Bicara Therapeutics: эффективное лечение рака головы и шеи

ЧТО ПРОИЗОШЛО

Фицерафусп альфа (ficerafusp alfa) — новый лекарственный препарат, предназначенный для лечения метастатической или неоперабельной плоскоклеточной карциномы головы и шеи (ПККГШ).

 

ОСНОВНЫЕ ФАКТЫ

Фицерафусп альфа, разработанный «Байкара терапьютикс» (Bicara Therapeutics), представляет собой бифункциональное антитело, одновременно нацеленное на рецептор эпидермального фактора роста (EGFR) и трансформирующий фактор роста бета (TGF-β).

Клиническая проверка показала, что добавление фицерафуспа альфа к «Китруде» (Keytruda, пембролизумаб), блокатору PD-1 авторства «Мерк и Ко» (Merck & Co.), являющемуся стандартом лечения запущенной ПККГШ, обеспечивает существенное улучшение терапевтических исходов.

Несмотря на обнадеживающие результаты, фицерафусп альфа нуждается в масштабной клинической проверке, которая окончательно установит его терапевтическую состоятельность.

Если всё пройдет удачно, лекарственный коктейль из фицерафуспа альфа и пембролизумаба станет новым нехимиотерапевтическим стандартом первоочередного лечения рецидивирующей и/или метастатической ПККГШ, отрицательной по вирусу папилломы человека (ВПЧ).

«Байкара», основанная в 2020 году и успевшая привлечь 313 млн долларов венчурного капитала [1], стала публичной компанией в середине сентября 2024 года [2].

 

ПРЯМАЯ РЕЧЬ

«Плоскоклеточная карцинома головы и шеи, располагающая весьма ограниченными возможностями лечения, несет за собой плохой прогноз, особенно для пациентов с ВПЧ-отрицательным заболеванием — тех, которых большинство при ее рецидивировании или метастазировании. Фицерафусп альфа способен резко улучшить исходы лечения».

Гленн Ханна (Glenn Hanna), директор Центра онкологических терапевтических инноваций (Center for Cancer Therapeutic Innovation, CCTI) и Центра по изучению рака слюнной железы и редких видов рака головы и шеи (Center for Salivary and Rare Head and Neck Cancers) при Институте рака Дана–Фарбер (Dana–Farber Cancer Institute, DFCI, Бостон, шт. Массачусетс, США), ведущий исследователь клинического испытания фицерафуспа альфа фазы I/Ib.

«Продолжающаяся клиническая проверка надежно подтвердила, что добавление фицерафуспа альфа к пембролизумабу значительно улучшает терапевтические исходы лечения рака головы и шеи, а также продемонстрировала устойчивость и глубину ответов. Изучаемая популяция пациентов, будучи очень сложной для лечения, отчаянно нуждается в высокоэффективных фармакотерапевтических вариантах».

Дэвид Рабен (David Raben), медицинский директор «Байкара терапьютикс» (Bicara Therapeutics).

«Фицерафусп альфа оказывает мощное противоопухолевое действие, одновременно блокируя как выживаемость и пролиферацию EGFR, присущие раковым клеткам, так и иммуносупрессивную сигнализацию TGF-β в микроокружении опухоли, что приводит к стойким ответам и улучшению выживаемости. Мы с нетерпением ждем начала регистрационного клинического испытания и надеемся, что наш препарат станет новым стандартом терапии первой линии плоскоклеточной карциномы головы и шеи, рецидивирующей или метастатической, с ВПЧ-отрицательным статусом».

Клэр Мазумдар (Claire Mazumdar), исполнительный директор «Байкара терапьютикс» (Bicara Therapeutics).

 

КАК ЭТО РАБОТАЕТ

С 1990-х годов было разработано множество терапевтических молекул, относящихся к классу таргетных лекарственных препаратов. Многие из них выбрали модальность моноклональных антител, что обусловлено рядом преимуществ: стабильность, высокоспецифичность, продленный период полувыведения [1]. Тем не менее терапевтический потенциал моноклональных антител до сих раскрыт не полностью.

Так, если «Герцептин» (Herceptin, трастузумаб), направленный против рака молочной железы, экспрессирующего рецептор 2 эпидермального фактора роста (HER2), улучшил выживаемость пациентов, то моноклональные антитела, связывающие рецептор эпидермального фактора роста (EGFR), который также принадлежит к семейству HER, характеризуются ограниченным терапевтическим эффектом [2]. Недостаточная клиническая эффективность того же «Эрбитукса» (Erbitux, цетуксимаб) и прочих таргетных препаратов против EGFR объясняется как внутренними, так и приобретенными (внешними) механизмами опухолевой резистентности и микроокружения опухоли (TME) [2].

Внутренние факторы лекарственной резистентности включают активацию отличных от EGFR рецепторных тирозинкиназ, таких как HER3, MET и AXL [2], дисрегуляцию интернализации–деградации EGFR, изменение стабильной экспрессии EGFR, гетеродимеризацию EGFR с HER2 и HER3, приводящую к трансактивации [3], а также повышение уровня PD-L1 [4].

Ключевым механизмом внешней резистентности к цетуксимабу является усиленная секреция иммуносупрессивных факторов, таких как интерлейкин 10 (IL-10), аденозины и трансформирующий фактор роста бета (TGF-β) [5].

Биология сигнализации TGF-β сложна: активация этого сигнального пути имеет плейотропные эффекты в контексте онкологии и фиброза. При опухолях стимуляция TGF-β-пути приводит равно как к проопухолевым, так и противоопухолевым эффектам — в зависимости от стадии заболевания и участия других активированных онкогенных путей. Речь идет о так называемом парадоксе TGF-β [6].

TGF-β обычно находится в неактивном состоянии (в виде латентного комплекса в тканях и на тромбоцитах) и активируется транзиторно и локально в пределах TME. Повышенные уровни TGF-β в ТМЕ позволяют опухолевым клеткам уклоняться от антителозависимой клеточной цитотоксичности (ADCC) и противостоять противоопухолевой активности цетуксимаба in vivo [5].

Известно, что у пациентов с плоскоклеточной карциномой головы и шеи (ПККГШ) экспансия индуцированных регуляторных Т-клеток (iTreg), опосредованная внешним TGF-β, коррелирует с резистентностью к терапии цетуксимабом [4]. Эти iTreg подавляют активацию и цитотоксичность естественных киллеров (NK), что приводит к иммуносупрессии в TME [7].

Более того, опухоль-ассоциированные фибробласты (CAF) секретируют TGF-β, который, в свою очередь, регулирует инвазию и метастазирование раковых клеток путем индуцирования мезенхимальных маркеров, таких как виментин и N-кадгерин, в процессе, известном как эпителиально-мезенхимальный переход (EMT). Именно EMT предложен в качестве одного из механизмов резистентности к EGFR-таргетной терапии [8].

Хотя сигнальные механизмы, запускаемые EGFR и TGF-β, различны, перекрестное взаимодействие между EGFR и TGF-β в прогрессировании рака хорошо документировано. Например, TGF-β взаимодействует с EGFR-сигнализацией, промотируя инвазивность опухоли и устойчивость к терапии путем усиления процесса EMT [6].

Следует отметить, что блокада EGFR при помощи цетуксимаба приводит к усилению секреции TGF-β, EMT и образованию CAF, что, в свою очередь, способствует резистентности к цетуксимабу [9]. TGF-β и эпидермальный фактор роста (EGF) синергически усиливают фенотип EMT эпителиальных клеток кишечника [10], а также при многих типах рака, таких как плоскоклеточный рак ротовой полости [11] и рак яичников [12]. Опять же, одновременное ингибирование EGFR и TGF-β1 повышает эффективность цетуксимаба при раке органов головы и шеи [5], что дало веские основания для разработки биспецифического антитела, способного одновременно ингибировать EGFR и нейтрализовывать TGF-β.

Фицерафусп альфа (ficerafusp alfa, BCA101) — первое в своем роде бифункциональное слитое антитело, одновременно связывающее EGFR и секвестирующее TGF-β в TME [13].

Установлено, что фицерафусп альфа превосходит цетуксимаб в том, что касается активации иммунной системы, которая, как известно, подавляется в присутствии TGF-β [14]. Фицерафусп альфа дольше сохраняется в месте локализации опухоли, чем TGF-β-ловушка в чистом виде, то есть у молекулы есть потенциал к усиленной эффективности и расширению терапевтического окна. Комбинирование фицерафуспа альфа с моноклональным антителом против PD-L1 оказалось эффективнее, чем каждое из лекарственных соединений по отдельности.

В совокупности исследования на животных моделях позволяют предположить, что фицерафусп альфа оказывает противоопухолевое действие благодаря устойчивой нейтрализации TGF-β, причем по большей части только в месте опухолевой локализации, что избавляет от системной токсичности. Попутное таргетирование на EGFR, сигнальный путь которого связан с TGF-β, приводит к усилению иммунного ответа за счет сдерживания EMT.

 

КЛИНИЧЕСКИЕ ПОДРОБНОСТИ

Продолжающееся клиническое исследование NCT04429542 фазы I/Ib (нерандомизированное, открытое, многоцентровое) пригласило взрослых пациентов с рецидивирующей метастатической или неоперабельной плоскоклеточной карциномой головы и шеи.

Заболевание участников (первичная опухоль локализована в ротоглотке, ротовой полости, гортаноглотке или гортани) должно было характеризоваться опухолевой экспрессией PD-L1 (CPS≥1). Испытуемые не должны были ранее проходить системное лечение по рецидивирующему или метастатическому показанию.

Пациентам назначали фицерафусп альфа в сочетании с пембролизумабом.

Согласно промежуточным данным, собранным в популяции пациентов с отрицательным статусом вируса папилломы человека (ВПЧ), частота общего ответа (ORR) составила 65% (n=13/20), включая 12 частичных ответов (PR) и 1 полный ответ (CR) [1].

При этом должный ответ на лечение отмечался в различных подгруппах. Так, среди испытуемых с PD-L1-экспрессией на уровне CPS 1–19 и CPS≥20 показатель ORR вышел к 50% (n=5/10) и 80% (n=8/10), а среди участников с отдаленными метастазами и локорегиональным заболеванием он оказался равным 64% (n=9/14) и 67% (n=4/6).

Сообразно локализации первичной опухоли, ORR при поражении ротовой полости, ротоглотки, гортаноглотки и гортани остановилась на 70% (n=7/10), 57% (n=4/7), 50% (n=1/2), 100% (n=1/1).

Предварительная медиана выживаемости без прогрессирования (PFS) составила как минимум 6,6 месяца (1,3–14,6+).

Во всей популяции пациентов, включая испытуемых с положительным ВПЧ-статусом, показатель ORR получился на уровне 48% (n=15/31).

Среди наиболее распространенных нежелательных явлений (НЯ), связанных с применением фицерафуспа альфа: акнеформный (угревидный) дерматит (у 73% пациентов), усталость (36%), гипофосфатемия (36%), анемия (30%). НЯ носили главным образом легкую степень тяжести.

Согласно обновленным данным, собранным за как минимум 12-месячный период наблюдений и охватившим пациентов (n=39) с положительной экспрессией PD-L1 (CPS≥1), включая лиц с ВПЧ-отрицательным статусом (n=28) и ВПЧ-положительным (n=11), лекарственный коктейль из фицерафуспа альфа и пембролизумаба обеспечил следующие терапевтические исходы [2]:

• Во всей популяции больных (n=39): ORR 54% (n=21/39), включая 3 неподтвержденных ответа; 15% CR (n=6/39); у 26% человек (n=10/39) отмечено 100-процентное уменьшение целевых очагов поражения.

• В ВПЧ-отрицательной популяции (n=28): ORR 64% (n=18/28), включая 3 неподтвержденных ответа; 18% CR (n=5/28); у 29% испытуемых (n=8/28) зарегистрировано 100-процентное уменьшение целевых очагов поражения; медиана PFS составила 9,8 месяца, при этом у 57% человек (n=16/28) она продолжалась дольше 6 месяцев.

• Среди наиболее распространенных НЯ: акнеформный (угревидный) дерматит (у 76% пациентов), усталость (43%), зуд (40%), анемия (36%), гипофосфатемия (38%), гипомагниемия (36%), сухость кожи (31%), стоматит (24%).

 

ЧТО ДАЛЬШЕ

На волне обнадеживающих терапевтических исходов «Байкара» намеревается как можно скорее (в конце 2024 года — начале 2025-го) организовать опорное клиническое испытание фазы II/III, результаты которого лягут в основу регистрационного досье фицерафуспа альфа, который, есть надежда, будет одобрен Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) в ускоренном порядке.

Грядущее клиническое исследование проверит фицерафусп альфа с пембролизумабом в первоочередном лечении пациентов с ВПЧ-отрицательной и PD-L1-положительной (CPS≥1) рецидивирующей и/или метастатической плоскоклеточной карциномой головы и шеи (ПККГШ). Для условного регуляторного одобрения достаточно зафиксировать показатель ORR, для полноценного — OS.

Оптимистичный взгляд на будущее фицерафуспа альфа позволяет предположить его переход к более ранним этапам лечения ПККГШ, то есть когда она еще находится на местнораспространенной стадии.

В планах «Байкара» также стоит подключение других онкологических заболеваний с плоскоклеточной гистологией, для которых существует сильное биологическое обоснование механизма двойного ингибирования EGFR и TGF-β. Так, второлинейное мононазначение фицерафуспа альфа при плоскоклеточной карциноме кожи, рефрактерной к ингибированию PD-1, вывело ORR к 42% (n=5/12). Среди прочих потенциальных онкопоказаний: колоректальный рак и плоскоклеточный рак анального канала.

 

ТЕМ ВРЕМЕНЕМ

В конце октября 2024 года биотехнологический стартап «Уай-трап» (Y-Trap) подал в суд на «Байокон» (Biocon), полагая, что индийское фармпредприятие украло технологии иммуннотерапии рака, на базе которых впоследствии была учреждена «Байкара терапьютикс» (Bicara Therapeutics), сейчас оцениваемая в 1,2 млрд долларов [1].

Как утверждает истец, в его руках находятся исключительные лицензии на семейство патентов, принадлежащих Университету Джона Хопкинса (Johns Hopkins University, JHU, Балтимор, шт. Мэриленд, США). Соответствующие открытия были сделаны Атулом Беди (Atul Bedi) и Раджани Рави (Rajani Ravi), основателями «Уай-трап», которые их запатентовали, а затем передали во владение JHU, который в свою очередь выдал стартапу все необходимые лицензии на использование. «Байокон», воспользовавшись соглашением с «Уай-трап» о раскрытии информации, похитила конфиденциальные данные в целях подачи собственных патентных заявок и запуска «Байкара» в середине марта 2021 года с посевным капиталом в 40 млн долларов [2]. Как утверждается, мошеннические действия «Байокон», которая в глубокой тайне разработала фицерафусп альфа (BCA101), были осуществлены для отмывания ворованной технологии через новое предприятие.

Согласно федеральному иску 1:2024cv12678 по округу штата Массачусетс, фицерафусп альфа, нарушающий ряд патентов, является единственным клинически активом «Байкара», благодаря которому ответчик смог «незаконным образом заработать доверие», а затем, в ходе процедуры первичного публичного размещения акций, обогатиться.

Истец, добивающийся справедливости, требует восстановления прав на свою интеллектуальную собственность, запрета на «пренебрежительные и неправдивые заявления» об авторстве запатентованных противораковых иммунотерапевтических технологий, возмещения всего ущерба и убытков, наложения штрафных санкций.

Для справки: интерес «Байокон» к иммунотерапии гибридными молекулами возник как минимум в 2013 году, когда она подружилась с «Иатрика» (IATRICa), в 2007 году вышедшей из стен JHU и основанной вышеупомянутыми Беди и Рави [3]. В 2018 году последние опубликовали доклинические данные о бифункциональных ловушках антитело–лиганд, в конструкции которых антитела против CTLA-4 или PD-L1 слиты с эктодоменом рецептора II TGF-β и которые оказывают более сильное противоопухолевое действие на мышей, чем непосредственно ингибиторы иммунных контрольных точек, такие как CTLA-4-блокатор«Ервой» (Yervoy, ипилимумаб), PD-L1-блокаторы «Тецентрик» (Tecentriq, атезолизумаб) и «Бавенсио» (Bavencio, авелумаб), PD-L-блокаторы «Опдиво» (Opdivo, ниволумаб) и «Китруда» (Keytruda, пембролизумаб), а также комбинации блокатора CTLA-4 и блокатора PD-(L)1 [4].

 

ЭКСПЕРТНЫЕ КОММЕНТАРИИ

Рак органов головы и шеи включает рак полости рта, губы, полости глотки (носоглотки, ротоглотки, гортаноглотки), гортани (глотки и надгортанника), этмоидального синуса, гайморовой пазухи, а также рак слюнных желез, меланому слизистой оболочки и скрытый (бессимптомный) первичный рак головы и шеи [1] [2].

В 90% случаев рак органов головы и шеи характеризуется плоскоклеточной гистологией.

Плоскоклеточная карцинома головы и шеи (ПККГШ), будучи наиболее частой злокачественной опухолью, возникающей в области головы и шеи, является седьмым по распространенности онкологическим заболеванием во всё мире. Медиана выживаемости при рецидивирующем и/или метастатическом заболевании не превышает 12 месяцев, а пятилетняя выживаемость составляет 39%. В 2020 году было зарегистрировано 890 тыс. новых случаев ПККГШ, скончались 450 тыс. человек. Заболеваемость продолжает расти: к 2030 году она, как прогнозируется, увеличится на 30%.

Рак полости рта и гортани обычно связывают с потреблением табака и/или алкоголя, тогда как рак полости глотки ассоциирован с инфицированием вирусом папилломы человека (ВПЧ), в первую очередь ВПЧ типа 16.

Биологически ПККГШ можно разделить на ВПЧ-отрицательные и ВПЧ-положительные типы, причем последний имеют более благоприятный прогноз: в первом случае медиана общей выживаемости (OS) составляет 20 месяцев — против 130 месяцев во втором. ВПЧ-отрицательная ПККГШ, обычно вызванная курением и жеванием табака, составляет 80% случаев рецидивирующего или метастатического заболевания.

Подходы к лечению местнораспространенной ПККГШ обычно включают хирургическое вмешательство с последующей химиолучевой терапией (ХЛТ) при раке полости рта и радикальную ХЛТ при раке полости глотки и гортани.

Ингибиторы иммунных контрольных точек (ИИКТ), такие как PD-1-блокаторы «Китруда» (Keytruda, пембролизумаб) и «Опдиво» (Opdivo, ниволумаб) авторства соответственно «Мерк и Ко» (Merck & Co.) и «Бристол-Майерс Сквибб» (Bristol-Myers Squibb), разрешены в лечении рецидивирующей или метастатической ПККГШ, рефрактерной к платиносодержащей химиотерапии. Пембролизумаб (pembrolizumab) также применяется в рамках первоочередного лечения: монотерапевтически (при наличии опухолевой экспрессии PD-L1) и в сочетании с платиносодержащим химиопрепаратом и фторурацилом.

Несмотря на скромность пациентского охвата (n=39), для которого доступны годичные клинические данные, проверка фицерафуспа альфа (ficerafusp alfa) в комбинации с пембролизумабом подтвердила состоятельность механизма действия первоочередной терапии, придуманной «Байкара терапьютикс» (Bicara Therapeutics), в контексте рецидивирующей или метастатической ПККГШ.

Приличная 54-процентная частота общего ответа (ORR), включая 15% полных ответов (CR), во всей популяции испытуемых была подпитана мощными показателями ORR 64% и CR 18% в когорте пациентов, заболевание которых развилось без участия ВПЧ. Известно, что ВПЧ-отрицательная ПККГШ плохо отвечает на монотерапию пембролизумабом.

Более того, сочетание фицерафуспа альфа с пембролизумабом обеспечило высокие частоты ответов в подгруппах, типично рефрактерных к ИИКТ: ORR 70% (n=14/20) при локорегионарном заболевании и 54% (n=7/13) при низкой PD-L1-экспрессии (CPS 1–19).

Следующим шагом «Байкара» станет рандомизированное клиническое испытание первоочередного лечения ПККГШ среди ВПЧ-отрицательных пациентов. Предполагается, что исследование будет регистрационным — значит, оно должно располагать крупным пациентским охватом, поскольку необходимо выяснить, как новая терапия влияет на выживаемость. Вот почему необходимы дополнительные серьезные финансовые вливания, и выход компании на фондовый рынок (IPO) этому поможет.

«Китруда» — стандарт первоочередного лечения ПККГШ. Среди пациентов с положительной экспрессией PD-L1 (CPS≥1) — это та группа больных, на которую ориентирован фицерафусп альфа, — мононазначение пембролизумаба, проверенное в KEYNOTE-048 (NCT02358031), вывело ORR к 19%, включая CR 5% [3], что, как видим, сильно уступает экспериментальной терапии «Байкара».

«Мерк и Ко» никогда не публиковала данные сообразно разбивке по статусу ВПЧ, но, согласно информации «Байкара», ORR у ВПЧ-отрицательных и ВПЧ-положительных пациентов укладывается в диапазоны 15–19% и 19–25%.

ВПЧ-отрицательный рак головы и шеи возникает, как правило, вследствие курения или употребления жевательного табака, и поэтому часто сопровождается мутациями EGFR. Это делает опухоли более резистентными к лечению по сравнению с ВПЧ-положительным заболеванием.

Фицерафусп альфа так хорошо сработал в ВПЧ-отрицательной популяции благодаря одновременному ингибированию рецептора фактора эпидермального роста (EGFR) и отключению трансформирующего фактора роста бета (TGF-β). С механистической точки зрения препарат предотвращает эпителиально-мезенхимальный переход — предшественник метастазирования. Глубокие ответы на лечение отражают факт ремоделирования опухолевого микроокружения. Медиана выживаемости без прогрессирования (PFS) вышла к 9,8 месяца, что более чем втрое превысило этот показатель при мононазначении «Китруды».

Планка эффективности для фицерафуспа альфа понятна: в KEYNOTE-048 перволинейная монотерапия пембролизумабом обеспечила медиану PFS на уровне 3,2 месяца и статистически значимо продлила OS на 2 месяца: 12,3 месяца — против 10,3 месяца в группе контроля (отношение риска [hazard ratio, HR] 0,78; p=0,0171).

Что касается безопасности, в исследовании «Китруды» прекратили лечение 12% пациентов — главным образом, из-за сепсиса или пневмонии. Основное нежелательное явление (НЯ) при использовании фицерафуспа альфа — кожная токсичность. И хотя ввиду НЯ только 3 пациента полностью вышли из испытания, на них следует обратить внимание: два тяжелых случая (кровотечение из трахеи и рост уровня щелочной фосфатазы) и один жизнеугрожающий случай (перикардит).

TGF-β долгое время считался весьма перспективной мишенью для противораковых препаратов. Однако ряд экспериментальных лекарств по итогам провалились: самой громкой неудачей стал бинтрафусп альфа (bintrafusp alfa), блокатор PD-L1 и TGF-β, в клиническую разработку которого «Мерк КГаА» (Merck KGaA) и «ГлаксоСмитКляйн» (GlaxoSmithKline) вбухали кучу денег.

«Байкара», впрочем, уверена, что BCA101 по силам добиться терапевтически значимой нейтрализации TGF-β в опухолевом микроокружении. В любом случае грядущее клиническое испытание обязано это неоспоримо доказать.