BioPharma Media

Автор: Роман Дмитриев

  • «Алифтрек»: новое лечение муковисцидоза, которое эффективнее «Трикафта» / «Кафтрио»

    «Алифтрек»: новое лечение муковисцидоза, которое эффективнее «Трикафта» / «Кафтрио»

    ЧТО ПРОИЗОШЛО

    «Вертекс фармасьютикалс» (Vertex Pharmaceuticals) выпустила «Алифтрек» (Alyftrek) — новый препарат для лечения муковисцидоза, который эффективнее и удобнее в применении, чем «Трикафта» / «Кафтрио» (Trikafta / Kaftrio), сейчас позиционируемый наиболее совершенным противомуковисцидозным лекарственным средством.

     

    ОСНОВНЫЕ ФАКТЫ

    «Алифтрек» реализован следующей тройкой лекарственных средств, как то: ванзакафтор (vanzacaftor), тезакафтор (tezacaftor) и деутивакафтор (deutivacaftor) — они объединены в одной таблетке.

    «Алифтрек» назначается один раз в день, тогда как «Трикафта» / «Кафтрио», представленный комбинацией из элексакафтора (elexacaftor), тезакафтора и ивакафтора (ivacaftor), — утром и вечером.

    В конце декабря Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) одобрило «Алифтрек» в лечении муковисцидоза у пациентов в возрасте 6 лет и старше с хотя бы одной мутацией F508del или другой мутацией, чувствительной к назначению этого препарата [1].

    Вердикт Европейского агентства по лекарственным средствам (EMA) аналогично не за горами.

    Инструкция по медицинскому применению «Алифтрека», равно как «Трикафта» / «Кафтрио», снабжена «чернорамочным» предупреждением о рисках лекарственного поражения печени, потенциально опасного и жизнеугрожающего: в некоторых случаях это может привести к необходимости трансплантации печени или смертельному исходу. Перед началом лечения, а затем в его процессе следует отслеживать уровни печеночных ферментов.

    Годовое лечение муковисцидоза при помощи «Алифтрека» обойдется американским пациентам в 370 тыс. долларов — стоимость «Трикафта» / «Кафтрио» чуть ниже: 346 тыс. долларов.

    В 2023 году «Вертекс», пакет коммерциализированных препаратов которой был представлен только противомуковисцидозными лекарствами, заработала 9,9 млрд долларов, из которых 8,9 млрд долларов принес «Трикафта» / «Кафтрио».

    «Трикафта» / «Кафтрио»: первая в мире тройная терапия муковисцидоза

    Комбинированное лекарство поможет почти всем пациентам с муковисцидозом.

     

    ПРЯМАЯ РЕЧЬ

    «Дополнительное снижение уровня хлоридов в потовой жидкости, наблюдаемое при назначении новой тройной терапии муковисцидоза, определенно заслуживает внимания, поскольку выводит жизнь пациентов на качественно новый уровень».

    Клэр Китинг (Claire Keating), содиректор программы по лечению муковисцидоза и легких у взрослых имени Гуннара Эсиасона (Gunnar Esiason Adult Cystic Fibrosis and Lung Program) в Медицинском центре имени Ирвинга при Колумбийском университете (Columbia University Irving Medical Center, CUIMC, Нью-Йорк, США).

    «Я работаю детским пульмонологом уже более четырех десятилетий и на собственном опыте убедился, какое огромное влияние оказывают модуляторы CFTR на людей с муковисцидозом, превращая его из заболевания, укорачивающего жизнь, в нынешнее состояние, когда мы наблюдаем потенциал для остановки болезни еще до ее начала. Результаты новой тройной терапии муковисцидоза особенно поразительны в педиатрической популяции».

    Бонни Рэмси (Bonnie Ramsey), старший консультант Сети разработки терапевтических препаратов (Therapeutics Development Network) Фонда муковисцидоза (Cystic Fibrosis Foundation, CFF, Бетесда, шт. Мэриленд, США) и сопредседатель руководящего комитета «Вертекс фармасьютикалс» (Vertex Pharmaceuticals) по CFTR-модуляторам.

    «Ванзакафтор в составе новой тройной терапии муковисцидоза поднимает высокую планку, установленную препаратом „Трикафта“, предоставляя шанс большему количеству людей достичь уровня хлоридов в потовой жидкости не только ниже порога, необходимого для постановки диагноза муковисцидоза, но и даже ниже той концентрации, которая наблюдается у людей без муковисцидоза».

    Ниа Тацис (Nia Tatsis), исполнительный вице-президент и главный специалист по регулированию и качеству «Вертекс фармасьютикалс» (Vertex Pharmaceuticals).

    «За пять лет, прошедших с момента одобрения препарата „Трикафта“, лечение муковисцидоза претерпело значительные изменения, изменив перспективы пациентов. Наша новая тройная схема не уступает эффективности „Трикафта“ в улучшении функции легких и превосходит этот препарат в снижении концентрации хлоридов в потовой жидкости, тем самым устанавливая новый стандарт лечения. Мы продолжаем двигаться к достижению нашей основной цели — привести всех пациентов к состоянию нормального функционирования белка CFTR».

    Кармен Бозич (Carmen Bozic), исполнительный вице-президент по глобальной разработке лекарственных средств и медицинским вопросам, медицинский директор «Вертекс фармасьютикалс» (Vertex Pharmaceuticals).
    Алифтрек» (Alyftrek, ванзакафтор + тезакафтор + деутивакафтор)

     

    КАК ЭТО РАБОТАЕТ

    Муковисцидоз — аутосомно-рецессивное мультисистемное заболевание, вызванное патогенными мутациями гена муковисцидозного трансмембранного регулятора проводимости (CFTR), который кодирует одноименный белковый канал-переносчик для хлоридов и бикарбонатов. Нарушение транспорта хлоридов приводит к образованию густых, вязких выделений в легких, поджелудочной железе, печени, кишечнике и репродуктивном тракте. Пациенты с муковисцидозом страдают от тяжелых респираторных заболеваний, проблем с желудочно-кишечным трактом, недостаточности поджелудочной железы, бесплодия [1] [2].

    Мутации CFTR многочисленны (описано свыше 2,1 тыс. [3] [4]), и потому угодить с эффективным противомуковисцидозным лекарством каждому пациенту весьма затруднительно. Наиболее часто встречается (в приблизительно 90% случаев) мутация F508del, затрагивающая хотя бы один аллель CFTR [5] [6].

    Мутация F508de относится к тому классу мутаций, которые приводят к неправильному сворачиванию CFTR-белка (мисфолдинг) с последующими его удержанием в эндоплазматическом ретикулуме и деградацией протеасомой. В результате неправильного внутриклеточного процессинга и нарушенной миграции на поверхности клетки оказывается недостаточное количество зрелых белков, обеспечивающих транспорт хлоридов.

    Модуляторы CFTR — класс лекарственных препаратов, которые улучшают продуцирование, внутриклеточный процессинг и/или функции дефектного белка CFTR. Появление этих лекарств, которые корректируют, потенцируют, стабилизируют и/или амплифицируют CFTR, ознаменовало собой выдающийся прогресс в лечении муковисцидоза, поскольку они нацелены на непосредственно причину развития заболевания.

    Самым продвинутым CFTR-модулятором является комбинированный препарат «Трикафта» / «Кафтрио» (Trikafta / Kaftrio, элексакафтор + тезакафтор + ивакафтор, ивакафтор), предложенный «Вертекс фармасьютикалс» (Vertex Pharmaceuticals) в конце октября 2019 года.

    Ивакафтор (ivacaftor, VX-770), будучи CFTR-потенциатором (CFTR-стимулятором), увеличивает канальную активность расположенного на клеточной поверхности CFTR, что приводит к усилению транспорта хлоридов. Ивакафтор повышает вероятность открытия (гейтинга) ионного канала дефектного CFTR (путем продления времени удержания его в открытом состоянии), чтобы ионы хлора могли свободно пройти через него.

    Тезакафтор (tezacaftor, VX-661), представляя собой CFTR-корректор, частично исправляет мисфолдинг CFTR (путем усиления его конформационной стабильности), тем самым обеспечивая рост количества CFTR на клеточной поверхности. Для успешной работы ивакафтора необходимо, чтобы CFTR располагался на клеточной поверхности, чему как раз и содействует тезакафтор.

    Элексакафтор (elexacaftor, VX-445), который также является CFTR-корректором иначе модулирует CFTR, и потому его механизм действия вступает в синергизм с тезакафтором, обеспечивая дополнительное увеличение количества CFTR на клеточной поверхности.

    Известно, что концентрация хлоридов в потовой жидкости является наиболее близким к точному показателем, отражающим транспортную функцию CFTR: снижение уровня хлоридов напрямую связано со снижением летальности и улучшением клинических исходов, таких как замедление скорости ухудшения легочной функции, уменьшение частоты трансплантации легких, улучшение физических параметров и роста [7] [8].

    Хотя сочетание элексакафтора, тезакафтора и ивакафтора в лице комбинированного препарата «Трикафта» / «Кафтрио» улучшает функцию CFTR, что результирует обширным благотворным клиническим эффектом [9] [10] [11], лишь у небольшой части пациентов концентрация хлоридов в потовой жидкости достигает уровня у носителей муковисцидоза — людей с одной мутантной копией CFTR, у которых заболевание обычно протекает бессимптомно.

    «Вертекс» вплотную взялась за решение этого вопроса, продолжив исследования в целях улучшения и модернизации лекарственных компонентов «Трикафта» / «Кафтрио» так, чтобы они обеспечивали более эффективный CFTR-опосредованный транспорт хлоридов. Итогом стало сочетание CFTR-потенциатора деутивакафтора (deutivacaftor, VX-561) и двух CFTR-корректоров — ванзакафтора (vanzacaftor, VX-121) и тезакафтора.

    CFTR-потенциатор деутивакафтор — это ивакафтор, измененный химией дейтерия. Лекарственное соединение, приобретенное у «Кансет фармасьютикалс» (Concert Pharmaceuticals), более стабильно, и потому, в сравнении с оригинальным ивакафтором, характеризуется сниженной скоростью клиренса, повышенной экспозицией, более высокой концентрацией в плазме в течение 24 часов и более длительным периодом полувыведения [12] [13] [14].

    CFTR-корректор ванзакафтор был выбран главным образом потому, что in vitro в сравнении с CFTR-корректором элексакафтором он приводил к увеличению транспорта хлоридов в несколько раз. Тройка из ванзакафтора, тезакафтора и деутивакафтора характеризовалась усиленными процессингом CFTR и CFTR-опосредованным транспортом хлоридов, если сравнивать с тройкой из элексакафтора, тезакафтора и ивакафтора [15] [16].

     

    КЛИНИЧЕСКИЕ ПОДРОБНОСТИ

    Опорная клиническая программа, которая изучила эффективность и безопасность противомуковисцидозной лекарственной комбинации «Алифтрек» (Alyftrek), составленной из ванзакафтора (vanzacaftor), тезакафтора (tezacaftor) и деутивакафтора (deutivacaftor), реализована тремя клиническими испытаниями фазы III:

    • SKYLINE 102 (NCT05033080): пациенты (n=398) в возрасте 12 лет и старше, у которых ген муковисцидозного трансмембранного регулятора проводимости (CFTR) характеризуется наличием одной мутации F508del и одной мутации с минимальной функциональностью (генотип F/MF);
    • SKYLINE 103 (NCT05076149): пациенты (n=573) в возрасте 12 лет и старше, у которых альтерации гена CFTR представлены следующим образом — либо две мутации F508del (генотип F/F), либо одна мутация F508del и гейтинг-мутация (генотип F/G), либо одна мутация F508del и мутация с остаточной функциональностью (генотип F/RF), либо отсутствие мутации F508del при наличии хотя бы одной мутации, чувствительной к тройной терапии муковисцидоза комбинированным препаратом «Трикафта» / «Кафтрио» (Trikafta / Kaftrio, элексакафтор + тезакафтор + ивакафтор, ивакафтор);
    • RIDGELINE 105 (NCT05422222): пациенты (n=78) в возрасте 6–11 лет с хотя бы одной CFTR-мутацией, чувствительной к назначению «Трикафта» / «Кафтрио».

    Вначале во всех испытаниях участники прошли 4-недельный вводный период лечения при помощи «Трикафта» / «Кафтрио», после которого были оценены такие критические при муковисцидозе клинические показатели, как объем форсированного выдоха за 1-ю секунду (ОФВ1) в процентах от расчетного, уровень хлоридов в потовой жидкости и пр. Затем в первых двух исследованиях пациенты были рандомизированы на получение либо экспериментального «Алифтрек», либо стандартного «Трикафта» / «Кафтрио», в третьем (открытом) — только «Трикафта» / «Кафтрио». Результаты были сняты по прошествии 24 недель терапии.

    В SKYLINE 102 и SKYLINE 103 эффективность комбинации из ванзакафтора, тезакафтора и деутивакафтора оказалась не хуже, чем результативность «Трикафта» / «Кафтрио», в том, что касается абсолютного изменения ОФВ1. Этот показатель, отражающий респираторную функцию легких, прибавил 0,5% и 0,2% — против его роста на 0,3% и 0,0% (p<0,0001) [1].

    Назначение «Алифтрек» превзошло «Трикафта» / «Кафтрио» в задаче снижения концентрации хлоридов в потовой жидкости (ммоль/л), абсолютные изменения которой составили −7,5 и −5,1 — против +0,9 и −2,3 (p<0,0001 и p=0,0034), тем самым отразив клинически значимое улучшение канальной функции CFTR.

    Объединенные данные таковы, что применение новой схемы лечения муковисцидоза в лице препарата «Алифтрек» вывело больше пациентов к концентрации хлоридов в потовой жидкости < 60 ммоль/л (то есть ниже диагностического порога) и < 30 ммоль/л (то есть ниже уровня у бессимптомных носителей). До первого порога добрались 86% испытуемых против 77% (p<0,0001) в группах «Трикафта» / «Кафтрио», до второго — 31% против 23% (p<0,0001).

    Вероятность достижения первого порога при помощи экспериментальной терапии была приблизительно вдвое выше, второго порога — приблизительно втрое: соответствующие отношения шансов (odds ratio, OR) 2,21 (95% ДИ [здесь и далее]: 1,55–3,15) и 2,87 (2,00–4,12).

    Клинические исходы RIDGELINE 105 продемонстрировали, что терапия муковисцидоза сочетанием ванзакафтора, тезакафтора и деутивакафтора позволила сохранить ОФВ1 на исходном уровне —изменение на 0,0% (−2,0, +1,9), — тогда как уровень хлоридов в потовой жидкости снизился на 8,6 ммоль/л (−11,0, −6,3). До пороговых концентраций < 60 ммоль/л и < 30 ммоль/л дошли 94,9% (87,4–98,6) и 52,6% (40,9–64,0) пациентов, притом что изначально их пропорции в этом статусе составляли 84% и 39%.

    Каких-либо претензий к профилю безопасности «Алифтрек» не зафиксировано.

     

    ЧТО ДАЛЬШЕ

    Продолжается клиническое исследование NCT05422222 фазы III, тестирующее «Алифтрек» (Alyftrek, ванзакафтор + тезакафтор + деутивакафтор) в педиатрической популяции (1–11 лет) пациентов (n=210) с муковисцидозом и хотя бы одной CFTR-мутацией, чувствительной к назначению «Трикафта» / «Кафтрио» (Trikafta / Kaftrio, элексакафтор + тезакафтор + ивакафтор, ивакафтор).

    Проводятся также клинические проверки долгосрочной безопасности, переносимости и эффективности «Алифтрек», NCT05444257 и NCT05844449 фазы III, — соответственно среди пациентов в возрасте 12 лет и старше и в возрасте 1 года и старше.

     

    ЧТО ЕЩЕ

    «Вертекс фармасьютикалс» (Vertex Pharmaceuticals) при поддержке «Модерна» (Moderna) работает над ингаляционным VX-522 (mRNA-3692) — экспериментальной мРНК-терапией муковисцидоза, предполагающей доставку в легкие генетических инструкций, кодирующих синтез нормального CFTR-белка. Лечение ориентировано на тех пациентов, у которых полностью отсутствует выработка CFTR, то есть модуляторы CFTR им не помогают. Продолжается соответствующее клиническое исследование NCT05668741 фазы I/II, первые результаты которого ожидаются к весне 2025 года.

     

    ЭКСПЕРТНЫЕ КОММЕНТАРИИ

    Появление «Трикафта» / «Кафтрио» (Trikafta / Kaftrio, элексакафтор + тезакафтор + ивакафтор, ивакафтор), первой в мире тройной противомуковисцидозной терапии, привело к резкому и беспрецедентному продлению жизни пациентов.

    Согласно данным регистра пациентов Фонда муковисцидоза (Cystic Fibrosis Foundation, CFF, Бетесда, шт. Мэриленд, США), в 2022 году прогнозируемая медиана продолжительности жизни пациентов с муковисцидозом достигла 68,2 лет (95% ДИ: 63,0–76,2) — против 48,4 лет в 2019 году, который стал последним годом перед широкомасштабным внедрением «Трикафта» / «Кафтрио» в клиническую практику. Уровень смертности снизился с 1,2 летальных исходов на 100 человек в 2019 году — до 0,7 в 2022-м. Увеличение прогнозируемой продолжительности жизни на 20 лет сопровождалось улучшением состояния здоровья в отношении легочных и нелегочных проявлений муковисцидоза [1].

    Новая тройная схема лечения муковисцидоза «Алифтрек» (Alyftrek, ванзакафтор + тезакафтор + деутивакафтор), которая пришла на смену «Трикафта» / «Кафтрио», обещает дополнительное улучшение состояния здоровья пациентов. Гипотеза прозрачна: непрерывное и устойчивое снижение концентрации хлоридов до значений, отмечаемых у бессимптомных носителей муковисцидоза, обеспечит должные благотворные эффекты, которые проявят себя на всем спектре поражаемых заболеванием органов и систем. Следует отметить, что некоторые положительные эффекты могут обнаруживаться только в долгосрочной перспективе при постоянном лечении.

    Однократное ежедневное применение (вместо нынешних двух раз в день — утром и вечером) повысит приверженность лечению, особенно среди пациентов, принимающих несколько препаратов.

  • «Имфинзи»: лечение мелкоклеточного рака, который не прогрессировал после химиолучевой терапии

    «Имфинзи»: лечение мелкоклеточного рака, который не прогрессировал после химиолучевой терапии

    ЧТО ПРОИЗОШЛО

    «Имфинзи» (Imfinzi, дурвалумаб) стал первым лекарственным препаратом, разрешенным в лечении мелкоклеточного рака легкого (МРЛ) на локализованной стадии, который не прогрессировал после одновременного проведения платиносодержащей химиотерапии и лучевой терапии.

     

    ОСНОВНЫЕ ФАКТЫ

    Соответствующий регуляторный вердикт вынесен Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) в начале декабря 2024 года [1].

    «АстраЗенека» (AstraZeneca) доказала уместность длительного 24-месячного назначения дурвалумаба (durvalumab), блокатора PD-L1, в консолидационных целях, то есть для предупреждения прогрессирования или рецидива МРЛ на стадии I–III.

    Применение «Имфинзи» существенно продлило важнейшие для пациента клинические показатели — общую выживаемость и выживаемость без прогрессирования.

    Подключение иммунотерапевтического дурвалумаба к лечению МРЛ — еще один шаг к победе над этим агрессивным онкологическим заболеванием, оставляющим в живых не более трети пациентов в течение пяти лет после постановки диагноза.

    «Имфинзи» уже используется в первоочередном лечении МРЛ на запущенной (распространенной) стадии.

     

    СУТЬ ВОПРОСА

    Мелкоклеточный рак легкого (МРЛ) — агрессивный вид рака, на который приходится приблизительно 15% случаев всех опухолей легких [1]. У трети пациентов с диагнозом МРЛ наблюдается локализованная (ограниченная) стадия заболевания [2], при которой наибольшая выживаемость достигается при одновременном проведении торакальной химиорадиотерапии с использованием этопозида и платиносодержащих препаратов (цисплатина или карбоплатина) и ранней торакальной радиотерапии с последующим профилактическим облучением черепа, если это показано [1] [3] [4].

    Однако у большинства пациентов рецидив заболевания возникает в течение 2 лет после начала лечения [5] [6], а общая выживаемость в течение 5 лет не превышает 29–34% [7] [8] [9] [10] [11].

    За последние три десятилетия не было достигнуто никаких успехов в системном лечении локализованного МРЛ [2] [12].

    Некоторое улучшение выживаемости пациентов с мелкоклеточным раком легкого на локализованной стадии произошло после внедрения одновременной химиорадиотерапии на основе платины и ранней торакальной радиотерапии у пациентов, которые были достаточно здоровы для проведения подобного лечения [13]. И всё же плохие результаты в отдаленной перспективе вынудили искать альтернативные схемы радиотерапии и системной терапии. Торакальная радиотерапия дважды в день вначале казалась передовым методом лечения [14], но метаанализ показал, что общая выживаемость и частота токсических эффектов аналогичны тем, которые регистрировались при радиотерапии один раз в день [15]. Ряд исследований адъювантной и поддерживающей системной терапии также не продемонстрировали значительного улучшения результатов: бевацизумаб (bevacizumab), ниволумаб (nivolumab) с ипилимумабом (ipilimumab), интерферон альфа-2a (interferon alfa-2a), бацилла Кальметта — Герена (БЦЖ) и другая фармакотерапия — ничего не помогло улучшить исходы [16] [17] [18] [19].

     

    КЛИНИЧЕСКИЕ ПОДРОБНОСТИ

    Клиническое исследование ADRIATIC (NCT03703297) фазы III (рандомизированное, двойное слепое, плацебо-контролируемое, многоцентровое, международное) пригласило взрослых пациентов (n=) с мелкоклеточным раком легкого на локализованной стадии (неоперабельная стадия I–II, стадия III), заболевание которых не прогрессировало после радикальной химиорадиотерапии [1].

    Среди исходных характеристик участников:

    • медиана возраста: 62 года;
    • бывших табакокурильщиков: 69%;
    • заболевание на стадии III: у 87%;
    • химиорадиотерапию цисплатином с этопозидом прошли 66%, карбоплатином с этопозидом — 34%;
    • облучение один раз в день прошли 72%, два раза в день — 28%.

    Испытуемым назначали либо плацебо, либо дурвалумаб, либо дурвалумаб с тремелимумабом — на протяжении максимум 24 месяцев (в этот период отмечается наибольший риск рецидива), до момента прогрессирования заболевания или неприемлемой токсичности. Впрочем, позже от тремелимумаба полностью отказались.

    После наблюдений в течении медианных 37,2 месяца (0,1–60,9) оценочная медиана общей выживаемости (OS) в группе дурвалумаба составила 55,9 месяца (95% ДИ [здесь и далее]: 37,3–NE) — против 33,4 месяца (25,5–39,9) в группе плацебо. Таким образом, назначение дурвалумаба привело к снижению риска смерти на относительных 27%: отношение риска (hazard ratio, HR) 0,73 (98,3% ДИ: 0,54–0,98; p=0,01) [2].

    Вероятность остаться в живых на протяжении 24 и 36 месяцев получилась равной 68% и 57% среди получавших «Имфинзи» — против 59% и 48% в контрольной группе.

    Медиана выживаемости без прогрессирования (PFS) вышла к 16,6 месяца (10,2–28,2) — против 9,2 месяца (7,4–12,9), то есть риск прогрессирования заболевания или смерти снизился на относительных 24%: HR 0,76 (97,2% ДИ: 0,59–0,98; p=0,02).

    18- и 24- месячные частоты PFS определились на уровне 49% и 46% — против 36% и 34%.

    Частота общего ответа (ORR) среди тех, у кого заболевания поддавалось количественной оценке, составила 30% (24–38), включая 3% полных ответов (CR) и 27% частичных ответов (PR), — против 32% (25–40), в том числе CR 2% и PR 30%.

    Медиана длительности ответа (DOR) зафиксировалась на 33,0 месяца (22,4–NR)— против 27,7 месяца (9,6–NR). Ответ на протяжении 12 и 18 месяцев сохранялся у 74% (59–84) и 71% пациентов (57–82) — против 60% (44–73) и 55% (39–68).

     

    ЭКСПЕРТНЫЕ КОММЕНТАРИИ

    Клиническое испытание ADRIATIC (NCT03703297) фазы III подтвердило, что применение адъювантной терапии дурвалумабом после радикальной химиорадиотерапии мелкоклеточного рака легкого (МРЛ) на локализованной стадии привело к значительному улучшению, если сравнивать с плацебо, общей выживаемости (OS) и выживаемости без прогрессирования (PFS).

    При стандартной химиолучевой терапии медиана OS составляет 25–30 месяцев, а 5-летняя OS — 29–34% [1] [2] [3] [4] [5]. Согласно результатам ADRIATIC, OS на протяжении 3 лет вышла к 57%.

    Любопытно, в группе плацебо медиана OS и 3-летняя OS получились равными 33,4 месяца и 48%, что превышает показатели предыдущих исследований фазы III [1] [2] [3]. К примеру, в CONVERT (NCT00433563) медиана OS получилась равной 25,4–30,0 [2] [3].

    Это, возможно, объясняется тем, что, во-первых, в ADRIATIC были включены только такие пациенты, у которых не было прогрессирования МРЛ после химиорадиотерапии, и исключены те, у кого сохранялись токсические эффекты умеренной и худшей степени выраженности; во-вторых, методы химиолучевой терапии усовершенствовались [1] [6]; в-третьих, появился доступ к схемам химиоиммунотерапии для пациентов, у которых развился отдаленный рецидив [7].

    Тем не менее результаты ADRIATIC примечательны, особенно если учитывать, что у большинства пациентов с МРЛ на локализованной стадии рецидив или прогрессирование заболевания происходит в течение 2 лет после начала лечения [1] [2] [3] [4] [5] [8] [9] [10].

    Поскольку адъювантный дурвалумаб продлил PFS, а 71% пациентов, его получавшие, демонстрировали ответ на лечение даже после 18 месяцев терапии (против 55% в группе плацебо), имеет смысл придерживаться длительного 24-месячного назначения дурвалумаба, ведь именно в этом периоде больные подвержены наибольшему риску рецидива.

    Результаты ADRIATIC согласуются с данными, собранными в PACIFIC (NCT02125461) фазы III, в котором пациенты с местнораспространенным неоперабельным мелкоклеточным раком легкого (НМРЛ) без прогрессирования после химиолучевой терапии извлекли преимущество в OS [11] и PFS [12], если пользовались адъювантным дурвалумабом [13].

    Можно предположить, что химиолучевая терапия оказывает обширное действие, основанное на механизме, при помощи которого микроокружение опухоли легкого становится более чувствительным к последующей иммунотерапии, как это было описано при других опухолях [14]. И потому необходимы дальнейшие исследования биологического влияния химиорадиотерапии на следующую за ней иммунотерапию, в том числе при различных подтипах МРЛ [15], с соответствующим изучением потенциальных биомаркеров.

    Продолжается оценка других иммунотерапевтических стратегий в контексте МРЛ на локализованной стадии, как то: PD-L1-блокатор сугемалимаб (sugemalimab), DLL3-таргетированный тарлатамаб (tarlatamab), PD-L1-блокатор атезолизумаб (atezolizumab), PD-1-блокатор пембролизумаб (pembrolizumab) с опциональным PARP-ингибитором олапарибом (olaparib), PD-L1-блокатор адебрелимаб (adebrelimab) [16] [17] [18] [19] [20].

    Расширенное применение иммунотерапии, обозначенное в ADRIATIC, повлияет на общую парадигму лечения мелкоклеточного рака легкого на локализованной стадии: ранняя (считай, предупредительная, консолидационная) иммунотерапия отразится на эффективности последующего ее назначения в случае прогрессирования заболевания. Как именно — это еще предстоит выяснить.

  • Бепировирсен: новое лекарство от гепатита B

    Бепировирсен: новое лекарство от гепатита B

    ЧТО ПРОИЗОШЛО

    Экспериментальный препарат бепировирсен (bepirovirsen), разрабатываемый «ГлаксоСмитКляйн» (GlaxoSmithKline), располагает необходимым потенциалом, для того чтобы обеспечить функциональное излечение хронического вирусного гепатита B.

     

    ОСНОВНЫЕ ФАКТЫ

    Продемонстрировано, что еженедельные подкожные инъекции бепировирсена привели к полному клиренсу ДНК и поверхностного антигена вируса гепатита В (HBsAg) у почти трети пациентов после 6 месяцев лечения.

    Впрочем, по прошествии 6 месяцев наблюдений после завершения терапии статус функционального излечения оказался справедливым для существенно меньшей пропорции больных. Однако терапию всё равно можно назвать успешной, если сравнивать с существующими лекарственными средствами.

    В настоящее время хронический вирусный гепатит B, которым заражены 254 млн человек во всём мире, неизлечим: приходится придерживаться пожизненной терапии, которая далеко не всегда оказывается успешной [1].

    Напротив, хронический вирусный гепатит C считается полностью излечимым заболеванием. С мая 2011 года стали планомерно появляться всё более эффективные противовирусные препараты прямого действия (ПППД), за несколько месяцев исцеляющие эту инфекционную болезнь.

    Лекарства по цене золота: дорогостоящие препараты не способствуют инновациям

    Цена лекарств постоянно растет, несмотря на отсутствие значимых улучшений. Разбираемся, почему фармацевтическая индустрия превратилась в машину для выкачивания денег.

     

    КАК ЭТО РАБОТАЕТ

    Бепировирсен (bepirovirsen, GSK3228836, IONIS-HBVRx) представляет собой антисмысловой олигонуклеотид (ASO) — одноцепочечную ДНК, которая комплементарна 20 консервативным нуклеотидным последовательностям всех матричных РНК (мРНК) вируса гепатита B (HBV), включая его прегеномную РНК (пгРНК).

    Связывание бепировирсена с мРНК и пгРНК HBV приводит к образованию гибридного комплекса, который рекрутирует эндогенную рибонуклеазу H (РНКаза H). Этот фермент расщепляет мРНК и пгРНК HBV, тем самым препятствуя трансляции белков вируса. В результате уменьшается количество РНК, ДНК и белков HBV, в том числе поверхностного антигена вируса гепатита В (HBsAg). Вирусная нагрузка снижается, сдерживаются процессы инфицирования и репликации HBV, появляется шанс на функциональное излечение хронического вирусного гепатита B [1] [2].

    Бепировирсен также проявляет агонистическую активность в отношении толл-подобного рецептора 8 (TLR8), тем самым работая как иммуностимулятор, индуцирующий активность врожденного иммунитета и выработку цитокинов [3] [4] [5] [6] [7].

    Поскольку бепировирсен не конъюгирован с аминосахаром N-ацетилгалактозамином (GalNAc), нужным для более таргетной доставки в печень, он в большей степени распределяется в непаренхимных клетках печени, нежели в гепатоцитах, и потому распознается резидентными иммунными клетками печени, что приводит к активации сигнализации врожденной иммунной системы [8].

    Бепировирсен разработан «Айонис фармасьютикалс» (Ionis Pharmaceuticals), которая в конце августа 2019 года лицензировала его «ГлаксоСмитКляйн» (GlaxoSmithKline). Взамен обещано до 262 млн долларов и роялти от реализации готового лекарственного препарата [9].

    Состоятельность терапевтической парадигмы антисмысловых олигонуклеотидов подтверждена немалым числом уже одобренных лекарственных препаратов, направленных на сдерживание экспрессии специфических белков, патогенных в случае какого-либо заболевания. Так, например, «Эксондис 51» (Exondys 51, этеплирсен), «Виондис 53» (Vyondys 53, голодирсен), «Амондис 45» (Amondys 45, касимерсен) и «Вилтепсо» (Viltepso, вилтоларсен) применяются в лечении мышечной дистрофии Дюшенна, «Спинраза» (Spinraza, нусинерсен) используется в лечении спинальной мышечной атрофии, «Тегседи» (Tegsedi, инотерсен) назначается для лечения полинейропатии при наследственном транстиретиновом амилоидозе.

     

    КЛИНИЧЕСКИЕ ПОДРОБНОСТИ

    В целях предварительного выяснения эффективности и безопасности лечения хронического вирусного гепатита B при помощи бепировирсена «ГлаксоСмитКляйн» положилась на клиническую программу из трех испытаний фазы II:

    • B-Clear (NCT04449029): 24- или 12-недельное назначение бепировирсена (разными схемами), причем либо на фоне терапии нуклеозидными/нуклеотидными аналогами (NA), либо без нее.
    • B-Together (NCT04676724): 24- или 12-недельное применение бепировирсена на фоне NA-терапии, за которым следует 24-недельный курс пегилированного интерферона альфа-2a.

    Первичная конечная точка эффективности лечения хронического вирусного гепатита B в первых двух клинических испытаниях была установлена пропорцией пациентов, продемонстрировавших устойчивую вирусную супрессию (подавление вирусной нагрузки; SVR), под которой понимают снижение уровней поверхностного антигена вируса гепатита В (HBsAg) и ДНК HBV ниже определяемых высокоточным методом ПЦР порогов (соответственно 0,05 МЕ/мл и 20 МЕ/мл), сохраняющееся на протяжении 24 недель после завершения лечения и при условии отсутствия в этот период дополнительной терапии какими-либо противовирусными препаратами (если таковые ранее не принимались).

    • B-Sure (NCT04954859): среди ранее прошедших лечение бепировирсеном и ответивших на него пациентов из других клинических испытаний. В ходе 33-месячных наблюдений выясняется, как долго сохраняется SVR-статус.

     

    B-CLEAR

    Клиническое исследование B-Clear (NCT04449029) фазы IIb (рандомизированное, двойное слепое, плацебо-контролируемое, многоцентровое, международное) пригласило взрослых пациентов (n=457) с хроническим вирусным гепатитом B, проходящих либо нет фоновое лечение нуклеозидными/нуклеотидными аналогами (NA).

    На протяжении 24 недель участникам еженедельно подкожными инъекциями назначали бепировирсен (разными схемами):

    • группа 1: бепировирсен 300 мг — 24 недели;
    • группа 2: бепировирсен 300 мг — 12 недель, затем бепировирсен 150 мг — 12 недель;
    • группа 3: бепировирсен 300 мг — 12 недель, затем плацебо — 12 недель;
    • группа 4: плацебо — 12 недель, затем бепировирсен 300 мг — 12 недель.

    Группы 1, 2 и 3 также получили нагрузочные дозы бепировирсена: по 300 мг на 4-й и 11-й дни.

    Согласно промежуточному анализу собранных данных, после 24-недельной терапии хронического вирусного гепатита B наилучшую результативность показала группа 1. Так, одновременное отсутствие HBsAg и ДНК HBV зафиксировано для 28% и 29% испытуемых, соответственно придерживавшихся фоновой терапии NA и не принимавших такие препараты. При этом у 68% и 65% участников уровень HBsAg упал ниже 100 МЕ/мл [1].

    Итоговые результаты клинического исследования получились следующими [2].

    Среди тех пациентов, которые придерживались фоновой терапии NA, к первичной конечной точке эффективности лечения вышли 9%, 9%, 3% и 0% участников в группах 1, 2, 3 и 4. Среди тех, кто не получал NA, первичная конечная точка достигнута среди 10%, 6%, 1% и 0% испытуемых.

    Если допустить «всплески» активности вируса гепатита B (однократное повышение HBsAg или ДНК HBV до уровней, превышающих или равных пороговым), то есть несколько ослабить критерии выхода к первичной конечной точке, ее достигли 10%, 9%, 4% и 2% пациентов на фоновой терапии NA и 14%, 6%, 1% и 4% пациентов без фоновой терапии NA.

    Успешный ответ на назначение бепировирсена напрямую зависел от исходного уровня HBsAg до начала лечения: он чаще фиксировался у испытуемых с низким уровнем HBsAg (≤ 3 log10 МЕ/мл) и реже с высоким (> 3 log10 МЕ/мл). К примеру, в группе 1 первичная конечная точка была засвидетельствована у 16% и 25% пациентов с низким изначальным уровнем HBsAg и у 6% и 7% пациентов с высоким — соответственно среди получавших и не получавших фоновую терапию NA.

    Бепировирсен характеризовался приемлемой переносимостью. Наиболее распространенным нежелательным явлением были реакции по месту введения препарата.

     

    B-TOGETHER

    Клиническое исследование B-Together (NCT04676724) фазы IIb (рандомизированное, открытое, многоцентровое, международное) пригласило взрослых пациентов (n=108) с хроническим вирусным гепатитом B.

    Испытуемым, продолжающим следовать стабильной терапии нуклеозидными/нуклеотидными аналогами (NA), назначали бепировирсен (еженедельными подкожными 300-мг инъекциями) на протяжении 24 недель (группа 1) или 12 недель (группа 2); плюс нагрузочные дозы бепировирсена (по 300 мг на 4-й и 11-й дни). Далее участники проходили 24-недельный курс пегилированного интерферона альфа-2a (в еженедельной подкожной дозе 180 мкг).

    Экспериментальное лечение обеспечило выход к первичной конечной точке для 9% и 15% пациентов в группах 1 и 2. При этом исходный уровень HBsAg коррелировал с пропорцией ответивших на лечение больных. Так, при низком изначальном уровне HBsAg (≤ 1000 МЕ/мл) первичная конечная точка была зафиксирована для 24% и 41% испытуемых, тогда как при высоком его уровне (≤ 3000 МЕ/мл) — для 14% и 26% [1].

    Большинство пациентов (58% в каждой группе), показавших ответ на лечение по завершении применения бепировирсена, не столкнулись с рецидивом инфекции в ходе назначения интерфероновой терапии. Другими словами, добавление интерферона снизило риск рецидива хронического вирусного гепатита B.

    Однако только 2 человека (в группе 2) с частичным ответом после бепировирсена вышли к полному ответу в процессе добавления интерферона. То есть подключение последнего к бепировирсену не привело к значимому улучшению исходов, обусловленных снижением уровня HBsAg.

    Был отмечен временный рост уровня АЛТ выше утроенной верхней границы нормы. В ходе интерфероновой терапии не было отмечено ассоциации между ростом HBsAg и АЛТ.

    Серьезные нежелательные явления (НЯ), связанные с лечением, были зарегистрированы только у 1 пациента (2%). Некоторые НЯ вынудили выйти из исследования 4% испытуемых (n=4): аллергический дерматит, реакции по месту введения препарата, депрессия.

     

    B-SURE

    Продолжающееся клиническое испытание B-Sure (NCT04954859) фазы II (нерандомизированное, открытое, многоцентровое, международное) поставило своей целью выяснить, как долго сохраняется SVR-статус среди ранее прошедших лечение бепировирсеном и ответивших на него пациентов с хроническим вирусным гепатитом B из других клинических испытаний этого экспериментального препарата. Наблюдательное исследование продолжается сроком максимум 33 месяца.

    Положительный SVR-статус разнесен по критерию ответа на бепировирсен: полный ответ (CR) и частичный ответ (PR). Первый, отражающий функциональное излечение хронического вирусного гепатита B, предполагает снижение уровней поверхностного антигена вируса гепатита В (HBsAg) и ДНК вируса гепатита B (HBV) ниже порогов, определяемых высокоточным ПЦР-методом: соответственно 0,05 МЕ/мл и 20 МЕ/мл. Второй — уровень HBsAg < 100 МЕ/мл и уровень ДНК HBV ниже вышеуказанного порогового.

    Если говорить о пациентах из B-Clear (NCT04449029), то анализ исходов B-Sure осуществляется согласно разбивке по факту терапии нуклеозидными/нуклеотидными аналогами (NA): одна группа пациентов из B-Clear получала фоновое NA-лечение, но затем, по прошествии 3 месяцев после начала участия в B-Sure, должна была прекратить, тогда как вторая группа вообще не проходила фоновую NA-терапию.

    В группе фонового NA-лечения оказались 11 человек с полным ответом, из которых 9 пациентов впоследствии, согласно протоколу исследования, прекратили прием NA-препаратов. По прошествии 6 месяцев после остановки NA-терапии полный ответ сохранился у 78% (n=7/9) участников. По прошествии еще 6 месяцев (всего 12), когда 1 больной был исключен из анализа ввиду недоступности данных наблюдений за ним, полный ответ сохранился у всех оставшихся 6 человек, то есть составил 67% (n=6/9).

    Ситуация с пациентами, показавшими частичный ответ к моменту включения в B-Sure, следующая. Из 29 пациентов прием NA-препаратов должным образом прекратили 23 человека. По истечении 6 месяцев частичный ответ сохранился у 22% испытуемых (n=5/23), притом что 13% (n=3/23) продемонстрировали отложенный полный ответ. После 12 месяцев частичный ответ сохранился у 13% (n=3/23), а отложенный полный ответ — у 13% (n=3/23).

    В группу, не проходившую фоновое NA-лечение, попали 16 пациентов: 11 человек с полным ответом и 5 с частичным. По прошествии 15 месяцев полный ответ сохранился у 36% (n=4/11), частичный — у 20% (n=1/5).

    Таким образом, лечение хронического вирусного гепатита B при помощи бепировирсена способно привести к функциональному излечению этой инфекции, что подтверждается результатами долгосрочных наблюдений за пациентами, прекратившими всякое лечение заболевания.

     

    ЧТО ДАЛЬШЕ

    На волне обнадеживающих результатов, продемонстрированных бепировирсеном в задаче излечения хронического вирусного гепатита B, «ГлаксоСмитКляйн» запустила два идентичных опорных клинических испытания, B-Well 1 (NCT05630807) и B-Well 2 (NCT05630820), фазы III (рандомизированных, двойных слепых, плацебо-контролируемых, многоцентровых, международных), которые, если завершатся успешно, лягут в основу регистрационного досье.

    Среди основных требований к взрослым участникам (n=900 и n=900): стабильная терапия нуклеозидными/нуклеотидными аналогами (NA) на протяжении не менее чем 6 месяцев; уровень HBsAg в пределах 100–3000 МЕ/мл; уровень ДНК HBV < 90 МЕ/мл; уровень АЛТ не выше удвоенной верхней границы нормы.

    Испытуемые, продолжающие следовать фоновой NA-терапии, вначале проходят 24-недельный курс терапии бепировирсеном или плацебо, а затем на протяжении 24 или 48 недель получают только NA-препараты.

    Первичная конечная точка эффективности лечения установлена функциональным излечением хронического вирусного гепатита B, факт которого подтверждается устойчивой вирусной супрессией (SVR) на протяжении хотя бы 24-недельного периода, оставляемого без какого-либо лечения. Исследования завершатся ближе к концу 2025 года.

    В клиническом исследовании B-United (NCT06537414) фазы IIb пациентам (n=280) с хроническим вирусным гепатитом B, придерживающимся стабильной NA-терапии и находящимся в SVR-статусе, вначале назначают комбинацию из даплусирана (daplusiran) и томлигисирана (tomligisiran) — по 50 и 200 мг каждые 4 недели на протяжении 24 недель, а затем проводят 24-недельный курс лечения бепировирсеном. Результаты испытания, которое должно выяснить частоту функционального излечения инфекции, будут готовы к концу 2027 года.

    Комбинация из даплусирана и томлигисирана (JNJ-3989, JNJ-73763989, GSK5637608, ARO-HBV) — фиксированная доза малых интерферирующих РНК (миРНК), таргетированных на гепатоциты и индуцирующих процесс эндогенной интерференции для расщепления транскриптов РНК HBV, экспрессируемых как из ковалентно замкнутой кольцевой ДНК (кзкДНК) HBV, так и из ДНК HBV, интегрированной в геном хозяина. Это приводит к снижению уровня всех белков HBV (HBsAg, HBeAg) и его прегеномной РНК (пгРНК) [1].

    Самостоятельно сочетание даплусирана и томлигисирана снижает уровень HBsAg, причем независимо от его исходной концентрации, но обеспечить функциональное излечение хронического вирусного гепатита B не в силах. Антисмысловой олигонуклеотид бепировирсен продемонстрировал свою максимальную эффективность в отношении устойчивой потери HBsAg среди пациентов с изначально относительно низким уровнем HBsAg (≤ 3000 МЕ/мл). Отсюда и родилась гипотеза, что, если снизить уровень последнего перед назначением бепировирсена, можно увеличить пропорцию пациентов, которые выйдут к статусу функционального излечения [2].

    В клиническом испытании B-Focus (NCT06497504) фазы II изучается лечение пациентов (n=150) с коинфекцией хронического вирусного гепатита B и вируса иммунодефицита человека 1 (ВИЧ-1). Последний должен находиться в статусе вирусной супрессии благодаря антиретровирусной терапии (АРТ). Результаты будут собраны к середине 2027 года.

     

    ЧТО ЕЩЕ

    «ГлаксоСмитКляйн» осуществляет клиническое исследование NCT05276297 фазы II, в котором пациентам (n=184) после 12- или 24-недельной терапии хронического вирусного гепатита B бепировирсеном следует назначение экспериментальной таргетной иммунотерапии GSK3528869A.

    Первичная конечная точка эффективности лечения установлена устойчивой вирусной супрессией (SVR) по прошествии 24 недель после терапии. Испытание должно завершиться к зиме 2026 года.

    GSK3528869A представляет собой иммунотерапевтическую вакцину из трех компонентов:

    • ChAd155-hIi-HBV: лишенный возможности реплицироваться аденовирус шимпанзе группы C серотипа 155, кодирующий последовательности двух белковых антигенов HBV: усеченного ядерного антигена вируса гепатита В (HBcAg) и полноразмерного малого поверхностного антигена вируса гепатита В (S-HBsAg);
    • MVA-HBV: кодирующий два вышеуказанных белковых антигена HBV модифицированный осповакцинный вирус Ankara (Modified vaccinia Ankara, MVA), представляющий собой высокоаттенуированный штамм вируса осповакцины (Vaccinia virus);
    • HBc-HBs/AS01B-4: вышеуказанные белковые антигены HBV, подкрепленные адъювантом AS01B-4, который представляет собой липосомальное сочетание 3-О-дезацилированного 4′-монофосфорил-липида A (MPL) сальмонеллы (Salmonella minnesota) и молекулы сапонина (QS-21) из растительного экстракта квиллайи мыльной (Quillaja saponaria).

    Первый компонент GSK3528869A вводится по завершении курса бепировирсеном: в 1-й день, второй — в 57-й, третий — в 113-й и 169-й.

    Концептуальная идея применения терапевтических вакцин вроде GSK3528869A состоит в том, что недостаточность индукции HBV-специфического B- и T-клеточного иммунитета ответственна за отсутствие полного клиренса вируса гепатита B [1] [2] [3] [4]. Вакцина должна запускать формирование сильного вирусоспецифического иммунитета против антигенов HBV, контролирующего инфекцию путем индукции нейтрализующих антител и элиминации инфицированных гепатоцитов при участии эффекторных T-клеток [4] [5].

    • В начале декабря 2024 года «ГлаксоСмитКляйн» остановила клиническую проверку NCT03866187 фазы I/II иммунотерапевтической вакцины GSK3528869A, назначаемой пациентам (n=135) с хроническим вирусным гепатитом B, находящимся в SVR-статусе благодаря терапии нуклеозидными/нуклеотидными аналогами (NA). Заявлено об отсутствии должной эффективности по прошествии 24 недель после лечения [6].

    Клиническое исследование NCT05330455 фазы I/II, которое должно завершиться к концу 2027 года, тестирует среди пациентов (n=132) с хроническим вирусным гепатитом B сочетание из бепировирсена и GSK3965193, низкомолекулярного ингибитора неканонической атипичной поли(А)-полимеразы 5 и 7 (PAPD5 и PAPD7). Эти ферменты нужны для стабилизации РНК HBV посредством вирусного посттранскрипционного регуляторного элемента (PRE) [7] [8] [9]. Ингибирование PAPD5 и PAPD7 приводит к подавлению вирусной репликации и синтеза вирусных белков, включая HBsAg [10] [11] [12]. В доклинических исследованиях на мышиной модели HBV продемонстрирована оправданность комбинации бепировирсена и GSK3965193 с позиции усиления снижения уровня HBsAg [13].

     

    ЭКСПЕРТНЫЕ КОММЕНТАРИИ

    Все существующие стратегии лечения хронического вирусного гепатита B преследуют цель долгосрочной супрессии (подавления) уровня ДНК вируса гепатита B (HBV). При этом весьма желательной является потеря антигена e вируса гепатита B (HBeAg) у HBeAg-положительных пациентов, поскольку она отражает наличие частичного иммунного контроля над инфекцией. В качестве дополнительной цели следует рассматривать нормализацию уровня АЛТ.

    Оптимальной конечной точкой лечения выступает устойчивая потеря HBsAg, так как она указывает на глубокую супрессию репликации HBV и экспрессии вирусного белка, свидетельствуя о функциональном излечении (вирусная супрессия на протяжении не менее чем 6 месяцев) хронического вирусного гепатита B, то есть когда вирус не полностью элиминирован (устранен) из организма, но иммунная система контролирует его без каких-либо лекарственных препаратов [1] [2].

    Доступные медикаментозные подходы к лечению хронического вирусного гепатита B, представленные пэгинтерфероновой терапией и назначением нуклеозидных/нуклеотидных аналогов (NA), не могут похвастаться безоговорочной эффективностью. Так, потеря HBsAg происходит весьма редко: по прошествии 6 месяцев после годичного курса лечения это наблюдается в 3–7% случаев пэгинтерфероновой терапии и 0–3% случаев терапии NA. Если применение NA продолжается долго, скажем, 5–8 лет, вероятность потери HBsAg повышается, но опять же незначительно: до 10–12% у изначально HBeAg-положительных пациентов и до менее чем 1–2% у HBeAg-отрицательных [1].

    Столь скромная эффективность лечения хронического вирусного гепатита B обусловлена тем, что полная эрадикация HBV нынешними препаратами затруднена по причине сохранения в гепатоцитах как ковалентно замкнутой кольцевой ДНК (кзкДНК) HBV, так и интегрированной в их ядро ДНК HBV, являющихся транскрипционными шаблонами для возобновления репликации ДНК HBV [3] [4].

    Попытки комбинированного лечения обеспечили потерю HBsAg в 14% случаев, если после минимум 48-недельной NA-терапии переключить пациентов на пэгинтерфероновую терапию [5]. Считается, что прямая противовирусная активность NA, за счет ингибирования вирусной ДНК-полимеразы (обратной транскриптазы) приводящая к вирусологической супрессии и подавлению репликации HBV, частично восстанавливает адаптивный иммунитет, тем самым способствуя улучшению иммуномодулирующего действия пэгинтерферона, проявляющегося в предотвращении образования белков HBV и деплеции (истощении) внутрипеченочного пула кзкДНК [6] [7] [8] [9]. Тем не менее подход нуждается в дополнительных уточняющих исследованиях.

    Помимо функционального излечения хронического вирусного гепатита B, существует куда менее достижимая цель стерильного излечения, когда HBsAg не обнаруживается, а ДНК HBV, включая кзкДНК и интегрированную, уничтожена.

    В клиническом испытании B-Clear (NCT04449029) бепировирсен продемонстрировал высокую эффективность лечения, если отталкиваться от того факта, что потеря HBsAg установлена для почти трети пациентов после относительно короткого 24-недельного курса лечения.

    Вирусологический ответ был зафиксирован среди как HBеAg-отрицательных пациентов, так и придерживающихся NA-терапии HBеAg-положительных. Это свидетельствует о том, что целевая для бепировирсена терапевтическая мРНК-последовательность HBV присутствует даже тогда, когда HBsAg получен из интегрированных вирусных геномов [10].

    Отмеченный рост уровня АЛТ, сопутствовавший снижению уровня HBsAg, указывает на благотворные иммунные процессы. Известно, что повышение уровня АЛТ, суррогатного маркера воспаления печени, непрямым образом отражает факт иммуноопосредованного разрушения и клиренса инфицированных гепатоцитов и является предиктором потери HBsAg [11] [12].

    Нельзя сказать, что нынешние результаты клинической проверки бепировирсена оказались разочаровывающими. Да, статус функционального излечения хронического вирусного гепатита B, подтвержденный отсутствием HBsAg и ДНК HBV на протяжении 6 месяцев после завершения лечения, зафиксирован у максимум 10% и 14% пациентов — соответственно среди проходивших фоновую терапию NA и без таковой. Однако с учетом короткого курса лечения эффективность следует воспринимать с должным оптимизмом.

    Поскольку бепировирсен проявил наибольшую эффективность среди пациентов с изначально низким уровнем HBsAg, в дальнейшем следует рассматривать последний как основополагающий критерий выбора подходящих больных, которые с повышенной вероятностью извлекут пользу от лечения.

    Кроме того, одним из предикторов успеха является статус HBeAg. В группе 1 среди HBeAg-отрицательных участников функционально излечились 10% и 14% — соответственно среди проходивших фоновую терапию NA и без таковой. При HBeAg-положительном статусе излечение отмечено для 6% и 0%.

    К счастью, наблюдается тенденция, что большинство пациентов с хроническим вирусным гепатитом B являются HBeAg-отрицательными, то есть ДНК-последовательности HBV интегрированы в геном хозяина и являются основным источником HBsAg [10] [13].

    Несмотря на множество изучаемых экспериментальных подходов к лечению хронического вирусного гепатита B [14], в их отношении назревает критика: мол, большинство из них фундаментально заблуждаются [15]. Инфекция HBV характеризуется очень высокой степенью генетической пластичности (тысячи квазивидов существуют у каждого отдельного пациента) [16], что является результатом отсутствия коррекционной активности обратной транскриптазы HBV, высокой скорости обновляемости (turnover) кзкДНК и постоянного иммунного давления, оказываемого на вирус. Учитывая, что даже одиночные точечные мутации HBV отменяют способность антисмысловых олигонуклеотидов (ASO) и малых интерферирующих РНК (миРНК) к специфическому расщеплению мРНК [17], под сомнение ставится даже теоретическая состоятельность данных классов лекарственных соединений для лечения хронического вирусного гепатита B.

    На вышесказанное намекает тот факт, что снижение уровня HBsAg, обеспеченное бепировирсеном, оказалось сильнее среди пациентов с изначально более низким уровнем HBsAg (≤ 3000 МЕ/мл), что противоречит заявленному механизму действия препарата: сила снижения HBsAg не должна зависеть от его исходного уровня.

    В предшествовавшем клиническом испытании NCT02981602 фазы IIa наблюдалась аналогичная картина [18]. Опять же, GSK3389404, вариант бепировирсена, конъюгированный с N-ацетилгалактозамином (GalNAc) в целях более таргетной доставки в гепатоциты [19], не оказал существенного влияния на снижение уровня HBsAg [20].

  • «Кавигейл» / «Нексшелд»: для эффективной защиты от ковида без вакцин

    «Кавигейл» / «Нексшелд»: для эффективной защиты от ковида без вакцин

    ЧТО ПРОИЗОШЛО

    «Кавигейл» (Kavigale, сипавибарт) — новый лекарственный препарат, предназначенный для доконтактной профилактики (PrEP) коронавирусной инфекции COVID-19, вызванной коронавирусом SARS-CoV-2, у взрослых и подростков (12 лет и старше, весом как минимум 40 кг) с ослабленным иммунитетом по состоянию здоровья или ввиду приема иммуносупрессивных препаратов.

     

    ОСНОВНЫЕ ФАКТЫ

    «Кавигейл» снизит риск развития симптоматического ковида, вызванного любым вариантом коронавируса, а также риск развития осложнений инфекции, требующих госпитализации.

    По сути «Кавигейл» представляет собой альтернативу стандартной противоковидной вакцине. Но применяться он должен только в том случае, если человек по каким-либо причинам, связанным со здоровьем или нынешним лечением, не может привиться от коронавируса.

    «Кавигейл» вводится внутримышечной инъекцией один раз в полгода.

    Сипавибарт (sipavibart) — противовирусное моноклональное антитело, наделяющее пассивной иммунизацией против SARS-CoV-2 путем блокирования проникновения коронавируса в клетки: вирус теряет возможность для своего размножения, в результате становясь неинфекционным.

    «Кавигейл» предложен «АстраЗенека» (AstraZeneca) взамен ушедшего в прошлое «Эвушелда» (Evusheld, тиксагевимаб + цилгавимаб), который был первым препаратом, предназначенным для противоковидной PrEP-защиты, но который весьма быстро лишился своей эффективности ввиду появления новых омикрон-вариантов SARS-CoV-2.

    В середине декабря 2024 года Комитет по лекарственным препаратам для медицинского применения (CHMP) при Европейском агентстве по лекарственным средствам (EMA) отрекомендовал одобрить «Кавигейл». Решение регулятора не за горами [1].

    В США и других странах сипавибарт, если будет официально разрешен, может получить иное брендовое название: например, «Нексшелд» (Nexsheld), «Нексшелда» (Nexshelda), «Райшелда» (Ryshelda).

    «Пемгарда»: для защиты от ковида вместо вакцин

    Пемивибарт каждые три месяца — для тех, кто не может привиться против COVID-19.

     

    ПОЧЕМУ ЭТО ВАЖНО

    По данным реальной клинической практики, люди с ослабленной иммунной системой испытывают непропорционально большое бремя коронавирусной инфекции COVID-19 по сравнению с общей популяцией, гораздо чаще сталкиваясь с тяжелым течением вызванного коронавирусом SARS-CoV-2 заболевания и его неблагоприятными последствиями.

    Так, согласно обсервационному популяционному исследованию INFORM, охватившему резидентов Великобритании, люди с ослабленным иммунитетом подвержены существенно большим рискам госпитализации или смерти по причине осложнений ковида: для определенных категорий эти риски вырастают в 13 и 20 раз. Несмотря на то что таких индивидуумов насчитывается лишь 3,9% населения, они вносят весомый вклад в статистику неблагополучных ковидных исходов: в 2022 году на их долю пришлось 22% случаев госпитализации, 28% случаев поступления в отделение интенсивной терапии, 24% смертельных исходов. И всё это не взирая на то, что 84% людей с ослабленным иммунитетом получили как минимум три дозы противоковидных вакцин [1].

    Согласно обсервационному когортному исследованию EPOCH-US среди резидентов США, проведенному в период с апреля 2020 года по март 2022-го, люди с ослабленным иммунитетом, которых насчитывается 2,7% населения, требуют выделения более чем вчетверо больших ресурсов здравоохранения, чем представители общей популяции, при госпитализации с коронавирусной инфекцией COVID-19 [2].

     

    КЛИНИЧЕСКАЯ ПРОВЕРКА

    Клиническое исследование SUPERNOVA (NCT05648110) фазы III (рандомизированное, двойное слепое, плацебо-контролируемое и с активным контролем, многоцентровое, международное) пригласило добровольцев (n=3335) в возрасте 12 лет и старше в целях изучения эффективности и безопасности «Кавигейла» /«Нексшелда» (Kavigale / Nexsheld, сипавибарт) в сравнении с «Эвушелдом» (Evusheld, тиксагевимаб + цилгавимаб) в задаче доконтактной профилактики коронавирусной инфекции COVID-19.

    Среди основных требований к участникам: отрицательный экспресс-тест на антиген COVID-19 и наличие статуса ослабленного иммунитета по такой причине, как солидная или гематологическая злокачественная опухоль, трансплантированный солидный орган или гемопоэтические стволовые клетки, прием иммуносупрессивных препаратов, лечение CAR-T-клетками или истощающая пул B-клеток терапия, гемодиализ, умеренный или тяжелый первичный иммунодефицит.

    Участникам назначали внутримышечные инъекции: либо 300 мг сипавибарта (sipavibart), либо 300 мг тиксагевимаба (tixagevimab) с 300 мг цилгавимаба (cilgavimab) — дважды с интервалом в 6 месяцев между дозами.

    В этот годичный период проводилась сравнительная оценка нейтрализующей активности «Кавигейла» /«Нексшелда» и «Эвушелда», а также их эффективности в предотвращении развития симптоматической коронавирусной инфекции COVID-19, вызванной любым вариантом коронавируса SARS-CoV-2 и его вариантами без мутации F456L. Собирались также данные, касающиеся случаев симптоматического ковида, заболевания в тяжелой форме, госпитализации по по причине осложнений, смертельных исходов.

    Исследование, начавшееся в середине декабря 2022 года, должно было завершиться в конце марта 2023-го. Осталось дождаться публикации полных его результатов.

    «АстраЗенека» также осуществила клиническое исследование NOVELLA (NCT06057064) фазы II, проверившее «Нексшелд» среди жителей России (n=116).

     

    ЭФФЕКТИВНОСТЬ

    В ходе разработки сипавибарта (sipavibart) преследовалась следующая задача: сделать это моноклональное антитело таким образом, чтобы его нейтрализующая активность оставалась максимально высокой против, во-первых, прежде доминировавших вариантов (разновидностей) коронавируса SARS-CoV-2 и, во-вторых, тех его новых вариантов, которые становятся всё более распространенными в настоящее время.

    И если первая часть этой задача вполне себе реализуема, то со второй неизбежно возникают сложности, поскольку SARS-CoV-2 проходит безостановочный процесс эволюционных генетических изменений, потенциально способных снизить эффективность любого профилактического или лекарственного препарат либо вообще превратить его в неработающий.

    Вот почему нельзя безоговорочно заявлять, что сипавибарту по силам обеспечить абсолютную защиту от коронавирусной инфекции COVID-19. Тем не менее некоторые достоверные предположения сделать всё же можно — даже без наличия результатов клинической проверки препарата «Кавигейл» /«Нексшелд» (Kavigale / Nexsheld, сипавибарт).

    Так, согласно данным in vitro сипавибарт сохраняет нейтрализующую активность против всех исторических вариантов SASR-CoV-2, а также омикрон-подвариантов, включая JN.1, BA.2.86 и XBB.1.16. Однако он ее теряет в случае омикрон-подвариантов с мутацией F456L, таких, например, как XBB.1.5.10 / EG.5, EG.5.1, KP.1.1, LB.1, KP.3.3 [1]. Пока нет данных, касающихся нейтрализующей активности сипавибарта против набирающих силу F456L-мутантных разновидностей KP.3.1.1 и XEC.

    Согласно результатам клинической проверки SUPERNOVA (NCT05648110) сипавибарт в целом снизил риск развития симптоматической коронавирусной инфекции COVID-19 на 30% относительно «Эвушелда» (Evusheld, тиксагевимаб + цилгавимаб). Если отбросить варианты коронавируса с F456L-мутацией, снижение составило относительных 35% [2].

    Европейское агентство по лекарственным средствам (EMA) настоятельно не рекомендует использовать сипавибарт в тех странах и регионах, где, согласно текущей эпидемиологической обстановке, преобладают F456L-мутантные варианты SARS-CoV-2: препарат, скорее всего, не принесет никакой клинической пользы. В таком случае единственно верным решением защиты от ковида остается вакцинация — даже лиц с ослабленной иммунной системой.

    Для более точного понимания потенциальной степени защитной эффективности препарата «Кавигейл» /«Нексшелд» и принятия информированного решения на предмет оправданности его профилактического назначения, следует изучить следующие наборы данных:

    • Мониторинг Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) циркулирующих в настоящее время вариантов SARS-CoV-2, вызывающих интерес (ВВИ), и вариантов SARS-CoV-2 под наблюдением (ВПН) [3].
    • Распространенность того или иного варианта SARS-CoV-2 в конкретном регионе или стране [4] [5] [6] [7] [8].
    • Базы данных, аккумулирующие сведения о снижении чувствительности вариантов SARS-CoV-2 к нейтрализующей активности моноклональных антител [9].
    • Релевантные научные, исследовательские и презентационные публикации [10] [11].
    • Инструкция по медицинскому применению препарата «Кавигейл» /«Нексшелд» (Kavigale / Nexsheld, сипавибарт), в которой должны быть указаны подробные сведения, касающиеся нейтрализации вариантов SARS-CoV-2 с информацией о снижении чувствительности и развитии резистентности.

     

    ВОПРОС ЦЕНЫ

    Цена препарата «Кавигейл» /«Нексшелд» (Kavigale / Nexsheld, сипавибарт) будет объявлена, когда он получит регуляторное одобрение.

    Можно смело полагать, что стоимость сипавибарта (sipavibart) никак не будет выставлена ниже 2 тыс. долларов. Это типичная цена для моноклональных антител против коронавируса SARS-CoV-2, когда они еще эффективно работали и были повсеместно разрешены для применения [1] [2] [3] [4] [5].

    Для бизнеса «АстраЗенека» запуск сипавибарта определенно выгоден, если отталкиваться от заработков ушедшего в прошлое «Эвушелда», который принес 85 млн, 2,19 млрд и 312 млн долларов — соответственно в 2021, 2022 и 2023 гг.

     

    КАК ЭТО РАБОТАЕТ

    Сипавибарт (sipavibart, AZD3152) — полностью человеческое моноклональное IgG1-антитело, таргетированное на высококонсервативный эпитоп рецептор-связывающего домена (RBD) S-белка коронавируса SARS-CoV-2.

    После связывания сипавибарта с RBD блокируется взаимодействие последнего с ангиотензинпревращающим ферментом 2 (ACE2) — рецептором, который коронавирус использует для прикрепления к мембране клеток организма-хозяина с последующим проникновением в них.

    Пассивная иммунизация против ковида при помощи сипавибарта, предполагающая нейтрализацию SARS-CoV-2, который теряет возможность для репликации, обеспечивает временную защиту от заражения, а если инфекция всё же дала о себе знать, то следует ожидать замедления прогрессирования заболевания и ускорения выздоровления.

    Сипавибарт является производным антител, полученных из B-клеток памяти выздоровевшего пациента, вакцинированного, но всё равно столкнувшегося с заражением коронавирусной инфекцией COVID-19, вызванной омикрон-вариантом BA.1 коронавируса SARS-CoV-2.

    В антительный каркас сипавибарта внедрены аминокислотные замены, призванные улучшить его фармакокинетические и биохимические свойства [1]. Так, замена YTE повысила сродство антитела к неонатальному Fc-рецептору, что привело к улучшению рециркуляции и существенному продлению периода полувыведения так, что продолжительность действия препарата увеличилась более чем втрое по сравнению с обычными неоптимизированными антителами [2] [3] [4].

    Продолжительное персистирование сипавибарта в организме позволяет надеяться, что противоковидная защита сохранится на протяжении не менее чем шести месяцев после однократного введения препарата [5]. Впрочем, учитывая агрессивную мутационную природу SARS-CoV-2, сипавибарт, не исключено, придется применять чаще, если поставлена задача максимизации защиты от ковида.

    Аминокислотная замена TM снизила силу связывания с FcγR и C1q, что отразилось резким ослаблением или даже отсутствием эффекторной Fc-функции, включающей антителозависимый клеточный фагоцитоз (ADCP), антителозависимую клеточную цитотоксичность (ADCC), антителозависимое осаждение комплемента (ADCD), антителозависимую активацию естественных клеток-киллеров (ADNKA) и влекущей за собой иммунопатологические проявления. Минимизирован потенциальный риск антителозависимого усиления (ADE) — явления, при котором неоптимальные вирусоспецифические антитела, напротив, способствуют, а не подавляют инфекцию или заболевание [6].

     

    PERICULUM IN MORA: ОПАСНОСТЬ В ПРОМЕДЛЕНИИ

    В начале декабря 2021 года свет увидел «Эвушелд» (Evusheld, тиксагевимаб + цилгавимаб) — комбинация из моноклональных антител авторства «АстраЗенека» (AstraZeneca), ставшая первым (и единственным) способом доконтактной профилактики коронавирусной инфекции COVID-19 для тех, кому не подходит или противопоказана вакцинация.

    Появление «Эвушелда» оказался настолько значимым событием, что журнал «Тайм» (Time) включил его в список лучших изобретений 2022 года [1] [2].

    Однако уже в конце января 2023-го FDA отменило регистрацию «Эвушелда»: ввиду засилья новых омикрон-вариантов коронавируса SARS-CoV-2, с которыми он справиться не в силах, подобный способ защиты от инфекции работать перестал [3].

    «Эвушелд»: первый препарат для надежной и длительной профилактической защиты от коронавируса

    Одна доза моноклонального коктейля AstraZeneca защитит от ковида на протяжении полугода и дольше.

    Другие фармразработчики так и не смогли предложить альтернативу «Эвушелду», что оставило ни с чем десятки миллионов людей, отчаянно нуждающихся в подобной пассивной иммунизации от ковида — вместо активной иммунизации, реализуемой посредством вакцинации.

    «АстраЗенека», очевидно прогнозировавшая печальную участь «Эвушелда», заблаговременно подсуетилась, в середине мая 2022 года лицензировав сипавибарт (sipavibart) и другие противоковидные моноклональные антитела у британской «Ар-кью байо» (RQ Bio) и взамен пообещав до 157 млн долларов плюс роялти от реализации готового препарата [4].

    Клиническая проверка сипавибарта началась в середине декабря 2022 года [5].

    «АстраЗенека» рассчитывала сделать сипавибарт доступным для широкого применения во второй половине 2023 года [6].

    Для быстрого вывода «Кавигейла» / «Нексшелда» (Kavigale / Nexsheld, сипавибарт) на открытый рынок существовали абсолютно все условия, ведь препарат взял на вооружение точно такой же глубоко оптимизированный каркас антитела, на базе которого построен «Эвушелд», то есть никаких конструктивных доработок не требовалось. Фактически стояла единственная задача: оценить защитную эффективность сипавибарта в противодействии новым вариантам коронавируса SARS-CoV-2, которые перестали реагировать на «Эвушелд».

    Но не сложилось.

    В середине марта 2024 года «Инвивид» (Invivyd) выпустила «Пемгарда» (Pemgarda, пемивибарт) — моноклональное антитело, предназначенное для доконтактной профилактики (PrEP) коронавирусной инфекции COVID-19, вызванной коронавирусом SARS-CoV-2, у взрослых и подростков.

    «Пемгарда»: для защиты от ковида вместо вакцин

    Пемивибарт каждые три месяца — для тех, кто не может привиться против COVID-19.

     

    ОБРАТНАЯ СТОРОНА

    В отличие от США [1] на многих территориях, включая Россию, Европу, Великобританию, Канаду, Австралию и пр., «Эвушелд» (Evusheld, тиксагевимаб + цилгавимаб) и/или другие противоковидные моноклональные антитела и их комбинации по-прежнему включены в клинические рекомендации по профилактике и/или лечению коронавирусной инфекции COVID-19 [2] [3] [4] [5] [6].

    Что примечательно, сами регуляторы давно выпустили многочисленные предупреждения о недостаточной эффективности моноклональных антител в борьбе с новыми вариантами SARS-CoV-2 в эпоху омикрон-линии, но до сих пор не отменили их маркетинговые авторизации [7] [8] [9] [10]. Не исключено, отраслевые контролеры заняли выжидательную позицию: вдруг коронавирус мутирует так, что моноклональные антитела вновь смогут с ним сражаться?

    Авторитетные медицинские агентства высказываются резко против любых противоковидных моноклональных антител по причине полного отсутствия у них должной эффективности: коронавирус SARS-CoV-2 слишком глубоко и сильно мутировал, чтобы эти препараты, прежде работавшие, продолжали обеспечивать необходимую противовирусную нейтрализующую активность [11] [12] [13].

    Согласно обновляемой базе данных Стэнфордского университета, отслеживающей снижение чувствительности вариантов коронавируса к нейтрализующей активности моноклональных антител, таргетированных на S-белок SARS-CoV-2, ситуация удручает: препараты этого класса в целом не пригодны к войне против ковида с его нынешним набором мутаций [14].

    Кроме «Пемгарда» (Pemgarda, пемивибарт) — да и то уже с большой натяжкой! — никакие из когда-либо официально одобренных противоковидных моноклональных антител, пусть даже ранее относительно успешно применявшихся в профилактике коронавирусной инфекции COVID-19 (доконтактной и постконтактной) и ее лечении, сейчас использовать нет никакого смысла. Среди таких препаратов, в настоящее время абсолютно бесполезных [15] [16] [17] [18] [19] [20] [21] [22] [23] [24]:

    • амубарвимаб (amubarvimab, BRII-196, P2C-1F11) + ромлусевимаб (romlusevimab, BRII-198, P2B-1G5);
    • бамланивимаб (bamlanivimab, LY3819253, LY-CoV555) + этесевимаб (etesevimab, LY3832479, LY-CoV016, JS016, CB6);
    • бебтеловимаб (bebtelovimab, LY-CoV1404, LY3853113);
    • касиривимаб (casirivimab, REGN10933) + имдевимаб (imdevimab, REGN10987) — реализуется под брендовым названием «Риджен-Ков» / «Ронаприв» (REGEN-COV / Ronapreve);
    • регданвимаб (regdanvimab, CT-P59) — «Регкирона» (Regkirona);
    • сотровимаб (sotrovimab, VIR-7831, GSK4182136) — «Ксевуди» (Xevudy);
    • тиксагевимаб (tixagevimab, AZD8895, COV2-2196) + цилгавимаб (cilgavimab, AZD1061, COV2-2130) — «Эвушелд» (Evusheld, AZD7442).

    Позиция доказательной медицины проста и понятна: зачем платить большие деньги за абсолютно никчемные препараты и при этом тщетно обнадеживать людей, будто бы они верно защищены от ковида?

  • «Трувезик» / «Арамира»: иммуноонкологическое лечение рака мочевого пузыря

    «Трувезик» / «Арамира»: иммуноонкологическое лечение рака мочевого пузыря

    РЕЗЮМЕ

    • Во всём мире рак мочевого пузыря занимает десятое место среди наиболее часто диагностируемых видов онкологических заболеваний.
    • В развитых странах рак мочевого пузыря в подавляющем большинстве случаев характеризуется уротелиальной гистологией (ранее относился к переходно-клеточному раку).
    • Уротелиальная карцинома мочевого пузыря в три четверти случаев классифицируется как немышечно-инвазивный рак мочевого пузыря (НМИРМП), то есть как рак мочевого пузыря без прорастания в мышечный слой.
    • После трансуретральной резекции (ТУР) всей видимой опухоли, как первоочередного хирургического лечения НМИРМП, с последующей поддерживающей иммунотерапией бациллой Кальметта — Герена (БЦЖ), которая весьма эффективна, многие пациенты всё равно сталкиваются с рецидивом или прогрессированием заболевания.
    • Существует необходимость в новых способах лечения, дополняющих ТУР и БЦЖ-вакцину и преследующих цель сдерживания заболевания.

     

    ЧТО ПРОИЗОШЛО

    «Си-джи онколоджи» (CG Oncology) разработала кретостимоген гренаденорепвек (cretostimogene grenadenorepvec) — онколитический вирус, предназначенный для лечения высокорискового немышечно-инвазивного рака мочевого пузыря (НМИРМП), который не ответил на стандартную иммунотерапию бациллой Кальметта — Герена (БЦЖ).

    Речь идет о лечении, направленном на то, чтобы избавить пациентов от проведения оперативного вмешательства, предполагающего радикальную цистэктомию (хирургическое удаление мочевого пузыря), после которой качество жизни резко ухудшается. Ну или максимально отсрочить эту процедуру.

    Кретостимоген гренаденорепвек, который безусловно будет одобрен регуляторами, получит одно из брендовых названий: «Трувезик» (Truvesic) или «Арамира» (Aramira).

     

    ПОЧЕМУ ЭТО ВАЖНО

    В три четверти случаев рака мочевого пузыря речь идет о немышечно-инвазивном раке мочевого пузыря (НМИРМП). Первоочередное лечение предполагает трансуретральную резекцию всей видимой опухоли. В целях профилактики рецидива заболевания применяют иммунотерапию бациллой Кальметта — Герена (БЦЖ). В ряде случаев НМИРМП возвращается, и варианты его дальнейшего лечения ограничены, притом что радикальная цистэктомия несет за собой резкое ухудшение качества жизни.

    Перспективы: лечение рака мочевого пузыря после БЦЖ. Самый полный обзор в мире

    Немышечно-инвазивный рак мочевого пузыря (НМИРМП): варианты лечения в обозримом будущем.

     

    КАК ЭТО РАБОТАЕТ

    Кретостимоген гренаденорепвек (cretostimogene grenadenorepvec, CG0070) — онколитический вирус, избирательно реплицирующийся в опухолевых клетках с дефектом сигнального пути белка ретинобластомы (RB). Подобная избирательность реализована благодаря тому, что в последовательность аденовируса серотипа 5 (Ad5) вставлен промотор E2F. Дополнительно присутствует трансген, кодирующий гранулоцитарно-макрофагальный колониестимулирующий фактор (GM-CSF) [1].

    Белок RB, будучи опухолевым супрессором, предотвращает чрезмерный рост клеток путем ингибирования прохождения по клеточному циклу, до тех пор пока клетка не будет готова к делению. Когда клетка готова к нему, RB фосфорилируется, тем самым инактивируясь, и клеточному циклу разрешается идти дальше [2]. Сверхэкспрессия RB ассоциирована с повышенным риском прогрессирования и сокращенной выживаемостью [3]. При раке мочевого пузыря его опухолевые клетки почти всегда несут RB-мутации [4].

    Кретостимоген гренаденорепвек наделен двойным механизмом действия: прямым лизисом опухоли за счет селективной репликации в опухолевых клетках с дефектами сигнального пути RB и иммуноопосредованным их уничтожением в результате иммуногенной гибели опухолевых клеток и локальной выработки GM-CSF — цитокина, критически важного для иммунной активации.

    После того как кретостимоген гренаденорепвек инфицировал опухолевые клетки, они начинают погибать, в результате чего высвобождаются неоантигены. GM-CSF запускает дифференцировку антигенпрезентирующих клеток (APC), захватывающих неоантигены, и сдерживает супрессорные клетки миелоидного происхождения (MDSC). Распознавание антигенов на дендритных клетках результирует активацией T-хелперов и цитотоксических лимфоцитов (CTL) наряду с иммунной активацией опухолевого микроокружения (TME) [5].

     

    ЧТО ВЫЯСНИЛОСЬ

    «Си-джи онколоджи» (CG Oncology) провела кретостимоген гренаденорепвек (cretostimogene grenadenorepvec) через ряд клинических испытаний, надежно доказавших терапевтическую состоятельность препарата «Трувезик» (Truvesic) /  «Арамира» (Aramira).

     

    BOND-003

    Продолжающееся клиническое исследование BOND-003 (NCT04452591) фазы III (нерандомизированное, открытое, многоцентровое, международное) пригласило взрослых пациентов (n=112) с высокорисковым раком мочевого пузыря без прорастания в мышечный слой (немышечно-инвазивный), который не отреагировал на ранее проведенную иммунотерапию бациллой Кальметта — Герена (БЦЖ), то есть заболевание персистировало или рецидивировало в течение 12 месяцев по завершении последней.

    Среди основных критериев включения в испытание:

    • предшествовавшая БЦЖ-терапия предусматривала получение как минимум 5–6 доз первоначального индукционного курса вместе с либо хотя бы 2–3 дозами поддерживающей БЦЖ-терапии, либо хотя бы 2–3 дозами повторного индукционного курса;
    • либо только персистирующая или рецидивирующая карцинома in situ (CIS), либо она же с рецидивирующей опухолью Ta или T1 (неинвазивное папиллярное новообразование или с инвазией субэпителиальной соединительной ткани) — должно развиться в течение 12 месяцев после завершения БЦЖ-терапии;
    • участники должны были пройти трансуретральную резекцию всех опухолей мочевого пузыря (компоненты Ta и T1);
    • непригодность к радикальной цистэктомии или отказ от нее.

    Пациентам интравезикально назначали кретостимоген гренаденорепвек (cretostimogene grenadenorepvec) — еженедельно на протяжении первых 6 недель лечения. Если на 13-й недели высокозлокачественное заболевание сохранялось, 6-дозовый цикл повторяли. При отсутствии признаков заболевания (например, полный ответ) переходили к курсу из 3 еженедельных доз. Далее, начиная с 25-й недели, лечение осуществлялось 3 еженедельными дозами каждые 12 недель — до 49-й недели, а затем каждые 24 недели.

    Включенные в исследование пациенты с медианой возраста 74 года (43–90) характеризовались весьма запущенным заболеванием: медианное число предшествовавших инстилляций БЦЖ составило 12 (7–66); некоторые также прошли терапию «Китрудой» (Keytruda, пембролизумаб), блокатором PD-1 авторства «Мерк и Ко» (Merck & Co.).

    Первичная конечная точка эффективности лечения была установлена пропорцией пациентов, в любое время терапии показавших полный ответ (CR) со стороны CIS (с сопутствующим высокозлокачественным папиллярным новообразованием Ta/T1 или без него).

    Согласно предварительным данным, собранным на начало октября 2023 года среди 66 пациентов, за которыми наблюдали в течение не менее чем 3 месяцев, лечение кретостимогеном гренаденорепвеком вывело к CR-статусу 76% больных (95% ДИ [здесь и далее]: 63–85; n=50/66) [1].

    3-и 6-месячная частоты CR составили 68% (55–79; n=45/66) и 64% (51–75; n=42/66).

    Длительность ответа (DOR) на протяжении как минимум 3 и 6 месяцев оказалась справедливой для 84% (70–92; n=42/50) и 74% (58–86; n=32/43) испытуемых.

    Применение кретостимогена гренаденорепвека характеризовалось приемлемой переносимостью. Среди наиболее распространенных нежелательных явлений (НЯ): симптомы со стороны мочеполовой системы, преходящие и носившие легко-умеренную выраженность, такие как спазм мочевого пузыря (у 21% пациентов), поллакиурия (16%), дизурия (14%), императивные позывы к мочеиспусканию (12%), гематурия (11%).

    Согласно обновленным на начало апреля 2024 года данным, показатель CR составил 75% (65–83; n=79/105) [2].

    Назначение кретостимогена гренаденорепвека отметилось стойкостью терапевтического ответа в течение продолжительного времени. Так, 54% пациентов, прошедших повторный индукционный курс, перешли в CR-статус.

    Ответ длительностью 12 месяцев и дольше показали 83% (n=29/35) пациентов. Медиана DOR не достигнута.

    В период наблюдений на протяжении 1 года 92% пациентов не нуждались в радикальной цистэктомии. Ни одному из испытуемых в CR-статусе не потребовалась радикальная цистэктомия: у них не обнаруживалось ни узлового, ни метастатического прогрессирования.

    12-месячная выживаемость без прогрессирования (PFS) составила 97%. Медиана PFS не зафиксирована.

    Спектр наиболее распространенных НЯ легко-умеренной тяжести следующий: спазм мочевого пузыря (у 23% пациентов), поллакиурия (20%), дизурия (15%), императивные позывы к мочеиспусканию (15%), гематурия (14%).

    Согласно обновленным на конец сентября 2024 года данным, лечение кретостимогеном гренаденорепвеком CR-статус сохранился у 75% пациентов (65–92; n=82/110) [3].

    Медиана DOR всё еще не достигнута (как минимум, 14,5 месяца), притом что длительность ответа уже превысила 27 месяцев.

    Терапевтическая эффективность впечатляет: вероятность ответа на протяжении 12 месяцев и дольше составила 64% (51–73), на протяжении 24 месяцев и дольше — 57% (43–68), а 12-месячная PFS вышла к 97%, притом что 90% испытуемых не нуждались в цистэктомии в течение этого периода.

    Профиль безопасности остался прежним: спазм мочевого пузыря (у 25% пациентов), поллакиурия (21%), императивные позывы к мочеиспусканию (20%), дизурия (15%), гематурия (13%).

     

    CORE-001

    Клиническое исследование CORE-001 (NCT04387461) фазы II (нерандомизированное, открытое, многоцентровое, международное) включило взрослых пациентов с высокорисковым раком мочевого пузыря без прорастания в мышечный слой (немышечно-инвазивный), который не отреагировал на предшествовавшую иммунотерапию бациллой Кальметта — Герена (БЦЖ).

    Испытуемым назначали внутрипузырно кретостимоген гренаденорепвек (cretostimogene grenadenorepvec) и внутривенно «Китруду» (Keytruda, пембролизумаб), блокатор PD-1 авторства «Мерк и Ко» (Merck & Co.).

    Согласно промежуточным данным, собранным на начало марта 2023 года среди пациентов (n=34), наблюдения за которым велись не менее 3 месяцев, комбинированное лечение привело к полному ответу (CR) у 85% участников (n=29/34) [1].

    Статус CR на протяжении 6, 9 и 12 месяцев сохранялся соответственно у 82% (n=27/33), 81% (n=25/31) и 68% респондентов (n=17/25).

    Согласно итоговым данным (n=35), собранным на начало февраля и середину мая 2024 года, по прошествии 12 месяцев в CR-статусе находились 57% пациентов (n=20/35; 40–73). Наблюдения на протяжении медианных 26,5 месяца не установили медиану длительности ответа (DOR): она превысила 21 месяц. 24-месячная частота CR вышла к 54% (n=19/35; 37–71) [2] [3].

    Из тех пациентов, кто достиг статуса CR после 12 месяцев, 95% (n=19/20) сохранили этот статус сроком на дополнительных 12 месяцев.

    Оценочно, вероятность выйти к полному ответу в 12- и 24-месячный периоды оказалась равной 77% (58–89) и 70% (49–83).

    Никто из испытуемых не прогрессировал до мышечно-инвазивного рака мочевого пузыря или метастатического заболевания: 24-месячная выживаемость без прогрессирования (PFS) составила 100%.

    Выживаемость без необходимости в цистэктомии по прошествии 24 месяцев — 80%; она же составила 100% среди пациентов с полным ответом в этот период времени.

     

    ПЕРСПЕКТИВЫ

    Будущее онколитического вируса «Трувезик» / «Арамира» (Truvesic / Aramira, кретостимоген гренаденорепвек) рисуется оптимистичным. Достаточно сравнить его клинические результаты с терапевтической эффективностью прямых конкурентов, уже одобренных для лечения немышечно-инвазивного рака мочевого пузыря (НМИРМП) после провала иммунотерапии бациллой Кальметта — Герена (БЦЖ).

    Так, если монотерапия «Трувезиком» / «Арамирой» сгенерировала полный ответ (CR) у 75% пациентов, то комбинация из «Анктивы» (Anktiva, ногапендекин альфа инбакицепт) и БЦЖ выдала CR на уровне 62%, моноприменение «Адстиладрина» (Adstiladrin, надофараген фираденовек) — 51%, мононазначение «Китруды» (Keytruda, пембролизумаб) — 41%.

    Кретостимоген гренаденорепвек (cretostimogene grenadenorepvec) обеспечил длительность ответа (DOR) на протяжении 12 месяцев и дольше у 83% пациентов, тогда как ногапендекин альфа инбакицепт (nogapendekin alfa inbakicept) в сочетании с БЦЖ — у 58%, а надофараген фираденовек (nadofaragene firadenovec) или пембролизумаб (pembrolizumab) — у 46%.

    Более того, добавление пембролизумаба к «Трувезику» / «Арамире» оказалось успешным: 12- и 24-месячные вероятностные частоты CR составили 77% и 70%, а DOR превысила 21 месяц.

    Профиль безопасности кретостимогена гренаденорепвека не вызвал каких-либо претензий: не зарегистрировано тяжелых или жизнеугрожающих нежелательных явлений.

    «Адстиладрин»: генная терапия рака мочевого пузыря

    Надофараген фираденовек позволит избежать радикальной цистэктомии.

     

    ЧТО ДАЛЬШЕ

    «Си-джи онколоджи» (CG Oncology) заинтересована в расширении популяции пригодных к назначению онколитического вируса «Трувезик» / «Арамира» (Truvesic / Aramira, кретостимоген гренаденорепвек) пациентов, и потому в конце февраля 2024 года приступила к клиническому испытания PIVOT-006 (NCT06111235) фазы III, которое проверяет препарат в лечении немышечно-инвазивного рака мочевого пузыря (НМИРМП) промежуточного риска — после трансуретральной резекции [1].

    В середине сентября 2024 года было запущено клиническое исследование CORE-008 (NCT06567743) фазы II, изучающее кретостимоген гренаденорепвек (cretostimogene grenadenorepvec) при НМИРМП высокого риска среди пациентов, которые либо ранее не проходили иммунотерапию бациллой Кальметта — Герена (БЦЖ), либо прошли ее и заинтересованы в поддерживающей терапии.

    Продолжается клиническое испытание NCT04610671 фазы I, тестирующее добавление «Опдиво» (Opdivo, ниволумаб), блокатора PD-1 авторства «Бристол-Майерс Сквибб» (Bristol-Myers Squibb), к «Трувезику» / «Арамире» при мышечно-инвазивном раке мочевого пузыря (МИРМП) в случае непригодности к назначению цисплатина.

     

    БИЗНЕС

    «Си-джи онколоджи» (CG Oncology), основанная в 2010 году, собрала инвестиционных денег в размере 318 млн долларов [1].

    В начале января 2024 года, будучи на волне положительной позднестадийной проверки экспериментального онколитического вируса кретостимоген гренаденорепвек (cretostimogene grenadenorepvec), «Си-джи» запустила подготовку к процедуре первичного размещения на фондовом рынке (IPO) [2].

    «Си-джи» собиралась привлечь сумму в диапазоне 181–209 млн долларов. Добавление имеющихся денежных средств, их эквивалентов и ценных бумаг наделило бы компанию капиталом в размере почти 370 млн долларов. Из них приблизительно 155 млн долларов планировалось пустить на финансирование исследований и разработок [3].

    В конце января 2024 года «Си-джи» стала публичной компанией: в ходе IPO удалось реализовать акций на сумму 437 млн долларов [4].

    На начало мая 2024 года рыночная стоимость «Си-джи» составляла 2,42 млрд долларов [5].

    За оригинальной разработкой кретостимогена гренаденорепвека стоит «Селл дженисис» (Cell Genesys) [6], которая в октябре 2009 году объединилась с «Байосанте фармасьютикалс» (BioSante Pharmaceuticals) [7]. В ноябре 2010 года «Байосанте» продала «Си-джи», тогда называвшейся «Колд дженисис» (Cold Genesys), права на экспериментальное лекарство [8]. В июне 2013 года «Байосанте» провела слияние с «Эй-эн-ай фармасьютикалс» (ANI Pharmaceuticals) [9]. В марте 2024 года «Эй-эн-ай» подала на «Си-джи» в суд с требованием выплачивать роялти от реализации готового препарата [10].

     

    ТЕМ ВРЕМЕНЕМ

    Фармотрасль продолжает разрабатывать новые способы лечения немышечно-инвазивного рака мочевого пузыря (НМИРМП) высокого риска, на который не подействовала иммунотерапия бациллой Кальметта — Герена (БЦЖ). Цель прозрачна: предложить консервативное лечение, которое максимально длительно откладывает необходимость в радикальной цистэктомии.

    Перспективы: лечение рака мочевого пузыря после БЦЖ. Самый полный обзор в мире

    Немышечно-инвазивный рак мочевого пузыря (НМИРМП): варианты лечения в обозримом будущем.

  • Эффект «Оземпика». Семаглутид и тирзепатид: результативное лечение сердечной недостаточности

    Эффект «Оземпика». Семаглутид и тирзепатид: результативное лечение сердечной недостаточности

    ЧТО ПРОИЗОШЛО

    Семаглутид и тирзепатид, популярные лекарства для снижения веса, пригодятся в лечении сердечной недостаточности с сохраненной фракцией выброса, против которой почти нет никаких препаратов.

     

    ОСНОВНЫЕ ФАКТЫ

    Ожирение — ключевой фактор развития сердечной недостаточности с сохраненной фракцией выброса (HFpEF).

    Семаглутид (semaglutide) и тирзепатид (tirzepatide), агонисты рецептора глюкагоноподобного пептида-1 (GLP1RA), продемонстрировали, что им по силам на треть (на 31% и 38% соответственно) снижать риск клинических ухудшений HFpEF, включая госпитализацию и смерть по причине сердечно-сосудистых осложнений.

    HFpEF, в отличие от сердечной недостаточности со сниженной фракцией выброса (HFrEF), для которой доступен относительно широкий ассортимент лекарственных препаратов, таковым не располагает, хотя распространенность этого патологического кардиологического состояния в мире весьма велика.

    Сейчас GLP1RA-препараты применяются в ходе терапии сахарного диабета 2-го типа (СД2), для долгосрочной коррекции веса при ожирении и избыточной массе тела, а также в целях снижения риска серьезных неблагоприятных сердечно-сосудистых исходов (MACE), таких как кардиоваскулярная смерть, нелетальный инфаркт миокарда и нелетальный инсульт.

    Продолжается пополнение списка благотворных эффектов GLP1RA-препаратов за пределами снижения лишнего веса.

    На сегодня самыми современными и пользующимися огромным спросом GLP1RA-препаратами являются «Оземпик» (Ozempic, семаглутид) и «Вегови» (Wegovy, семаглутид) авторства «Ново Нордиск» (Novo Nordisk) и «Мунджаро» (Mounjaro, тирзепатид) и «Зепбаунд» (Zepbound, тирзепатид) разработки «Илай Лилли» (Eli Lilly). В каждой паре этих инъекционных лекарств, вводимых подкожно на еженедельной основе, первый препарат предназначен для терапии сахарного диабета 2-го типа (СД2), второй ориентирован на долгосрочную коррекцию массы тела при лишнем весе или ожирении. Иных различий, кроме дозовых, между ними нет.

    В России семаглутид, защищенный патентами оригинатора до 2035 года, но в конце 2023 года получивший принудительную лицензию на производство, доступен в виде следующих препаратов: «Семавик» (Semavic), «Квинсента» (Queensenta) и «Инсудайв» (Insudive). Эти генерические лекарственные средства, выступающие копиями «Оземпика», никак и ничем не уступают брендовому препарату, притом что стоят существенно дешевле.

    В конце 2024 года на российский рынок поступили отечественные варианты «Вегови» — «Семавик Некст» (Semavic Next) и «Велгия» (Welgia).

    Тирзепатид в России пока не зарегистрирован, но соответствующая клиническая проверка его генерической версии (WRYC12201) проводится. Биоаналог «Мунджаро» станет доступен, как ожидается, в 2025 году.

    «Вегови» (Wegovy, семаглутид)
    Семаглутид для похудения: дополнительная польза для сердца

    Эффективное снижение веса при помощи семаглутида сопровождается снижением риска сердечно-сосудистой смерти, инфаркта миокарда и инсульта.

     

    ПРЯМАЯ РЕЧЬ

    «Отчасти благодаря эпидемии ожирения сердечная недостаточность с сохраненной фракцией выброса (HFpEF) стала наиболее распространенным типом сердечной недостаточности. Пациенты, страдающие ожирением и HFpEF, подвержены высокому риску серьезных осложнений, включая госпитализацию и смерть, и сталкиваются с ограниченными возможностями лечения».

    Михаил Косибород (Mikhail Kosiborod), кардиолог из Среднеамериканского института сердца (MAHI) и вице-президент по исследованиям в системе здравоохранения Св. Луки (Канзас-Сити, шт. Миссури, США).

    «Мы осуществили самый масштабный анализ влияния GLP1RA-препаратов на пациентов, живущих с HFpEF, изнурительным и прогрессирующим заболеванием. Успехи семаглутида открывают новые возможности терапии».

    Мишель Скиннер (Michelle Skinner), вице-президент по медицинским вопросам «Ново Нордиск» (Novo Nordisk).

    «Многие исследования указывают на то, что ожирение вносит основной вклад в развитие и тяжесть сердечной недостаточности с сохраненной фракцией выброса, поскольку способствует развитию системного и миокардиального воспаления».


    Милтон Пакер (Milton Packer), выдающийся ученый в области сердечно-сосудистых наук и всемирно признанный клинический исследователь, внесший значительный вклад как в понимание патофизиологии развития сердечной недостаточности, так и в подходы к ее рациональному лечению.

    «Несмотря на постоянный рост числа людей с HFpEF и ожирением, варианты лечения остаются ограниченными. Тирзепатид подтвердил предшествовавшие выводы о благотворном влиянии инкретинов в этой популяции пациентов, у которых кардиометаболические заболевания, такие как сердечная недостаточность и ожирение, тесно связаны между собой и часто сосуществуют».

    Джефф Эммик (Jeff Emmick), старший вице-президент по разработке продукции «Илай Лилли» (Eli Lilly).

     

    СУТЬ ВОПРОСА

    Сердечная недостаточность (СН) остается одной из основных причин заболеваемости и смертности во всём мире, и риск ее развития в возрасте 40 лет составляет около 20% [1].

    Частота СН с сохраненной фракцией выброса (HFpEF) продолжает расти, что отчасти объясняется повальным ожирением: на ее долю приходится более 50% случаев СН. Исходы HFpEF сопоставимы с таковыми при СН со сниженной фракцией выброса (HFrEF) [2] [3]

    У большинства людей, страдающих HFpEF, отмечается избыточный вес или ожирение (у 80%) [4] [5] и у многих есть СД2 (у 40–50%) [6] [7], а пополняемый массив доказательств указывает на то, что висцеральная жировая ткань способствует воспалению, росту объема плазмы и крови, вазоконстрикции и увеличению эпикарда и жировой ткани грудной стенки, тем самым усиливая взаимозависимость желудочков и, в конечном итоге, вызывая развитие и прогрессирование HFpEF [5] [8].

    Пациенты с HFpEF, связанной с ожирением или СД2, характеризуются особенно тяжелым бременем симптомов и физических ограничений [9], а также высоким риском сердечно-сосудистой смерти и неблагоприятных событий СН [10]. Однако эффективных вариантов лечения HFpEF решительно недостаточно.

    Сейчас нет ни одного утвержденного препарата, ориентированного на лечение HFpEF, связанной с ожирением. Хотя антагонисты минералокортикоидных рецепторов (MRA) часто назначаются пациентам с HFpEF, данные об их влиянии на сердечно-сосудистую смертность или госпитализацию по поводу СН (независимо от индекса массы тела [ИМТ]) до сих пор были в основном неубедительными [11], что отражено в рекомендации уровня 2b Европейского общества кардиологов (ESC) [12] и Американской кардиологической ассоциации (AHA), Американской кардиологической коллегии (ACC) и Американского общества по сердечной недостаточности (HFSA) [13].

    Ингибиторы натрий-глюкозного котранспортера 2-го типа (SGLT2) — на сегодня единственный класс препаратов, снижающих риск сердечно-сосудистой смерти или ухудшения течения СН у людей с HFpEF (включая тех, кто страдает ожирением [10]). Впрочем, влияние SGLT2-ингибиторов на симптомы, связанные с СН, и функцию физической нагрузки было различным и скромным по величине [10] [14]. Важно отметить, что остаточный риск неблагоприятных событий СН высок даже среди пациентов, назначенных для активного лечения в испытаниях HFpEF, в которых исследовались ингибиторы SGLT2, что подчеркивает необходимость в дополнительных эффективных и безопасных методах лечения.

    Лечение болезни Паркинсона препаратами от диабета и ожирения

    GLP1R-агонисты вроде ликсисенатида, эксенатида или семаглутида сдерживают прогрессирование моторных нарушений при болезни Паркинсона.

     

    КАК ЭТО РАБОТАЕТ

    Механизм действия семаглутида, тирзепатида и прочих GLP1RA-препаратов в условиях сердечной недостаточности с сохраненной фракцией выброса (HFpEF) изучен не до конца. Хотя, очевидно, существует потенциальная связь между потерей веса и снижением риска клинических событий, ассоциированных с сердечной недостаточностью (СН). Так, чем больше лишних килограммов уходило, тем масштабнее были улучшения симптомов и физических ограничений, являющихся следствием HFpEF [1].

    Однако многочисленные доказательства убедительно свидетельствуют, что преимущества GLP1RA-препаратов при HFpEF объясняются не только похудением. К примеру, у пациентов с более тяжелой СН (с более высоким уровнем N-концевого фрагмента мозгового натрийуретического пептида [NT-proBNP] и классом по NYHA, наличием фибрилляции предсердий, потребностью в приеме петлевых диуретиков) отмечалось еще большее улучшение состояния здоровья, связанного с СН, хотя величина снижения веса у них была такой же, как у испытуемых с менее тяжелой СН [1] [2] [3] [4].

    Кроме того, GLP1RA-препараты значительно снижают уровень биомаркеров воспаления (C-реактивный белок) [5] и NT-proBNP (независимо и не принимая во внимание уменьшение веса), а также приводят к значительному снижению потребности в диуретиках [2] [4].

    Более того, когда пациенты без СД2 и пациенты женского пола теряли значительно больше веса при использовании GLP1RA-препаратов, чем участники с СД2 и пациенты мужского пола соответственно, они всё равно демонстрировали сходные улучшения показателей СН [6] [7] [8].

    Независимо от снижения веса, агонизм рецепторов глюкагоноподобного пептида-1 (GLP-1) изменяет провоспалительные биологические особенности адипоцитов [9], тем самым уменьшая их способность вызывать разрежение микрососудов и фиброз в миокарде [10] [11] [12].

    Эффекты снижения систолического артериального давления и увеличения частоты сердечных сокращений [13] [14], наблюдаемые при назначении GLP1RA-препаратов, приносят дополнительную пользу пациентам с HFpEF [15] [16] [17].

    Поскольку рецепторы глюкозозависимого инсулинотропного полипептида (GIP) в изобилии присутствуют в эпикардиальных адипоцитах [18], вполне возможно, что добавление агонизма GIP-рецепторов к агонизму GLP1-рецепторов, реализуемое тирзепатидом, не только приводит к дополнительной потере веса, но и подавляет воспаление в прилегающих тканях сердца [19] [20].

    Таким образом, механизмы действия GLP1RA-препаратов при HFpEF включают, вероятно, как модифицирующее заболевание прямое действие на патобиологию СН, так и благоприятный гемодинамический эффект снижения веса.

    Тирзепатид: мощный прорыв в профилактике диабета

    Трехлетний курс лечения тирзепатидом против лишнего веса на 94% снизил риск развития сахарного диабета 2-го типа.

     

    КЛИНИЧЕСКИЕ ПОДРОБНОСТИ

    СЕМАГЛУТИД

    «Ново Нордиск» осуществила ретроспективный post hoc анализ объединенных данных четырех рандомизированных плацебо-контролируемых испытаний фазы III, SELECT (NCT03574597), STEP-HFpEF (NCT04788511), STEP-HFpEF DM (NCT04916470) и FLOW (NCT03819153), с целью выяснения влияния семаглутида, назначаемого подкожными еженедельными инъекциями (2,4 мг в первых трех исследованиях, 1,0 мг в последнем), на развитие событий сердечной недостаточности (СН) у взрослых пациентов (n=3743).

    В STEP-HFpEF и STEP-HFpF DM принимали участие пациенты с HFpEF, связанной с ожирением, в SELECT — с атеросклеротическим сердечно-сосудистым заболеванием (АСССЗ) и лишним весом или ожирением, в FLOW — с СД2 и хронической болезнь почек (ХБП).

    Установлено, что применение семаглутида на 31% снизило риск комбинированной конечной точки, представленной временем до сердечно-сосудистой смерти или до первого ухудшения СН (то есть госпитализации или обращения за неотложной медицинской помощью по поводу СН): отношение риска (hazard ratio, HR) 0,69 (95% ДИ [здесь и далее]: 0,53–0,89); p=0,0045. С указанными событиями столкнулись 5,4% (n=103/1914) человек, получавших семаглутид, — против 7,5% (n=138/1829) испытуемых, которым назначали плацебо [1] [2].

    Семаглутид обеспечил снижение риска событий ухудшения СН на 41%: HR 0,59 (0,41–0,82); p=0,0019. Таковые случились среди 2,8% (n=54) пациентов — против 4,7% (n=86).

    Однако семаглутид не оказал статистически значимого эффекта на риск сердечно-сосудистой смерти, снизив его на 18%: HR 0,82 (0,57–1,16); p=0,25. Летальный исход из-за сердечно-сосудистых осложнений настиг 3,1% (n=59) испытуемых — против 3,7% (n=67).

    Профиль безопасности семаглутида каких-либо вопросов не вызывал. С серьезными нежелательными явлениями (НЯ) столкнулась меньшая пропорция больных: 29,9% (n=572) — против 38,7% (n=708). Роста частоты серьезных НЯ при приеме семаглутида не зарегистрировано, за исключением гепатобилиарных нарушений: 1,4% (n=26) — против 0,7% (n=13). У 11,1% (n=213) человек наблюдались желудочно-кишечные расстройства, приведшие к прекращению лечения, — против 2,7% (n=49).

     

    ТИРЗЕПАТИД

    «Илай Лилли» провела тирзепатид, назначаемый подкожными еженедельными инъекциями (максимальная доза 15 мг; в случае непереносимости — 10 или 5 мг), через клиническое исследование SUMMIT (NCT04847557) фазы III (рандомизированное, двойное слепое, плацебо-контролируемое, многоцентровое, международное) среди взрослых (40 лет и старше) пациентов (n=731) с сердечной недостаточностью с сохраненной фракцией выброса (HFpEF) и ожирением. Участники с сахарным диабетом 2-го типа (СД2) не исключались.

    По прошествии медианных 104 недели (2 года) наблюдений установлено, что применение тирзепатида на 38% снизило риск столкновения с композитной конечной точкой, заявленной либо сердечно-сосудистой смертью, либо усугублением сердечной недостаточности (СН), под которым понималось обострение ее симптомов, повлекшее за собой госпитализацию, внутривенную терапию в условиях неотложной помощи или интенсификацию терапии пероральными диуретиками: HR 0,62 (0,41–0,95); p=0,026 [1] [2].

    Основной благотворный вклад тирзепатида на течение СН пришелся на снижение риска ухудшения течения заболевания: на 46% (HR 0,54 [0,34–0,85]).

    При этом назначение препарата, напротив, не привело привело к снижению риска кардиоваскулярной смерти: он вырос на 58% (HR 1,58 [0,52–4,83]). В группе тирзепатида были зарегистрированы десять таких случаев, в группе плацебо — пять. При этом только четырем из этих смертей предшествовало ухудшение СН, и это соответствует предположению о том, что смерть от сердечно-сосудистых причин у пациентов с HFpEF может не отражать прогрессирование СН [3].

    После 52 недель (одного года) лечения тирзепатидом отмечено улучшение симптомов и физических ограничений при СН, согласно общему клиническому баллу по Канзасскому опроснику для больных кардиомиопатией (KCCQ-CSS) [шкала от 1 до 100 баллов, больше — лучше]: балл повысился на усредненных 24,8 пункта (эффективность до прекращения приема препарата) или 19,5±1,2 пункта (расчетная средняя эффективность независимо от прекращения приема препарата) — против его прибавления на 15,0 или 12,7±1,3 пункта в группе плацебо (p<0,001).

    Среди прочих исходов 52-недельного назначения тирзепатида:

    • улучшение физической работоспособности, согласно тесту на прохождение дистанции в течение 6 минут (6MWT): прибавка 26,0±3,8 м — против прибавки 10,1±3,9 м в группе плацебо (p<0,001);
    • изменение уровня высокочувствительного C-реактивного белка (hsCRP), биомаркера воспаления: −13,9±0,4% — против −2,2±0,5%;
    • изменение массы тела: −15,7% (до) или −13,9% (независимо) — против −2,2% или −2,2%.

    Среди наиболее распространенных НЯ в ответ на назначение тирзепатида: диарея (у 18% пациентов), тошнота (17%), запор (15%) и рвота (10%). Серьезные НЯ привели к отказу от лечения 6,3% человек — против 1,4% в группе плацебо.

    Cardior Pharmaceuticals: передовое лечение сердечной недостаточности

    РНК-терапия обращает вспять патологическое ремоделирование сердца, улучшая его работу и продлевая жизнь.

     

    ЭКСПЕРТНЫЕ КОММЕНТАРИИ

    Семаглутид продемонстрировал непротиворечивую пользу при HFpEF вне зависимости от особенностей пациентов, их заболевания и его лечения, включая возраст и пол, NYHA-класс, сохраненную и умеренно сниженную фракцию выброса, применение или неприменение MRA или SGLT2-ингибиторов. При этом, однако, эффект был более выраженным при высоком ИМТ (≥35 кг/м2).

    Примечательно, назначение семаглутида сопровождалось более низкой частотой не только кардиологических, но и инфекционных заболеваний. Это объясняется противоспалительным действием GLP1RA-препаратов, уместным в условиях провоспалительных состояний, таких как HFpEF, лишний вес и ожирение, СД2, ХБП, АСССЗ [1] [2] [3] [4] [5], являющихся факторами риска инфекционных осложнений.

    Проведенный анализ, вероятно, не обладал достаточной статистической мощностью, чтобы надежно подтвердить способность семаглутида снижать риск сердечно-сосудистой смерти: необходимы более масштабные и продолжительные исследования.

    Как бы то ни было, осуществленный «Ново Нордиск» анализ является крупнейшим и наиболее полным в оценке влияния GLP1RA-препаратов в целом и семаглутида в частности на пациентов с HFpEF. Вот почему его результаты имеет смысл адаптировать и внедрить в нынешнюю клиническую практику.

    «Керендия» / «Фириалта»: финеренон против сердечной недостаточности

    Финеренон — новое лечение сердечной недостаточности с умеренно сниженной или сохраненной фракцией выброса.

     

    ОДНАКО

    Могут ли GLP1RA-препараты стать эффективным средством лечения сердечной недостаточности (СН) с сохраненной фракцией выброса (HFpEF) с сопутствующим ожирением или даже СН со сниженной фракцией выброса (HFrEF) с ожирением или без такового?

    В анализе семаглутида ИМТ составил медианных 33,9 кг/м2 в группах препарата и 34,2 кг/м2 в группах плацебо, и только у 1% (n=38) пациентов он был ниже 27 кг/м2. То есть эффект этого GLP1RA-препарата при СН без избыточного веса или ожирения остается неизвестным, требуя проведения отдельных исследований у пациентов со здоровым или низким ИМТ.

    Вопрос осложняется тем, что симптоматическое и функциональное улучшение может проявляться еще до значительного снижения веса [1]. Кроме того, благотворное влияние семаглутида отмечено даже на фоне низких уровней NT-proBNP [2]. Поскольку уровень NT-proBNP выше при более низком ИМТ, а бариатрическая хирургия, как оказалось, улучшает симптомы СН [3], но повышает уровень натрийуретических пептидов [4], эти данные свидетельствуют о возможном прямом влиянии семаглутида на СН.

    Действительно, рецепторы GLP-1 экспрессируют в кардиомиоцитах [5], но эффект на миокард может быть опосредован и другими многочисленными эффектами агонизма GLP-1: например, благотворным влиянием на метаболизм и воспаление [6] — по аналогии с многочисленными положительными эффектами, предложенными в качестве объяснения для ингибиторов SGLT2/1.

    Всё идет к выработке упрощенного консенсуса, что сопутствующие заболевания при HFpEF, такие как ожирение, влияют на метаболизм, воспаление и фиброз, оказывая вторичное воздействие на эндотелиальную функцию микрососудов и постепенное прогрессирование HFpEF [7]. Эта патобиология может быть блокирована ингибиторами SGLT2/1, агонистами рецепторов GLP-1 и другими подходами, направленными на воспаление и метаболизм [8].

    Напротив, при HFrEF (с фракцией выброса ≤ 40%) первоначальное повреждение миокарда приводит к компенсаторной, но дезадаптивной нейрогормональной активации, что ведет к прогрессированию СН. Это прогрессирование эффективно блокируется антагонистами нейрогормонов.

    Однако в исследованиях лираглутида (liraglutide) и эксенатида (exenatide) [9], ранних GLP1RA-препаратов, их назначение, как выяснилось, приводило к росту числа неблагоприятных событий, связанных с СН. А в одном исследовании семаглутида он оказался нейтральным в отношении госпитализаций по поводу СН у пациентов с HFrEF [10], в то время как проявил свою пользу в отношении снижения числа случаев СН у пациентов с HFpEF [2].

    Ожирение встречается и при HFrEF, но его роль в развитии этого заболевания и его исходах является спорной и, не исключено, менее важной, чем нейрогормональный стресс, гемодинамика, застойные явления, дисфункция скелетных мышц и саркопения, при которой, в частности, GLP1RA-препараты могут не помочь [11]. Таким образом, специальные исследования необходимы и при HFrEF.

    Еще одной проблемой, связанной со всеми клиническими испытаниями GLP1RA-препаратов, является потеря веса, приводящая к отмене лечения, что потенциально способно повлиять на результаты KCCQ и 6MWD.

    Наконец, если GLP1RA-препараты расширят список показаний, получив регуляторное одобрение для лечения HFpEF при ожирении (и, возможно, HFrEF без лишнего веса), это приведет к настоящему коллапсу спроса. Заводы «Ново Нордиск» и «Илай Лилли» работают на полную катушку, но дефицит того же семаглутида, начавшийся в апреле 2022 года [12], и не думает прекращаться. Тирзепатид, аналогично пользующийся большим вниманием потребителей, по-прежнему находится в глубокой нехватке.

  • Эффект «Оземпика». Семаглутид или тирзепатид: что лучше для похудения?

    Эффект «Оземпика». Семаглутид или тирзепатид: что лучше для похудения?

    ЧТО ПРОИЗОШЛО

    Реальная клиническая практика показала, что тирзепатид эффективнее семаглутида в задаче похудения при лишнем весе или ожирении.

     

    ОСНОВНЫЕ ФАКТЫ

    Крупное когортное исследование, первое в своем роде, установило, что пациенты, страдающие избыточной массой тела или ожирением, значительно чаще достигали клинически значимой потери веса и большего снижения массы тела при лечении тирзепатидом, а не семаглутидом.

    Тирзепатид (tirzepatide) и семаглутид (semaglutide) — агонисты рецептора глюкагоноподобного пептида-1 (GLP1RA).

    Ключевая разница в их механизме действия состоит в том, что тирзепатид дополнительно является агонистом рецептора глюкозозависимого инсулинотропного полипептида (GIPRA). Активация еще одного инкретинового гормона должна приводить к более интенсивному снижению веса.

    Тирзепатид продвигается «Илай Лилли» (Eli Lilly) под брендами «Мунджаро» (Mounjaro) и «Зепбаунд» (Zepbound), семаглутид распространяется «Ново Нордиск» (Novo Nordisk) под торговыми названиями «Оземпик» (Ozempic) и «Вегови» (Wegovy). В каждой паре этих инъекционных лекарств, вводимых подкожно на еженедельной основе, первый препарат предназначен для терапии сахарного диабета 2-го типа (СД2), второй ориентирован на долгосрочную коррекцию массы тела при лишнем весе или ожирении. Иных различий между ними нет.

    В России семаглутид, защищенный патентами оригинатора до 2035 года, но в конце 2023 года получивший принудительную лицензию на производство, доступен в виде следующих препаратов: «Семавик» (Semavic), «Квинсента» (Queensenta) и «Инсудайв» (Insudive). Эти генерические лекарственные средства, выступающие копиями «Оземпика», никак и ничем не уступают брендовому препарату, притом что стоят существенно дешевле.

    В конце 2024 года на российский рынок поступили отечественные варианты «Вегови» — «Семавик Некст» (Semavic Next) и «Велгия» (Welgia).

    Тирзепатид в России пока не зарегистрирован, но соответствующая клиническая проверка его генерической версии (WRYC12201) проводится. Биоаналог «Мунджаро» станет доступен, как ожидается, в 2025 году.

    Следует понимать, что клиническое превосходство тирзепатида над семаглутидом по сути ничего не значит. Во-первых, одновременное присутствие на рынке двух мощных GLP1RA-препаратов позволяет сглаживать их общемировой дефицит, который завершится еще не скоро. Во-вторых, хроническое применение что тирзепатида, что семаглутида рано или поздно приведет к тому, что вес снижаться перестанет, достигнув своего плато, перешагнуть через которое более чем затруднительно.

    Ожирение
    «Зепбаунд»: сильнейшее лекарство для похудения

    Еженедельные инъекции тирзепатида — минус 24 килограмма за полтора года.

     

    ПРЯМАЯ РЕЧЬ

    «Важность собранных данных неоспорима: они пригодятся для обоснованного выбора лечения, притом что его можно сделать уже сегодня, не дожидаясь готовности результатов клинических испытаний, куда меньших по своему масштабу».

    Триша Родригес (Tricia Rodriguez), ведущий автор исследования и ведущий прикладной ученый из «Трувета рисёрч» (Truveta Research), занимающейся анализом данных в области здравоохранения.

    «Оценка реального влияния семаглутида и тирзепатида, применяемых офф-лейбл для снижение веса, значительно улучшает наше понимание, как эти препараты используются в повседневной практике и какой эффект оказывают».

    Тайлер Глакман (Tyler Gluckman), соавтор исследования и медицинский директор Центра сердечно-сосудистой аналитики, исследований и науки о данных (CARDS) в Институте сердца Провиденса (Портланд, шт. Орегон, США).

    «Хотя из исследования ясно, что тирзепатид более эффективен, однако оба препарата всё равно хороши, потому что снижают вес лучше, чем все прочие лекарства».

    Сьюзан Спратт (Susan Spratt), старший медицинский директор отдела управления здоровьем населения в медицинском центре здоровья Дюка (Дарем, шт. Северная Каролина, США).

    «Исследование лишний раз подтвердило, что тирзепатид обеспечивает большее снижение веса, чем семаглутид. Это важная информация для врачей, и наличие двух препаратов позволяет делать рациональный выбор, поскольку пациент не всегда может справиться с побочными эффектами на тирзепатиде, но вполне — на семаглутиде».

    Дэниел Маселли (Daniel Maselli), специалист по лечению ожирения из клиники по снижению веса True You Weight Loss (Атланта, шт. Джорджия, США).

    «Исследование характеризуется рядом ограничивающих факторов, в том числе за счет включения диабетиков, которым зачастую сложнее сбросить вес. Не приведены данные о дозах, с которых пациенты начинали и до которых доходили. В целом при выборе лечения следует учитывать и другие потребности, а не только эффективность снижения массы тела».

    Спикер «Ново Нордиск» (Novo Nordisk).

     

    ПОЧЕМУ ЭТО ВАЖНО

    Когда стоит выбор между двумя похожими лекарственными препаратами для снижения веса, оптимальным представляется принять информированное решение, отталкиваясь от их сравнительной эффективности и безопасности.

    Кроме того, поскольку реальная клиническая практика зачастую расходится с условиями и критериями строго контролируемых клинических испытаний, поэтому декларируемые производителями лекарств показатели эффективности на деле могут оказаться иными.

     

    ИСХОДНЫЕ ДАННЫЕ

    Когортное исследование охватило данные электронных медицинских карт взрослых жителей США (n=18 386) с избыточной массой тела или ожирением, которым назначали семаглутид или тирзепатид в период с мая 2022 года по сентябрь 2023 года.

    Основные характеристики пациентов: средний возраст 52 года, 71% женщин, средний вес 110 кг, у 52% был СД2.

    Если у пациента не было СД2, то применение того или иного препарата осуществлялось вне инструкции (офф-лейб), то есть в любом случае речь идет об «Оземпике» или «Мунджаро», которые одобрены в терапии СД2, но не ожирения.

     

    ЧТО ВЫЯСНИЛОСЬ

    Установлено, что пациенты, получавшие тирзепатид значительно чаще достигали целевого снижения веса, чем люди, которым назначался семаглутид.

    Так, среди следовавших курсом тирзепатида или семаглутида сбросили минимум 5% лишнего веса соответственно 88% и 67% пациентов, потеряли не менее чем 10% жировых отложений 62% и 37% больных, лишились хотя бы 15% избыточной массы тела 42% и 18% участников [1] [2].

    Усредненное снижение веса, обеспеченное тирзепатидом и семаглутидом за 3 месяца лечения, составило 5,9% (95% ДИ [здесь и далее]: 5,8–6,0) и 3,6% (3,4–3,7), после 6 месяцев лечения — 10,1% (9,9–10,4) и 5,8% (5,5–6,0), после 12 месяцев — 15,3% (14,5–16,0) и 8,3% (7,6–9,0).

    Не наблюдалось существенных различий в частоте возникновения представляющих особый интерес серьезных умеренно-тяжелых нежелательных явлений (НЯ) со стороны желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), таких как кишечная непроходимость, холецистит, жёлчнокаменная болезнь, гастроэнтерит, гастропарез, панкреатит.

     

    ЧТО ЭТО ЗНАЧИТ

    Чем больше и быстрее ненужных килограмм необходимо убрать, тем эффективнее оказывается тирзепатид: соответствующие отношения рисков (hazard ratio, HR) 1,8 (95% ДИ [здесь и далее]: 1,7–1,8), 2,5 (2,4–2,7) и 3,2 (2,9–3,6) — во столько выше вероятность похудеть как минимум на 5%, 10% или 15% при приеме тирзепатида в сравнении с назначением семаглутида.

    Тирзепатид не менее чем в полтора раза эффективнее семаглутида, если отталкиваться от процентной потери массы тела за одинаковые промежутки времени, — и чем дольше длится лечение, тем явственнее разрыв в пользу препарата «Илай Лилли».

    Разница в снижении веса между тирзепатидом и семаглутидом составила 2,4% (2,2–2,5), 4,3% (4,0–4,7) и 6,9% (5,8–7,9). К примеру, если исходная масса тела составляет 120 кг, то по прошествии 3, 6 и 12 месяцев лечения тирзепатидом он обеспечит потерю дополнительных 2,9; 5,2 и 8,3 кг относительно семаглутида.

    obesity
    «Вегови»: новое и очень эффективное лекарство для похудения

    Семаглутид поможет сбросить 15% лишнего веса за год. И даже больше.

     

    ЧТО ЕЩЕ

    Согласно систематическому обзору и метаанализу, охватившему данные проведенных до середины ноября 2023 года 28 клинических испытаний среди взрослых пациентов (n=23 622) с СД2, тирзепатид характеризуется более выраженным, чем семаглутид, эффектом, оказываемым на снижение уровня гликированного гемоглобина (HbA1c) и потерю веса [1].

    Вот как эти препараты располагаются в порядке убывания степени снижения HbA1c: 15-мг тирзепатид (−1,96%), 10-мг тирзепатид (−1,84%), 2-мг семаглутид (−1,59%), 5-мг тирзепатид (−1,60%), 1-мг семаглутид (−1,39%) и 0,5-мг семаглутид (−1,09%).

    Если говорить о выходе к целевому уровню HbA1c ≤ 6,5%, 2-мг семаглутид и 15-мг тирзепатид равнозначны: относительный риск (risk ratio, RR) 7,7 (95% ДИ [здесь и далее]: 5,6–10,6) и 7,0 (5,7–8,6). Такая же история с достижением HbA1c ≤ 7,0%: RR 4,0 (3,2–5,0) и 3,7 (3,3–4,2).

    Порядок убывания препаратов по степени снижения массы тела следующий: 15-мг тирзепатид (−9,6 кг), 10-мг тирзепатид (−7,7 кг), 5-мг тирзепатид (−5,3 кг), 2-мг семаглутид (−5,0 кг), 1-мг семаглутид (−4,2 кг) и 0,5-мг семаглутид (−2,5 кг).

    За усиленную эффективность 15-мг тирзепатида приходится платить повышенным риском столкновения с НЯ со стороны ЖКТ, такими как тошнота, рвота или диарея, которые могут привести к прекращению лечения.

     

    ТЕМ ВРЕМЕНЕМ

    В начале декабря 2024 года «Илай Лилли» отчиталась по основным результатам 72-недельного клинического исследования SURMOUNT-5 (NCT05822830) фазы IIIb, которое напрямую сравнило «Зепбаунд» и «Вегови» среди недиабетиков (n=751) с избыточной массой тела или ожирением.

    Установлено, что назначение тирзепатида привело к похудению на 20,2% (−22,8 кг) — против снижения веса на 13,7% (−15,0 кг) при приеме семаглутида [1].

    Другими словами, «Зепбаунд» оказался на относительных 47% эффективнее, чем «Вегови».

    Среди получавших тирзепатид потерять не менее чем 25% массы тела удалось 32% пациентов — против 16% в группе семаглутида.

    Дополнительные клинические подробности будут раскрыты позже.

    «Учитывая повышенный интерес к препаратам для лечения ожирения, мы провели это исследование, чтобы помочь медицинским работникам и пациентам принять обоснованное решение о выборе лечения».

    Леонард Гласс (Leonard Glass), старший вице-президент по глобальным медицинским вопросам подразделения кардиометаболического здоровья «Илай Лилли» (Eli Lilly).

     

    ЭКСПЕРТНЫЕ КОММЕНТАРИИ

    Реальная клиническая практика применения семаглутида и тирзепатида для долгосрочной коррекции массы тела подтвердила выводы несравнительных клинических испытаний, установивших, что препарат «Ново Нордиск» уступает по эффективности лекарству «Илай Лилли»: минус 15% веса за 68 недель на первом и минус 21% за 72 недели на втором [1] [2] [3] [4] [5].

    Подтверждено также, что при наличии СД2 наблюдается меньшее снижение веса, чем при отсутствии СД2. Причины неясны. Не исключено, диабетики и недиабетики по-разному мотивированы к похудению, и поэтому по-разному следуют соответствующим курсом лечения, предполагающим рацион со сниженной калорийностью и повышенную физическую нагрузку.

    В будущем было бы неплохо сравнить влияние семаглутида и тирзепатида на другие важные исходы: например, на снижение риска неблагоприятных сердечно-сосудистых событий.

  • Лечение рака поджелудочной железы электричеством

    Лечение рака поджелудочной железы электричеством

    ЧТО ПРОИЗОШЛО

    Терапия переменным электрическим полем подтвердила свою эффективность в первоочередном лечении неоперабельного рака поджелудочной железы.

     

    ОСНОВНЫЕ ФАКТЫ

    «Новокьюэ» (Novocure) осуществила успешную клиническую проверку полей для лечения опухолей (TTFields) в задаче терапии первой линии местнораспространенной протоковой аденокарциномы поджелудочной железы.

    Добавление TTFields к стандартному набору из гемцитабина и наб-паклитаксела обеспечило продление общей выживаемости.

    «Новокьюэ» собирается отправить в адрес регуляторов соответствующее регистрационное досье.

     

    КАК ЭТО РАБОТАЕТ

    Терапия переменным электрическим полем, также называемая полями для лечения опухолей (TTFields), обращается к низкоинтенсивным электрическим полям промежуточной частоты (100–500 кГц) в целях лечения раковых заболеваний.

    Электрические поля TTFields не оказывают существенного влияния на здоровые клетки, поскольку они обладают иными свойствами (включая скорость деления, морфологию и электрические свойства), чем раковые клетки. Уникальный частотный диапазон позволяет TTFields проникать через клеточную мембрану, а низкая интенсивность — избегать деполяризации нервов или мышц либо значительного нагрева [1] [2].

    Механизм действия TTFields обусловлен вмешательством в процесс деления клеток, что приводит к нарушению выравнивания диполей и индукции диэлектрофореза критически важных молекул и органелл во время митоза. Антимитотические эффекты отражаются гибелью опухолевых клеток [3] [4] [5].

    TTFields изменяют организацию и динамику цитоскелета, нарушая подвижность и миграцию раковых клеток, которые необходимы для метастазирования [6].

    Опосредованное TTFields разрушение клеток активирует иммунную систему и запускает противоопухолевый клеточный ответ. Электрические поля приводят к анеуплоидии, стрессу эндоплазматического ретикулума и низкому уровню внутриклеточного АТФ, стимулируя аутофагический ответ в раковых клетках. Отмечаются характерные признаки иммуногенной клеточной смерти, такие как высвобождение HMGB1, обнажение кальретикулина на поверхности клеток и опосредованное аутофагией высвобождение АТФ [5] [7].

    TTFields нарушают механизм репарации повреждений ДНК путем снижения регуляции генов, важных для репликации ДНК и путей ответа на повреждение ДНК в раковых клетках [8] [9].

     

    КЛИНИЧЕСКИЕ ПОДРОБНОСТИ

    Клиническое исследование PANOVA-3 (NCT03377491) фазы III изучило подключение технологии TTFields к стандартной терапии гемцитабином и наб-паклитакселом взрослых пациентов (n=571) с прежде нелеченной местнораспространенной протоковой аденокарциномой поджелудочной железы.

    По прошествии наблюдений на протяжении 18 месяцев экспериментальное лечение снизило риск смерти на 18%, если сравнивать с назначением только гемцитабина и наб-паклитаксела: отношение риска (hazard ratio, HR) 0,82 (p=0,039) [1].

    Медиана общей выживаемости (OS) вышла к 16,2 месяца — против 14,2 месяца в группе контроля.

    Частота выживаемости на протяжении 12 и 24 месяцев улучшилась на 13% и 33% соответственно.

    Дополнительные клинические данные будут раскрыты позже.

     

    ЧТО ЕЩЕ

    Продолжается клиническое испытание PANOVA-4 (NCT06390059) фазы II, в котором технология TTFields проверяется совместно с атезолизумабом, гемцитабином и наб-паклитакселом в первоочередном лечении метастатического рака поджелудочной железы.

     

    РАНЕЕ

    Практический дебют технологии TTFields состоялся в середине апреля 2011 года, когда Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) одобрило устройство NovoTTF-100A (NovoTTF) для лечения мультиформной глиобластомы после ее рецидива вслед за химиотерапией [1].

    В начале октября 2015 года устройство «Оптьюн» (Optune) [сейчас называется «Оптьюн Джио» (Optune Gio)] получило регуляторное разрешение для первоочередной терапии глиобластомы вместе с назначением темозоломида [2].

    В конце мая 2019 года устройство NovoTTF-100L [сейчас называется «Оптьюн Луа» (Optune Lua) было дозволено для первоочередного лечения неоперабельной местнораспространенной или метастатической злокачественной плевральной мезотелиомы — в сочетании с пеметрекседом и платиносодержащей химиотерапией [3].

    В середине октября 2024 года устройство «Оптьюн Луа» расширило спектр показаний, добавив лечение метастатического немелкоклеточного рака легкого (НМРЛ), прогрессировавшего во время или после платиносодержащей химиотерапии, — в комбинации с блокатором PD-(L)1 или доцетакселом [4].

     

    ОДНАКО

    Несмотря на регуляторное одобрение, эффективность технологии TTFields остается спорной в медицинском сообществе [1].

  • Дерамиоцел: клеточная терапия мышечной дистрофии Дюшенна

    Дерамиоцел: клеточная терапия мышечной дистрофии Дюшенна

    ЧТО ПРОИЗОШЛО

    Дерамиоцел (deramiocel) — клеточно-терапевтический препарат, предназначенный для сдерживания прогрессирования мышечной дистрофии Дюшенна.

     

    ОСНОВНЫЕ ФАКТЫ

    «Каприкор терапьютикс» (Capricor Therapeutics), стоящая за разработкой дерамиоцела, относительно успешно провела экспериментальную клеточную терапию через среднестадийную клиническую проверку.

    Препарат-кандидат подтвердил свою способность замедлять снижение функций пояса верхних конечностей и замедлять ухудшение сердечной функции.

    Дерамиоцел, будучи аллогенным продуктом, то есть получаемым из клеток здоровых доноров, которые криоконсервируются до момента возникновения необходимости в них, представляет собой клетки кардиосферного происхождения — популяцию стромальных клеток, оказывающих мощное иммуномодулирующее, противофиброзное и регенеративное действие при дистрофинопатии и сердечной недостаточности.

    Патофизиология мышечной дистрофии Дюшенна связана с хрупкостью клеточных мембран, что результирует ростом внутриклеточной концентрации ионов кальция. Это отражается смертью миоцитов, нитрозативным стрессом, воспалением, митохондриальной неэффективностью, микрососудистой ишемией, фиброзом.

    Дерамиоцел, благотворно влияющий на скелетные и сердечные мышечные клетки и способствующий их регенерации, работает путем секреции внеклеточных везикул, известных как экзосомы, которые нацелены на макрофаги и изменяют их профиль экспрессии таким образом, что они принимают лечебный, а не провоспалительный фенотип.

    В начале октября 2024 года «Каприкор» приступила к поэтапной отправке регистрационного досье дерамиоцела в адрес Управления по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA), надеясь заручиться полноценным одобрением в лечении всех пациентов с кардиомиопатией по причине миодистрофии Дюшенна [1].

    В конце января 2022 года «Каприкор» оформила стратегическое соглашение с японской «Ниппон Синяку» (Nippon Shinyaku), которая через «Эн-эс фарма» (NS Pharma), свое американское подразделение, займется коммерциализацией дерамиоцела в США, если он увидит свет [2].

    «Вилтепсо» (Viltepso, вилтоларсен).
    «Вилтепсо»: новое лекарство против мышечной дистрофии Дюшенна

    Вилтоларсен подходит определенной популяции пациентов с этим нейромышечным заболеванием.

     

    ПОЧЕМУ ЭТО ВАЖНО

    Мышечная дистрофия Дюшенна — тяжелое, прогрессирующее и инвалидизирующее Х-сцепленное рецессивное генетическое заболевание, поражающее как скелетную, так и сердечную мышцу и приводящее к значительному сокращению продолжительности жизни [1] [2] [3].

    У пациентов с миодистрофией Дюшенна развивается прогрессирующий квадрипарез, рестриктивная болезнь легких и постоянно ухудшающаяся кардиомиопатия. Все вместе эти факторы в конечном итоге приводят к смерти ввиду сердечной или дыхательной недостаточности: как правило, на втором–четвертом десятилетии [3] [4].

    Более 80% пациентов с мышечной дистрофией Дюшенна теряют способность самостоятельно передвигаться в течение первого десятилетия своей жизни, и эта доля постоянно увеличивается [5]. Немногие клинические испытания препаратов для лечения миодистрофии Дюшенна направлены на уже неходячих больных, которых сейчас больше, чем амбулаторных [5] [6].

     

    КАК ЭТО РАБОТАЕТ

    Разрушение мышц при мышечной дистрофии Дюшенна вызывает воспаление и дезадаптивные иммунные реакции, которые еще больше ограничивают способность мышц к самовосстановлению [1].

    «Каприкор» предлагает решение проблемы в виде терапии на базе кардиосфер. Последние представляют собой самособирающиеся мультиклеточные сферические кластеры, получаемые из сердечной ткани процедурой чрескожной эндомиокардиальной биопсии. Дальнейшее изолирование и выращивание кардиосфер, содержащих как примитивные клетки, так и предшественники трех основных типов клеток сердца (кардиомиоцитов, эндотелиальных и гладкомышечных клеток), дает культуру для экспансии клеток кардиосферного происхождения (CDC) — уникальной популяции, содержащей кардиальные клетки-предшественники.

    Клетки кардиосферного происхождения — это тип стромальных или прогениторных клеток, которые, как показали доклинические [2] [3] и клинические [4] [5] [6] исследования, оказывают иммуномодулирующее, противофиброзное и регенеративное действие при дистрофинопатии и сердечной недостаточности.

    CDC действуют путем секреции внеклеточных везикул, известных как экзосомы, которые нагружены некодирующими РНК, микроРНК и белками и которые нацелены на макрофаги и изменяют их профиль экспрессии таким образом, что они принимают лечебный, а не провоспалительный фенотип [7]. Экзосомы, секретируемые CDC, перепрограммируют фибробласты, наделяя их противофиброзными свойствами [8].

    В мышиной модели мышечной дистрофии Дюшенна (mdx) клетки кардиосферного происхождения изменили дистрофический фенотип и улучшили способность к передвижению и выживаемость благодаря снижению уровня провоспалительных цитокинов и изменению экспрессии генов, связанных с окислительным стрессом, воспалением, целостностью митохондрий и регенерацией мышц [2] [3].

    Если говорить о механистическом обосновании терапии миодистрофии Дюшенна клетками кардиосферного происхождения, картина рисуется следующая.

    Тот факт, что пересаженные CDC со временем исчезают, однако вызывают длительный эффект, наталкивает на мысль, что они могут считаться прогениторными клетками, однако работающими главным образом через непрямые механизмы [9] [10]. Преобладающая гипотеза механизма действия CDC сейчас основывается на «паракринной гипотезе», согласно которой клетки кардиосферного происхождения секретируют полезные растворимые паракринные факторы [11]. Реализуемые ими терапевтические эффекты имеют явное отношение к патофизиологии мышечной дистрофии Дюшенна:

    Противофиброзное действие [8] [12]. Определяющей особенностью миодистрофии Дюшенна является замещение жизнеспособной мышечной ткани, будь то сердечная или скелетная, рубцами [2] [5]. Противофиброзные эффекты CDC, опосредованные воздействием на фибробласты и внеклеточный матрикс, должны снижать рубцовую нагрузку на органах, наиболее критически нарушенные при этом заболевании. Действительно, в мышиной модели mdx клетки кардиосферного происхождения проявили выраженное противофиброзное действие как в скелетной, так и в сердечной мышце [2] [3].

    Антиапоптозное действие на миоциты [12] [13]. Кардиомиопатия при мышечной дистрофии Дюшенна начинается не только с образования рубцов, но и с потери функциональных кардиомиоцитов в результате запрограммированной клеточной смерти, обусловленной дефицитом дистрофина и хрупкостью мембран. В мышиной модели mdx были отмечены антиапоптозные эффекты, замедляющие потерю миоцитов [2].

    Ангиогенез [10] [14]. Вследствие вытеснения эндотелиальной синтазы оксида азота (eNOS) с поверхностной мембраны при миодистрофии Дюшенна нарушается микрососудистая перфузия мышц [15]. Предполагается, что образование новых кровеносных сосудов, инициированное клетками кардиосферного происхождения, будет противодействовать снижению перфузии тканей.

    Модуляция воспалительных процессов и окислительного стресса [16] [17]. Согласно обширным доклиническим данным, CDC обладают противовоспалительным действием: частично за счет снижения окислительного стресса, опосредованного макрофагами [4] [18]. Воспаление и окислительный стресс играют важную роль в патофизиологии мышечной дистрофии Дюшенна [2]. Кортикостероиды, одобренные для замедления прогрессирования заболевания, действуют путем ослабления воспаления. В мышиной модели mdx клетки кардиосферного происхождения, обладающие выраженным противовоспалительным действием, снижали инфильтрацию тканей лейкоцитами и ослабляли окислительный стресс [2] [3].

    Содействие восстановлению клеточного цикла кардиомиоцитов [19]. Учитывая вышеупомянутую потерю функциональных кардиомиоцитов при кардиомиопатии ввиду мышечной дистрофии Дюшенна, можно рассчитывать на пользу от усиления пролиферации кардиомиоцитов. Такие эффекты CDC были зарегистрированы в мышиной модели mdx [2].

     

    КЛИНИЧЕСКИЕ ПОДРОБНОСТИ

    Клиническое исследование HOPE-2 (NCT03406780) фазы II (рандомизированное, двойное слепое, плацебо-контролируемое, многоцентровое) привлекло пациентов (n=20) мужского пола (в возрасте 10 лет и старше) с генетически подтвержденным диагнозом мышечной дистрофии Дюшенна на распространенной стадии (то есть уже неходячих), с умеренным нарушением функции верхних конечностей, придерживающихся системной терапии глюкокортикостероидами на протяжении не менее чем 12 месяцев.

    Участникам внутривенно назначали дерамиоцел (150 млн клеток) или плацебо каждые 3 месяца — на протяжении 1 года.

    Экспериментальная клеточная терапия обеспечила сдерживание прогрессирование миодистрофии Дюшенна, согласно тестам верхних конечностей (PUL 1.2), которые оценивают способность выполнять важнейшие для качества жизни повседневные задачи. Речь идет о таких функциональных возможностях, как способность поднести чашку ко рту, положить руки на стол, скомкать бумагу, включить свет, поднять руки выше головы и т. п., в которых задействуются движения на уровне плеча, локтя и запястья [1].

    Первичная конечная точка эффективности лечения была заявлена изменением показателя средней функции локтевого сустава по шкале PUL 1.2, которая оценивает движения и функции локтя, такие как сгибание и разгибание, в положении, когда рука находится на уровне стола или грудной клетки. Это важный показатель, поскольку у пациентов с мышечной дистрофией Дюшенна прогрессирующая мышечная слабость сначала ограничивает более крупные движения верхних конечностей, такие как движения плеча (верхняя функция), а затем затрагивает локтевую и кистевую функции (дистальная).

    Применение дерамиоцела привело к статистически значимому (p=0,014) замедлению потери этой функции на 71% по сравнению с плацебо.

    При съеме данного показателя после 6 месяцев лечения было отмечено статистически значимое (p=0,047) расхождение между группами дерамиоцела и плацебо, однако этого не произошло после 3 и 9 месяцев, хотя разница и была клинически значимой.

    Дерамиоцел оказал определенный благотворный эффект на сердечную функцию, но сделал это несогласованным образом. Так, с одной стороны он на 107% (p=0,0022) замедлил снижение фракции выброса левого желудочка, по сути стабилизировав этот глобальный показатель насосной функции сердца, и снизил (p=0,025) уровень изофермента креатинкиназы MB (CK-MB), отражающей степень повреждения сердечной мышцы. Однако клеточная терапия не привела к статистически значимым изменениям систолического утолщения стенки левого желудочка (септальной, латеральной, нижней и передней), хотя и продемонстрировала тенденции к улучшению этих структурных параметров.

    Дальнейшие наблюдения за пациентами, которые продолжали получать внутривенные вливания клеточной терапии, установили, что по прошествии 24 и 36 месяцев скорость ухудшения функций пояса верхних конечностей (PUL 2.0) замедлилась на 64% и 47% соответственно [2] [3] [4] [5].

    Дерамиоцел продолжил положительно влиять на сердечную функцию, если исходить из улучшений фракции выброса левого желудочка (LVEF), индексированного конечно-систолического объема (ESVI), индексированного конечно-диастолического объема (EDVI).

     

    ЧТО ДАЛЬШЕ

    Продолжается клиническое испытание HOPE-3 (NCT05126758) фазы III, изучающее дерамиоцел среди амбулаторных и неамбулаторных пациентов (n=102) в возрасте 10 лет и старше, страдающих мышечной дистрофией Дюшенна, которые на протяжении одного года получают четыре внутривенных инфузии клеточной терапии.

  • «Вайалев» / «Продуодопа»: улучшенные леводопа и карбидопа против болезни Паркинсона

    «Вайалев» / «Продуодопа»: улучшенные леводопа и карбидопа против болезни Паркинсона

    ЧТО ПРОИЗОШЛО

    «Вайалев» (Vyalev, фослеводопа + фоскарбидопа) — новый лекарственный препарат, предназначенный для терапии моторных флуктуаций у взрослых с прогрессирующей болезнью Паркинсона.

     

    ОСНОВНЫЕ ФАКТЫ

    Фослеводопа (foslevodopa) и фоскарбидопа (foscarbidopa), будучи пролекарствами соответственно леводопы (levodopa) и карбидопы (carbidopa), в организме быстро метаболизируются до последних, являющихся золотым стандартом лечения болезни Паркинсона.

    «Вайалев» идет вместе с автоматической и регулируемой инфузионной помпой «Вайафьюзер» (Vyafuser), которая обеспечивает непрерывную 24-часовую подкожную доставку действующих веществ.

    В отличие от традиционного способа применения леводопы, перорального или посредством чрескожной эндоскопической гастростомы, использование «Вайалев» позволяет доставлять повышенные дозы леводопы и делать это в постоянном режиме. Стратегия ориентирована на снижение частоты периодов «выключения» и их длительности, а также облегчения бремени моторных флуктуаций и дискинезий.

    «Вайалев», разработанный «ЭббВи» (AbbVie), одобрен Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) в середине октября 2024 года [1].

    В начале января 2024 года «ЭббВи» запустила новинку в Европейском союзе, где она получила название «Продуодопа» (Produodopa): для терапии отвечающей на назначение леводопы прогрессирующей болезни Паркинсона с выраженными моторными флуктуациями и гиперкинезами или дискинезиями, когда существующие комбинации противопаркинсонических препаратов не дают удовлетворительных результатов [2].

     

    ПРЯМАЯ РЕЧЬ

    «Из-за прогрессирующего характера болезни Паркинсона пероральные препараты в конечном итоге перестают эффективно контролировать двигательные симптомы, что может привести к необходимости в проведении хирургического лечения. Новая схема обеспечивает непрерывную доставку леводопы, утром и вечером».

    Роберт Хаузер (Robert Hauser), директор Центра Паркинсона и двигательных расстройств (Parkinson’s and Movement Disorder Center) при Южно-Флоридском университете (University of South Florida, USF, Тампа, шт. Флорида, США), соавтор исследований.

    «Когда пероральное лечение уже не помогает в достаточной степени улучшить моторные флуктуации, пациентам с запущенным заболеванием нужны альтернативные варианты. Круглосуточная инфузия непрерывно доставляет леводопу — золотой стандарт лечения болезни Паркинсона».

    Анджело Антонини (Angelo Antonini), профессор неврологии на факультете неврологии Падуанского университета (Università degli Studi di Padova, Падуя, Италия), соавтор исследований.

    «По мере прогрессирования болезнь Паркинсона оказывает значительное физическое и эмоциональное воздействие не только на самого человека, но и на его семью и партнеров по уходу, которые зачастую играют важнейшую роль в его повседневной жизни. Очень важно, чтобы у людей, страдающих болезнью Паркинсона, было больше возможностей, которые помогут им справиться с симптомами».

    Жосефа Домингос (Josefa Domingos), президент Parkinson’s Europe, зонтичной организации, объединяющей людей, живущих с болезнью Паркинсона в Европе; до сентября 2022 года называлась Европейской ассоциацией по борьбе с болезнью Паркинсона (European Parkinson’s Disease Association, EPDA).

    «Люди, живущие с болезнью Паркинсона, ежедневно сталкиваются с трудностями, неуверенностью и неопределенностью, особенно когда болезнь прогрессирует и моторные симптомы перестают адекватно контролироваться. Мы гордимся, что смогли предложить новый вариант терапии с дополнительным контролем над заболеванием».

    Рупал Тхаккар (Roopal Thakkar), исполнительный вице-президент по исследованиям и разработкам и директор по науке «ЭббВи» (AbbVie).

     

    СУТЬ ВОПРОСА

    Болезнь Паркинсона — второе по распространенности после болезни Альцгеймера нейродегенеративное нарушение: им страдает свыше 10 млн человек во всём мире [1] [2].

    Это хроническое и неуклонно прогрессирующее неврологическое расстройство характеризуется моторными симптомами, включающими тремор в покое, ригидность, брадикинезию и постуральную нестабильность, которые вызваны прогрессирующей дегенерацией (потерей) дофаминергических нейронов в компактной части черного вещества, что в конечном итоге приводит к снижению стимуляции рецепторов дофамина в стриатуме из-за недостаточности высвобождения дофамина ввиду дегенерации нигростриарных дофаминергических нейронов [3] [4].

    Леводопа (levodopa), синтетический предшественник дофамина, является золотым стандартом фармакотерапии болезни Паркинсона с 1960-х гг., причем самым эффективным среди прочих лекарственных средств в отношении купирования двигательных симптомов. Вот почему схемы ведения болезни Паркинсона почти всегда включают леводопу, а также карбидопу (carbidopa) для повышение концентрации леводопы в головном мозге.

    С прогрессированием заболевания и на фоне длительного применения леводопы весь комплекс патогенетических нарушений результирует тем, что пациенты сталкиваются с колебаниями двигательной активности (моторными флуктуациями) и непроизвольными движениями (дискинезиями), а также сердечно-сосудистыми, желудочно-кишечными и нейропсихиатрическими нежелательными явлениями, обусловленными дофаминергической терапией [5]. Проблемы начинаются после одного–двух лет терапии леводопой [6] и в конечном итоге оказываются справедливыми для 90% пациентов [7] [8] [9].

    Хроническая терапия леводопой вкупе с неминуемо ухудшающимся течением болезни Паркинсона оборачивается тем, что реакция на очередную дозу препарата становится непредсказуемой [10]. Так называемые периоды «выключения» приводят к внезапному и острому возвращению симптомов паркинсонизма, в том числе временной потери способности передвигаться [11]. Подобная неопределенность рождает у пациентов обеспокоенность, депрессию, замкнутость, нежелание или невозможность принимать участие в какой либо общественной жизни [12].

    Так, доза леводопы может несвоевременно истощиться (терапевтический эффект пропадает еще до назначения следующей дозы, проявляясь, к примеру, утренней акинезией при пробуждении), эффект может наступить с нежелательной задержкой, эффект может быть частичным либо вообще отсутствовать, возможны скачкообразные колебания между наличием и отсутствием терапевтического эффекта леводопы (феномен «включения–выключения»). Связано это, есть мнение, с колебаниями уровня леводопы в плазме ввиду короткого времени ее полувыведения, переменчивостью транспорта желудочного содержимого в тонкий кишечник с последующим всасыванием, конкуренцией с другими крупными нейтральными аминокислотами за абсорбцию [13] [14] [15].

     

    КАК ЭТО РАБОТАЕТ

    Сочетание фослеводопы (foslevodopa) и фоскарбидопы (foscarbidopa), или ABBV-951, представляет собой комбинацию из монофосфатных пролекарств леводопы (levodopa) и карбидопы (carbidopa), характеризующуюся повышенной до 100 раз водной растворимостью []. Высококонцентрированный раствор вводится минимально инвазивной подкожной инфузией. После доставки в организм фослеводопа и фоскарбидопа быстро и почти полностью метаболизируются до леводопы и карбидопы под действием щелочных фосфатаз. Непрерывная 24-часовая подкожная инфузия при помощи помпы позволяет достичь высоких устойчивых и стабильных терапевтических уровней леводопы в плазме крови [1].

     

    КЛИНИЧЕСКИЕ ПОДРОБНОСТИ

    12-недельное клиническое исследование NCT04380142 фазы III сравнило эффективность и безопасность непрерывных подкожных инфузий фослеводопы с фоскарбидопой с пероральными ежедневным назначением леводопы с карбидопой в рецептурах немедленного высвобождения среди пациентов (n=141) с прогрессирующей болезнью Паркинсона.

    Среди основных требований к участию: наличие терапевтического ответа на леводопу, однако недостаточное, приводящее к неадекватному контролю над двигательными функциями и отражающееся моторными флуктуациями; как минимум 2,5 часа ежедневно в состоянии «выключено».

    Использование препарата «Вайалев», доставляемого помпой «Вайафьюзер», обеспечило продление времени в состоянии «включено» без беспокоящих дискинезий на 2,72 часа за весь 16-часовой период бодрствования — против его увеличения на 0,97 часа в группе контроля. Разница составила 1,75 часа (p=0,0083) [1].

    Применение «Вайалев» привело к тому, что время в состоянии «выключено» сократилось на 2,75 часа за такой же период учета — против его уменьшения на 0,96 часа. Разница составила −1,79 часа (p=0,0054).

    52-недельное клиническое исследование NCT03781167 фазы III, охватившее схожую популяцию пациентов (n=137) с болезнью Паркинсона, установило, что назначение «Вайалев» результировало продлением «включенного» периода на 3,8 часа и сокращением «выключенного» периода на 3,5 часа. И если до лечения 77,7% испытуемых сталкивались с утренней акинезией, то по завершении исследования эта пропорция упала до 27,8%. Качество сна и качество жизни, согласно опросникам PDSS-2, PDQ-39 и EQ-5D-5L, также улучшились [2].

    Что касается переносимости и профиля безопасности «Вайалев», зарегистрированные нежелательные явления (НЯ) носили легко-умеренную степень выраженность, и наиболее распространенными были реакции по месту инфузии, такие как эритема, боль, целлюлит, отек.

    Тем не менее 22% и 23% пациентов в первом и втором исследованиях прекратили лечение из-за НЯ. С учетом того, что частоты выхода из испытаний были выше в течение первых 10 недель и что в целом они оставались стабильными в последующем, необходимо внедрение стратегий, позволяющих пациентам лучше адаптироваться к системе доставки препарата.

     

    БИЗНЕС

    Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) дважды отклоняло регистрационное досье «Вайалев» (Vyalev, фослеводопа + фоскарбидопа). В конце марта 2024 года регулятор запросил дополнительную информацию, касающуюся инфузионной помпы «Вайафьюзер» (Vyafuser) [1], а в конце июня 2024 года — сослался на некоторые недочеты на производственной площадке контрактного предприятия, не имевшие отношения к «ЭббВи» (AbbVie) и ее продукции [2].

    Согласно отраслевым прогнозам, «Вайалев» доберется до продаж в 620 млн долларов к 2026 году и перевалит за 1,3 млрд долларов к 2028-му.

    В США оптовая цена годового курса препарата «Вайалев» установлена в 119 тыс. долларов.