Тирзепатид, популярный препарат для похудения и гликемического контроля, стал первым лекарственным средством, разрешенным для лечения обструктивного апноэ во сне.
ОСНОВНЫЕ ФАКТЫ
С обструктивным апноэ во сне сталкивается великое множество людей во всём мире: 900 млн человек.
Основная рекомендация его лечения обращается к снижению лишнего веса как первопричины.
Поскольку агонисты рецептора глюкагоноподобного пептида-1 (GLP1RA) с прежде невиданной эффективностью способствуют избавлению от избыточной массы тела, их успех в лечении апноэ сна был предрешен. Но требовалась должная клиническая проверка.
Назначение тирзепатида (tirzepatide), за которым стоит «Илай Лилли» (Eli Lilly), на протяжении одного года действительно привело к тому, что у большинства пациентов заболевание перешло в легкую форму, а половина больных вообще избавилась от сонного апноэ.
В конце декабря 2024 года Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) одобрило применение тирзепатида в лечении умеренно-тяжелого обструктивного апноэ во сне у взрослых с ожирением [1].
В середине декабря 2024 года Европейское агентство по лекарственным средствам (EMA) высказалось одобрительно по вопросу использования тирзепатида в лечении обструктивного апноэ во сне, однако отказалось соответствующим образом расширять список его показаний: достаточно того, что этот GLP1RA-препарат назначается для снижения веса [2].
В России тирзепатид пока не зарегистрирован, но соответствующая клиническая проверка проводится; не исключено, он появится в виде недорогого дженерика.
ПРЯМАЯ РЕЧЬ
«Клиническая проверка показала, что люди с умеренно-тяжелым обструктивным апноэ во сне, получавшие тирзепатид, ежечасно испытывали приблизительно на 30 событий апноэ и гипопноэ меньше, причем половина пациентов вообще избавилась от данного патологического состояния. Если не лечить сонное апноэ, в долгосрочной перспективе это приведет к серьезным кардиометаболическим осложнениям».
Атул Малхотра (Atul Malhotra), директор по исследованиям в области пульмонологии, реаниматологии, медицины сна и физиологии в Медицинской школе Калифорнийского университета в Сан-Диего (UCSD, Сан-Диего, шт. Калифорния, США), бывший президент Американского торакального общества (ATS).
«От обструктивного апноэ во сне страдает огромное число людей, причем у многих оно выражено в умеренно-тяжелой форме, нарушающей повседневную жизнь. В 85% случаев это состояние остается недиагностированным, и, следовательно, не проходит лечения. В то время как существуют лекарственные препараты для лечения чрезмерной дневной сонливости по причине сонного апноэ, для непосредственного последнего фармакотерапии нет. Тирзепатид должен стать первым лекарством, причем эффективность лечения такова, что вспомогательную вентиляцию дыхательных путей можно отменить».
Джефф Эммик (Jeff Emmick), старший вице-президент по разработке продукции «Илай Лилли» (Eli Lilly).
СУТЬ ВОПРОСА
Обструктивное апноэ во сне характеризуется повторяющимся коллапсом глотки во время сна, приводящим к апноэ (остановка дыхательных движений) и гипопноэ (неполный вариант апноэ), с последующей гипоксемией (снижение кислорода в крови), гиперкапнией (повышение углекислого газа в крови) и повторяющимися пробуждениями [1].
Обструктивное апноэ во сне сопровождается клинически значимыми симптомами, такими как чрезмерная дневная сонливость, и является независимым фактором риска сердечно-сосудистых заболеваний [1] [2]. Это заболевание распространено и имеет значительные медицинские и экономические последствия. Свыше 900 млн человек в мире страдают от обструктивного апноэ во сне, и у 40% заболевание протекает в умеренной или тяжелой форме [3].
Лечение пациентов с обструктивным апноэ во сне исторически было сосредоточено на механической поддержке во время сна. Вентиляционная терапия положительным давлением в дыхательных путях (PAP) улучшает индекс апноэ–гипопноэ (AHI, число событий апноэ и гипопноэ в течение часа сна) и уменьшает симптомы, связанные с обструктивным апноэ во сне, но на общую эффективность лечения влияет различная приверженность терапии. Рандомизированные контролируемые испытания не продемонстрировали, что PAP-терапия снижает частоту неблагоприятных сердечно-сосудистых исходов и смертности [4] [5] [6].
Мандибулярная терапия (фиксирование нижней челюсти в выдвинутом положении специальным внутриротовым приспособлением) преимущественно используется для пациентов, которые не могут или не хотят следовать PAP-терапии, но она не является универсально эффективной [7]. Хирургия верхних дыхательных путей, включая стимуляцию подъязычного нерва, может быть эффективной, но, будучи инвазивным вмешательством, уместна лишь для отдельных пациентов.
Сейчас не существует одобренного фармакологического лечения обструктивного апноэ во сне.
Избыточная жировая масса является основным обратимым этиологическим фактором риска развития обструктивного апноэ во сне и его осложнений [8] [9]. Польза значительного снижения веса при лечении пациентов с обструктивным апноэ во сне хорошо известна, и клинические руководства настоятельно рекомендуют проводить лечение ожирения у таких пациентов [9]. Таким образом, фармакологическое вмешательство, направленное на борьбу с ожирением и его последующим влиянием на обструктивное апноэ во сне, симптомы, артериальное давление и системное воспаление низкого уровня, должно способствовать целостному подходу, который не может быть полностью достигнут при использовании вышеупомянутых механических методов терапии [10] [11] [12].
КЛИНИЧЕСКИЕ ПОДРОБНОСТИ
Клиническое испытание SURMOUNT-OSA (NCT05412004) фазы III (рандомизированное, двойное слепое, плацебо-контролируемое, многоцентровое, международное) изучило еженедельные подкожные инъекции тирзепатида (в максимально переносимой дозе 15 или 10 мг) среди взрослых пациентов (n=469) с умеренно-тяжелым обструктивным апноэ во сне (AHI ≥ 15 на полисомнографии) и ожирением (индекс массы тела [ИМТ] ≥ 30 кг/м2), которые либо не могли или не хотели обращаться к PAP-терапии (исследование #1),либо уже следовали PAP-терапии и планировали ей придерживаться на всём протяжении экспериментального лечения (исследование #2).
Среди исходных характеристик участников: мужчин 67% и 72% в исследовании #1 и исследовании #2 соответственно, в среднем 52 и 50 событий AHI в час, средний вес 115 и 116 кг, средний ИМТ 39,1 и 38,7 кг/м2, преддиабет у 65% и 57%.
По прошествии 52 недель лечения группы тирзепатида продемонстрировали статистически значимое (p<0,001) превосходство над группами плацебо, снизив AHI на 25 (95% ДИ [здесь и далее]: −29, −21) и 29 (−33, −25) события в час — против снижения на 5 (−9, −1) и 6 (−10, −1) события в час. Таким образом, разница с плацебо составила −20 (−26, −14) и −24 (−30, −18) события в час [1].
Если принимать во внимание данные только тех пациентов, которые полностью и строго прошли весь курс лечения, эффективность тирзепатида оказалась еще лучше: разница с плацебо составила −23 (−29, −16) и −24 (−30, −19) события в час.
У 61% и 72% испытуемых, получавших тирзепатид, число AHI-событий в час снизилось не менее чем наполовину, что является клинически значимым изменением, — против 19% и 23% в контрольных группах.
Статус ремиссии обструктивного апноэ во сне или его протекания в легкой бессимптомной форме был установлен для 42% и 50% участников в группах тирзепатида — против 16% и 14% в группах плацебо. Данный статус подтверждался выходом либо к числу AHI-событий в час < 5, либо к их количеству в пределах 5–14 и баллу ≤ 10 по Эпвортской шкале сонливости (ESS; диапазон от 0 до 24, больше — хуже), отражающей степень чрезмерной дневной сонливости.
Среди прочих показателей эффективности лечения синдрома обструктивного апноэ при помощи тирзепатида:
изменение гипоксической нагрузки, специфической для сонного апноэ (SASHB), % мин/ч: −95 (−103, −87) в исследовании #1 и −103 (−110, −96) в исследовании #2 — против −25 (−44, −6) и −42 (−64, −20) в группах плацебо;
изменение балла в пациентском опроснике PROMIS о нарушении сна (меньше — лучше): −6,6 (−8,2, −4,9) и −8,2 (−10,0, −6,3) — против −3,1 (−4,7, −1,6) и −3,9 (−5,9, −1,9);
изменение балла в пациентском опроснике PROMIS о расстройстве сна (меньше — лучше): −4,5 (−5,8, −3,1) и −7,0 (−8,6, −5,4) — против −2,4 (−3,8, −1,1) и −3,1 (−4,8, −1,4);
изменение массы тела, %: −18 (−19, −16) и −20 (−21, −18) — против −2 (−3, −0) и −2 (−4, −1);
изменение уровня высокочувствительного C-реактивного белка (hsCRP), мг/л: −1,4 (−1,7, −1,1) и −1,4 (−1,6, −1,1) — против −0,7 (−1,1, −0,3) и −0,3 (−0,8, +0,1);
изменение систолического артериального давления, мм рт. ст.: −10 (−12, −8) и −8 (−10, −6) — против −2 (−4, +0) и −4 (−6, −2);
изменение диастолического артериального давления, мм рт. ст: −5 (−6, −4) и −3 (−5, −2) — против −2 (−4, −1) и −2 (−4, −1).
Нежелательные явления (НЯ), возникавшие в ходе применения тирзепатида, в основном были связаны с желудочно-кишечным трактом (диарея, тошнота, рвота, запор), носили легко-умеренную степень тяжести, чаще возникали на этапе эскалации дозы.
Что касается серьезных НЯ, в группе тирзепатида в исследовании #2 были зарегистрированы два случая острого панкреатита. Случаев медуллярного рака щитовидной железы не зафиксировано. Пять участников (два в группах тирзепатида, три в группах плацебо) столкнулись с тяжелыми или серьезными депрессивными расстройствами, суицидальными мыслями или поведением.
ЭКСПЕРТНЫЕ КОММЕНТАРИИ
Назначение тирзепатида привело к тому, что число AHI-событий в час снизилось в среднем на 29, или на 59% относительно их исходного количества. Такое изменение считается клинически значимым: согласно Американской академии медицины сна, порог клинической значимости для данного показателя составляет 15 и более событий в час [1], тогда как, согласно другим источникам, к клинически значимым относится хотя бы 50-процентное снижение этого показателя [2] [3].
Учитывая, что значительная пропорция участников продемонстрировала статус ремиссии обструктивного апноэ во сне или его протекания в легкой форме, им можно было смело рекомендовать отказываться от PAP-терапии [4] [5] [6] [7].
Поскольку существенное снижение AHI-событий в час сопровождалось значимым улучшением гипоксического бремени, можно смело говорить об ожидаемом уменьшении риска сердечно-сосудистых осложнений и смерти [8] [9]. Что примечательно, данное снижение оказалось справедливым вне зависимости от использования или нет PAP-терапии.
Симптомы обструктивного апноэ во сне не только являются обременительными, но и несут за собой повышенный риск травматизма, в том числе связанный с автомобильными авариями и производственными травмами [10]. Тяжесть симптомов также служит предиктором повышенного риска сердечно-сосудистых осложнений [11]. Вот почему клинически значимым является факт улучшения качества сна, согласно опроснику PROMIS.
Сонное апное и ожирение — два разных, но тесно связанных заболевания, и оба они играют независимую этиологическую роль в развитии сердечно-сосудистых осложнений [12]. Согласно современным рекомендациям, пациентам с обструктивным апноэ во сне следует снизить вес хотя бы на 7–11% [13] [14], хотя недавний метаанализ установил, что оптимальным для дополнительного снижения AHI-событий в час является еще большее уменьшение массы тела [15]. Поскольку бариатрическая хирургия является инвазивной процедурой, вряд ли ее можно назвать целесообразной или подходящей для всех, а вот фармакотерапия тирзепатидом вполне себе подходит. Более того, тирзепатид принес дополнительную пользу в виде снижения артериального давления и воспаления.
«Анлоксит» (Unloxcyt, косибелимаб) — новый лекарственный препарат, предназначенный для лечения плоскоклеточного рака кожи.
ОСНОВНЫЕ ФАКТЫ
«Анлоксит» ориентирован на лечение взрослых пациентов с плоскоклеточной карциномой кожи: либо метастатической, либо местнораспространенной и неподходящей для радикальных хирургии или облучения.
Косибелимаб (cosibelimab), разработанный «Чекпойнт терапьютикс» (Checkpoint Therapeutics), представляет собой блокатор PD-L1.
«Анлоксит» одобрен Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) в середине ноября 2024 года [1].
Косибелимаб — прямой конкурент PD-1-блокаторов «Либтайо» (Libtayo, цемиплимаб) и «Китруда» (Keytruda, #пембролизумаб) авторства «Ридженерон фармасьютикалс» (Regeneron Pharmaceuticals) / «Санофи» (Sanofi) и «Мерк и Ко» (Merck & Co.), которые уже применяются в лечении плоскоклеточного рака кожи.
Эффективность косибелимаба не уступает таковой у цемиплимаба (cemiplimab) и пембролизумаба (pembrolizumab), зато профиль безопасности всё же лучше.
СУТЬ ВОПРОСА
Плоскоклеточная карцинома кожи (ПККК), или плоскоклеточный рак кожи (ПКРК) — вторая по распространенности форма рака кожи: на него приходится приблизительно 20% эпителиальных раков кожи [1] [2] [3].
Заболеваемость ПКРК быстро растет во всём мире в связи со старением населения планеты и усилением воздействия факторов риска, таких как ультрафиолетовое излучение [1] [4] [5]. Так, согласно исследованию образца 2020 года, в период 2017–2027 гг. уровень заболеваемости плоскоклеточным раком кожи в Европе вырастет на 23% и 29% — соответственно среди мужчин и женщин [4]. Аналогичным образом растет число случаев ПКРК в США, Великобритании, Австралии [1] [6] [7]. Всё это отразится соответствующим увеличением смертности и усилением бремени на системы общественного здравоохранения [3].
Тем не менее плоскоклеточный рак кожи остается недостаточно признанным заболеванием, поскольку исключен из большинства национальных онкологических регистров [8].
У пациентов с ПКРК обычно отмечается благоприятный прогноз с высокой вероятностью долгосрочного выживания после хирургического иссечения, которое остается стандартным методом лечения локализованного плоскоклеточного рака кожи [3].
Приблизительно 17% иммунокомпетентных пациентов сталкиваются с локорегионарным рецидивом в течение пяти лет после хирургического вмешательства и послеоперационной лучевой терапии [9]. В случаях рецидива, агрессивного прогрессирования или развития местнораспространенной или метастатической плоскоклеточной карциномы кожи, ассоциированных со значительной заболеваемостью и смертностью, вариантов лечения не так много [1] [3] [10], притом что метастазирование сокращает до 10–20% шансы выжить на протяжении десяти лет [11] [12].
Парадигма лечения плоскоклеточного рака кожи кардинальным образом поменялась с появлением иммунотерапии.
В конце сентября 2018 года на сцену вышел Либтайо» (Libtayo, цемиплимаб) — первый специфический препарат для первоочередной терапии метастатической или местнораспространенной плоскоклеточной карциномы кожи. В конце января 2020-го лечение рецидивирующего или метастатического плоскоклеточного рака кожи подключил «Китруда» (Keytruda, пембролизумаб), в начале июля 2021 года добавивший терапию местнораспространенного заболевания.
Эти блокаторы PD-1, разработанные соответственно «Ридженерон фармасьютикалс» (Regeneron Pharmaceuticals) / «Санофи» и «Мерк и Ко» (Merck & Co.), прекрасно справляются с поставленной задачей благодаря тому, что плоскоклеточная карцинома кожи характеризуется исключительно высоким опухолевым мутационным бременем ввиду ультрафиолетового излучения как основного фактора риска заболевания [13].
PD-L1, который высоко экспрессирован на опухолевых клетках плоскоклеточной карциномы кожи, является основным лигандом для PD-1 [14]. Активация PD-1 на Т-клетках, индуцированная PD-L1 на раковых клетках, приводит к подавлению выработки цитокинов и цитолитической активности инфильтрирующих опухоль Т-клеток PD-1+ — опухолевые клетки избегают уничтожения иммунной системой [10] [14] [15] [16]. Кроме того, повышенная опухолевая экспрессия PD-L1 ассоциирована с риском метастазирования [17]. Терапевтическое ингибирование взаимодействия между PD-1 и PD-L1 активирует иммунный ответ и приводит к противоопухолевой активности [10].
И хотя моноклональные антитела, блокирующие PD-1, высокоэффективны в лечении плоскоклеточного рака кожи, их применение несет за собой риск серьезных нежелательных явлений (НЯ), что указывает на необходимость поиска новых препаратов с улучшенным профилем безопасности [18].
Отмечены различия между блокаторами PD-1 и блокаторами PD-L1 в частоте возникновения связанных с лечением НЯ (TRAE), проявляющихся в тяжелой или жизнеугрожающей форме, включая иммуноопосредованные НЯ (irAE), причем частота их возникновения ниже у блокаторов PD-L1 [18] [19] [20].
Существует гипотеза, что при применении антител против PD-L1 частота TRAE и irAE может быть ниже, поскольку взаимодействие между PD-1 и PD-L2 остается неизменным: при более слабом подавлении отрицательного ингибирующего сигнала (благодаря сохранению сигнализации PD-L2) блокаторы PD-L1 могут вызывать меньший аутоиммунитет по сравнению с антителами против PD-1 [18] [20]. Кроме того, PD-L2 также связывается с молекулой отталкивающего наведения b (RGMb, DRAGON), которая регулирует респираторный иммунитет; этот факт, возможно, объясняет, почему частота некоторых irAE, таких как пневмонит, выше при использовании блокаторов PD-1, чем блокаторов PD-L1 [21] [22].
«Анлоксит» (Unloxcyt, косибелимаб) стал первым блокатором PD-L1, одобренным в лечении плоскоклеточного рака кожи.
КЛИНИЧЕСКИЕ ПОДРОБНОСТИ
Клиническое исследование NCT03212404 фазы I (нерандомизированное, открытое, многокогортное, многоцентровое, международное) охватило взрослых пациентов (n=109) с плоскоклеточной карциномой кожи, либо метастатической, либо местнораспространенной и неподходящей для радикальных хирургии или облучения.
Участникам назначали внутривенные инфузии косибелимаба каждые две недели — до момента подтвержденного полного ответа, прогрессирования заболевания или неприемлемой токсичности.
По прошествии медианных 15,4 месяца (95% ДИ [здесь и далее]: 12–21) наблюдений результаты получились следующими [1]:
частота полного ответа (ORR): для метастатического заболевания — 47% (36–59), включая 8% полных ответов (CR) и 40% частичных ответов (PR), для местнораспространенного — 48% (30–67), в том числе CR 10% и PR 39%;
медиана длительности ответа (DOR): не достигнута (1,4+ — 34,1+) и 17,7 месяца (3,7+ — 17,7+);
пропорция пациентов с DOR на протяжении 6 месяцев: 84% и 87%;
пропорция пациентов с DOR на протяжении 12 месяцев: 54% и 20%.
После наблюдений на протяжении медианных 33 и 24 месяцев за пациентами с метастатическим или местнораспространенным плоскоклеточным раком кожи результаты лечения улучшились: частоты ORR выросли до соответствующих 50% (39–62%) и 55% (36–73), включая CR 13% и 26%. Медиана DOR всё еще достигнута не была.
ЭКСПЕРТНЫЕ КОММЕНТАРИИ
«Анлоксит» (Unloxcyt, косибелимаб) авторства «Чекпойнт терапьютикс» (Checkpoint Therapeutics), будучи блокатором PD-L1, вошел в прямое противостояние с двумя блокаторами PD-1: «Либтайо» (Libtayo, цемиплимаб) и «Китрудой» (Keytruda, пембролизумаб), продвигаемых соответственно «Ридженерон фармасьютикалс» (Regeneron Pharmaceuticals) / «Санофи» (Sanofi) и «Мерк и Ко» (Merck & Co.) и одобренных при таких же показаниях лечения метастатического или местнораспространенного плоскоклеточного рака кожи.
Если сравнивать терапевтическую эффективность косибелимаба (cosibelimab) с цемиплимабом (cemiplimab) и пембролизумабом (pembrolizumab), хотя это методологически неверно, картина рисуется следующей.
Назначение цемиплимаба (n=193) при метастатическом заболевании обеспечило ORR 46% (CR 20% и PR 27%), медиану DOR 41 месяц и 12-месячную DOR у 88% пациентов, при местнораспространенном — ORR 45% (CR 13% и PR 32%), медиану DOR 42 месяца и 12-месячную DOR у 69% больных [1] [2] [3].
Применение пембролизумаба при рецидивирующем или метастатическом заболевании (n=150) привело к ORR 36% (CR 12% и PR 23%), без достижения медианы DOR, 12-месячной DOR у 68% человек, а при местнораспространенном заболевании (n=54) — ORR 52% (CR 22% и PR 30%), медиане DOR 47,2 месяца, 12-месячной DOR у 75% испытуемых [4].
Таким образом, блокада PD-L1 или PD-1 одинаково эффективно справляется с лечением плоскоклеточной карциномы кожи.
Что касается связанных с лечением нежелательных явлений (TRAE), профиль безопасности явно складывается в пользу косибелимаба. Так, использование препарата привело в основном к легко-умеренным TRAE: только у 10% пациентов были зарегистрированы TRAE в тяжелой форме, случаев жизнеугрожащих или летальных TRAE не зафиксировано. С иммуноопосредованными нежелательными явлениями (irAE) столкнулись 23% испытуемых, причем в тяжелой форме они были отмечены лишь у 3% человек. Всё это выглядит лучше, чем ситуация с TRAE и irAE в аналогичных клинических испытаниях блокаторов PD-1 — цемиплимаба и пембролизумаба [1] [2] [3] [4].
Экспериментальный препарат BNT327 (PM8002) может стать новым стандартом первоочередного лечения трижды негативного рака молочной железы.
ОСНОВНЫЕ ФАКТЫ
Препарат-кандидат BNT327 (PM8002) продемонстрировал обнадеживающие промежуточные результаты клинической проверки прежде нелеченного неоперабельного местнораспространенного или метастатического трижды негативного рака груди.
Экспериментальная терапия сработала одинаково эффективно вне зависимости от уровня опухолевой экспрессии PD-L1.
Сейчас в первоочередной терапии при данном показании применяется «Китруда» (Keytruda, пембролизумаб), блокатор PD-1 авторства «Мерк и Ко» (Merck & Co.), но он требует наличия высокого уровня PD-L1-экспрессии.
BNT327 (PM8002) — биспецифическое антитело, одновременно нацеленное на PD-L1 и VEGF-A.
BNT327 (PM8002) разработан китайской «Байотеус» (Biotheus).
В ноябре 2023 года немецкая «Байонтек» (BioNTech) лицензировала BNT327 (PM8002) у «Байотеус» для его разработки и продвижения за пределами Китая [1]. Через год, в ноябре 2024-го, «Байонтек» купила всю «Байотеус» за авансовых 800 млн долларов и последующие выплаты до 150 млн долларов, получив доступ к обширному портфелю из экспериментальных биспецифических антител [2].
Пембролизумаб проник в запретную онкологическую зону.
КАК ЭТО РАБОТАЕТ
BNT327 (PM8002) представляет собой биспецифическое антитело, содержащее две тяжелых цепи (VHH) гуманизированного антитела против PD-L1, слитых с C-концевым иммуноглобулином G (IgG) против VEGF-A.
Одновременное таргетирование на PD-L1 и VEGF-A, во-первых, блокирует взаимодействие PD-1 и PD-L1, тем самым обращая вспять иммуносупрессивный и истощенный фенотип эффекторных Т-клеток и усиливая опосредованный цитотоксическими Т-лимфоцитами иммунный ответ против опухолевых клеток, и, во-вторых, захватывает и нейтрализует выделяемый опухолевыми клетками VEGF-A, способствуя нормализации состояния кровеносных сосудов, склонных к разрастанию и питанию опухоли.
КЛИНИЧЕСКИЕ ПОДРОБНОСТИ
Продолжающееся клиническое исследование NCT05918133 фазы Ib/II пригласило взрослых пациентов (n=42) из Китая с прежде нелеченным неоперабельным местнораспространенным или метастатическим трижды негативным раком молочной железы.
Участникам назначали внутривенно PM8002 в сочетании с наб-паклитакселом — до момента неприемлемой токсичности или прогрессирования заболевания.
После наблюдений на протяжении медианных 18,1 месяца (95% ДИ [здесь и далее]: 16,9–19,7) промежуточные результаты получились следующими [1] [2]:
частота общего ответа (ORR): 79% (63–90), включая 2% (n=1/42) полных ответов (CR) и 76% (n=32/42) частичных ответов (PR);
частота подтвержденного общего ответа (cORR): 74% (58–86);
частота контроля заболевания (DCR) как сумма частот CR, PR и стабилизации заболевания (SD): 95% (84–99);
медиана времени до ответа (TTR): 1,9 месяца (1,8–2,0);
медиана длительности ответа (DOR): 11,7 месяца (7,2–17,3);
медиана выживаемости без прогрессирования (PFS): 13,5 месяца (9,4–18,1);
медиана общей выживаемости (OS): еще не созрела;
12-месячная частота OS: 81% (65–90);
15-месячная частота OS: 78% (62–88);
18-месячная частота OS: 72% (55–84).
При разбивке пациентов сообразно отсутствию (CPS < 1; n=13) или наличию (CPS ≥ 1; n=25) опухолевой экспрессии PD-L1 показатель cORR составил 77% и 72%. При высокой PD-L1-экспрессии (CPS ≥ 10) все пациенты (n=9) достигли частичного ответа.
ЧТО ДАЛЬШЕ
Продолжаются два клинических испытания лечения неоперабельного местнораспространенного или метастатического трижды негативного рака груди:
NCT06419621 фазы III: первоочередная терапия — PM8002 с наб-паклитакселом в сравнении только с последним;
NCT06449222 фазы II: терапия первой или второй линии — BNT327 в комбинации с или наб-паклитакселом, или паклитакселом, или эрибулином, или карбоплатином и гемцитабином.
ЧТО ЕЩЕ
«Байонтек» и «Байотеус» верят в успех BNT327 (PM8002), и поэтому настроены весьма серьезно, масштабно проверяя этот экспериментальный препарат в лечении различных онкологических заболеваний:
NCT06712355 фазы III: прежде нелеченный мелкоклеточный рак легкого (МРЛ) на распространенной стадии — BNT327 с химиотерапией (этопозид + карбоплатин) в сравнении с «Тецентриком» (Tecentriq, атезолизумаб) с такой же химиотерапией.
NCT05844150 фазы II/III: такое же исследование, как NCT06712355, но в Китае.
NCT06616532 фазы III: терапия второй линии МРЛ, который прогрессировал после первоочередной платиносодержащей химиотерапии, — PM8002 с паклитакселом в сравнении с топотеканом или паклитакселом.
NCT06712316 фазы II/III: ранее нелеченный неоперабельный немелкоклеточный рак легкого (НМРЛ) на стадии IIIB/C или IV — BNT327 с химиотерапией (карбоплатин + пеметрексед) в сравнении с «Китрудой» (Keytruda, пембролизумаб) с такой же химиотерапией.
NCT05756972 фазы II/III: местнораспространенный или метастатический EGFR-мутантный НМРЛ на стадии IIIB/C или IV, который прогрессировал после назначения тирозинкиназного EGFR-ингибитора, — PM8002 с химиотерапией (карбоплатин + пеметрексед) в сравнении с последней.
NCT05864105 фазы II: первоочередное лечение неоперабельной местнораспространенной или метастатической гепатоцеллюлярной карциномы — PM8002 на фоне химиотерапевтической схемы FOLFOX.
NCT06584071 фазы Ib/II: первоочередное лечение неоперабельной местнораспространенной или метастатической гепатоцеллюлярной карциномы — мононазначение PM8002 или в комбинации с PM1009, биспецифическим антителом против TIGIT и PVRIG, в сравнении с «Тецентриком» и бевацизумабом.
NCT05918107 фазы II: первоочередное лечение неоперабельной злокачественной мезотелиомы — PM8002 в сочетании с пеметрекседом, цисплатином и карбоплатином.
NCT05879055 фазы II: второлинейная терапия неоперабельной нейроэндокринной опухоли, прогрессировавшей после платиносодержащей химиотерапии, — PM8002 на фоне химиотерапевтической схемы FOLFIRI.
ЭКСПЕРТНЫЕ КОММЕНТАРИИ
Лечение первой линии местнораспространенного или метастатического трижды негативного рака молочной железы при помощи BNT327 (PM8002) в сочетании с химиотерапевтическим наб-паклитакселом продемонстрировало клинически значимые исходы по общей выживаемости и противоопухолевую активность вне зависимости от статуса опухолевой экспрессии PD-L1.
Профиль безопасности экспериментального препарата оставался в рамках известных нежелательных явлений, свойственных отдельным блокаторам PD-(L)1, ингибиторам VEGF и наб-паклитакселу.
«Китруда» одобрен в первоочередном лечении при таком же показании — в сочетании с химиотерапией. Однозначное условие: высокая опухолевая PD-L1-экспрессия (CPS ≥ 10).
В клиническом испытании KEYNOTE-355 (NCT02819518), в котором пембролизумаб был проверен в комбинации с паклитакселом, наб-паклитакселом или карбоплатином с гемцитабином, результаты таковы [1]:
cORR: 53% (46–59), включая CR 17% и PR 35%;
медиана DOR: 12,8 месяца (9,9–25,9);
медиана PFS: 9,7 месяца (7,6–11,3) — отношение риска (hazard ratio, HR) 0,66 (0,50–0,88);
медиана OS: 23,0 месяца (19,0–26,3) — HR 0,73 (0,55–0,95).
В случае просто наличия экспрессии PD-L1 (CPS ≥ 1) добавление пембролизумаба к химиотерапии не смогло статистически значимым образом превзойти последнюю.
Таким образом, получается, что BNT327 (PM8002) потенциально способен заменить собой «Китруду», поскольку работает на более широкой популяции пациентов с трижды негативным раком груди.
Вообще же BNT327 (PM8002) располагает уже доказанной применимостью при различных онкозаболеваниях, включая мелкоклеточный рак легкого (МРЛ), немелкоклеточный рак легкого (НМРЛ), рак шейки матки, платинорезистентный рак яичника, почечно-клеточная карцинома.
«Мерк и Ко» не дремлет: в середине ноября 2024 года она выдала китайской «Ланова медисинз» (LaNova Medicines) авансом 588 млн долларов и пообещав еще до 2,7 млрд долларов по мере развития проекта, взамен лицензировав биспецифическое антитело LM-299, в котором антитело против VEGF слито с двумя C-концевыми однодоменными антителами против PD-1 [2]. Сейчас LM-299 проходит клиническое исследование NCT06650566 фазы I/II среди китайских пациентов (n=230) с распространенными солидными опухолями.
В конце октября 2024 на сцену вышел биотехнологический стартап «Оттимо фарма» (Ottimo Pharma), который занимается разработкой янкистомига (jankistomig), бифункционального антитела против PD-1 и VEGFR2, намеревающегося перейти к клинической проверке в 2025 году. Уникальной особенностью молекулы является то, что она связывает VEGFR2, преимущественно экспрессирующий в микроокружении опухоли, — вместо связывания VEGF по всему организму; другими словами, лечение окажется, как ожидается, более переносимым [3].
Тогда же «Кресент байофарма» (Crescent Biopharma) сообщила об обратном слиянии с «Глайкомиметикс» (GlycoMimetics), чтобы стать публичной: первая, принадлежащая «Парагон терапьютикс» (Paragon Therapeutics), пробует силы с CR-001, тетравалентной биспецифической молекулой, сочетающей два IgG-антитела против VEGF и два одноцепочечных вариабельных фрагмента (scFv) против PD-1 и готовящейся к клиническим исследованиям в конце 2025 года — начале 2026-го [4].
Интерес к одновременной блокаде PD-(L)1 и VEGF по-настоящему захлестнул фармотрасль, когда экспериментальный ивонесцимаб (ivonescimab) существенно эффективнее, чем пембролизумаб, справился с первоочередным лечением НМРЛ, причем вне привязки к уровню опухолевой экспрессии PD-L1 или гистологии [5].
В Китае ивонесцимаб, придуманный местной «Акесо» (Akeso), уже одобрен под брендом «Идафанг» (Idafang). На западе его разработкой занимается «Саммит терапьютикс» (Summit Therapeutics).
Впервые удалось серьезным образом опередить пембролизумаб в эффективности лечения рака легкого.
Промежуточные результаты клинического исследования NCT05227664 фазы II первоочередного лечения ивонесцимабом с паклитакселом или наб-паклитакселом пациентов (n=30) с местнораспространенным или метастатическим трижды негативным раком груди по прошествии медианных 10,2 месяца наблюдений [6] [7]:
ORR: 72%;
DCR: 100%;
медиана DOR: 7,5 месяца (3,9–NE);
медиана PFS: 9,3 месяца (6,2–NE).
Согласно уровню опухолевой PD-L1-экспрессии CPS < 1 (n=16), CPS < 10 (n=24) и CPS > 10 (n=6), показатель ORR составил 87%, 70% и 83%.
Экспериментальный тавападон (tavapadon) успешно прошел три из четырех клинических испытаний фазы III симптоматического лечения болезни Паркинсона.
ОСНОВНЫЕ ФАКТЫ
«ЭббВи» (AbbVie) готовится предложить тавападон — новый пероральный препарат, предназначенный для улучшения двигательных (моторных) функции у пациентов с болезнью Паркинсона.
Тавападон работает как при раннем паркинсонизме, так и при запущенной его форме.
Тавападон может применяться монотерапевтически и поверх стандартной леводопы.
В 2025 году «ЭббВи» собирается отправить регистрационное досье тавападона в адрес Управления по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA).
GLP1R-агонисты вроде ликсисенатида, эксенатида или семаглутида сдерживают прогрессирование моторных нарушений при болезни Паркинсона.
ПРЯМАЯ РЕЧЬ
«Болезнь Паркинсона является быстрее всего распространяющимся нейродегенеративным заболеванием в мире, и существует значительная потребность в новом варианте лечения, который обеспечит правильный баланс дофаминовой сигнализации и обеспечит устойчивый двигательный контроль без обременительных побочных эффектов, связанных с существующими методами лечения».
Хьюберт Фернандес (Hubert Fernandez), ведущий исследователь мирового масштаба, директор Центра восстановления неврологических функций (Center for Neurological Restoration) Кливлендской клиники (Cleveland Clinic, Кливленд, шт. Огайо, США).
«Новаторский механизм действия тавападона, избирательно активирующего дофаминовые рецепторы D1/D5, продемонстрировал потенциал, позволяющий людям, страдающим болезнью Паркинсона, найти оптимальный баланс между двигательным контролем, безопасностью и переносимостью».
Раймонд Санчес (Raymond Sanchez), медицинский директор «Серевел терапьютикс» (Cerevel Therapeutics).
«Накапливаемые положительные данные клинических испытаний тавападона еще больше подтверждают его терапевтический потенциал для людей, страдающих болезнью Паркинсона».
Примал Каур (Primal Kaur), старший вице-президент «ЭббВи» (AbbVie) по иммунологии, неврологии, уходу за глазами и развитию специальных направлений.
КАК ЭТО РАБОТАЕТ
Дофамин — это нейромедиатор, который управляет моторными (двигательными) функциями благодаря сложному взаимодействию между полосатым телом (corpus striatum) — областью мозга, отвечающей за двигательный контроль, — таламусом и моторной корой. Пациенты с болезнью Паркинсона теряют нейроны, вырабатывающие дофамин, в области мозга, известной как компактная часть (pars compacta) черного вещества (substantia nigra), что приводит ко всё большему снижению уровня дофамина в полосатом теле. Это, как считается, и обусловливает двигательные симптомы паркинсонизма [1] [2] [3] [4].
Из двух известных семейств дофаминовых рецепторов, D1-подобных и D2-подобных, подтипы D1 и D5 экспрессируются в подмножестве нейронов, чья функция заключена в модуляции сигналов от таламуса к коре головного мозга. Этот путь известен как прямой двигательный путь и отвечает за соответствующую инициацию двигательной активности. Подтипы D2, D3 и D4, экспрессируемые другой группой нейронов, передают сигналы по непрямому моторному пути, который косвенно регулирует передачу сигналов от таламуса к коре головного мозга. Этот путь приводит к торможению двигательной активности. Баланс между этими двумя группами нейронов обеспечивает надлежащий двигательный контроль [5].
Пероральный тавападон (tavapadon, PF-06649751, CVL 751) — низкомолекулярный высокоселективный сильный частичный агонист дофаминовых рецепторов D1 и D2. Он не обладает существенным сродством функциональной активностью по отношению к D2-подобным дофаминовым рецепторам (D2, D3, D4). Молекула характеризуется смещенным агонизмом к Gs-связанной сигнализации в D1-подобных дофаминовых рецепторах [6] [7] [8].
Тавападон разработан для улучшения двигательных симптомов при болезни Паркинсона. Тавападон дифференцированно активирует прямой двигательный путь, потенциально способствуя улучшению двигательной активности и одновременно минимизируя побочные эффекты, характерные для препаратов, неселективно стимулирующих дофамин, такие как дневная седация или сонливость, нарушение контроля над импульсами и риск развития психотических симптомов, включая галлюцинации. Тавападон активирует подтипы рецепторов дофамина на уровнях, обеспечивающих максимальное моторное преимущество для пациента, при этом снижая длительное перевозбуждение и десенситизацию рецепторов, которые вызываются полными агонистами, что могло бы приводить к дискинезиям и усугублению времени в состоянии «выключено» [8] [9].
Да, такие одобренные дофаминомиметики, как прамипексол (pramipexole) и ропинирол (ropinirole), являющиеся селективными агонистами дофаминовых рецепторов D2 и D3, работают неплохо, но им сопутствуют специфические и неприятные побочные реакции в виде повышенной сонливости, галлюцинаций и расстройства привычек и влечений (расстройства побуждений) [10] [11] [12]. И потому востребованы новые лекарственные средства против паркинсонизма, эффективные и безопасные.
Не исключено, у тавападона получится стать альтернативой (или хотя бы снизить ее дозы) традиционной леводопе (levodopa), синтетического предшественника дофамина, которая ответственна за появление инвалидизирующих и непредсказуемых моторных флуктуаций после трех–пяти лет своего назначения у более чем 40% пациентов с болезнью Паркинсона [13] [14] [15] [16] [17].
Бунтанетап действует сразу на три нейротоксичных белка, ответственных за нейродегенеративные нарушения, — бета-амилоид, альфа-синуклеин и тау-белок.
КЛИНИЧЕСКИЕ ПОДРОБНОСТИ
Тавападон справился с тремя 27-недельными клиническими испытаниями, в которых он был изучен монотерапевтически и при добавлении к леводопе — среди пациентов с болезнью Паркинсона на ранней стадии и в запущенной форме соответственно.
TEMPO-1
В клиническом исследовании TEMPO-1 (NCT04201093) фазы III ежедневная монотерапия тавападоном взрослых (40–80 лет) пациентов (n=529) с болезнью Паркинсона на ранней стадии (стадия паркинсонизма 1, 1,5 или 2 по Хён и Яру, длительность заболевания не дольше 3 лет) обеспечила статистически значимое улучшение моторных функций относительно плацебо.
Комбинированный балл, согласно частей II и III унифицированной рейтинговой шкалы оценки болезни Паркинсона Международного общества изучения двигательных расстройств (MDS-UPDRS), в 5- и 15-мг дозовых группах тавападона снизился на 9,7 и 10,2 пункта — против его роста на 1,8 пункта в группе плацебо (p<0,0001) [1].
Назначение тавападона также привело к статистически и клинически значимому расхождению с плацебо в том, что касается изменения балла по части II шкалы MDS-UPDRS.
Все подробности будут раскрыты позже.
TEMPO-2
В клиническом исследовании TEMPO-2 (NCT04223193) фазы III ежедневная монотерапия тавападоном взрослых (40–80 лет) пациентов (n=304) с болезнью Паркинсона на ранней стадии (стадия паркинсонизма 1, 1,5 или 2 по Хён и Яру, длительность заболевания не дольше 3 лет) отразилась улучшением моторных функций.
Особенностью испытания является гибкое дозирование тавападона: 5–15 мг.
Комбинированный балл, согласно частей II и III шкалы MDS-UPDRS, изменился статистически значимым образом относительно плацебо: −10,3 пункта — против −1,2 пункта (p<0,0001) [1].
В группе тавападона также зарегистрировано статистически и клинически значимое расхождение с плацебо, если говорить об изменении балла по части II шкалы MDS-UPDRS.
Все подробности будут раскрыты позже.
TEMPO-3
В клиническом исследовании TEMPO-3 (NCT04542499) фазы III ежедневное добавление тавападона (5–15 мг) к леводопе, проверенное среди взрослых (40–80 лет) пациентов (n=507) с запущенной болезнью Паркинсона (стадия паркинсонизма 2, 2,5 или 3 по Хён и Яру в состоянии «включено», наличие моторных флуктуаций), привело к продлению общего времени в состоянии «включено» без беспокоящей дискинезии на 1,7 часа — против его продления на 0,6 часа при назначении только леводопы: разница 1,1 часа (p<0,0001) [1].
Применение комбинации из тавападона и леводопы также отразилось статистически значимым сокращением времени в состоянии «выключено».
Все подробности будут раскрыты позже.
ЧТО ДАЛЬШЕ
Продолжается открытое 58-недельное клиническое исследование TEMPO-4 (NCT04760769), оценивающее долгосрочные безопасность, переносимость и эффективность гибкого дозирования тавападона среди взрослых (40–80 лет) участников (n=992) предыдущих испытаний. Исследование должно завершиться к началу 2026 года.
За разработкой тавападона стоит «Серевел терапьютикс» (Cerevel Therapeutics) — совместное предприятие, сформированное в октябре 2018 года «Пфайзер» (Pfizer) и частным инвестиционным фондом Bain Capital [1], после того как американский фармацевтический гигант решил самостоятельно не заниматься нейронауками.
В начале августа 2024 года «ЭббВи» купила «Серевел» за 8,7 млрд долларов наличными [2] [3].
Маридебарт кафраглутид (maridebart cafraglutide), разрабатываемый «Амджен» (Amgen) для долгосрочного лечения ожирения, обеспечил снижение веса на 20% за 52 недели терапии.
ОСНОВНЫЕ ФАКТЫ
Маридебарт кафраглутид, также известный как «Маритид» (Maritide), представляет собой агонист глюкагоноподобного пептида-1 (GLP-1) и антагонист глюкозозависимого инсулинотропного полипептида (GIP).
Подобное сочетание механизмов действия выглядит уникальным: пресловутый тирзепатид (tirzepatide), продвигаемый «Илай Лилли» (Eli Lilly) как «Мунджаро» (Mounjaro) для терапии сахарного диабета 2-го типа и как «Зепбаунд» (Zepbound) для лечения ожирения, является, напротив, двойным агонистом GLP-1 и GIP.
«Маритид» назначается подкожными инъекциями очень редко: один раз в месяц — тирзепатид требует введения один раз в неделю. Не исключено, в режиме поддержания веса при достигнутой цели похудения маридебарт кафраглутид можно будет применять еще реже: один раз в два месяца или даже в квартал.
«Маритид» характеризуется приемлемой переносимостью: похоже, его использовать сопровождается менее выраженными нежелательными явлениями со стороны желудочно-кишечного тракта.
«Амджен» готовится к запуску регистрационной клинической программы фазы III.
КАК ЭТО РАБОТАЕТ
Глюкагоноподобный пептид-1 (GLP-1) и глюкозозависимый инсулинотропный полипептид (GIP) — инкретиновые гормоны, вырабатываемые в кишечнике, которые усиливают стимулированную глюкозой секрецию инсулина и которые , играют важную роль в регуляции веса. GLP-1, помимо инкретиновых эффектов, способствует насыщению [1], а GIP — накоплению липидов и регуляции метаболизма [2] [3] [4] [5].
Несколько агонистов рецептора GLP-1 (GLP1RA) одобрены для лечения сахарного диабета 2-го типа, а также в целях долгосрочной коррекции избыточной массы тела при ожирении [6] [7].
Фармотрасль продолжает разрабатывать комбинированные подходы, поскольку считается, что задействование дополнительных сигнальных путей приведет к большему снижению веса, устойчивому характеру похудения и улучшению переносимости [8]. Перспективными видятся одномолекулярные решения в виде мультиспецифических пептидных агонистов, нацеленных на несколько инкретиновых путей и не только: помимо GLP-1 и GIP таргетирование осуществляется на глюкагон (GCG), амилин, пептид YY (PYY), нейропептид Y (NPY) [8] [9] [10] [11] [12] [13] [14] [15] [16] [17] [18] [19] [20].
Действительно, аналоги GIP снижают вес [21], а двойные агонисты рецептора GIP (GIPR) и рецептора GLP-1 (GLP1R) — усиливают инкретиновый ответ и снижение массы тела по сравнению с агонистами только GLP1R [22] [23] [24].
Тем не менее известно, что GIP способствует адипогенезу in vivo и ex vivo [25] [26], а уровень циркулирующего GIP повышен у мышей и людей с ожирением [27] [28] [29], что указывает на прообезогенное состояние, ассоциированное с GIP.
Более того, согласно полногеномным исследованиям ассоциаций (GWAS) у людей, локус GIPR вносит вклад в регуляцию массы тела, тогда как мыши с нокаутом GIPR защищены от алиментарно-индуцированного ожирения (DIO) [30] [31] [32] [33] [34] [35].
Фармакологическое ингибирование GIPR при помощи анти-GIPR-антител предотвратило рост массы тела у мышей с ДИО и обезьян с ожирением [36]. Антагонизм GIPR в сочетании с агонизмом GLP1R синергично снизил массу тела у тех же животных, что позволило предположить потенциал биспецифической молекулы, комбинирующей антагонизм GIPR с агонизмом GLP1R. Так и произошло: серия антител-антагонистов GIPR, конъюгированных с пептидными аналогами GLP-1, продемонстрировала усиленное снижение веса и улучшение метаболических параметров, если сравнивать с агонистами GLP1R [37].
Маридебарт кафраглутид (maridebart cafraglutide, AMG 133), также известный как «Маритид» (MariTide), — биспецифический конъюгат, составленный из полностью человеческого моноклонального антитела против GIPR и пептидного аналога GLP-1 (агониста GLP1R), связанных между собой аминокислотными линкерами [38].
Уникальной особенностью маридебарта кафраглутида является ингибирование GIPR. Для понимания: тирзепатид (tirzepatide), предлагаемый «Илай Лилли» (Eli Lilly) под брендами «Мунджаро» (Mounjaro) и «Зепбаунд» (Zepbound), напротив, является двойным агонистом GIPR и GLP1R.
КЛИНИЧЕСКИЕ ПОДРОБНОСТИ
Клиническое исследование NCT05669599 фазы II пригласило взрослых человек (n=592) либо с лишним весом (индекс массы тела [ИМТ] ≥ 27 кг/м2) и сопутствующим ему патологическим состоянием (гипертония, дислипидемия, обструктивное апное во сне, сердечно-сосудистое заболевание), либо с ожирением (ИМТ ≥ 30 кг/м2).
Когорта A охватила участников (n=465) без сахарного диабета 2-го типа (СД2), в когорту B попали пациенты (n=127) с СД2.
На протяжении 52 недель испытуемые из когорты A получали подкожные инъекции либо ежемесячно плацебо, либо маридебарта кафраглутида по одной из следующих схем: или ежемесячно по 140, 280 или 420 мг, или один раз в два месяца по 420 мг, или ежемесячно по 420 мг после 4- и 12-недельного постепенного повышения дозы.
В течение такого же периода времени пациентам из когорты B назначали ежемесячно либо плацебо, либо маридебарт кафраглутид по 140, 280 или 420 мг.
Итоговое уменьшение массы тела составило максимум 20% и 17% в когорте A и когорте B соответственно. В популяции диабетиков отмечено снижение уровня гликированного гемоглобина (HbA1c) на 2,2% и уровня глюкозы в крови на 58 мг/дл [1].
Примечательно, что плато сброса веса не наблюдалось, то есть продолжение лечения предполагает дальнейшее похудение.
Среди прочих благотворных терапевтических эффектов «Маритида»: снижение систолического артериального давления, уровня холестерина липопротеинов низкой плотности (ЛПНП), триглицеридов и высокочувствительного C-реактивного белка.
Применение маридебарта кафраглутида характеризовалось приемлемой переносимостью. Среди наиболее распространенных нежелательных явлений (НЯ): таковые со стороны желудочно-кишечного тракта, включая тошноту и рвоту. НЯ носили в основном легкую степень выраженности, были преходящими, эпизодическими.
Попутно «Амджен» развеяла витавшие в отрасли сомнения в безопасности «Маритида»: мол, препарат, обеспечивающий быструю потерю веса, приводит к снижению минеральной плотности костей. Предприятие поспешило заверить, что не видит связи между приемом маридебарта кафраглутида и изменением этого показателя [2].
Все клинические данные будут раскрыты позже.
ЧТО ДАЛЬШЕ
Участникам NCT05669599, которые похудели хотя бы на 15%, было предложено продолжить клиническую проверку маридебарта кафраглутида в целях дальнейшего снижения веса или поддержания достигнутой массы тела. Испытуемые получают либо плацебо, либо «Маритид» по одной из следующей схем: или ежемесячно по 70 мг, 140 или 420 мг, или один раз в квартал по 420 мг.
«Амджен» готовится к запуску клинической программы MARITIME фазы III, результаты которой лягут в основу регистрационного досье маридебарта кафраглутида для лечения ожирения и ассоциированных с ним состояний.
ЧТО ЕЩЕ
«Маритид» проходит параллельную клиническую проверку NCT06660173 фазы II в терапии пациентов с СД2.
ТЕМ ВРЕМЕНЕМ
В начале декабря 2024 года датский биотехнологический стартап «Антаг терапьютикс» (Antag Therapeutics) привлек 80 млн евро, которые пойдут на клиническую проверку экспериментального пептида AT-7687 — антагониста GIPR, назначаемого еженедельными подкожными инъекциями для лечения ожирения [1].
Идея состоит в том, чтобы AT-7687 применялся с уже существующими или еще разрабатываемыми препаратами против ожирения, включая агонисты GLP1R, — в целях решения вопросов, связанных с переносимостью, потерей мышечной массы, недостаточной степенью похудения. Новинка — в отличие от маридебарта кафраглутида авторства «Амджен», комбинирующего антагонизм GIPR с агонизмом GLP1R в одной молекуле, — обеспечит гибкость оптимального дозирования: нужные дозы как AT-7687, так и агониста GLP1R будут подбираться отдельно, с учетом специфики конкретного пациента и поставленных задач. Кроме того, AT-7687 можно будет использовать в качестве единственного препарата для поддержания сброшенного веса.
ЭКСПЕРТНЫЕ КОММЕНТАРИИ
Несмотря на привлекательность применения «Маритида» один раз в месяц, отраслевые эксперты выказали глубокое разочарование, повлекшее за собой падение биржевых котировок «Амджен».
И действительно, если вспомнить, что в клиническом испытании NCT04478708 фазы I ежемесячная 420-мг доза маридебарта кафраглутида избавила от 14,5% лишнего веса за 12 недель, то 52-недельная эффективность, выразившаяся в похудении на 20%, не выглядит особо впечатляющей [1].
Однако не всё настолько пессимистично.
Во-первых, отсутствие плато в ходе снижение веса открывает возможности для более устойчивого эффекта при долгосрочном поддержании сброшенной массы тела.
Во-вторых, для указанной задачи «Маритид» может применяться очень редко: к примеру, не чаще одного раза в два месяца или даже в квартал.
В-третьих, длительный период полувыведения маридебарта кафраглутида предоставляет продолжительную терапевтическую эффективность, но не связан с такими же длительными по времени нежелательными явлениями вроде тошноты и рвоты, как в случае «обычных» GLP1RA-препаратов, которые назначают один раз в неделю.
«Атиа фармасьютикалс» (Atea Pharmaceuticals) разработала новую лекарственную комбинацию, которая позволяет навсегда вылечить хронический вирусный гепатит C (ВГС) за 8 недель.
ОСНОВНЫЕ ФАКТЫ
Сочетание бемнифосбувира (bemnifosbuvir) и рузасвира (ruzasvir) успешно прошло среднестадийную клиническую проверку.
Схема лечения предполагает ежедневный пероральный прием двух препаратов на протяжении 8 или 12 недель — соответственно без цирроза печени и с циррозом.
Бемнифосбувир с рузасвиром эффективно срабатывают при инфекции ВГС любого генотипа (включая трудноизлечимый генотип 3), а также при наличии компенсированного цирроза печени (стадия фиброза F4).
Комбинация характеризуется более чем приемлемым профилем безопасности и переносимости и отсутствием взаимодействия с другими лекарствами.
В 2025 году начнется регистрационная клиническая программа фазы III.
БОЛЬШИЕ ЧИСЛА
Несмотря на доступность противовирусных препаратов прямого действия (ПППД), представляющих собой пероральные лекарственные комбинации, хронической инфекцией вирусного гепатита C (ВГС) страдают приблизительно 50 млн человек во всём мире [1].
Ежегодно случается 1 млн новых заражений ВГС. Среди основных способов инфицирования: небезопасные инъекции, небезопасное медицинское обслуживания, переливание непроверенной крови, употребление инъекционных наркотиков, сексуальные контакты — все пути передачи обусловлены контактом с зараженной кровью.
В 2022 году хроническая инфекция ВГС повлекла за собой 242 тыс. смертельных исходов: главным образом ввиду цирроза печени и гепатоцеллюлярной карциномы (первичного рака печени).
КАК ЭТО РАБОТАЕТ
Бемнифосбувир (bemnifosbuvir, AT-527, RO7496998), будучи перорально биодоступной гемисульфатной солью AT-511, пролекарства аналога гуанозинмонофосфата, в организме в несколько этапов метаболизируется до активного 5’-трифосфата AT-9010, который действует как ингибитор РНК-полимеразы неструктурного белка 5B (NS5B), подавляющий вирусную репликацию [1] [2].
In vitro бемнифосбувир в 10 раз более активен чем софосбувир (sofosbuvir) против лабораторных штаммов и клинических изолятов вируса гепатита C генотипов 1–5. Бемнифосбувир остается полностью активным в случае мутационных замен, связанных с резистентностью к софосбувиру (S282T), при этом его эффективность всё еще в 58 раз выше, чем у последнего. Бемнифосбувир характеризуется низким риском лекарственных взаимодействий.
Рузасвир (ruzasvir, AT-038, MK-8408) — ингибитор неструктурного белка 5A (NS5A), открытый «Мерк и Ко» (Merck & Co.), которая в декабре 2021 года лицензировала его «Атиа» [3].
КЛИНИЧЕСКИЕ ПОДРОБНОСТИ
Клиническое исследование NCT05904470 фазы II проверило эффективность и безопасность ежедневно назначаемой пероральной комбинации из 550 мг бемнифосбувира и 180 мг рузасвира в лечении хронического вирусного гепатита C (ВГС) среди взрослых пациентов (n=275) без цирроза печени (стадия фиброза F0–F3) или с компенсированным циррозом (F4).
После 8 недель лечения к первичной конечной точке эффективности, установленной устойчивой вирусной супрессией, подтвержденной по прошествии 12 недель после терапии (SVR12), вышли 98% испытуемых (n=208/213), строго придерживавшихся режима приема препаратов [1].
Даже при учете тех больных, которые по каким-либо причинам пропускали очередную дозу лекарств (таковых было 17%), эффективность излечения всё равно оставалась высокой: 95% (n=242/256).
Среди комплаентных пациентов с ВГС генотипа 1–4 и без цирроза печени показатель SVR12 оказался справедливым для 99% человек (n=178/179), с циррозом — 88% (n=30/34).
Применение бемнифосбувира с рузасвиром характеризовалось приемлемой переносимостью. Нежелательные явления (НЯ) носили в целом легко-умеренную степень выраженности. Не зарегистрировано НЯ, которые либо повлекли за собой прекращение лечения, либо привели к изменению лабораторных показателей.
Дополнительные клинические данные будут представлены позже.
ЧТО ДАЛЬШЕ
«Атиа» планирует к запуску опорную клиническую проверку фазы III, которая будет представлена двумя испытания с группой активного сравнения и которая охватит большее число пациентов.
При отсутствии цирроза печени лечение будет осуществляться на протяжении 8 недель, при его наличии — 12 недель в целях повышения частоты излечения хронической инфекции.
Для удобства пациентов отдельные бемнифосбувир и рузасвир объединены в одну таблетку с фиксированной дозой.
ЧТО ЕЩЕ
В середине сентября 2024 года бемнифосбувир не справился с клиническим исследованием SUNRISE-3 (NCT05629962) фазы III среди амбулаторных высокорисковых пациентов с легко-умеренной коронавирусной инфекцией COVID-19: назначение препарата два раза в день на протяжении пяти дней поверх стандартного лечения не обеспечило статистически значимого снижения риска госпитализации или смерти по прошествии 29 дней [1].
БИЗНЕС
Период защиты интеллектуальной собственности «Атиа» заявлен вплоть до 2042 года — с потенциальной возможностью ее продления.
«Атиа», уже заплатившая «Мерк и Ко» аванс за лицензию на рузасвир, обязуется выдавать ей определенные суммы по мере прохождения этапов разработки, а также отчислять роялти от реализации готового препарата.
«Атиа» была основана в 2014 году Жаном-Пьером Соммадосси (Jean-Pierre Sommadossi) [1], который в свое время учредил «Айденикс фармасьютикалс» (Idenix Pharmaceuticals) и был соучредителем «Фармассет» (Pharmasset): первое предприятие в августе 2014 года купила «Мерк и Ко» за $3,85 млрд [2], вторую компанию в январе 2012 года приобрела «Гилеад сайенсиз» (Gilead Sciences) за $11,2 млрд [3].
В конце мая 2023 года «Атиа» отвергла предложение «Концентра байосайенсиз» (Concentra Biosciences), пожелавшей ее поглотить за $480 млн [4].
«Тваймиг» (Twymeeg, имеглимин) — новый лекарственный препарат, предназначенный для лечения сахарного диабета 2-го типа (СД2) у взрослых.
ОСНОВНЫЕ ФАКТЫ
Имеглимин (imeglimin) — первый представитель совершенно нового класса гипогликемических лекарственных средств, названных глиминами (glimin).
Имеглимин идет с весьма благоприятным профилем безопасности: он лишен каких-либо серьезных нежелательных явлений, которыми характеризуются все без исключения нынешние лекарства, ориентированные на терапию СД2.
Назначение имеглимина не приводит к росту случаев гипогликемии: хотя препарат потенцирует функцию бета-клеток и секрецию инсулина, это лекарственное соединение вызывает выработку инсулина только в ответ на поступление глюкозы с пищей.
«Тваймиг», как и любой иной сахароснижающий лекарственный препарат, показан для применения на фоне соблюдения диеты и усиленной физической нагрузки.
Пероральный «Тваймиг» назначается по 1000 мг (две таблетки) утром и вечером (совокупно 2000 мг в день). В случае почечных нарушений доза корректируется в сторону снижения.
«Тваймиг» применяется как монотерапевтически, так и в комбинации с другими сахароснижающими препаратами.
«Тваймиг», разработанный французской «Поксел» (Poxel), одобрен в Японии в конце июня 2021 года под брендом ツイミーグ, и его продвижением занимается «Сумитомо фарма» (Sumitomo Pharma) [1].
В обозримом будущем появление имеглимина в других странах не предполагается.
СУТЬ ВОПРОСА
Сахарный диабет 2-го типа (СД2) — хроническое заболевание, которое характеризуется дисфункцией островковых бета-клеток поджелудочной железы и периферической инсулинорезистентностью, приводящей к гипергликемии.
Помимо необходимости в глубоком изменении образа жизни, подразумевающем соблюдение низкокалорийной диеты с усиленной физической активностью, для поддержания эффективного гликемического контроля обычно требуется фармакологическое лечение. Последнее, представленное обширным арсеналом лекарственных средств, сопровождается, как правило, рядом нежелательных явлений, особенно выраженных у пожилых. Вот почему по-прежнему не закрыта медицинская потребность в новых противодиабетических препаратах, безопасных и эффективных [1].
На первый взгляд, кажется, что для лечения СД2 предложено достаточно классов (одиннадцать) терапевтических соединений: каждый препарат, которых насчитывается шесть десятков [2], располагает уникальными механизмом действия, профилем безопасности, терапевтической эффективностью и способом применения. Однако чрезвычайно мало медикаментов, которые были бы нацелены на все патологические пути, ассоциированные с СД2. Вот почему, чтобы добиться должного гликемического контроля, обычно требуется комплексный подход, предполагающий назначение сразу нескольких сахароснижающих лекарственных средств.
Так, например, метформин, относящийся к классу бигуанидов и угнетающий образование глюкозы в печени (подавляет глюконеогенез), а также проявляющий множество иных, благоприятных при сахарном диабете эффектов, широко применяется в качестве первоочередной терапии СД2. Он эффективен, не приводит к набору массы тела и риску гипогликемии. Между тем некоторые пациенты вовсе не переносят распространенные желудочно-кишечные нежелательные явления (НЯ) метформина, проявляющиеся диареей, тошнотой, рвотой. Существует также малораспространенный риск лактатацидоза, особенно при нарушении функций печени или почек.
Стимуляторы выработки инсулина, такие как производные сульфонилмочевины и меглитиниды (глиниды), также часто назначают в рамках терапии первой линии СД2. Клиническая эффективность этих секретогенов инсулина не является долгосрочной, а сопутствующие гипогликемия и прибавка веса ограничивают их использование.
Тиазолидиндионам (глитазонам), повышающим чувствительность периферических тканей к инсулину и увеличивающим расход инсулинозависимой глюкозы, свойственны продолжительный сахароснижающий эффект и редкие случаи гипогликемии, но возможные отеки, рост массы тела, риски сердечной недостаточности и переломов костей сводят терапевтические преимущества на нет.
Ингибиторы альфа-глюкозидазы, действующие как конкурентные обратимые ингибиторы ферментов, необходимых для расщепления сложных углеводов, замедляют их всасывание в тонком отделе кишечника. Итоговый сахароснижающий эффект относительно слаб и краткосрочен. Среди наиболее распространенных НЯ: метеоризм, диарея, пневматоз кишечника, гипогликемия.
Относительно новыми классами противодиабетических лекарственных средств являются таргетированные на инкретины — метаболические гормоны, которые стимулируют снижение уровня глюкозы в крови. Так, агонисты рецептора глюкагоноподобного пептида-1 (GLP1R) редко ассоциированы с гипогликемией, стимулируют рост бета-клеток поджелудочной железы, ингибируют глюкагон, индуцируют уверенное снижение массы тела, подавляют аппетит и замедляют процесс эвакуации желудочного содержимого. Агонисты GLP1R значительно снижают риски сердечно-сосудистых осложнений и прогрессирования диабетической нефропатии. Большинство пациентов сталкиваются с НЯ со стороны желудочно-кишечного тракта: тошнотой, рвотой, диареей, запором, болью в животе — обычно с легко-умеренной степенью выраженности и, как правило, только в начале лечения.
Параллельно агонистам GLP1R идут ингибиторы дипептидилпептидазы-4 (DPP4), или глиптины, которые подавляют активность одноименного фермента, разрушающего инкретины. Препараты этого класса не характеризуются серьезными НЯ, но не слишком хорошо справляются с задачей снижения уровня глюкозы в крови.
Ингибиторы натрий-глюкозного котранспортера 2-го типа (SGLT2), или глифлозины, блокируют обратный захват глюкозы в почечных канальцах, тем самым способствуя ее потере с мочой. Они весьма эффективны, равно как снижая уровень сахара в крови, так и предупреждая сердечно-сосудистые осложнений и сдерживая прогрессирование почечной недостаточности, но могут приводить к развитию кетоацидоза, инфекциям урогенитального тракта, кандидозному вульвовагиниту.
Агонисты рецептора амилина влияют на контроль над уровнем глюкозы посредством замедления опорожнения желудка, подавления постпрандиального подъема глюкагона, снижения потребления пищи. Аналоги амилина, пептида, который секретируется совместно с инсулином из бета-клеток, не оказывают, в отличие от агонистов GLP1R, инсулиносекреторного действия. Среди частых НЯ: тошнота, рвота, головная боль. На фоне инсулинотерапии резко возрастает риск гипогликемии.
«Симлин» (Symlin, прамлинтид).
Агонисты дофаминового D2-рецептора, изначально разработанные для лечения пролактиномы и опухолей гипофиза, применяют в терапии СД2. Их назначение в течение 2 часов после пробуждения приводит к повышению чувствительности к инсулину, росту утилизации глюкозы, а также снижению гипергликемии натощак и после еды в течение дня, причем без повышения уровня инсулина. Среди прочего: уменьшение массы тела и снижение эндогенной выработки глюкозы печенью. Распространенные НЯ включают тошноту, ортостатическую гипотензию, головные боли, рвоту.
«Сиклосет» (Cycloset, бромокриптин).
Секвестранты жёлчных кислот предназначены для снижения уровня холестерина липопротеинов низкой плотности (ЛПНП), но благодаря их способности улучшать гликемический контроль иногда их назначают в ходе лечения СД2. Наиболее распространены такие НЯ, как вздутие живота, запор, изжога, боль в животе.
Колесевелам.
Наконец, непосредственно инсулиновая терапия — самая мощная для контроля над уровнем глюкозы — характеризуется существенными рисками гипогликемии и увеличения веса.
БОЛЬШИЕ ЧИСЛА
Согласно оценкам Международной диабетической федерации (IDF), в 2021 году каждый десятый взрослый человек в мире (10,5%, или 537 млн) страдал сахарным диабетом (СД), причем почти половина не были осведомлены о своем состоянии [1].
По подсчетам Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ), если в 1990 году в мире насчитывалось 200 млн больных СД (7% взрослого населения Земли), то в 2022 году их число выросло до 830 млн человек (14%). Свыше половины (59%) диабетиков в возрасте 30 лет и старше не принимают никаких сахароснижающих лекарственных препаратов [2].
В 2021 году СД стал непосредственной причиной 1,6 млн смертельных исходов, плюс 530 тыс. летальных исходов были обусловлены диабетической нефропатией, а высокий уровень глюкозы в крови был ответственен за 11% смертей от осложнений сердечно-сосудистых заболеваний.
В 90–95% случаев диабета речь идет о сахарном диабете 2-го типа.
КАК ЭТО РАБОТАЕТ
Имеглимин (imeglimin, PXL008, EMD-387008, RVT-1501) — первый представитель совершенно новых лекарственных соединений, содержащих тетрагидротриазин (tetrahydrotriazine) и названных глиминами (glimin).
Структурно имеглимин напоминает метформин.
Механизм действия имеглимина отличается от существующих гипогликемических препаратов и направлен на биоэнергетику митохондрий и улучшение их функций. Имеглимин представляет собой пероральный низкомолекулярный блокатор окислительного фосфорилирования, модулирующий деятельность комплекса митохондриальной дыхательной цепи и уменьшающий образование реактивных форм кислорода.
Имеглимин оказывает благотворное влияние на три основных патофизиологических компонента сахарного диабета 2-го типа (СД2), которые проявляются недостаточностью секреции инсулина с усиленным апоптозом бета-клеток поджелудочной железы, чрезмерным глюконеогенезом гепатоцитами, нарушением усвоения глюкозы периферическими инсулиночувствительными тканями (скелетной мускулатурой) [1] [2].
Механизм действия имеглимина представлен двойным эффектом: во-первых, усилением стимулированной глюкозой секреции инсулина и сохранением массы бета-клеток, во-вторых, усилением действия инсулина, включая потенциал для ингибирования печеночной выработки глюкозы и улучшения сигнализации инсулина в печени и скелетных мышцах [3].
На клеточном и молекулярном уровне действие имеглимина реализуется за счет коррекции митохондриальной дисфункции — общего базового элемента патогенеза СД2 [2] [3] [4].
Так, наблюдается восстановление баланса активности дыхательной цепи (частичное ингибирование митохондриального комплекса I и коррекция недостаточной активности митохондриального комплекса III), что приводит к снижению образования реактивных форм кислорода (снижение окислительного стресса) и подавлению открытия митохондриальной поры переходной проницаемости (mPTP) [предотвращение гибели эндотелиальных клеток]. Последний эффект происходит без ингибирования митохондриального дыхания, что свидетельствует о потенциальной возможности защиты конечных органов, например почек и сердца.
К слову, метформин схожим образом подавляет митохондриальный комплекс I [5] [6].
Имеглимин усиливает стимулированное глюкозой производство АТФ и вызывает синтез никотинамидадениндинуклеотида (NAD+) по «пути спасения». Помимо ключевой роли в качестве митохондриального кофактора, метаболиты NAD+ способствуют увеличению стимулированной глюкозой секреции инсулина (посредством усиленной мобилизации Ca2+).
Имеглимин предотвращает потерю функциональной массы бета-клеток: за счет умеренного роста пролиферации бета-клеток и сдерживания их апоптотической гибели, обычно наблюдаемой при глюкотоксичности и липотоксичности в условиях СД2 [7] [8].
Благодаря улучшению митохондриальной функции в гепатоцитах имеглимин снижает стеатоз печени, подавляет апоптоз гепатоцитов, сдерживает развитие фиброза печени, а также подавляет липогенез de novo и усиливает окисление жирных кислот [9] [10].
В целом имеглимин направлен на ключевую первопричину СД2: дефекты клеточного энергетического метаболизма.
КЛИНИЧЕСКИЕ ПОДРОБНОСТИ
Для оценки эффективности и безопасности имеглимина в лечении сахарного диабета 2-го типа (СД2) у взрослых (в возрасте 20 лет и старше) пациентов (>1000) из Японии была осуществлена клиническая программа TIMES из трех опорных исследований фазы III:
TIMES 2 (JapicCTI-173782, jRCT2080223726): 52-недельное клиническое испытание (рандомизированное, открытое, плацебо-контролируемое, многоцентровое), изучившее мононазначение имеглимина или его применение на фоне других противодиабетических препаратов, включая производные сульфонилмочевины, глиниды, метформин, ингибиторы альфа-глюкозидазы, глитазоны, DPP4-ингибиторы, GLP1R-агонисты, SGLT2-ингибиторы;
TIMES 3 (JapicCTI-183846, jRCT2080223790): 16-недельное клиническое испытание (рандомизированное, двойное слепое, плацебо-контролируемое, многоцентровое) с последующим 36-недельным открытым периодом, протестировавшее добавление имеглимина к инсулинотерапии с недостаточным ответом на нее.
TIMES 1
Клиническое исследование TIMES 1 привлекло пациентов (n=212), придерживающихся диеты и физической нагрузки. Исходный уровень гликированного гемоглобина (HbA1c) находился в пределах 7,0–10%.
Участникам назначали по 1000 мг имеглимина два раза в день или плацебо.
По прошествии 24 недель лечения уровень HbA1c в группе имеглимина снизился на усредненных 0,72% (95% ДИ [здесь и далее]: −0,86,−0,58) — против его роста на 0,15% (+0,01, +0,29) в группе плацебо: разница составила −0,87% (−1,04, −0,69; p<0,0001) [1].
К целевому уровню HbA1c ниже 7% вышли 36% пациентов, получавших имеглимин, — против 8% в контрольной группе (p<0,0001).
Среди испытуемых, ранее не лечивших диабет, уровень HbA1c упал на усредненных 0,81% (−0,96, −0,67) — против его роста на 0,06% (−0,08, +0,20): разница получилась равной −0,87% (−1,07, −0,67; p<0,0001). Среди пациентов, которые прежде лечили диабет, уровень HbA1c снизился на усредненных 0,51% (−0,73, −0,29) — против его подъема на 0,33% (+0,09, +0,56): разница составила −0,84% (−1,16, −0,52; p<0,0001).
Абсолютное снижение уровня HbA1c было больше среди пациентов, которые ранее не придерживались фармакотерапии СД2. Возможно, имеглимин лучше подходит такой категории больных благодаря своей способности улучшать стимулированную глюкозой секрецию инсулина при не слишком масштабной гибели бета-клеток.
Прочие клинические исходы следующие:
Глюкоза в плазме натощак (FGP): изменение на −0,31 ммоль/л в группе имеглимина — против +0,71 ммоль/л в группе плацебо (p<0,0001).
Соотношение проинсулина к инсулину натощак: изменение на −0,0138 — против +0,0036 (p=0,0579). Рост данного соотношения отражает дисфункцию бета-клеток, связанную с возникновением и прогрессированием СД2.
Соотношение проинсулина к C-пептиду натощак: изменение на −0,0003 — против +0,0002 (p=0,0012). Рост данного соотношения считается лучшим индикатором нарушенного состояния бета-клеток, поскольку C-пептид не проходит печеночный клиренс, то есть его концентрация меньше зависит от инсулинорезистентности.
Количественный индекс контроля чувствительности к инсулину (QUICKI): изменение на +0,0017 — против −0,0076 (p=0,0050). Чем ниже данный показатель, определяемый обратной суммой логарифмов инсулина и глюкозы натощак, тем больше инсулинорезистентность.
Индекс инсулинорезистентности согласно модельной оценке гомеостаза (HOMA-IR): изменение на +0,1961 — против +0,1321 (p=0,7325).
Индекс бета-клеточной функции согласно модельной оценке гомеостаза (HOMA-β): изменение на +3,5276 — против −2,7121 (p=0,0002).
Уровень общего холестерина вырос на 3,3% в группе имеглимина по сравнению с группой плацебо (p=0,0439), уровень холестерина липопротеинов низкой плотности (ЛПНП) увеличился на 7,2% (p=0,0051). Различия не имели клинической значимости.
Профиль безопасности имеглимина благоприятствовал. Пропорции испытуемых, столкнувшихся с нежелательными явлениями (НЯ), были схожими в группах препарата и плацебо. Не отмечено серьезных НЯ, которые были бы связаны с лечением. Засвидетельствована приемлемая переносимость имеглимина: очень редкие недомогания со стороны желудочно-кишечного тракта носили легкую степень выраженности.
TIMES 2
Клиническое исследование TIMES 2 пригласило пациентов (n=714), исходный уровень HbA1c которых находился в диапазоне 7,0–10% или 7,5–10,5% — соответственно в случае монотерапии или комбинированного лечения.
Участникам назначали по 1000 мг имеглимина два раза в день или его же на фоне других противодиабетических лекарственных средств.
По истечении 52 недель лечения результаты получились следующими [1]:
моноприменение имеглимина снизило уровень HbA1c на 0,46% (95% ДИ [здесь и далее]: −0,59, −0,33);
сочетание имеглимина с DPP4-ингибиторами: −0,92% (−1,14, −0,71);
сочетание имеглимина с глитазонами: −0,88% (−1,10, −0,67);
сочетание имеглимина с ингибиторами альфа-глюкозидазы: −0,85% (−1,03, −0,67);
сочетание имеглимина с глинидами: −0,70% (−0,95, −0,45);
сочетание имеглимина с метформином: −0,67% (−0,86, −0,48);
сочетание имеглимина с SGLT2-ингибиторами: −0,57% (−0,71, −0,43);
сочетание имеглимина с производными сульфонилмочевины: −0,56% (−0,71, −0,40);
сочетание имеглимина с GLP1R-агонистами: −0,12% (−0,39, −0,15).
TIMES 3
Клиническое исследование TIMES 3 охватило пациентов (n=208), придерживающихся инсулинотерапии. Исходный уровень HbA1c находился в пределах 7,5–11,0%.
В двойной слепой 16-недельный период лечения участникам на фоне привычной им инсулинотерапии назначали по 1000 мг имеглимина два раза в день или плацебо.
В группе имеглимина отмечено снижение уровня HbA1c на усредненных 0,63% (95% ДИ [здесь и далее]: −0,78, −0,49) — против его снижения на 0,03% (−0,18, +0,12) в группе плацебо: разница составила 0,60% (−0,80, −0,40; p<0,0001) [1].
К уровню HbA1c ≤ 7,0% вышли 7,4% человек — против 0,9% (p=0,045).
В последовавшем открытом 36-недельном периоде лечения все испытуемые получали вышеуказанную дозу имеглимина вместе с инсулинотерапией.
Те участники, которые изначально следовали курсом имеглимина, продемонстрировали снижение уровня HbA1c на усредненных 0,64% (−0,82, −0,46) относительно исходного. У пациентов, которым назначили имеглимин после плацебо, данное падение составило усредненных 0,54% (−0,71, −0,38) по отношению к исходному.
Уровень HbA1c ≤ 7,0% был достигнут среди 8,3% пациентов — против 0,9% (p=0,045).
Профиль безопасности имеглимина характеризовался приемлемой переносимостью, серьезных побочных реакций, связанных с лечением, не зарегистрировано. Частоты гипогликемических событий были одинаковыми в двух группах, никакое из них не привело к прекращению лечения. Не зафиксировано никаких клинически значимых изменений в лабораторных показателях, физических параметрах (масса тела), сердечно-сосудистых оценках (артериальное давление).
ЧТО ДАЛЬШЕ
Имеглимин продолжает тщательно изучаться в различных популяциях пациентов с сахарным диабетом 2-го типа (СД2). Клинические испытания, в основном небольшие по охвату, призваны уточнить и углубить понимание механизма действия препарата, обнаружить его дополнительные полезные свойства, упрочить доказательную базу профиля безопасности:
DIGNITY (jRCTs031210623): пациенты (n=575) с ранее нелеченным СД2 — изучение устойчивости гликемического контроля в ходе трехлетней пероральной терапии имеглимином, метформином или вилдаглиптином;
FAMILIAR (jRCTs061210082): пациенты (n=200) с недостаточным гликемическим контролем, несмотря на назначение DPP4-ингибитора, — эффект имеглимина на уровень глюкозы в крови;
jRCT1011220005: пациенты (n=70), получающие DPP4-ингибитор и метформин, — эффект имеглимина на гликемический контроль в сравнении с увеличением дозы метформина;
jRCT1041220023: пациенты (n=30) — влияние имеглимина на активность симпатических нервов мышц путем оценки частоты спайков;
Paradime-TIR (jRCTs051220061): пациенты (n=60) — влияние имеглимина на вариабельность уровня глюкозы в крови путем оценки времени в диапазоне (TIR);
jRCTs051220075: пациенты (n=40) — эффективность имеглимина и метформина в отношении секреции инсулина и резистентности к нему;
IMELD (jRCTs051220094): пациенты (n=27) с метаболически ассоциированной стеатозной болезнью печени (МАСБП) — снижение уровня АЛТ;
INFINITY (jRCTs031220489): пациенты (n=30), получающие только ингибитор альфа-глюкозидазы и/или метформин, — клинические маркеры гипогликемии и влияние на эритроциты;
ABCD-TO-SEIZE (jRCTs051220187): пациенты (n=87) с ранее нелеченным СД2 — улучшение функции бета-клеток поджелудочной железы при пероральном назначении имеглимина, семаглутида или тофоглифлозина, согласно индексу распределения глюкозы;
IMCAP-HF (jRCTs031220712): пациенты (n=44) с сердечной недостаточностью — повышение физической работоспособности на базе изменения пикового потребления кислорода;
jRCT1061230069: пациенты (n=100) — оценка антиоксидантного и ренопротекторного эффектов имеглимина в сравнении с эмпаглифлозином, согласно изменениям уровней 8-OH-дезоксигуанозина (8-OHdG) и белка 1, связывающегося с жирными кислотами (FABP1);
MEGMI-QOL (jRCT1011240025): пациенты (n=36), придерживающиеся инсулинотерапии, — добавление имеглимина к инсулину с одновременным устранением (или снижением) болюсной дозы последнего;
К моменту дебютного внедрения имеглимина в клиническую практику Японии «Сумитомо» исходила, что оно будет осуществляться в виде комбинации этого препарата с другими противодиабетическими лекарствами. И на это есть причины [1]. Во-первых, имеглимин особенно хорошо себя показал в сочетании с DPP4-ингибиторами. Во-вторых, именно DPP4-ингибиторы (а не метформин) более чем популярны в Японии: к ним обращается почти половина прежде нелечившихся пациентов с сахарным диабетом 2-го типа (СД2) [2].
Если говорить о назначении имеглимина в качестве препарата первой линии, для этого есть все шансы, поскольку японцы всё чаще сталкиваются с недостаточной секрецией инсулина и инсулинорезистентностью ввиду продолжающегося проникновения в их рацион пищи, которую обычно едят на Западе (так называемая вестернизация).
Основной маркетинговый упор фармкомпания из Осаки должна была делать на на пожилых пациентов с СД2: ввиду более чем приемлемого профиля безопасности имеглимина, не вызывающего каких-либо серьезных нежелательных явлений (НЯ), критичных для данной популяции возрастных больных.
Сейчас «Тваймиг» официально не рекомендован при умеренно-тяжелой почечной недостаточности (при оценочной скорости клубочковой фильтрации [eGFR] < 45 мл/мин/1,73 м2) ввиду возможного резкого повышения концентрации препарата в крови. Однако фармакокинетическое исследование установило, что снижение дозы имеглимина до 500 мг дважды в день вполне пригодно для лечения пациентов с eGFR в диапазоне 15–45 мл/мин/1,73 м2. Больным с терминальной стадией почечной недостаточности (eGFR < 15 мл/мин/1,73 м2) подойдет доза имеглимина 500 мг через день (или еще реже) [3].
Последовавшая постмаркетинговая проверка TWINKLE (jRCT2041210115) фазы IV сделала заключение о приемлемой безопасности назначения имеглимина в дозе 500 мг два раза в день и 500 мг один раз в день при eGFR от 15 до 40 мл/мин/1,73 м2 и менее 15 мл/мин/1,73 м2 соответственно. Собранные данные отправлены в адрес регулятора в целях дополнения инструкции по медицинскому применению лекарственного препарата «Тваймиг» [4].
Клиническое испытание TIMES 1 выяснило, что терапевтическая эффективность имеглимина относительно плацебо в целом не зависит от того, лечились ли пациенты от СД2 ранее или нет. Хотя абсолютный уровень снижения глюкозы в крови был более выражен среди прежде не проходивших терапию, что, возможно, объясняется, во-первых, менее запущенной формой диабета у таких пациентов, и, во-вторых, недостаточным по длительности 12-недельным отмывочным периодом среди уже лечившихся.
Ввиду незначительного роста частоты НЯ со стороны желудочно-кишечного тракта в ответ на назначение имеглимина в дозе 1500 мг дважды в день, было принято решение в дальнейшем уменьшить ее до 1000 мг дважды в день.
Клиническое испытание TIMES 2 показало, что имеглимин оказывает клинически значимый эффект снижения уровня глюкозы в крови независимо от класса препаратов, с которыми он комбинируется. Хотя добавление агонистов GLP1R стало исключением: отмечалась весьма скромная аддитивная эффективность. Это связано, есть мнение, с несколькими факторами.
Во-первых, когорта пациентов, получавших агонисты GLP1R, характеризовалась большей тяжестью заболевания, и потому масса бета-клеток, очевидно, была снижена. Во-вторых, сигнальные пути, опосредованные имеглимином и агонистами GLP1R, в конечном итоге сходятся, что отражается ослабленной способностью имеглимина стимулировать высвобождение инсулина в ответ на поступление глюкозы с пищей.
Напротив, добавление к имеглимину ингибиторов DPP4 оказало наиболее выраженный сахароснижающий эффект. Это стало результатом, скорее всего, удачного с терапевтической точки зрения сочетания разных механизмов действия, дополняющих друг друга без блокирования или пересечения.
Клиническое испытание TIMES 3 подтвердило оправданность добавления имеглимина к инсулинотерапии. Поскольку СД2 является прогрессирующим заболеванием, характеризующимся нарастающим ухудшением функции бета-клеток поджелудочной железы, есть мнение, что включенные в исследование пациенты сохранили остаточную массу бета-клеток (хотя их диабет продолжался в среднем 13,3 года), и это повлекло за собой пользу в виде усиления стимулированной глюкозой секреции инсулина.
Что примечательно, добавление имеглимина улучшило гликемический контроль без необходимости интенсификации инсулинотерапии: либо путем увеличения базальной дозы инсулина, либо посредством добавления прандиальных доз инсулина короткого действия.
Благодаря отсутствию каких-либо серьезных НЯ добавление имеглимина к инсулинотерапии может принести пользу пожилым пациентам, поскольку у возрастных больных зачастую присутствуют функциональные ограничения (к примеру, трудности с точным введением инсулина), сопутствующие заболевания, недостаточная социальная поддержка.
Следует понимать, что результаты TIMES 3 нельзя безоговорочно распространять на мировую популяцию диабетиков. Пациенты азиатского происхождения отличаются от больных СД2 другого этноса: они характеризуются выраженной дисфункцией бета-клеток, уменьшенной адипозностью, сниженной инсулинорезистентностью. Известно, что на азиатов препараты, стимулирующие функцию бета-клеток, такие как ингибиторы DPP4 и агонисты GLP1R, оказывают больший глюкозоснижающий эффект по сравнению с людьми из других этнических групп [5] [6].
БИЗНЕС
Начало интенсивной разработки имеглимина было положено в 2009 году, когда «Поксел» (Poxel) отделилась от немецкой «Мерк КГаА» (Merck KGaA), которая, следуя курсом реструктуризации после поглощения швейцарской «Сероно» (Serono), решила вывести метаболический бизнес в автономное предприятие [1].
Коммерческой реализацией имеглимина в Японии (а также в Китае, Южной Корее и ряде государств Юго-Восточной Азии, если он там будет одобрен) занимается японская «Сумитомо фарма» (Sumitomo Pharma), которая до начала апреля 2022 года называлась «Сумитомо Даиниппон фарма» (Sumitomo Dainippon Pharma).
Соответствующее соглашение между «Поксел» и «Сумитомо», заключенное в конце октября 2017 года, предполагало, что вторая заплатит первой авансом $42 млн плюс потенциальных $257 млн по мере развития проекта и продаж готового препарата, а также будет выдавать двузначное роялти от его реализации [2]. Часть денег отходит оригинатору в лице «Мерк КГаА».
В феврале 2018 года «Ройвант сайенсиз» (Roivant Sciences) лицензировала имеглимин, чтобы продвигать его в США, Европе и других странах, не относящихся к сделке с «Сумитомо». За это «Поксел» получила авансом $50 млн и обещания будущих выплат до $600 млн плюс роялти от продаж.
В ноябре 2020 года «Метавант» (Metavant), которую «Ройвант» специально создала под разработку имеглимина, вернула «Поксел» права на препарат по причине изменившейся стратегии развития [3]. Таким образом, появление имеглимина на Западе пока под большим вопросом: «Поксел» однозначно нуждается в финансово сильных партнерах, чтобы провести должные регистрационные клинические испытания.
Ну а пока объемы торговли имеглимином назвать серьезными не получается. В финансовом 2022 году, закрывшемся в конце марта 2023-го, продажи имеглимина в Японии составили 2,2 млрд иен (€15 млн) [4]. В финансовом 2023 году реализация препарата обозначилась в объеме 4,6 млрд иен (€27,9 млн). В финансовом 2024 году сбыт, как прогнозируется, доберется до 11,3 млрд иен (€69,1 млн) [5].
Отраслевые прогнозы, сделанные на момент рыночного дебюта имеглимина, сводились к выходу на уровень продаж 14,3 млрд иен ($95,5 млн) на 10-й год коммерческой доступности препарата [6].
Если имеглимину всё же удастся выйти на мировую арену, его пиковые продажи могут взлететь до $3 млрд, из которых $600 млн будут поступать со стороны Японии: международный успех препарата подстегнет внутренний спрос.
Медленный, но уверенный рост интереса к имеглимину обусловлен непрекращающимися усилиями «Сумитомо», фармпредставители которой более чем агрессивно продвигают этот препарат среди врачей, которые в свою очередь подталкивают пациентов.
Однако, учитывая всё еще скромный спрос на имеглимин, бизнес-позиции «Поксел» не выглядят устойчивыми. Вот почему в конце сентября 2024 года ей пришлось поделиться частью своего роялти с инвестиционной «Орбимед» (OrbiMed), чтобы закрыть нуждающиеся в погашении долговые обязательства [7].
В конце октября 2022 года имеглимин появился в Индии [8], где местные производители генерических лекарств наладили выпуск его копий под такими, к примеру, названиями, как «Зуглимин» (Zuglimin), «Имег-CKD» (Imeg-CKD), «Имеглимон» (Imeglimon), «Имеглин» (Imeglyn), «Имеземик» (Imezemic), «Имекласс» (Imeclass), «Имекстор» (Imextor), «Именорм» (Imenorm), «Имецин» (Imecin), «Имиглин» (Imiglin), «Имиглинол» (Imiglinol), «Инзобун» (Inzoboon), «Люпимег» (Lupimeg).
В начале ноября 2019 года в Китае был одобрен «Олигоманнат» (Oligomannate, олигоманнат натрия) — новый лекарственный препарат, предназначенный для терапии легко-умеренной болезни Альцгеймера [1].
Критическая важность олигоманната натрия (sodium oligomannate, GV-971), разработанной местной «Шанхай Грин Валли фармасьютикалс» (Shanghai Green Valley Pharmaceuticals) и в Китае проходящей под брендовым названием «Цзюции» (Jiuqiyi, 九期一), состоит в том, что лекарственное средство стало первым за полтора десятка лет, которому удалось засвидетельствовать улучшение когнитивных функций у пациентов с этим разрушительным нейродегенеративным заболеванием.
В конце декабря 2019 года «Олигоманнат» поступил на рынок Китая по цене 895 юаней за упаковку (129 долларов) из 42 капсул, или 3580 юаней (516 долларов) за месячный курс лечения из четырех упаковок [2] [3]. Стоимость была выставлена приблизительно вдвое дороже ингибиторов ацетилхолинэстеразы.
С конца 2021 года «Олигоманнат» включен в Национальный список возмещения расходов на приобретение лекарственных препаратов (National Reimbursement Drug List, NRDL). Но для этого «Грин Валли» пришлось сделать серьезную скидку, опустив ценник на 67% — до 296 юаней (43 доллара) за упаковку, или 1184 юаней (172 доллара) за месячный курс. Поскольку приобретение препарата китайскими пациентами субсидируется государством приблизительно наполовину и покрывается страховкой, ежемесячные расходы из собственного кармана больного или его семьи на лечение «Олигоманнатом» не превышают 600 юаней (86 долларов) [4] [5] [6].
Нынешний фармакологический арсенал для борьбы с болезнью Альцгеймера располагает скудным ассортиментом медикаментов, и они ориентированы лишь на поддерживающую терапию деменции. Ингибиторы ацетилхолинэстеразы, такие как такрин (tacrine), ривастигмин (rivastigmine), галантамин (galantamine) и донепезил (donepezil), а также антагонист NMDA-рецептора мемантин (memantine) — все они характеризуются весьма слабой симптоматической эффективностью. Никакой из официально разрешенных препаратов не останавливает и не обращает вспять неминуемое прогрессирование болезни Альцгеймера.
Многие фармкомпании, включая большинство игроков «Большой фармы», располагающих практически неограниченными ресурсами, пробовали победить деменцию. Бесчисленные экспериментальные молекулы провалились, в трубу вылетели сотни миллиардов долларов, а надежды пациентов так и остались тщетными.
Даже такая мощная терапевтическая модальность, как моноклональные антитела, включая адуканумаб (aducanumab), леканемаб (lecanemab) и донанемаб (donanemab), одобренные в терапии болезни Альцгеймера, лишь сдерживают прогрессирование деменции в скромных пределах 20–27% относительно плацебо.
Улучшить когнитивные функции при болезни Альцгеймера удалось разве что мазитинибу (masitinib), бунтанетапу (buntanetap) и симуфиламу (simufilam). Но вопросов и претензий к этим всё еще экспериментальным лекарственным соединениям остается много — даром что ли регуляторы вовсе не торопятся их одобрять, несмотря на высочайшую незакрытую медицинскую потребность.
«ОЛИГОМАННАТ»: КЛИНИЧЕСКАЯ РЕЗУЛЬТАТИВНОСТЬ
Регуляторное одобрение «Олигоманната» (Oligomannate, олигоманнат натрия) исходило из результатов клинического исследования NCT02293915 фазы III (рандомизированного, двойного слепого, плацебо-контролируемого, многоцентрового), которое проверило эффективность и безопасность олигоманната натрия (sodium oligomannate, GV-971) среди китайских пациентов (n=818) в возрасте 50–85 лет с болезнью Альцгеймера, характеризующейся легкой или умеренной тяжестью (общий балл по краткой шкале оценки психического статуса [MMSE] в диапазоне от 11 до 26).
Среди подтвержденных на МРТ головного мозга критериев включения в испытание: атрофия медиальной височной доли ≥ 2 по визуальной оценочной шкале; степень поражения белого вещества < 3 по шкале Фазекаса; не более двух очагов лакунарного инфаркта и их отсутствие в жизненно важных областях, таких как таламус, гиппокамп, энторинальная кора, околообонятельная область, кора и другие подкорковые ядра серого вещества.
На протяжении 36 недель участники получали пероральный «Олигоманнат» в дозе 450 мг или плацебо — два раза в день. Первичная конечная точка эффективности лечения была установлена изменением когнитивных функций в ходе выполнения 12 задач в рамках шкалы оценки тяжести болезни Альцгеймера (ADAS-Cog12).
Группа олигоманната натрия продемонстрировала статистически значимое улучшение когнитивных функций по сравнению с группой плацебо: балл ADAS-Cog12 снизился [меньше — лучше] на усредненных 2,70 пункта — против его снижения на 0,16 пункта в контрольной группе; нескорректированная разница изменения составила −2,54 пункта [1].
Расхождение наблюдалось, начиная уже с 4-й недели терапии, устойчиво сохраняясь до конца испытания. Улучшения не зависели ни от исходного балла когнитивных способностей, ни от наличия или отсутствия аллеля ε4 аполипопротеина E (APOE) — известного генетического фактора риска развития болезни Альцгеймера.
Отмечена статистически незначимая тенденция к улучшению по шкале оценки состояния пациента на основании впечатления врача и ухаживающих за пациентами лиц (CIBIC+) [p=0,059]. Не выявлено статистически значимых улучшений по таким критериям, как шкала повседневной активности при болезни Альцгеймера (ADCS-ADL) [p=0,57], нейропсихиатрический опросник (NPI) [p=0,80], метаболизм глюкозы в билатеральной височно-теменной коре (CMRglu) согласно позитронно-эмиссионной томографии с использованием фтордезоксиглюкозы (FDG-PET).
Профиль безопасности олигоманната натрия не отличался от такового в контрольной группе. Случаев вазогенного отека головного мозга (ARIA-E), расхожих при таргетировании на бета-амилоид, не зафиксировано [2].
В ходе дальнейшего уточнения результатов клинической проверки «Олигоманната» выяснилось следующее [3].
Средняя смоделированная разница между группами лечения (группа препарата минус группа плацебо) в отношении изменений от исходного уровня до 36-й недели лечения составила −2,15 пункта (95% ДИ [здесь и далее]: −3,07, −1,23; p<0,0001; размер эффекта Коэна d 0,53).
Назначение олигоманната натрия отметилось целительным эффектом вне зависимости от тяжести болезни Альцгеймера. Так, скорректированная разница балла по шкале ADAS-Cog12 в подгруппах пациентов с баллом MMSE, равным 11–14, 15–19 или 20–26 (чем больше балл MMSE, тем менее нарушены когнитивные способности), составила −4,20 пункта (−6,28, −2,12), −3,00 пункта (−4,57,−1,43) и −1,59 пункта (−2,35, −0,83) [p<0,0001, p=0,0003 и p<0,0001].
Лечение болезни Альцгеймера «Олигоманнатом» засвидетельствовало непротиворечивый терапевтический эффект улучшения балла ADAS-Cog12 сообразно разбивке пациентов на следующие подгруппы:
наличие APOE-ε4: −2,40 ( −3,37, −1,43);
отсутствие APOE-ε4: −2,67(−3,74, −1,60);
возраст ≤ 65 лет: −2,55 (−3,73, −1,37);
возраст > 65 лет: −2,48 (−3,36, −1,60);
мужской пол: −2,94 (−3,96, −1,92);
женский пол: −2,13 (−3,11, −1,15);
образование выше среднего: −2,37 (−3,12, −1,62);
среднее образование: −3,29 (−5,18, −1,40).
Несмотря на то, что изменения вторичных конечных точек, таких как CIBIC+, ADCS-ADL и NPI, не оказались статистически значимыми, наблюдалась корреллирующая со степенью тяжести болезни Альцгеймера тенденция в пользу улучшения этих показателей. При этом в подгруппе пациентов с баллом MMSE 11–14 была установлена статистически значимая разница с контрольной группой по показателю NPI: размер эффекта 1,3 (p=0,017).
Применение олигоманната натрия характеризовалось приемлемой переносимостью. Не выявлено какого-либо серьезного расхождения с группой плацебо в отношении нежелательных явлений (НЯ), их тяжести и частоты. Разве что в группе препарата чуть более частыми были такие НЯ, как гиперлипидемия и назофарингит.
Как полагают исследователи, CIBIC+, ADCS-ADL и NPI, соответственно отражающие глобальную когнитивную функцию, способность к ежедневной деятельности и поведенческие симптомы, могли не улучшиться в ходе лечения по ряду причин. Во-первых, ограниченный размер выборки пациентов в клиническом испытании. Во-вторых, относительно короткая длительность самого исследования. В-третьих, культурные различия между западным и восточноазиатским мирами могли исказить чувствительность и достоверность оценки прогрессирования заболевания и фармакологические эффекты от лечения, поскольку указанные шкалы слишком универсальны, чтобы безоговорочно распространять их на всю человеческую популяцию.
Опять же, необычайно сильный ответ в группе плацебо связан, возможно, с высокой пропорцией пациентов с легкой формой болезни Альцгеймера, а также превосходным уходом за больными в ходе этого клинического испытания и высокими ожиданиями от лечения со стороны участников и лиц, за ними ухаживающих. Похожие сильные эффекты плацебо наблюдались и в ходе других исследований, проведенных в Китае, что связано, как уже упоминалось, с существенными культурными различиями [4] [5] [6] [7].
Так, в экономически развитых странах Запада пожилые люди обычно проживают отдельно от родственников, и потому даже незначительные ухудшения когнитивных способностей отражаются серьезными нарушениями самостоятельной ежедневной активности. В Китае, Японии, Корее и на Тайване, напротив, пожилые почти всегда получают более чем сильную поддержку со стороны своих родственников, поэтому оценка их когнитивных способностей зачастую является размытой.
«ОЛИГОМАННАТ»: КОМУ ОН ПОМОЖЕТ
Исходя из имеющихся клинических данных, можно смело утверждать, что терапевтический эффект «Олигоманната» (Oligomannate, олигоманнат натрия) превышает таковой для одобренных препаратов, включая пресловутый донепезил.
Следует понимать, что снижение когнитивных функций при болезни Альцгеймера оценочно распределено на семь стадий: от первой «нормальной» (без каких-либо когнитивных нарушений) до седьмой «очень тяжелой» (с тяжелой деменцией) [1]. «Олигоманнат» был клинически изучен среди пациентов с заболеванием до четвертой стадии (с легкой деменцией) включительно, которая проявляется трудностями с осуществлением простых арифметических операций, плохой кратковременной памятью (например, невозможно вспомнить, что было съедено на завтрак), неспособностью управлять собственными финансами и оплачивать счета, забыванием подробностей из жизни.
Постояльцы с деменцией в реабилитационном центре Цыхуэй в Гуанчжоуском доме престарелых (Cihui Rehabilitation Center for the Aged, Гуанчжоу, пр. Гуандун, Китай). Изображения: China Photos / Getty Images.
Если болезнь Альцгеймера прогрессировала дальше, олигоманнату натрия (sodium oligomannate, GV-971) вряд ли по силам «исправить» запущенную до такой степени нейродегенерацию головного мозга, когда пациент уже столкнулся с неспособностью самостоятельно обслуживать себя в быту.
«Олигоманнат» не рекомендован в качестве профилактического препарата для пожилых пациентов без каких-либо признаков и симптомов болезни Альцгеймера, поскольку неизвестно, оказывает ли он превентивный эффект.
Особняком стоит высказанная сторонним исследователем гипотеза, будто бы олигоманнат натрия обладает противовирусным действием, которое важно в условиях болезни Альцгеймера. Накоплено немало свидетельств, что вирус простого герпеса первого типа (ВПГ-1) играет важную роль в развитии этого заболевания. Судя по данным множества исследований, ВПГ-1, находящийся в латентном состоянии в головном мозге, периодически реактивируется, а вызываемые им повреждения постепенно накапливаются, в конечном итоге приводя к развитию деменции. Известно, что противовирусная и вирулицидная активность полисахаридов морского происхождения связана со специфической структурой сахара, молекулярной массой и степенью сульфатирования. Если получится подтвердить, что олигоманнат натрия располагает таковыми эффектами, его уместно добавлять к противовирусным препаратам вроде ацикловира или валацикловира в целях снижения риска развития болезни Альцгеймера на фоне рецидива инфекции ВПГ-1 [2].
«ОЛИГОМАННАТ»: КАК ОН РАБОТАЕТ
Несмотря на масштабные усилия мировой фармацевтической отрасли, проверившей свыше трех сотен лекарственных соединений в попытках отыскать эффективную терапию болезни Альцгеймера, все попытки завершались неудачами, разочаровывающими пациентов, врачей, инвесторов. Величайшая загадка, что же лежит в основе развития этого смертоносного нейродегенеративного заболевания, определила провал 99,6% всех экспериментальных лекарств [1]. В подавляющем большинстве случаев фармкомпании пробовали доказать состоятельность амилоидной гипотезы, полагающей, что устранение из головного мозга нейротоксичных внеклеточных отложений бета-амилоида даст должный лечебный эффект. Многие десятки миллиардов долларов растворились в «черной дыре» борьбы со старческим слабоумием.
Китайская «Шанхай Грин Валли фармасьютикалс» (Shanghai Green Valley Pharmaceuticals) сделала ставку на решительно иную теорию, обращающуюся к гипотезе «кишечник — мозг» [2].
Исследования на животных и людях указали на наличие динамического взаимодействия между микробиотой (совокупность сообществ комменсальных, симбиотических и патогенных микроорганизмов) кишечника и адаптивной иммунной системой организма [3] [4]. Дисбиоз (дисбактериоз) кишечной микробиоты (микрофлоры), то есть нарушение баланса, ставит под угрозу иммунные реакции хозяина и способствует развитию различных воспалительных состояний [5].
В случае болезни Альцгеймера обнаружены свидетельства, что нарушения в разнообразии микроорганизмов, населяющих кишечник, приводят к опосредованному микроглиальной активацией нейровоспалению и амилоидозу [6] [7] [8] [9] [10] [11] [12]. Связь между кишечным микробиомом (непосредственно микробиота плюс геномы микроорганизмов, их продукты жизнедеятельности и способы взаимодействия между собой и с организмом-хозяина) и микроглией, как предполагается, опосредована передачей сигнала через либо блуждающий нерв, либо цитокины и метаболиты, выделяемые микробиотой в периферическую циркуляцию [13].
Известно также, что инфильтрирующие периферические иммунные клетки, такие как T-клетки CD4+ и CD8+, участвуют в нейровоспалении в условиях болезни Альцгеймера. Так, в мышиных моделях периферические T-хелперы 1-го и 17-го типов (Th1 и Th17) были ассоциированы с высвобождением воспалительных цитокинов. Периферически инфильтрированные лимфоциты обнаруживались в головном мозге как трансгенных мышей, так и непосредственно пациентов с болезнью Альцгеймера [14] [15] [16].
Специалисты «Грин Валли» предположили, что, поскольку углеводы (в форме моно- или олигосахаридов) являются основным источником питательных веществ для бактерий, то вполне можно модулировать микробиоту, сдвигая популяцию микроорганизмов в нужную сторону — путем доставки в организм особых, терапевтически подходящих углеводных соединений, по сути выступающих пребиотиками. И в случае болезни Альцгеймера речь идет о пероральном олигоманнате натрия (sodium oligomannate), также известном как олигоманнурарат натрия (sodium оligomannurarate) и GV-971, который представляет собой смесь кислых линейных олигосахаридов (со степенями полимеризации от димеров до декамеров и молекулярной массой в диапазоне 670–880 Да), полученных из морских бурых водорослей Ecklonia kurome.
Вообще же оригинальная идея отталкивалась от наблюдений, что пожилые люди, регулярно употребляющие в пищу морские водоросли, относительно редко сталкиваются с болезнью Альцгеймера.
На мышиных моделях с бета-амилоидным амилоидозом весьма элегантно было показано, как именно дисбиоз кишечной микробиоты, приводящий к изменению метаболизма аминокислот и периферического адаптивного иммунитета, способствует прогрессированию болезни Альцгеймера. Повышенные уровни фенилаланина и изолейцина увеличивают разнообразие плазматических Th1, которые, пролиферируя, дифференцируясь и инфильтрируя в паренхиму головного мозга, промотируют нейровоспаление (за счет роста количества провоспалительной цитотоксической микроглии фенотипа M1) и вносят непосредственный вклад в патогенез болезни Альцгеймера, проявляющийся отложениями бета-амилоида и нейрофибриллярных клубков. Назначение олигоманната натрия восстанавливало микробиоту кишечника и ограничивало вклад модифицированного периферического иммунитета в патогенез [17].
Принципиальная схема нарушения регуляции кишечно-мозговой оси и связь с патологическими проявлениями болезни Альцгеймера. Изображение: Cell Res. 2019 Oct;29(10):779-780.Болезнь Альцгеймера: патологические эффекты дисбактериоза кишечной микробиоты и терапевтические эффекты при ее восстановлении. Изображение: Cell Res. 2019 Oct;29(10):787-803.
Позже было продемонстрировано, что олигоманнат натрия прямо или косвенно активирует рецепторы сладкого вкуса и ионный канал TRPA1, тем самым усиливая вход кальция в энтероэндокринные клетки, что приводит к увеличению выброса серотонина и кишечного нейропептидного гормона холецистокинина с последующим результирующим усилением афферентной активности блуждающего нерва. Это, возможно, отражается модуляцией когнитивных функций [18].
Последующая проверка на APP/PS1, мышиной модели болезни Альцгеймера, установила, что трехмесячное назначение олигоманната натрия привело к улучшению когнитивных функций, подавило нейровоспаление за счет снижения экспрессии бета-секретазы 1 (BACE1), уменьшило отложения токсичного бета-амилоида [19] [20].
Некоторое количество олигоманната натрия в своей первоначальной форме также проникает через гематоэнцефалический барьер [21] посредством транспортеров, включая транспортер глюкозы 1 типа (GLUT1) [22]. Далее олигоманнат натрия напрямую связывается со множеством субрегионов бета-амилоида, ингибируя образование бета-амилоидных фибрилл [23] и дестабилизируя уже сформированные фибриллы в нетоксичные мономеры [24]. In vitro олигоманнат натрия, воздействуя на бета-амилоид, способствует его фагоцитозу микроглией.
Позже было высказано предположение, что олигоманнат натрия связывается с бета-амилоидом благодаря мультисайтовым электростатическим взаимодействиям между карбоксильными группами первого и тремя гистидиновыми остатками второго, и это препятствует нежелательной нейротоксичной агрегации последнего [25].
В организме человека олигоманнат натрия, устраняя дисбиоз микробиоты кишечника, подавляет, есть мнение, аномально высокую активность метаболитов последней, модулирует периферическое и центральное воспаление, уменьшает отложения бета-амилоида и гиперфосфорилирование тау-белка, обращает вспять когнитивные нарушения. Впрочем, точный механизм действия препарата остается невыясненным — несмотря на тот факт, что во всех его клинических испытаниях приняли участие приблизительно 2 тыс. человек с болезнью Альцгеймера.
Если придерживаться комплексной картины перорального применения полисахаридов естественного происхождения в борьбе с болезнью Альцгеймера, накоплено немало научных данных их пригодности для реализации этой задачи. Целый ряд полисахаридов, согласно экспериментам in vitro и in vivo, способен облегчать патологические повреждения и улучшать когнитивные симптомы за счет противодействия нейротоксичности бета-амилоида и тау-белка, ослабления окислительного стресса и провоспаления, восстановления нейропластичности [26].
«ОЛИГОМАННАТ»: ДОПОЛНИТЕЛЬНЫЕ НАУЧНЫЕ СВИДЕТЕЛЬСТВА
Специалисты из Университета Вашингтона в Сент-Луисе и Чикагского университета независимо друг от друга изучили роль олигоманната натрия (sodium oligomannate, GV-971) в лечении болезни Альцгеймера на APPPS1-21 и 5XFAD, мышиных моделях бета-амилоидного амилоидоза и нейровоспаления [1].
Было установлено, что эта смесь олигосахаридов морского происхождения значительно ослабила церебральный амилоидоз, существенно повлияла на метаболизм микробиома, явно изменила метагеномику и метаболомику с заметным снижением периферических и центральных профилей провоспалительных цитокинов и хемокинов, а также сдержала активацию астроцитов и уменьшила количество реактивной микроглии, ассоциированной с бета-амилоидными бляшками. Была подтверждена роль триптофана, дисбаланс метаболизма которого и последующих путей ассоциирован, как известно, с многочисленными нейродегенеративными и нервно-психическими заболеваниями: олигоманнат натрия повысил метаболизм триптофана и других аминокислот.
Что примечательно, наиболее выраженные эффекты олигоманнат натрия оказал на самцов трансгенных мышей. Половая специфика точного объяснения пока не нашла, но, вероятно, включает влияние гормонов яичников, различия в профилях кишечной микробиоты и различия в транскрипционных исходах в микроглии.
В своей последней публикации Гэн Мэйюй (Geng Meiyu, 耿美玉), ведущий разработчик олигоманната натрия, попыталась закрыть пробел в понимании молекулярной связи между кишечными бактериями, прогрессированием болезни Альцгеймера и механизмом действия препарата [2].
Был выявлен штамм Lactobacillus murinus (L.m.) с высокой экспрессией гена, который кодирует адгезин, содержащий Rib-повторы (Ribhigh—L.m.), и который особенно выражен у трансгенных мышей 5XFAD. Механистически адгезия Ribhigh—L.m. к эпителию кишечника повышала уровень фекальных метаболитов, среди которых первое место занимал лактат. Избыток лактата стимулировал выработку эпителием сывороточного амилоида А (SAA) в кишечнике через ось GPR81–NFκB, способствуя периферической активации Th1. Олигоманнат натрия нарушал адгезию Ribhigh—L.m. к эпителию кишечника через прямое связывание с Rib, что привело к коррекции избытка лактата, снижению уровня SAA и ослаблению Th1-воспаления.
Схематическое изображение того, как насыщенная Rib-повторами бактерия Lactobacillus murinus провоцирует активацию Th1-клеток при нейровоспалении в условиях болезни Альцгеймера и как реализуется стратегия фармакологического противодействия, опосредованная олигоманнатом натрия (sodium oligomannate). Изображение: Cell Discov. 2024 Nov 19;10(1):115.
«ОЛИГОМАННАТ»: БЛИЖАЙШЕЕ БУДУЩЕЕ
«Олигоманнат» (Oligomannate, олигоманнат натрия) получил условное разрешение: с недавних пор китайскому регулятору дозволено выносить благоприятный вердикт в отношении всё еще находящихся в процессе изучения препаратов, если они характеризуются «предсказуемой» клинической ценностью в случае жизнеугрожающих заболеваний, для которых нет эффективного лечения либо таковое предлагается глобальными фармацевтическими компаниями, но по недоступным для большинства населения ценам.
В случае олигоманната натрия (sodium oligomannate, GV-971) условность регуляторного вердикта вызвана тем, что «Шанхай Грин Валли фармасьютикалс» (Shanghai Green Valley Pharmaceuticals) не успела подготовить отчет по долгосрочной безопасности на грызунах [1].
Теперь же для полноценного одобрения олигоманнату натрия предстоит безоговорочно и безусловно подтвердить собственные долгосрочные безопасность и эффективность — путем проведения постмаркетинговых клинических испытаний [2].
Разработка «Олигоманната» (Oligomannate, олигоманнат натрия), осуществленная «Шанхай Грин Валли фармасьютикалс» (Shanghai Green Valley Pharmaceuticals) совместно с Китайским океанологическим университетом и Шанхайским институтом фармакологии Китайской Академии наук, заняла 22 года. Основной вклад в изобретение принадлежит доктору фармакологии Гэн Мэйюй (Geng Meiyu, 耿美玉) [шестая справа].
«Грин Валли» продолжает осуществлять три клинических исследования фазы IV олигоманната натрия при легко-умеренной болезни Альцгеймера: два из них, NCT05058040 (CTR20210760) и NCT05181475 (CTR20212999), в открытую проверяют долгосрочные 96-недельные соответственно безопасность (n=2500) и эффективность (n=800), а третье, NCT05908695 (CTR20231675), будучи плацебо-контролируемым, изучает эффективность и изменения биомаркеров на протяжении 36 недель лечения (n=1312). Готовность результатов первых двух испытаний ожидается к середине 2025 года.
Особняком стоят клинические исследования, 36-недельное NCT05114499 и 48-недельное NCT05430867, спонсируемые Первой клинической больницей Сианьского университета Цзяотун (Xi’an Jiaotong University, XJTU, 西安交通大学, Сиань, пр. Шэньси, Китай): они тестируют сочетание олигоманната натрия с соответственно донепезилом (при легко-умеренной болезни Альцгеймера; n=150) и мемантином (при умеренно-тяжелой; n=150). Результаты будут собраны, как предполагается, к концу 2024 года.
Небольшое когортное исследование среди пациентов (n=60) с легко-умеренной деменцией по причине болезни Альцгеймера подтвердило терапевтическую оправданность добавления олигоманната натрия к донепезилу: комбинированное лечение улучшило клинические исходы по сравнению с применением только последнего, если говорить о когнитивных функциях и повседневной активности [3] [4].
«Олигоманнат» (Oligomannate, олигоманнат натрия) — инновационный лекарственный препарат против легко-умеренной болезни Альцгеймера, разработанный китайскими учеными. Клинические исследования показали, что олигоманнат натрия (sodium oligomannate), назначаемый людям с деменцией, улучшает их когнитивные функции, включая возможность анализировать и выносить суждения. Препарат улучшает эмоциональное состояние и возвращает способность справляться с повседневными задачами. В обозримой перспективе новинка, ремоделирующая кишечную микрофлору с ответным подавлением периферического и центрального нейровоспаления, выйдет на международную арену. Видео: CCTV-13.
«ОЛИГОМАННАТ»: ОСТАЛЬНОЙ МИР ПОДОЖДЕТ
«Шанхай Грин Валли фармасьютикалс» (Shanghai Green Valley Pharmaceuticals) намеревалась предложить «Олигоманнат» (Oligomannate, олигоманнат натрия) нуждающимся пациентам во всём мире, и потому на начало 2020 года планировала запуск регистрационного международного клинического испытания GREEN MEMORY (NCT04520412, CTR20210187) фазы III с привлечением людей с болезнью Альцгеймера, проживающих на территории США, Европы и Азии. Попутно в ходе исследования должны были быть собраны данные по определенным биомаркерам этого нейродегенеративного заболевания, которые помогли бы прояснить механизм действия препарата в человеческом организме. Тогда, к слову, открылась бы возможность для рационального дизайна обновленной версии лекарства с усиленным таргетным воздействием.
Намечалось, что клиническое исследование (рандомизированное, двойное слепое, многоцентровое, международное) охватит 2046 пациентов (в возрасте 50–85 лет) с легко-умеренной болезнью Альцгеймера (MMSE 11–24) и будет проводиться в 200 клинических центрах 14 стран Северной Америки, Европейского союза, Восточной Европы, Азиатско-Тихоокеанского региона: на долю США и Европы должно было прийтись по 30% пациентов, тогда как оставшиеся 40% были бы приглашены в Китае. Испытания длительностью 18 месяцев должны были завершиться в 2024 году. Отправка регистрационного досье в Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) и Европейское агентство по лекарственным средствам (EMA) была бы произведена буквально незамедлительно. Десятилетние инвестиции в проект «Олигоманната» оценивались в 3 млрд долларов: в затраты входили равно как клиническая проверка и выяснение точного механизма действия препарата, так и его изучение в терапии других заболеваний, включая болезнь Паркинсона и сосудистую деменцию [1] [2].
В начале апреля 2020 года FDA выдало «Грин Валли» разрешение на проведение GREEN MEMORY, состоящего из 52-недельного двойного слепого периода и последующего 26-недельного открытого. Если бы исследование, как намечалось, завершилось в 2024 году, то заявка на регистрацию олигоманната натрия (sodium oligomannate, GV-971) была бы подана к 2025-му [3].
Если бы «Грин Валли» научно доказала, что «Олигоманнат» действительно работает, для нее открылись бы шикарнейшие бизнес-перспективы объемом не менее чем 30 млрд долларов в одних только США. Сейчас не менее чем 55 млн человек в мире страдают деменцией, притом что в 60–80% ее случаев причиной является как раз болезнь Альцгеймера. В 2019 году мировые расходы, связанные с уходом за больными деменцией, оценивались в 1,3 трлн долларов, причем половина этого финансового бремени приходилась на лиц, осуществляющих неоплачиваемый уход. К 2030 и 2050 гг. заболевание, как прогнозируется, охватит соответственно 78 млн и 139 млн человек ввиду того, что продолжительность жизни увеличивается, а население планеты стареет [4] [5] [6] [7].
«Грин Валли» даже собиралась возвести новую производственную площадку в Шанхае, удовлетворяющую международным фармстандартам. Завод, постройка которого заняла бы приблизительно три года — как раз к моменту глобальной доступности «Олигоманната», — смог бы покрывать нужды 2 млн пациентов ежегодно [8]. В середине июля 2020 года состоялся официальный запуск строительства этого объекта площадью 55 тыс. кв. м и стоимостью 1,227 млрд юаней (187 млн долларов) [9] [10].
В начале ноября 2020 года «Грин Валли» приступила к набору участников в GREEN MEMORY. Столь важное событие было с большим воодушевлением прокомментировано Джеффри Каммингсом (Jeffrey Cummings), всемирно известным исследователем болезни Альцгеймера, на счету которого восемь сотен научных публикаций, четыре десятка книг и руководство множеством клинических испытаний [11] [12].
В середине мая 2022 года «Грин Валли» уведомила о досрочном прекращении GREEN MEMORY, затраты на проведение которого оценивались в 4 млрд юаней (600 млн долларов) и которое уже успело рандомизировать 439 пациентов. Фармкомпания сослалась на чрезвычайно негативное влияние пандемии коронавирусной инфекции COVID-19, которая как не позволила людям должным образом посещать центры проведения исследования, так и сдержала возможность выхода предприятия на фондовый рынок в целях привлечения дополнительного капитала, необходимого для финансирования продолжения испытания. «Грин Валли» также сообщила, что обязательно вернется к этому вопросу, когда наступит более благоприятная обстановка [13] [14] [15] [16].
Китайский ученый Гэн Мэйюй (Geng Meiyu, 耿美玉): она совершила грандиозный прорыв в лечении болезни Альцгеймера, десятилетиями не поддававшейся никакой медикаментозной терапии.
«ОЛИГОМАННАТ»: ВОЛНА НЕДОВЕРИЯ
Отношение мирового научного сообщества к «Олигоманнату» (Oligomannate, олигоманнат натрия) пропитано явным скепсисом. Экспертов понять можно, поскольку любой терапевтический прорыв в столь лекарственно непробиваемой патологии, как болезнь Альцгеймера, заставляет пристально и натужно искать подвох. Опять же, механистически (и успешно!) связать микробиоту с нейродегенеративными процессами — нечто из области фантастики.
#1
Олигоманнат натрия (sodium oligomannate, GV-971) продемонстрировал улучшения на абсолютных 2,70 балла по шкале ADAS-Cog12, притом что для клинически значимой результативности необходимо добиться хотя бы 3 баллов [1]. Кроме того, расчеты по этой шкале характеризуются существенной вариативностью [2], и потому необходимы дополнительные сведения, какая именно модель была выбрана в случае препарата.
#2
Болезнь Альцгеймера слишком тяжела и стремительна в своем прогрессировании, чтобы суметь выйти к явному расхождению с группой плацебо за какой-то жалкий месяц лечения. Изумление также вызывает внезапно большой разрыв с группой плацебо в промежутке 24 и 36 недель терапии, когда в контрольной группе наблюдалось слишком резкое ухудшение состояния всех испытуемых.
#3
Эффективность и безопасность «Олигоманната» были изучены в течение девяти месяцев, чего явно недостаточно для безоговорочных выводов о долгосрочных перспективах лечения болезни Альцгеймера. Тот же донепезил (donepezil) лишь в самом начале терапии сдерживает ухудшение когнитивных функций на приемлемом уровне (разница с плацебо по шкале ADAS-Cog составляет от 2,7 до 3,1 пункта) — затем угол наклона кривой по сути не отличается от плацебо [1] [2].
#4
В предшествовавшем клиническом испытании NCT01453569 фазы II (рандомизированном, двойном слепом, плацебо-контролируемом, многоцентровом), охватившем популяцию пациентов (n=242), аналогичную выборке больных в регистрационном испытании NCT02293915 фазы III (рандомизированном, двойном слепом, плацебо-контролируемом, многоцентровом), назначение олигоманната натрия в ежедневных дозах 600 или 900 мг на протяжении 24 недель обеспечило иные результаты, нежели продемонстрированные в последнем [1].
Так, не было выявлено статистически значимой разницы с плацебо по шкале ADAS-Cog12 (p=0,886 и p=0,302). Тем не менее в подгруппе 900-мг дозы препарата абсолютное улучшение составило 2,56 пункта, что недалеко ушло от абсолютного улучшения на 2,70 пункта в регистрационном исследовании. Следует также понимать, что в первом испытании исходные баллы MMSE [больше — лучше] и ADAS-Cog12 [меньше — лучше] составляли 17,5–18,3 и 26,1–28,1 пункта — против 19,4–19,5 и 20,9–21,3 пункта соответственно во втором, то есть в регистрационное исследование попали менее тяжелые пациенты, у которых когнитивные способности изначально были нарушены не столь серьезно.
В подгруппе 900-мг дозы всё же было установлено статистически значимое расхождение с точки зрения шкалы CIBIC+ (p=0,014). Экспериментальная терапия также проявила себя, во-первых, улучшением метаболизма глюкозы в некоторых областях головного мозга (ее прогрессирующий гипометаболизм коррелирует с тяжестью симптомов при болезни Альцгеймера) и, во-вторых, засвидетельствовала рост концентрации Aβ1–42 в спинномозговой жидкости, тем самым отразив желаемый антиагрегантный клиренс нейротоксичного бета-амилоида.
#5
Коль уж олигоманнат натрия настолько хорошо справляется со сдерживанием прогрессирования когнитивного расстройства при болезни Альцгеймера, уместно и логично провести его прямое сравнение не с плацебо, а с каким-либо иным одобренным препаратом, доказанно и гарантированно работающим в случае легко-умеренной формы заболевания. То есть необходимо клиническое исследование не меньшей эффективности.
#6
Красным флагом выступает сам факт появления до такой степени инновационного лекарства в авторитарном Китае, где соблюдение международных стандартов качества, в том числе касающихся проведения клинических испытаний, по-прежнему находится под большим вопросом.
Что говорить, если в 2007 году сама «Шанхай Грин Валли фармасьютикалс» (Shanghai Green Valley Pharmaceuticals) была уличена в мошенническом продвижении выпускаемого ею противоракового медикамента на основе гриба трутовик лакированный (Ganoderma lucidum), позиционируемого чуть ли не панацеей от любых онкологических заболеваний [1]. (На постсоветском пространстве известен под такими названиями, как «Линчжи», «Рейши», «Гриб бессмертия».)
Разбирательства установили, что препарат, относящийся к традиционной китайской медицине и повсеместно рекламировавшийся в газетах и на телевидении, не обладает теми заявленными чудодейственными противоопухолевыми и иммуномодулирующими свойствами, которые позволили бы выбрать его в качестве замены стандартной первоочередной химиотерапии. Однако G. lucidum всё же может применяться в качестве альтернативного дополнения к традиционному лечению, учитывая его потенциал усиления противоопухолевого ответа и стимулирования иммунной системы [2].
«Грин Валли» заработала свыше 800 млн юаней (122 млн долларов) на продажах G. lucidum только за один год, когда 200-граммовая упаковка препарата продавалась за 1590 юаней (240 долларов) и требовалось не менее трех курсов лечения стоимостью 25 тыс. юаней (3800 долларов).
#7
Гэн Мэйюй (Geng Meiyu, 耿美玉), изобретательница «Олигоманната», похоже, не стесняется обращаться к практикам манипулирования данными и фальсифицирования иллюстраций в статьях, публикуемых в рецензируемых научных журналах. Во всяком случае это следует из разборов на площадке анонимного комментирования научных публикаций PubPeer [1]. Этим же грешат и ее коллеги из Государственной лаборатории исследований лекарственных средств при Шанхайском институте фармакологии Китайской академии наук [2] [3] [4] [5]. Впрочем, мало кому из ученых по всему миру удается не прибегнуть к подобному соблазну во имя представления результатов в наилучшем свете.
#8
«Грин Валли» вчистую нарушает корпоративную этику, занимаясь удалением задним числом собственных же пресс-релизов. Так, на ее корпоративном сайте больше нет объявления о прекращении международного клинического испытания GREEN MEMORY. Справедливости ради, соответствующая новость всё же была перенесена на продуктовый промо-сайт «Олигоманната» [1].
#9
Нельзя исключать того, что Пекин одобрил «Олигоманнат» ввиду стремительно нагнетающегося противостояния с Соединенными Штатами в области торговли и технологий: коммунистические бонзы счастливы лишний раз позлить американское правительство, десятилетиями вбухивающее огромные деньги в безуспешную борьбу с болезнью Альцгеймера, деменцию и ее устрашающие последствия.
#10
Настоящую информационную войну против Гэн Мэйюй и ее «Олигоманната» затеял Жао И (Rao Yi, 饶毅), уважаемый китайский нейробиолог, основатель двух институтов исследования мозга и президент Столичного медицинского университета (Capital Medical University, CUM, Пекин, Китай), известный своей активной позицией в отношении реформы науки и сопряженных дисциплин [1].
Жао И (Rao Yi, 饶毅), несмотря на успешную карьеру ученого в США, в 2007 году вернулся в Китай, чтобы вплотную развивать медицинскую науку своей родины.
Начиная с осени 2019 года, Жао распространял в профильных сообществах социальных сетей сообщения, что «Олигоманнат» — это фейковое лекарство: якобы невозможно лечить болезнь Альцгеймера путем модуляции кишечной микробиоты.
Летом 2020 года в журнале Cell Research, в котором Жао входит в редакционный совет, появилась его заметка [2] с критикой вышедшей осенью 2019-го в этом же издании публикации о механизме действия олигоманната натрия с привязкой к болезни Альцгеймера [3]. По подсчетам ученого, команда Гэн Мэйюй, начиная с 2003 года, подготовила двенадцать работ, которые имели отношение к этому препарату и родственным ему соединениям и в которых описывались совершенно иные механизмы действия, причем без какого-либо намека на прямую модуляцию кишечной микробиоты.
Так, олигоманнат натрия, как описывает Гэн и ее коллеги, лечит болезнь Паркинсона на животных моделях [4]; непосредственно связывается с бета-амилоидными пептидами [5] [6]; защищает нейроны от токсичности бета-амилоида [5] [7]; смягчает потерю памяти, вызванную введением бета-амилоидного пептида в головной мозг [8]; напрямую ингибирует индуцированную H2O2 гибель нейронов [9]; ослабляет вызванное скополамином ухудшение памяти у крыс [9]; действует на астроциты in vitro [10]; связывается с белками внутри нейронов [11].
По мнению Жао, это попросту невозможно! Если ранее олигоманнат натрия, как утверждала Гэн, оказывал прямое воздействие на бета-амилоидный пептид или непосредственно на нейроны или глиальные клетки — всё внутри нервной системы, то сейчас она постулирует, что он благотворно влияет на болезнь Альцгеймера косвенным образом — посредством регуляции микробиоты кишечника и воспаления. Опять же, получается, что молекула взаимодействует со слишком большим количеством мишеней, важных в задаче лечения этого заболевания. А ведь в биомедицине чрезвычайно редко встречаются препараты, которые нацелены на такое изобилие мишеней — и всё множество последних каким-то чудесным и невероятным образом работает совместно и согласованно в рамках лечения одного заболевания, причем без сопутствующих нежелательных явлений, которых однозначно не может не быть. Ученый выказал удивление, почему в публикации Гэн, описывающей модуляцию оси «кишечник — мозг» при помощи олигоманната натрия, нет ни одной ссылки на вышеуказанную дюжину статей.
В ответ на критику Гэн Мэйюй через всё тот же Cell Research сообщила, что непрерывное развитие медицинской науки дало возможность иначе взглянуть на механизм действия олигоманната натрия, а прошлые публикации по этой теме, о которых упомянул Жао, имеют слишком мало отношения к эффектам модуляции оси «кишечник — мозг», чтобы на них ссылаться [12]. Она привела противодиабетический метформин в качестве примера лекарственного соединения с многогранным механизмом действия, затрагивающим, казалось бы, совершенно разнородные сигнальные пути для реализации должного гликемического контроля.
Жао И не успокоился, разразившись претензиями в своем блоге. Профессор был в ярости. Мол, если раньше Гэн говорила, что олигоманнат натрия действует на нервные и глиальные клетки головного мозга, то сейчас заявляет, что препарат работает через кишечную микробиоту, и именно последний механизм действия является ключевым в лечении болезни Альцгеймера. Возникает резонный вопрос: почему результаты доклинических исследований, собранные на основе совершенно разных механизмов действия одного препарата, в целом не отличаются и не противоречат друг другу? [13]
В конце января 2021 года Министерство науки и технологий Китая уведомило, что не обнаружило каких-либо фальсификаций в статьей Гэн Мэйюй о модуляции оси «кишечник — мозг» олигоманнатом натрия, разве что были установлены незначительные проблемы с иллюстративным материалом [14].
В итоге стороны отправились в суд, который в середине декабря 2021 года постановил, что законные академические споры и критика должны проясняться с точки зрения развития медицины, и все сопутствующие им вопросы следует решать путем научной дискуссии и дебатов, предполагающих публикацию исходных данных и проведение повторных экспериментов [15]. При этом суд отклонил претензии истца в лице Гэн Мэйюй, которая обвинила ответчика в лице Жао И в злонамеренной клевете и распространении неподтвержденной ложной информации, что повлекло за собой нанесение ущерба ее репутации как ученого, негативно отразилось на бизнесе «Грин Валли» и ввело общественность в заблуждение [16]. Тем не менее суд указал, что Жао преступил черту, обратившись к чрезмерной риторике и неуместным в научной среде методам критики, хотя и имеет полное право комментировать результаты чужих исследований, основываясь на собственных знаниях и опыте.
Когда стало известно, что «Грин Вали» приняла решение свернуть масштабную клиническую проверку «Олигоманната» на международной арене, Жао И не преминул указать на собственную правоту в бесконечной критике этого препарата: якобы данный поступок фармкомпании — очевидное свидетельство того, что олигоманнат натрия как был, так и продолжает оставаться фейковым лекарством [17].
По мнению ученого, «Грин Валли» было чрезвычайно важно продемонстрировать всему мировому сообществу свою будто бы высокую заинтересованность в выводе «Олигоманната» за пределы Китая: фармпроизводитель давал понять, что абсолютно уверен в механизме действия лекарства. Однако всё дальнейшее было предрешено и просчитано заранее: вначале анонсируется нужное опорное клиническое испытание GREEN MEMORY, затем оно запускается, а некоторое время спустя сообщается, что исследование прекращается по независящим причинам, к примеру, как заявила «Грин Валли», из-за пагубных для логистики последствий ковида и недостаточности финансирования. Таким образом, считает Жао И, можно и дальше продолжать торговать «Олигоманнатом» на и без того огромном, высокоприбыльном и коррумпированном внутреннем рынке Китая, оставляя в неведении врачей и пациентов из мира Запада.
В середине июля 2023 года суд поставил точку в многолетних разбирательствах между учеными: апелляция Гэн Мэйюй отклонена — решение обжалованию не подлежит [18]. Жао И поприветствовал судебный вердикт очередной разгромной публикацией: «Вероятность того, что олигоманнат натрия является настоящим лекарством, меньше, чем вероятность того, что Гэн Мэйюй — китайский Эйнштейн» [19].
Приведем основные тезисы Жао, свидетельствующие далеко не в пользу «Олигоманната». Пусть они местами умозрительны и склонны к теоретизации, но принять их к пристальному и рассудительному вниманию не помешает.
1
За последнее столетие развития современной фармацевтической индустрии Китай, несмотря на открытые им важные препараты, такие как артемизинин и триоксид мышьяка, в основном фокусировался на лечении менее серьезных заболеваний и болезней бедности. В области решения сложных глобальных медицинских проблем Китай пока не создал ни одного прорывного лекарства мирового уровня. Это не означает невозможность такого достижения в будущем, но научный прогресс, как правило, происходит постепенно.
Понятное дело, гении существуют, и они могут родиться как на Западе, так и в Китае. Если экстраполировать вероятность рождения гения уровня Эйнштейна, оценочно составляющую раз в 300–400 лет, то, учитывая огромное население Китая, столь выдающийся ученый, как Гэн Мэйюй, мог бы рождаться раз в столетие.
2
В 1997 году Гэн Мэйюй, вернувшаяся из Японии, начала свою трудовую деятельность в Китайском океанологическом университете (Ocean University of China, 中国海洋大学, Циндао, пр. Шаньдун, Китай) — учреждении, во-первых, на тот момент по сути бедствующем и, во-вторых, никак не специализирующемся на фармацевтике или медицине, — и буквально в первый же год открыла олигоманнат натрия. В те годы руководство университета активно поощряло своих сотрудников искать дополнительные источники финансирования.
В условиях чрезвычайно ограниченных бюджетов и отсутствия профильной экспертизы шансы создания революционного препарата крайне малы: вероятность подобного успеха вряд ли превышает 1%.
3
Идея «поиска лекарств в океане» звучит, безусловно, привлекательно. Однако если бы всё было так просто, мировая фармацевтическая индустрия давно бы уже решила массу глобальных проблем, ведь все лекарства уже «созданы» морскими пучинами. Ну а пока странам Запада на разработку нового препарата приходится тратить в среднем десять лет и вкладывать минимум один миллиард долларов инвестиций.
Заявление о создании эффективного лекарства против болезни Альцгеймера при наличии бюджета менее миллиона долларов вызывает серьезные сомнения: вероятность такого события можно условно оценить как 1 из 100 000.
4
В научной публикации, которая описывает предполагаемый механизм действия олигоманната натрия, отсутствуют ссылки на 12 предшествующих работ, прямо или косвенно относящихся к этому препарату. Это, возможно, свидетельствует о несоответствиях или противоречиях между ранними и поздними исследованиями.
Гэн Мэйюй, как ведущий автор статьи, объясняет, что прочие работы «не являются достаточно релевантными». Однако если единственные собственные исследования, связанные с олигоманнатом натрия, недостаточно релевантны, то какие тогда исследования можно считать таковыми? Более логичное объяснение заключено в том, что прошлые публикации противоречат друг другу, и поэтому их сознательно скрыли от рецензентов.
Какая из версий кажется более достоверной?
5
Особую настороженность вызывает резкое изменение описания механизма действия олигоманната натрия: от первоначального утверждения о прямом воздействии на нервную систему до более поздних и по-настоящему внезапных заявлений о влиянии на нее посредством кишечной микрофлоры — после того как у регулятора возникли вопросы о способности этой относительно крупной молекулы преодолевать гематоэнцефалический барьер.
Какова вероятность того, что это действительно научный прорыв, а не попытка подогнать данные под новые требования?
6
Предположим, олигоманнат натрия действительно работает. Тогда он подтвердил бы сразу три гипотезы, которые до сих пор остаются спорными в научной среде: 1) кишечная микрофлора имеет значительное влияние на головной мозг; 2) воспалительные процессы играют ключевую роль в развитии болезни Альцгеймера; 3) лекарственное средство, воздействующее на кишечную микрофлору, может эффективно лечить болезнь Альцгеймера.
Перед нами, похоже, исторический прорыв не только в лечении болезни Альцгеймера, но и в понимании патофизиологии этого заболевания!
7
Научная методология Гэн Мэйюй демонстрирует тенденцию следования популярным гипотезам: первоначально акцент делался на бета-амилоидном пептиде, затем, после появления новых теорий о роли микробиома кишечника и воспаления в патогенезе болезни Альцгеймера, механизм действия олигоманната натрия вдруг был «переориентирован» на эти мишени.
Следует ли считать это проявлением научной гибкости или просто очередной попыткой угадать тренд?
8
Симптоматика болезни Альцгеймера, особенно на ранних ее стадиях, чрезвычайно сложно поддается объективной оценке, а диагностика зачастую основывается на субъективных отчетах пациентов о состоянии памяти или примитивных и не всегда точных тестах, подверженных влиянию внешних факторов и суггестии медицинского персонала.
Опубликованные Гэн Мэйюй результаты клинического испытания фазы III демонстрируют отсутствие статистически значимых различий между группами плацебо и олигоманната натрия в течение первых 24 недель терапии, с внезапным появлением существенной разницы на 36-й неделе. Примечательно, что этот эффект обусловлен резким ухудшением показателей в группе плацебо.
Следует напомнить, что плацебо — это вещество, которое внешне идентично проверяемому препарату, но не обладает никаким терапевтическим действием. В клинических исследованиях плацебо используется для проверки истинной эффективности препарата, так как пациенты могут психологически «чувствовать улучшение», даже если получают пустышку.
Что же более вероятно: достоверность таких «результатов» или возможность манипуляций и нарушений в ходе исследования — допустим, преднамеренное информирование пациентов, что они выдают плацебо?
9
Диагностика ранних стадий болезни Альцгеймера крайне сложна, а ее прогрессирование строго индивидуально для каждого пациента: даже при наличии одинаковых симптомов время начала заболевания может различаться на годы, как и темпы его развития. Тем не менее в отчетах Гэн Мэйюй утверждается, что олигоманнат натрия демонстрирует одинаковую эффективность у всех пациентов в течение строго определенного периода — между 24-й и 36-й неделями лечения.
Какова вероятность того, что терапевтический эффект препарата проявляется со столь точной синхронностью в условиях гетерогенности течения болезни Альцгеймера?
10
Доклинические исследования олигоманната натрия на животных моделях болезни Альцгеймера были проведены на крайне малой выборке: всего 12 мышей в экспериментальной группе и 19 в контрольной. Для препарата, потенциально предназначенного для миллионов пациентов, такой объем доклинических исследований представляется недопустимо малым.
Какими намерениями руководствовались в данном случае: искренним желанием помочь пожилым людям или стремлением «Грин Валли» как можно скорее начать извлекать прибыль?
11
В доклиническом исследовании влияния олигоманната натрия на болезнь Паркинсона использовались еще меньшие группы: 5 мышей в экспериментальной группе — в сравнении с 6 мышами в контрольной группе.
Если Гэн Мэйюй действительно верит в «чудодейственность» олигоманната натрия, то почему до сих нет результатов его клинической проверки среди пациентов с болезнью Паркинсона?
12
Помпезно анонсированное международное клиническое испытание, предполагающее более строгие стандарты и повышенную прозрачность, было внезапно прекращено под предлогом пандемии коронавирусной инфекции COVID-19, хотя набор пациентов начался в период более строгих эпидемиологических ограничений. Многие не знают, что некоторые фармацевтические компании Китая лишь делают вид, будто бы проводят международные исследования, дабы создать иллюзию авторитетности для привлечения доверия внутри страны.
Сейчас, когда пандемия завершена, планирует ли вообще «Грин Валли» возобновить испытание?
13
«Олигоманнат» разрешен к продаже в Китае, но с условием, что «Грин Валли» продолжит сбор данных о его эффективности. Однако если такие данные накапливаются без контрольной группы (например, просто на основании субъективных отчетов пациентов), это не является достоверным научным доказательством и может быть лишь очередной формой подтасовки. Многие сотрудники Национального управления по контролю за медицинской продукцией (NMPA) изначально относились с большим скепсисом к эффективности олигоманната натрия, но были вынуждены одобрить препарат под давлением свыше.
Требование собирать данные после начала продаж — это форма компромисса, свидетельствующая о сомнениях регулятора, не так ли?
Жао также сообщил, что владеет инсайдерской информацией, полученной от людей из биомедицинской отрасли, специалистов по болезни Альцгеймера и лиц, вовлеченных в проекты «Грин Валли»: якобы олигоманнат натрия — не более чем наукообразная подделка, фальсификат и пустышка. И если в последние годы в фармкомпанию стекалось много людей, то сейчас многие начали увольняться, кто-то по собственной воле, а кто-то по принуждению. Те, кто уходил добровольно, делали это из-за опасений быть скомпрометированными участием в сомнительном проекте «Олигоманната», который запятнает их профессиональную репутацию.
Слезы радости Гэн Мэйюй (Geng Meiyu), которая изобрела новое лекарство против болезни Альцгеймера, подделать невозможно. Видео: CCTV.com.
«Болезнь Альцгеймера — одно из самых неприемлемых заболеваний, которое ложится тяжелейшим бременем на семьи и общество. Я узнала о болезни Альцгеймера в Японии, и после возвращения в Китай много работала над ее проблемой. Но я не рассчитывала обязательно создать лекарство, лишь надеялась на какие-то плоды от активных исследований. И вот, теперь появилась надежда. Но для этого пришлось пройти невероятно длинный и сложный путь, путь одиночества и непонимания».
Гэн Мэйюй (Geng Meiyu, 耿美玉).
«ОЛИГОМАННАТ»: ДИЛЕММА БИОМЕДИЦИНСКОЙ ЭТИКИ
В сложившейся неоднозначной ситуации с «Олигоманнатом» (Oligomannate, олигоманнат натрия) биомедицинское сообщество столкнулось с дилеммой: либо продолжать восхвалять «гениальное» изобретение и позволять недобросовестным лицам наживаться на продаже препарата с недоказанной эффективностью, либо предпринять меры для пресечения подобной практики.
Существует множество способов уклониться от ответственности. Сотрудники Шанхайского института фармакологии, обладающие внутренней информацией, сделают вид, что их это не касается. Врачи, участвовавшие в клинических испытаниях олигоманната натрия (sodium oligomannate, GV-971) в Китае, займут позицию стороннего наблюдателя. Специалисты, покинувшие «Шанхай Грин Валли фармасьютикалс» (Shanghai Green Valley Pharmaceuticals) из-за несогласия с ее методами работы, просто промолчат. И, наконец, многие эксперты, представители регулирующих органов и другие информированные лица предпочтут остаться в стороне.
Однако возникает главный вопрос: возможно ли заглушить голос совести? Могут ли честные люди спокойно наблюдать за тем, как пожилые пациенты с болезнью Альцгеймера и их семьи тратят свои ограниченные доходы и средства государственной медицинской страховки, тем самым финансируя абсолютно беспринципных дельцов?
И всё же критикам «Олигоманната» уместно напомнить поучительный пример артемизинина (artemisinin) и его производных. Лекарственное соединение, открытое в 1970-х гг. китайским фармакологом Ту Юю (Tu Youyou, 屠呦呦), вначале было поднято на смех западным научным сообществом. И правда: выделить сверхэффективный противомалярийный препарат, названный цинхаосу (qinghaosu, 青蒿素), из полыни однолетней (Artemisia annua) на основе рекомендаций древней книги по традиционной китайской медицине (ТКМ) — это утопия [1]. В 2015 году Ту Юю была награждена Нобелевской премией по физиологии и медицине [2].
Не менее любопытна история с триоксидом мышьяка (arsenic trioxide), который, несмотря на свою высокую токсичность, с древнейших времен используется в ТКМ, и который, благодаря усилиям китайского ученого Чжана Тиндуна (Zhang Tingdong, 张亭栋), стал успешно применяться в лечении острого промиелоцитарного лейкоза [3].
Если «Олигоманнат» и правда является чудо-лекарством, а не псевдонаучным фарсом и сущим мошенничеством, это означает, что для изобретения чего-либо подобного, наделенного удивительно целительной силой, достаточно простого эмпирического подхода.
Если же олигоманнат натрия окажется крупнейшей фармацевтической фальсификацией XXI века, история всенепременно зафиксирует, что неравнодушные и добросовестные ученые били тревогу. Ну а китайское правительство, бессердечное на расправу, строго накажет всех виновных в обмане государственной страховой системы: либо на долгие годы упрятав Гэн Мэйюй и всех причастных в тюрьму, либо приговорив их к высшей мере наказания. Тогда рождается вопрос: неужели «Грин Валли» готова к столь серьезному риску, когда жажда наживы перевешивает все страхи?
После многолетнего отсутствия каких-либо новых препаратов против старческого слабоумия Китай предложил свою уникальную разработку — «Олигоманнат» (Oligomannate, олигоманнат натрия). Болезнь Альцгеймера медленно стирает, словно ластиком, память, мышление и суждения из сознания человека с деменцией. Олигоманнат натрия (sodium oligomannate), действуя на ось «кишечник — мозг», значительно улучшает когнитивные функции, что стало знаковым достижением крупного научно-технического проекта национального уровня по исследованию новых лекарств. Видео: CCTV-13.
«ОЛИГОМАННАТ»: ШИРОКИЙ ТЕРАПЕВТИЧЕСКИЙ ПОТЕНЦИАЛ
«Шанхай Грин Валли фармасьютикалс» (Shanghai Green Valley Pharmaceuticals) продолжает шокировать консервативное западное научное сообщество, выдавая на-гора всё новые потенциальные медицинские применения для «Олигоманната» (Oligomannate, олигоманнат натрия), убедительно доказывая, как благотворная модуляция оси «кишечник — мозг», реализуемая олигоманнатом натрия (sodium oligomannate, GV-971), помогает в лечении и профилактике заболеваний за пределами болезни Альцгеймера.
«ОЛИГОМАННАТ»: ПРОТИВ БОЛЕЗНИ ПАРКИНСОНА
В середине июня 2021 года «Грин Валли» сообщила, что особенности механизма действия «Олигоманната» позволяют предполагать его пригодность в лечении других заболеваний нейродегенеративной природы, включая болезнь Паркинсона, сосудистую деменцию, нейромиелит зрительного нерва со спектральным расстройством (NMOSD), боковой амиотрофический склероз (БАС) [1].
Согласно результатам доклинических исследований на животных моделях болезни Паркинсона, олигоманнат натрия, восстанавливающий патологически нарушенный баланс микробиоты кишечника, не только предотвращал агрегацию токсичного альфа-синуклеина, но даже разрушал предварительно агрегированный альфа-синуклеин. Препарат уменьшал его отложения в кишечнике и головном мозге, снижал нейровоспаление, защищал дофаминергические нейроны и улучшал моторные и немоторные симптомы [2].
В середине января 2022 года FDA выдало «Грин Валли» разрешение на проведение клинического испытания олигоманната натрия для лечения болезни Паркинсона, которой страдают не менее 10 млн человек во всём мире [3] [4].
Запланированное 36-недельное клиническое испытание фазы II (рандомизированное, двойное слепое, плацебо-контролируемое, многоцентровое, международное) должно было пригласить пациентов (n=300) с болезнью Паркинсона на ранней стадии из Северной Америки и Азиатско-Тихоокеанского региона. По завершении исследования к проведению была намечена открытая 36-недельная проверка.
Ранее, в начале 2021 года и в конце 2021-го, в Китае были зарегистрированы два клинических испытания, ChiCTR2100042680 (n=150) и ChiCTR2100053873 (n=84), которые собирались проверить олигоманнат натрия при болезни Паркинсона: соответственно изучить его эффективность в отношении моторных и немоторных симптомов и его способность снижать уровни легких цепей белков нейрофиламентов (NFL) и альфа-синуклеина, а также ослаблять T1h-воспаление.
Между тем дальнейших известий о ходе ни одного из указанных исследований пока не поступало.
Больница Наньфан при Южном медицинском университете (Southern Medical University, SMU, 南方医科大学, Гуанчжоу, пр. Гуандун, Китай) планировала 24-недельное клиническое испытание NCT05545605 (рандомизированное, двойное слепое, плацебо-контролируемое), поставившее своей целью проверить гипотезу, способен ли «Олигоманнат» сдерживать или даже предотвращать развитие когнитивных нарушений у взрослых пациентов (n=116) после острого ишемического инсульта.
Исследование должно было завершиться к концу 2023 года, однако каких-либо известий пока не поступало.
На мышиных моделях тяжелого острого панкреатита — смертельно опасного воспалительного состояния с чрезвычайно ограниченными возможностями лечения — было показано, как именно олигоманнат натрия устраняет воспаление поджелудочной железы [1].
«Олигоманнат», меняющий микробиоту кишечника, способствует росту популяции бактерий Faecalibacterium и модуляции периферической и кишечной иммунной системы. Согласно метаболомному анализу, выявлен рост короткоцепочечных жирных кислот, включая пропионат и бутират, — ключевых метаболитов, которые, благодаря блокированию сигнального пути MAPK, препятствуют поляризации макрофагов M1. В результате была подавлена инфильтрация нейтрофилов в поджелудочной железе, что привело к разрешению ее воспаления с последующим ослаблением системного воспалительного ответа.
Схема защитного действия олигоманната натрия (sodium oligomannate) при тяжелом остром панкреатите. Изображение: Nat Commun. 2024 Sep 27;15(1):8278.
«ОЛИГОМАННАТ»: ЛЕЧЕНИЕ НЕЙРОМИЕЛИТА ЗРИТЕЛЬНОГО НЕРВА СО СПЕКТРАЛЬНЫМ РАССТРОЙСТВОМ
На двух мышиных моделях нейромиелита зрительного нерва со спектральным расстройством (NMOSD) — воспалительного демиелинизирующого заболевания, поражающего в первую очередь зрительные нервы и центральную нервную систему, — было показано, как олигоманнат натрия значительно изменил микробиоту кишечника, ослабил периферическое воспаление и метаболические нарушения, облегчил нейровоспаление в спинном мозге [1].
Учитывая, что олигоманнат натрия обладает крайне низкой биодоступностью и локализуется преимущественно в кишечном тракте, его роль в ремоделировании коллективного сообщества микроорганизмов кишечного микробиома и периферических нарушений является, видимо, решающей в смягчении нейровоспаления. Тем не менее нельзя отвергать возможность того, что препарат подавляет нейровоспаление непосредственным образом. Согласно метаболомному анализу, олигоманнат натрия изменил уровень таких ключевых метаболитов, как индолы, пирролидины, аденозины.
На мышах с синдромом поликистоза яичников, индуцированным летрозолом, применение олигоманната натрия привело к улучшению метаболизма глюкозы и смягчению аномального метаболизма желчных кислот, частичному разрешению эндокринных нарушений, включая гиперинсулинемию и гиперандрогенемию, восстановлению фертильности и росту числа помётов. Назначение олигоманната натрия определило значительное увеличение разнообразия кишечной микробиоты на фоне снижения относительной численности бактерий Firmicutes. [1]
«ОЛИГОМАННАТ»: ЛЕЧЕНИЕ ОЖИРЕНИЯ
В конце 2023 года было зарегистрировано клиническое испытание ChiCTR2300078993, проводимое Аффилированной больницей мозга при Медицинском университете Гуанчжоу (Guangzhou Medical University, GMU, GZHMU, 广州医科大学, Гуанчжоу, пр. Гуандун, Китай) среди взрослых (25–45 лет) пациентов (n=30) с избыточной массой тела или ожирением (индекс массы тела [ИМТ] ≥ 24 кг/м2), которым на протяжении 3 месяцев назначают олигоманнат натрия или плацебо. Первичной конечной точкой эффективности лечения установлено изменение веса.
Длительный прием тирзепатида (tirzepatide) почти полностью устранил риск развития сахарного диабета 2-го типа у предрасположенных к нему людей.
ОСНОВНЫЕ ФАКТЫ
Применение тирзепатида (tirzepatide) на протяжении трех с лишним лет привело к 94-процентному снижению риска развития сахарного диабета 2-го (СД2) типа у людей с преддиабетом и сопутствующим ожирением или лишним весом.
За это время 99% пациентов, получавших тирзепатид, так и не столкнулись с СД2, а у 95% уровень сахара в крови вернулся к норме.
У тех, кто строго следовал курсу лечения, то есть не пропускал прием препарата, соблюдал диету и уделял время физической нагрузке, масса тела уменьшилась почти на четверть (23%). В среднем люди похудели на 25 кг. Свыше 60% человек потеряли не менее чем 20% веса.
В середине мая 2022 года Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) одобрило «Мунджаро» (Mounjaro, тирзепатид) для терапии сахарного диабета 2-го типа, а в начале ноября 2023 года разрешило «Зепбаунд» (Zepbound, тирзепатид) для долгосрочной коррекции лишнего веса.
Тирзепатид, разработанный «Илай Лилли» (Eli Lilly), назначается подкожными инъекциями один раз в неделю.
В России тирзепатид не зарегистрирован. Продолжается исследование биоэквивалентности аналога тирзепатида, которое, если завершится успешно, приведет, возможно, к появлению соответствующего препарата.
Какой из препаратов сильнее снижает вес: «Оземпик» и «Вегови» или «Мунджаро» и «Зепбаунд»?
ПРЯМАЯ РЕЧЬ
«Это просто поразительно, такого еще не было. Возвращение к нормогликемии означает, что люди могут никогда не заболеть диабетом или не столкнуться с его осложнениями. Давно настало время взглянуть на ожирение как на одно из множества хронических заболеваний».
Ли Перро (Leigh Perreault), адъюнкт-профессор кафедры эндокринологии, метаболизма и диабета в Медицинском городке Аншутц Колорадского университета (University of Colorado Anschutz Medical Campus, Орора, шт. Колорадо, США), соавтор исследования.
«Прежде мы никогда не сталкивались с подобными [высокими] показателями [в профилактике метаболических расстройств]. Даже у семаглутида получилось снизить риск развития диабета только на 73% в похожем трехлетнем исследовании».
Эван Сигерман (Evan Seigerman), управляющий директор и старший аналитик инвестиционной «Би-эм-оу капитал маркетс» (BMO Capital Markets).
«Ожирение — хроническое заболевание, которое подвергает почти 900 млн взрослых людей во всём мире повышенному риску развития других осложнений, включая сахарный диабет 2-го типа. Трехлетний прием тирзепатида, помимо существенного снижения веса, почти полностью устранил риск развития диабета у склонных к нему».
Джефф Эммик (Jeff Emmick), старший вице-президент по продуктовому развитию «Илай Лилли» (Eli Lilly).
«Впечатляющие результаты — еще одно напоминание о тех колоссальных затратах, которые понесла „Илай Лилли“ с целью доказательства не только потери веса при использовании тирзепатида, но преимуществ для здоровья вследствие этого».
Дэвид Рикс (David Ricks), исполнительный директор «Илай Лилли» (Eli Lilly).
Тирзепатид, разработанный Eli Lilly, — очень эффективный противодиабетический препарат.
СУТЬ ВОПРОСА
У людей с преддиабетом уровень сахара в крови выше нормы, но он недостаточно высок, чтобы можно было говорить о сахарном диабете 2-го типа (СД2). Преддиабет также называют промежуточной гипергликемией, недиабетической гипергликемией, нарушением толерантности к глюкозе, нарушенной гликемией натощак.
Преддиабет вызывается резистентностью к инсулину — такой же, как в случае СД2, причиной, которая в свою очередь возникает из-за особенностей генетики, избытка жира в организме, большого потребления продуктов питания глубокой переработки, недостаточной физической активности, хронического стресса, недосыпания, длительного приема стероидных препаратов, гормональных нарушений, таких как синдром Кушинга [1].
Хотя преддиабет встречается довольно часто, большинство людей о нем не осведомлены [2]. Связано это с обычно бессимптомным течением преддиабета, хотя у некоторых людей отмечаются его характерные признаки вроде изменений на коже, нарушений зрения, потемнения кожи в области подмышек, спины или шеи.
Преддиабет, будучи серьезной проблемой для здоровья, идет рука об руку с метаболическим синдромом — состоянием, включающим гипертонию, ожирение и высокий уровень холестерина. У преддиабетиков повышен риск сердечно-сосудистых заболеваний, инсульта, рака.
Преддиабет поддается обращению вспять путем изменения образа жизни: например, посредством снижения веса [3].
Семаглутид поможет сбросить 15% лишнего веса за год. И даже больше.
БОЛЬШИЕ ЧИСЛА
По данным Международной федерации диабета (IDF), в 2021 году в мире насчитывалось 541 млн взрослых людей с преддиабетом, то есть он был у каждого десятого (10,6%) жителя Земли. К 2045 году прогнозируемая распространенность преддиабета составит 11,4% населения, или 730 млн взрослых [1].
Согласно оценкам Центров США по контролю и профилактике заболевания (CDC), преддиабетом страдает каждый третий (!) американец, а это 98 млн человек [2].
КАК ЭТО РАБОТАЕТ
Тирзепатид (tirzepatide) — двойной агонист рецептора глюкагоноподобного пептида 1 (GLP1R) и рецептора глюкозозависимого инсулинотропного полипептида (GIPR). Активация двух инкретиновых гормонов, GLP1 и GIP, приводит к выраженному ослаблению аппетита, уменьшению потребления калорий, модуляции утилизации жиров. Дополнительный эффект проявляется стимуляцией секреции инсулина глюкозозависимым образом: клеточная чувствительность к инсулину повышается, что отражается снижением уровня глюкозы в крови.
КЛИНИЧЕСКИЕ ПОДРОБНОСТИ
Клиническое исследование SURMOUNT-1 (NCT04184622) фазы III (рандомизированное, двойное слепое, плацебо-контролируемое, многоцентровое, международное) изучило эффективность и безопасность еженедельного назначения тирзепатида (tirzepatide) людям (n=2539) без сахарного диабета 2-го типа (СД2), но страдающим либо ожирением, либо лишним весом с сопутствующими ему состояниями, такими как гипертония, дислипидемия, обструктивное апноэ во сне или сердечно-сосудистое заболевание [1].
72-недельные результаты испытания легли в основу регистрационного досье тирзепатида, который в начале ноября 2023 года был одобрен под брендом «Зепбаунд» (Zepbound) для долгосрочной коррекции избыточной массы тела.
«Илай Лилли» (Eli Lilly) пошла дальше: участникам (n=1032), у которых на момент начала исследования был преддиабет (в том числе уровень гликированного гемоглобина [HbA1c] 5,7–6,4%), было предложено продолжить прием тирзепатида на дополнительные 104 недели, чтобы оценить его влияние на массу тела и риск прогрессирования до СД2 по прошествии трех с лишним лет следования непрерывным курсом препарата по сравнению с плацебо.
Выяснилось, что за совокупных 176 недель лечения (3 года и 4,5 месяца) назначение тирзепатида обеспечило снижение указанного риска на 94% относительно плацебо (p<0,001): отношение риска (hazard ratio, HR) 0,06 [2].
За это время только 1,2% пациентов, которым назначался тирзепатид, был поставлен диагноз СД2, тогда как с ним столкнулись 12,6% человек в контрольной группе. У 94,5% испытуемых, получавших тирзепатид, была зарегистрирована нормогликемия — против 60,4% в группе плацебо.
Если говорить о результатах сообразно дозам препарата, то СД2 развился у 1,6%, 1,9% и 0,0% среди тех, кто получал соответственно 5-, 10- или 15-мг тирзепатида. В статусе преддиабета оставались 6,5%, 3,8% и 2,8% человек, а к номогликемии вышли 91,9%, 94,3% и 97,2% пациентов.
У принимавших 5, 10 или 15 мг тирзепатида вес уменьшился с исходных 107,4 кг на усредненных 15,4% (16,5 кг), 19,9% (21,4 кг) и 22,9% (24,6 кг) — против его снижения на 2,1% (2,3 кг) в группе плацебо.
При этом похудеть на не менее чем 10%, 15%, 20% и 25% в подгруппе 15-мг дозы тирзепатида удалось 89%, 79%, 63% и 43% пациентов.
Согласно опосредованному анализу, 55,2-процентный вклад в снижение риска развития СД2 внесло уменьшение массы тела.
Среди прочих благотворных кардиометаболических эффектов лечения тирзепатидом: уменьшение окружности талии, снижение систолического и диастолического артериального давления, снижение уровня холестерина липопротеинов низкой плотности (ЛПНП) и рост уровня холестерина липопротеинов высокой плотности (ЛПВП), снижение уровней общего холестерина, триглицеридов и свободных жирных кислот, снижение уровней аланинаминотрансферазы (АЛТ) и аспартатаминотрансферазы (АСТ).
Пациенты, получавшие тирзепатид, сообщили о существенном улучшении связанного со здоровьем качества жизни, согласно опроснику SF-36.
Следует понимать, что всё вышеуказанное справедливо для тех, кто максимально строго выполнял предписания (сниженная калорийность рациона и повышенная физическая нагрузка) и следовал протоколу лечения (без пропуска очередных доз препарата). В том случае, если были какие-то провалы в терапии, результаты получились чуть хуже, но ненамного: риск развития СД2 снизился на 93% (HR 0,07; p<0,001), а уменьшение массы тела составило 12,3%, 18,7% и 19,7% — против 1,3%.
После завершения исследования и наблюдений в течение 17 недель было установлено, что участники начали набирать вес, уровень гликированного гемоглобина (Hb1Ac) прибавил, артериальное давление выросло, а риск прогрессирования до СД2 увеличился, хотя и оставался сниженным на 88% (p<0,0001) относительно плацебо.
«Никто толком не знает, как долго нужно их принимать [GLP1RA-препараты], чтобы добиться устойчивых и долгосрочных результатов».
Валид Джеллад (Walid Gellad), директор Центра фармацевтической политики и рецептурных препаратов при Питтсбургском университете (шт. Пенсильвания, США).
Без GLP1RA-препаратов сброшенные килограммы вернутся, а надежды на устойчивое похудение останутся лишь мечтой.
ЭКСПЕРТНЫЕ КОММЕНТАРИИ
Мощь тирзепатида (tirzepatide) в предупреждении развития сахарного диабета 2-го типа (СД2) особенно примечательна тем, что никаким иным вмешательствам, включая применение иных гипогликемических противодиабетических лекарственных препаратов, использование лекарств для снижения веса или интенсивное изменение образа жизни, не удалось продемонстрировать столь существенное уменьшение этого риска.
Так, метформин (metformin), акарбоза (acarbose), натеглинид (nateglinide), базальный инсулин гларгин (insulin glargine), росиглитазон (rosiglitazone), пиоглитазон (pioglitazone) и дапаглифлозин (dapagliflozin) обеспечили снижение риска прогрессирования до СД2 у преддиабетических пациентов в широко разбросанном диапазоне: от 18% до 75%; в среднем — на 34% [1] [2] [3] [4] [5] [6] [7] [8] [9] [10] [11].
Орлистат (orlistat), лоркасерин (lorcaserin), фентермин (phentermine) с топираматом (topiramate), лираглутид (liraglutide), семаглутид (semaglutide) — сделали это более существенным и менее разбросанным образом: риск снизился от 36% до 89%; в среднем — на 64% [12] [13] [14] [15] [16].
Клинические испытания, проведенные среди американских, китайских, шведских, финских, индийских, японских пациентов, установили, что интенсивное изменение образа жизни, предполагающее следование рациону с пониженной калорийностью и усиленной физической нагрузке, может снизить риск развития СД2 на 29–67%; в среднем — на 54% [2] [17] [18] [19] [20].
БИЗНЕС
Поскольку ожирение и лишний вес ассоциированы с рядом серьезных осложнений, включая сахарный диабет 2-го типа (СД2), избавление от избыточного веса должно было по определению привести к снижению риска развития последнего. Однако, ввиду непреложности концепции доказательной медицины, данное умозрительное (хотя и очевидное) предположение было необходимо подтвердить научным образом.
Теперь, когда статистические данные собраны, у «Илай Лилли» (Eli Lilly) есть все возможности для расширения списка показаний тирзепатида (tirzepatide): в качестве средства профилактики диабета. Впрочем, убедить в этом Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) — задача не из простых, хотя фармкомпания строго следовала достоверным рекомендациям Американской диабетологической ассоциации (ADA), когда планировала дизайн клинического испытания.
В свое время «Ново Нордиск» (Novo Nordisk), затеявшая и по факту совершившая революцию в лечении ожирения, продемонстрировала, что семаглутид (semaglutide) снижает риск развития СД2 на 73% относительно плацебо [1] [2].
Конкуренция между «Илай Лилли» и «Ново Нордиск» в стезе фармакологической борьбы с ожирением продолжает нарастать. Каждый из соперников стремится подчеркнуть преимущества своих препаратов — агонистов рецептора глюкагоноподобного пептида 1 (GLP1RA), проявляющиеся в том числе снижением рисков сердечной и почечной недостаточности, инфарктов и инсультов, обструктивного апноэ сна, неалкогольного стеатогепатита (НАСГ) и прочих ассоциированных с лишним весом патологических состояний.
На рынке США, ключевом для сбыта любой фармацевтической продукции, чрезвычайно важно убедить работодателей и поставщиков услуг медицинского страхования в полезности GLP1RA-препаратов для здоровья, чтобы они соглашались компенсировать затраты на эти дорогостоящие лекарства, ежемесячная стоимость которых превышает $1 тыс. Фармпроизводители напирают на факты того, что полезные свойства, предоставляемые GLP1RA-препаратами, в будущем обернутся снижением расходов на здравоохранение за счет предотвращения осложнений, связанных с ожирением.
Под кожу устанавливается крошечное устройство, которое шесть месяцев кряду или даже целый год снижает вес и уровень сахара в крови.
Успехи «Илай Лилли» примечательны. Во втором квартале 2024 года продажи «Мунджаро» (Mounjaro) и «Зепбаунда» (Zepbound), идентичных препаратов на основе тирзепатида, но ориентированных на терапию соответственно сахарного диабета 2-го типа и ожирения, составили $3,10 млрд и $1,24 млрд — против $1,81 млрд и $517 млн в первом квартале. Таким образом, за первую половину 2024-го они заработали $6,66 млрд.
«Ново Нордиск» лидирует с большим отрывом, занимая две третьих рынка современных GLP1R-агонистов. «Оземпик» (Ozempic) и «Вегови» (Wegovy), нацеленные против диабета и лишнего веса препараты на базе семаглутида, принесли $4,19 млрд и $1,69 млрд во втором квартале 2024 года и $4,05 млрд и $1,37 млрд — в первом. За первое полугодие они пополнили банковский счет датского фармгиганта на $11,29 млрд.
Впрочем, «Зепбаунду», который стал доступен в декабре 2023 года, удается быстро завоевывать потребителей: на дату середины июля 2024-го он уже захватил 40% всех выписываемых в США рецептов на препараты для лечения ожирения [3].
Однако не всё так гладко, если исходить из пациентской приверженности лечению: только каждый четвертый американец, которому два года назад прописали «Оземпик» или «Вегови» против ожирения, продолжает их принимать [4].
Причина заключается в высокой стоимости лечения, которое, если поставлена задача выйти к устойчивым результатам, необходимо осуществлять на постоянной основе.
Правительство США жутко недовольно ценообразованием GLP1RA-препаратов: если ими будет пользоваться только половина взрослых американцев, страдающих ожирением, это обойдется бюджету в $411 млрд в год, что на $5 млрд больше, чем расходы на все рецептурные препараты в 2022 году. Тем не менее проблема лишнего веса стоит весьма остро, учитывая, что ожирение отмечается у более чем 40% граждан США [5] [6] [7].
«Если „Ново Нордиск“ и другие фармацевтические компании откажутся существенно снизить цены на рецептурные лекарства в нашей стране и покончить со своей жадностью, мы сделаем всё возможное, чтобы положить этому конец. Их возмутительно высокие цены разоряют американский народ и систему здравоохранения».
Президент США Джо Байден (Joe Biden) и сенатор Берни Сандерс (Bernie Sanders).
В США месячный курс «Оземпика», «Вегови», «Мунджаро» и «Зепбаунда» обходится соответственно в $969, $1349, $1069 и $1060 [8] [9] [10] [11].
Согласно отраслевым оценкам, себестоимость производства «Оземпика» не превышает $5 в месяц, и это с учетом сохранения прибыльности [12]. Согласно другому ценовому анализу, минимально приемлемая себестоимость производства «Вегови» составляет $40 в месяц [13].
В начале сентября 2024 года в сенате пройдут слушания, в ходе которых Ларса Фруергора Йёргенсена (Lars Fruergaard Jørgensen), генерального директора «Ново Нордиск», призовут к ответу, почему американцы платят за эти лекарства в десять или пятнадцать раз больше, чем жители других стран [14]. Очевидно, линия защиты будет напирать на то, что в высоких ценах виновата сама американская система здравоохранения, устроенная весьма сложно и вынуждающая добавлять к конечной стоимости большие выплаты посредникам [15].
«GLP-1 для всех — это попросту нерентабельно. Работодатели не против предоставить своим сотрудникам возможность лечить ожирение, но они не хотят разориться».
Реха Кумар (Rekha Kumar), специалист по ожирению в Нью-Йоркском пресвитерианском медицинском центре Вейл Корнелл и главврач Found, онлайновой программы по снижению веса.
На любые обвинения в высоких ценах на лекарства фармкомпании отвечают заученными и давно ставшими классическими фразами, что такие цены необходимы для продолжения исследований и разработок. При этом, однако, никакой конкретики, точных данных и убедительной информации они не предоставляют, ссылаясь на коммерческую тайну.
Цена лекарств постоянно растет, несмотря на отсутствие значимых улучшений. Разбираемся, почему фармацевтическая индустрия превратилась в машину для выкачивания денег.
Принимать GLP1RA-препараты начинает всё больше людей, производственные мощности наращиваются, списки показаний расширяются, число фармпроизводителей, занятых в разработке более совершенных лекарств, увеличивается — всё это ведет к формированию глобального рынка, согласно отраслевым прогнозам, объемом $150 млрд к 2033 году [16].
Еще год назад, когда мировые расходы на лекарства от ожирения составили $24 млрд, предсказания будущего спроса витали вокруг $100 млрд. Сейчас, когда интерес к этим медикаментам бесконечно усиливается, эксперты говорят о $131 млрд к 2028 году.
«Существование потребительского спроса и неудовлетворенных медицинских потребностей [объясняется] почти что миллиардом людей, страдающих ожирением».
Дэвид Сун (David Song), портфельный менеджер биржевого инвестиционного фонда Tema GLP-1, Obesity & Cardiometabolic ETF.
«Алтоу нейросайенс» (Alto Neuroscience), специализирующаяся на нейробиологии, разрабатывает лечение депрессивных состояний и шизофрении.
ОСНОВНЫЕ ФАКТЫ
«Алтоу» использует фирменную платформу Precision Psychiatry Platform (PPP) для обнаружения особых биомаркеров в головном мозге, например когнитивных или электроэнцефалографических: их наличие достоверно предсказывает, что пациенты ответят на терапию.
На экспериментальном конвейере «Алтоу» находятся препараты-кандидаты, проходящие клиническую проверку лечения большого депрессивного расстройства (клинической депрессии), посттравматического стрессового расстройства (ПТСР), шизофрении.
«Алтоу», запущенная в 2009 году, получила инвестиционных вливаний на сумму 293 млн долларов.
В начале февраля 2024 года биотехнологический стартап «Алтоу нейросайенс» (Alto Neuroscience) стал публичной компанией: в ходе процедуры первичного размещения акций (IPO) было собрано 148 млн долларов, что выше запланированных 100 млн долларов [1] [2] [3].
Неврологические заболевания нуждаются в новых лекарствах с очень высокой селективностью.
ТЕОРИЯ
Нынешнее состояние психиатрической медицины никак не соответствует уровню других клинических дисциплин. Отчасти это связано с тем, как именно определяется болезнь.
Допустим, в онкологии изучаются образцы опухоли, в них выявляются патогенетические молекулярные пути, а затем разрабатываются соответствующие лекарства, нацеленные на эти пути. В психиатрической медицине, напротив, выявление специфических популяций пациентов с биомаркерами и поиск лекарств, которые вызывают клинический ответ, до сих пор остаются нерешенными проблемами.
Так, в случае депрессии хотелось бы точно знать, к какому подтипу она относится, чтобы подобрать эффективное лечение. На деле же депрессию пытаются поголовно лечить стандартными антидепрессантами, не обращая внимания на специфику заболевания.
Как полагают в «Алтоу», вопрос кроется в инструментах, позволяющих развивать прецизионную психиатрию, чтобы диагностика заболеваний проводилась с большей детализацией и точностью, отталкивающейся от понимания каждой патологии на уровне биологии. Поставлена задача ухода от произвольных определений заболеваний, данных в «Диагностическом и статистическом руководстве по психическим расстройствам» (Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, DSM), которое непрестанно критикуется.
«DSM принято считать „Библией“ для психиатрии. Но в лучшем случае это всего лишь словарь, где есть перечень понятий и определения для каждого из них. Сильной стороной каждого из изданий DSM была „надежность“. Каждое издание гарантировало, что клиницисты используют одни и те же термины одинаковыми способами. Но DSM не хватает валидности. В отличие от определений ишемической болезни сердца, лимфомы или СПИДа, диагнозы DSM основаны на консенсусе относительно кластеров клинических симптомов, а не на объективных лабораторных показателях. В других областях медицины это было бы равносильно созданию диагностических систем, основанных на характере боли в груди или особенностях лихорадки. Однако давно стало понятно, что одни только симптомы редко указывают на наилучший выбор лечения. Необходим весь набор данных, включающий генетические, визуализационные, физиологические и когнитивные сведения».
Томас Инсел (Thomas Insel), в 2002–2015 гг. директор Национального института психического здоровья США (National Institute of Mental Health, NIMH, Бетесда, шт. Мэриленд, США).
«Алтоу» спроектировала систематический и строгий подход к изучению данных, который обращается к машинному обучению в целях анализа высоконадежных, измеримых и значимых биомаркеров в головном мозге пациентов. Под эти критерии подходят лишь несколько вещей, по которым имеются поперечные (одномоментные) и продольные (динамические) данные, полученные при приеме плацебо и лекарств против различных психиатрических расстройств, такие как активность на электроэнцефалограмме (ЭЭГ), результаты выполнения нейрокогнитивных задач и данные носимых устройств [1] [2] [3] [4] [5].
Наличие специфических биомаркеров является верным признаком того, что лекарственные препараты, которые разрабатывает «Алтоу», будут справляться с лечением психиатрических заболеваний, включая большое депрессивное расстройство, посттравматическое стрессовое расстройство, шизофрению. Другими словами, без таких биомаркеров лекарства окажутся бесполезными.
Все изучаемые лекарственные молекулы «Алтоу» открыла не сама, а лицензировала у оригинаторов, а затем занялась их перенацеливанием.
ПРАКТИКА
«Алтоу» проводит множество клинических испытаний сразу нескольких экспериментальных молекул, надеясь отыскать что-либо действительно работающее. Веерный замах охватывает три направления, ассоциированных с ключевыми процессами в головном мозге: познанием (внимание, принятие решений, память при обучении, нейропластичность), эмоциями и их регуляцией (тревога, ангедония), сном и активностью (изменения цикла сна и бодрствования и циркадных ритмов).
ALTO-100
Большое депрессивное расстройство (БДР, клиническая депрессия) — диагноз, характеризующийся значительной неоднородностью, в результате чего антидепрессанты, разработанные для широких популяций пациентов, либо оказываются неэффективными, либо оказывают незначительный эффект. Выявление вероятных респондентов при помощи объективных биологических маркеров способно дать больший эффект за счет направления лечения на нужную субпопуляцию пациентов для применения того или иного препарата.
Одна из клинически значимых подгрупп при БДР идентифицируется по наличию специфического объективно оцениваемого когнитивного профиля. У приблизительно 25–50% пациентов с БДР имеются явные когнитивные нарушения, причем они проявляются в нескольких сферах. Когнитивный дефицит при БДР ассоциирован с усиленной хронизацией болезни, инвалидностью, социальной и профессиональной дисфункцией, суицидальными мыслями и поведением. Они отмечаются у детей и пациентов с первым эпизодом БДР, связаны с генетическим риском развития расстройства и сохраняются между переключениями настроения. Стандартные антидепрессанты менее эффективны в лечении депрессивных симптомов у пациентов с ослабленными когнитивными способностями.
Согласно животным моделям, снижение нейропластичности приводит как к когнитивным нарушениям, так и нарушениям настроения. Пероральный низкомолекулярный ALTO-100 — первое в своем классе лекарственное соединение, которое, будучи нацеленным на нейротрофический фактор головного мозга (BDNF), действует путем усиления гиппокампальных пронейрогенеза и нейропластичности, тем самым облегчая депрессивные симптомы у пациентов с когнитивными нарушениями.
«Алтоу» лицензировала ALTO-100 у «Ньюралстем» (Neuralstem), впоследствии сменившей название на «Сенека байофарма» (Seneca Biopharma), затем слившейся с «Лидинг байосайенсиз» (Leading BioSciences) с формированием «Палисейд байо» (Palisade Bio).
NCT05117632
Клиническое исследование NCT05117632 фазы IIa (нерандомизированное, открытое, многоцентровое) охватило взрослых пациентов (n=243) с БДР и/или посттравматическим стрессовым расстройством (ПТСР).
Участникам дважды в день назначали ALTO-100 — монотерапевтически или на фоне антидепрессанта, от применения которого ранее должного эффекта не наступало. Среди разрешенных антидепрессантов: селективный ингибитор обратного захвата серотонина (СИОЗС), селективный ингибитор обратного захвата серотонина и норадреналина (СИОЗСиН), миртазапин, бупропион.
Был осуществлен анализ исходов среди пациентов (n=123) с умеренно-тяжелым БДР: исходный общий балл по шкале Монтгомери — Осберг для оценки депрессии (MADRS) > 20 и исходный балл по опроснику здоровья пациента (PHQ-9) > 10 [1].
Испытуемые проходили комплексное компьютерное нейрокогнитивное обследование, в ходе которого оценивались их исполнительные функции, обучение и память, скорость обработки информации и внимание. Анализ проводился путем разработки экспериментального предиктивного биомаркера недостаточного познания в тестовой выборке (training subset) пациентов (n=30) и проспективной проверки его способности предсказывать клинический исход в независимой контрольной выборке (holdout subset) [n=93], которая была заблокирована и недоступна аналитикам исследования во время разработки такого биомаркера. После идентификации специфического биомаркера когнитивных нарушений, который предсказывал более выраженный антидепрессантный ответ на назначение ALTO-100, он был проверен в контрольной выборке.
Для оценки эффективности ALTO-100 использовались смешанные модели для повторных измерений (MMRM): среди пациентов с биомаркером по сравнению с участниками без биомаркера — в отношении улучшения общего балла MADRS. Воспроизводимость оценивалась на основе размера эффекта, оказываемого ALTO-100 в сравнении с плацебо по критерию Коэна d=0,40 в популяции с биомаркером. Статистическая значимость оценивалась с помощью односторонних p-значений в контрольной выборке с учетом направленных гипотез.
Анализ тестовой выборки показал, что у пациентов с признаками нарушенной когнитивности (54% выборки) отмечалось большее облегчение депрессивных симптомов при 6-недельном назначении ALTO-100, чем у больных без биомаркера дефицита познания: d=0,96 (p=0,02).
В контрольной выборке было продемонстрировано успешное воспроизведение прогноза ответа на лечение на основе биомаркера. Так, размеры эффекта на 6-й и 8-й неделе составили d=0,58 (p=0,01) и d=0,61 (p=0,01).
В общей выборке 47% пациентов были отнесены к участникам с когнитивным дефицитом, и биомаркер одинаково хорошо предсказывал ответ на 6-недельное назначение ALTO-100: при монотерапии (d=0,66, p=0,03) и в качестве дополнения к стандартным антидепрессантам (d=0,56, p=0,01).
Таким образом, убедительно доказан терапевтический эффект ALTO-100, проявляющийся в ходе лечения клинической депрессии у пациентов с когнитивными нарушениями. Результаты контрастируют со стандартными антидепрессантами, которые менее эффективны в такой популяции.
NCT05712187
В конце октября 2024 года были подведены итоги клинического испытания NCT05712187 фазы IIb (рандомизированного, двойного слепого, плацебо-контролируемого, многоцентрового): ALTO-100 не справился с экспериментальным лечением БДР у взрослых (n=301), отобранных по наличию объективного когнитивного биомаркера [1].
За 6 недель терапии назначаемый дважды в день ALTO-100 не сумел обеспечить статистически значимого расхождения с плацебо в том, что касается улучшений депрессивных симптомов по шкале MADRS. Ему также не удалось обеспечить улучшение других предварительно заданных конечных точек эффективности лечения.
NCT06656416
Продолжается клиническая проверка NCT06656416 фазы II, тестирующая ALTO-100 в лечении взрослых пациентов (n=200) с биполярным расстройством I или II типа, на момент исследования переживающих большой депрессивный эпизод. На протяжении 6 недель испытуемые получают ALTO-100 дважды в день — поверх стабилизатора настроения: лития, ламотриджина или вальпроевой кислоты либо их комбинаций. Результаты будут готовы к осени 2026 года.
ALTO-300
Пероральный низкомолекулярный ALTO-300 — агонист мелатониновых рецепторов типа 1A (MTNR1A, MT1) и типа 1B (MTNR1B, MT2) и антагонист серотониновых рецепторов 5-HT2C и 5-HT2B. Лекарственное соединение, придуманное «Лабораториями Сервье» (Les Laboratoires Servier), одобрено в Европе как агомелатин (agomelatine). В США его нет.
Агомелатин улучшает настроение, действуя на циркадные ритмы и растормаживая высвобождение дофамина и норадреналина (особенно в лобной доле). Агомелатин характеризуется хорошей переносимостью: низки частоты таких нежелательных явлений, традиционных для прочих антидепрессантов, как желудочно-кишечные побочные реакции, тревожность, нарушение сна, сексуальная дисфункция. Агомелатин лучше справляется с симптомами ангедонии, чем СИОЗС и СИОЗСиН.
В ходе разработки ALTO-300 выяснилось, что активность головного мозга, измеренная с помощью электроэнцефалографии в состоянии покоя (rsEEG), способна предсказать ответ на лечение БДР в ходе широкого диапазона медицинских интервенций, включая назначение СИОЗС и проведение высокочастотной транскраниальной магнитной стимуляции (rTMS).
NCT05118750 и NCT05157945
Клинические исследования NCT05118750 и NCT05157945 фазы IIa (нерандомизированные, открытые, многоцентровые) среди взрослых пациентов (n=239) с умеренно-тяжелым БДР (общий балл MADRS > 20 и балл PHQ-9 > 10) поставили задачу определения, по силам ли анализу данных rsEEG, осуществляемому на основе машинного обучения, предсказать результат лечения при помощи ALTO-300, если его назначать перорально дважды в день в качестве дополнения к стандартному антидепрессанту (СИОЗС, СИОЗСиН или бупропион), от применения которого ранее должного эффекта не наступало. Затем было проверено, можно ли воспроизвести прогноз, используя соответствующий биомаркер в независимой группе пациентов.
Методика анализа, проведенного среди прошедших rsEEG пациентов (n=105), повторяла применявшуюся при изучении ALTO-100 [1].
Перекрестный анализ машинного обучения на тестовой выборке выявил биомаркер rsEEG среди 52% испытуемых, и он предсказал облегчение депрессивных симптомов при приеме ALTO-300: на 6-й неделе лечения d=0,60 (p=0,01).
Далее биомаркер rsEEG был проспективно применен в слепой и заблокированной контрольной группе, где было продемонстрировано успешное воспроизведение прогноза лечения на основе биомаркера в разные временные точки оценки ответа на антидепрессант. Размеры эффекта на 6-й и 8-й неделе составили d=0,51 (p=0,03) и d=0,63 (p=0,03).
В общей выборке 52% пациентов были отнесены к группе положительных по биомаркеру rsEEG. На 4-й неделе назначения ALTO-300 он оказался одинаково эффективен среди тех, кто принимал СИОЗС (d=0,42) или СИОЗСиН (d=0,64).
Если говорить об улучшении общего балла MADRS во всей выборке испытуемых, применение ALTO-300 среди положительных по биомаркеру rsEEG пациентов уже после одной недели лечения снизило его на 8,3 пункта — против снижения на 5,7 пункта среди пациентов отрицательных по биомаркеру rsEEG (d=0,37, p=0,03). После 8 недель терапии расхождение стало более заметным: снижение на 17,0 пункта — против снижения на 12,3 пункта (d=0,59, p=0,002) [2].
Клинический ответ (как минимум 50-процентное ослабление депрессивных симптомов) был зарегистрирован среди 47%, 58% и 62% участников с биомаркером rsEEG после 4, 6 и 8 недель лечения — против 27%, 34% и 47%.
Таким образом, было убедительно доказано, что ALTO-300 существенно эффективнее справляется с купированием депрессивных симптомов при БДР у пациентов с биомаркером rsEEG, если сравнивать с больными без такого биомаркера.
NCT05922878
Продолжается клиническое испытание NCT05922878 фазы IIb (рандомизированное, двойное слепое, плацебо-контролируемое, многоцентровое), изучающее ежедневное назначение ALTO-300 взрослым пациентам (n=200) с умеренно-тяжелым БДР — поверх стандартной терапии, представленной СИОЗС, СИОЗСиН или бупропионом. Результаты ожидаются в первой половине 2025 года.
ALTO-101
ALTO-101 представляет собой низкомолекулярный ингибитор фосфодиэстеразы 4 (PDE4), доставляемый трансдермально и способный миновать гематоэнцефалический барьер (ГЭБ). Молекула, лицензированная у «Санофи» (Sanofi), разрабатывается для лечения когнитивных нарушений при шизофрении.
На животных моделях нервно-психических расстройств было установлено, что снижение уровня циклического аденозинмонофосфата (цАМФ) ассоциировано с ухудшением когнитивных способностей и настроения. Поскольку PDE4 расщепляет цАМФ, блокирование этого процесса приводит к повышению уровня цАМФ, который, накапливаясь в гиппокампе, усиливает нейропластичность и улучшает различные формы памяти.
Клиническое исследование фазы I (рандомизированное, двойное слепое, плацебо-контролируемое) пригласило взрослых здоровых добровольцев (n=40), которые прошли многочисленные нейрокогнитивные тесты, ЭЭГ и измерение событийно-обусловленных потенциалов (ERP) — в целях выявления биомаркеров фармакодинамики ALTO-101
Анализ биомаркеров, имеющих отношение к шизофрении и другим когнитивным расстройствам, выявил четкий и статистически значимый эффект ALTO-101 в улучшении познания и когнитивных процессов дозозависимым образом [1].
Так, мощность тета-ритма, повышенная при шизофрении, снизилась. Негативность рассогласования, притупленная при шизофрении, увеличилась. Ранняя блокировка гамма-фазы в ответ на слуховые стимулы, ослабленная при шизофрении, усилилась. ALTO-101 также улучшил скорость обработки информации.
Продолжается клиническое испытание NCT06502964 фазы II (рандомизированное, двойное слепое, плацебо-контролируемое, многоцентровое) среди взрослых пациентов (n=72) с шизофренией, которым на протяжении 10 дней назначают ALTO-101 в рецептуре трансдермального пластыря, а затем оценивают изменения ЭЭГ-показателей, отражающих когнитивные процессы. Результаты, свидетельствующие о когнитивных улучшениях при шизофрении, будут собраны к концу 2025 года.
ALTO-203
ALTO-203 — низкомолекулярный обратный агонист гистаминового H3-рецептора (HRH3), проверяемый в лечении большого депрессивного расстройства с выраженной ангедонией.
HRH3, в отличие от других гистаминовых рецепторов, локализован преимущественно в головном мозге. HRH3 действует как ключевой регулятор, ингибируя высвобождение ряда основных нейротрансмиттеров, таких как гистамин, дофамин, ацетилхолин и норадреналин. Считается, что благодаря подавлению «тормоза», приводимого в действие тонической активностью HRH3, уровень этих нейротрансмиттеров повышается. Обратный агонист HRH3 блокирует как гистамин-индуцированный, так и базальный уровень активности этого рецептора.
Согласно доклиническим исследованиям, ALTO-203 обеспечил повышение уровня дофамина в прилежащем ядре (nucleus accumbens) — области головного мозга, которая особенно важна для вознаграждения и мотивации. Нейробиологические изыскания выяснили, что снижение высвобождения дофамина и/или ослабление дофаминовой сигнализации в системе вознаграждения способствует развитию ангедонии — снижению чувства удовольствия и мотивации к участию в деятельности, приносящей удовлетворение.
В клиническом испытании фазы I, проведенном оригинатором ALTO-203 в лице «Сефалон» (Cephalon), впоследствии поглощенной «Тева фармасьютикал индастриз» (Teva Pharmaceutical Industries), было продемонстрировано резкое усиление субъективных положительных эмоций на уровне, эквивалентном обеспечиваемому модафинилом (modafinil), который действует путем высвобождения дофамина.
Осуществляется клиническое исследование NCT06391593 фазы II (рандомизированное, двойное слепое, плацебо-контролируемое, многоцентровое) среди взрослых пациентов (n=60) с БДР и симптомами ангедонии, не принимающих антидепрессанты. Готовность результатов намечена на весну 2025 года.
ALTO-202
ALTO-202 — пероральный низкомолекулярный антагонист субъединицы GluN2B рецептора N-метил-D-аспартата (NMDA) [GRIN2B], лицензированный у «Серекор» (Cerecor). Терапевтическое соединение ориентировано на лечение большого депрессивного расстройства.
NMDA-рецепторы — рецепторы глутамата, основного возбуждающего нейротрансмиттера в головном мозге, чрезмерное высвобождение которого связано с повреждением мозга, вызванным эксайтотоксичностью. Участие глутаматергической системы в развитии депрессии подтверждается антидепрессантным действием антагонистов NMDA-рецепторов — кетамина (ketamine) и эскетамина (esketamine).
Существуют предпосылки, что ALTO-202 обладает быстро наступающим антидепрессантным действием. Впрочем, это еще предстоит клинически проверить.
