Эффект «Оземпика». Я не буду это есть! Как новые препараты для похудения меняют пищевое поведение

ЧТО ПРОИЗОШЛО

Современные лекарственные средства, предназначенные для долгосрочной коррекции избыточной массы тела, самым решительным образом меняют пищевое поведение. Но как именно и почему — это по-прежнему большая загадка.

 

ОСНОВНЫЕ ФАКТЫ

Появление новых препаратов для похудения, относящихся к классу агонистов рецептора глюкагоноподобного пептида-1 (GLP1RA), вывело общемировую борьбу с избыточной массой тела и ожирением на качественно новый уровень.

Такие высокоэффективные GLP1RA-препараты, как «Оземпик» (Ozempic, семаглутид) и «Вегови» (Wegovy, семаглутид), разработанные «Ново Нордиск» (Novo Nordisk), и «Мунджаро» (Mounjaro, тирзепатид) и «Зепбаунд» (Zepbound, тирзепатид), придуманные «Илай Лилли» (Eli Lilly), по праву завоевали страстную любовь потребителей по всему миру, которые наконец-то получили свободный доступ к мощным и надежным фармакологическим инструментам контроля над лишним весом.

В России семаглутид (semaglutide), защищенный патентами оригинатора до 2035 года, но в конце 2023 года получивший принудительную лицензию на производство, доступен в виде следующих препаратов: «Семавик» (Semavic), «Квинсента» (Queensenta) и «Инсудайв» (Insudive). Эти генерические лекарственные средства никак и ничем не уступают брендовым препаратам, притом что стоят существенно дешевле. Тирзепатид (tirzepatide) пока не зарегистрирован, но соответствующая клиническая проверка проводится; не исключено, он появится в виде недорогого дженерика.

Механизм действия GLP1RA-препаратов многогранен: он, будучи завязанным на уменьшении потребления пищи, изменении пищевых предпочтений и снижении тяги к еде, способствует уверенному и долгосрочному снижению веса.

Однако, что удивительно, было проведено очень мало исследований, направленных на понимание того, как именно новые препараты для похудения изменяют пищевое поведение (охватывает все виды поведения, связанные с едой и напитками). Подобные исследования осложняются тем, что потребление пищи (потребление пищи в результате определенного поведения) и пищевые предпочтения (выбор пищи на основе желаний и удовольствий субъекта) являются отдельными и потенциально не связанными между собой переменными.

Кроме того, очень мало известно об аппетитном поведении (усилия, которые субъект готов предпринять для получения вознаграждения в виде пищи) и почти ничего не известно о потребляющем поведении (характер самого процесса потребления пищи в виде ее поглощения), особенно на этапе поддержания веса при помощи GLP1RA-препаратов, притом что связь между ними обусловлена поведением, определяющим потребление пищи.

• Потребление пищи является результатом поведения, а не самостоятельным поведением. Таким образом, понимание нейробиологических механизмов, которые изменяют поведение, определяющее потребление пищи, является основополагающим для понимания связи между аппетитным поведением и потребляющем поведением. Важно также рассматривать пищевые предпочтения как отдельную переменную, которая описывает выбор субъектом пищи, основанный на его личном удовольствии и удовлетворении. Эти виды поведения могут быть изучены как на людях, так и на животных и могут дать важные сведения, которые помогут врачам управлять ожиданиями пациентов при использовании методов борьбы с ожирением.

Опять же, отсутствие должных данных, что происходит с пищевым поведением во время многомесячного и многолетнего этапа поддержания веса, чревато распространением дезинформации и формированием нереалистичных ожиданий как у врачей, так и у пациентов, что может повлиять на их готовность вообще использовать GLP1RA-препараты.

В ближайшем будущем будут появляться всё более совершенные лекарственные средства, направленные на долгосрочную коррекцию лишнего веса. И точное понимание их влияния на пищевое поведение позволило бы улучшить терапевтические стратегии и адаптировать фармакологические вмешательства под специфику конкретных пациентов, тем самым повысив шансы на успех лечения ожирения.

 

ЧТО ИЗВЕСТНО

Выраженное снижение аппетита (в том числе после приема пищи), усиление чувства сытости и ощущения полноты в желудке, снижение чувства голода и ослабление предполагаемого потребления пищи (мыслей и желаний о будущей еде) — вот основные субъективно описываемые эффекты семаглутида, оказываемые на пищевое поведение [1] [2].

Базовое объяснение состоит в том, что GLP1RA-препараты замедляют эвакуацию содержимого желудка, то есть процесс его опорожнения (опустошения), сдерживая поступление перевариваемой пищи в двенадцатиперстную кишку. Но это лишь верхушка айсберга.

Семаглутид, не проникающий через гематоэнцефалический барьер (ГЭБ), действует на головной мозг через циркумвентрикулярные органы, влияя на контроль над энергетическим равновесием, режим потребления пищи и вкусовые предпочтения посредством связывания с подкорковыми рецепторами глюкагоноподобного пептида-1 (GLP1R), что приводит к взаимодействию с целым рядом систем, работающих сообща и зависимых друг от друга. Среди этих систем и их частей, которые затрагиваются GLP1RA-препаратами [3] [4]:

• сигнальный путь лептина: длинная изоформа лептинового рецептора (LepRb);
• центральная меланокортиновая система: анорексигенные нейроны, экспрессирующие проопиомеланокортин (POMC), и орексигенные нейроны, экспрессирующие агути-связанный белок (AgRP), — оба подмножества влияют на нижележащие нейроны, экспрессирующие рецептор меланокортина-4 (MC4R);
• опиоидный сигнальный путь: мю-опиоидный рецептор (MOR), бета-эндорфин, регулируемые кокаином и амфетамином транскрипты (CART);
• сигнальная ось фактора роста фибробластов 21 (FGF21): рецепторный комплекс FGFR1c – бета-клото.

Получавшие семаглутид пациенты на этапе снижения веса (первые 12–18 месяцев) рассказывали о меньшей тяге к молочным и мучным продуктам, меньшем желании съесть соленую или острую пищу, меньших трудностях с контролем над приемом пищи и сопротивлением тяге к ней. Утром после голодной ночи, когда обычно разыгрывается аппетит, есть особо не хотелось, а после завтрака, если таковой случался, он мог насыщать вплоть до ужина [1] [5] [6].

Однако затем, в ходе последовавшего этапа поддержания (стабилизации) веса, указанные эффекты ослабевали. По-видимому, после достижения пациентами новой гомеостатической жировой массы биологическое стремление к снижению веса ослабевает, и поэтому исчезает физиологическая потребность в изменении аппетитного поведения.

В ходе применения семаглутида на этапе снижения веса потребление энергии существенно снижается: где-то на четверть или треть (24–35%) [1] [2] [7] [8] [9]. Это объясняется тем, что пациенты стараются уменьшить размер порций и меньше стремятся к высококалорийной пище [1]. Изменяется также макронутриентный профиль (распределение энергии рациона по ее источникам) предпочитаемых продуктов: люди куда сдержаннее относятся к пище с высоким содержанием жиров и несладкой еде [1] [6].

После 20 недель терапии семаглутидом наблюдается значительное снижение стремления к сладким, острым или молочным продуктам [2].

В течение первых 12–24 недель назначения семаглутида отмечается улучшенный контроль над приемом пищи, то есть сходит на нет прежняя прожорливость. Это связано равно как с уменьшением чувства голода ввиду непреходящего ощущения сытости, так и снижением «пищевого шума» — постоянного потока мыслей и размышлений о еде: например, что, сколько и когда съесть [5]. Затем эффект ослабевает и размывается, но приемлемый контроль всё равно сохраняется на уровне, более высоком, чем до начала лечения.

Если говорить о других GLP1RA-препаратах, эффекты, оказываемые ими на пищевое поведение, в целом схожи с таковыми у семаглутида. Так, лираглутид (liraglutide), известный как «Виктоза» (Victoza) и «Саксенда» (Saxenda) и по аналогии работающий через активацию подкорковых GLP1R-рецепторов и прямую стимуляцию POMC, усиливает ощущения сытости и наполненности желудка, снижает чувство голода и ослабляет «пищевой шум», увеличивает энергорасход путем сдвига в сторону увеличения окисления жиров и уменьшения окисления углеводов, снижает мотивацию к потреблению сладких, соленых, острых или жирных продуктов [8] [9] [10] [11] [12].

 

ЧТО НЕИЗВЕСТНО

Большинство клинических испытаний GLP1RA-препаратов, в частности семаглутида, были сосредоточены на их эффектах только на этапе снижения веса, и потому остается не раскрытым вопрос, какие изменения в пищевом поведении следует ожидать на долгосрочном этапе поддержания веса. Определенные наводки можно получить из данных, собранных в ходе доклинического изучения семаглутида на грызунах.

На этапе поддержания веса, который крысы достигали через 10 дней применения семаглутида, в более чем 2,5 раза увеличилось потребление жидкостей с низким и средним содержанием сахарозы по сравнению с группой плацебо. Крысы требовали столько же пищевой энергии, как в группе контроля, и это неожиданно, поскольку GLP1RA-препараты, как считается, ослабляют вознаграждение и/или усиливают насыщающую способность лакомой пищи. Однако, несмотря на увеличенное потребление сахарозы, значительная разница в массе тела между двумя группами сохранялась [1].

Феномен объясняется несколькими возможными факторами, включая энергетическую плотность стимулов (еды и напитков), текстуру стимулов (жидкие или твердые), изменения вкусовых реакций или нейрогормональных реакций на стимулы.

Стремление к сахарозе, не исключено, обусловлено тем, что жидкие источники энергии менее насыщающие, чем твердые [2] [3], соответственно крысам приходилось потреблять ее больше, чтобы перешагнуть порог насыщения и заодно компенсировать энергозатраты, и делать это на фоне усилившегося под влиянием семаглутида пристрастия к сладкому ввиду, во-первых, усиления периферических вкусовых сигналов, во-вторых, усиления ценности данного типа вознаграждения, в-третьих, сниженного веса.

Последний фактор особенно интересен: по мере похудения рано или поздно достигается плато, когда вес перестает сбрасываться, если не прилагать дополнительных усилий. Выход к плато объясняется, есть мнение, контррегуляторными механизмами компенсации: в ответ на сниженную массу тела усиливается активация областей мозга, связанных с пищевым вознаграждением. Когда сигналы этих областей по сути преодолевают индуцированное GLP1RA-препаратом подавляющее действие на потребление пищи, вознаграждающий потенциал пищи становится столь сильным и непреодолимым, что попросту вынуждает потреблять нездоровые высококалорийные продукты [4].

На этапе снижения веса эффект семаглутида проявлялся главным образом через размеры порций, а не количество приемов пищи. Другими словами, GLP1RA-препарат влиял на процессы, контролирующие завершение процесса приема пищи. Снижение скорости поедания свидетельствует о притуплении общего мотивационного состояния во время еды, а уменьшение размера порций говорит о снижении порога насыщения.

На этапе поддержания веса картина изменилась: скорость проглатывания оставалась сниженной, тогда как размер порций увеличился. Скорее всего, влияние семаглутида на порог насыщения и возбуждающее стремление к приему пищи во время еды может быть разобщено.

Подводя итоги, действие семаглутида на особенности поведения при приеме пищи и питья в ходе долгосрочного фармакотерапевтического поддержания сниженной массы тела зависит от доступных источников калорий. Поскольку продукты с низкой энергетической плотностью содержат меньше калорий на грамм, чем продукты с высокой энергетической плотностью, пристрастие к которым по мере продолжения приема GLP1RA-препаратов может усилиться, но которые, как правило, содержат больше жира, рафинированных углеводов и меньше клетчатки [5], существует нездоровый риск выбора в пользу последних, — если не ограничивать их доступность в принудительном порядке.