BioPharma Media

Автор: Роман Дмитриев

  • Перспективы: лечение рака мочевого пузыря после БЦЖ. Самый полный обзор в мире

    Перспективы: лечение рака мочевого пузыря после БЦЖ. Самый полный обзор в мире

    РЕЗЮМЕ

    → Немышечно-инвазивный рак мочевого пузыря (НМИРМП) встречается в три четверти случаев онкологического заболевания этого органа.
    → Первоочередное лечение НМИРМП предполагает трансуретральную резекцию (ТУР) всей видимой опухоли.
    → В целях профилактики рецидива назначают продолжительную иммунотерапию бациллой Кальметта — Герена (БЦЖ), которая весьма эффективна.
    → Однако в ряде случаев НМИРМП перестает реагировать на БЦЖ-вакцину, и тогда варианты дальнейшего консервативного лечения становятся резко ограниченными.
    → Фармотрасль усиленно работает над новыми способами лечения НМИРМП после провала БЦЖ-иммунотерапии.

     

    СУТЬ ВОПРОСА

    Во всём мире рак мочевого пузыря занимает десятое место среди наиболее часто диагностируемых видов онкологических заболеваний [1] [2]. Это онкологическое заболевание главным образом пожилых людей: средний возраст постановки диагноза составляет 69–71 лет [3].

    В развитых странах рак мочевого пузыря преимущественно (в 90% случаев) характеризуется уротелиальной гистологией (ранее относился к переходно-клеточному раку) [4].

    Уротелиальная карцинома мочевого пузыря в 70% случаев классифицируется как немышечно-инвазивный рак мочевого пузыря (НМИРМП), то есть как рак мочевого пузыря без прорастания в мышечный слой [5] [6].

    После трансуретральной резекции (ТУР) всей видимой опухоли, как первоочередного хирургического лечения НМИРМП, 40–80% пациентов сталкиваются с рецидивом в течение последующих 6–12 месяцев, а 10–25% — прогрессируют до мышечно-инвазивного, регионарного или метастатического заболевания [7].

    Таким образом, существует необходимость в способах лечения, дополняющих ТУР и преследующих цель сдерживания заболевания.

     

    СЕГОДНЯ

    Немышечно-инвазивный рак мочевого пузыря (НМИРМП), согласно гистологическому стадированию в зависимости от характера роста и глубины инвазии, может быть неинвазивной папиллярной карциномой (Ta), карциномой in situ (CIS; Tis) и с распространением на субэпителиальную соединительную ткань (T1) — соответственно в 70%, 10% и 20% случаев [1] [2].

    После трансуретральной резекции (ТУР) всей видимой опухоли НМИРМП применяют, для предупреждения его рецидива или прогрессирования, интравезикальную (внутрипузырную) терапию, которая обеспечивает высокую локальную концентрацию терапевтического препарата внутри мочевого пузыря, потенциально уничтожая оставшиеся жизнеспособные опухолевые клетки.

    Интравезикальное введение бациллы Кальметта — Герена (БЦЖ) — живой аттенуированной формы Mycobacterium bovis, возбудителя туберкулеза у крупного рогатого скота, предложенное еще в 1972 году [3] [4], является стандартной адъювантной процедурой, дополняющей ТУР при НМИРМП [5] [6] [7].

    В качестве альтернативы БЦЖ-вакцине широко используется ряд химиотерапевтических препаратов, в частности, митомицин (mitomycin), эпирубицин (epirubicin) и гемцитабин (gemcitabine).

    Высокую эффективность БЦЖ-иммунотерапии не удалось превзойти никакому из изученных внутрипузырных препаратов [8] [9] [10] [11] [12] [13].

    Противоопухолевое действие БЦЖ-вакцины многогранно и включает следующие предполагаемые механизмы: индукция инфильтрата мононуклеарных клеток, состоящего преимущественно из T-клеток CD4+ и макрофагов; повышение экспрессии интерферона гамма (IFNγ); усиление экспрессии интерлейкинов 1, 2, 6, 8 и 12 (IL-1, IL-2, IL-6, IL-8, IL-12), фактора некроза опухоли (TNF) и TNF-связанного индуцирующего апоптоз лиганда (TRAIL); прямое подавление роста опухоли [31] [32] [33] [34] [35] [36].

    Внутрипузырные инстилляции БЦЖ-вакцины показаны при высокорисковом немышечно-инвазивном раке мочевого пузыря, под определение которого подпадают CIS (Tis) и высокозлокачественные опухоли Ta или T1. Она также является вариантом для определенных пациентов с промежуточным риском заболевания [14] [15] [16] [17]. Согласно метаанализам, поддерживающее лечение при помощи БЦЖ на протяжении не менее чем одного года снижает риск рецидива или прогрессирования по сравнению с химиотерапией [18] [19] [20] [21].

    БЦЖ-иммунотерапия способствует отсрочиванию прогрессирования опухоли до более распространенной стадии, снижению риска необходимости в последующей радикальной цистэктомиии (хирургическом удалении мочевого пузыря) и продлению общей выживаемости [19] [20] [21] [22] [23] [24] [25].

    Однако в 40–50% случаев регистрируется провал БЦЖ-иммунотерапии, то есть, если упрощенно, обнаружение высокозлокачественной опухоли в ходе лечения или после него [18] [26] [27] [28] [29].

    Дальнейшее лечение НМИРМП обычно предполагает радикальную цистэктомию, которая, сопровождающаяся заболеваемостью и смертностью, резко ухудшает качество жизни [30].

    Вот почему необходимы варианты лечения немышечно-инвазивного рака мочевого пузыря, которые могли бы применяться после неудачи БЦЖ-иммунотерапии и которые приводили бы к устранению или отсрочиванию необходимости в радикальной цистэктомии.

     

    НОВИНКИ

    В начале января 2020 года «Китруда» (Keytruda, пембролизумаб), блокатор PD-1 авторства «Мерк и Ко» (Merck & Co.), получил разрешение Управления по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) для лечения высокорискового немышечно-инвазивного рака мочевого пузыря (НМИРМП) с карциномой in situ (CIS) с папиллярными новообразованиями (или без них), не реагирующего на назначение бациллы Кальметта — Герена (БЦЖ), — у пациентов, не подходящих для прохождения цистэктомии или отказавшихся от нее.

    «Китруда» как спасительное лечение рака мочевого пузыря

    Пембролизумаб позволит избежать радикальной цистэктомии.

    В середине декабря 2022 года FDA одобрило «Адстиладрин» (Adstiladrin, надофараген фираденовек) — генно-терапевтическое лечение, разработанное швейцарской «Ферринг фармасьютикалс» (Ferring Pharmaceuticals) для применения при таком же показании НМИРМП.

    Надофараген фираденовек (nadofaragene firadenovec, rAd–IFN/Syn3) построен на основе нереплицирующегося рекомбинантного аденовирусного вектора (rAd), кодирующего ген интерферона альфа-2b (IFNα-2b) человека. Последний, выступая естественным регулятором активности иммунной системы, активирует транскрипцию и трансляцию генов, ответственных за продукцию определенных ферментов, подавление клеточной пролиферации, а также иммуномодулирующую активность, включая фагоцитарную активность макрофагов и усиление специфической цитотоксичности лимфоцитов в отношении клеток-мишеней [1] [2] [3] [4] [5].

    «Адстиладрин»: генная терапия рака мочевого пузыря

    Надофараген фираденовек позволит избежать радикальной цистэктомии.

    В конце апреля 2024 года на сцену вышел «Анктива» (Anktiva, ногапендекин альфа инбакицепт), предложенный «Имьюнитибайо» (ImmunityBio) для лечения такой же категории пациентов с НМИРМП. «Анктива», в отличие от монотерапии «Китрудой» или «Адстиладрином», назначается совместно с БЦЖ.

    Ногапендекин альфа инбакицепт (nogapendekin alfa inbakicept, N-803, ALT-803) представляет собой антительный слитый (гибридный) белок, составленный из мутированного (N72D) человеческого интерлейкина 15 (IL-15), Sushi-домена внеклеточной области альфа-субъединицы рецептора IL-15 (IL-15Rα), Fc-области иммуноглобулина G1 (IgG1). Получившийся гетеродимерный комплекс является суперагонистом IL-15, который полностью имитирует противоопухолевую эндогенную биологию интерлейкина 15, добавляя к нему стабильность и продленный период полувыведения. Связывание ногапендекина альфа инбакицепта с рецепторами IL-15, экспрессирующими на T-клетках CD4+ and CD8+ и естественных киллерных (NK) клетках, приводит к активации и экспансии T-клеточного иммунитета, причем без стимуляции иммуносупрессивных регуляторных T-клеток (Treg), сдерживающих иммунный ответ [6] [7] [8].

     

    ЗАВТРА

    Фармотрасль продолжает разрабатывать новые способы лечения немышечно-инвазивного рака мочевого пузыря (НМИРМП) высокого риска, на который не подействовала иммунотерапия бациллой Кальметта — Герена (БЦЖ). Цель прозрачна: предложить консервативное лечение, которое максимально длительно откладывает необходимость в радикальной цистэктомии.

    В своем подавляющем большинстве экспериментальные препараты применяются интравезикально (внутрипузырно).

     

    ХИМИОТЕРАПИЯ

    В продолжающемся клиническом испытании SunRISe-1 (NCT04640623) фазы IIb, организованном «Янссен» (Janssen) в составе «Джонсон энд Джонсон» (Johnson & Johnson), экспериментальная система TAR-200 (в виде 5-см кренделька) для таргетного и продолжительного (приблизительно 3 недели) локального высвобождения химиотерапевтического гемцитабина (gemcitabine) в мочевом пузыре обеспечила полный ответ у 83% (71–91) пациентов. Вероятность длительности ответа (DOR) на протяжении 1 года составила 75% (50–88) [1] [2].

    Перспективной выглядит химиотерапевтическая тройка из кабазитаксела (cabazitaxel), гемцитабина (gemcitabine) и цисплатина (cisplatin), внутрипузырное последовательное введение которых, проверенное в клиническом исследовании фазы I, установило частоту безрецидивной выживаемости (RFS) на протяжении 12 и 24 месяцев на уровне 83% и 64%, притом что эти показатели оказались еще лучше, 100% и 83%, при получении максимальных доз [3]. К концу 2024 года ожидается завершение клинического испытания NCT02202772 фазы II [4].

    Не следует также забывать об альтернативе БЦЖ-вакцине, которая давно находится в дефиците, в лице химиотерапевтических гемцитабина (gemcitabine) и доцетаксела (docetaxel), применяемых интравезикально и последовательно. Так, частоты 12- и 24-месячной RFS при назначении БЦЖ составили 71% (64–78) и 69% (62–76), а при химиотерапии — 85% (78–91) и 81% (72–87) [5] [6]. Продолжается клиническое исследование BRIDGE (NCT05538663) фазы III, которое призвано раскрыть нюансы выбора между БЦЖ-иммунотерапией и химиотерапией в ходе первоочередного лечения немышечно-инвазивного рака мочевого пузыря [7].

     

    ТАРГЕТНАЯ ТЕРАПИЯ

    «Янссен» (Janssen) в составе «Джонсон энд Джонсон» (Johnson & Johnson) подтвердила терапевтическую состоятельность эрдафитиниба (erdafitinib), тирозинкиназного ингибитора рецепторов 1–4 фактора роста фибробластов (FGFR1–4), альтерации которых, будучи онкодрайверными, обнаруживаются в 50–80% случаев НМИРМП [1] [2].

    Во-первых, клиническое исследование THOR-2 (NCT04172675) фазы II, сравнившее пероральный эрдафитиниб с интравезикальной химиотерапией, показало его превосходство в том, что касается продления выживаемости без прогрессирования (PFS) [3].

    Во-вторых, TAR-210, экспериментальное устройство для внутрипузырного локального высвобождения эрдафитиниба на протяжении 3 месяцев, справилось с клиническим исследованием NCT05316155 фазы I, продемонстрировав, согласно промежуточным результатам, способность сдерживать рецидив [4] [5].

    Сейчас пероральный «Балверса» (Balversa, эрдафитиниб) разрешен для лечения местнораспространенного или метастатического рака мочевого пузыря с чувствительными к нему FGFR3-альтерациями, прогрессировавшего после или во время хотя бы одной линии системной терапии. В планах «Джонсон энд Джонсон» стоит расширение спектра показаний «Балверсы».

    «Балверса»: таргетная терапия метастатического рака мочевого пузыря

    Эрдафитиниб для лечения местнораспространенной или метастатической уротелиальной карциномы с FGFR3-альтерациями.

    Промежуточные результаты клинического исследования EV-104 (NCT05014139) фазы I указали на потенциальную возможность интравезикального применения энфортумаба ведотина (enfortumab vedotin) в лечении НМИРМП после провала БЦЖ-иммунотерапии [6].

    Этот конъюгат моноклонального антитела против нектина-4, известный как «Падцев» (Padcev) и несущий цитотоксический монометилауристатин E (MMAE), разработанный «Астеллас фарма» (Astellas Pharma) и «Сиджин» (Seagen), которую купила «Пфайзер» (Pfizer), сейчас назначается внутривенно в первоочередном лечении местнораспространенного или метастатического уротелиального рака.

    cancer cell
    «Падцев» + «Китруда»: более чем эффективное первоочередное лечение рака мочевого пузыря

    Комбинация из энфортумаба ведотина и пембролизумаба продлит жизнь при неоперабельной уротелиальной карциноме.

    Энфортумаб ведотин избирательно связывается с нектином-4 — иммуноглобулиноподобной молекулой клеточной адгезии и опухолеассоциированным антигеном, также известным как белок 4, связанный с рецептором полиовируса (PVRL4, PRR4), который сверхэкспрессирует на поверхности злокачественных клеток при различных солидных опухолях. После интернализации энфортумаба ведотина и протеолитического расщепления линкера происходит связывание MMAE с тубулином, что ингибирует полимеризацию последнего. Это приводит к остановке фазы G2/M клеточного цикла и индуцированию апоптоза опухолевых клеток, сверхэкспрессирующих нектин-4 [7] [8] [9] [10] [11].

    Китайская «Римиджин» (RemeGen) сделала ставку на диситамаб ведотин (disitamab vedotin, RC48) — конъюгат моноклонального антитела, таргетированный на рецептор 2 эпидермального фактора роста 2 (HER2) и несущий цитотоксический монометилауристатин E (MMAE). Оценочная частота опухолевой HER2-экспрессии (совокупно IHC 2+ и 3+) при немышечно-инвазивном раке мочевого пузыря может доходить до 50% [12].

    Сейчас этот препарат, одобренный под брендовым названием «Айдикси» (Aidixi), применяется внутривенно в лечении HER2-положительного местнораспространенного или метастатического рака желудка и уротелиального рака, ранее прошедших терапию. В августе 2021 года «Сиджин» приобрела у «Римиджин» мировые права (за исключением Азиатско-Тихоокеанского региона) на диситамаб ведотин [13].

    Согласно ретроспективным клиническим данным, среди пациентов, получивших интравезикальные инстилляции диситамаба ведотина, частота 12-месячной RFS составила 100%, тогда как среди больных, которые прошли БЦЖ-иммунотерапию, этот показатель получился равным 58%. Впрочем, статистически значимого расхождения не зафиксировано (p=0,22) [14].

    Запущены клинические исследования NCT06378242 фазы I/II, NCT05957757 фазы II и NCT05943379 фазы II, которые проверяют соответственно мононазначение диситамаба ведотина, его комбинацию с PD-1-блокатором «Тевимбра» (Tevimbra, тислелизумаб) авторства китайской «Бейджин» (BeiGene) и его сочетание с гемцитабином (gemcitabine). Первое испытание организовано среди пациентов, прежде не получавших БЦЖ-вакцину, второе и третье — уже прошедших ее курс.

    Экспериментальная фотодинамическая терапия «Рутеррин» (Rutherrin), обкатываемая канадской «Тералейз текнолоджис» (Theralase Technologies) в ходе клинического исследования NCT03945162 фазы II, продемонстрировала, согласно промежуточным данным, вывод 63% (n=38/59) пациентов к статусу CR [15].

    После интравезикального введения «Рутеррина», который сочетает производное рутения TLD-1433 с гликопротеином трансферрином, осуществляется его активация лазерным излучением. «Рутеррин», преимущественно поглощенный раковыми клетками (они характеризуются повышенной экспрессией рецепторов трансферрина), начинает вырабатывать синглетный (атомарный) кислород и кислородные радикалы — активные формы кислорода, вызывающие в этих клетках окислительный стресс с последующей их гибелью [16] [17] [18] [19] [20] [21].

     

    ИММУНОТЕРАПИЯ

    Продолжается клиническое исследование HOPE-04 (ChiCTR2200059970) фазы II, проверяющее гипотезу оправданности короткого курса облучения в сочетании с внутривенным торипалимабом (toripalimab), блокатором PD-1 китайской «Шанхай Цзюньши байосайенсиз» (Shanghai Junshi Biosciences), одобренным под брендом «Локторзи» (Loqtorzi) для лечения рака носоглотки [1].

    Китайская «Цзянсу Симсиа фармасьютикал» (Jiangsu Simcere Pharmaceutical) придумала добавлять к БЦЖ-вакцине (или использовать монотерапевтически) экспериментальный противоопухолевый и иммуностимулирующий слитый белок SIM0237, составленный из моноклонального антитела против PD-L1 и комплекса со сниженной потентностью, включающего интерлейкин 15 (IL-15) и Sushi-домен внеклеточной области альфа-субъединицы рецептора IL-15 (IL-15Rα) [2] [3]. Клиническое исследование NCT06186414 фазы II продолжается.

     

    БАКТЕРИОТЕРАПИЯ

    Экспериментальный TARA-002, изучаемый «Протара терапьютикс» (Protara Therapeutics), продемонстрировал обнадеживающие 3-месячные результаты клинических исследований ADVANCED-1 (NCT05085977) фазы Ia/Ib и ADVANCED-2 (NCT05951179) фазы II: совокупный выход к CR-статусу составил 38% (n=6/16), варьируя в широких пределах в зависимости от особенностей заболевания и его предшествовавшего лечения [1].

    TARA-002 — иммунопотенцирующий препарат широкого спектра действия, по своему механизму действия схожий с БЦЖ-вакциной, активирующий врожденные и адаптивные иммунные клетки, а также непосредственно уничтожающий опухолевые клетки. TARA-002 разработан на основе того же клеточного банка из генетически разнообразных пиогенных стрептококков (Streptococcus pyogenes) группы A, что и «Пицибанил» (Picibanil, OK-432), продвигаемый японской «Шугай фармасьютикал» (Chugai Pharmaceutical) и успешно применяющийся в Японии и на Тайване с 1975 года для лечения лимфангиомы (лимфатической мальформации) [2] [3] [4] [5].

    В начале февраля 2024 года началось клиническое исследование PARADIGM-1 (NCT06181266) фазы I/Ib, тестирующее экспериментальный ZH9, который британская «Прокариум» (Prokarium) создала на основе генетически модифицированного штамма ZH9 аттенуированной бактерии Salmonella enterica подвида enterica серовара Typhi, вызывающей брюшной тиф [6] [7].

    По сути «Прокариум», ратующая за идею альтернативы БЦЖ-вакцине, лицензировала наработки Университетской больницы Лозанны (CHUV) [8], специалисты которого неоднократно демонстрировали терапевтическую оправданность данного подхода на примере интравезикальной рецептуры пероральной тифозной вакцины «Вивотиф» (Vivotif, Ty21a) [9] [10] [11] [12] [13].

     

    ВИРУСНАЯ ТЕРАПИЯ

    «Си-джи онколоджи» (CG Oncology) предложила атаковать НМИРМП онколитическим вирусом кретостимоген гренаденорепвек (cretostimogene grenadenorepvec, CG0070), который избирательно реплицируется в опухолевых клетках с дефектом сигнального пути белка ретинобластомы (RB). При раке мочевого пузыря его опухолевые клетки почти всегда несут RB-мутации. Кретостимоген гренаденорепвек работает путем прямого лизиса опухоли и через механизмы иммуногенной гибели раковых клеток [1] [2] [3] [4] [5].

    Согласно промежуточным данным клинических испытаний, кретостимоген гренаденорепвек предоставил лучшие исходы, если говорить о частоте полного ответа (CR) — в сравнении с уже одобренными препаратами против НМИРМП, такими как «Китруда» (Keytruda, пембролизумаб), «Адстиладрин» (Adstiladrin, надофараген фираденовек) и «Анктива» (Anktiva, ногапендекин альфа инбакицепт).

    «Трувезик» / «Арамира»: иммуноонкологическое лечение рака мочевого пузыря

    Кретостимоген гренаденорепвек: онколитический вирус против уротелиальной карциномы, не реагирующей на иммунотерапевтическую вакцину БЦЖ.

     

    ГЕННАЯ ТЕРАПИЯ

    Экспериментальная невирусная иммуноонкологическая генная терапия деталимоген вораплазмид (detalimogene voraplasmid, EG-70) выдала CR на уровне 73% (n=16/22) в продолжающемся клиническом исследовании LEGEND (NCT04752722) фазы I/II [1] [2].

    Деталимоген вораплазмид, разработкой которого занимается американо-канадская «Энджин» (enGene), доставляет в эпителий слизистых тканей мочевого пузыря ДНК-плазмиду для локальной экспрессии рекомбинантного одноцепочечного интерлейкина 12 (IL-12) [двух его субъединиц, p40 и p35 ] и двух двухцепочечных РНК-активаторов (VA1 и eRNA11a) сигнального пути индуцируемого ретиноевой кислотой гена 1 (RIG-I), являющегося внутриклеточным регулятором врожденного иммунитета.

    Механизм действия деталимогена вораплазмида обращается к индуцированию выработки интерферона гамма (IFNγ), который является сильным противоопухолевым и антиангиогеннным цитокином, и стимулированию мощного воспалительного ответа, который приводит к прямому уничтожению опухолевых клеток, опосредованной цитокинами активации клеток врожденного иммунитета, рекрутингу и перекрестному примированию T-клеток.

     

    РНК-ТЕРАПИЯ

    В конце апреля 2024 года китайская «Рактиджен терапьютикс» (Ractigen Therapeutics) получила разрешение Управления по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) на проведение первого клинического испытания экспериментального RAG-01, который построен на базе коротких активирующих РНК (каРНК) и который восстанавливает экспрессию опухолевого супрессора p21, обычно заглушенного в раковых клетках мочевого пузыря [1].

     

    ПРОВАЛЫ

    Определенных успехов в лечении высокорискового немышечно-инвазивного рака мочевого пузыря (НМИРМП), который перестал реагировать на иммунотерапию бациллой Кальметта — Герена (БЦЖ), добилась «Сесен байо» (Sesen Bio), ранее называвшаяся «Илевен байотерапьютикс» (Eleven Biotherapeutics) и в марте 2023 года слившаяся с «Карисма терапьютикс» (Carisma Therapeutics) [1].

    Экспериментальный «Вицинеум» (Vicineum, опортузумаб монатокс) по прошествии 3 месяцев клинического исследования VISTA (NCT02449239) фазы III вывел 40% (30–51) пациентов с к полному ответу (CR), хотя, когда миновали 12 месяцев, ремиссия сохранилась лишь у 17% (10–26) испытуемых [2].

    Опортузумаб монатокс (oportuzumab monatox, VB4-845) — иммунотоксин, состоящий из гуманизированного одноцепочечного вариабельного фрагмента моноклонального антитела против молекулы клеточной адгезии эпителия (EpCAM), конъюгированного с усеченной формой экзотоксина A синегнойной палочки (Pseudomonas aeruginosa). Поскольку при раке мочевого пузыря наблюдается сверхэкспрессия мембранного белка EpCAM, опортузумаб монатокс осуществляет таргетную доставку в опухолевые клектки цитотоксической нагрузки, которая их уничтожает, блокируя белковый синтез [3] [4] [5] [6].

    В июле 2022 года «Сесен» свернула программу разработки «Вицинеума» для лечения НМИРМП [7].

    Не оправдала себя затея объединения БЦЖ-вакцины с противораковой вакциной «Панвак» (Panvac): исходы клинического исследования NCT02015104 фазы II статистически значимо не отличались от применения только БЦЖ-иммунотерапии [8].

    Онковакцина «Панвак» (CEA-MUC-1-TRICOM, CV301, inalimarev–falimarev), разработанная «Терион байолоджикс» (Therion Biologics), состоит из двух векторов: модифицированного осповакцинного вируса и рекомбинантного вируса оспы кур, — они применяются в режиме прайм-буст. Оба вектора кодируют трансгены двух опухолеассоциированных антигенов, муцина 1 (MUC1) и карциноэмбрионального антигена (CEA), и трех костимулирующих T-клетки молекул, B7.1 (CD80), ICAM-1 (CD54) и LFA-3 (CD58). За счет того, что антигенпрезентирующим клеткам (APC) демонстрируются MUC1 и CEA, которые сверхэкспрессированы при карциномах, активируется ответ цитотоксических T-лимфоцитов (CTL). В качестве опционального адъюванта используется гранулоцитарно-макрофагальный колониестимулирующий фактор (GM-CSF) [9] [10] [11] [12] [13] [14].

    Не повезло израильской «Анкиано терапьютикс» (Anchiano Therapeutics), в марте 2021 года объединившейся с местной «Кемоумаб» (Chemomab) и теперь называющейся «Кемоумаб терапьютикс» (Chemomab therapeutics): в ноябре 2019 года пришлось остановить программу весьма интересной генной терапии, но не обеспечившей должной частоты ремиссии. В клиническом исследовании CODEX (NCT03719300) фазы II, согласно промежуточному анализу, к CR-статусу вышли 19% (n=3/16) пациентов [15] [16].

    Инодифтаген викстеплазмид (inodiftagene vixteplasmid, BC-819) — рекомбинантная ДНК-плазмида, несущая ген цепи дифтерийного токсина A (dT-A) и протомор H19. За счет того, что транскрипционные факторы H19 в избытке представлены в опухолевых клетках, осуществляется активация экспрессии dT-A, который подавляет синтез белков и вызывает гибель опухолевых клеток. Инодифтаген викстеплазмид не содержит гена цепи дифтерийного токсина B (dT-B), что предотвращает передачу цепи dT-A между клетками. Онкофетальный ген H19 высоко экспрессируется эмбриональными и некоторыми злокачественными тканями, но слабо представлен в нормальных взрослых тканях [17] [18] [19] [20] [21].

  • «Отувэйр»: принципиальное новое лекарство для поддерживающей терапии ХОБЛ

    «Отувэйр»: принципиальное новое лекарство для поддерживающей терапии ХОБЛ

    ЧТО ПРОИЗОШЛО

    «Отувэйр» (Ohtuvayre, энсифентрин) — новый лекарственный препарат, предназначенный для поддерживающей терапии хронической обструктивной болезни легких (ХОБЛ) у взрослых.

     

    ОСНОВНЫЕ ФАКТЫ

    Прорыв в лечении хронической обструктивной болезни легких (ХОБЛ): впервые за 20 лет появился препарат с новым механизмом действия.

    Энсифентрин (ensifentrine) — инновационное лекарство двойного действия, которое расширяет бронхи и борется с воспалением.

    Эксперты в восторге: «важное достижение медицинской науки» и «большой шаг вперед в лечении ХОБЛ».

    Впечатляющие результаты: значительное улучшение дыхательной функции и качества жизни пациентов.

    Снижает частоту обострений ХОБЛ на 36–43% — надежда для миллионов больных.

    Длительная и упорная история создания: от забытой молекулы до готового препарата.

    Потенциальный бестселлер: прогноз продаж в США — $1,1 млрд в год.

    «Отувэйр» (Ohtuvayre, энсифентрин), разработанный «Верона фарма» (Verona Pharma), одобрен Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) в конце июня 2024 года [1].

    В Старом Свете энсифентрин, если заручится маркетинговым разрешением Европейского агентства по лекарственным средствам (EMA), получит, возможно, иное название: например, «Винэйр» (Wynayre), «Винфидра» (Wynfidra), «Винзефр» (Wynzephr), «Тринэйро» (Trinayro), «Зунхэйр» (Zunhayre).

     

    ПРЯМАЯ РЕЧЬ

    «Несмотря на поддерживающую терапию, большинство пациентов с ХОБЛ ежедневно сталкиваются с симптомами, такими как одышка и постоянный кашель. На протяжении двух десятилетий инновации в области ингаляционных методов лечения ограничивались комбинациями существующих классов препаратов. Энсифентрин — важное достижение медицинской науки».

    Майкл Уэллс (Michael Wells), заведующий отделением легочной и реанимационной медицины в Медицинском центр ветеранов Бирмингема и медицинский директор Центра здоровья легких при Университете Алабамы в Бирмингеме (США).

    «Энсифентрин снижает количество обострений ХОБЛ при комбинировании с некоторыми ингаляционными препаратами и хорошо переносится. Однако существует неопределенность, какую именно пользу он предоставит в сочетании с неизученными ингаляционными лекарственными средствами».

    Дэвид Ринд (David Rind), медицинский директор Института клинико-экономической экспертизы США (ICER).

    «Мы воодушевлены потенциалом энсифентрина, способным переосмыслить лечение ХОБЛ во всём мире. Мы стремимся как можно скорее предоставить эту первоклассную терапию пациентам в Китае, имеющем самый большой контингент пациентов на планете».

    Марк Лоттер (Mark Lotter), основатель и исполнительный директор «Нюанс фарма» (Nuance Pharma).

    «„Отувэйр“ применяется дважды в день при помощи стандартного струйного небулайзера, сеанс длится от пяти до семи минут. Приблизительно половина пациентов с ХОБЛ уже пользуются подобными портативными устройствами. Трудностей обычно ни у кого не возникает».

    Крис Мартин (Chris Martin), коммерческий директор «Верона фарма» (Verona Pharma).

    «Одобрение препарата „Отувэйр“ — большой шаг вперед в лечении ХОБЛ. Энсифентрин, благодаря своей бронходилататорной и нестероидной противовоспалительной активности, изменит традиционный медицинский подход к терапии этого заболевания, неизменный вот уже 20 лет».

    Дэвид Заккарделли (David Zaccardelli), президент и исполнительный директор «Верона фарма» (Verona Pharma).

     

    СУТЬ ВОПРОСА

    Хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ) характеризуется прогрессирующей и частично обратимой обструкцией воздушного потока, хроническим воспалением, ремоделированием дыхательных путей и избыточной выработкой слизи, что приводит к ежедневным симптомам и обострениям, негативно влияющим на качество жизни [1] [2].

    Стандартные методы лечения ХОБЛ, неизменные вот уже четыре десятка лет, включают такие лекарственные препараты, как ингаляционные бронходилататоры короткого и длительного действия, представленные антагонистами мускариновых рецепторов (антихолинергики) и бета-агонистами (бета-2-адреномиметики). Применяются также ингаляционные кортикостероиды.

    Несмотря на богатый ассортимент препаратов вышеуказанных классов и наличие их разнообразных двойных и тройных комбинаций, у пациентов с ХОБЛ всё равно сохраняется выраженная симптоматика, обременяющая повседневную жизнь, в том числе из-за непрекращающихся обострений [3] [4].

    Для профилактики обострений ХОБЛ широко используются ингаляционные кортикостероиды, притом что их использование явно ассоциировано с повышенным риском развития пневмонии, включая ведущую к госпитализации [5] [6]. У некоторой части пациентов, которым назначают ингаляционные бронходилататоры длительного действия, существует риск сердечно-сосудистых заболеваний и заболеваний мочевыводящих путей, что подтверждает необходимость альтернативной терапии, индивидуализированной под особенности больных [7] [8].

    Новые методы лечения ХОБЛ должны обеспечивать дополнительную бронходилатацию, оказывать противовоспалительное действие, облегчать бремя симптомов и предотвращать обострения ХОБЛ — и всё это на фоне благоприятного профиля безопасности. Разработка новых способов лечения ХОБЛ не отличается должной активностью [9] [10] [11].

     

    БОЛЬШИЕ ЧИСЛА

    С учетом того, что в США, как ключевом рынке сбыта любой фармацевтической продукции, насчитывается свыше 8,6 млн пациентов с ХОБЛ [1], у половины больных заболевание остается симптоматичным, несмотря на интенсивное лечение [2], поддерживающая фармакотерапия ограничена тремя механизмами действия [3], а объемы продаж наиболее востребованных ХОБЛ-препаратов и их комбинаций превысили $10 млрд в 2021 году, «Отувэйр» (Ohtuvayre, энсифентрин) обладает неплохими перспективами для высокого спроса.

    Согласно прогнозам самой «Верона фарма» (Verona Pharma), продажи энсифентрина (ensifentrine) в США доберутся до $1,1 млрд в год. Аналитики компании исходили из следующих предположений: к «Отувэйр» обратится хотя бы 1% американских пациентов из 8,6 млн человек и будет им пользоваться 6 месяцев в году; прейскурантная цена препарата составляет $2950 в месяц, из нее следует вычесть скидку в 25%.

     

    КАК ЭТО РАБОТАЕТ

    Ингибиторы фосфодиэстеразы 3 (PDE3) и фосфодиэстеразы 4 (PDE4) воздействуют на целый ряд дыхательных функций [1]. Так, PDE3 регулирует циклический аденозинмонофосфат (цАМФ) и циклический гуанозинмонофосфат (цГМФ) в гладкой мускулатуре дыхательных путей, что опосредует тонус бронхов [2] [3] [4].

    PDE4 регулирует цАМФ и участвует в активации и миграции воспалительных клеток, а также в стимуляции муковисцидозного трансмембранного регулятора проводимости (CFTR) в эпителиальных клетках бронхов, что способствует уменьшению вязкости слизи и стимулированию мукоцилиарного клиренса [5] [6] [7] [8] [9].

    Одновременное ингибирование PDE3 и PDE4 — по сравнению с ингибированием только PDE3 или PDE4 — продемонстрировало усиленный или синергический эффект на сокращение гладкой мускулатуры дыхательных путей и подавление воспалительного ответа [10] [11] [12]. Подобный двойной механизм действия является перспективной стратегией лечения обструктивных и воспалительных заболеваний дыхательных путей, таких как ХОБЛ, муковисцидоз и астма.

    Энсифентрин (ensifentrine, RPL554) — первый в своем классе ингаляционный низкомолекулярный селективный двойной ингибитор PDE3 и PDE4, сочетающий в одной молекуле эффекты благотворного воздействия на гладкую мускулатуру дыхательных путей, воспалительные процессы и стимуляцию CFTR [13] [14] [15] [16] [17] [18].

    Энсифентрин не ассоциирован с нежелательными явлениями со стороны желудочно-кишечного тракта, расхожими при системном PDE4-ингибировании.

    Оригинатором энсифентрина является британская «Верналис» (Vernalis), впоследствии ставшая частью «Лиганд фармасьютикалс» (Ligand Pharmaceuticals). В феврале 2005 года «Верналис» лицензировала молекулу британской «Ринофарма» (Rhinopharma). В августе 2006 года последняя сменила название на «Верона фарма» (Verona Pharma) [19].

     

    ИНТЕРЕСНЫЙ ФАКТ

    Энсифентрин (ensifentrine) был открыт четыре десятилетия назад шотландским фармакологом сэром Дэвидом Джеком (David Jack) [1924–2011], возглавлявшим отдел исследований и разработок «Аллен и Хенбери» (Allen & Hanburys), в 1958 году поглощенной «Глаксо лабораториз» (Glaxo Laboratories), впоследствии ставшей «ГлаксоСмитКляйн» (GlaxoSmithKline). Энсифентрин долгое время оставался на полке ввиду неразрешаемой проблемы со стабильностью, пока упорство «Верона фарма» (Verona Pharma) с ней не справилось. На это понадобилось 19 лет и почти 20 клинических испытаний.

    На счету команды ученых по руководством Джека множество открытий и внедрений до сих пор популярных и востребованных лекарственных соединений, включая беклометазон (beclometasone, 1962), сальбутамол (salbutamol, 1966), лабеталол (labetalol, 1966), ранитидин (ranitidine, 1977), суматриптан (sumatriptan, 1984), сальметерол (salmeterol, 1985), ондансетрон (ondansetron, 1987), флутиказон (fluticasone, 1993) [1].

     

    КЛИНИЧЕСКИЕ ПОДРОБНОСТИ

    Опорная клиническая программа энсифентрина (ensifentrine) представлена одинаковыми по дизайну клиническими исследованиями фазы III (рандомизированными, двойными слепыми, плацебо-контролируемыми, многоцентровыми, международными), ENHANCE-1 (NCT04535986) и ENHANCE-2 (NCT04542057), продолжительностью соответственно 48 недель и 24 недели.

    Исследования пригласили взрослых (40–80 лет) пациентов (n=760 и n=789) с умеренно-тяжелой хронической обструктивной болезнью легких (ХОБЛ).

    Среди основных требований к участникам:

    • объем форсированного выдоха за 1-ю секунду (ОФВ1) в пределах 30–70% от расчетной нормы — после ингаляции бронходилататора (альбутерола или сальбутамола);
    • отношение объема воздуха при форсированном выходе к форсированной жизненной емкости легких (ОФВ1 / ФЖЕЛ) < 0,70 — до и после ингаляции бронходилататора;
    • ≥ 2 баллов по модифицированной шкале одышки Медицинского исследовательского совета (mMRC);
    • не менее чем 10-летний стаж курения.

    Испытуемым назначали дважды в день ингаляционный энсифентрин (3 мг) или плацебо — на фоне продолжения стандартного лечения ХОБЛ, если таковое проводилось.

    Первичная конечная точка эффективности лечения ХОБЛ, оцениваемая после 12 недель терапии, была заявлена усредненным изменением площади под кривой (AUC) показателя ОФВ1 в период 0–12 часов после приема препарата.

    Группы энсифентрина продемонстрировали статистически значимое (p<0,0001) изменение первичной конечной точки относительно групп плацебо: на 87 (95% ДИ [здесь и далее]: 55–119) мл и 94 (65–124) мл — соответственно в ENHANCE-1 и ENHANCE-2 [1].

    Улучшение респираторной функции оказалось справедливым вне зависимости от исходных характеристик пациентов, таких как пол, возраст, статус курильщика, тяжесть ХОБЛ, особенности фонового лечения, использование ингаляционных кортикостероидов, статус хронического бронхита, обратимость ОФВ1, географический регион проживания.

    Назначение энсифентрина отразилось следующим улучшением вторичных конечных точек респираторной функции относительно применения плацебо после 12 недель лечения:

    • рост пикового ОФВ1 в период 0–4 часов после приема препарата на 147 (111–183) мл и 146 (113–179) мл (p<0,0001);
    • рост ОФВ1 утром до приема препарата на 35 (1–68) мл и 49 (19–80) мл (p=0,041 и p=0,002).

    После 24 недель лечения группы энсифентрина отметились улучшением симптоматики, согласно шкале оценки симптомов (E-RS): разница с плацебо −1,0 (−1,7, −0,2) балла и −0,6 (−1,4, +0,2) балла (p=0,011 и p=0,134).

    Применение энсифентрина улучшило качество жизни, согласно респираторному опроснику больницы Св. Георгия (SGRQ): разница с плацебо −2,3 (−4,3, −0,3) балла и −0,5 (−2,7, +1,7) балла (p=0,025 и p=0,669).

    Энсифентрин снизил необходимость в обращении к резервным препаратам для купирования обострений ХОБЛ и улучшил симптомы одышки, согласно шкале динамического индекса одышки (TDI).

    Наблюдения в течение 24 недель установили, что назначение энсифентрина привело к снижению частоты умеренно-тяжелых обострений ХОБЛ (на 36% и 43% относительно плацебо [p=0,050 и p=0,009]) и продлению времени до наступления первого такого события (на 38% и 42% [p=0,038 и p=0,009]).

    Энсифентрин характеризовался приемлемой переносимостью. Значимых расхождений с группой плацебо по частоте нежелательных явлений не зафиксировано.

     

    КОНТРАРГУМЕНТЫ

    Бизнес-позиции «Верона фарма» (Verona Pharma) шатки, ведь энсифентрин (ensifentrine) доводится до ума так долго, что от его патентной защиты практически ничего не осталось. Патентная слабость объясняет отсутствие партнерских договоренностей с кем-либо из крупных мировых фармпроизводителей на предмет совместной разработки и коммерциализации молекулы.

    «Верона», очевидно, придется напирать на традиционные способы охраны интеллектуальной собственности: к примеру, запатентованные ингаляционные рецептуры энсифентрина (полиморфы, суспензии, соли, комбинации) могут отсрочить падение патентного щита до середины 2030-х гг., а статус орфанного препарата в США наделяет правом семилетней рыночной исключительности.

    Разве что в июне 2021 года «Верона» выдала китайской «Нюанс фарма» (Nuance Pharma) исключительные права на разработку и коммерциализацию энсифентрина в Поднебесной. Взамен «Верона» получила от «Нюанс байотек» (Nuance Biotech), материнской для «Нюанс фарма», аванс в размере $40 млн с обещанием будущих выплат до $179 млн по мере продвижения лекарства, плюс роялти от реализации готового препарата [1].

     

    ЧТО ДАЛЬШЕ

    Теперь, когда энсифентрин (ensifentrine) наконец-то коммерциализирован, «Верона фарма» (Verona Pharma) может ускорить клиническую разработку молекулы в целях расширения спектра ее терапевтических показаний за счет пациентов с немуковисцидозным бронхоэктазом, муковисцидозом, астмой. В планах стоит выпуск комбинации энсифентрина с гликопирронием (glycopyrronium), антагонистом мускариновых рецепторов длительного действия.

     

    ЭКСПЕРТНЫЕ КОММЕНТАРИИ

    Дополнительный бронхорасширяющий эффект препарата «Отувэйр» (Ohtuvayre, энсифентрин), достигнутый за относительно короткий курс лечения пациентов с хронической обструктивной болезнью легких (ХОБЛ), прежде считавшихся вышедшими к максимальному ответу на двойную или тройную стандартную терапию, заставляет позиционировать энсифентрин (ensifentrine) востребованным лекарственным средством, которое однозначно пригодится при тяжелых формах этого прогрессирующего и инвалидизирующего заболевания.

    Оценочно у половины пациентов ХОБЛ не контролируется должным образом, оставаясь симптоматичной и с рисками обострений, и потому многие не удовлетворены лечением [1] [2]. Во всём мире ХОБЛ, которой страдают свыше 390 млн человек [3], — третья ведущая причина смерти [4].

    Благодаря тому, что регуляторное разрешение выдано энсифентрину без каких-либо ограничений на его использование с другими ХОБЛ-препаратами и без необходимости учета особенностей заболевания, он пригодится абсолютно всем пациентам, которые нуждаются в улучшении исходов лечения.

    «Верона фарма» (Verona Pharma) установила прейскурантную цену энсифентрина в размере $2950 в месяц, то есть $35400 в год. Согласно анализу Института клинико-экономической экспертизы США (ICER), приемлемой стоимостью поддерживающей терапии ХОБЛ при помощи энсифентрина следует считать сумму в диапазоне от $7500 до $12700 в год [5]. Не исключено, политика ценообразования, которой следует «Верона», приведет к заминкам включения препарата в формуляры поставщиков страховых медицинских услуг.

  • Биктегравир + ленакапавир: одна каждодневная таблетка для лечения ВИЧ

    Биктегравир + ленакапавир: одна каждодневная таблетка для лечения ВИЧ

    ЧТО ПРОИЗОШЛО

    «Гилеад сайенсиз» (Gilead Sciences) задумала облегчить лекарственное бремя, обусловленное комплексными схемами антиретровирусной терапии (АРТ) инфекции вируса иммунодефицита человека 1 (ВИЧ-1).

     

    ОСНОВНЫЕ ФАКТЫ

    Среднестадийная клиническая проверка подтвердила, что экспериментальное однотаблеточное сочетание биктегравира (bictegravir) с ленакапавиром (lenacapavir), принимаемое один раз в день, успешно справляется с задачей вирусной супрессии.

    Терапия характеризовалась приемлемой переносимостью. Невыраженные и относительно нечастые побочные эффекты всё же имели место быть. Их появление связано, главным образом, с переключением со стабильной АРТ-схемы на новую.

    Новая комбинация позволит ВИЧ-инфицированным наконец-то перейти к куда более удобному способу лечения либо извлечь дополнительную пользу, если их нынешняя комплексная АРТ-схема недостаточно эффективна.

    Ленакапавир: величайшее изобретение, которое спасет человечество

    Gilead Sciences создала абсолютную защиту от заражения ВИЧ двумя инъекциями в год. Ленакапавир: самый полный обзор в мире.

     

    ПРЯМАЯ РЕЧЬ

    «Одним из самых многообещающих аспектов исследования является то, что большинство участников (72%) принимали усиленный ингибитор протеазы — и смогли отказаться от него, перейдя на комбинированную терапию. Это мгновенно устраняет ряд лекарственных взаимодействий и снимает необходимость в обязательном приеме пищи».

    Элизабет Шерман (Elizabeth Sherman), специалист по клинической фармации в области ВИЧ/СПИДа из Университета Нова Саутистерн (шт. Флорида, США).

     

    СУТЬ ВОПРОСА

    Хотя однотаблеточные АРТ-схемы, комбинирующие несколько препаратов в одной таблетке, уже больше десяти лет являются мировым стандартом, приблизительно 8% людей, живущих с ВИЧ, не могут им следовать по ряду причин, таких как резистентность, непереносимость, токсичность, лекарственные взаимодействия или противопоказания [1] [2] [3] [4].

    Таким людям приходится обращаться к комплексным АРТ-схемам, которые представлены следующими вариантами:

    • схема, содержащая либо усиленный ингибитор протеазы (PI), либо ненуклеозидный ингибитор обратной транскриптазы (NNRTI) — вместе с одним (или больше) препаратом из класса, отличного от нуклеозидных или нуклеотидных ингибиторов обратной транскриптазы (NRTI, NtRTI);
    • схема, содержащая две (или больше) таблетки или требующая дозирования более одного раза в день;
    • схема, содержащая одновременно инъекционные лекарства (за исключением полноценной схемы длительного действия) и пероральные препараты.

     

    БОЛЬШИЕ ЧИСЛА

    Мировой фармацевтический рынок предлагает 11 однотаблеточных вариантов лечения ВИЧ-инфекции — клинический опыт показывает, что и этого недостаточно.

     

    КАК ЭТО РАБОТАЕТ

    Биктегравир (bictegravir; BIC) представляет собой ингибитор переноса цепи интегразой (INSTI) с высоким барьером для развития резистентности [1]. Ленакапавир (lenacapavir; LEN) — первый представитель ингибиторов капсида ВИЧ, к которому изначально нет резистентности независимо от предшествовавшего лечения [2].

    Упаковка препарата «Биктарви» (Biktarvy, биктегравир + эмтрицитабин + тенофовира алафенамид).
    «Биктарви»: новое трехкомпонентное лечение ВИЧ в одной таблетке

    Gilead Sciences разродилась ВААРТ-препаратом, который будет зарабатывать миллиарды долларов ежегодно.

    «Санленка»: ленакапавир для лечения ВИЧ-инфекции с множественной лекарственной устойчивостью

    Ленакапавир примкнул к ибализумабу и фостемсавиру в борьбе с резистентным вирусом иммунодефицита человека.

     

    КЛИНИЧЕСКИЕ ПОДРОБНОСТИ

    Клиническое исследование ARTISTRY-1 (NCT05502341) фазы II/III (рандомизированное, открытое, с активным контролем, многоцентровое, международное), охватившее находящихся в статусе вирусной супрессии (вирусная нагрузка РНК ВИЧ-1 < 50 копий/мл или неопределяемая) взрослых людей (n=128) с ВИЧ-1, проверило оправданность переключения с комплексной АРТ-схемы на экспериментальную ежедневную пероральную комбинацию, составленную из биктегравира (75 мг; BIC) и ленакапавира (25 или 50 мг; LEN).

    Среди основных характеристик участников:

    • возраст: медианных 60 лет (26–27);
    • мужчин: 81%;
    • число предшествовавших АРТ-схем: медианных 6 (3–11);
    • продолжительность ВИЧ-терапии: медианных 27 лет (19,9–32,0);
    • число T-лимфоцитов CD4+: медианных 610 клеток/мкл (435–766);
    • наличие мутаций резистентности к INSTI, NNRTI, NRTI или PI: у 0%, 52%, 64% и 36% соответственно;
    • основная причина выбора лечения ВИЧ комплексной АРТ-схемой: резистентность (у 81%), непереносимость (30%), противопоказания (9%);
    • коморбидные состояния: дислипидемия (у 75%), сахарный диабет (69%), гипертония (61%), хроническая болезнь почек (23%).

    Основные характеристики комплексной АРТ-схемы участников:

    • число таблеток в день: медианных 3 (2–9);
    • число АРТ-классов: медианных 2 (1–5);
    • частота приема АРТ-препаратов: ежедневно (90% участников), дважды в день (41%), иной режим (1%).

    Испытуемых либо переводили на экспериментальную АРТ-схему, либо оставляли следовать прежним курсом комплексной АРТ-схемы.

    По прошествии 24 недель к первичной конечной точке эффективности лечения, заявленной пропорцией пациентов, продемонстрировавших вирусную нагрузку РНК ВИЧ-1 ≥ 50 копий/мл, то есть столкнувшихся с вирусологической неудачей, вышли 0,0% (n=0/51), 1,9% (n=1/52) и 0,0% (n=0/25) участников в группах BIC + LEN 25 мг, BIC + LEN 50 мг и контроля. Впрочем, впоследствии, этот один человек с вирусологическим провалом вернулся к статусу вирусной супрессии [1] [2].

    Вирусная супрессия оказалась справедливой для 96,1% (n=49/51), 96,2% (т=50/52) и 100,0% (n=25/25) участников.

    Усредненное изменение числа T-лимфоцитов CD4+ было следующим: +33 (p=0,9893), +5 (p=0,7173) и +43 клеток/мкл.

    Назначение BIC + LEN характеризовалось приемлемой переносимостью. Среди наиболее распространенных нежелательных явлений, связанных с лечением (их частота не превышала 10%): диарея, гипертония, запор, кашель, назофарингит.

    По истечении 48 недель терапии вирусологическая неудача была отмечена для 3,9% (n=2/51), 1,9% (n=1/52) и 0,0% (n=0/25) испытуемых [3].

    Статус вирусной супрессии был подтвержден для 92,2% (n=47/51), 90,4% (n=47/52) и 100% (n=25/25) пациентов.

    Следует понимать, что полученные сведения нельзя назвать полными ввиду отсутствия вирусологических данных у 2 и 4 участников в группах BIC + LEN 25 мг и BIC + LEN 50 мг.

    Изменение числа T-лимфоцитов CD4+ было сопоставимым во всех трех группах.

    Профиль безопасности BIC + LEN каких-либо опасений не вызывал.

     

    КОНТРАРГУМЕНТЫ

    Клиническому изучению биктегравира с ленакапавиром не помешала бы дополнительная информация, имеющая отношение к известным мутациям антиретровирусной резистентности, фармакокинетике, потенциальным лекарственным взаимодействиям.

    Более продолжительные исследования ответят на вопрос, как долго люди, следующие новым АРТ-курсом, смогут поддерживать вирусную супрессию.

    Пока точно неизвестно, насколько хорошо биктегравир с ленакапавиром способен справиться с АРТ-задачами в случае, во-первых, пациентов без исходной вирусологической супрессии, которые уже принимают множество АРТ-препаратов, и, во-вторых, людей с ВИЧ, которые прежде не лечились.

    Нельзя также забывать о проблеме коинфекции ВИЧ и вируса гепатита B: похоже, все однотаблеточные схемы и препараты длительного действия, включая находящиеся на поздних стадиях разработки, не отвечают потребностям данной категории пациентов.

     

    ЧТО ДАЛЬШЕ

    В 48-недельной фазе III данного клинического испытания, которое завершится к концу 2025 года, осуществляется проверка экспериментального однотаблеточного сочетания BIC + LEN 50 мг. Выбор в пользу повышенной дозы ленакапавира обусловлен желанием упростить жизнь людей, живущих с ВИЧ: даже если человек случайно пропустит прием препарата, более высокая доза как бы «простит» этот промах. Простота, когда речь идет о лечении ВИЧ, равнозначна приверженности.

    Эта же комбинация тестируется в клиническом исследовании ARTISTRY-2 (NCT06333808) фазы III, участников которого переводят со стабильной терапии препаратом «Биктарви» (Biktarvy, биктегравир + эмтрицитабин + тенофовира алафенамида фумарат; BIC/FTC/TAF).

  • «Имделтра»: тарлатамаб для лечения мелкоклеточного рака легкого

    «Имделтра»: тарлатамаб для лечения мелкоклеточного рака легкого

    ЧТО ПРОИЗОШЛО

    «Имделтра» (Imdelltra, тарлатамаб) — новый лекарственный препарат, предназначенный для лечения мелкоклеточного рака легкого (МРЛ) на распространенной стадии у взрослых пациентов, который прогрессировал во время или после платиносодержащей химиотерапии.

     

    ОСНОВНЫЕ ФАКТЫ

    Мелкоклеточный рак легкого (МРЛ), будучи в целом неизлечимым заболеванием, по-прежнему остро нуждается в новых лекарственных средствах.

    Тарлатамаб (tarlatamab), разработанный «Амджен» (Amgen), таргетирован на дельта-подобный лиганд 3 (DLL3) — привлекательную терапевтическую мишень ввиду ее высокой специфичности при МРЛ.

    Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) одобрило «Имделтра» (Imdelltra, тарлатамаб) в середине мая 2024 года [1].

    Регуляторный вердикт вынесен в условном порядке, то есть препарату предстоит окончательно подтвердить собственную терапевтическую эффективность.

    Тарлатамаб относится к классу лекарственных соединений, называемых привлекающими T-клетки биспецифическими активаторами (bispecific T cell engager, BiTE). Это синтетические биспецифические моноклональные антитела, направляющие T-клеточную цитотоксическую активность иммунной системы организма против раковых клеток.

    Инструкция по медицинскому применению лекарственного препарата «Имделтра» снабжена чернорамочным предупреждением о рисках развития синдрома выброса цитокинов (CRS) и неврологической токсичности, включая синдром нейротоксичности, ассоциированный с иммунными эффекторными клетками (ICANS). Эти нежелательные явления могут быть серьезными или жизнеугрожающими.

    Для американских пациентов стоимость лечения препаратом «Имделтра» составляет $31,5 тыс. в первом 28-дневном терапевтическом цикле и $30 тыс. в каждом последующем. В среднем терапия обойдется в $166,5 тыс., если исходить из продолжительности лечения в 5,5 циклов.

    Согласно отраслевым прогнозам, к 2028 году продажи «Имделтра» доберутся до $850 млн. Пиковый спрос, как предполагается, превысит $2 млрд.

    «Имделтра» (Imdelltra, тарлатамаб)

     

    ПРЯМАЯ РЕЧЬ

    «Распространенный МРЛ — сложное и тяжелое заболевание, и менее 3% пациентов живут дольше пяти лет. Удивительно стойкие ответы на назначение тарлатамаба представляют собой серьезный прорыв в лечении».

    Дэвид Кэрбон (David Carbone), директор Центра торакальной онкологии Джеймса при медицинском центре Университета штата Огайо (США).

    «После десятилетий минимального прогресса в лечении МРЛ на распространенной стадии наконец-то появился эффективный препарат против этого агрессивного заболевания».

    Лори Фентон Амброуз (Laurie Fenton Ambrose), соучредитель, президент и исполнительный директор «Вместе против рака легкого» (GO2 for Lung Cancer).

    «Обеспечиваемое тарлатамабом приблизительно трехкратное увеличение продолжительности выживания — переломный момент для пациентов и их семей».

    Пол Бертон (Paul Burton), медицинский директор «Амджен» (Amgen).

    «Одобрение препарата „Имделтра“ знаменует собой поворотный момент для пациентов с МРЛ на распространенной стадии».

    Джей Брэднер (Jay Bradner), исполнительный вице-президент по исследованиям и разработкам и директор по науке «Амджен» (Amgen).

     

    СУТЬ ВОПРОСА

    Мелкоклеточный рак легкого (МРЛ) — агрессивная высокозлокачественная нейроэндокринная опухоль (НЭО), на долю которой ежегодно приходится 13–15% диагнозов рака легкого [1] [2] [3]. Прогноз для пациентов с МРЛ неутешителен: 5-летняя выживаемость составляет от 27% для пациентов с локализованным заболеванием и до 3 % — с метастатическим [1].

    На момент постановки диагноза мелкоклеточного рака легкого он зачастую находится на поздней стадии и характеризуется быстрым, ускоренным вдвое прогрессированием (по сравнению с немелкоклеточным), склонностью к раннему метастазированию, а также недолгосрочными ответами на существующие стандартные методы лечения, за которыми почти всегда следуют развитие лекарственной устойчивости и рецидив [4] [5].

    В совокупности указанные факторы привели к тому, что МРЛ стали называть не поддающимся лечению раком, ведь подавляющему большинству пациентов не удается достичь долгосрочного контроля над заболеванием с помощью доступных на сегодня способов терапии. Ни одно таргетное лечение против МРЛ не показало себя лучше, чем существующие методы терапии — даже в исследованиях со специально отобранными группами пациентов [6].

    Сейчас первоочередное лечение мелкоклеточного рака легкого осуществляется платиносодержащей химиотерапией (цисплатин с этопозидом или карбоплатин с этопозидом) с сопутствующей лучевой терапией — при МРЛ на локализованной стадии; вслед за этим пациенты с полным ответом проходят профилактическое облучение черепа [7] [8]. При МРЛ на распространенной стадии назначают такую же химиотерапию препаратами платины, дополненную блокатором PD-L1 [8].

    Химиотерапевтический топотекан свыше двух десятилетий был единственным одобренным лекарственным средством для терапии второй линии МРЛ — пока в середине 2020 года ни появился лурбинектедин против рецидивирующего МРЛ [7] [9] [10].

    «Зепзелка»: новое лекарство против мелкоклеточного рака легкого

    Лурбинектедин должен стать новым стандартом терапии второй линии МРЛ вместо топотекана.

    Ни один лекарственный препарат или терапевтическая схема не получили одобрения регуляторов для лечения мелкоклеточного рака легкого, который не отвечает на терапию или рецидивирует после двух или более линий терапии. Скромное улучшение клинических исходов при использовании существующих методов лечения и практически неизбежное развитие резистентности и рецидивы после первоочередной химиотерапии служат мощным стимулом для постоянного поиска более эффективных фармакологических подходов.

    Ингибиторы иммунных контрольных точек (ИИКТ) значительно улучшили результаты лечения пациентов с куда более часто встречающимся немелкоклеточным раком легкого (НМРЛ) и многими иными видами солидных опухолей. Несмотря на то что высокий уровень опухолевых мутаций, наблюдаемый при МРЛ, коррелирует с улучшением ответа на назначение ИИКТ [2] [11], добавление последних к первоочередной химиотерапии обеспечило преобразующий эффект лишь у небольшой группы пациентов, причем, согласно раннему ретроспективному анализа, такой эффект, скорее всего, ограничен пациентами с изначально более воспаленными опухолями [12] [13] [14].

    Без оглядки на очевидное отсутствие пользы, установленное в краткосрочных исследованиях применения ИИКТ против МРЛ, следует отметить, что обновленные данные долгосрочных наблюдений за пациентами с прежде нелеченным МРЛ на запущенной стадии из клинических испытаний CASPIAN (NCT03043872) и KEYNOTE-604 (NCT03066778) выявили следующее: длительная поддерживающая терапия (свыше 3 лет в первом исследовании и до 35 циклов лечения во втором) путем назначения ИИКТ и химиопрепаратов привела к значительному улучшению общей выживаемости по сравнению с химиотерапией только этопозидом и платиной — в течение 3 лет в живых осталось втрое больше пациентов [12] [13].

    Резистентность к ИИКТ-терапии при мелкоклеточном раке легкого, есть мнение, обусловлена несколькими факторами, включая снижение регуляции молекул главного комплекса гистосовместимости (MHC), нарушение презентации антигена, высокую внутриопухолевую гетерогенность [15] [16].

     

    КАК ЭТО РАБОТАЕТ

    Одна из стратегий обхода недостаточности канонических путей антиген-презентации заключена в нацеливании на альтернативный белок, находящийся на клеточной поверхности опухолевой клетки. Дельта-подобный лиганд 3 (DLL3) — привлекательная опухолеспецифическая мишень благодаря тому, что этот белок характеризуется уникальной сверхэкспрессией на клеточной поверхности клеток мелкоклеточного рака легкого (МРЛ) и других высокозлокачественных нейроэндокринных образований (НЭО) [1].

    Ген DLL3 кодирует ингибиторный лиганд, подавляющий Notch-сигнализацию в клетках МРЛ [2]. Сигнальный Notch-путь является эволюционно консервативным, а Notch-сигнализация при МРЛ вовлечена в многочисленные онкогенные клеточные процессы, такие как клеточная пролиферация, пластичность нейроэндокринных клеток, дифференцировка, химиорезистентность и модуляция иммунного микроокружения [3].

    DLL3 — атипичный лиганд Notch, сверхэкспрессия которого способствует росту клеток МРЛ и усиливает их миграционную и инвазивную способность [4]. DLL3 участвует в формировании метастатического и резистентного к лечению фенотипа при НЭО, способствуя пролиферации клеток и приобретению устойчивости к платиносодержащей химиотерапии [5] [6].

    Экспрессия DLL3 в нормальных клетках находится на низком уровне, будучи в основном ограниченной внутриклеточно (аппаратом Гольджи и цитоплазматическими везикулами), тогда как в клетках МРЛ она повышена и перемещается на их поверхность [7]. Считается, что в физиологических условиях трансмембранная область и фланкирующие последовательности в белке DLL3 действуют как сдерживающий сигнал, который не только ограничивает DLL3 внутриклеточной локализацией, но и организует его экспрессию на минимальном или вовсе отсутствующем уровне [8].

    Значительная сверхэкспрессия белка DLL3 приводит к аберрантной экспрессии на клеточной поверхности [8], как это наблюдается при МРЛ, хотя молекулярные механизмы, лежащие в основе сверхэкспрессии DLL3 в трансформированных клетках, еще не до конца определены. До 85–94% опухолей МРЛ экспрессируют белок DLL3 на своей клеточной поверхности [1] [9] [10].

    DLL также широко экспрессирует при других НЭО, таких как легочная нейроэндокринная опухоль, гастроэнтеропанкреатическая, мочевого пузыря, простаты, шейки матки [11]. Высокий уровень экспрессии DLL3 коррелирует с прогрессированием заболевания и плохими исходами по показателю выживаемости [11].

    Тарлатамаб (tarlatamab, AMG 757), разработанный «Амджен» (Amgen), относится к классу лекарственных соединений, называемых привлекающими T-клетки биспецифическими активаторами (bispecific T cell engager, BiTE). Это синтетические биспецифические моноклональные антитела, направляющие T-клеточную цитотоксическую активность иммунной системы организма против раковых клеток [12].

    Тарлатамаб располагает двойным сродством к DLL3 на опухолевых клетках и CD3 на Т-клетках. Молекула тарлатамаба состоит из двух одноцепочечных вариабельных фрагментов (scFv), соединенных коротким гибким линкером, и включает стабильный, не имеющий эффекторных функций домен кристаллизующегося фрагмента (Fc), который необходим для продления периода полувыведения [13] [14].

    Тарлатамаб формирует цитолитический синапс путем одновременного связывания с опухолевыми клетками и Т-клетками, что отражается активацией и пролиферацией Т-клеток, а также транзиторной выработкой цитокинов. Активированные Т-клетки высвобождают порообразующие ферменты, такие как перфорин и гранзим В, которые вызывают апоптоз опухолевых клеток [15] [16]. Пролиферация активированных Т-клеток приводит к росту количества эффекторных Т-клеток вблизи опухоли с последующим усилением противоопухолевого эффекта [17].

     

    КЛИНИЧЕСКИЕ ПОДРОБНОСТИ

    Клиническое исследование DeLLphi-301 (NCT05060016) фазы II (рандомизированное, открытое, многоцентровое, международное) охватило взрослых пациентов (n=188) с мелкоклеточным раком легкого (МРЛ) на распространенной стадии, уже прошедшим хотя бы две линии терапии.

    Среди основных требований к участию: прогрессирование или рецидив МРЛ вслед за одной линией платиносодержащей химиотерапии и как минимум одной линией другой терапии.

    Испытуемым назначали тарлатамаб (tarlatamab) внутривенно каждые 2 недели в дозе 10 мг или 100 мг — до момента прогрессирования заболевания.

    Среди основных характеристик пациентов: медиана возраста 66 лет (49–80) и 62 года (34–80), мужчин 71% и 70%; метастатическое заболевание у 94% и 93%, метастазирование в головной мозг у 12% и 36%, в печень у 35% и 34%; медианное число ранее проведенных курсов лечения 2,0 (2–6) и 2,0 (1–8), число предшествовавших линий терапии — 2 (65% и 55%), 3 (18% и 25%), свыше трех (18% и 18%), применение блокатора PD-(L)1 — 82% и 70%.

    По прошествии наблюдений на протяжении медианных 10,6 месяца (95% ДИ [здесь и далее]: 9,2–11,3) и 10,3 месяца (9,2–11,5) в группах 10- и 100-мг дозы тарлатамаба результаты получились следующими [1].

    Частоты объективного ответа (ORR) составили 40% (29–52) и 32% (21–44) — соответственно в вышеуказанных группах. При этом частоты полных ответов (CR) получились равными 1% и 8%, частоты частичных ответов (PR) — 39% и 24%.

    Медианы длительности ответа (DoR) достигнуты не были: NE (5,9–NE) и NE (6,6–NE). Ответ на протяжении как минимум 6 месяцев был зарегистрирован среди 58% и 61% пациентов, хотя бы 9 месяцев — 25% и 36%.

    Частоты контроля заболевания (DCR): 70% (60–79) и 63% (52–73). Медианы длительности контроля заболевания: 6,9 месяца (5,4–9,7) и 6,7 месяца (4,2–NE).

    Медианы выживаемости без прогрессирования (PFS) составили 4,9 месяца (2,9–6,7) и 3,9 месяца (2,6–4,4).

    Оценочные вероятности сохранения статуса PFS на протяжении 6 месяцев: 40% (30–50) и 34% (24–45); на протяжении 9 месяцев: 28% (19–38) и 27% (17–37).

    Оценочные вероятности общей выживаемости (OS) в течение 6 месяцев: 73% (63–81) и 71% (60–80); в течение 9 месяцев: 68% (57–77) и 66% (54–75).

    Среди наиболее распространенных нежелательных явлений (НЯ) при назначении 10- и 100-мг дозы тарлатамаба: синдром выброса цитокинов (у 51% и 61% пациентов, в основном с легко-умеренной степенью выраженности), снижение аппетита (29% и 44%), пирексия (35% и 33%), запор (27% и 25%), анемия (26% и 25%).

    Со связанными с лечением НЯ в тяжелой форме (или хуже) столкнулись 26% и 33% испытуемых. По причине таких НЯ пропустить дозу тарлатамаба или снизить ее пришлось 13% и 29% участников, а полностью прекратить лечение — 3% и 3%. Один пациент (1%) в 10-мг группе тарлатамаба умер вследствие НЯ, проявившегося как дыхательная недостаточность, которая развилась по причине лечения.

    Cиндром нейротоксичности, ассоциированный с иммунными эффекторными клетками (ICANS), и связанные неврологические события были зарегистрированы среди 8% и 28% человек.

     

    ЧТО ДАЛЬШЕ

    «Амджен» (Amgen) продолжает клиническое изучение тарлатамаба (tarlatamab) в лечении мелкоклеточного рака легкого (МРЛ):

    • DeLLphi-302 (NCT04885998) фазы Ib: тарлатамаб вместе с AMG 404, экспериментальным блокатором PD-1, — терапия МРЛ второй линии или позже;
    • DeLLphi-303 (NCT05361395) фазы Ib: тарлатамаб на фоне стандартной терапии (карбоплатин и этопозид вкупе с атезолизумабом или дурвалумабом) — первоочередное лечение МРЛ на распространенной стадии;
    • DeLLphi-304 (NCT05740566) фазы III: мононазначение тарлатамаба в сравнении со стандартной терапией (лурбинектедин, топотекан, амрубицин) — терапия второй линии МРЛ;
    • DeLLphi-306 (NCT06117774) фазы III: моноприменение тарлатамаба после химиолучевой терапии при МРЛ на ранней стадии.

    Тарлатамаб также тестируется в DeLLpro-300 (NCT04702737) фазы Ib среди пациентов с нейроэндокринным раком предстательной железы, ранее прошедших хотя бы одну линию терапии.

     

    ЭКСПЕРТНЫЕ КОММЕНТАРИИ

    Тарлатамаб (tarlatamab), прошедший клиническое испытание DeLLphi-301 (NCT05060016) фазы II, проявил стойкую противоопухолевую активность у ранее лечившихся пациентов с мелкоклеточным раком легкого (МРЛ).

    Назначение тарлатамаба в более низкой дозе (10 мг) было выбрано для последующих исследований этого препарата, поскольку характеризовалось более благоприятным соотношением пользы и риска, чем 100-мг доза.

    Объективный ответ был достигнут 40% пациентов, и он значительно превысил исторический контрольный показатель в 15% [1] [2]. Медиана длительности ответа (DoR) еще не установилась, медиана общей выживаемости (OS) зафиксировалась на 14,3 месяца. Продемонстрированная терапевтическая эффективность особенно примечательна с учетом того, что до сих пор не предложено одобренных методов лечения МРЛ в рамках терапии, следующей за второй линией.

    Результаты испытания уместно рассматривать в контексте реальных исследований препаратов для третьей и последующих линий терапии, в которых частота объективного ответа (ORR) уложилась в 14–21%, медиана DoR не превысила 3 месяца, а медиана OS ограничилась 6 месяцами [3] [4] [5] [6] [7].

    Более того, клинические исходы, обеспеченные тарлатамабом, выглядят многообещающими при их сравнении с таковыми в ходе второлинейного назначения современных стандартных препаратов: топотекана (ORR 17% и 24%, медиана DoR 3,6 и 4,2 месяца, медиана OS 6,3 и 7,8 месяца [8] [9]) и лурбинектедина (ORR 35%, медиана DoR 5,3 месяца, медиана OS 9,3 месяца [10]).

    Тарлатамаб представляет собой совершенно новый иммунотерапевтический подход к мелкоклеточному раку легкого — типу опухоли, характеризующемуся иммуносупрессивным микроокружением [11] [12]. Хотя блокаторы PD-L1 входят в стандартную схему химиоиммунотерапии МРЛ на распространенной стадии, снижение регуляции белков класса I главного комплекса гистосовместимости (MHC-I) является распространенным механизмом ухода от иммунного надзора [13]. При этом тарлатамаб не полагается на экспрессию MHC-I, то есть его терапевтическое действие не зависит от презентации пептидного антигена и специфичности T-клеточного рецептора (TCR) — вместо этого он приводит Т-клетки в непосредственную близость к опухолевым клеткам МРЛ путем связывания DLL3 и CD3, что отражается образованием цитолитического синапса и лизисом раковой клетки [14] [15].

    Фактически происходит имитация физиологических процессов, наблюдаемых в ходе T-клеточной атаки опухолевых клеток. Такой механизм действия делает тарлатамаб особенно актуальным в лечении мелкоклеточного рака легкого.

    Учитывая особенности механизма действия тарлатамаба, его применение несет риски развития цитокинового шторма, синдрома нейротоксичности, ассоциированного с иммунными эффекторными клетками (ICANS), а также связанных неврологических событий — все они, будучи в целом успешно купируемыми стандартными методами, являются характерными для T-клеточной иммунотерапии.

     

    РЫНОЧНАЯ ОБСТАНОВКА

    Когда в конце августа 2019 года «ЭббВи» (AbbVie) сообщила о полном сворачивании программы сокрушительно провалившегося ровалпитузумаба тесирина (rovalpituzumab tesirine, Rova-T) — конъюгата моноклонального антитела, таргетированного на DLL3 и несущего цитотоксический пирролобензодиазепин (PBD), — можно было подумать, что DLL3 вообще не состоятелен как терапевтическая мишень в задаче лечения мелкоклеточного рака легкого (МРЛ).

    Более того, «ЭббВи» прилично разорилась: за покупку «Стемсентрикс» (Stemcentrx), оригинатора Rova-T, в апреле 2016 года было выложено $5,8 млрд наличными и в акциях.

    Успех тарлатамаба (tarlatamab) вернул уверенность в оправданности DLL3-нацеливания. Впрочем, совсем немногие игроки фармотрасли продолжают обкатывать эту тему.

    Так, «Харпун терапьютикс» (Harpoon Therapeutics) совместно с «Рош» (Roche) развивает HPN328 — лекарственное соединение, относящееся к триспецифическим активирующим T-клетки конструкциям (Tri-specific T cell-Activating Construct, TriTAC). В клиническом испытании NCT04471727 фазы I/II, согласно промежуточным результатам, среди пациентов с МРЛ был получен 48-процентный (n=11/23) объективный ответ и 32-процентный (n=6/19) подтвержденный объективный ответ.

    Harpoon Therapeutics: новая модальность иммуноонкологического лечения

    Триспецифические активирующие T-клетки конструкции (TriTAC) как усовершенствованный вариант BiTE-антител.

    Сама «Рош» исследует мультиспецифическое антитело RO7616789, таргетированное на DLL3, CD137 и CD3.

    «Фейниз терапьютикс» (Phanes Therapeutics) трудится над биспецифическим антителом PT217, связывающим DLL3 и CD47.

    Не забыты биспецифические антитела, по аналогии с тарлатамабом связывающие DLL3/CD3 : «Бёрингер Ингельхайм» (Boehringer Ingelheim) пробует силы с BI 764532, а китайская «Чилу фармасьютикал» (Qilu Pharmaceutical) тестирует QLS31904.

    Особняком стоит терапия естественными киллерами (NK-92) — CAR-трансдуцированными вектором, кодирующим scFv-домен против DLL3: ее проверяет Онкологический институт и больница Тяньцзиньского медицинского университета (TMUCIH).

  • «Санленка»: ленакапавир для лечения ВИЧ-инфекции с множественной лекарственной устойчивостью

    «Санленка»: ленакапавир для лечения ВИЧ-инфекции с множественной лекарственной устойчивостью

    ЧТО ПРОИЗОШЛО

    «Санленка» (Sunlenca, ленакапавир) — новый лекарственный препарат, предназначенный для антиретровирусной терапии (АРТ) взрослых пациентов с инфекцией вируса иммунодефицита человека 1 (ВИЧ-1) с множественной лекарственной устойчивостью (МЛУ).

     

    ОСНОВНЫЕ ФАКТЫ

    Приблизительно 2% популяции ВИЧ-инфицированных характеризуются мутационной резистентностью вируса к назначению существующих АРТ-препаратов, что делает весьма проблематичной задачу достижения и поддерживания статуса вирусной супрессии.

    Ленакапавир (lenacapavir; LEN), разработанный «Гилеад сайенсиз» (Gilead Sciences), — первый представитель нового класса АРТ-препаратов, называемых ингибиторами капсида ВИЧ.

    «Санленка» применяется совместно с другими АРТ-препаратами в составе комплексных схем лечения, подбираемых в индивидуальном порядке.

    В поддерживающем режиме АРТ-терапии «Санленка» назначается подкожными инъекциями 1 раз в 6 месяцев.

    «Санленка» получил маркетинговое разрешение Европейского агентства по лекарственным средствам (EMA) в середине августа 2022 года: ленакапавир показан в том случае, если невозможным иным способом подобрать эффективную супрессивную АРТ-схему [1].

    «Санленка» одобрен Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) в конце декабря 2022 года: ленакапавир показан в том случае, если текущая АРТ-схема перестала удовлетворять по причине резистентности, непереносимости или небезопасности [2].

    В России «Санленка» не зарегистрирован, соответствующих клинических испытаний не проводится.

    «Санленка» (Sunlenca, ленакапавир)

     

    ПРЯМАЯ РЕЧЬ

    «Ленакапавир, предлагая долгожданный вариант терапии дважды в год, удовлетворит критически важную потребность людей со сложной историей лечения, подверженных большому риску прогрессирования заболевания».

    Жан-Мишель Молина (Jean-Michel Molina), заведующий отделением инфекционных болезней в больницах Сен-Луи и Ларибуазьер (Париж, Франция).

    «Доступность новых классов антиретровирусных препаратов крайне важна для людей с множественной лекарственной устойчивостью к ВИЧ, не отвечающих на доступную терапию».

    Сорана Сегал-Маурер (Sorana Segal-Maurer), заведующая отделением инфекционных болезней в больнице Ньюйорк-Пресбитериан Куинс (Нью-Йорк, США).

    «Появление ленакапавира, возможно, поможет сложным пациентам прожить более долгую и здоровую жизнь».

    Дебра Бирнкрант (Debra Birnkrant), директор департамента противовирусных препаратов в Центре по оценке и изучению лекарственных препаратов при FDA.

    «Ученые „Гилеад“, разработавшие уникальный и мощный антиретровирусный препарат, продолжают трудиться над тем, чтобы кардинально изменить ситуацию на пути к прекращению эпидемии ВИЧ».

    Дэниел О’Дэй (Daniel O’Day), председатель правления и исполнительный директор «Гилеад сайенсиз» (Gilead Sciences).

     

    СУТЬ ВОПРОСА

    Для подавляющего большинства людей, живущих с инфекцией ВИЧ-1, можно подобрать эффективную АРТ-схему, которая продолжительно и надежно справляется с задачей супрессии (подавления) вируса [1].

    Однако в некоторых случаях АРТ-схема сталкивается с неудачей: либо из-за вирусной резистентности (устойчивости) к лекарственным препаратам разных классов, либо по причине неприемлемых нежелательных явлений. У таких людей вирус больше не подавляется в должной степени, что отражается небезопасностью заболевания для них и окружающих [2] [3].

    Инфекция ВИЧ-1 с МЛУ — та, которую не удается контролировать никакими из доступных комбинаций АРТ-препаратов, подвергает пациентов повышенному риску госпитализации, прогрессирования заболевания до синдрома приобретенного иммунодефицита (СПИД) и смертельного исхода [4].

    Ленакапавир: величайшее изобретение, которое спасет человечество

    Gilead Sciences создала абсолютную защиту от заражения ВИЧ двумя инъекциями в год. Ленакапавир: самый полный обзор в мире.

     

    КАК ЭТО РАБОТАЕТ

    В состав каждого вириона ВИЧ-1 входит капсид — белковая оболочка, которая защищает две копии вирусной одноцепочечной РНК и ферментные белки. Жизненный цикл вируса зависит от функционирования капсида на этапах репликации, таких как опосредованный капсидом захват провирусной ДНК ядром клетки, сборка и высвобождение вируса, формирование капсидного ядра.

    Ленакапавир (lenacapavir, GS-6207) — первый представитель нового класса антиретровирусных препаратов, называемых ингибиторами капсида ВИЧ.

    Ленакапавир представляет собой селективный ингибитор капсидной функции ВИЧ-1. Ленакапавир, связываясь с межмолекулярным интерфейсом между N-концевым доменом одной субъединицы капсидного белка (p24) и C-концевым доменом соседней субъединицы в пределах одного капсидного гексамера, подавляет тройку указанных выше функций следующим образом: путем блокирования связывания белков ядерного импорта с капсидом, путем нарушения функционирования вирусных структурных полипротеинов Gag и Gag–Pol и снижения производства субъединиц капсидного белка, путем нарушения скорости объединения капсидных субъединиц, что приводит к деформации капсида [1] [2] [3] [4] [5] [6].

    Итогом применения ленакапавира становится сдерживание репликации вируса.

    Ленакапавир обладает противовирусной активностью, специфичной для ВИЧ-1 и ВИЧ-2; в отношении последнего активность снижена в 15–25 раз. На клеточных культурах активность ленакапавира подтверждена против всех групп ВИЧ-1 (M, N, O), включая подтипы A, A1, AE, AG, B, BF, C, D, E, F и G, — со значениями полумаксимальной эффективной концентрации (EC50) от 20 до 160 пмоль.

    In vitro ленакапавир характеризуется полной противовирусной активностью против мутантных штаммов ВИЧ-1, устойчивым к АРТ-препаратам четырех основных классов, включая нуклеозидные или нуклеотидные ингибиторы обратной транскриптазы (NRTI, NtRTI), ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы (NNRTI), ингибиторы переноса цепи интегразой (INSTI), ингибиторы протеазы (PI) [1] [7] [8].

    Ленакапавир синергически (дополняя и усиливая) взаимодействует с указанными классами АРТ-препаратов и не обладает перекрестной резистентностью к другим АРТ-лекарствам, включая ингибиторы созревания.

    Благодаря пикомолярной активности ленакапавира, низкому клиренсу и медленной кинетике высвобождения одной подкожной инъекции препарата достаточно для сохранения его должной противовирусной активности на протяжении 6 месяцев. Это же справедливо в случае применения пероральной рецептуры ленакапавира один раз в неделю [1] [9] [10].

    Молекулярный дизайн ленакапавира оказался сложнейшей задачей, поскольку итоговое соединение должно было эффективно и селективно воздействовать на капсидные функции ВИЧ, уметь противостоять метаболизирующим лекарственные препараты печеночным ферментам, располагать низким клиренсом и высокой потентностью. Структура соединения и его физико-химические свойства, включая 10 атомов фтора, высокую липофильность и низкую водную растворимость, получились весьма нетипичными, для того чтобы считаться характерными для «лекарственноподобного агента» [11].

     

    КЛИНИЧЕСКИЕ ПОДРОБНОСТИ

    Продолжающееся клиническое исследование CAPELLA (NCT04150068) фазы II/III (рандомизированное, двойное слепое, плацебо-контролируемое, многоцентровое, международное) пригласило взрослых пациентов (n=72) с инфекцией ВИЧ-1 и вирусной нагрузкой РНК ВИЧ-1 ≥ 400 копий/мл, указывающей на провал той схемы АРТ, которой они придерживаются.

    Основным критерием пригодности включения в испытание была множественная лекарственная устойчивость ВИЧ-1, то есть:

    • Наличие резистентности как минимум к двум АРТ-препаратам, относящимся по крайней мере к трем классам из четырех основных (NRTI/NtRTI, NNRTI, INSTI, PI). При этом резистентность к эмтрицитабину (emtricitabine; FTC) или ламивудину (lamivudine; 3TC), связанная с наличием мутации M184V/I RT, не использовалась для определения пригодности.
    • Должно оставаться не более двух полностью активных АРТ-препарата из четырех основных классов, которые могут быть эффективно скомбинированы в подходящую для конкретного испытуемого схему терапии, учитывающую резистентность, переносимость, противопоказания, безопасность, доступность или приемлемость. Из этой схемы исключались: атазанвир (atazanvir; ATV) + кобицистат (cobicistat; COBI), атазанвир + ритонавир (ritonavir; r), эфавиренз (efavirenz; EFV), этравирин (etravirine;ETV) или невирапин (nevirapine, NVP) — ввиду их потенциального взаимодействия с ленакапавиром.

    Среди основных характеристик заболевания участников:

    • усредненная вирусная нагрузка РНК ВИЧ-1: 4,17 ±1,03 log10 копий/мл;
    • число T-клеток CD4+ меньше 200 кл/мл: у 64% человек;
    • резистентность к NRTI (NtRTI), NNRTI, PI или INSTI: у 99%, 97%, 81% и 69%;
    • резистентность ко всем четырем основным классам АРТ-препаратов: у 46%;
    • резистентность к ингибиторам входа (ингибиторам слияния) — энфувиртиду (enfuvirtide; ENF), фостемсавиру (fostemsavir; FTR), ибализумабу (ibalizumab; IBA), маравироку (maraviroc; MVC), применяемым для борьбы с МЛУ: у 9%, 31%, 29% и 67%.

    Протокол исследования предусматривал разнесение пациентов по двум когортам — в зависимости от того, как изменился уровень вирусной нагрузки РНК ВИЧ-1 в плазме за период 14–30 дней от момента скрининга до начала испытания.

    Если вирусная нагрузка снизилась менее чем на 0,5 log10 копий/мл (то есть наблюдалась стабильная виремия ввиду отсутствия ответа на применяемую АРТ-схему) и она составляла 400 копий/мл и более, пациенты отправлялись в когорту 1.

    Если вирусная нагрузка снизилась хотя бы на 0,5 log10 копий/мл или была ниже 400 копий/мл, пациенты примыкали к когорте 2.

    Участники когорты 1, продолжающие придерживаться провальной АРТ-схемы, получали пероральный ленакапавир или плацебо — на протяжении 14-дневного этапа функциональной монотерапии. Далее они, уже переключившись на оптимизированную фоновую терапии (ОФТ), переходили к 52-недельному этапу поддерживающей терапии: группе ленакапавира назначали подкожный ленакапавир каждые 6 месяцев (после нагрузочной дозы), группе плацебо — пероральный ленакапавир (в 1-й, 2-й и 8-й дни), а затем подкожный ленакапавир каждые 6 месяцев (после нагрузочной дозы).

    Оптимизированная фоновая терапия (ОФТ) — набор АРТ-препаратов, которые выступают основой лечения ВИЧ-инфекции и которые подбираются в индивидуальном порядке, чтобы наилучшим образом контролировать вирус, исходя из особенностей конкретного пациента, таких как предыдущий опыт лечения, резистентность, нежелательные явления.

    Участники когорты 2, придерживающиеся ОФТ, вначале проходили 14-дневный этап функциональной монотерапии пероральным ленакапавиром, а затем переходили к 52-недельному этапу поддерживающей терапии подкожным ленакапавиром каждые 6 месяцев (после нагрузочной дозы).

    К первичной конечной точке эффективности лечения, установленной пропорцией пациентов из когорты 1, которые по завершении 14-дневного этапа функциональной монотерапии продемонстрировали снижение вирусной нагрузки РНК ВИЧ-1 в плазме как минимум на 0,5 log10 копий/мл, вышли 88% пациентов (n=21/24) в группе ленакапавира и 17% (n=2/12) в группе плацебо (p<0,001) [1].

    Усредненная вирусная нагрузка снизилась на 2,10 ±0,15 log10 копий/мл — против прибавления на 0,07 ±0,22 log10 копий/мл.

    К двум вторичным конечным точкам эффективности лечения, заявленным пропорцией пациентов в когорте 1, которые по прошествии 26 недель этапа поддерживающей терапии показали вирусную нагрузку РНК ВИЧ-1 ниже 50 копий/мл или ниже 200 копий/мл, вышли соответственно 81% (n=29/36) и 89% (n=32/36) испытуемых. Усредненная вирусная нагрузка снизилась на 2,58 ±1,04 log10 копий/мл.

    Указанные показатели для участников из когорты 2 были засвидетельствованы для 83% (n=30/36) и 86% (n=31/36) пациентов. Усредненная вирусная нагрузка снизилась на 2,49 ±1,34 log10 копий/мл.

    На 26-й неделе этапа поддерживающей терапии ленакапавиром усредненное число T-лимфоцитов CD4+ увеличилось на 75 клеток/мкл и 104 клеток/мкл — соответственно в когорте 1 и когорте 2. В целом пропорция пациентов с числом T-лимфоцитов CD4+ меньше 50 клеток/мкл снизилась с 24% (n=17/72) до 0% (n=0/67).

    Резистентность к ленакапавиру развилась у 11% (n=8/72) испытуемых. Устойчивость к лечению была вызвана аминокислотными заменами M66I, M66I + N74D, K70H или Q67H + K70R; все эти мутации произошли в аминокислотных остатках, которые ранее были выявлены в ходе in vitro проверки ленакапавира на резистентность [2].

    Несмотря на развившуюся резистентность к ленакапавиру, половина пациентов (n=4/8) всё же продемонстрировала должную вирусную супрессию (уровень РНК ВИЧ-1 ниже 50 копий/мл) в ходе назначения этого препарата.

    Ленакапавир характеризовался приемлемой переносимостью. Каких-либо серьезных нежелательных явлений в ответ на его применение не выявлено.

    По истечении 52 недель назначения ленакапавира 83% (n=30/36) и 86% (n=31/36) пациентов в когорте 1 засвидетельствовали вирусную нагрузку РНК ВИЧ-1 соответственно ниже 50 копий/мл и ниже 200 копий/мл [3].

    В целом у 13% (n=9/72) испытуемых развилась устойчивость к ленакапавиру, однако у почти половины резистентных участников (n=4/9) была отмечена должная вирусная супрессия.

    После 2 лет терапии ленакапавиром статус вирусной супрессии был справедлив для 82% (n=44/54) участников. Усредненная прибавка числа T-лимфоцитов CD4+ за это время составила 122 клетки/мкл. Пропорция пациентов с числом T-лимфоцитов CD4+ меньше 200 клеток/мкл и 50 клеток/мкл снизилась с 64% до 29% и с 24% до 0% соответственно [4].

    Частота резистентности к ленакапавиру выросла до 19% (n=14/72). Во всех случаях пациенты имели высокий риск формирования лекарственной устойчивости ввиду либо не полностью активных АРТ-препаратов в рамках ОФТ (n=4), либо неоптимальной приверженности ОФТ (n=10). Половина испытуемых, продолжая придерживаться терапии ленакапавиром, впоследствии достигла должной вирусной супрессии.

     

    КОНТРАРГУМЕНТЫ

    Ленакапавир, как и в случае каждого инновационного лекарственного препарата, надежно защищенного патентами, имеет проблемы с ценой и доступностью.

    Для американских пациентов, медицинское обслуживание которых не покрыто страховкой, первый год лечения препаратом «Санленка» обойдется в 42 тыс. долларов (без учета скидок и дисконтов) [1].

    Согласно оценочному анализу, ленакапавир вполне можно реализовывать по цене 35–40 долларов в год, учитывая себестоимость ингредиентов, производственные расходы и 30-процентную прибыль, — при условии, что препаратом будут пользоваться не менее чем 10 млн человек в год [2]. Столь широкий охват реалистичен, поскольку ленакапавир, назначаемый двумя инъекциями в год, продемонстрировал 100-процентную эффективность в задаче доконтактной профилактики (PrEP) инфекции ВИЧ.

     

    ЧТО ДАЛЬШЕ

    «Гилеад» продолжает масштабную клиническую проверку ленакапавира, надеясь найти для него куда более широкое применение в АРТ-схемах ВИЧ-инфекции.

    Если говорить о людях, живущих с ВИЧ, которые благодаря стабильному курсу АРТ достигли статуса вирусологической супрессии (уровень РНК ВИЧ-1 < 50 копий/мл или неопределяемый), то ленакапавир изучается в следующих клинических исследованиях.

    ARTISTRY-1 (NCT05502341) фазы II/III (n=671) проверяет оправданность перехода с комплексной АРТ-схемы на ежедневную пероральную комбинацию, которая составлена из 75-мг биктегравира (bictegravir; BIC) и 25- или 50-мг ленакапавира (lenacapavir; LEN). Под комплексной АРТ-схемой понимается та терапия, которая была выбрана ввиду резистентности, непереносимости или противопоказаний к однотаблеточным АРТ-схемам.

    hiv-art-hands
    Биктегравир + ленакапавир: одна каждодневная таблетка для лечения ВИЧ

    Gilead Sciences разработала новую ежедневную АРТ-схему из двух препаратов.

    ARTISTRY-2 (NCT06333808) фазы III (n=546) тестирует переключение с ежедневного однотаблеточного «Биктарви» (Biktarvy, биктегравир + эмтрицитабин + тенофовира алафенамида фумарат; BIC/FTC/TAF) на ежедневную пероральную комбинацию BIC и LEN (75 мг + 50 мг).

    NCT05052996 фазы II (n=142) обкатывает возможность перевода с ежедневного однотаблеточного «Биктарви» на еженедельную пероральную комбинацию из 300-мг ленакапавира и 2-мг ислатравира (islatravir; ISL), экспериментального нуклеозидного ингибитора транслокации обратной транскриптазы (NRTTI) авторства «Мерк и Ко» (Merck & Co.).

    one-pill-in-hand
    Лечение ВИЧ одной таблеткой один раз в неделю

    Ленакапавир и ислатравир, назначаемые каждые 7 дней, не хуже, чем «Биктарви», применяемый каждый день.

    NCT05729568 фазы II (n=83) оценивает состоятельность замены ежедневной пероральной АРТ-схемы, состоящей из не более чем двух классов АРТ-препаратов, на назначаемое 1 раз в 6 месяцев инъекционное сочетание подкожного 927-мг ленакапавира с внутривенными теропавимабом (teropavimab, GS-5423) и зинлирвимабом (zinlirvimab, GS-2872), нейтрализующими антителами широкого спектра действия (bNAb).

    injection
    Два укола в год для лечения ВИЧ

    Терапия ВИЧ-инфекции инъекциями каждые шесть месяцев.

    Особое место в бизнес-стратегии «Гилеад» занимает клиническая программа PURPOSE, проверяющая гипотезу, что ленакапавир, назначаемый подкожными инъекциями 1 раз в полгода, пригоден для доконтактной профилактики (PrEP) ВИЧ-инфицирования среди диверсифицированной группы людей с повышенным риском заражения. Во всех испытаниях моноприменение ленакапавира сравнивается с ежедневным пероральным PrEP-препаратом «Трувада» (Truvada, эмтрицитабин + тенофовира дизопроксила фумарат; FTC/TDF). Кроме исследования PURPOSE 1 (NCT04994509), которое изучает комбинацию ленакапавира с «Дескови» (Descovy, эмтрицитабин + тенофовира алафенамида фумарат; FTC/TAF) или «Трувадой», сравнивая ее с назначением только последних [1].

    PURPOSE 1 (NCT04994509) фазы III (n=5368): подростки женского пола и молодые женщины (16–25 лет), имеющие секс с мужчинами.

    PURPOSE 2 (NCT04925752) фазы III (n=3295): цисгендерные мужчины, трансгендерные женщины, трансгендерные мужчины или небинарные люди (16 лет и старше), имеющие секс с мужчинами.

    PURPOSE 3 (NCT06101329) фазы II (n=250): женщины (18 лет и старше), имеющие секс с мужчинами.

    PURPOSE 4 (NCT06101342) фазы II (n=250): потребители инъекционных наркотических веществ (18 лет и старше).

    PURPOSE 5 (NCT06513312) фазы II (n=262): цисгендерные мужчины (18 лет и старше), имеющие секс с мужчинами, трансгендерными женщинами, трансгендерными мужчинами, цисгендерными женщинами или небинарными людьми.

     

    ЭКСПЕРТНЫЕ КОММЕНТАРИИ

    В подавляющем большинстве случаев инфекции вируса иммунодефицита человека назначение антиретровирусной терапии предотвращает репликацию вируса, приводит к вирусологической супрессии (ВС), восстанавливает истощенный пул T-клеток CD4+ и иммунную функцию [1] [2] [3].

    Однако высокая эффективность АРТ иногда ограничивается непереносимостью лекарственных препаратов и вызываемыми ими нежелательными явлениями, неоптимальной приверженностью терапии, а также лекарственной устойчивостью, вынуждающей переходить к другим АРТ-схемам.

    Лица с высоким уровнем резистентности составляют очень небольшую часть людей, живущих с ВИЧ: согласно оценкам, осуществленным в США в 2012–2017 гг., их не более 1% [4].

    Данная популяция пациентов определяется по-разному в разных источниках: например, при резистентности к ≥ 2 классам АРТ-препаратов, при провале или прохождении ≥ 3 линий АРТ, при «большом опыте лечения», при наличии МЛУ и т. п. [5] [6] [7] [8] [9] [10] [11] [12]. В любом случае речь идет о тех людях, живущих с ВИЧ, которые, пробуя несколько АРТ-схем, столкнулись с вирусологической неудачей ввиду либо развившейся резистентности к лекарствам из нескольких АРТ-классов, либо непереносимости, либо проблем с безопасностью [13] [14].

    Для того чтобы такие пациенты всё же смогли достичь статуса ВС и затем поддерживать его, составляются схемы оптимизированной фоновой терапии (ОФТ), подбираемые на индивидуальной основе с учетом профиля прежнего лечения, переносимости препаратов, приверженности терапии (комплаентности), лекарственного взаимодействия, доступности препаратов [15] [16] [17]. Ввиду сложностей с подбором конкретных комбинаций АРТ-препаратов данная задача требует выделения дорогостоящих медицинских ресурсов [10]. Однако они необходимы, чтобы избежать риска передачи ВИЧ-инфекции с МЛУ другим людям [18] [19] [20] [21].

    «Санленка» (Sunlenca, ленакапавир; LEN), ингибитор капсида ВИЧ, стал третьим по счету препаратом, ориентированным на АРТ лиц с высоким уровнем резистентности. Так, в начале марта 2018 года появился «Трогарзо» (Trogarzo, ибализумаб; IBA), а в начале июля 2020-го — «Рукобиа» (Rucobia, фостемсавир; FTR). Оба этих препарата относятся к ингибиторам входа (ингибиторам слияния), которые предотвращают проникновение вируса в клетку. Все указанные лекарства не применяются монотерапевтически: они назначаются только в составе ОФТ.

    «Трогарзо» (Trogarzo, ибализумаб).
    «Трогарзо»: новый препарат для лечения ВИЧ с мультилекарственной резистентностью

    Ибализумаб поможет ВИЧ-положительным пациентам, которые не отвечают на применение существующей антиретровирусной терапии.

    • Есть еще ингибиторы входа «Фузеон» (Fuzeon, энфувиртид; ENF) и «Селзентри» / «Целзентри» (Selzentry / Celsentri, маравирок; MVC), но их использование в контексте борьбы с МЛУ более не оправдано ввиду особых требований к началу лечения, недостаточной эффективности или вопросов к безопасности.

    Если стоит вопроса выбора между ленакапавиром (lenacapavir), ибализумабом (ibalizumab) или фостемсавиром (fostemsavir), уместно принять информированное решение, отталкиваясь от систематического обзора и метаанализа, который, охватив ключевые показатели эффективности и безопасности, зарегистрированные в клинических испытаниях, осуществил непрямое сравнение этих препаратов. Следует понимать, что данное исследование профинансировано «Гилеад».

    Выяснилось, что на 24–28-й неделях лечения при использовании АРТ-схемы LEN + ОФТ вероятность достичь ВС выше, чем при применении АРТ-схем IBA + ОФТ, FTR + ОФТ или только ОФТ: соответственно в 8,9 раза (95% ДИ [здесь и далее]: 2,1–38,5), 6,6 раза (1,3–32,3) и 12,7 раза (1,7–95,4). При этом рост количества T-клеток CD4+ приблизительно одинаков вне зависимости от выбора из тройки этих препаратов в составе ОФТ [22].

    Согласно консенсусным рекомендациям по применению новых АРТ-препаратов против ВИЧ-инфекции с МЛУ, выработанных специалистами Американской академией ВИЧ-медицины и Американским колледжем клинической фармации и опубликованных в начале июня 2024 года, выбор между ленакапавиром, ибализумабом или фостемсавиром в целом равнозначен, но необходимо ответить на вопросы, касающиеся доступности этих лекарственных средств, лекарственного взаимодействия, комплаентности [23].

    Согласно анализу выборки из реестра PRESTIGIO (NCT04098315), собирающего данные о ВИЧ-инфицированных с резистентностью ко всем четырем классам АРТ-препаратов, после режимов лечения, включавших FTR, IBA или LEN и с медианой продолжительности 18,7 (5,6–82,7), 14,1 (5,6–39,1) и 30,3 (18,7–33,5) месяца, вирусологическая эффективность (уровень РНК ВИЧ-1 < 200 копий/мл) была справедливой в 67% (n=18/27), 64% (n=7/11) и 90% (n=9/10) случаев. Некоторые пациенты следовали схеме, комбинирующей указанные АРТ-препараты против ВИЧ-1 с МЛУ, в том числе IBA + LEN, IBA + FTR, IBA + FTR + LEN — все с ОФТ [24] [25].

  • «Падцев» + «Китруда»: более чем эффективное первоочередное лечение рака мочевого пузыря

    «Падцев» + «Китруда»: более чем эффективное первоочередное лечение рака мочевого пузыря

    РЕЗЮМЕ

    • Стандарт первоочередного лечения местнораспространенного или метастатического уротелиального рака (читай, рака мочевого пузыря) ждут масштабные изменения.
    • Новый фармакологический подход стал первой альтернативой платиносодержащей химиотерапии.
    • Комбинация препаратов «Падцев» (Padcev, энфортумаб ведотин) и «Китруда» (Keytruda, пембролизумаб) обеспечила лучшие на сегодня клинические исходы.
    • Это открывает решительно новые перспективы в лечении уротелиальной карциномы: можно надеяться на продление общей выживаемости за пределы двух лет.
    • За превосходную эффективность приходится расплачиваться побочными реакциями, местами тяжелыми и изредка фатальными.

     

    ЧТО ПРОИЗОШЛО

    Сочетание лекарственных препаратов «Падцев» (Padcev, энфортумаб ведотин) и «Китруда» (Keytruda, пембролизумаб) можно использовать в первоочередном лечении местнораспространенного или метастатического уротелиального рака у взрослых пациентов.

    Разрешение выдано Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) в середине декабря 2023 года [1].

    Европейское агентство по лекарственным средствам (EMA) одобрило «Падцев» с «Китрудой» для лечения местнораспространенного или метастатического уротелиального рака у взрослых пациентов, уже прошедших платиносодержащую химиотерапию и терапию блокатором PD-(L)1 [2].

    В России энфортумаб ведотин (enfortumab vedotin) получил регистрацию в конце июня 2023 года под названием «Падцев Онко» при таких же, как в Европе, показаниях [3].

     

    ПОЧЕМУ ЭТО ВАЖНО

    Уротелиальный рак, или уротелиальная (переходно-клеточная) карцинома, — тип онкологии, который затрагивает мочевыделительную систему. В 90% случаев речь идет о раке мочевого пузыря, остальные приходятся на почечную лоханку (8%), мочеточник и уретру (2%).

    Нынешнее стандартное первоочередное лечение по данному показанию осуществляется химиотерапией, облучением, PD-(L)1-блокаторами «Тецентриком» (Tecentriq, атезолизумаб) или «Китрудой» (Keytruda, пембролизумаб).

    Приблизительно половина пациентов не подходит для цисплатин-содержащей химиотерапии ввиду таких причин, как общее состояние здоровья, почечная недостаточность, периферическая нейропатия, нарушение слуха, сердечная недостаточность [1] [2] [3] [4] [5] [6]. Химиотерапия с карбоплатином характеризуется ограниченной активностью и плохо переносится [7] [8].

    Применение ингибиторов PD-(L1) ограничено больными, которым нельзя пройти химиотерапию.

    Вне зависимости от методов первоочередного лечения местнораспространенного или метастатического уротелиального рака, никакое из них обычно не приводит к существенным положительным исходам, вынуждая переходить к следующей линии терапии.

     

    NB!

    Инструкция по медицинскому применения лекарственного препарата «Падцев» (Padcev, энфортумаб ведотин) снабжена «чернорамочным» предупреждением о рисках развития тяжелых и фатальных кожных нежелательных реакций, включая синдром Стивенса — Джонсона (SJS) и токсический эпидермальный некролиз (TEN).

     

    РАНЕЕ

    До этого, в начале апреля 2023 года, американский регулятор дозволил применение комбинации «Падцева» (Padcev, энфортумаб ведотин) с «Китрудой» (Keytruda, пембролизумаб) для первоочередного лечения местнораспространенного или метастатического уротелиального рака у взрослых пациентов, которые не пригодны для прохождения химиотерапии с применением цисплатина. Разрешение было выдано условно, то есть лечению предстояло подтвердить свою эффективность [1].

    Прежде «Падцев» был разрешен в терапии второй и третьей линии местнораспространенного или метастатического уротелиального рака, где показал весьма примечательную эффективность.

     

    КАК ЭТО РАБОТАЕТ

    Энфортумаб ведотин (enfortumab vedotin, ASG-22ME), за разработкой которого стоят «Сиджин» (Seagen), которую купила «Пфайзер» (Pfizer), и «Астеллас фарма» (Astellas Pharma), представляет собой конъюгат моноклонального антитела против нектина-4, несущий цитотоксический монометилауристатин E (MMAE).

    Энфортумаб ведотин избирательно связывается с нектином-4 — иммуноглобулиноподобной молекулой клеточной адгезии и опухолеассоциированным антигеном, также известным как белок 4, связанный с рецептором полиовируса (PVRL4, PRR4), который сверхэкспрессирует на поверхности злокачественных клеток при различных солидных опухолях, включая рак мочевого пузыря (в 97% случаев), молочной железы, легких, поджелудочной железы. После интернализации энфортумаба ведотина и протеолитического расщепления линкера происходит связывание MMAE с тубулином, что ингибирует полимеризацию последнего. Это приводит к остановке фазы G2/M клеточного цикла и индуцированию апоптоза опухолевых клеток, сверхэкспрессирующих нектин-4 [1] [2] [3] [4] [5].

    Пембролизумаб (pembrolizumab), продвигаемый «Мерк и Ко» (Merck & Co.), является блокатором PD-1.

     

    ЧТО ВЫЯСНИЛОСЬ

    Регуляторное одобрение сочетания «Падцева» (Padcev, энфортумаб ведотин) и «Китруды» (Keytruda, пембролизумаб) отталкивалось от результатов двух клинических испытаний.

     

    EV-103/KEYNOTE-869

     Продолжающееся клиническое исследование EV-103/KEYNOTE-869 (NCT03288545) фазы Ib/II (рандомизированное, открытое, многоцентровое, международное) пригласило (в когорте K) взрослых пациентов (n=149) с неоперабельным местнораспространенным или метастатическим уротелиальным раком, не подходящих к назначению цисплатин-содержащей химиотерапии и прежде не проходивших лечение.

    Участники получали «Падцев» (Padcev, энфортумаб ведотин) в комбинации с «Китрудой» (Keytruda, пембролизумаб) или только «Падцев».

    Комбинированная терапия энфортумабом ведотином (enfortumab vedotin) и пембролизумабом (pembrolizumab) обеспечила частоту объективного ответа (ORR) на уровне 65% (95% ДИ [здесь и далее]: 53–75), включая 11% полных ответов (CR) и 54% частичных ответов (PR) [1].

    Медиана длительности ответа (DoR) пока не достигнута (10,3 месяца — NR).

    Медиана общей выживаемости (OS) составила 22,3 месяца (19,1–NR).

    Медиана выживаемости без прогрессирования (PFS) еще не зафиксирована (8,3 месяца — NR).

    Лечение только энфортумабом ведотином показало себя менее эффективно:

    • ORR 45% (34–57), в том числе CR 4% и PR 41%;
    • медиана DoR 13,2 месяца (6,1–16,0);
    • медиана OS 21,7 месяца (15,2–NR);
    • медиана PFS 8,0 месяца (6,1–10,4).

    Ранее в этом клиническом исследовании (в когорте A) была засвидетельствована следующая впечатляющая результативность первоочередной комбинации «Падцева» с «Китрудой» [2] [3]:

    • ORR 74% (58–85), включая CR 16% и PR 58%;
    • медиана DoR 25,6 месяца (8,3–NR);
    • 24-месячная DoR у 54% пациентов (27–74);
    • медиана PFS 12,3 месяца (8,0–NR);
    • медиана OS 26,1 месяца (15,7–NR);
    • 24-месячная OS у 56% пациентов (40–70).

     

    EV-302/KEYNOTE-A39

    Продолжающееся опорное клиническое исследование EV-302/KEYNOTE-A39 (NCT04223856) фазы III (рандомизированное, открытое, с активным контролем, многоцентровое, международное), призванное окончательно подтвердить терапевтическую состоятельность первоочередного лечения неоперабельного местнораспространенного или метастатического уротелиального рака сочетанием «Падцева» (Padcev, энфортумаб ведотин) с «Китрудой» (Keytruda, пембролизумаб), осуществляет сравнение этой комбинации со стандартной химиотерапией.

    Лекарственный коктейль изучался среди прежде нелеченных пациентов (n=886), пригодных для прохождения цисплатин- или карбоплатин-содержащей химиотерапией, причем вне зависимости от статуса опухолевой экспрессии PD-L1.

    Среди основных требований к участникам: нельзя было проходить какую-либо системную терапию местнораспространенного или метастатического уротелиального рака за исключением следующих двух случаев — либо неоадъювантная химиотерапия, либо адъювантная химиотерапия с последующей радикальной цистэктомией, вслед за которыми произошел рецидив заболевания, причем по прошествии не менее чем 12 месяцев после указанного лечения.

    Среди основных характеристик испытуемых: медиана возраста 69 лет (22–91), 77% мужчин; у 95% метастатический уротелиальный рак с висцеральным (72%) и печеночным (22%) метастазированием, у 5% местнораспространенный уротелиальный рак; у 85% уротелиальная карцинома, причем у 6% смешанная плоскоклеточная дифференцировка; 46% не пригодны к назначению цисплатина.

    Пациенты получали либо энфортумаб ведотин (enfortumab vedotin) с пембролизумабом (pembrolizumab), либо гемцитабин (gemcitabine) с цисплатином (cisplatin) или карбоплатином (carboplatin) — до момента прогрессирования заболевания или неприемлемой токсичности.

    По прошествии наблюдений в течение медианных 17,2 месяца назначение «Падцева» с «Китрудой» вывело медиану общей выживаемости (OS) к 31,5 месяца (95% ДИ [здесь и далее]: 24,5–NR) — против 16,1 месяца (13,9–18,3) в группе стандартной химиотерапии [1] [2].

    Применение «Падцева» с «Китрудой» снизило риск смерти на относительных 53%: отношение риска (hazard ratio, HR) 0,47 (0,38–0,58; p<0,00001).

    Продление OS и PFS оказалось непротиворечивым среди всех предопределенных подгрупп пациентов, включая разбитых по статусу пригодности к терапии цисплатином и по уровню опухолевой экспрессии PD-L1.

    Медиана выживаемости без прогрессирования (PFS) составила 12,5 месяца (10,4–16,6) — против 6,3 месяца (6,2–6,5). Относительный риск прогрессирования заболевания или смерти снизился на 55%: HR 0,45 (0,38–0,54; p<0,00001).

    Частота подтвержденного объективного ответа (cORR) получилась равной 68% (63–72), в том числе 29% полных ответов (CR) и 39% частичных ответов (PR), — против cORR 44% (40–49; p<0,00001), включая CR 13% и PR 32%.

    Медиана длительности ответа (DoR) в группе «Падцева» с «Китрудой» достигнута не была — против 7 месяцев (6,2–10,2; p<0,00001).

    Энфортумаб ведотин с пембролизумабом отсрочил переход к следующей линии терапии: к моменту анализа данных, очередной курс лечения начали проходить 29% пациентов — против 66% в группе химиотерапии.

    Безопасность сочетания энфортумаба ведотина с пембролизумабом нельзя назвать приемлемой. Так, из-за нежелательных явлений (НЯ) лечение пришлось временно прервать 73% пациентов, снизить дозу — 42%, полностью прекратить терапию — 35%.

    С серьезными НЯ столкнулись 50% испытуемых, с фатальными (острая дыхательная недостаточность, пневмония, пневмонит, интерстициальная болезнь легких) — 4%.

    Среди наиболее распространенных НЯ, помимо существенного изменения лабораторных показателей: сыпь (у 68% пациентов), периферическая нейропатия (67%), усталость (51%), зуд (41%), диарея (38%), алопеция (35%), снижение аппетита (33%), снижение веса (33%), тошнота (26%), запор (26%), сухость глаз (24%), инфекции мочевыводящих путей (21%).

     

    ЧТО ДАЛЬШЕ

    Комбинация энфортумаба ведотина (enfortumab vedotin) с пембролизумабом (pembrolizumab) проходит два клинических испытания EV-303/KEYNOTE-905 (NCT03924895) и EV-304/KEYNOTE-B15 (NCT04700124) фазы III первоочередного лечения неметастатического мышечно-инвазивного рака мочевого пузыря. Лекарственный коктейль назначается в периоперативный период — до и после оперативного вмешательства, предусматривающего радикальную цистэктомию с тазовой лимфаденэктомией. В первом исследовании сравнение осуществляется с применением только хирургии, во втором — хирургии с химиотерапией.

    Энфортумаб ведотин также изучается в лечении широкого спектра солидных опухолей. Клиническое исследование EV-202 (NCT04225117) фазы II пригласило пациентов с местнораспространенными или метастатическими онкологическими заболеваниями, такими как рак молочной железы (HR+/HER2− или трижды негативный), немелкоклеточный рак легкого (НМРЛ), рак головы и шеи, рак желудка, пищевода или пищеводно-желудочного перехода.

    В клиническом исследовании EV-104 (NCT05014139) фазы I тестируется интравезикулярная рецептура энфортумаба ведотина для лечения мышечно-инвазивного рака мочевого пузыря после провала иммунотерапии бациллой Кальметта — Герена (БЦЖ).

     

    БИЗНЕС

    Согласно прогнозам «Астеллас фарма» (Astellas Pharma), общемировые годовые продажи «Падцева» (Padcev, энфортумаб ведотин) могут добраться до 400–500 млрд иен (2,6–3,2 млрд долларов).

    В 2023 году «Падцев», перешагнувший планку в 1 млрд долларов реализации, стал бестселлером: препарат принес 1,1 млрд долларов.

     

    ЭКСПЕРТНЫЕ КОММЕНТАРИИ

    Энфортумаб ведотин (enfortumab vedotin) и пембролизумаб (pembrolizumab) — эффективные лекарственные препараты для монотерапии местнораспространенного или метастатического уротелиального рака [1] [2] [3] [4].

    Согласно доклиническим исследованиям несущих цитотоксическую нагрузку конъюгатов моноклональных антител, включая энфортумаб ведотин, такие препараты характеризуются признаками иммуногенной гибели клеток, включая высвобождение ассоциированых с повреждением молекулярных паттернов (DAMP) [5] [6] [7] [8]. Последние распознаются клетками врожденного и адаптивного иммунитета, что в конечном итоге приводит к захвату опухолевых клеток антигенпрезентирующими клетками (APC) с последующей перекрестной презентацией опухолевых антигенов цитотоксическим T-лимфоцитам (CTL). Они индуцируют антиген-специфический ответ, который дополнительно усиливается блокаторами PD-(L)1 вроде пембролизумаба.

    Вопрос с необходимостью достижения высокой эффективности у первоочередного фармакологического лечения уротелиального рака стоит весьма остро. Во-первых, многие пациенты вообще не приступают к первой линии терапии, в том числе из-за ее недостаточной эффективности и плохой переносимости [9] [10].

    Во-вторых меньше половины пациентов переходят к последующим линиям терапии [11] [12], то есть первая линия должна обеспечивать максимальный контроль над заболеванием.

    В-третьих, половина пациентов не пригодна к первоочередной цисплатин-содержащей химиотерапии [13] [14] [15], и выживаемость таких больных низкая, что обусловлено сопутствующими заболеваниями и недостаточной активностью альтернативного карбоплатина.

    В-четвертых, меньшая пропорция пациентов, которые прошли первоочередной химиотерапевтический курс с карбоплатином, могут воспользоваться второлинейными блокаторами PD-(L)1: по причине более низкой частоты ответов и меньшей продолжительности жизни по сравнению с применением цисплатина [16] [17].

    Всё идет к тому, что комбинация энфортумаба ведотина и пембролизумаба станет новым стандартом первой линии терапии уротелиального рака, поскольку предоставляемые ею клинические исходы (показатели ответа и его длительность, частота контроля заболевания, общая выживаемость) являются самыми лучшими на сегодня.

    Для сравнения: сочетание PD-1-блокатора «Опдиво» (Opdivo, ниволумаб) авторства «Бристол-Майерс Сквибб» (Bristol-Myers Squibb) с гемцитабином и цисплатином, проверенное в клиническом испытании CheckMate 901 (NCT03036098) фазы III, вывело общую выживаемость (OS) на медианный уровень 21,7 месяца (95% ДИ [здесь и далее]: 18,6–26,4) — против 18,9 месяца (14,7–22,4) в группе только химиотерапии, тем самым снизив относительный риск смерти на 22%: отношение риска (hazard ratio, HR) 0,78 (0,63–0,96; p=0,02). Частота общего ответа (ORR) составила 58%, включая 22% полных ответов (CR), — против ORR 43% и CR 12% [18].

  • Moderna mRNA-4157: персонализированная противораковая вакцина, которая действительно работает

    Moderna mRNA-4157: персонализированная противораковая вакцина, которая действительно работает

    РЕЗЮМЕ

    • Будущее лечения онкологических заболеваний принадлежит персонализированным противораковым вакцинам.
    • Такие вакцины изготавливаются очень быстро и сообразно опухолевой специфике каждого конкретного пациента.
    • Первая индивидуализированная онковакцина, придерживающаяся концепции прецизионной медицины, появится в 2025 году.
    • Уже продемонстрировано успешное лечение меланомы и рака головы и шеи.
    • На очереди — рак легкого, рак почки, рак мочевого пузыря, немеланомный рак кожи.

     

    ЧТО ПРОИЗОШЛО

    «Модерна» (Moderna) в сотрудничестве с «Мерк и Ко» (Merck & Co.) разработала mRNA-4157 (V940) — персонализированную противораковую вакцину, которая производится отдельно под каждого пациента с четким прицелом на специфику его заболевания.

    На данном этапе собраны весьма обнадеживающие клинические результаты лечения прошедшей хирургическую резекцию меланомы, превосходящие стандартную терапию.

    Продемонстрированы примечательные исходы лечения неоперабельного рака головы и шеи. Продолжается клиническая проверка терапии рака легкого, рака почки, рака мочевого пузыря, немеланомного рака кожи.

    Механистическое обоснование концепции персонализированных противораковых вакцин выглядит разумным и состоятельным. Мол, они запускают доселе невиданный мощный противоопухолевый иммунный ответ, причем высокоспецифичный, учитывающий особенности онкопатологии каждого конкретного пациента. Но пока шквал потенциально благотворных T-клеточных реакций не превратится в устойчивую и продолжительную клиническую ремиссию, будущего у противораковых вакцин попросту нет. И здесь обломали зубы десятки и сотни разработчиков. Но у «Модерна», кажется, получилось.

    Если всё и дальше будет идти по плану, индивидуализированная неоантигенная мРНК-онковакцина mRNA-4157 (V940) получит ускоренное регуляторное одобрение в 2025 году.

    Относительно несложный процесс выпуска и применения mRNA-4157 (V940) идет вразрез с комплексным и дорогостоящим производственным циклом и назначением терапии T-клетками с химерным антигенным рецептором (CAR), препараты на базе которой стали настоящим прорывом в лечении запущенных онкогематологических заболеваний.

    Тем временем явных успехов добилась немецкая «Байонтек» (BioNTech). Персонализированная противораковая мРНК-вакцина аутоген цевумеран (autogene cevumeran), изучаемая совместно с «Дженентек» (Genentech) в составе «Рош» (Roche), весьма достойно показала себя в лечении рака поджелудочной железы.

    Аутоген цевумеран: мРНК-вакцина против рака поджелудочной железы

    Персонализированная иммунотерапия обеспечила уверенное продление жизни для трети пациентов с протоковой аденокарциномой поджелудочной железы.

     

    МЕХАНИЗМ ДЕЙСТВИЯ

    mRNA-4157 (V940) представляет собой персонализированную противораковую вакцину, которая, следуя концепции прецизионной медицины, должна резко улучшить эффективность лечения онкологических заболеваний.

    Из опухолей и образцов крови пациента выделяют только ему свойственные неоантигены — антигены, закодированные мутантными генами, специфичными для раковых клеток в данных новообразованиях (последние развиваясь и прогрессируя, мутируют в обязательном порядке). При этом в состав онковакцины входят равно как эпитопы неоантигенов, которые были обнаружены в ходе ex vivo экспериментов над иммунными клетками пациента, так и эпитопы неоантигенов из всего экзома, которые, согласно прогностическому биоинформационному алгоритму, являются иммуногенными, то есть способными запустить в организме благотворные иммуностимулирующие реакции.

    In silico собирается мРНК-последовательность, кодирующая одновременно до 34 эпитопов (неоантигенный конкатемер). Далее мРНК-молекулы инкапсулируются в фирменную оболочку из липидных наночастиц (LPN), которая наделяет готовый онковакцинный препарат толерантностью, минимизирует токсичность при многократном введении, помогает укрыться от надзора иммунной системы и защититься от ферментативного распада.

    После внутримышечного введения персонализированной противораковой вакцины в организм антигенпрезентирующие клетки (APC) захватывают и транслируют мРНК-инструкции с дальнейшей экспрессией соответствующих эпитопов на своей поверхности. Итогом становится индуцирование специфических иммунных ответов со стороны цитотоксических T-клеток CD8+ и T-клеток памяти CD4+.

    Доставка в организм сразу целого множества опухолеспецифических антигенов (TSA) должна резко повысить вероятность успешных клинических исходов, поскольку иммунная система начинает генерировать многовекторный T-клеточный ответ на неоантигенные пептиды, которые ей были презентированы. Другими словами, иммунная система проходит «обучение», по итогам которого усиливается ее способность распознавать и уничтожать опухолевые клетки.

    В терминологии «Модерна» мРНК-вакцина mRNA-4157 (V940) относится к индивидуализированной неоантигенной терапии (Individualized Neoantigen Therapy, INT).

    Разработка mRNA-4157 (V940) осуществляется совместно с «Мерк и Ко» (Merck & Co.), с которой «Модерна» в июне 2016 года вошла в стратегическое соглашение: первая выплатила второй 200 млн долларов авансом [1]. В мае 2018 года партнерство было расширено, что повлекло за собой финансовое вливание дополнительных 125 млн долларов [2]. В октябре 2022 года долгосрочный альянс укрепился еще сильнее: «Мерк и Ко» полностью поверила в успех mRNA-4157 (V940) [3].

     

    КЛИНИЧЕСКАЯ ПРОВЕРКА

    Продолжающееся клиническое исследование KEYNOTE-603 (NCT03313778) фазы I (нерандомизированное, открытое, многоцентровое) является основополагающим для дальнейшей разработки персонализированной противораковой вакцины mRNA-4157 (V940), поскольку изучает ее применимость различными схемами для лечения широкого ассортимента солидных опухолей.

    Исследование охватывает такие диагнозы, как немелкоклеточный рак легкого (НМРЛ), мелкоклеточный рак легкого (МРЛ), меланома, уротелиальная карцинома (рак мочевого пузыря), плоскоклеточная карцинома головы и шеи (не индуцированная вирусом папилломы человека), протоковая аденокарциномы поджелудочной железы, а также любые злокачественные новообразования с высокочастотной микросателлитной нестабильностью (MSI-H) или дефектами в системе репарации ошибочно спаренных оснований ДНК (dMMR): например, колоректальный рак, аденокарцинома желудка и пищевода, рак эндометрия.

    Параллельно осуществляется клиническое исследование KEYNOTE-942 (NCT03897881) фазы IIb (рандомизированное, открытое, многоцентровое, международное) среди пациентов с меланомой кожи (высокорисковой, на стадии IIIB–D или IV), которая метастазировала в лимфоузел и затем прошла полную хирургическую резекцию, но всё еще обладает высоким риском рецидива.

    На момент рандомизации заболевание участников должно было быть в состоянии ремиссии, без локорегионарного рецидива, отдаленных метастазов, метастазирования в головной мозг.

    Поставлена задача выяснить, оправдано ли добавление персонализированной мРНК-онковакцины mRNA-4157 (V940) к «Китруде» (Keytruda, пембролизумаб), блокатору PD-1 авторства «Мерк и Ко» (Merck & Co.), в целях продления безрецидивной выживаемости (RFS), если сравнивать с назначением только пембролизумаба (pembrolizumab). Предпосылки для этого очевидны: в адъювантных условиях (после резекции) опухоль отсутствует, пациент еще не проходил слишком много курсов химиотерапии, а его иммунная система относительно здорова.

    Относительно недавно запущены следующие клинические испытания, оценивающие комбинацию mRNA-4157 (V940) и «Китруды» в задаче продления бессобытийной выживаемости после хирургической резекции, то есть удержания пациента в статусе ремиссии:

    • INTerpath-001 (V940-001, NCT05933577) фазы III. Меланома кожи (на стадии IIB–C, III или IV) после хирургической резекции, без признаков заболевания, с высоким риском рецидива, ранее не проходившая системную терапию. mRNA-4157 (V940) + пембролизумаб — сравнение с пембролизумабом. Конечные точки: RFS, DMFS, OS.
    • INTerpath-002 (V940-002, NCT06077760) фазы III. Немелкоклеточный рак легкого (НМРЛ) [на стадии II, IIIA или IIIB/N2] после хирургической резекции, без признаков заболевания, прошедший хотя бы одну линию адъювантной платиносодержащей химиотерапии. mRNA-4157 (V940) + пембролизумаб — сравнение с пембролизумабом. Конечные точки: DFS, OS, DMFS, LCSS.
    • V940-004 (NCT06307431) фазы II. Почечно-клеточная карцинома (рак почки) после хирургической резекции, без признаков заболевания, с промежуточно-высоким или высоким риском рецидива, ранее не проходившая какой-либо лечение. mRNA-4157 (V940) + пембролизумаб — сравнение с пембролизумабом. Конечные точки: DFS, OS, DMFS.
    • V940-005 (NCT06305767) фазы II. Мышечно-инвазивная уротелиальная карцинома (рак мочевого пузыря) после хирургической резекции, с высоким риском рецидива, ранее не проходившая системную терапию. mRNA-4157 (V940) + пембролизумаб — сравнение с пембролизумабом. Конечные точки: DFS, OS, DMFS.
    • INTerpath-007 (V940-007, NCT06295809) фазы II/III. Плоскоклеточная карцинома кожи (на стадии II–IV без отдаленных метастазов), местнораспространенная, операбельная, ранее не проходившая какую-либо терапию. mRNA-4157 (V940) + пембролизумаб до и после хирургической резекции — сравнение с хирургической резекцией ± пембролизумаб. Конечные точки: EFS, ORR, FFS rate, pCR rate, mPR rate, DFS, DSS, OS.

    Сокращения: DFS, выживаемость без признаков заболевания; DMFS, выживаемость без отдаленного метастазирования; DSS, выживаемость с учетом заболевания; EFS, бессобытийная выживаемость; FFS, свобода от хирургического вмешательства; LCSS, выживаемость, специфическая при раке легкого; mPR, большой патоморфологический ответ; ORR, частота общего ответа; OS, общая выживаемость; pCR, полный патоморфологический ответ; RFS, безрецидивная выживаемость.

    Рак печени: персонализированная вакцина для полной ремиссии

    Geneos Therapeutics придумала, как вылечить распространенную гепатоцеллюлярную карциному.

     

    ЛЕЧЕНИЕ МЕЛАНОМЫ

    По прошествии наблюдений на протяжении медианных 2 лет (23–24 месяца) за пациентами с меланомой из KEYNOTE-942 (NCT03897881) фазы IIb, которые получили либо mRNA-4157 (V940) с «Китрудой» (Keytruda, пембролизумаб), либо только пембролизумаб (pembrolizumab), экспериментальное комбинированное иммунотерапевтическое лечение клинически значимым (но не статистически!) образом улучшило безрецидивную выживаемость (RFS), снизив риск рецидива или смертельного исхода на 44%, если сравнивать с монотерапией пембролизумабом: отношение риска (hazard ratio, HR) 0,56 (95% ДИ [здесь и далее]: 0,31–1,02; двусторонний p=0,053) [1] [2] [3].

    [membership level=»2,3″ show_noaccess=»true»]

    В статусе RFS на протяжении 12 месяцев оказались 83% и 77% пациентов, 18 месяцев — 79% и 62% [4].

    Непротиворечивое продление RFS, обеспеченное персонализированной мРНК-онковакциной с блокатором PD-1, было отмечено вне зависимости от уровня опухолевой мутационной нагрузки (TMB), балла опухолевого воспаления (TIS) и статуса PD-L1. Соответствующие показатели HR таковы [5]:

    • высокая TMB (175 мутаций на экзом, или ≥ 10 мутаций на мегабазу) и невысокая TMB: 0,65 (0,28–1,49) и 0,59 (0,24–1,42);
    • высокий TIS и невысокий TIS (отсечение 4,56): 0,58 (0,21–1,59) и 0,53 (0,25–1,10);
    • опухоли, положительные (балл CPS ≥ 1) и отрицательные по PD-L1: 0,49 (0,23–1,04) и 0,16 (0,04–0,69).

    По истечении 18 месяцев наблюдений с отдаленным метастазированием меланомы или смертельным исходом столкнулись 8% пациентов в группе комбинированного лечения и 24% — монотерапии «Китрудой». Частоты выживаемости без отдаленного метастазирования (DMFS) на протяжении 12 месяцев составили 93% и 89%, 18 месяцев — 92% и 77% [6] [7] [3].

    Таким образом, добавление индивидуализированной противораковой вакцины mRNA-4157 (V940) к блокатору PD-1 пембролизумабу обеспечило клинически значимое улучшение показателя DMFS, снизив риск развития отдаленных метастазов или смерти на 65% в сравнении с лечением только «Китрудой» (HR 0,35 [0,15–0,83]; односторонний p=0,0063).

    Установлено, что если до лечения не обнаруживалась циркулирующая опухолевая ДНК (ctDNA), которая отражает наличие минимально остаточной болезни (MRD) после опухолевой резекции и является биомаркером безрецидивной выживаемости при высокорисковой меланоме, прошедшей хирургическую операцию, то и ответ на терапию был лучше [8].

    Так, среди пациентов с исходным негативным ctDNA-статусом показатели RFS и DMFS получились лучше при сравнении комбинированного лечения с монотерапией: риск рецидива или смерти и риск отдаленного метастазирования или смерти снизились на соответствующих 77% (HR 0,23 [0,10–0,53]) и 95% (HR 0,05 [0,01–0,38]). Впрочем, и при позитивном ctDNA-статусе были отмечены тенденции к улучшению RFS и DMFS, обеспеченные сочетанной терапией. Однако небольшая пациентская выборка не позволила сделать окончательные выводы, что эффективность терапевтической персонализированной противораковой вакцины mRNA-4157 (V940) в целом не зависит от изначального статуса ctDNA.

    Индивидуализированная неоантигенная терапия mRNA-4157 (V940) работала лучше стандартного лечения вне зависимости от статуса BRAF: мутантный или дикого типа.

    После медианных 3 лет наблюдений выяснилось, что лечение меланомы при помощи mRNA-4157 (V940) с пембролизумабом, клинически значимым образом улучшило показатели RFS и DMFS, снизив риск рецидива или смерти на 49% (HR 0,51 [0,29–0,91]; односторонний номинальный p=0,0095) и снизив риск развития отдаленных метастазов или смерти на 62% (HR 0,38 [0,17–0,86]; односторонний номинальный p=0,0077), если сравнивать с назначением только пембролизумаба [9].

    [/membership]

     

    СУТЬ

    Длительное применение блокаторов PD-1 в адъювантном лечении резецированной высокорисковой меланомы в целях предупреждения ее возвращения — стандартная и эффективная клиническая практика [1] [2] [3], хотя и сопровождающаяся высоким риском хронической токсичности [4]. Однако терапевтическая персонализированная противораковая вакцина mRNA-4157 (V940) уже готова, кажется, обновить эту парадигму.

    [membership level=»2,3″ show_noaccess=»true»]

    Во всяком случае получены надежные доказательства улучшения RFS и DMFS в сравнении с нынешними терапевтическими подходами.

    Так, наблюдения в течение 3,5 лет за пациентами, прошедшими годичный курс пембролизумаба (pembrolizumab), установили, что в статусах RFS и DMFS оставались 60% и 65% человек, а после 5 лет наблюдений — 55% и 61% [5] [6]. В случае годичной терапии ниволумабом (nivolumab) 4-летние показатели RFS и DMFS оказались справедливыми для 52% и 59% пациентов [7].

    То есть в долгосрочной перспективе приблизительно половина пациентов сталкиваются с возвращением меланомы (или смертью), что вынуждает переходить к следующим линиям терапии. Таким образом, перед mRNA-4157 (V940) стояла задача как можно более продолжительного по времени сдерживания рецидива (RFS), который может усугубиться метастазированием (DMFS). И мРНК-онковакцина с таким упреждением справилась, хотя, впрочем, пока без подтвержденного статистически значимого расхождения с монотерапией пембролизумабом. Скорее всего, на это повлияла скромная по охвату выборка испытуемых.

    Тем временем пембролизумаб засвидетельствовал оправданность своего одновременно назначения в неоадъювантном и адъювантном периодах, то есть равно как до резекции, так и после нее [8]. Сочетание ипилимумаба (ipilimumab) с ниволумабом продемонстрировало собственную пригодность в неоадъюватном периоде при определенных условиях [9] [10]. Гипотеза состоит в том, что еще не удаленная опухоль имеет достаточную массу, чтобы вызвать адекватную активацию и экспансию системного противоопухолевого T-клеточного ответа — такого же по силе, как в случае иммунотерапии рецидивирующей меланомы [11].

    Открытым и важным остается вопрос с продлением общей выживаемости (OS): пока нет надежных данных, продлевают ли жизнь блокаторы PD-1, притом что конечные точки RFS и DMFS являются лишь суррогатными для OS, и делать какие-то определяющие заключения на их основе можно лишь с натяжкой [12].

    В любом случае «Модерна» надо постараться с развитием mRNA-4157 (V940): в постковидную эпоху больше нет сверхдоходов от продажи вакцин против SARS-CoV-2.

    С точки зрения бизнеса «Модерна» поступила чрезвычайно разумно, что потратила длительное время на проведение клинического испытания фазы IIb, прежде чем в конце июля 2023 года запустила решающую фазу III [13], поскольку было слишком много неудачных клинических исследований противораковых вакцин. Не всем нравится подобный промежуточный подход к разработке, но консервативная стратегия оправдана.

    ВОЗ: дорогой ковид, до новых встреч!

    Чрезвычайная ситуация, связанная с пандемией коронавирусной инфекции COVID-19, официально прекращена.

    [/membership]

     

    ЛЕЧЕНИЕ РАКА ГОЛОВЫ И ШЕИ

    Промежуточный анализ клинических исходов KEYNOTE-603 (NCT03313778) фазы I в когорте лечения неоперабельной (метастатической или рецидивирующей) плоскоклеточной карциномы головы и шеи (HNSCC) [ротовой полости, ротоглотки, гортаноглотки, гортани], не индуцированной вирусом папилломы человека (HPV−), ранее не проходившей терапию какими-либо ингибиторами иммунных контрольных точек (ИИКТ), установил следующие результаты [1].

    [membership level=»2,3″ show_noaccess=»true»]

    На начало октября 2020 года, комбинация из индивидуализированной мРНК-онковакцины mRNA-4157 (V940) и PD-1-блокатора «Китруды» (Keytruda, пембролизумаб) обеспечила частоту общего ответа (ORR) на уровне 50% (n=5/10): полный ответ (CR) зафиксирован у 20% (n=2/10) пациентов, частичный ответ (PR) — у 30% (n=3/10). Стабилизация заболевания (SD) отмечена у 40% (n=4/10). С прогрессированием (PD) столкнулся один человек. Таким образом, частота контроля заболевания (DCR), как суммы CR, PR и SD, составила 90% (n=9/10).

    Медиана длительности ответа (DoR) еще не созрела. Медиана выживаемости без прогрессирования (PFS) — 9,8 месяца.

    Что примечательно, 4 из 5 респондентов ответили на лечение после двух доз пембролизумаба (pembrolizumab)— еще до назначения mRNA-4157 (V940). После того как они получили вакцину, ответы углубились: к примеру, два пациента с частичной ремиссией перешли к полной. Еще один человек, заболевание которого прогрессировало на фоне «Китруды», после вливания вакцины наконец-то засвидетельствовал частичный ответ.

    Для сравнения: монотерапия пембролизумабом рецидивирующей или метастатической плоскоклеточной карциномы головы и шеи выводит ORR и медиану PFS к 14,6% и 2,0 месяца. Более того, экспериментальное вакцинное противораковое лечение превзошло стандартную первоочередную терапию, предполагающую назначение «Китруды» вместе с химиопрепаратами и выдающую ORR 36% и медиану PFS 4,9 месяца [2] [3] [4].

    Любопытные выводы сделаны сообразно анализу предиктивных биомаркеров. Отмечена тенденция к благоприятному клиническому ответу у пациентов с опухолями, характеризующимися повышенным уровнем воспаления, о котором свидетельствуют баллы GEP (профиль генной экспрессии) и CYT (цитолитическая активность). При этом, однако, корреляции с опухолевой мутационной нагрузкой (TMB) не выявлено.

    • Балл GEP, во-первых, отражает уровень РНК-экспрессии 18 воспалительных генов, имеющих отношение к антигенной презентации, экспрессии хемокинов, цитолитической активности и адаптивной иммунорезистентности (включая PD-L1), и, во-вторых, указывает на уровень T-клеточного воспаления в опухолевом микроокружении (TME). Балл CYT рассчитывается на основе транскрипционных уровней двух ключевых цитолитических эффекторов — гранзима A и перфорина.

    Дальнейший анализ на начало мая 2023 года с медианой наблюдений в течение 9,0 (2,7–45,5) месяца и охвативший больше пациентов, установил следующие исходы: ORR 27% (11–50), включая CR 9% и PR 18%, DCR 64% (41–83), расчетные медианы PFS 3,5 (2,7–9,0) месяца и общей выживаемости (OS) 25,0 (9,0–NE) месяца [5].

    [/membership]

     

    СУТЬ

    Пациенты с плоскоклеточной карциномой головы и шеи (HNSCC), отрицательной по вирусу папилломы человека (HPV−), характеризуются плохим прогнозом: пятилетняя частота выживаемости не превышает 50% [1].

    [membership level=»2,3″ show_noaccess=»true»]

    Считается, что ограниченный рост стойких клинических ответов на терапевтическую блокаду PD-(L)1 обусловлен снижением эффекторной цитолитической активности и клональным разнообразием [2] [3] [4] [5].

    Поскольку индивидуализированная мРНК-онковакцина mRNA-4157 (V940), которая кодирует до 34 опухолевых неоантигенов, вызывает специфическую активацию противоопухолевых T-клеток, что было подтверждено успешным лечением меланомы, имело смысл опробовать ее назначение в связке с PD-1-блокатором пембролизумабом (pembrolizumab).

    Иммуноонкологический коктейль продемонстрировал признаки активации иммунных реакций, которые обозначили себя среди ответивших на лечение в том числе снижением уровня циркулирующей опухолевой ДНК (ctDNA). «Более теплые» опухоли, такие как в случае HNSCC (HPV−), располагают более благоприятным опухолевым микроокружением (TME) для генерации T-клеточных ответов, индуцированных сочетанием mRNA-4157 (V940) c пембролизумабом. Кроме того, добавление неоантигенов, принесенных в составе персонализированной противораковой вакцины, снижает планку уровня опухолевой мутационной нагрузки (TMB), необходимого для должного терапевтического ответа на пембролизумаб.

    Предварительные выводы таковы: при лечении HNSCC (HPV−) добавление мРНК-вакцины к стандартному пембролизумабу продлит общую выживаемость как минимум вдвое, если сравнивать с использованием только последнего.

    [/membership]

     

    ПРОТИВОРАКОВЫЕ ВАКЦИНЫ: ХОРОШО, ДА МАЛО

    Несмотря на многообещающий потенциал противораковых вакцин, это направление биотехнологий развивается чрезвычайно медленно. Существует ряд препятствующих проблем: гетерогенность опухолевых антигенов и их мутационный разброс, отсутствие унифицированного сигнального пути распознавания антигенов с последующей активацией иммунного ответа, множество способов ухода раковых клеток от иммунологического надзора, выбор нужного иммуностимулирующего адъюванта, оптимальный путь доставки вакцины в организм.

    Тем не менее на клиническом конвейере есть немало перспективных противораковых вакцин, включая персонализированные.

    Ну а пока что в мире одобрены только две персонализированные противораковые вакцины: «Онкофаг» (Oncophage, витеспен) и «Провендж» (Provenge, сипьюлейсел-T).

    Есть еще тройка противораковых препаратов на основе онколитических вирусов — «Онкорин» (Oncorine), «Имлайджик» (Imlygic, талимоген лагерпарепвек) и «Делитакт» (Delytact, тесерпатурев), применяемых в лечении соответственно карциномы головы и шеи, меланомы и злокачественной глиомы, — но к онковакцинам их можно отнести с натяжкой. Впрочем, механизм действия (хотя их несколько) этих лекарственных средств весьма близок: иммунной системе презентируются опухолевые антигены, накапливающиеся ввиду целенаправленного разрушения раковых клеток, индуцированного онколитическими вирусами.

    Особняком стоит противотуберкулезная вакцина БЦЖ (бацилла Кальметта — Герена), которая почти полвека с большим успехом применяется в иммунотерапии рака мочевого пузыря без инвазии в мышечный слой (NMBIC).

     

    ПЕРСОНАЛИЗИРОВАННЫЕ ПРОТИВОРАКОВЫЕ ВАКЦИНЫ: ИНДИВИДУАЛИЗИРОВАННОЕ ЛЕЧЕНИЕ ОНКОЛОГИИ

    «ОНКОФАГ»

    Персонализированная противораковая вакцина «Онкофаг» (Oncophage, витеспен) предназначена для адъювантной терапии прошедшей нефрэктомию локализованной почечно-клеточной карциномы (рака почки) с промежуточным риском рецидивирования.

    [membership level=»2,3″ show_noaccess=»true»]

    «Онкофаг», ранее известная как «Профаг» (Prophage), представляет собой комплекс, включающий белок теплового шока (HSP) gp96 и фрагментов пептидов, полученных из опухолевой ткани пациента. Аутологичный антигенный комплекс витеспен (vitespen, HSPPC-96) стимулирует резидентные дендритные клетки, которые активируют цитотоксические T-лимфоциты (CTL) и T-хелперы — ключевые компоненты каскада противоопухолевого иммунного ответа [1].

    «Онкофаг» (Oncophage, витеспен).

    «Онкофаг» разработана «Антидженикс» (Antigenics), которая в январе 2011 года сменила название на «Адженус» (Agenus) [2].

    «Онкофаг» получила регуляторное разрешение только в России, где была одобрена в апреле 2008 года [3] [4].

    В ноябре 2009 года «Антидженикс» отозвала заявку на регистрацию «Онкофага» в Европейском союзе, после того как экспертный комитет при Европейском агентстве по лекарственным средствам (EMA) пришел к заключению, что онковакцина не в силах существенно продлить безрецидивную выживаемость. Кроме того, производитель не предоставил полной информации относительно состава «Онкофага» и его производственного процесса, а также механизма действия при почечно-клеточной карциноме и выбора нужной дозы [5].

    Применение «Онкофага» снижает риск прогрессирования заболевания или смерти (PFS) на 41% (HR 0,59 [0,37–0,94]; p=0,026) и риск смерти (OS) на 46% (HR 0,54 [0,30–0,97]; p=0,036) [6] [7].

    [/membership]

     

    «ПРОВЕНДЖ»

    Персонализированная противораковая вакцина «Провендж» (Provenge, сипулейцел-T) предназначена для лечения бессимптомного или минимально симптоматического метастатического кастрационно-резистентного рака предстательной железы.

    [membership level=»2,3″ show_noaccess=»true»]

    «Провендж» производится из собственных мононуклеарных клеток периферической крови (PBMC) пациента, включая антигенпрезентирующие клетки (APC), T- и B-лимфоциты, естественные киллеры (NK), которые затем активируются ex vivo рекомбинантным человеческим белком PAP-GM-CSF. Последний представляет собой композицию из простатической кислой фосфатазы (PAP) — антигена, высокоэкспрессирующего в опухолевых тканях при раке простаты, и гранулоцитарно-макрофагального колониестимулирующего фактора (GM-CSF) — активатора иммунных клеток. После внутривенного вливания сипулейцела-T (sipuleucel-T, APC-8015) запускаются процессы гуморального и T-клеточного иммунного противоопухолевого ответа [1] [2].

    «Провендж» (Provenge, сипьюлейсел-T).

    «Провендж» разработана «Дендрион» (Dendreon), которую в феврале 2015 года за 495 млн долларов купила канадская «Валеант фармасьютикалс интернешнл» (Valeant Pharmaceuticals International), уже в июле 2017-го продавшая ее за 820 млн долларов китайскому конгломерату Sanpower Group [3] [4] [5] [6]. Через год последняя перепродала «Дендрион» за 868 млн долларов китайской Nanjing Cenbest, крупному розничному ретейлеру, решившему заняться биотехнологическим бизнесом. Впрочем, сделка по сути номинальная, ведь Sanpower является крупнейшим акционером Nanjing Cenbest [7].

    В апреле 2010 года «Провендж» была одобрена Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) [8].

    В сентябре 2013 года «Провендж» получила маркетинговое разрешение Европейского агентства по лекарственным средствам (EMA), однако в мае 2015-го регистрация была прекращена по просьбе «Дендрион» ввиду коммерческих соображений [9].

    Терапевтическая эффективность «Провендж» весьма скромная: персонализированная противораковая вакцина, снижая риск смерти на 22% (HR 0,78 [0,61–0,98]; p=0,032), продлевает жизнь на медианных 4,1 месяца относительно плацебо [10]. И это притом что за курс лечения из 3 доз необходимо выложить почти 200 тыс. долларов при отсутствии страхового медицинского покрытия [11].

    [/membership]

  • «Оджемда»: новое лечение глиомы низкой степени злокачественности

    «Оджемда»: новое лечение глиомы низкой степени злокачественности

    РЕЗЮМЕ

    • Глиома низкой степени злокачественности (ГНСЗ) — наиболее часто встречающаяся опухоль центральной нервной системы у детей.
    • Хирургическая резекция — верный способ полного излечения ГНСЗ.
    • Однако оперативное вмешательство подходит далеко не всем пациентам с ГНСЗ, и потому им приходится следовать курсом хронической терапии, обременяющей, изматывающей, токсичной.
    • «Оджемда» (Ojemda, товорафениб) — новый препарат, который должен стать стандартом первоочередного фармакологического лечения ГНСЗ.
    • Назначение товорафениба (tovorafenib) приводит к быстрому уменьшению опухоли в размерах и характеризуется хорошей переносимостью.

     

    ЧТО ПРОИЗОШЛО

    «Оджемда» (Ojemda, товорафениб) — новый лекарственный препарат, предназначенный для лечения рецидивирующей или рефрактерной глиомы низкой степени злокачественности (ГНСЗ) у пациентов в возрасте 6 месяцев и старше.

    «Оджемда» показан только в том случае, если глиома характеризуется наличием слияния или перестройки гена BRAF либо мутации BRAF V600.

    Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) одобрило «Оджемда» в конце апреля 2024 года в условном порядке, то есть препарату предстоит окончательно подтвердить свою эффективность [1].

    «Оджемда», сделанный в виде таблеток и суспензии, назначается один раз в неделю.

    Товорафениб (tovorafenib), пероральный ингибитор RAF-киназ, разработан «Дей Уан байофармасьютикалс» (Day One Biopharmaceuticals).

     

    ПОЧЕМУ ЭТО ВАЖНО

    Глиома низкой степени злокачественности (ГНСЗ) — наиболее часто встречающаяся у детей опухоль центральной нервной системы: на ее долю выпадает приблизительно 30% всех таковых. ГНСЗ считается индолентной (вялотекущей), с прекрасным прогнозом (показатель 10-летней выживаемости превышает 90%) и потенциально излечимой путем полной хирургической резекции [1].

    Однако 70% пациентов с ГНСЗ нуждаются в системной терапии, поскольку либо опухоль находится в критической области головного мозга, и потому не поддается оперативному вмешательству, либо в связи с прогрессированием заболевания [1] [2] [3] [4] [5].

    Хроническая терапия ГНСЗ, представленная химиотерапией и облучением, накладывает существенное бремя на пациента. Так, требуются еженедельные визиты в учреждение здравоохранения, нередко необходима установка катетера. Три четверти пациентов сталкиваются с тяжелой гематологической токсичностью, а в каждом пятом случае — с периферической нейропатией. Велики риски вторичных злокачественных новообразований и злокачественной трансформации. Хроническое лечение ГНСЗ ассоциировано с такими серьезными нежелательными явлениями, как снижение когнитивных способностей, эндокринная недостаточность, повреждение сосудов, аномалии роста [6] [7] [8] [9] [10] [11] [12].

    До сих пор не предложено лекарственных препаратов и стандартной терапии при рецидивирующей или прогрессирующей ГНСЗ, которые бы обеспечивали регресс и стабилизацию заболевания, были бы в максимальной степени избавлены от острых и долгосрочных токсических эффектов (особенно ограничивающих когнитивные функции), предоставляли бы пациентам возможность для беспроблемной повседневной деятельности [13].

     

    КАК ЭТО РАБОТАЕТ

    Серин-треониновые RAF-киназы (ARAF, BRAF и CRAF) являются компонентами сигнальных путей MAPK и PI3K/AKT/mTOR — ключевых регуляторов клеточной пролиферации, дифференцировки, миграции, выживаемости и ангиогенеза [1] [2].

    Глиома низкой степени злокачественности (ГНСЗ) характеризуется альтерациями гена BRAF в 70% случаев, из которых в 85% случаев выявляются слияния BRAF и в 15% — мутации BRAF V600E [3] [4] [5] [6].

    Соответственно в целях лечения ГНСЗ имеет смысл блокировать нарушенную онкогенную сигнализацию.

    Ряд ингибиторов сигнального пути RAS/MAPK, включая вемурафениб (vemurafenib) и дабрафениб (dabrafenib) [ингибиторы BRAF], траметиниб (trametinib) и селуметиниб (selumetinib) [ингибиторы MEK1/MEK2], продемонстрировали свою эффективность в лечении ГНСЗ [7].

    Для пациентов с BRAF-слияниями предпочтительнее назначение ингибиторов MEK1/MEK2 из-за риска парадоксальной активации MAPK-пути при применении ингибиторов BRAF, однако в условиях повышенной RTK-экспрессии существует большая вероятность развития резистентности к лечению. Вот почему необходимы новые лекарственные молекулы [8] [9] [10].

    Товорафениб (tovorafenib, DAY101, TAK-580, MLN2480, BIIB024) — пероральный низкомолекулярный селективный ингибитор пан-RAF, способный проникать в центральную нервную систему [11] [12] [13] [14].

    Товорафениб относится к RAF-ингибиторам II типа: в отличие от существующих BRAF-ингибиторов I типа он не индуцирует RAS-зависимую парадоксальную активацию сигнального пути MAPK в условиях RAF дикого типа, которая увеличивает риск роста опухоли при BRAF-слияниях.

    Товорафениб ингибирует как онкогенные RAF-слияния, сигнализирующие как RAS-независимые димеры, так и V600E-мутантный BRAF, сигнализирующий как RAS-независимый мономер.

     

    ЧТО ВЫЯСНИЛОСЬ

    Опорное клиническое исследование FIREFLY-1 (NCT04775485) фазы II (нерандомизированное, открытое, многоцентровое, международное) охватило пациентов (n=76) в возрасте от 6 месяцев до 25 лет с рецидивирующей или прогрессирующей глиомой низкой степени злокачественности (ГНСЗ) с активирующей BRAF-альтерацией. Участники должны были пройти не менее одной линии системной терапии.

    Испытуемым еженедельно перорально назначали «Оджемда» (Ojemda, товорафениб) — до момента прогрессирования заболевания или неприемлемой токсичности.

    Результаты лечения получились следующими (для каждого показателя указаны три значения сообразно использованным критериям оценки ответа — RAPNO-LGG, RANO-LGG и RANO-HGG) [1]:

    • частота общего ответа (ORR): 51%, 53%, 67%;
      • полный ответ (CR): 0%, 0%, 17%;
      • частичный ответ (PR): 37%, 26%, 49%;
      • малый ответ (MR): 14%, 26%, н/п.
    • частота клинической пользы (CBR): 82%, 83%, 93%
    • медиана длительности ответа (DOR), месяцы: 13,8; 14,4; 16,6;
    • медиана времени до ответа (TTR), месяцы: 5,3; 5,5; 3,0.

    Среди наиболее распространенных нежелательных явлений (НЯ), которые носили главным образом легко-умеренную степень выраженности: сыпь, изменение цвета волос, сухость кожи, акнеформный (угревидный) дерматит, зуд, усталость, пирексия, отеки, инфекции, желудочно-кишечные расстройства, головная боль, кровоизлияния, отклонения лабораторных показателей.

    Из-за НЯ были вынуждены полностью прекратить лечение 7% пациентов, сделать перерыв — 57%, снизить дозу препарата — 24%.

     

    СУТЬ

    Назначение «Оджемда» (Ojemda, товорафениб) в ходе лечения рецидивирующей или рефрактерной BRAF-альтерированной глиомы низкой степени злокачественности (ГНСЗ) у детей и молодых взрослых пациентов привело к клинически значимому, быстрому и стойкому противоопухолевому эффекту.

    Что примечательно, товорафениб (tovorafenib) проявил мощную клиническую активность без оглядки на тот факт, что пациенты ранее прошли в среднем три линии системной терапии, а более половины уже получали ингибиторы RAF и/или MEK.

    Анализ терапевтической эффективности «Оджемда» проводился с использованием трех различных радиологических критериев оценки ответа, как то: оценка ответа в педиатрической нейроонкологии при ГНСЗ (RAPNO-LGG), оценка ответа в нейроонкологии при ГНСЗ (RANO-LGG), оценка ответа в нейроонкологии при глиоме высокой степени злокачественности (RANO-HGG).

    Критерии RAPNO-LGG и RANO-LGG оценивают ответ опухоли на лечение по отсутствию ухудшения заболевания в первую очередь на T2-взвешенных МРТ-изображениях с режимом подавления сигналов свободной жидкости (FLAIR), тогда как критерии RANO-HGG — на T1-взвешенных МРТ-изображениях с контрастным усилением гадолинием.

    Согласно дизайну исследования FIREFLY-1 (NCT04775485), первичная конечная точка эффективности лечения была установлена частотой общего ответа (ORR) по критериям RANO-HGG. Однако уменьшение размеров усиленной контрастом опухоли может не всегда отражать все аспекты противоопухолевой активности терапии, тем более что ГНСЗ у детей характеризуется несколько иными клиническими и биологическими особенностями, чем у взрослых. Вот почему в виде вторичных конечных точек для ORR были подключены оценочные критерии RAPNO-LGG и RANO-LGG, принимающие во внимание дополнительные детали, такие как изменения в опухоль-ассоциированных кистах, малый ответ (уменьшение опухоли на 25–49%), изменения в затронутых опухолью зрительном тракте и гипоталамусе.

    Хотя ответ на «Оджемда» обычно наступал быстро, у некоторых пациентов он был отсроченным: после первоначального увеличения размеров опухоли (из-за преходящей инфильтрации иммунными клетками) впоследствии наблюдалось ее заметное уменьшение. Другими словами, в случае раннего рентгенологического прогрессирования заболевания, но без соответствующих клинических признаков рекомендовано проводить повторное МРТ-сканирование через 8–12 недель.

    Профиль безопасности и переносимости «Оджемда» получился весьма приемлемым: нежелательные явления (НЯ) в тяжелой форме были редки. Не зарегистрировано признаков офтальмологической токсичности, негативного влияния на сердечную деятельность, аномального набора веса — НЯ, расхожих при использовании ингибиторов MEK.

     

    ИТОГИ

    «Оджемда» (Ojemda, товорафениб) однозначно опередил традиционные ингибиторы MEK и BRAF: высокая клиническая активность, способность проникать в центральную нервную систему, низкий риск развития резистентности к лечению, редкое еженедельное дозирование, поддающиеся контролю нежелательные явления.

    Однако для окончательного подтверждения терапевтической состоятельности «Оджемда» при глиоме низкой степени злокачественности (ГНСЗ) требуются продолжительные наблюдения наряду с проведением прямого клинического сравнения с существующими лекарственными препаратами. Немаловажен также вопрос с токсичностью долгосрочной терапии.

     

    ЧТО ДАЛЬШЕ

    «Дей Уан байофармасьютикалс» (Day One Biopharmaceuticals) не оставляет попыток расширить спектр пациентов, пригодных для назначения «Оджемда» (Ojemda, товорафениб).

    Так, продолжается клиническое исследование FIREFLY-2 (NCT05566795) фазы III, сравнивающее назначение товорафениба (tovorafenib) со стандартной химиотерапией (либо винкристин + карбоплатин, либо винбластин) в первоочередном лечении такой же популяции пациентов, как в FIREFLY-1 (NCT04775485), то есть с RAF-альтерированной глиомой низкой степени злокачественности (ГНСЗ).

    Продолжается набор участников с рецидивирующими, прогрессирующими или рефрактерными солидными опухолями с аберрациями сигнального пути MAPK (геномными альтерациями RAS, RAF, MEK или NF1) в клиническое исследование FIRELIGHT-1 (NCT04985604) фазы Ib/II. Оценивается комбинация из товорафениба и пимасертиба (pimasertib) — лицензированного у «Мерк КГаА» (Merck KGaA) в феврале 2021 года перорального низкомолекулярного селективного ингибитора MEK1/2, который характеризуется почти втрое большей способностью проникать в ЦНС, чем другие MEK-ингибиторы, такие как траметиниб (trametinib) или селуметиниб (selumetinib) [1] [2] [3] [4].

     

    НЕЛЕГКИЙ ПУТЬ

    Судьба у товорафениба (tovorafenib) непростая. За годы своего существования молекула переходила от одного разработчика к другому, попутно меняя кодовые обозначения.

    Так, вначале товорафенибом (BIIB024) занимались «Байоджен» (Biogen) и «Санесис фармасьютикалс» (Sunesis Pharmaceuticals), объединившие усилия в сентябре 2004 года [1] [2]. Последняя в феврале 2021 года слилась с «Виракта фармасьютикалс» (Viracta Pharmaceuticals) [3].

    После того как в ноябре 2010 года «Байоджен» переключилась на нейронауки, по сути отказавшись от прочих направлений деятельности [4], товорафениб (MLN2480) в апреле 2011 года сменил владельца, которым стала «Миллениум фармасьютикалс» (Millennium Pharmaceuticals) [2], с мая 2008 года принадлежащая «Такеда фармасьютикал» (Takeda Pharmaceutical), которая купила ее за 8,8 млрд долларов [5]. Японский фармацевтический гигант по факту отложил экспериментальный препарат (TAK-580) в сторону, хотя и пробовал закрепить его в том числе в лечении меланомы [6].

    «Дей Уан байофармасьютикалс» (Day One Biopharmaceuticals), вышедшая на сцену в мае 2020 года с запасом венчурных денег в размере 60 млн долларов [7], смело заявила о светлом будущем товорафениба (DAY-101), который она лицензировала у «Такеда» в сентябре 2019 года [8]. В конце мая 2021 года предприятие, ставшее публичной компанией, провело первичное размещение акций (IPO) на 184 млн долларов [8]. В июне 2022 года положительные результаты клинической проверки товорафениба фазы II привели к скачку биржевых котировок на 125% [9], а в июне 2023-го, когда были представлены еще более обнадеживающие результаты, инвесторы полностью поверили в успех товорафениба [10].

  • Аутоген цевумеран: мРНК-вакцина против рака поджелудочной железы

    Аутоген цевумеран: мРНК-вакцина против рака поджелудочной железы

    РЕЗЮМЕ

    • Рак поджелудочной железы — онкологическое заболевание, очень плохо поддающееся лечению.
    • Хирургическую резекцию опухолей может пройти лишь одна пятая пациентов.
    • Даже после успешного устранения опухолей почти всегда наступает рецидив, быстро ведущий к смерти.
    • Персонализированная противораковая вакцина на три года отсрочила рецидив и смерть у трети пациентов.
    • Открытыми остаются вопросы с доступностью такого прорывного метода лечения и его стоимостью.

     

    ЧТО ПРОИЗОШЛО

    Немецкая «Байонтек» (BioNTech) разрабатывает терапевтическую персонализированную противораковую вакцину, предназначенную для лечения онкологических заболеваний.

    На данном этапе мРНК-онковакцина аутоген цевумеран (autogene cevumeran) зарекомендовала себя в успешном лечении рака поджелудочной железы, прошедшего полную резекцию.

    По прошествии трех лет после ее применения приблизительно треть пациентов остаются в статусе полной ремиссии.

    Это невероятное достижение, учитывая высочайшую агрессивность протоковой аденокарциномы поджелудочной железы, которая неминуемо возвращается даже после успешной хирургической операции.

    Безоговорочные оптимистичные выводы делать преждевременно. Но уже понятно, что наметились предпосылки для выхода из стагнации, которая тянется вот уже шесть десятков лет кряду: при абсолютно любых методах лечения рака поджелудочной железы исходы весьма неблагоприятны.

    Параллельно аутоген цевумеран проверяется в терапии других онкологических заболеваний, включая меланому и колоректальный рак.

    Усилия «Байонтек» поддерживаются «Дженентек» (Genentech) в составе «Рош» (Roche). В конце сентября 2016 года партнеры договорились о совместной разработке персонализированных РНК-вакцин против рака. Швейцарский фармацевтический гигант пообещал заплатить 310 млн долларов авансом и последующими выплатами по мере реализации задуманного. Расходы и доходы делятся пополам [1].

    Тем временем схожую работу проворачивают «Модерна» (Moderna) и «Мерк и Ко» (Merck & Co.), экспериментальная мРНК-онковакцина mRNA-4157 которых весьма неплохо справилась с лечением меланомы и рака органов головы и шеи.

    Moderna mRNA-4157: персонализированная противораковая вакцина, которая работает

    мРНК-технологии рисуют оптимистичное будущее в лечении онкологических заболеваний.

     

    ПОЧЕМУ ЭТО ВАЖНО

    В более чем 95% случаев рака поджелудочной железы речь идет о ее протоковой аденокарциноме. На момент постановки диагноза у большинства пациентов отмечаются отдаленные метастазы или местнораспространенное неоперабельное заболевание, и только 20% больных характеризуются локализованной операбельной опухолью [1].

    Рак поджелудочной железы является седьмой причиной смерти от онкологических заболеваний во всём мире [2]. С учетом роста заболеваемости [3] и почти неизменившейся за последние 60 лет выживаемостью на скромном уровне 12% [4] считается, что к 2025 году рак поджелудочной железы станет причиной еще большего числа смертей [3] [5].

    Хирургия — единственный метод излечения рака поджелудочной железы. Однако у приблизительно 90% пациентов наблюдается рецидив заболевания в период медианных 7–9 месяцев после полной резекции, а пятилетняя общая выживаемость (OS) оказывается справедливой всего лишь для 8–10% человек [6] [7].

    Хотя адъювантная мультилекарственная химиотерапия, являющаяся стандартом послеоперационного лечения, приводит к отсрочке рецидива, он всё равно возникает где-то через 14 месяцев [8]. Пятилетняя OS не превышает 30% [9]. Лучевая, биологическая и таргетная терапия неэффективны [8].

     

    ГИПОТЕЗА

    Протоковая аденокарцинома поджелудочной железы практически полностью нечувствительна к ингибиторам иммунных контрольных точек, таким как блокаторы PD-L(1): частота ответа на лечение не превышает 5% [1] [2].

    Частично это объясняется тем, что опухоль характеризуется низким уровнем мутаций, то есть образует мало неоантигенов [2]. Последние представляют собой уникальные белковые последовательности, появляющиеся в результате процесса мутации опухоли, и маркируют опухолевые клетки как чужеродные для T-клеток. Другими словами, малое количество неоантигенов делает рак поджелудочной железы слабо антигенным с небольшим количеством инфильтрирующих T-клеток, которые уничтожают опухолевые клетки.

    Однако недавние наблюдения установили, что неоантигенов при протоковой аденокарциноме [3] [4] [5] всё же больше, чем ранее предполагалось [6].

    Исследования долгожителей при раке поджелудочной железы [7] [8] засвидетельствовали, что неоантигены способны стимулировать T-клетки в протоковой аденокарциноме. Первичные опухоли, обогащенные иммуногенными неоантигенами, содержали приблизительно в 12 раз более высокую плотность активированных Т-клеток CD8+, что коррелирует с замедлением рецидива заболевания и более продолжительной выживаемостью пациентов.

    Таким образом, поскольку в большинстве случаев протоковой аденокарциномы ее опухоли содержат неоантигены, способные стимулировать Т-клетки, выдвинута гипотеза о стратегии доставки в организм неоантигенов, индуцирующих неоантиген-специфические Т-клетки с целью улучшения исходов лечения, включая устранение микрометастазов и сдерживание рецидива.

    Терапевтические мРНК-вакцины, подкрепленные адъювантами, оптимально подходят для проверки этой гипотезы [9].

    Необходимая мРНК-последовательность, кодирующая множество неоантигенов, быстро изготавливается в виде персонализированных под каждого пациента вакцин [10], которые активируют антигенпрезентирующие клетки [11] [12] [13] [14]. Эффективная доставка мРНК-вакцины в организм отлажена в ходе разработанных клинических препаратов [15].

    Рак печени: персонализированная вакцина для полной ремиссии

    Geneos Therapeutics придумала, как вылечить распространенную гепатоцеллюлярную карциному.

     

    ДОКАЗАТЕЛЬСТВО

    Клиническое исследование NCT04161755 фазы I (нерандомизированное, открытое, многоцентровое) пригласило взрослых пациентов (n=16) с протоковой аденокарциномой поджелудочной железы (T1–3, N0–2, M0), прошедших полную хирургическую резекцию. Макроскопическая полнота (R0 и R1) последней подтверждалась гистологически.

    Испытуемые получали следующее последовательное лечение:

    • «Тецентрик» (Tecentriq, атезолизумаб): блокатор PD-L1 авторства «Рош» (Roche) — по прошествии 6 недель после резекции, одна 1200-мг доза.
    • Аутоген цевумеран (autogene cevumeran, BNT122, RO7198457): индивидуализированная мРНК-онковакцина, подготовленная на фирменной биотехнологической платформе iNeST (individualized Neoantigen Specific Therapies), заключенная в наночастицы липоплекса и содержащая до 20 иммунодоминантных неоантигенов, высокоаффинных главным комплексам гистосовместимости класса I (MHC-I) и MHC класса II (MHC-II) [1] [2], — по прошествии 9 недель после резекции, еженедельно по 25 мкг (8 примирующих доз и 1 бустерная доза).
    • Химиотерапевтическая схема mFOLFIRINOX: модифицированная схема из четырех препаратов (фолиниевая кислота, фторурацил, иринотекан, оксалиплатин) — по прошествии 21 недели после резекции, 12 циклов.

    Идея состояла, во-первых, в амплификации неоантиген-специфических Т-клеток, подавленных сигнализацией PD-1, во-вторых, в примировании наивных Т-клеток к вакцинным неоантигенам, в-третьих, синергичном эффекте системных химиопрепаратов.

    По истечении медианных 18 месяцев наблюдений результаты получились следующими [3].

    В когорте пациентов (n=19), среди которых оценивалась безопасность лечения, медианы общей выживаемости (OS) и безрецидивной выживаемости (RFS) достигнуты не были.

    Что касается когорты пациентов (n=16), среди которых оценивались биомаркеры, то у 8 человек, ответивших на терапию аутогеном цевумераном (респондентов), медиана RFS достигнута не была, тогда как у 8 неответивших на лечение (нереспондентов) она вышла к 13,4 месяца: отношение риска (hazard ratio [HR]) 0,08 (95% ДИ [здесь и далее]: 0,01–0,40; p=0,003).

    Другими словами, назначение терапевтической персонализированной противораковой мРНК-онковакцины на 92% снизило риск рецидива или смертельного исхода при раке поджелудочной железы.

    Ландмарк-анализ, который был необходим для исключения систематической ошибки, связанной со временем до ответа, и который соотнёс RFS с ответом у пациентов, которые не столкнулись с рецидивом на протяжении получения всех 8 доз аутогена цевумерана, также установил отсутствие медианы RFS среди респондентов — против 11,0 месяца среди нереспондентов: HR 0,06 (0,008–0,4; p=0,008).

    У респондентов уровень CA19-9 в сыворотке крови — наиболее широко используемый клинический биомаркер рака поджелудочной железы [4] — был стабильно ниже, если сравнивать с нереспондентами.

    Для исключения вероятности того, что респонденты были просто пациентами с лучшим прогнозом, было подтверждено, что ответ на атезолизумаб (atezolizumab), позитивность по лимфатическим узлам, позитивность по краям среза, размер первичной опухоли, количество доз химиотерапии и плотность внутриопухолевых T-клеток CD8+ никак не коррелировали с ответом на мРНК-вакцину.

    Респонденты и нереспонденты характеризовались сопоставимой иммунологической пригодностью, поскольку они выдали эквивалентные гуморальные и клеточные ответы на другую мРНК-вакцину (против коронавируса SARS-CoV-2), которая вводилась одновременно с аутогеном цевумераном.

    У респондентов и нереспондентов были эквивалентные частоты всех основных циркулирующий клеток врожденного и адаптивного иммунитета, а также сходные соматические и зародышевые генеративные характеристики.

    Таким образом, T-клеточный ответ, усиленный аутогеном цевумераном, не только коррелировал с отсроченным рецидивом рака поджелудочной железы, но и не был связан с различиями в отборе пациентов, частотах внутриопухолевых T-клеток или T-клеток периферической крови, общей пригодности для лечения.

     

    ОБНОВЛЕНИЕ

    По прошествии медианных 3 лет (2,3–3,8) наблюдений респонденты продолжали демонстрировать продление RFS (ее медиана достигнута не была), тогда как этот показатель для нереспондентов остановился на медианных 13,4 месяца: HR 0,14 (0,03–0,60; p=0,007) [1] [2]. То есть риск рецидива или смерти снизился на 86%.

    Два респондента столкнулись с рецидивом: у них было выявлено меньше совокупных T-клеток, индуцированных вакциной, по сравнению с респондентами без рецидива.

    По итогам 75% (n=6/8) респондентов продолжали оставаться в статусе ремиссии, тогда как 88% (n=7/8) нереспондентов столкнулись с рецидивом.

    Согласно секвенированию вариабельных регионов бета-цепей T-клеточных рецепторов (TCRVβ), осуществленному до вакцинации и после нее, аутоген цевумеран (autogene cevumeran) индуцировал 79 различных неоантиген-специфических клонов T-клеток CD8+ с предполагаемой продолжительностью жизни медианных 5,5 года (1,3–70,2): медианных 8 (2–28) клонов на пациента. Поскольку 98% таких клонов отсутствовали до вакцинации, предполагается, что терапевтическая персонализированная противораковая вакцина индуцировала их de novo.

    По прошествии 3 лет большинство (85%) новых T-клеточных клонов продолжали персистировать в организме респондентов, что, скорее всего, и определило продление их безрецидивной выживаемости в сравнении с нереспондентами.

     

    ЧТО ДАЛЬШЕ

    «Байонтек» продолжает изучать стратегии повышения уровня и глубины терапевтического ответа на применение терапевтической персонализированной противораковой вакцины аутоген цемуверан (autogene cevumeran). Это включает дальнейшую оптимизацию ее потенциала и расширение пространства идентификации неоантигенов для включения в состав мРНК-онковакцины генетических аберраций за пределами однонуклеотидных полиморфизмов (вариаций, инсерций, делеций): например, слияний.

    Пока не закрыт вопрос с тем, вносит ли вакциноиндуцированное клональное разнообразие T-клеток вклад в устойчивый контроль над заболеванием [1] [2]. Тем не менее отмечено, что опухоли у ответивших на вакцину были более клональными, представляя собой, возможно, опухоли в иммуноопосредованном развитии — как это наблюдалось у долгожителей с раком поджелудочной железы [3].

    Предположительно, более клональная первичная опухоль отражает способность иммунной системы распознать опухоль, то есть ответить на вакцину. Опять же, факты того, что качество неоантигенов [3] [4] [5] — маркер опухолей с наиболее иммунодоминантными неоантигенами — коррелирует с иммуногенными вакцинными неоантигенами, дополнительно поддерживают концепцию о необходимости оптимального выбора неоантигенов.

    Проверка терапевтической персонализированной противораковой вакцины аутоген цемуверан была осуществлена в адъювантных (послеоперационных) условиях потому, что исторически вакцины против каких-либо инфекционных патогенов демонстрировали наибольшую эффективность в профилактических задачах, а не терапевтических. Связано это, вероятно, с тем, что эффективность вакцин требует оптимально функционирующей иммунной системы хозяина.

    Активная опухоль, патологическая сигнализация которой нарушает должную работу иммунной системы, и недостаточность информации о гетерогенности неоантигенов между опухолями могут препятствовать ответам на противораковую вакцинацию. Вот почему «Байонтек» целенаправленно придерживается подхода клинической проверки аутогена цемуверана среди пациентов с минимально остаточной болезнью, чтобы вакцина смогла по-максимуму отсрочить рецидив или смерть.

    В случае пациентов с протоковой аденокарциномой поджелудочной железы, прошедших ее полную резекцию, находящихся в статусе без каких-либо признаков остаточного заболевания и еще не получавших первоочередное системное лечение, проводится клиническое исследование IMCODE003 (NCT05968326) фазы II, в котором назначение тройной комбинации из аутогена цемуверана, «Тецентрика» и mFOLFIRINOX сравнивается с применением стандарта в лице mFOLFIRINOX.

    Параллельно осуществляется клиническое исследование NCT04486378 фазы II среди пациентов с высокорисковым колоректальным раком (стадия II–III), которые прошли полную резекцию и у которых обнаруживается циркулирующая опухолевая ДНК (ctDNA), то есть они могут столкнуться с рецидивом в течение двух–трех лет после хирургического вмешательства. Назначение аутогена цемуверана сравнивается со стандартной в данном случае тактикой «наблюдения и ожидания».

    Особняком стоит клиническое исследование IMCODE001 (NCT03815058) фазы II, изучающее первоочередное лечение метастатической (рецидивирующей или de novo на стадии IV) или неоперабельной местнораспространенной (стадия IIIC–D) меланомы сочетанием аутогена цемуверана с «Китрудой» (Keytruda, пембролизумаб), блокатором PD-1 авторства «Мерк и Ко» (Merck & Co.). Группа контроля получает только стандартный пембролизумаб (pembrolizumab).

  • Рак печени: персонализированная вакцина для полной ремиссии

    Рак печени: персонализированная вакцина для полной ремиссии

    РЕЗЮМЕ

    • Рак печени по-прежнему остается очень смертоносным.
    • Все существующие лекарства лишь незначительно продлевают жизнь при неоперабельном раке печени.
    • Персонализированная противораковая вакцина предоставляет шансы на полную ремиссию, то есть излечение рака печени.
    • Основная проблема: онковакцина изготавливается индивидуально под каждого пациента.
    • Важен также вопрос конечной цены подобного лечения.

     

    ЧТО ПРОИЗОШЛО

    Биотехнологический стартап «Джинеос терапьютикс» (Geneos Therapeutics) разрабатывает терапевтические персонализированные противораковые вакцины.

    Ведущей экспериментальной онкологической вакциной является GT-30, изучаемая в иммуноонкологическом лечении распространенного рака печени (гепатоцеллюлярной карциномы).

    Терапия второй линии, осуществленная после первоочередного назначения стандартных «Нексавара» (Nexavar, сорафениб) или «Ленвимы» (Lenvima, ленватиниб), вывела приличную пропорцию пациентов с неоперабельным или метастатическим раком печени к статусу ремиссии, тем самым открыв возможность для проведения потенциально излечивающего хирургического вмешательства наряду с облучением.

    С позиции продления жизни пациентов клиническая результативность онковакцины GT-30 превзошла все одобренные фармакологические подходы к лечению распространенного рака печени.

    В целом ситуация медленно, но верно улучшается. Так, если четыре десятка лет назад пятилетняя относительная выживаемость при раке печени в США составляла крошечных 3%, сейчас этот показатель подрос до 22% [1]. Но этого решительно недостаточно: данный показатель идет вслед за относительной выживаемостью в ничтожных 13% при раке поджелудочной железы [2].

    Как бы то ни было, несмотря на впечатляющий прогресс медицинской науки, говорить о победе над раком печени еще очень и очень рано.

    «Нексавар» (Nexavar, сорафениб).
    Рак печени: все лекарства практически бесполезны

    В реальности нет смысла лечить неоперабельный рак печени препаратами.

     

    ПОЧЕМУ ЭТО ВАЖНО

    Гепатоцеллюлярная карцинома, будучи наиболее распространенной формой первичного рака печени [1], является одной из основных причин смерти от онкологических заболеваний во всём мире [2]. Ежегодно ставится свыше 860 тыс. диагнозов рака печени и умирает более чем 760 тыс. человек [3] [4]. В большинстве случаев гепатоцеллюлярная карцинома возникает на фоне цирроза печени и связана с определенными факторами риска, такими как вирусный гепатит B или C, чрезмерное употребление алкоголя, а также неалкогольная жировая болезнь печени (НАЖБП), ассоциированная с метаболическим синдромом и сахарным диабетом [5] [6] [7] [8]. Рак печени в 60% случаев выявляется не на ранней стадии, не подходящей для проведения оперативного вмешательства, которое в теории способно его вылечить [9] [10] [11] [12]. Существующие лекарственные препараты против распространенной гепатоцеллюлярной карциномы характеризуются весьма скромной терапевтической эффективностью, по сути не предоставляющей пациентам какого-либо ощутимого шанса остаться в живых [13] [14] [15] [16].

     

    ПОДХОД

    «Джинеос терапьютикс» (Geneos Therapeutics), будучи дочерним биотехнологическим стартапом «Иноувио фармасьютикалс» (Inovio Pharmaceuticals), официально появилась в поле зрения инвесторов в феврале 2019 года. На сегодня «Джинеос» привлекла стороннее финансирование в размере 44,5 млн долларов [1] [2].

    Если материнская «Иноувио» погружена в «популярные» заболевания вроде дисплазий, вызванных вирусом папилломы человека (ВПЧ), или коронавирусной инфекции COVID-19, то «Джинеос» сделала ставку на те патологии, к которым весьма трудно подобраться ввиду явных сложностей с лечением. Сейчас стартап сосредоточен на лечении двух онкологических состояний: распространенной гепатоцеллюлярной карциномы и впервые диагностированной глиобластомы с неметилированным промотором MGMT.

    «Джинеос» лицензировала у «Иноувио» фирменные технологии создания ДНК-вакцин и их доставки в организм.

    В рамках процесса SynCon генерируется ДНК-последовательность, несущая отобранные антигены и оптимизированная в целях улучшения стабильности мРНК, загрузки рибосом и экспрессии антигенных белков. Вакцинный препарат, представляющий собой плазмиды, в которые встроена готовая ДНК-последовательность, внутрикожно или внутримышечно вводится в организм.

    Для того чтобы плазмиды проникли в клетки используется устройство «Селлектра» (Cellectra), организующее электропорацию, когда ряд кратковременных электрических импульсов заставляет клеточные мембраны открываться. Через несколько часов или дней клетки начинают синтезировать антигены — их презентирование иммунной системе запускает продуцирование антител и T-киллерных клеток, «заряжая» организм возможностью борьбы с опухолевыми клетками.

    «Джинеос» объединила эти технологии в лице персонализированной иммунотерапевтической платформы GT-EPIC, на рельсах которой организовано создание специфичной для каждого пациента вакцинной ДНК-плазмиды, кодирующей неоантигены (ненормальные мутации или вариации генома, продуцируемые раковыми клетками), полученные из РНК опухолевых биоптатов.

    Онковакцина затем сочетается с другой ДНК-плазмидой, кодирующей цитокин интерлейкин 12 (IL-12), в данном случае выступающий адъювантом. Комбинированная молекула внутрикожно доставляется в организм электропорационным устройством «Селлектра». Иммуноонкологический терапевтический коктейль активирует неоантигеноспецифические T-хелперы CD4+ и киллерные T-клетки CD8+, целенаправленно уничтожающие опухолевые клетки.

    Аутоген цевумеран: мРНК-вакцина против рака поджелудочной железы

    Персонализированная иммунотерапия обеспечила уверенное продление жизни для трети пациентов с протоковой аденокарциномой поджелудочной железы.

     

    СИЛЬНЫЕ СТОРОНЫ

    «Джинеос» уверена, что платформа GT-EPIC располагает рядом преимуществ перед решениями конкурентов, занимающихся персонализированным противораковым лечением, таким как неоантигенные вакцины и клеточная терапия.

    Во-первых, плазмиды стимулируют ответы со стороны T-клеток CD4+ и CD8+, что характерно для вакцин на основе вирусных векторов, но уже сложнее для вакцин на базе белков или пептидов. Связано это с тем, что и плазмиды, и вирусные векторы вызывают экспрессию антигена внутри клеток: для генерации устойчивого и сильного T-клеточного CD8+ ответа антигенам требуется быть презентированными на молекулах класса I главного комплекса гистосовместимости (MHC-I), то есть процессинг и презентирование должно происходить внутриклеточно.

    Во-вторых, плазмиды способны нести относительно высокую полезную нагрузку: их емкость позволяет кодировать существенно большее число различных антигенов в сравнении с вирусными векторами. В продолжающихся клинических испытаниях «Джинеос» использует до 40 неоантигенов для каждого пациента, но, согласно доклиническим исследованиям, без особых проблем можно закодировать гораздо больше таковых (даже 80). Концепция состоит в том, чтобы демонстрировать иммунной системе пациента как можно большее число неоантигенов-мишеней — она сама разберется, какие из них будут лучше стимулировать иммунный ответ, по итогам отразившийся должной клинической эффективностью.

    В отрасли ведутся дебаты, могут ли неоантигены с неоптимальным противоопухолевым эффектом блокировать более продуктивные неоантигенные ответы посредством иммунодоминирования. «Джинеос», опирающаяся на клинические данные, придерживается позиции, что пациенты, получившее большее количество неоантигенов, отвечают на лечение лучше, чем получившее меньшее их число.

    Если сравнивать ДНК-вакцины с мРНК-вакцинами, последние всё же оптимальнее с позиций доставки полезной нагрузки: им необходимо лишь пересечь плазматическую мембрану, дабы запустить производство белковых антигенов, тогда как первые должны дополнительно миновать ядерную оболочку, что снижает итоговую эффективность. Тем не менее преимущество ДНК-вакцин состоит в их большей стабильности (они могут годами храниться при температуре 2–8 ℃), то есть они практичнее с точки зрения дистрибуции в развивающихся странах и сельской местности, не располагающих должной холодовой инфраструктурой хранения готовых препаратов.

    В-третьих, важным преимуществом платформы GT-EPIC является относительно низкая себестоимость продукции и более короткие сроки изготовления плазмид, если сравнивать с вакцинами на основе аденовирусных векторов или мРНК либо CAR-T-клеточной терапией. Ценовой аспект позволит по-настоящему демократизировать персонализированное лечение рака.

    Опять же, высокая скорость создания готовых плазмид, укладывающаяся в 6–8 недель (впоследствии процесс ужмется до 3–4 недель), важна для пациентов с раком на поздних стадиях: такие больные, ввиду стремительного прогрессирования онкологического заболевания, не в силах ждать 4–6 месяцев, когда будет готов индивидуализированный лекарственный препарат. Оперативность подготовки плазмид также открывает возможность для лечения онкопатологии на ранних стадиях, не прибегая к хирургическому вмешательству.

     

    НАЧАЛО

    GT-30, ведущая экспериментальная противораковая вакцинная программа «Джинеос», ориентирована на лечение распространенной гепатоцеллюлярной карциномы посредством вышеописанной иммунотерапии, сочетанной с «Китрудой» (Keytruda, пембролизумаб), блокатором PD-1 авторства «Мерк и Ко» (Merck & Co.).

    Рак печени был выбран по той причине, что в его «холодных» опухолях отсутствуют инфильтрирующие лимфоциты, то есть опухолевые клетки решительно недостаточно отвечают на назначение только ингибиторов PD-(L)1.

    Применение GT-30 превращает опухоли в «горячие» иммуногенные путем примирования (запуска) ответа T-клеток на периферии, вдали от опухоли. Терапия преодолевает определенные ключевые механизмы резистентности, задействованные при раке печени, фактически «загоняя» T-клетки в опухолевые клетки.

    В ноябре 2022 года «Джинеос» продемонстрировала, что применение GT-30 обеспечило частоту контроля над заболеванием (DCR) у 54% (n=13/24) пациентов, причем 13% (n=3/24) человек достигли полного ответа (CR), то есть вышли к ремиссии [1].

    Для сравнения: CR при лечении рака печени только «Китрудой» не превышает 4%.

    Согласно анализу репертуара T-клеточных рецепторов (TCR) в периферической крови и опухолевой ткани, осуществленному до и после иммуноонкологической вакцинации, у всех пациентов выявлены новые или размножившиеся клоны T-клеток, преимуществено с активированным фенотипом CD8+. К 9-й неделе лечения они проникали в микроокружение опухоли (TME), что, скорее всего, способствовало ее регрессии.

     

    СЕЙЧАС

    Клиническое исследование GT-30 (NCT04251117) фазы Ib/IIa (нерандомизированное, открытое, многоцентровое) охватило взрослых пациентов (n=36) с гепатоцеллюлярной карциномой, которые ранее получили первоочередное лечение тирозинкиназными ингибиторами «Нексаваром» (Nexavar, сорафениб) или «Ленвимой» (Lenvima, ленватиниб), в ответ на которое либо заболевание прогрессировало, либо развилась непереносимость.

    Неоперабельная гепатоцеллюлярная карцинома испытуемых должна была находиться, согласно Барселонской системе стадирования рака печени (BCLC), либо на стадии C (распространенная стадия), либо на стадии B (промежуточная стадия), не подходящей для проведения локорегионарной терапии или рефрактерной к ней.

    Участникам назначали комбинированное иммуноонкологическое лечение, представленное тройкой лекарственных препаратов: персонализированной неоантигенной ДНК-вакциной GNOS-PV02, кодирующей интерлейкин 12 (IL-12) плазмидой INO-9012, PD-1-блокатором «Китрудой» (Keytruda, пембролизумаб).

    На момент анализа данных, который состоялся по прошествии наблюдений в течение медианных 21,5 месяца, 34 из 36 пациентов прошли хотя бы одно повторное сканирование, то есть для них имелась возможность оценить ответ на лечение в соответствии с критериями RECIST 1.1.

    • Два пациента прекратили терапию по причине несвязанных с ней тяжелых нежелательных явлений (НЯ), но были включены в полный анализ данных в качестве нереспондентов.

    Частота общего ответа (ORR) составила 31% (n=11/36). К полному ответу (CR), то есть к статусу ремиссии рака печени, вышли 8% (n=3/36) испытуемых [1] [2] [3].

    Дополнительно четвертому больному, заболевание которого изначально было неоперабельным, удалось полностью избавиться от всех опухолевых поражений (первичных в печени и метастазных в легких) — после пятой дозы терапевтической персонализированной противораковой вакцины, что открыло для него возможность пройти потенциально излечивающую хирургическую резекцию вкупе с облучением.

    Частичный ответ (PR) был получен у 22% (n=8/36) человек, стабилизация заболевания (SD) была зафиксирована у 25% (n=9/36) испытуемых, с прогрессированием рака печени столкнулись 39% (n=14/36) участников.

    Таким образом, частота контроля заболевания (DCR), как сумма CR, PR и SD, составила 56% (n=20/36).

    Подтверждена оправданность использования ультрачувствительного анализа третьего поколения, оценивающего уровень циркулирующей опухолевой ДНК (ctDNA) и позволяющего относительно надежно установить текущий статус заболевания (прогрессирование или регрессирование).

    • Анализ ctDNA характеризуется высокой прогностической значимостью: снижение уровня ctDNA при раке печени обычно предшествует улучшению результатов на МРТ, тем более что очаги гепатоцеллюлярной карциномы, если судить по МРТ, зачастую не разрешаются полностью, несмотря на отсутствие клинических признаков остаточного заболевания.

    Медиана длительности ответа (DOR) не достигнута, медиана выживаемости без прогрессирования (PFS) составила 4,2 месяца, медиана общей выживаемости (OS) получилась равной 19,9 месяца.

    Экспериментальное лечение характеризовалось приемлемым профилем безопасности, в целом не отличающимся от применения только пембролизумаба. Серьезных НЯ после назначения противораковой вакцины зарегистрировано не было. Наиболее частыми НЯ были реакции по месту инъекций, которые носили преходящий характер легкой степени тяжести. 

    Moderna mRNA-4157: персонализированная противораковая вакцина, которая работает

    мРНК-технологии рисуют оптимистичное будущее в лечении онкологических заболеваний.

     

    СУТЬ

    Наблюдаемый в настоящее время научный прогресс в области разработки и клинической противораковых мРНК-вакцин характеризуется тем, что такие препараты применяются почти исключительно в адъювантном режиме: для предотвращения рецидива после хирургического удаления опухоли. И потому складывается мнение, будто терапевтические персонализированные онковакцины эффективны лишь после резекции, но никак не до ее проведения, то есть они якобы не работают при лечении распространенных, неоперабельных или метастатических опухолей. Но это ошибочно, если судить по обнадеживающим результатам применения ДНК-вакцины GT-30 авторства «Джинеос», которая наделила полными ответами пациентов с поздними стадиями прогрессирующего рака печени, который хирургическое вмешательство не проходил.

     

    ИТОГИ

    Лечение распространенной гепатоцеллюлярной карциномы при помощи GT-30, терапевтической персонализированной противораковой вакцины, нашло ответ у трети пациентов (ORR 31%), и это весьма приличный показатель.

    Согласно ряду клинических испытаний моноприменения блокаторов PD-(L)1, таких как «Китруда» (Keytruda, пембролизумаб), «Опдиво» (Opdivo, ниволумаб), «Имфинзи» (Imfinzi, дурвалумаб) и «Тевимбра» (Tevimbra, тислелизумаб), изученных в первоочередном и второлинейном лечении распространенного рака печени, выдаваемая ими ORR укладывалась в пределы 12–18% [1] [2] [3] [4] [5] [6] [7] [8].

    Более того, GT-30 обеспечила полный ответ в 8% случаев и медиану общей выживаемости на уровне 19,9 месяца, тогда как указанные ингибиторы иммунных контрольных точек (ИИКТ) вывели эти показатели к более скромным диапазонам в 2–4% и 13,2–16,6 месяца. Однако онковакцина не смогла существенным образом сдержать прогрессирование заболевания.

    Моноприменение блокаторов PD-(L)1 практически не в силах выдать какой-либо полный ответ при гепатоцеллюлярной карциноме ввиду иммунной резистентности, обусловленной спецификой опухолевого микроокружения, и низкой опухолевой мутационной нагрузки (TMB) [9].

    Зато персонализированная иммунотерапия, благодаря своей способности индуцировать опухолеспецифические T-клеточные ответы, сенсибилизирует опухоли к назначению ИИКТ, которые, «снимая тормоза» с иммунной системы, начинают работать должным образом [10] [11] [12] [13] [14] [15].

    В целом состоятельность подхода, организованного «Джинеос», неоднократно подтверждалась разработчиками других терапевтических персонализированных противораковых вакцин: как в доклинических исследованиях [16] [17] [18] [19], так и в клинических испытаниях при меланоме, глиобластоме, раке поджелудочной железы, немелкоклеточном раке легкого, рак мочевого пузыря [20] [21] [22] [23] [24] [25] [26]. Однако именно «Джинеос» одной из первых уверенно доказала, что метод эффективно работает в случае гораздо менее чувствительных к иммунотерапии типах опухолей, таких как гепатоцеллюлярная карцинома.

    Монотерапия моноклональными антителами против PD-(L)1, как известно, обращает вспять дисфункцию T-клеток в существующих неоантиген-специфических T-клеточных клонах, но не может индуцировать новые неоантиген-специфические T-клеточные клоны [27] [28].

    Согласно иммунологическому анализу, добавление онковакцины GT-30 устранило это досадное ограничение, обеспечив как индукцию новых Т-клеточных ответов на кодируемые ею неоантигены, так и расширение репертуара T-клеточных рецепторов (TCR) в периферической крови и опухоли. Согласно анализу секвенирования отдельных клеток, основной вклад в рост T-клеточного пула был сделан со стороны эффекторных T-клеток памяти CD8+.

    «Джинеос» не устает подчеркивать оправданность включения в терапевтическую онковакцину как можно большего числа различных целевых неоантигенов, не обходя стороной драйверные (driver) и пассажирские (passenger), основные (truncal) и дополнительные (branch), общие (shared) и частные (private) мутации, а также неоантигенные эпитопы с более широким диапазоном прогнозируемой аффинности связывания с молекулами I класса человеческого лейкоцитарного антигена (HLA). Максимально развернутый репертуар неоантигенов, доставляемых онковакциной, приводит к задействованию более широкого набора иммунных реакций, тем самым улучшая шансы на успешное лечение.

    Попутно высказана гипотеза, что сопутствующие факторы, такие как микроокружение опухоли и иммунная приспособленность, могут играть определяющую роль в характере клинического ответа [29].

    Ограничением онковакцины GT-30 является возможное раннее приобретение резистентности к ней вследствие неоантигенной потери и гетерогенности опухоли. Решением может стать сбор образцов опухолевой ДНК из нескольких очагов в сочетании с быстрым синтезом новых версий персонализированной вакцины в целях возвращения контроля над очагами, не реагирующими на терапию.

     

    ПЕРСПЕКТИВЫ

    Методы лечения неоперабельного рака печени стремительно развиваются, и потому, очевидно, в обозримом будущем появятся такие, которые обеспечат улучшенные клинические исходы, чем онковакцина GT-30.

    Так, например, уже одобрены иммунотерапевтические комбинации из атезолизумаба (atezolizumab) и бевацизумаба (bevacizumab), дурвалумаба (durvalumab) и тремелимумаба (tremelimumab), камрелизумаба (camrelizumab) и ривоцераниба (rivoceranib), на которые пациенты весьма неплохо отвечают [1] [2] [3].

    Однако у персонализированного лечения гепатоцеллюлярной карциномы, предложенного «Джинеос», есть неоспоримое преимущество, связанное с высокой безопасностью. Конкурирующие терапевтические подходы, напротив, характеризуются повышенным риском развития тяжелых или серьезных иммуноопосредованных нежелательных явлений, то есть для их применения подходят далеко не все пациенты. Вот почему онковакцина GT-30 непременно займет должное место в арсенале лечения рака печени.

     

    БУДУЩЕЕ

    Как и любое новое направление медицины, терапевтические персонализированные противораковые вакцины проходят длинный путь разработки и развития, сопровождающийся своими падениями и взлетами.

    Эволюция в этой области напоминает историю нынешней иммунотерапии онкологических заболеваний, которая, без оглядки на обилие неудач в ходе экспериментов, в итоге всё же подарила надежду пациентам с солидными и гематонкологическими опухолями. Так, на протяжении почти 20 лет многочисленные клинические испытания моноклональных антител не демонстрировали воспроизводимой эффективности, прежде чем в 1997 году на сцену не вышел ритуксимаб (rituximab) [1]. Долгие годы блокаторы PD-(L)1 не показывали ощутимой клинической результативности — пока в 2008 году не были опубликованы первые результаты применения ниволумаба (nivolumab) [2]. В течение многих лет у CAR-T-клеток не получалось встать на рельсы успешной терапевтической модальности [3].

    Онковакцины, индивидуализированные с учетом опухолевой специфики конкретного пациента, засвидетельствовали равно как собственное механистическое обоснование, так и убедительные клинические результаты. Они вплотную подошли к тому этапу становления, когда можно смело утверждать, что вскоре они примкнут к методам стандартной противораковой терапии.

    Особенно преуспели «Модерна» (Moderna) и «Байонтек» (BioNTech), мРНК-онковакцины которых успешно прошли клиническую проверку лечения меланомы и рака поджелудочной железы соответственно.

    Важнейшей темой для обсуждения остается выбор сроков проведения иммунотерапевтической вакцинации. Большинство персонализированных онковакцин исследуются на поздних стадиях заболевания и после применения ингибиторов иммунных контрольных точек (ИИКТ), однако, есть мнение, что они могут принести гораздо больше пользы, если будут подключаться на более ранних этапах терапии: например, в неоадъювантном периоде (до хирургического вмешательств), когда пациент еще не столкнулся с феноменом иммуноредактирования, истощением Т-клеток, дальнейшим ослаблением иммунной системы [4].