недостаточности при ожирении

    Семаглутид против ожирения попутно ослабит бремя сердечной недостаточности с сохраненной фракцией выброса.

    На завершающих этапах клинической проверки находится зилтивекимаб (ziltivekimab, NN6018, COR-001), моноклональное антитело против интерлейкина 6 (IL-6), которое изучается в лечении, во-первых, хронической сердечной недостаточности с умеренно сниженной фракцией выброса (HFmrEF) или сохраненной фракцией выброса (HFpEF) [LVEF > 40%] и системным воспалением, и, во-вторых, атеросклеротического сердечно-сосудистого заболевания (ASCVD) с хронической болезнью почек (CKD) и системным воспалением. Зилтивекимаб также тестируется в задаче предотвращения неблагоприятных кардиоваскулярных исходов после госпитализации по причине острого инфаркта миокарда.

    Зилтивекимаб, полученный в результате приобретения «Корвидиа терапьютикс» (Corvidia Therapeutics) в середине июня 2020 года за авансовых 725 млн долларов с обещанием дополнительных поэтапных выплат до 1,375 млрд долларов, назначается один раз в месяц подкожной инъекцией [1].

    Вскоре будет готов оцедуренон (ocedurenone, NN6023, KBP-5074), пероральный низкомолекулярный нестероидный антагонист минералокортикоидного рецептора (nsMRA), в середине октября 2023 года купленный у сингапурской «Кей-би-пи байосайенсиз» (KBP Biosciences) за сумму до 1,3 млрд долларов и изучаемый в лечении неконтролируемой гипертонии у пациентов с умеренно-тяжелой хронической болезнью почек [2].

    На ранних этапах клинических испытаний лечения сердечно-сосудистых заболеваний находятся NN6491, моноклональное антитело против ANGPTL3 для профилактики и лечения атеросклероза, и NN9003 (HS-001), изучаемая совместно с японской «Хартсид» (Heartseed) клеточная терапия для восстановления функций сердца при сердечной недостаточности, вызванной ишемической болезнью сердца (ИБС) [3] [4].

     

    ТЕМ ВРЕМЕНЕМ

    Если онкология переживает бум новых лекарств, то кардиология фактически стагнирует, будучи долгие десятки лет по сути лишенной каких-либо новых прорывных медикаментом. Впрочем, в последнее время ситуация изменилась.

    Так, в конце 2020 года «Новартис» (Novartis) предложила «Леквио» / «Сибрава» (Leqvio / Sibrava, инклисиран), предназначенный для мощного снижения уровня холестерина липопротеинов низкой плотности (ЛПНП) всего лишь двумя инъекциями в год.

    «Леквио» / «Сибрава»: новейшее лекарство от «очень плохого» холестерина

    Две инъекции инклисирана в год — и о высоком холестерине можно забыть.

    В конце апреля 2022 года «Бристол-Майерс Сквибб» (Bristol-Myers Squibb) выпустила «Камзайос» (Camzyos, мавакамтен) — первый препарат для специфического лечения обструктивной гипертрофической кардиомиопатии.

    heart
    «Камзайос»: первое специфическое лекарство против гипертрофической кардиомиопатии

    Мавакамтен, разработанный Bristol-Myers Squibb, — новый вздох для всех больных обструктивной гипертрофической кардиомиопатией.

    В середине марта 2024 года «Айдорсиа фармасьютикалс» (Idorsia Pharmaceuticals) дала старт «Трайвио» (Tryvio, апроцитентан) для снижения артериального давления с совершенно новым механизмом действия.

    «Трайвио»: совершенно новое лекарство для снижения артериального давления

    Апроцитентан для лечения резистентной артериальной гипертонии.

    В конце марта 2024 года «Мерк и Ко» (Merck & Co.) явила миру «Винревэйр» (Winrevair, сотатерцепт) — первое лекарство, которое лечит легочную артериальную гипертензию (ЛАГ) на патофизиологическом уровне, а не симптоматическом как все прочие препараты.

    heart
    «Винревэйр»: новое слово в лечении легочной артериальной гипертензии

    Сотатерцепт — первый лекарственный препарат, реально изменяющий течение ЛАГ.

    «Мерк и Ко» продолжает трудиться над энлицитидом (enlicitide), который снижает уровень холестерина ЛПНП не хуже, чем «Леквио» / «Сибрава», но реализован в виде таблеток, и потому будет стоит существенно дешевле. Борьба с атеросклерозом, сейчас поголовно осуществляемая малоэффективными статинами, выйдет на решительно новый уровень.

    Энлицитид: очень сильная таблетка против «плохого» холестерина

    Пероральный препарат авторства Merck & Co. в пух и прах разбивает всех конкурентов для лечения и профилактики атеросклероза.

    «АстраЗенека» (AstraZeneca) разрабатывает баксдростат (baxdrostat), который снижает артериальное давление, даже если оно не поддается фармакологической коррекции ввиду резистентной или рефрактерной к лечению гипертонии.

    heart
    Баксдростат: новое лечение резистентной гипертонии

    Селективный ингибитор альдостеронсинтазы для значительного снижения артериального давления.

    «Алнайлам фармасьютикалс» (Alnylam Pharmaceuticals) и «Айонис фармасьютикалс» (Ionis Pharmaceuticals) занимаются инновационным лечением гипертонии при помощи инъекционных препаратов зилебесиран (zilebesiran) и тонламарсен (tonlamarsen), которые назначаются раз в квартал или даже полгода.

    Инновационное лечение гипертонии: один укол раз в квартал или полгода

    Артериальную гипертензию ждет серьезный фармакологический удар.

  • «Винревэйр»: новое слово в лечении легочной артериальной гипертензии

    «Винревэйр»: новое слово в лечении легочной артериальной гипертензии

    Главное

    «Винревэйр» (Winrevair, сотатерцепт) — новый лекарственный препарат, предназначенный для лечения легочной артериальной гипертензии (ЛАГ) и способствующий повышению физической работоспособности, улучшению функционального класса заболевания и снижению риска клинических ухудшений.

    Сотатерцепт (sotatercept), предложенный «Мерк и Ко» (Merck & Co.), нацелен на непосредственные патофизиологические механизмы ЛАГ, а не на купирование ее симптомов, чем занимаются все существующие на рынке лекарственные препараты, которые работают, по сути, как вазодилататоры, снимая гипертензию и, соответственно, нагрузку на сердце.

    Сотатерцепт, представляющий собой слитый белок рецептора активина, действует совершенно иначе. Сотатерцепт, благодаря связыванию с активином А, уменьшает пролиферацию клеток в стенках легочной артерии и устраняет ригидность (жесткость) артерий, являющуюся одной из основных причин развития ЛАГ. В итоге сотатерцепту по силам изменить течение легочной артериальной гипертензии, а не просто временно устранить ее симптомы.

    Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) одобрило «Винревэйр» в конце марта 2024 года [1].

    Европейское агентство по лекарственным средствам (EMA) изучает заявку на регистрацию cотатерцепта.

    Стоимость одного флакона «Винревэйр» для американских пациентов с ЛАГ составляет 14000 долларов. Поскольку препарат назначается подкожными инъекциями каждые три недели, годовой курс лечения обойдется в 238 тыс. долларов.

    Согласно подсчетам Института клинико-экономической экспертизы США (ICER), экономический приемлемая стоимость годового курса лечения cотатерцептом американских пациентов с легочной артериальной гипертензии должна укладываться в диапазон от 17,9 до 35,4 тыс. долларов [2].

    Альтернативные брендовые названия сотатерцепта: «Сотревив» (Sotreveve), «Велваск» (Welvasq), «Эйроваск» (Ayrovasq), «Алинорст» (Alynorst), «Кибалус» (Kybalus), «Эльтруик» (Eltruic).

    Энлицитид: очень сильная таблетка против «плохого» холестерина

    Пероральный препарат авторства Merck & Co. в пух и прах разбивает всех конкурентов для лечения и профилактики атеросклероза.

     

    «Винревэйр»: механизм действия сотатерцепта

    Легочная артериальная гипертензия (ЛАГ) — редкий тип легочной гипертензии, характеризующийся гемодинамическим и патофизиологическим состоянием повышенного среднего давления в легочной артерии (> 20 мм рт. ст. в покое) при отсутствии сопутствующей патологии легких или левосторонней сердечной недостаточности как причины повышения давления.

    ЛАГ свойственны пролиферативное ремоделирование (изменение структуры) мелких легочных артерий и прогрессирующее сужение их просвета [1]. Возникающее при этом повышение давления в легочной артерии создает нагрузку на сердце, приводящую в конечном итоге к правожелудочковой недостаточности и смерти.

    Существуют следующие фармакологические методы лечения легочной артериальной гипертензии [2] [3]:

    • ингибиторы фосфодиэстеразы типа 5 (PDE5i): силденафил (sildenafil), тадалафил (tadalafil);
    • антагонисты рецепторов эндотелина (ERA): амбризентан (ambrisentan), мацитентан (macitentan), бозентан (bosentan);
    • стимуляторы растворимой гуанилатциклазы (sGC): риоцигуат (riociguat);
    • агонисты простациклинового сигнального пути: эпопростенол (epoprostenol), трепростинил (treprostinil), илопрост (iloprost),селексипаг (selexipag);
    • блокаторы медленных кальциевых каналов [назначаются редко]: нифедипин (nifedipine), дилтиазем (diltiazem), амлодипин (amlodipine).

    При самостоятельном или комбинированном применении эти лекарственные средства улучшают легочную гемодинамику, повышают физическую работоспособность, замедляют прогрессирование ЛАГ. Однако данные препараты действуют главным образом как сосудорасширяющие средства, не оказывающие какого-либо значимого благотворного влияния на биологическую причину заболевания.

    Медиана выживаемости при легочной артериальной гипертензии составляет от 5 до 7 лет после постановки диагноза, и за последнее десятилетие существенного улучшения этого показателя не произошло [4].

    По-прежнему сохраняющиеся высокая заболеваемость и смертность подчеркивают необходимость разработки дополнительных методов лечения ЛАГ, направленных на новые сигнальные пути, участвующие в ремоделировании легочных сосудов.

    Ремоделирование легочных сосудов, которое затрагивает все слои стенки сосуда, преимущественно обусловлено неконтролируемым усилением пролиферации и уменьшением апоптоза эндотелиальных и гладкомышечных клеток [5].

    Согласно ряду исследований, существенный вклад в эти патофизиологические процессы вносит несбалансированная сигнализация со стороны членов суперсемейства трансформирующего фактора роста бета (TGF-β), как то: рецептор II типа костного морфогенетического белка (BMPR2), рецептор типа IIA активина A (ACVR2A, ActRIIA) и его лиганды, такие как активин А, активин В, фактор дифференцировки роста 8 (GDF8, миостатин) и фактор дифференцировки роста 11 (GDF11, BMP11). Сдвиг в сторону пролиферативной и антиапоптотической сигнализации, обеспеченный этими представителями суперсемейства TGF-β, считается одним из основных механизмов ремоделирования легочных сосудов у пациентов с легочной артериальной гипертензией [6] [7] [8].

    Сотатерцепт (sotatercept, MK-7962, ACE-011) представляет собой первый в своем классе слитый белок, состоящий из Fc-домена человеческого иммуноглобулина G1 (IgG1), прилинкованного к модифицированному внеклеточному домену человеческого ACVR2A. Сотатерцепт действует как лигандная ловушка для отдельных представителей суперсемейства TGF-β.

    Ингибирование определенных лигандов сотатерцептом приводит к восстановлению баланса гомеостаза легочных сосудов путем сдвига в сторону подавления как пролиферации, так и проапоптотической сигнализации. На животных моделях легочной гипертензии сотатерцепт ингибировал клеточную пролиферацию, способствовал апоптозу и снимал воспаление в стенках сосудов, что приводило к обращению вспять ремоделирования и восстановлению проходимости сосудов [8] [9] [10].

    «Мерк и Ко» (Merck & Co.) получила сотатерцепт в ходе приобретения «Акселерон фарма» (Acceleron Pharma) за 11,5 млрд долларов, сделка по которому была закрыта в конце ноября 2021 года.

    «Мерк и Ко» придется делиться доходами от реализации сотатерцепта (роялти 22%) с «Бристол-Майерс Сквибб» (Bristol-Myers Squibb), так как последняя купила «Селджен» (Celgene), которая ранее договорилась с «Акселерон» о совместной разработке этой молекулы и которая владела 11,5% этой фармкомпании [11] [12].

     

    «Винревэйр»: эффективность и безопасность сотатерцепта

    Опорное клиническое исследование STELLAR (NCT04576988) фазы III (рандомизированное, двойное слепое, плацебо-контролируемое, многоцентровое, международное) охватило взрослых пациентов (n=323) с легочной артериальной гипертензией (ЛАГ).

    Основным критерием включения в испытание была документально подтвержденная диагностическая катетеризация правого сердца в любое время до скрининга, подтверждающая диагноз ЛАГ 1-й группы и симптоматической ЛАГ функционального класса II или III , согласно классификации Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ), при любом из следующих подтипов ЛАГ: идиопатическая, наследственная, вызванная лекарственными препаратами или токсинами, связанная с заболеванием соединительной ткани, связанная с ликвидированными неосложненными врожденными системно-легочными шунтами, — исключая подтипы, связанные с порто-легочной патологией, шистосомозом, инфекцией вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ) или вено-окклюзионной болезнью.

    Участникам назначали подкожными инъекциями плацебо или сотатерцепт в целевой дозе 0,7 мг/кг каждые 3 недели — на фоне стандартной терапии ЛАГ.

    По прошествии 24 недель лечения легочной артериальной гипертензии результаты получились следующими [1].

    Медиана изменения в тесте на прохождение дистанции в течение 6 минут (6MWT) составила +34,4 м (95% ДИ [здесь и далее]: 33,0–35,5) в группе сотатерцепта — против +1,0 м (−0,3 — 3,5) в группе плацебо.

    • Согласно оценке Ходжеса — Лемана, разница результатов теста 6MWT, оценивающего физическую работоспособность, составила +40,8 м (27,5–54,1; p<0,001) в пользу сотатерцепта.

    Пропорция пациентов, ответивших по всем трем критериям многокомпонентного улучшения: 38,9% испытуемых против 10,1% (p<0,001).

    • Речь идет об одновременном сочетании следующих показателей: улучшение результатов теста 6MWT хотя бы на 30 м; улучшение уровня N-концевого фрагмента мозгового натрийуретического пептида (NT-proBNP) — либо снижение минимум на 30%, либо поддержание существующего уровня, либо снижение ниже 300 пг/мл; улучшение функционального класса по классификации ВОЗ или его поддержание на уровне II класса. Выход к статусу многокомпонентного улучшения ассоциирован с более чем 50-процентным снижением относительного риска смерти [2].

    Легочное сосудистое сопротивление (ЛСС) снизилось на 165,1 дин/с/см−5 (−176,0 — −152,0) — против увеличения на 32,8 дин/с/см−5 (26,5–40,0).

    • Согласно оценке Ходжеса — Лемана, разница в изменении ЛСС, отражающего тяжесть поражения артериального русла малого круга кровообращения, составила −234,6 дин/с/см−5 (−288,4 — −180,8; p<0,001) в пользу сотатерцепта.

    Уровень NT-proBNP снизился на медианных 230,3 пг/мл (−236,0 — −223,0) — против роста на 58,6 пг/мл (46,0–67,0).

    • Согласно оценке Ходжеса — Лемана, разница в изменении уровня NT-proBNP, составила −441,6 пг/мл (−573,5 — −309,6; p<0,001) в пользу сотатерцепта.

    Пропорция испытуемых, оказавшихся в статусе низкого риска ЛАГ, согласно критериям французского регистра пациентов с ЛАГ: 39,5% (31,9–47,5) — против 18,2% (12,6–25,1).

    • Под низким риском понимается соответствие всем трем следующим критериям: функциональный класс I или II по классификации ВОЗ, прохождение более чем 440 м в тесте 6MWT, уровень NT-proBNP ниже 300 пг /мл [3].

    Пропорция пациентов, продемонстрировавших улучшение функционального класса по классификации ВОЗ: 29,4% (22,6–37,1) — против 13,8% (8,9–20,2).

    Применение сотатерцепта обеспечило продление времени до смертельного исхода или нелетального ухудшения клинического состояния, снизив риск указанных событий на 82%: отношение риска (hazard ratio, HR) 0,16 (0,08–0,35).

    • Ухудшение клинического состояние подразумевает столкновение с любым из следующих событий: включение в список трансплантации легких и/или сердца; необходимость в резервном лечении ЛАГ-препаратами или необходимость в увеличении дозы инфузионного простациклина на 10% и более; необходимость в проведении предсердной септостомии; госпитализация; ухудшение функционального класса по классификации ВОЗ с одновременным ухудшением результатов прохождения теста 6MWD на 15% и более.

    Назначение сотатерцепта привело к улучшению симптомов и последствий легочной артериальной гипертензии со стороны физических возможностей и сердечно-легочных функций, согласно пациентскому опроснику PAH-SYMPACT качества жизни при ЛАГ.

    Применение сотатерцепта характеризовалось приемлемой переносимостью: только 1,8% испытуемых прервали лечение — против 6,2% в группе плацебо. Среди наиболее распространенных нежелательных явлений (НЯ), связанных с назначением сотатерцепта: эпистаксис (носовое кровотечение; у 20% пациентов), головокружение (15%), телеангиэктазия (стойкое расширение мелких сосудов кожи; 14%). Серьезные НЯ были редкими: только у 1,2% участников в обеих группах.

     

    Что дальше

    «Мерк и Ко» (Merck & Co.) продолжает клиническую проверку сотатерцепта (sotatercept), надеясь существенно расширить популяцию пригодных для его назначения пациентов.

    Так, клиническое исследование ZENITH (NCT04896008) фазы III изучает лечение сотатерцептом более тяжелых пациентов с легочной артериальной гипертензией (ЛАГ). Если регистрационное STELLAR (NCT04576988) пригласило больных ЛАГ функционального класса II или III, согласно классификации Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ), то это испытание охватывает участников с функциональным классом III и IV и высоким риском смерти. Выясняется, насколько продолжительно сотатерцепт отсрочивает наступление критического события, такого как смертельный исход, необходимость в легочной трансплантации или госпитализация.

    Клиническое исследование HYPERION (NCT04811092) фазы III тестирует сотатерцепт среди пациентов с функциональным классом II или III и промежуточным или высоким риском прогрессирования ЛАГ: уточняется, продлевает ли он время до ухудшения клинического состояния.

    Клиническое исследование MOONBEAM (NCT05587712) фазы II обкатывает сотатерцепт в педиатрической (1–17 лет) популяции пациентов с ЛАГ.

    Продолжается клиническое исследование SOTERIA (NCT04796337) фазы III, необходимое для выяснения долгосрочных (6 лет) безопасности и эффективности сотатерцепта, назначаемого на постоянной основе.

    Наконец, «Мерк и Ко» полагает, что сотатерцепт найдет применение в лечении комбинированной пре- и посткапиллярной легочной гипертензии, вызванной сердечной недостаточностью с сохраненной фракцией выброса. Для этого осуществляется клиническое исследование CADENCE (NCT04945460) фазы II.

     

    Большие деньги

    Нет никаких сомнений, что «Винревэйр» (Winrevair, сотатерцепт) ждут радужные бизнес-перспективы. В 2023 году мировой рынок лечения легочной артериальной гипертензии (ЛАГ) оценивался в 7,3 млрд долларов, а к 2032 году, согласно отраслевым прогнозам, он вырастет до 12,2 млрд долларов [1].

    Сейчас половину рынка ЛАГ контролирует «Джонсон энд Джонсон» (Johnson & Johnson) своими препаратами «Аптрави» (Uptravi, селексипаг) и «Опсамит» (Opsumit, мацитентан), в 2023 году заработавшими 1,58 млрд долларов и 1,97 млрд долларов, что на 11% и 20% больше, чем в 2022-м.

    С учетом того ассортимента масштабных благотворных терапевтических эффектов, которые оказывает сотатерцепт на течение ЛАГ и почти что не оказывают все прочие лекарственные средства, фокус врачей и пациентов будет всё больше и чаще смещаться именно в его сторону.

    Согласно оптимистичным отраслевым прогнозам, максимальный годовой объем продаж, к которому может выйти «Винревэйр», составляет 7,5 млрд долларов. Более сдержанные предсказания указывают на суммы в промежутке от 3 до 4 млрд долларов. Сама «Мерк и Ко» (Merck & Co.) говорит обтекаемо, уверяя, что сотатерцепт станет «многомиллиардным лекарством».

     

    Оптимистичное будущее

    Кардиометаболический бизнес — новое для «Мерк и Ко» (Merck & Co.) направление деятельности, которое, судя по оптимистичным настроениям американского фармацевтического гиганта, сможет выйти к 15 млрд долларов продаж к середине 2030-х годов благодаря усилиям по разработке новых лекарственных средств.

    Сейчас кардиометаболическая деятельность «Мерк и Ко» представлена единственным коммерциализированным препаратом — «Веркуво» (Verquvo, верицигуат). Этот пероральный стимулятор растворимой гуанилатциклазы (sGC), разработанный совместно с «Байер» (Bayer) и дебютировавший в конце января 2021 года, предназначен для снижения риска сердечно-сосудистой смерти и госпитализации по причине сердечной недостаточности у определенной категории пациентов.

    Помимо «Веркуво» и «Винревэйр» (Winrevair, сотатерцепт) все остальные кардиометаболические лекарства «Мерк и Ко» являются экспериментальными. Так, потенциальный бестселлер энлицитид (enlicitide, MK-0616), пероральный ингибитор PCSK9, ориентирован на снижение холестерина липопротеинов низкой плотности (ЛПНП).

    Антикоагулянт MK-2060, моноклонональное антитело против фактора XI (FXI), проверяется в задаче предотвращения тромбозов при терминальной стадии почечной недостаточности. Ингаляционный MK-5475, низкомолекулярный стимулятор sGC, изучается в лечении легочной артериальной гипертензии (ЛАГ) и ассоциированной с хронической обструктивной болезнью легких (ХОБЛ) легочной гипертензии. Эфинопегдутид (efinopegdutide, MK-6024, HM12525A, JNJ-64565111), лицензированный у корейской «Ханми фармасьютикал» (Hanmi Pharmaceutical), инъекционный двойной агонист GLP1R и GCGR, нацелен на лечение неалкогольного стеатогепатита (НАСГ).

  • «Дувизат»: гивиностат для лечения мышечной дистрофии Дюшенна

    «Дувизат»: гивиностат для лечения мышечной дистрофии Дюшенна

    ЧТО ПРОИЗОШЛО. «Дувизат» (Duvyzat, гивиностат) — новый лекарственный препарат, предназначенный для лечения мышечной дистрофии Дюшенна у пациентов в возрасте 6 лет и старше.

    Гивиностат (givinostat), разработанный итальянской «Италфармако» (Italfarmaco), одобрен Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) в конце марта 2024 года [1] [2].

    «Италфармако» была настолько уверена, что FDA вынесет положительный вердикт в отношении «Дувизата», что заблаговременно запустила в США бизнес-подразделение в лице «Ай-ти-эф терапьютикс» (ITF Therapeutics), хотя в конце ноября 2023 года американский регулятор уведомил о переносе срока с принятием решения, ранее установленного на конец декабря 2023-го [3] [4].

    В начале сентября 2024 года Европейское агентство по лекарственным средствам (EMA) приступило к рассмотрению регистрационного досье гивиностата [5]. Препарат без каких-либо сомнений получит маркетинговую авторизацию ввиду высокой незакрытой медицинской потребности в новых лекарствах против миодистрофии Дюшенна.

    «Дувизат», сделанный в рецептуре пероральной суспензии, необходимо принимать два раза в день.

    «Дувизат», который может назначаться на фоне любой терапии, обеспечивает замедление прогрессирования миодистрофии Дюшенна благодаря сдерживанию фиброза и запуску мышечной регенерации.

    Среди альтернативных брендовых названий гивиностата: «Дувистат» (Duvistat), «Дувикен» (Duviken), «Дускен» (Dusken), «Увиктос» (Uviktos).

     

    ПОЧЕМУ ЭТО ВАЖНО. Мышечная дистрофия Дюшенна по-прежнему отчаянно нуждается в новых способах лечения. Во-первых, базовая терапия кортикостероидами, такими как преднизолон (prednisolone) / преднизон (prednisone), дефлазакорт (deflazacort) и ваморолон (vamorolone), способствует улучшению двигательной функции, силы и функции легких, задерживает развитие кардиомиопатии, снижает риск развития сколиоза, замедляет потерю способности передвигаться, продлевает выживаемость [1] [2]. Однако неспецифичность кортикостероидов отражается рядом нежелательных явлений, включая увеличение веса, замедление роста, гирсутизм, кушингоидную внешность, переломы, акне, катаракту [1] [3] [4] [5].

    Во-вторых, подготовленные «Сарепта терапьютикс» (Sarepta Therapeutics) специализированные лекарственные препараты «Эксондис 51» (Exondys 51, этеплирсен), «Виондис 53» (Vyondys 53, голодирсен) и «Амондис 45» (Amondys 45, касимерсен), а также «Вилтепсо» (Viltepso, вилтоларсен) авторства «Эн-эс фарма» (NS Pharma) в составе японской «Ниппон Синяку» (Nippon Shinyaku) пригодны только для лечения тех пациентов, миодистрофия Дюшенна которых поддается коррекции путем пропуска экзона 51, 53 или 45 соответственно. Эти лекарства, совокупно охватывающие приблизительно 30% популяции больных, некоторые критики называют «изящным с научной точки зрения плацебо»: нет надежных доказательств, что они предоставляют клиническую пользу [6] [7].

    В-третьих, генная терапия «Элевидис» (Elevidys, деландистроген моксепарвовек) всё той же «Сарепта» стоит очень дорого.

     

    ЧТО ВЫЯСНИЛОСЬ. Опорное клиническое исследование EPIDYS (NCT02851797) фазы III (рандомизированное, двойное слепое, плацебо-контролируемое, многоцентровое, международное) охватило амбулаторных пациентов (n=179) с мышечной дистрофией Дюшенна в возрасте 6 лет и старше, которые придерживались кортикостероидной терапии и которым на протяжении 18 месяцев дополнительно назначали перорально дважды в день плацебо или гивиностат.

    В обеих группах результаты прохождения теста с подъемом по четырем ступеням (4SC) ухудшились относительно исходных: необходимое для его выполнения время увеличилось на 3,03 и 1,25 секунды. Однако разница в 1,78 секунды между группами плацебо и гивиностата оказалась статистически значимой (p=0,037). Другими словами, применение гивиностата привело к замедлению скорости прогрессирования ухудшения мышечных функций [1].

    Согласно амбулаторной оценке по системе North Star (NSAA), гивиностат обеспечил 40-процентное замедление прогрессирования заболевания (p=0,0209). Согласно магнитно-резонансной спектроскопии (МРС), назначение гивиностата отразилось 30-процентным уменьшением жировой фракции в латеральной широкой мышце бедра (musculus vastus lateralis) [p=0,0354]: жировая инфильтрация этой мышцы является предиктором потери способности передвигаться. Отмечены положительные тенденции в пользу гивиностата в том, что касается сохранения мышечной силы и результатов теста на время подъема с пола (TTR) и теста 6-минутной ходьбы (6MWT).

    Среди наиболее распространенных нежелательных явлений в ответ на назначение гивиностата: диарея (у 36% испытуемых) и рвота (29%).

    В предшествовавшем клиническом исследовании NCT01761292 фазы I/II среди амбулаторных пациентов (n=19) с миодистрофией Дюшенна в возрасте 7–10 лет добавление гивиностата к кортикостероидной терапии привело к значительным улучшениям гистологических показателей мышечных тканей, таких как доля площади мышечного волокна (MFAF), площадь поперечного сечения (CSA), некроз, гиперконтрактированные (гиалиновые) волокна, жировое замещение, фиброз (тотальный, эндомизиальный, перимизиальный) [2].

    Среди прочих благотворных эффектов гивиностата, принимаемого на протяжении свыше 7 лет: отсрочивание на 3,5 года потери способности самостоятельно ходить и замедление скорости ухудшения легочной функции.

     

    КАК ЭТО РАБОТАЕТ. Гивиностат (givinostat, ITF-2357) — пероральный низкомолекулярный ингибитор гистондеацетилаз (HDAC) классов I и II, располагающий противовоспалительной, антиангиогенной и антинеопластической активностью. Ингибирование HDAC приводит к накоплению высокоацетилированных гистонов с последующей индукцией ремоделирования хроматина и изменением характера экспрессии генов. Гивиностат подавляет выработку провоспалительных цитокинов, таких как фактор некроза опухоли (TNF), интерлейкин 1 (IL-1), интерлейкин 6 (IL-6), интерферон гамма (IFN-γ) [1].

    Фармакологическая блокада HDAC, которые конститутивно активны в условиях мышечной дистрофии Дюшенна, сдерживает все процессы, определяющие фиброзное замещение мышц (воспаление, некроз, жировая инфильтрация и фиброз), и стимулирует компенсаторную регенерацию мышечных тканей [2] [3] [4].

     

    ЧТО ДАЛЬШЕ. Продолжается клиническое исследование NCT03373968 фазы II/III, оценивающее долгосрочные безопасность и переносимость гивиностата при назначении пациентам с мышечной дистрофией Дюшенна в возрасте 7 лет и старше. Гивиностат также изучается среди более тяжелых пациентов в ходе клинического исследования ULYSSES (NCT05933057) фазы III, охватывающего неамбулаторных пациентов с миодистрофией Дюшенна в возрасте 9–17 лет.

     

    ЧТО ЕЩЕ. Параллельно «Италфармако» изучает применимость гивиностата в лечении мышечной дистрофии Беккера и истинной полицитемии.

     

    ТЕМ ВРЕМЕНЕМ. В конце июня 2023 года «Сарепта терапьютикс» (Sarepta Therapeutics) предложила «Элевидис» (Elevidys, деландистроген моксепарвовек) — генно-терапевтическое лечение мышечной дистрофии Дюшенна, которое применяется однократно и которое способно кардинальным образом изменить течение этого нейромышечного и смертоносного заболевания путем доставки в организм усеченного, но работающего варианта гена дистрофина, мутации которого ответственны за развитие патологии. Стоимость генной терапии «Элевидис» составляет 3,2 млн долларов.

    «Элевидис»: генная терапия мышечной дистрофии Дюшенна

    Одно вливание деландистрогена моксепарвовека — для исправления генетического дефекта при миодистрофии Дюшенна.

  • Энлицитид: очень сильная таблетка против «плохого» холестерина

    Энлицитид: очень сильная таблетка против «плохого» холестерина

    Главное

    «Мерк и Ко» (Merck & Co.) разработала энлицитида хлорид (enlicitide chloride, MK-0616) — новый лекарственный препарат, предназначенный для снижения уровня холестерина липопротеинов низкой плотности (ЛПНП) в целях лечения и профилактики атеросклероза.

    Энлицитид обещает быть бестселлером. Во-первых, он безопасен. Во-вторых, лекарство сделано в удобной для применения пероральной рецептуре. В-третьих, энлицитид снижает уровень «плохого» холестерина существенно сильнее, чем все прочие существующие на рынке таблетки, включая секвестранты желчных кислот, статины, эзетемиб и бемпедоевую кислоту. В-четвертых, эффективность энлицитида не уступает таковой у мощных и дорогостоящих инъекционных препаратов для снижения уровня холестерина ЛПНП, таких как «Пралуэнт» (Praluent, алирокумаб), «Репата» (Repatha, эволокумаб) и «Леквио» / «Сибрава» (Leqvio / Sibrava, инклисиран).

    Энлицитиду предстоит пройти масштабную клиническую проверку на сотнях и тысячах пациентов, которая позволит окончательно убедиться в безопасности и эффективности этого лекарственного средства.

    Если всё окажется удачным, готовый препарат появится на рынке ориентировочно в 2026 году.

     

    Энлицитид: механизм действия

    Липопротеины низкой плотности (ЛПНП) — одна из пяти основных групп липопротеинов, которые переносят все молекулы жира по организму во внеклеточной воде. ЛПНП доставляют молекулы жира к клеткам и участвуют в развитии атеросклероза — процесса, при котором жир окисляется в стенках артерий [1].

    Рецептор липопротеинов низкой плотности представляет собой мозаичный белок, опосредующий эндоцитоз ЛПНП, обогащенных холестерином. ЛПНП-рецепторы являются первичными рецепторами для транспорта ЛПНП из системного кровотока внутрь клеток: каждый переносит 3–6 тыс. молекул жира (включая холестерин) [2].

    После того как ЛПНП-рецептор интернализирован, он диссоциирует от своего лиганда и возвращается на поверхность клетки. ЛПНП-рецептор совершает подобное путешествие в клетку и обратно каждые 10 минут, что составляет в общей сложности несколько сотен путешествий за 20 часов его жизни. Поскольку каждая частица ЛПНП содержит приблизительно 1600 молекул холестерина, подобная быстрая рециркуляция ЛПНП-рецепторов обеспечивает эффективный механизм доставки холестерина в клетки [3] [4] [5] [6].

    Другими словами, ЛПНП-рецепторы поддерживают гомеостатический уровень ЛПНП в плазме крови. При этом печень отвечает за устранение приблизительно 70% циркулирующих ЛПНП. Чем обширнее доступный пул ЛПНП-рецепторов, тем эффективнее транспорт холестерина и ниже его концентрация в плазме крови.

    Согласно липидной гипотезе (также известной как холестериновая гипотеза), снижение уровня холестерина в крови приводит к снижению риска сердечно-сосудистых заболеваний [7] [8] [9] [10] [11] [12].

    Пропротеиновая конвертаза субтилизин-кексинового типа 9 (PCSK9) — один из важнейших регуляторов метаболизма холестерина ЛПНП. Этот фермент связывается с находящимися на поверхности гепатоцитов ЛПНП-рецепторами. В итоге последние вместо того, чтобы следовать своим физиологическим путем рециркуляторного возвращения к мембране гепатоцитов, перенаправляются к лизомальному разрушению в печени. Поскольку пул свободных ЛПНП-рецепторов сокращается, растет уровень холестерина ЛПНП в плазме [13] [14] [15].

    PCSK9 также ингибирует внутриклеточное разрушение аполипопротеина B (ApoB) — белка, входящего в состав частиц ЛПНП и липопротеинов очень низкой плотности (ЛПОНП) [16] [17] [18]. Высокий уровень ApoB ассоциирован с высокой концентрацией частиц ЛПНП и является надежным индикатором сердечно-сосудистых заболеваний [19] [20] [21].

    Терапевтическая блокада PCSK9 должна снизить плазматическую концентрацию ЛПНП-частиц, транспортирующих холестерин [22]. Опять же, согласно генетическим исследованиям, мутации PCSK9 с потерей функции приводят к пожизненно низкому уровню холестерина и заметному снижению риска атеросклеротического сердечно-сосудистого заболевания (АССЗ) [23] [24] [25] [26].

    «Мерк и Ко» (Merck & Co.) задалась стратегической целью разработки перорального ингибитора PCSK9, который снижал бы холестерин ЛПНП на уровне, эквивалентном тому, который предоставляют одобренные моноклональные антитела — «Пралуэнт» (Praluent, алирокумаб) и «Репата» (Repatha, эволокумаб).

    Энлицитид (enlicitide)
    Химическая структура энлицитида (enlicitide). Изображение: C&EN.

    Пероральный энлицитида хлорид (enlicitide chloride, MK-0616) представляет собой синтетический макроциклический (трициклический) пептид, который осуществляет ортостерическое блокирование белок-белкового взаимодействия между PCSK9 и рецептором ЛПНП. Энлицитид связывается с крупной плоской связывающей поверхностью на PCSK9, тем самым предотвращая связывание последнего с ЛПНП-рецептором. Итогом становится увеличение пула ЛПНП-рецепторов, доступных для клиренса холестерина ЛПНП [27] [28] [29].

    Молекула характеризуется высокой потентностью связывания мишени: аффинность подобна на таковую у моноклональных антител против PCSK9. Желудочно-кишечная абсорбция энлицитида существенно улучшена путем использования усилителя проницаемости капрата натрия (sodium caprate).

    Энлицитид разработан благодаря оформленному в апреле 2013 года партнерству между «Мерк и Ко» и «Ра фармасьютикалс» (Ra Pharmaceuticals), которая предоставила доступ к фирменной платформе цикломиметиков (cyclomimetic) и которую в апреле 2020 года купила бельгийская «ЮСиБи» (UCB).

     

    Энлицитид: клиническая проверка

    Начальные исследования

    Первое клиническое испытание включило здоровых мужчин (n=60), рандомизированных для ежедневного получения энлицитида (enlicitide, MK-0616) в дозе от 10 до 300 мг или плацебо. Назначение экспериментального препарата привело к снижению уровня пропротеиновой конвертазы субтилизин-кексинового типа 9 (PCSK9) на более чем 90% от исходного, причем вне зависимости от дозы MK-0616.

    Второе клиническое испытание привлекло мужчин и женщин (n=40) с высоким уровнем холестерина липопротеинов низкой плотности (ЛПНП), которые уже придерживались статиновой терапии. Участникам ежедневно назначали MK-0616 в дозе 10 или 20 мг либо плацебо. По прошествии 14 дней лечения энлицитид обеспечил снижение уровня холестерина ЛПНП на 65% от исходного. В группе плацебо снижение составило менее чем 5%.

    Профиль безопасности энлицитида благоприятствовал: ежедневные дозы препарата вплоть до 300 мг не привели к каким-либо серьезным нежелательным явлениям.

     

    Среднестадийное исследование

    Клиническое испытание NCT05261126 фазы IIb (рандомизированное, двойное слепое, плацебо-контролируемое, многоцентровое, международное) пригласило взрослых пациентов (n=380) с гиперхолестеринемией.

    [membership level=»2,3″ show_noaccess=»true»]

    Среди основных характеристик участников: медиана возраста 62 года, 49% женщин; усредненный уровень холестерина липопротеинов низкой плотности (ЛПНП) составлял 119,5 мг/дл; атеросклеротическое сердечно-сосудистое заболевание (АСССЗ) в клинической форме у 39%, АСССЗ промежуточного или высокого риска у 56%, АСССЗ пограничного риска у 5%; не принимали статины, проходили статиновую терапию низкой или умеренной интенсивности, получали высокоинтенсивную терапию статинами соответственно 39%, 35% и 26%.

    Испытуемым ежедневно назначали либо энлицитид (enlicitide, MK-0616) в дозе 6, 12, 18 или 30 мг, либо плацебо.

    Первичная конечная точка эффективности лечения была установлена процентным изменением уровня холестерина ЛПНП.

    По прошествии 8 недель в 6-, 12-, 18 и 30-мг подгруппах энлицитида было зарегистрировано снижение уровня холестерина ЛПНП на 40%, 55%, 58% и 60% — против его роста на 1,2% в группе плацебо.

    Соответствующая разница, скорректированная на плацебо, получилась статистически значимой (p<0,001) и равной −41%, −56%, −59% и −61%.

    К целевому уровню холестерина ЛПНП, рассчитываемому в зависимости от степени риска АСССЗ, вышли 81%, 86%, 91% и 91% пациентов — против 9% в группе контроля.

    Среди прочих благотворных эффектов, оказанных энлицитидом в ходе лечения гиперхолестеринемии и отраженных изменением относительно плацебо уровней других метаболических показателей, выступающих важными предикторами атерогенного риска:

    • аполипопротеин B (ApoB): −33%, 46%, −49%, −52%;
    • холестерин липопротеинов невысокой плотности (ЛПНВП): −36%, −51%, −53%, −56%;
    • липопротеин (a) [Lp(a)]: −12%, −21%, −22%, −24%;
    • холестерин липопротеинов высокой плотности (ЛПВП): −2%, +2%, +4%, −1%;
    • общий холестерин: −27%, −37%, −39%, −42%;
    • триглицериды: −8%, −14%, −16%, −16%;
    • холестерин липопротеинов очень низкой плотности (ЛПОНП): −6%, −14%, −14%, −13%.

    Применение энлицитида характеризовалось приемлемой переносимостью. Частоты нежелательных явлений (НЯ) оказались идентичными в подгруппах препарата и контрольной группе: 40–44% против 44%.

    Среди наиболее распространенных НЯ, протекавших главным образом с легкой степенью выраженности: коронавирусная инфекция COVID-19 (у 3–8% пациентов, получавших энлицитид, — против 9% в группе плацебо), диарея (1–7% против 9%), диспепсия (0–7% против 1%), усталость (0–4% против 2%), артралгия (0–5% против 2%), тошнота (1–5% против 0%).

    Не зафиксировано НЯ, которые проявились бы дозозависимым образом в результате лечения. Из-за НЯ прием энлицитида прекратили 2% пациентов — против 1% в группе плацебо.

    [/membership]

     

    Позднестадийные исследования

    В конце августа 2023 года «Мерк и Ко» (Merck & Co.) объявила о запуске опорной клинической программы CORALreef, которая охватит приблизительно 17 тыс. человек и проводимые в рамках которой испытания фазы III лягут в основу регистрационного досье энлицитида (enlicitide, MK-0616), предназначенного для снижения уровня холестерина липопротеинов низкой плотности (ЛПНП):

    [membership level=»2,3″ show_noaccess=»true»]

    • CORALreef Lipids (NCT05952856): взрослые пациенты (n=2760) с гиперхолестеринемией, у которых в анамнезе либо уже было серьезное осложнение атеросклеротического сердечно-сосудистого заболевания (АССЗ) и уровень холестерина ЛПНП ≥ 55 мг/дл, либо такого осложнения еще не было, но присутствует умеренно-высокий риск его развития, а уровень холестерина ЛПНП ≥ 70 мг/дл. Под серьезным осложнением АССЗ понимают острый коронарный синдром, инфаркт миокарда, ишемический инсульт, симптоматическая болезнь периферических артерий. Первичная конечная точка эффективности лечения — усредненное процентное изменение уровня холестерина ЛПНП после 24 недель терапии.
    • CORALreef HeFH (NCT05952869): взрослые пациенты (n=270) с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией, уровнем холестерина ЛПНП ≥ 55 мг/дл или ≥ 70 мг/дл (в зависимости от истории болезни), придерживающиеся статиновой терапии умеренно-высокой интенсивности. Первичная конечная точка эффективности лечения — усредненное процентное изменение уровня холестерина ЛПНП после 24 недель терапии.
    • CORALreef Outcomes (NCT06008756): взрослые пациенты (n=14550), придерживающиеся статиновой терапии умеренно-высокой интенсивности и с уровнем холестерина ЛПНП ≥ 70 мг/дл или ≥ 90 мг/дл (в зависимости от истории болезни), либо с серьезным осложнением АССЗ в анамнезе (инфаркт миокарда, ишемический инсульт, успешная реваскуляризация периферических артерий, большая ампутация по причине атеросклероза), либо с высоким риском развития первого серьезного осложнения АССЗ (возраст ≥ 50 лет и признаки болезни коронарных артерий, болезни периферических артерий или атеросклеротического цереброваскулярного заболевания; возраст ≥ 60 лет и сахарный диабет, а также микрососудистое заболевание, соотношение альбумина к креатинину в моче ≥ 40 мг/ммоль, ежедневная инсулинотерапия или диабет продолжительностью ≥ 10 лет). Первичная конечная точка эффективности лечения — время до наступления первого серьезного сердечно-сосудистого события (MACE), включая болезнь коронарных артерий со смертельным исходом, инфаркт миокарда, летальный и нелетальный ишемический инсульт, острая ишемия конечностей или большая ампутация, срочная артериальная реваскуляризация (коронарная, цереброваскулярная, периферическая).

    Результаты клинических исследований CORALreef Lipids и CORALreef HeFH будут готовы к сентябрю 2025 года, тогда как итоги CORALreef Outcomes будут подведены только осенью 2029-го, что объясняется желанием выяснить долгосрочные шестилетние исходы при постоянном назначении энлицитида. 

    [/membership]

     

    Экспертные комментарии

    Терапия пероральными статинами давно является золотым стандартом в лечении гиперхолестеринемии [1] [2]. Однако, несмотря на руководящие принципы, в которых основное внимание уделено использованию высокоинтенсивной статиновой терапии, применение препаратов этого класса в клинической практике остается сложной задачей, что может быть частично связано с нежелательными явлениями и непереносимостью статинов. Кроме того, даже при успешном внедрении статины в высоких дозах часто не способствуют достижению целей лечения, особенно у пациентов с высоким риском [3] [4] [5].

    [membership level=»2,3″ show_noaccess=»true»]

    Добавление нестатиновых препаратов с альтернативными механизмами действия является рекомендованной стратегией, но многие пациенты всё равно остаются недолеченными [6] [7] [8] [9] [10]. Эффективность снижения уровня холестерина липопротеинов низкой плотности (ЛПНП) при помощи дополнительных пероральных лекарственных средств относительно скромная. Так, секвестранты желчных кислот добавляют к снижению уровня холестерина ЛПНП приблизительно 12–18%, эзетемиб (ezetimibe) — 20–25%, бемпедоевая кислота (bempedoic acid) — 18% [2] [11] [12].

    Экспериментальный энлицитид (enlicitide, MK-0616), разрабатываемый «Мерк и Ко» (Merck & Co.) пероральный ингибитор пропротеиновой конвертазы субтилизин-кексинового типа 9 (PCSK9), обеспечил, в отличие от вышеуказанных пероральных препаратов, существенно более глубокое снижение уровня холестерина ЛПНП — на 41–61% с поправкой на плацебо.

    Класс лекарственных средств, таргетированных против PCSK9, существует давно. Его первыми представителями стали моноклональные антитела «Пралуэнт» (Praluent, алирокумаб) и «Репата» (Repatha, эволокумаб), предложенные соответственно «Санофи» (Sanofi) / «Ридженерон фармасьютикалс» (Regeneron Pharmaceuticals) и «Амджен» (Amgen) летом 2015 года.

    Алирокумабу (alirocumab) и эволокумабу (evolocumab) по силам снижать уровень холестерина ЛПНП в среднем на 48–56% относительно плацебо [13] [14]. Несмотря на редкое и удобное для пациента дозирование, реализованное подкожными инъекциями один раз в месяц или каждые две недели, большим спросом «Пралуэнт» и «Репата» не пользуются ввиду их высокой стоимости, покрывать которую поставщики страховых медицинских услуг особым желанием не горят.

    И правда: если курс лечения статинами, много лет назад перешедшими в разряд генерических лекарств, обходится в сущие копейки, то за годовой курс лечения «Пралуэнтом» или «Репатой» требовалось заплатить 14 тыс. долларов с гаком. Впрочем, через которое время, когда производители осознали, что спрос катастрофически низок, ценник был резко сброшен на 60% — до без малого 6 тыс. долларов.

    В конце декабря 2020 года «Новартис» (Novartis) выпустила «Леквио» (Leqvio, инклисиран) по американской цене 6,5 тыс. долларов в год. Ключевой особенностью инклисирана (inclisiran), построенного на базе РНК-интерференции, является режим дозирования: в поддерживающем режиме он применяется подкожно один раз в шесть месяцев. Терапевтическая эффективность «Леквио» находится в пределах 48–52-процентного снижения уровня холестерина ЛПНП относительно плацебо [15].

    «Леквио» / «Сибрава»: новейшее лекарство от «очень плохого» холестерина

    Две инъекции инклисирана в год — и о высоком холестерине можно забыть.

    Механистическое отличие указанной тройки препаратов состоит в том, что алирокумаб и эволокумаб блокируют циркулирующую PCSK9, тогда как инклисиран подавляет непосредственно синтез PCSK9.

    Учитывая высококонкурентную обстановку на рынке PCSK9-ингибиторов, нет никаких сомнений, что привлечь внимание пациентского, врачебного и страхового сообщества к энлицитиду можно лишь одним — ценовой доступностью.

    Что говорить, если инклисиран, в середине апреля 2022 года получивший регистрацию в России под брендовым названием «Сибрава» (Sibrava), стоит дорого: от 80 до 130 тыс. рублей за одну инъекцию, то есть 160–260 тыс. рублей в год. В перечень жизненно необходимых и важнейших лекарственных препаратов (ЖНВЛП) для медицинского применения инклисиран не вошел ни в 2023 году, ни в 2024-м.

    Стоимость лечения гиперхолестеринемии при помощи «Пралуэнта» или «Репаты» доходит в России до запредельных значений. Так, годовой курс алирокумаба или эволокумаба встанет в сумму, приблизительно равную 415–460 тыс. рублей в год. И это в лучшем случае, ведь для некоторых пациентов, требующих более интенсивной терапии, лечение может обойти существенно дороже: от 920 тыс. до 1,24 млн рублей в год. Оба препарата включены в список ЖНВЛП.

    Инъекционная природа указанной тройки медикаментов против «плохого» холестерина — «Пралуэнта», «Репаты», «Леквио» / «Сибравы», пусть даже вводимых не внутривенно, а подкожно в домашних условиях, всё же не добавляет им притягательности с точки зрения пациентов: куда проще принять пероральный статин и считать, пусть даже совершенно ошибочно, что всё идеально и в порядке.

    Многообещающая терапевтическая эффективность энлицитида наряду с его безопасностью и удобством таблеточного применения должны найти подкрепление в продолжительных клинических испытаниях. Короткой 8-недельной проверки никак недостаточно для получения убедительных доказательств, особенно среди различных популяций пациентов.

    Если энлицитид будет одобрен, что может произойти ближе к 2026 году, борьба с атеросклерозом, которым страдает половина взрослого населения планеты, выйдет на качественно новый уровень — благодаря эффективности и удобству грядущего медикамента.

    Нынешняя ситуация с лечением сердечно-сосудистых заболеваний удручает: до половины пациентов прекращают прием лекарственных препаратов в течение года после начала терапии [16] [17] и столько же людей, которым показаны статины, не принимают их [18], притом что лишь 2% больных, которым рекомендованы PCSK9-ингибиторы, ими лечатся [19].

    Можно смело утверждать, что по стоимости энлицитиду никак не получится стать доступным каждому, как это наблюдается с дешевыми статинами. Следует рассчитывать, что цена энлицитида будет не ниже таковой у бемпедоевой кислоты: в США стоимость годового курса препаратом «Некслетол» (Nexletol) составляет 5340 долларов для пациентов без страхового покрытия. Всё зависит от «Мерк и Ко», которая легко может пойти на поводу алчности своих акционеров, запросив за энлицитид много денег, тем самым по сути сведя в могилу бизнес-перспективы этого препарата. Показателен пример «Эсперион терапьютикс» (Esperion Therapeutics), которая заработала на бемпедоевой кислоте скромные суммы в 75,5 и 78,4 млн долларов в 2022 и 2021 гг.

    Согласно отраслевым прогнозам, энлицитид на пике продаж способен добраться до 5 млрд долларов. И это весьма оптимистично, учитывая, что весь присутствующий на мировом рынке класс PCSK9-ингибиторов наторговал на 2,3 и 3,1 млрд долларов в 2022 и 2023 гг.

    [/membership]

     

    Экспериментальный конвейер PCSK9-ингибиторов

    Ряд игроков фармотрасли трудятся над новыми ингибиторами пропротеиновой конвертазы субтилизин-кексинового типа 9 (PCSK9), предназначенными для профилактики атеросклеротических сердечно-сосудистых осложнений при дислипидемии — путем снижения уровня холестерина липопротеинов низкой плотности (ЛПНП).

     

    Пероральные препараты

    «АстраЗенека» (AstraZeneca) — единственная, кто активно разрабатывает пероральный PCSK9-ингибитор, являющийся прямым конкурентом энлицитида (enlicitide, MK-0616) авторства «Мерк и Ко» (Merck & Co.).

    [membership level=»2,3″ show_noaccess=»true»]

    AZD0780 был куплен у «Догма терапьютикс» (Dogma Therapeutics) в середине сентября 2020 года. Клиническое испытание PURSUIT (NCT06173570) фазы IIb, в котором экспериментальный препарат назначается ежедневно в четырех разных дозах пациентам с дислипидемией, завершится к концу лета 2024 года.

    AZD0780 представляет собой антисмысловой олигонуклеотид (ASO), который связывает комплементарную мРНК гена PCSK9, чтобы заглушить его экспрессию с результирующим подавлением трансляции одноименного белка. Пероральная доставка ASO сопряжена с рядом трудностей, поскольку эти соединения гидрофильны, должны проходить через кислую среду желудка и плохо всасываются в кишечнике. Благодаря модификации ASO капратом натрия (sodium caprate) для повышения кишечной проницаемости и кишечнорастворимой оболочке для защиты от агрессивной кислотной среды желудка проблемы удалось обойти: доклиническая проверка подтвердила клинически значимую биодоступность AZD0780 в печени [1] [2].

    Приблизительно этим же занималась «Ново Нордиск» (Novo Nordisk), но в ноябре 2022 года программа перорального PCSK9-ингибитора NNC0385-0434 (NN6435) была свернута «ввиду коммерческих и портфельных соображений».

    NNC0385-0434, будучи низкомолекулярным пептидным ингибитором PCSK9, располагает химической структурой, схожей с рецептором ЛПНП: используется EGF-подобный домен A последнего. И потому молекула конкурентно связывает свободный PCSK9, тем самым как бы оттягивая его внимание от связывания с естественным ЛПНП-рецептором [3].

    Вопрос кардинального улучшения пероральной биодоступности NNC0385-0434 был решен добавлением каприлата натрия (caprylate sodium, SNAC) — такого же усилителя всасываемости, который используется в рецептуре перорального семаглутида (semaglutide), агониста рецептора глюкагоноподобного пептида 1 (GLP1R) [4].

    В клиническом исследовании NCT04992065 фазы II среди пациентов с атеросклеротическим сердечно-сосудистым заболеванием (АССЗ) или риском его развития ежедневное назначение NNC0385-0434 в дозе 15, 40 или 100 мг привело к снижению уровня холестерина ЛПНП на 32%, 45% и 62% относительно плацебо [3].

    Что примечательно, группа активного сравнения, получавшая моноклональное антиа-PCSK9-нтитело «Репата» (Repatha, эволокумаб) подкожными инъекциями каждые две недели, продемонстрировала снижение исходного уровня холестерина ЛПНП на 59,6%, тогда как 100-мг доза NNC0385-0434 обеспечила снижение на 56,2%, то есть разойдясь всего лишь на 3,4%.

    Ничего конкретного не слышно об антисмысловом олигонуклеотиде цепадакурсен (cepadacursen, CIVI 007), который открыла датская «Сантарис фарма» (Santaris Pharma), впоследствие поглощенная «Рош» (Roche), и который «Сиви байофарма» (CiVi Biopharma) планирует превратить в пероральное лекарство CIVI 008. Во всяком случае, на четвертый квартал 2023 года была запланирована отправка в Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) заявки на проведение клинического испытания фазы I/IIa.

    Для реализации пероральной доставки CIVI 008 используется носитель в лице соли N-(5-хлорсалицилоил)-8-аминокаприловой кислоты (5-CNAC).

    Как предполагает «Сиви», стоимость годового курса CIVI 008 для американских пациентов будет находиться в пределах 2–3 тыс. долларов.

    Результаты клинических исследований NCT03427710 фазы I и NCT04164888 фазы IIa цепадакурсена среди пациентов с гиперхолестеринемией не опубликованы.

    Китайская «Си-ви-ай фармасьютикалс» (CVI Pharmaceuticals) придумала CVI-LM001, пероральный низкомолекулярный PCSK9-модулятор, который повышает экспрессию ЛПНП-рецепторов в печени и ускоряет выведение холестерина ЛПНП из циркуляции посредством двойного механизма действия: препарат ингибирует транскрипцию PCSK9 и предотвращает деградацию мРНК рецептора ЛПНП.

    В клиническом исследовании фазы Ib ежедневный прием CVI-LM001 пациентами с гиперлипидемией обеспечил снижение уровня холестерина ЛПНП на 26% относительно плацебо [5]. Впрочем, дальнейшая разработка застопорилась: клиническое испытание NCT04438096 фазы II, начатое в середине августа 2020 года, неактивно.

    Китайская «Гуанчжоу Цзоё фарма» (Guangzhou Joyo Pharma) пробует силы с DC371739 — пероральным низкомолекулярным соединением, которое напрямую связывает транскрипционный фактор HNF1A, тем самым препятствуя транскрипции генов PCSK9 и ангиопоэтин-подобного белка 3 (ANGPTL3) [6]. Последний, будучи ингибитором липопротеинлипазы (LPL) и эндотелиальной липазы (LIPG), занимает определяющее место в метаболизме липопротеинов, притом что он модулирует холестерин ЛПНП путем, который не зависит от ЛПНП-рецептора и других известных механизмов, ответственных за клиренс холестерина ЛПНП из плазмы.

    В начале февраля 2021 года появился ANGPTL3-ингибитор «Эвкиза» (Evkeeza, эвинакумаб), который «Ридженерон фармасьютикалс» (Regeneron Pharmaceuticals) предлагает для лечения гомозиготной семейной гиперхолестеринемии.

    cholesterol
    «Эвкиза»: эффективное лечение семейной гиперхолестеринемии

    Эвинакумаб поможет снизить уровень холестерина, когда бессильны все прочие липидоснижающие препараты.

    Разработка DC371739 отталкивалась от молекулярной конструкции тетрагидропротоберберинов, извлеченных из хохлатки обманчивой (Corydalis ambigua) — растения, применяемого в китайской народной медицине.

    В клиническом исследовании NCT04927221 фазы I среди пациентов с гиперхолестеринемией ежедневный прием DC371739 снизил уровень холестерина ЛПНП на 19% относительно плацебо [6].

    [/membership]

     

    Антисмысловые олигонуклеотиды

    В конце сентября 2022 года «АстраЗенека» (AstraZeneca) отказалась от совместного с «Айонис фармасьютикалс» (Ionis Pharmaceuticals) антисмыслового олигонуклеотида AZD8233 (ION449) против PCSK9, назначаемого ежемесячными подкожными инъекциями. Оригинатор в лице «Айонис» самостоятельно продолжать дорогостоящее развитие препарата не заинтересован.

    [membership level=»2,3″ show_noaccess=»true»]

    Сворачивание программы связано с нагнетаемой конкурентной обстановкой. Во-первых, уже есть моноклональные антитела, которые по аналогии применяются подкожно один раз в месяц и которые обеспечивают приличную эффективность. Во-вторых, неминуемо появление перорального энлицитида.

    В клиническом исследовании SOLANO (NCT04964557) фазы IIb среди пациентов с гиперлипидемией AZD8233 в дозе 60 мг обеспечил снижение уровня холестерина ЛПНП на 62% относительно плацебо.

    В предшествовавшем клиническом исследовании ETESIAN (NCT04641299) фазы IIb среди пациентов с гиперхолестеринемией и высоким сердечно-сосудистым риском назначение AZD8233 в дозе 50 или 90 мг привело к снижению уровня холестерина ЛПНП на 71% и 77% относительно плацебо [1].

    [/membership]

     

    Моноклональные антитела

    В середине августа 2023 года китайская «Инновент байолоджикс» (Innovent Biologics) получила одобрение местного регулятора на PCSK9-ингибитор «Синтбило» (Sintbilo, тафолецимаб). Моноклональное антитело тафолецимаб (tafolecimab, IBI306), подкожно назначаемое каждые 4 или 6 недель пациентам с первичной гиперхолестеринемией (включая несемейную и гетерозиготную семейную) и смешанной дислипидемией, обеспечило снижение уровня холестерина ЛПНП в среднем на 61% относительно плацебо.

    [membership level=»2,3″ show_noaccess=»true»]

    Другие китайские фармразработчики готовятся предложить свои подкожные PCSK9-ингибиторы: моноклональные антитела эбронуцимаб (ebronucimab, AK102), рекатицимаб (recaticimab, SHR-1209) и онгерицимаб (ongericimab, JS002) разработаны соответственно «Акесо» (Akeso), «Цзянсу Хэнжуй фармасьютикалс» (Jiangsu Hengrui Pharmaceuticals), «Шанхай Цзюньши байосайенсиз» (Shanghai Junshi Biosciences).

    Интерес представляет рекатицимаб, который в режиме применения каждые 2 или 3 месяца, снизил уровень холестерина ЛПНП на 53% и 45% относительно плацебо.

    [/membership]

     

    Вакцины

    Биотехнологическая экспертиза «Ваксинити» (Vaxxinity), входящей в состав «Юнайтед байомедикал» (United Biomedical), построена вокруг синтетических пептидных вакцин, стимулирующих выработку эндогенных антител против заданных мишеней.

    [membership level=»2,3″ show_noaccess=»true»]

    Оптимальное сочетание фирменных синтетических T-хелперных пептидов UBITh, прилинкованных к таргетным эпитопам, определяет избирательную активацию иммунной системы, преодолевает иммунную толерантность к эндогенным белкам в целях индуцирования целевого гуморального B-клеточного ответа, минимизирует риски иммунного уклонения и опосредованной T-клетками цитотоксичности.

    Доклиническая проверка вакцинного кандидата VXX-401 на нечеловекообразных приматах продемонстрировала устойчивое подавление PCSK9, что отразилось снижением холестерина ЛПНП на 30–50%. Иммунизация переносилась хорошо и подтвердила факт преодоления иммунной толерантности [1] [2].

    Продолжается клиническое исследование NCT05762276 фазы I, которое оценивает безопасность, переносимость, иммуногенность и фармакодинамику VXX-401 среди здоровых добровольцев, а также выясняет оптимальную схему внутримышечного дозирования этого вакцинного препарата-кандидата. Результаты появятся к середине 2024 года.

    Австрийская «Аффирис» (Affiris) занимается специфической активной иммунотерапией (SAIT), целью которой является длительное и устойчивое подавление патогенных белков-мишеней путем активации иммунной системы организма, чтобы заставить ее вырабатывать соответствующие антитела. После примирования терапевтической вакциной последующая бустерная иммунизация назначается редко: раз в год, полгода или квартал.

    Ноу-хау «Аффирис» построено вокруг биотехнологической платформы AFFITOME. Создаются аминокислотные последовательности (в виде коротких пептидов), имитирующие участки эпитопов белка-мишени в организме. Далее они посредством мутагенеза модифицируются так, чтобы быть максимально «чужеродными» для иммунной системы (для усиления иммунного ответа). Затем эти иммуногенные пептидные «двойники», названные аффитопами (affitope), объединяются с белковым носителем (для доставки в организм) и адъювантным гидроксидом алюминия (для усиления иммунного ответа). После подкожного введения аффитопы распознаются иммунной системой, которая начинает вырабатывать против них антитела, которые параллельно атакуют патогенные белки-мишени.

    Вакцинный кандидат AT04 (FB6001), содержащий 10 аминокислотных последовательностей и разработанный для разрушения иммунной толерантности к белку PCSK9, индуцирует специфический ответ олигоклональных антител, которые перекрестно реагируют и ингибируют белок-мишень в лице PCSK9, причем без активации аутоиммунитета.

    В ходе клинического исследования NCT02508896 фазы I здоровые добровольцы прошли примирование тремя дозами терапевтической вакцины AT04 (на 0-й, 4-й и 8-й неделе), а затем получили одну бустерную дозу (на 60-й неделе, то есть спустя год). Снижение уровня холестерина ЛПНП относительно плацебо составило 11% и 13% на 20-й и 70-й неделе. На протяжении всего испытания усредненное снижение вышло к 7% относительно плацебо, максимально зарегистрированное — 39% [3].

    В конце декабря 2021 года китайская «Фронтир байотекнолоджис» (Frontier Biotechnologies) лицензировала AT04 для лечения гиперхолестеринемии.

    Нет сведений, продолжает ли кто-нибудь разработку AT04.

    [/membership]

     

    Генное редактирование

    Не исключено, в долгосрочной перспективе сектор PCSK9-ингибиторов изменится кардинальным образом, когда станет доступна терапевтическая модальность, предполагающая однократное лечение. Так, VERVE-101 авторства «Верв терапьютикс» (Verve Therapeutics) представляет собой генное редактирование in vivo, когда доставляемые в гепатоциты мРНК-инструкции меняют, обращаясь к технологии CRISPR, одну пару ДНК-оснований гена, кодирующего PCSK9, тем самым нарушая производство соответствующего белка.

    [membership level=»2,3″ show_noaccess=»true»]

    В доклиническом исследовании на нечеловекообразных приматах одна внутривенная инфузия экспериментального препарата VERVE-101 обеспечила отключение PCSK9-гена с 70-процентной эффективность, что отразилось снижением уровня PCSK9-белка в крови на 89% и снижением уровня холестерина ЛПНП на 69%. Результаты сохранялись на всём протяжении наблюдений сроком 1,3 года. Что важно, не выявлено предпосылок для передачи отредактированного PCSK9-гена потомству [1].

    Продолжается клиническое исследование HEART-1 (NCT05398029) фазы Ib, тестирующее нокдаун гена PCSK9 среди пациентов с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией с развившимися атеросклеротическим сердечно-сосудистым заболеванием (АССЗ) и неконтролируемой гиперхолестеринемией.

    Согласно промежуточному анализу данных трех пациентов, собранных по прошествии одного месяца после введения VERVE-101, два испытуемых из группы низкой дозы продемонстрировали снижение уровня PCSK9-белка на 59% и 84% при сопутствующем снижении уровня холестерина ЛПНП на 39% и 48%. Один человек из группы высокой дозы показал соответствующие снижения на 47% и 55%, притом что достигнутое падение уровня холестерина ЛПНП сохранялось на протяжении 180 дней.

    В первой половине 2024 года «Верв» планирует запуск клинического исследования фазы Ib конструктивно усовершенствованного генного редактирования VERVE-102, которое, как предполагается, повысит эффективность отключения гена PCSK9.

    Усилия «Верв» поддерживаются со стороны «Илай Лилли» (Eli Lilly).

    «Присижн байосайенсиз» (Precision Biosciences) подтвердила, что целевой эффект снижения уровня холестерина ЛПНП, осуществленный у нечеловекообразных приматов посредством генного вмешательства in vivo в структуру гена PCSK9, сохранился на протяжении 3 лет наблюдений [2].

    Генное редактирование авторства «Присижн» реализуется посредством фирменной платформы ARCUS, использующей I-CreI — естественный фермент редактирования генома, обнаруженный в водоросли Chlamydomonas reinhardtii и предназначенный для высокоспецифичных разрезов и вставок в клеточную ДНК. I-CreI относится к более крупному классу ферментов, называемых самонаводящимися эндонуклеазами или мегануклеазами.

    Впрочем, в начале января 2023 года «Присижн» поставила на паузу программу PBGENE-PCSK9 ввиду трудностей с получением разрешения FDA на проведение клинических испытаний.

    [/membership]

     

    Прочие

    В первой половине 2024 года «Эл-ай-би терапьютикс» (LIB Therapeutics) отправит на регистрацию леродалцибеп (lerodalcibep, LIB003) — малый рекомбинантный слитый белок из PCSK9-связывающего домена (аднектина) и человеческого сывороточного альбумина. Леродалцибеп, стабильный при комнатной температуре и подкожно вводимый раз в месяц, привел к снижению уровня холестерина ЛПНП на 59% относительно плацебо [1].

  • Русфертид: новая парадигма лечения истинной полицитемии

    Русфертид: новая парадигма лечения истинной полицитемии

    Главное

    «Такеда фармасьютикал» (Takeda Pharmaceutical) и «Протагонист терапьютикс» (Protagonist Therapeutics) подписали соглашение о совместной разработке и коммерциализации русфертида (rusfertide) — экспериментального инъекционного препарата, предназначенного для лечения истинной полицитемии.

    Японский фармацевтический гигант заплатит «Протагонист», стоящей за русфертидом, авансовых 300 млн долларов и пообещал дополнительные выплаты до 330 млн долларов по мере выполнения проекта, плюс двузначное роялти от продаж готового лекарства за пределами США. После появления русфертида в США «Протагонист» может либо получать половину доходов от его реализации, либо рассчитывать на последующие выплаты до 975 млн долларов вместе с двузначным роялти.

    Русфертид, пептидный миметик гепцидина, проходит регистрационную клиническую проверку фазы III.

    Среди предполагаемых брендовых названий русфертида: «Мимрелса» (Mimrelsa), «Зитреди» / «Зайтреди» (Zytredi), «Релинифи» / «Релинифай» (Relinify).

     

    Русфертид: механизм действия

    Терапевтические кровопускания (флеботомия) лежат в основе лечения истинной полицитемии. За счет уменьшения объема циркулирующей крови снижается количество эритроцитов, число которых патологически избыточно при этом заболевании.

    Кровопускания также приводят к снижению уровня циркулирующего железа: его ограниченная доступность снижает синтез гемоглобина, тем самым тормозя злокачественный эритропоэз. Впрочем, со временем злокачественные стволовые клетки развивают механизмы, снижающие чувствительность к дефициту железа, что позволяет эритробластам выживать в условиях недостаточности железа [1].

    Терапевтические кровопускания, осуществляемые в целях поддержания уровня гематокрита ниже 45%, ассоциированы с уменьшением риска сердечно-сосудистых осложнений, в том числе тромботических событий [2].

    На момент постановки диагноза истинной полицитемии у большинства пациентов отмечается дефицит железа, а терапевтические кровопускания еще больше снижают его уровень [3] [4]. Хронический дефицит железа — недостаточность запасов железа для удовлетворения потребностей клеточного гомеостаза — вызывает негематологические симптомы, такие как слабость, утомляемость, хейлоз, рвота, мышечная дисфункция, когнитивные нарушения [5]. Он также усугубляет симптомы, связанные с истинной полицитемией: например, зуд [6].

    Гепцидин — пептидный гормон, вырабатываемый гепатоцитами и участвующий в гомеостазе железа главным образом путем ингибирования выведения железа.  Гепцидин связывает ферропортин, имеющийся в эритроцитах, гепатоцитах и энтероцитах трансмембранный канал для транспорта клеточного железа. Гепцидин индуцирует эндоцитоз и протеолиз ферропортина, тем самым снижая доставку железа в плазму [7].

    Гепцидин снижает уровень гемоглобина в плазме, уменьшая кишечную абсорбцию поступающего с пищей железа, способствуя секвестрации железа макрофагами и препятствуя высвобождению железа, хранящегося в гепатоцитах. Повышенная эритропоэтическая активность стимулирует подавление гепцидина, что в норме приводит к увеличению всасывания железа в кишечнике и мобилизации железа из печеночных запасов, тем самым обеспечивая гомеостаз железа.

    При истинной полицитемии в регуляции гепцидина участвуют два конкурирующих фактора: усиленный эритропоэз, который снижает уровень гепцидина, и воспаление, которое повышает уровень гепцидин. В целом у пациентов с истинной полицитемией гепцидин подавлен, однако по неясным причинам этого недостаточно для коррекции дефицита железа [1].

    Проводятся исследования агонистов гепцидина для лечения различных заболеваний крови, включая истинную полицитемию [8]. Экспериментальные агонисты гепцидина представлены по-разному, включая полноразмерный экзогенный гепцидин, усеченные формы гепцидина (мини-гепцидины), стимуляторы эндогенного гепцидина, ингибиторы ферропортина, антагонисты эритроферрона. Цель всех этих экспериментальных лекарственных препаратов — ограничить системный метаболизм железа.

    Согласно доклиническим исследованиям на мышиных моделях с V617F-мутацией Янус-киназы 2 (JAK2), основной причины развития истинной полицитемии, применение экзогенного гепцидина привело к нормализации уровня гематокрита и уменьшению спленомегалии с увеличением секвестрации железа в селезеночных макрофагах [9].

    В случае пациентов с истинной полицитемией, которым необходимы терапевтические кровопускания, высказана следующая гипотеза [10]. Как дефицит железа, так и усиленный эритропоэз, отмечаемые при этом заболевании, приводят к подавлению гепцидина — главного отрицательного регулятора гомеостаза железа в организме [11]. Подавление гепцидина, в свою очередь, способствует усиленному всасыванию железа с последующим увеличением его доступности для усиленного эритропоэза [1].

    Поскольку непосредственно гепцидин склонен к агрегации и его трудно синтезировать, «Протагонист терапьютикс» (Protagonist Therapeutics) пошла иным путем, разработав русфертид (rusfertide, PTG-300) — миметик гепцидина, выступающий своего рода «химическим кровопусканием», которое препятствует чрезмерному эритропоэзу и предотвращает системный дефицит железа [10].

    По сути русфертид представляет собой пептидный каркас, который соответствует ключевым фармакофорам гепцидина.

     

    Русфертид: эффективность и безопасность

    Клиническое исследование REVIVE (NCT04057040) фазы II (рандомизированное, двойное слепое, плацебо-контролируемое, многоцентровое) пригласило взрослых пациентов (n=53) с истинной полицитемией, которым требовались терапевтические кровопускания (не менее трех процедур за шесть месяцев).

    Участникам еженедельно назначали подкожные инъекции русфертида или плацебо — поверх существующей схемы лечения истинной полицитемии.

    Первичная конечная точка эффективности была установлена пропорцией пациентов, ответивших на лечение. Респондентом считался испытуемый, который на протяжении 12 недель сохранял должный контроль над гематокритом (ниже 45%) и ему не требовались кровопускания.

    В группе русфертида таковых насчиталось 69% пациентов — против 19% в группе плацебо (p=0,0003).

    Подавляющему большинству испытуемых (92%), получавших русфертид, флеботомия не потребовалась, — против 44% в контрольной группе.

    Применение русфертида отсрочило время до потери ответа, необходимости в терапевтическом кровопускании, подъема гематокрита выше 45%.

    Последующий открытый период наблюдений (n=21) на протяжении медианных 2,1 года подтвердил долгосрочную эффективность еженедельно назначаемого русфертида, который обеспечил явное снижение частоты терапевтических кровопусканий.

    Среди прочих исходов при длительном применении русфертида:

    • стабильное поддержание уровня гематокрита ниже 45%;
    • стабилизация уровня гемоглобина;
    • непрерывное и постепенное снижение количества эритроцитов;
    • стабилизация уровней лейкоцитов и тромбоцитов;
    • непрерывный и постепенный выход к нормальным показателям сывороточного уровня ферритина, отражающего статус системного дефицита железа;
    • улучшение симптомов, таких как усталость, чувство быстрого насыщения, ночная потливость, нарушенная концентрация внимания, вялость, зуд.

    Русфертид характеризовался приемлемой переносимостью. Профиль его безопасности не включал каких-либо серьезных нежелательных явлений (НЯ), на которые следовало бы обращать внимание: такие события в основном были связаны с сопутствующими заболеваниями, расхожими при истинной полицитемии. Редкие тромботические события оказались справедливыми для высокорисковых пациентов: возраст старше 60 лет и/или такие события в анамнезе.

    Продолжается опорное клиническое испытание VERIFY (NCT05210790) фазы III (многоцентровое, международное) среди взрослых пациентов (n=250) с истинной полицитемией. 32-недельный период (рандомизированный, двойной слепой) сравнивает русфертид с плацебо, последующий 20-недельный этап (открытый) оценивает устойчивость терапевтического ответа на русфертид, наконец собираются долгосрочные 6-месячные данные безопасности русфертида. Первичной конечной точки эффективности лечения выбрана пропорция пациентов, которым не требовались терапевтические кровопускания.